RU2151774C1 - СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 16β-МЕТИЛЬНОГО СТЕРОИДА, ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ ПРОДУКТЫ. - Google Patents
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 16β-МЕТИЛЬНОГО СТЕРОИДА, ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ ПРОДУКТЫ. Download PDFInfo
- Publication number
- RU2151774C1 RU2151774C1 RU95108877/04A RU95108877A RU2151774C1 RU 2151774 C1 RU2151774 C1 RU 2151774C1 RU 95108877/04 A RU95108877/04 A RU 95108877/04A RU 95108877 A RU95108877 A RU 95108877A RU 2151774 C1 RU2151774 C1 RU 2151774C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- general formula
- methyl
- protected
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J3/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J13/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17
- C07J13/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17 with double bond in position 16 (17)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J21/005—Ketals
- C07J21/006—Ketals at position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0094—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 containing nitrile radicals, including thiocyanide radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
- C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
- C07J7/001—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group
- C07J7/004—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa
- C07J7/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa substituted in position 16
- C07J7/0055—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
- C07J71/001—Oxiranes
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Описывается способ получения 16β-метильного стероида формулы I, отличающийся тем, что проводят обработку соединения общей формулы II, в которой циклы А и В представляют собой остаток, в котором К представляет собой оксо-радикал или защитную группу оксо-радикала формулы, n = 2 или 3, обезвоживающим веществом для получения соединения общей формулы III, в котором А и В имеют вышеуказанные значения, причем в случае, когда К представляет оксо-радикал подвергают воздействию соответствующего блокирующего реагента для оксо-радикала для получения соединения формулы III, где К имеет значения, отличные от оксо и определенные выше, соединение формулы III подвергают воздействию органометаллического метилирующего реагента для получения после гидролиза промежуточного имина метилкетона общей формулы (IV), где А и В имеют вышеуказанные значения, который подвергают обработке в щелочной среде эпоксидирующим веществом для получения соединения общей формулы V, где А и В имеют вышеуказанные значения, в которой защищают 20-кетогруппу для получения соединения общей формулы VI, в которой K' представляет защитную группу 20-кетогруппы формулы; А, В и n имеют вышеуказанные значения, которое подвергают обработке органометаллическим метилирующим реагентом для получения 16β-метильного производного общей формулы (VII), где K', А и В имеют вышеуказанные значения, после чего производят разблокировку кетогрупп в положениях 3 и 20 для получения целевого продукта формулы I. Описываются также новые промежуточные продукты. Технический результат - упрощение процесса. 2 с. и 6 з.п. ф-лы.
Description
Настоящее изобретение относится к методу получения 16β- метиловых стероидов и промежуточным продуктам.
Таким образом, предметом настоящего изобретения является метод получения соединения формулы (I):
отличающейся тем, что осуществляется обработка соединения формулы (II):
(II) в которой циклы A и B представляют собой остаток:
или
в котором K представляет собой оксо-радикал или защитную группу оксо-радикала формулы:
n имеет значение 2 или 3, a R1 представляет собой эфирный или сложно-эфирный остаток, обезвоживающим веществом, для получения соединения формулы (III):
в которой A и B имеют вышеуказанное значение, которое, когда К представляет собой оксо-радикал, подвергают воздействию соответствующего блокирующего реактива указанного оксо-радикала, для получения соответствующего соединения формулы (III), в которой К имеет значения, отличные от значений оксо-радикала и определенные выше, соединение формулы (III) подвергают воздействию органометаллического метилирующего реактива для получения, после гидролиза промежуточного имина, метилкетона формулы (IV):
который подвергают обработке в щелочной среде с помощью эпоксидирующего вещества для получения соединения формулы (V):
в которой защищают 20-кето-функциональную группу для получения соединения формулы (VI):
в которой К' представляет собой защитную группу кетоновой функциональной группы, идентичной или отличающейся от К, формулы:
при этом n имеет вышеуказанное значение, которое подвергают обработке органометаллическим метилирующим реактивом, для получения 16β- метилового производного формулы (VII):
в которой производят разблокировку кетоновой функциональной группы в положении 3 и 20 для получения целевого продукта формулы (I).
