RU2151774C1 - СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 16β-МЕТИЛЬНОГО СТЕРОИДА, ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ ПРОДУКТЫ. - Google Patents

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 16β-МЕТИЛЬНОГО СТЕРОИДА, ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ ПРОДУКТЫ. Download PDF

Info

Publication number
RU2151774C1
RU2151774C1 RU95108877/04A RU95108877A RU2151774C1 RU 2151774 C1 RU2151774 C1 RU 2151774C1 RU 95108877/04 A RU95108877/04 A RU 95108877/04A RU 95108877 A RU95108877 A RU 95108877A RU 2151774 C1 RU2151774 C1 RU 2151774C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
formula
compound
general formula
methyl
protected
Prior art date
Application number
RU95108877/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU95108877A (ru
Inventor
Катрин Жерт
Мишель Вива
Original Assignee
Руссель Юклаф
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Руссель Юклаф filed Critical Руссель Юклаф
Publication of RU95108877A publication Critical patent/RU95108877A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2151774C1 publication Critical patent/RU2151774C1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J3/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J13/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17
    • C07J13/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17 with double bond in position 16 (17)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J21/005—Ketals
    • C07J21/006—Ketals at position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0094—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 containing nitrile radicals, including thiocyanide radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
    • C07J7/001—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group
    • C07J7/004—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa
    • C07J7/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa substituted in position 16
    • C07J7/0055—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
    • C07J71/001—Oxiranes
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

Описывается способ получения 16β-метильного стероида формулы I, отличающийся тем, что проводят обработку соединения общей формулы II, в которой циклы А и В представляют собой остаток, в котором К представляет собой оксо-радикал или защитную группу оксо-радикала формулы, n = 2 или 3, обезвоживающим веществом для получения соединения общей формулы III, в котором А и В имеют вышеуказанные значения, причем в случае, когда К представляет оксо-радикал подвергают воздействию соответствующего блокирующего реагента для оксо-радикала для получения соединения формулы III, где К имеет значения, отличные от оксо и определенные выше, соединение формулы III подвергают воздействию органометаллического метилирующего реагента для получения после гидролиза промежуточного имина метилкетона общей формулы (IV), где А и В имеют вышеуказанные значения, который подвергают обработке в щелочной среде эпоксидирующим веществом для получения соединения общей формулы V, где А и В имеют вышеуказанные значения, в которой защищают 20-кетогруппу для получения соединения общей формулы VI, в которой K' представляет защитную группу 20-кетогруппы формулы; А, В и n имеют вышеуказанные значения, которое подвергают обработке органометаллическим метилирующим реагентом для получения 16β-метильного производного общей формулы (VII), где K', А и В имеют вышеуказанные значения, после чего производят разблокировку кетогрупп в положениях 3 и 20 для получения целевого продукта формулы I. Описываются также новые промежуточные продукты. Технический результат - упрощение процесса. 2 с. и 6 з.п. ф-лы.
Figure 00000001

Figure 00000002

Figure 00000003

Figure 00000004

Figure 00000005

Figure 00000006

Figure 00000007

Figure 00000008

Figure 00000009

Figure 00000010

Figure 00000011

Figure 00000012

Figure 00000013

Figure 00000014

Description

Настоящее изобретение относится к методу получения 16β- метиловых стероидов и промежуточным продуктам.
Таким образом, предметом настоящего изобретения является метод получения соединения формулы (I):
Figure 00000026

отличающейся тем, что осуществляется обработка соединения формулы (II):
Figure 00000027

(II) в которой циклы A и B представляют собой остаток:
Figure 00000028

Figure 00000029

или
Figure 00000030

в котором K представляет собой оксо-радикал или защитную группу оксо-радикала формулы:
Figure 00000031
Figure 00000032
Figure 00000033

n имеет значение 2 или 3, a R1 представляет собой эфирный или сложно-эфирный остаток, обезвоживающим веществом, для получения соединения формулы (III):
Figure 00000034

в которой A и B имеют вышеуказанное значение, которое, когда К представляет собой оксо-радикал, подвергают воздействию соответствующего блокирующего реактива указанного оксо-радикала, для получения соответствующего соединения формулы (III), в которой К имеет значения, отличные от значений оксо-радикала и определенные выше, соединение формулы (III) подвергают воздействию органометаллического метилирующего реактива для получения, после гидролиза промежуточного имина, метилкетона формулы (IV):
Figure 00000035

который подвергают обработке в щелочной среде с помощью эпоксидирующего вещества для получения соединения формулы (V):
Figure 00000036

в которой защищают 20-кето-функциональную группу для получения соединения формулы (VI):
Figure 00000037

в которой К' представляет собой защитную группу кетоновой функциональной группы, идентичной или отличающейся от К, формулы:
Figure 00000038

Figure 00000039

Figure 00000040

при этом n имеет вышеуказанное значение, которое подвергают обработке органометаллическим метилирующим реактивом, для получения 16β- метилового производного формулы (VII):
Figure 00000041

в которой производят разблокировку кетоновой функциональной группы в положении 3 и 20 для получения целевого продукта формулы (I).
Когда R1 представляет собой эфирный остаток, речь может идти об остатке, известном специалистам, для блокировки положения 3 в этой форме, и, в частности, речь может идти об алкильном радикале, включающем от 1 до 6 атомов углерода, об алкоксиалкоксиалкильном радикале, включающем от 3 до 8 атомов углерода, об арильном радикале, включающем от 6 до 10 атомов углерода, или об аралкильном радикале, включающем от 7 до 12 атомов углерода.
Когда R1 представляет собой алкильный радикал, речь идет, например, о таком радикале, как метильный, этильный, пропильный, изопропильный, n-бутильный, втор-бутильный, трет-бутильный, пентильный или гексильный.
Когда R1 представляет собой алкоксиалкоксиалкильный радикал, речь идет, например, о метоксиэтоксиметильном радикале.
Когда R1 представляет собой аралкильный радикал, речь идет, например, о бензильном или фенетильном радикале.
Когда R1 представляет собой арильный радикал, речь идет, например, о фенильном радикале или о фенильном радикале, замещенном, в частности, одним или несколькими алкильными радикалами.
Когда R1 представляет собой эфирный остаток, речь может также идти о силилированной группе, например, о триалкилсилильной группе, такой как триметилсилильная, трет-бутилдиметилсилильная или же, например, о три-арилсилильной группе, такой как трифенилсилильная, или о диарилалкил-силильной группе, такой как дифенил трет-бутилсилильная.
Когда R1 представляет собой сложноэфирный остаток, речь может идти о любом остатке, известном специалистам, для блокировки положения 3 в этой форме, и, в частности, речь может идти об остатке -COR1, в котором R1 является алкильным, арильным или аралкильным радикалом, как определено выше.
Защита кетоновой функциональной группы в 3 производится методами, хорошо известными специалистам. Так можно использовать, в частности, диол, дитиол или смешанный тиол формулы HO-(CH2)n-OH, HS-(CH2)n-SH или HO-(CH2)n-SH, в кислой среде, например, в присутствии концентрированной хлористоводородной кислоты или концентрированного бромистого водорода, в каталитическом количестве, P-толуолсульфокислоты, или же в присутствии кислоты Левиса, такой как хлористый цинк, тетрахлорид титана или трифторид бора, предпочтительно в форме эфирной вытяжки.
Можно также использовать метилэтилдиоксолан в присутствии кислоты, например, одной из перечисленных выше кислот. Можно также использовать галогенид алкила, алкоксиалкоксиалкила, аралкила или арила в присутствии основания, образующего на промежуточном этапе енолат, например, щелочной гидрид, алкоголят или гидроокисел.
Использовать можно также и галогенид триалкила, триарила или диарилалкилсилила в щелочной среде, как указано выше.
Можно также использовать хлорид соответствующей кислоты, действуя в присутствии основания, которым может быть азотосодержащее основание, такое как, например, триэтиламин, пиридин, диметиламинопиридин, или минеральное основание, в частности, щелочной гидрид, алкоголят или гидроокисел.
В качестве обезвоживающего вещества применяется, в частности, оксихлорид фосфора, который предпочтительно используют в присутствии третичного амина, такого как пиридин. Использовать можно также и кислоту Левиса, такую как хлористое железо, трифторид бора и его комплексные соединения, например, эфирную вытяжку, тетрахлорид титана, хлористый алюминий или же хлорид олова, неорганическую кислоту, такую как серная кислота, сульфокислоту, такую как паратолуолсульфокислота или хлор-сульфокислота, или же производное, такое как хлорид метансульфонила.
Органометаллическим метилирующим реактивом, ведущим к получению метилкетона, является, например, магнийорганическое, литийорганическое, кадмийорганическое соединение, или же производное меди, такое как CH3Cu, (CH3)2CuMg, (CH3)2CuLi. Предпочтение в этом случае отдается магнийорганическим соединениям, таким как метилмагнийгалогенид или метиллитийгалогенид.
Действовать следует в среде растворителя, в первую очередь - эфира, такого как простой этиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан, однако использовать можно и ароматический растворитель, такой как толуол или ксилол. Действовать можно и в среде смеси эфира и ароматического растворителя.
Гидролиз имина, полученного на промежуточном этапе, выполняется с помощью водной кислоты, например, уксусной или муравьиной, или неорганической кислоты, такой как хлористоводородная кислота.
В качестве эпоксидирующего вещества может использоваться надкислота, такая как метахлорнадбензойная, надбензолдикарбоновая, надвольфрамовая, или же перекись водорода, используемая самостоятельно или в присутствии гексахлорацетона или гексафторацетона.
В качестве эпоксидирующего вещества может также использоваться гидроперекись, такая как гидроперекись трет- бутила, которая применяется в присутствии ацетилацетоната ванадия или других металлов, таких как молибден, в каталитическом количестве. Предпочтение в этом случае отдается перекиси водорода.
Операция производится в слабощелочной среде, либо в присутствии основания, например, едкого натра, либо в забуференной среде, например, с помощью ацетата натрия, вторичного фосфата натрия или бикарбоната натрия, или же с помощью смеси третичного фосфата натрия и фосфорной кислоты.
Операция выполняется в среде органического растворителя, такого как метиленхлорид, тетрахлорметана, трихлорметана, метанола, тетрагидрофурана, диоксана, толуола, этилацетата или смеси перечисленных растворителей, возможно, в присутствии воды.
Защита 20-кетоновой функциональной группы производится в форме кеталя, смешанного кеталя или дитиокеталя, обычными методами, хорошо известными специалистам. Таким образом используются диол, дитиол или смешанный тиол формулы HO-(CH2)n-OH, HS-(CH2)n-SH или HO-(CH2)n- SH в кислой среде, например, в присутствии концентрированной хлористоводородной или бромистоводородной кислоты, в каталитическом количестве, пара-толуолсульфокислоты, или же в присутствии кислоты Левиса, такой как хлористый цинк, тетрахлорид титана или трифторид бора, предпочтительно в форме эфирной вытяжки.
В качестве органометаллического метилирующего реактива, который вводят в реакцию с эпоксидом формулы (VI), используется один из вышеупомянутых реактивов, причем предпочтение отдается тем из них, которые указаны выше в качестве таковых.
Освобождение кетоновой функциональной группы в положении 3 и 20 производится методами, соответствующими типу защитной группы. Используется кислый агент в присутствии воды или, в случае кеталя, смеси воды и предельного спирта жирного ряда. Речь идет, например, о неорганической или органической кислоте, такой как хлористоводородная, бромистоводородная, серная, хлорная, азотная, уксусная, муравьиная, щавелевая кислота, паратолуолсульфокислота, или смесь кислот, или же о кислой смоле, например, о сульфоновой смоле. В случае тиокеталя или смешанного кеталя, снятие защиты осуществляется путем воздействия йодом в присутствии основания, например, бикарбоната щелочи, или путем воздействия йодом в каталитическом количестве, в присутствии окислителя, в частности, перекиси водорода, путем воздействия йодистым метилом, глиоксиловой кислотой или же солями металлов, таких как ртуть, кадмий, медь или серебро. Вообще операция может выполняться в растворителе, таком как низший предельный спирт жирного ряда, например, метанол или этанол, в смеси с галогенсодержащим растворителем, например, метиленхлоридом, в присутствии воды. В случае смешанного кеталя, снятие защиты может также осуществляться, например, с помощью соли, содержащей двухвалентную ртуть, такой как хлористая ртуть, в присутствии буферной смеси уксусной кислоты и ацетата калия при температуре около +100oC, с помощью никеля Ренея, в тех же условиях, что и описанные выше, или же с помощью смеси хлористоводородной и уксусной кислот - при повышенной температуре.
В случае, когда R1 представляет собой эфирный или сложноэфирный остаток, применяется также кислотная обработка, в частности, в тех же условиях, что и описанные выше для кеталя.
Предметом настоящего изобретения является, в частности, вышеописанный метод, отличающийся тем, что на начальном этапе используется соединение формулы (II), в которой циклы A и B представляют собой остаток:
Figure 00000042

причем n имеет то же значение, что и указанное выше, в частности он равняется 2.
Предметом настоящего изобретения также, в частности, является вышеописанный метод, отличающийся тем, что 20-кето- функциональную группу защищают тем же кеталем, что и в положении 3, в частности, этилендиоксильной группой.
Кроме того, предметом настоящего изобретения в качестве новых промышленных продуктов и, в частности, в качестве промежуточных продуктов, которые могут быть полезными при внедрении метода данного изобретения, является продукт формулы (III), в которой К имеет вышеуказанные значения, за исключением одного оксо-радикала, а также продукты формул (IV), (V), (VI) и (VII), как указано выше.
Продукты формулы (II), используемые на начальном этапе способа, общеизвестны или могут быть приготовлены из продукта 3-кето, описание которого приводится в патенте ЕЭС N 263569, с использованием обычных методов, хорошо известных специалистам. Среди разработок, которые можно использовать, назовем французский патент 1079781, патент ГДР 281394 или патентную заявку WO 88/03534.
Продукт формулы (I) представляет собой важный промежуточный продукт для синтеза бетаметазона, как это описано, например, в патенте ЕЭС 54810.
Приводимые далее примеры иллюстрируют применение изобретения, вместе с тем не ограничивая его.
Пример 1: 16β-метил-17α- гидрокси-прегна 4,9 (11)-диен 3,20-дион
Этап А: циклический 3-(1,2-этандиил)-ацеталь 17-циано-андрост-5,9 (11), 16 (17)-триен-3-она
В среде инертного газа смешивают 30 г циклического 3-(1,2-этандиил)-ацеталя 17α-гидрокси-17β- цианоандрост-5,9 (11) диен-3-она и 240 см3 безводного пиридина, после чего добавляют 30 см3 оксихлорида фосфора. Затем выдерживают в течение 2 ч при взбалтывании в масляной ванне при температуре +40oC, а затем в течение 18 ч при температуре +45oC. После этого смесь вливают в смесь 450 г льда, 240 см3 хлористо-водородной кислоты при 22oБ и 100 см3 воды. После этого производят взбалтывание при комнатной температуре, центрифугируют, промывают полученные кристаллы водой и высушивают их. Сырой продукт суспензируют в смеси простого изопропилового эфира и изопропанола (2: 1), а затем центрифугируют и высушивают кристаллы. В результате получают 24,27 г искомого продукта (tпл 205-208oC).
Инфракрасный спектр: (CHCl3)
Поглощение при 2217 см-1 (CN), 1660, 1630 и 1593 см-1 (C = C).
Спектр ЯРМ: (CDCl3 + C5D5N - 300 МГц - млн-1)
0,91 (s): 18-CH3; 1,23 (s): 19-CH3; 3, 96: кеталь; 5,44 (m) - 5,45 (m): H6 и H11; 6,65: H16.
Этап Б: циклический 3-(1,2-этандиил) ацеталь прегна-5,9 (11), 16 (17)-триен-3,20-диона
В среде инертного газа смешивают 9 г продукта, полученного на Этапе A, и 27 см3 толуола, после чего вводят 27 см3 3 М раствора метилмагнийхлорида в тетрагидрофуране. Затем за 3 ч 30 мин нагревают до температуры +60/65oC, охлаждают в ванне лед - метанол и добавляют 36 см3 тетрагидрофурана, после чего вливают под азотным давлением, при температуре не выше +10oC, в смесь 81 см3 льда, 27 см3 воды и 135 см3 уксусной кислоты, охлажденной с помощью ванны лед - метанол. Температуре дают подняться примерно до +20oC, смесь концентрируют при пониженном давлении, слегка нагревая в водяной бане при температуре +45oC, а затем вливают в 20 объемов смеси воды и льда. Температуре дают вновь подняться при взбалтывании, а затем центрифугируют кристаллы, промывают их водой и высушивают. Таким образом получают 9,03 г сырого продукта, который сгущают в смеси 45 см3 метанола, 5 см3 воды и 0,5 см3 триэтиламина. Затем нагревают при температуре кипения в течение 1 ч 30 мин и охлаждают при комнатной температуре, центрифугируют кристаллы, промывают их раствором метанола, содержащим 10% воды и высушивают. В результате получают 7,12 г искомого продукта (tпл 217-219oC).
Инфракрасный спектр: (CHCl3)
Поглощение при 1664, 1590, 1361 см-1: ненасыщенный метилкетон α,β.
Спектр ЯРМ: (CDCl3 + C5D5N - 300 МГц - млн-1)
0,87 (s): 18-CH3; 1,22 (s): 19-CH3; 2,26 (s): метилкетон; 3,94 (m): кеталь; 5,44 - 5,45 (m): -CH= в положении 11 и 5; 6,71 (t): -CH= в положении 16.
Этап В: циклический 3-(1,2-этандиил)-ацеталь 16α,17α- эпокси-прегна-5,9 (11)-диен- 3,20-диона
В среде инертного газа смешивают 7 г продукта, полученного на Этапе Б, 70 см3 тетрагидрофурана и 35 см3 метанола. Затем вводят 7 см3 концентрированного едкого натра и 7 см3 перекиси водорода при 200 объемах. После этого нагревают в течение 17 ч при температуре +40/45oC, охлаждают при комнатной температуре и вливают в смесь 70 см3 воды и 70 г льда. Затем выдерживают при взбалтывании, давая температуре подняться, после чего центрифугируют, промывают водой до исчезновения окисляющей способности и высушивают. Таким образом получают 7,08 г искомого продукта, который используется без дополнительной обработки на следующем этапе.
Инфракрасный спектр: (CHCl3)
Поглощение при 1704 (C = O), 901-855 см-1 (эпоксид).
Спектр ЯРМ: (CDCl3 + C5D5N - 300 МГц - млн-1)
1,00 (s): 18-CH3; 1,20 (s): 19-CH3; 2,04 (s): метилкетон; 3,74 (s): -CH= в положении 16; 3,94 (m): кеталь; 5,40 (m) 5,51 (t): -CH= в положении 11 и 5.
Этап Г: циклический 3,20 бис-(1,2-этандиил)-ацеталь 16α,17α - эпокси-прегна-5,9 (11)-диен-3,20-диона
В среде инертного газа смешивают 4 г продукта, полученного на Этапе В, 40 см3 метиленхлорида, 40 см3 этиленгликоля, 20 см3 этилортоформиата и 0,3 г обезвоженной паратолуолсульфокислоты. По истечении 7 ч концентрируют при пониженном давлении в 1 мбар при комнатной температуре, а затем выдерживают при взбалтывании в течение 30 мин. После этого вливают под 300 см3 10-процентного водного раствора бикарбоната натрия и дегазируют в течение 30 мин. Затем центрифугируют, промывают водой и высушивают образовавшиеся кристаллы. Продукт очищают методом хроматографии на двуокиси кремния (элюант : толуол - этилацетат (8: 2)) с 0,05% триэтиламина. Затем полученный продукт поглощают циклогексаном, центрифугируют и высушивают при пониженном давлении. Таким образом получают 3,28 г искомого продукта (tпл 176-177oC).
Инфракрасный спектр: (CHCl3). Отсутствие C = O. Наличие кеталя.
Спектр ЯРМ: (CDCl3 + C5D5N - 300 МГц - млн-1)
0,94 (s): 18-CH3; 1,20 (s): 19-CH3; 1,42 (s): CH3-; 3,41 (s): H в положении 16; 3,85 по 4,05: кеталь; 5,41 и 5,48: Н в положении 6 и H в положении 11.
Этап Д: циклический 3,20 бис-(1,2-этандиил)-ацеталь 16β-метил,17α- гидрокси-прегна-5,9 (11)-диен-3,20-диона
В среде инертного газа замораживают 24 см3 3 М раствора метилмагнийбромида в эфире. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, одновременно подогревая в ванне при температуре +60/65oC. Затем вводят 21 см3 тетрагидрофурана и 3 г продукта, полученного на Этапе Г, после чего взбалтывают в течение 16 ч, доводя температуру ванны до +70oC. Затем добавляют 4 см3 эфирного раствора вышеуказанного магнийорганического соединения и 10 см3 тетрагидрофурана и взбалтывают в течение 7 ч. После этого вновь добавляют 10 см3 тетрагидрофурана, выдерживают при температуре кипения в течение 16 ч, охлаждают примерно до +40oC и вливают в смесь 16 г обезвоженного вторичного фосфата натрия и 900 см3 воды, выдерживаемую при температуре 0oC. Температуре дают подняться, после чего продукт центрифугируют, промывают водой и высушивают. Затем продукт очищают сгущением в 15 объемах смеси метиленхлорида и этилацетата (9:1) с 0,05% триэтиламина, а затем - хроматографией на двуокиси кремния, элюируя той же смесью. В результате получают 2,42 г искомого продукта (tпл 180-181oC).
Инфракрасный спектр: (CHCl3)
Поглощение при 3580 см-1: OH; 1670-1644 см-1: C = C.
Спектр ЯРМ: (CDCl3 + C5D5N - 300 МГц - млн-1)
0,87 (s): 18-CH3; 1,19 (d): CH3-CH-; 1,20 (s): 19-CH3; 1,39 (s): CH3-C-; 3,85 по 4,05: кетали; 5,45 и 5,48: H в положении 6 и H в положении 11.
Этап Е: 16β-метил,17α- гидрокси-прегна 4,9 (11)-диен-3,20-дион
В среде инертного газа смешивают 2 г продукта, полученного на Этапе Д, 15 см3 ацетона и 5 см3 воды. Затем вводят 4 капли концентрированной серной кислоты, нагревают в течение 4 ч 30 мин в ванне при температуре +60oC. Затем добавляют 20 см3 воды, дают остыть, центрифугируют кристаллы, промывают их водой и высушивают. Таким образом получают 1,55 г целевого продукта (tпл 173oC).
Инфракрасный спектр: (CHCl3)
Поглощение при 3610 см-1: -OH; 1709-1353 см-1: CO = CH3; 1663-1616 см-1: кето3Δ4.
Спектр ЯРМ: (CDCl3 - 300 МГц - млн-1)
0,87 (s): 18-CH3; 1,19 (d,J = 7): CH3-CH-; 1,34 (s): 19-CH3; 2,27 (s): CO-CH3; 3,01 (s): 1H мобильн.; 5,52 (m): H в положении 11; 5,75 (m): H в положении 4.

Claims (8)

1. Способ получения 16β-метильного стероида формулы I
Figure 00000043

отличающийся тем, что проводят обработку соединения общей формулы II
Figure 00000044

в которой циклы А и В представляют собой остаток
Figure 00000045

Figure 00000046

в котором К представляет собой оксо-радикал или защитную группу оксо-радикала формулы:
Figure 00000047

Figure 00000048

или
Figure 00000049

n = 2 или 3,
обезвоживающим веществом для получения соединения общей формулы III
Figure 00000050

в котором А и В имеет вышеуказанные значения, причем в случае, когда К представляет оксо-радикал, подвергают воздействию соответствующего блокирующего реагента для оксо-радикала для получения соединения формулы III, где К имеет значение, отличные от оксо и определенные выше, соединение формулы III подвергают воздействию органометаллического метилирующего реагента для получения после гидролиза промежуточного имина метилкетона общей формулы IV
Figure 00000051

где А и В имеют вышеуказанные значения,
который подвергают обработке в щелочной среде эпоксидирующим веществом для получения соединения общей формулы V
Figure 00000052

где А и В имеют вышеуказанные значения,
в которой защищают 20-кетогруппы для получения соединения общей формулы VI
Figure 00000053

в которой K' представляет защитную группу 20-кетогруппы формулы
Figure 00000054

Figure 00000055

или
Figure 00000056

A, B и n имеют вышеуказанные значения,
которое подвергают обработке органометаллическим метилирующим реагентом для получения 16β- метильного производного общей формулы VII
Figure 00000057

где K', A и B имеют вышеуказанные значения,
после чего производят разблокировку кетогрупп в положениях 3 и 20 для получения целевого продукта формулы I.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве обезвоживающего вещества применяют оксихлорид фосфора в присутствии третичного амина.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что органометаллическим метилирующим реагентом является метилмагнийгалогенид.
4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве эпоксидирующего вещества используют перекись водорода.
5. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве органометилирующего реагента в реакции с эпоксидом формулы VI используют реагент по п.3.
6. Способ по любому из пп.1 - 5, отличающийся тем, что в качестве исходного используют соединение формулы II, в котором циклы А и В представляют собой остаток
Figure 00000058

причем n имеет то же значение, что и указанное выше, в частности n = 2.
7. Способ по любому из пп.1 - 6, отличающийся тем, что 20-кетофункциональную группу защищают тем же кеталем, что и в положении 3 в частности этилендиоксильной группой.
8. Соединения формулы III, как указано в п.1, где К имеет значения, указанные в п.1, за исключением оксо-радикала, а также соединения формул IV, V, VI, и VII в качестве промежуточных продуктов.
RU95108877/04A 1994-06-02 1995-06-01 СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 16β-МЕТИЛЬНОГО СТЕРОИДА, ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ ПРОДУКТЫ. RU2151774C1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9406743 1994-06-02
FR9406743A FR2720747B1 (fr) 1994-06-02 1994-06-02 Nouveau procédé de préparation d'un stéroïde 16béta-méthyl et nouveaux intermédiaires.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU95108877A RU95108877A (ru) 1997-05-10
RU2151774C1 true RU2151774C1 (ru) 2000-06-27

Family

ID=9463797

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU95108877/04A RU2151774C1 (ru) 1994-06-02 1995-06-01 СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 16β-МЕТИЛЬНОГО СТЕРОИДА, ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ ПРОДУКТЫ.

Country Status (20)

Country Link
US (3) US5596108A (ru)
EP (1) EP0685487B1 (ru)
JP (1) JP3950489B2 (ru)
KR (1) KR100369766B1 (ru)
CN (3) CN1057303C (ru)
AT (1) ATE157669T1 (ru)
AU (1) AU689564B2 (ru)
CA (1) CA2150738C (ru)
DE (1) DE69500643T2 (ru)
DK (1) DK0685487T3 (ru)
ES (1) ES2106623T3 (ru)
FI (1) FI114397B (ru)
FR (1) FR2720747B1 (ru)
GR (1) GR3024626T3 (ru)
HK (1) HK1098760A1 (ru)
HU (1) HU219490B (ru)
RU (1) RU2151774C1 (ru)
TW (1) TW427997B (ru)
UA (1) UA48107C2 (ru)
ZA (1) ZA954453B (ru)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10014847A1 (de) 2000-03-24 2001-10-04 Gsf Forschungszentrum Umwelt Verfahren und Vorrichtung zum Nachweis von Verbindungen in einem Gasstrom
CN100408025C (zh) * 2006-11-24 2008-08-06 上海医药(集团)有限公司 倍他米松β-11物的自乳化组合物及其制备方法和应用
WO2011019821A2 (en) * 2009-08-13 2011-02-17 Marinus Pharmaceuticals, Inc. METHOD FOR MAKING 3α-HYDROXY, 3β- METHYL-5α-PREGNAN-20-ONE (GANAXOLONE)
CN101851264B (zh) * 2010-03-12 2011-08-10 广西万德药业股份有限公司 一种具有16-β-甲基甾体类药物中间体的制备方法
CN103819495B (zh) * 2014-02-28 2016-08-17 上海新华联制药有限公司 倍他米松中间体的制备方法
CN107286216A (zh) * 2016-03-31 2017-10-24 天津金耀集团有限公司 具有多个烯烃甾体化合物的制备方法
CN105693802B (zh) * 2016-04-12 2017-08-25 湖南新合新生物医药有限公司 16β‑甲基甾族化合物的制备方法
CN106866777B (zh) * 2017-04-12 2019-05-24 杭州弘任医药科技有限公司 苯甲孕酮的制备方法
IT201800009683A1 (it) * 2018-10-22 2020-04-22 Ind Chimica Srl Processo per la preparazione di 3α-idrossi-5α-pregnan-20-one (brexanolone)

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2703799A (en) * 1954-05-12 1955-03-08 Searle & Co 9alpha-halo-11-oxo-16alpha, 17alpha-epoxyprogesterones
US2705711A (en) * 1954-09-24 1955-04-05 Searle & Co 9beta, 11beta; 16alpha, 17alpha-bisepoxyprogesterone
GB805497A (en) * 1955-07-13 1958-12-10 Glaxo Lab Ltd Steroid intermediates for the preparation of adreno-cortical hormones
DE1041043B (de) * 1955-07-13 1958-10-16 Nat Res Dev Verfahren zur Herstellung von 17ª‡-Hydroxy-16-halogenallopregnanen
US2951857A (en) * 1956-03-13 1960-09-06 Searle & Co 11-oxygenated 16-halo-17-hydroxy-progesterones
US3219674A (en) * 1959-03-11 1965-11-23 Syntex Corp 15-dehydro-16 methyl steroids and process for the production thereof
US3761498A (en) * 1971-06-05 1973-09-25 Plurichemie Anstalt New process of preparation of steroids
WO1988002753A2 (en) * 1986-10-10 1988-04-21 Gist-Brocades N.V. 9-alpha-hydroxy steroids and process for their preparation
HU198736B (en) * 1986-12-29 1989-11-28 Gyogyszerkutato Intezet Process for producing 16-dehydro-20-oxopregnane derivatives

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Ф.П.Тринус. Фармако-терапевтический справочник. - Киев, "Здоровья", 1989, с.263. *

Also Published As

Publication number Publication date
ZA954453B (en) 1996-05-31
HU9501595D0 (en) 1995-07-28
CN1118351A (zh) 1996-03-13
ES2106623T3 (es) 1997-11-01
US6117994A (en) 2000-09-12
HK1098760A1 (en) 2007-07-27
RU95108877A (ru) 1997-05-10
EP0685487A1 (fr) 1995-12-06
CN1220996A (zh) 1999-06-30
FI952718A (fi) 1995-12-03
HUT71801A (en) 1996-02-28
US5795982A (en) 1998-08-18
TW427997B (en) 2001-04-01
KR960000915A (ko) 1996-01-25
JPH08169897A (ja) 1996-07-02
DE69500643D1 (de) 1997-10-09
GR3024626T3 (en) 1997-12-31
FI114397B (fi) 2004-10-15
FI952718A0 (fi) 1995-06-02
EP0685487B1 (fr) 1997-09-03
US5596108A (en) 1997-01-21
ATE157669T1 (de) 1997-09-15
CN1252081C (zh) 2006-04-19
CN1057303C (zh) 2000-10-11
AU689564B2 (en) 1998-04-02
CA2150738A1 (fr) 1995-12-03
FR2720747A1 (fr) 1995-12-08
UA48107C2 (ru) 2002-08-15
CN1821263A (zh) 2006-08-23
CN100379753C (zh) 2008-04-09
DE69500643T2 (de) 1998-01-08
HU219490B (hu) 2001-04-28
DK0685487T3 (da) 1998-04-20
KR100369766B1 (ko) 2003-12-11
CA2150738C (fr) 2006-04-18
AU2044295A (en) 1995-12-14
FR2720747B1 (fr) 1996-07-12
JP3950489B2 (ja) 2007-08-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU5314596A (en) Method for preparing 17alpha-acetoxy-11beta-(4-N,N-dimethyla minophenyl)-19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione, intermediates useful in the method, and methods for the preparation of such intermediates
JPH02167296A (ja) １３‐エピステロイド
RU2151774C1 (ru) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 16β-МЕТИЛЬНОГО СТЕРОИДА, ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ ПРОДУКТЫ.
RU2108340C1 (ru) Способ получения 11-кетостероидного производного
EP0189951B1 (en) New process for the preparation of certain steroids, especially intermediates for the preparation of proligestone and related compounds, and new intermediates formed in this process
EP1242444B1 (en) Process for preparing 17alpha-acetoxy-11beta- 4-n,n-(dimethylamino)phenyl]-21-methoxy-19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione, intermediates useful in the process, and processes for preparing such intermediates
RU2125060C1 (ru) Производные 17,20-эпоксидов прегнана, способы их получения, соединения
EP0104387A1 (de) 11-Beta-Aryl-17-alpha-alkinyl-17-beta-hydroxy-4,9(10)-estradien-3-on-Derivate, deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
DE69206721T2 (de) Neues Verfahren zur Herstellung von Hydrocortison sowie Zwischenprodukten dafür
US5756722A (en) Intermediates for the preparation of Δ4,9(11),17(20) -pregnatriene-3-ones
HU221161B1 (en) 3-oxo delta4,9-steroids and process for producing them
RU2099346C1 (ru) Стероиды, способ получения стероидов, способ получения 16-метиленстероидов, соединения
JPH0276896A (ja) ステロイド化合物およびその製造方法
WO2004094450A1 (en) Process for preparing guggulsterones and guggulsterol
US4585591A (en) 17β-ethynylsteroids and process for preparing same
US5650526A (en) Process for the preparation of an oxoetiocholenic acid
US4213912A (en) Process for preparing steroidal [16α,17-d]cyclohexene-21-carboxylic acid esters
US3998813A (en) Process for the preparation of 11β-hydroxy-18-alkyl-estrane compounds
RU2309159C2 (ru) Способ получения 4,17 (20)-z-прегнадиен-3,16-диона, способы получения соединений

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20140602