отличающейся тем, что осуществляется обработка соединения формулы (II):
(II) в которой циклы A и B представляют собой остаток:
или
в котором K представляет собой оксо-радикал или защитную группу оксо-радикала формулы:
n имеет значение 2 или 3, a R1 представляет собой эфирный или сложно-эфирный остаток, обезвоживающим веществом, для получения соединения формулы (III):
в которой A и B имеют вышеуказанное значение, которое, когда К представляет собой оксо-радикал, подвергают воздействию соответствующего блокирующего реактива указанного оксо-радикала, для получения соответствующего соединения формулы (III), в которой К имеет значения, отличные от значений оксо-радикала и определенные выше, соединение формулы (III) подвергают воздействию органометаллического метилирующего реактива для получения, после гидролиза промежуточного имина, метилкетона формулы (IV):
который подвергают обработке в щелочной среде с помощью эпоксидирующего вещества для получения соединения формулы (V):
в которой защищают 20-кето-функциональную группу для получения соединения формулы (VI):
в которой К' представляет собой защитную группу кетоновой функциональной группы, идентичной или отличающейся от К, формулы:
при этом n имеет вышеуказанное значение, которое подвергают обработке органометаллическим метилирующим реактивом, для получения 16β- метилового производного формулы (VII):
в которой производят разблокировку кетоновой функциональной группы в положении 3 и 20 для получения целевого продукта формулы (I).
Когда R1 представляет собой эфирный остаток, речь может идти об остатке, известном специалистам, для блокировки положения 3 в этой форме, и, в частности, речь может идти об алкильном радикале, включающем от 1 до 6 атомов углерода, об алкоксиалкоксиалкильном радикале, включающем от 3 до 8 атомов углерода, об арильном радикале, включающем от 6 до 10 атомов углерода, или об аралкильном радикале, включающем от 7 до 12 атомов углерода.
Когда R1 представляет собой алкильный радикал, речь идет, например, о таком радикале, как метильный, этильный, пропильный, изопропильный, n-бутильный, втор-бутильный, трет-бутильный, пентильный или гексильный.
Когда R1 представляет собой алкоксиалкоксиалкильный радикал, речь идет, например, о метоксиэтоксиметильном радикале.
Когда R1 представляет собой аралкильный радикал, речь идет, например, о бензильном или фенетильном радикале.
Когда R1 представляет собой арильный радикал, речь идет, например, о фенильном радикале или о фенильном радикале, замещенном, в частности, одним или несколькими алкильными радикалами.
Когда R1 представляет собой эфирный остаток, речь может также идти о силилированной группе, например, о триалкилсилильной группе, такой как триметилсилильная, трет-бутилдиметилсилильная или же, например, о три-арилсилильной группе, такой как трифенилсилильная, или о диарилалкил-силильной группе, такой как дифенил трет-бутилсилильная.
Когда R1 представляет собой сложноэфирный остаток, речь может идти о любом остатке, известном специалистам, для блокировки положения 3 в этой форме, и, в частности, речь может идти об остатке -COR1, в котором R1 является алкильным, арильным или аралкильным радикалом, как определено выше.
Защита кетоновой функциональной группы в 3 производится методами, хорошо известными специалистам. Так можно использовать, в частности, диол, дитиол или смешанный тиол формулы HO-(CH2)n-OH, HS-(CH2)n-SH или HO-(CH2)n-SH, в кислой среде, например, в присутствии концентрированной хлористоводородной кислоты или концентрированного бромистого водорода, в каталитическом количестве, P-толуолсульфокислоты, или же в присутствии кислоты Левиса, такой как хлористый цинк, тетрахлорид титана или трифторид бора, предпочтительно в форме эфирной вытяжки.
Можно также использовать метилэтилдиоксолан в присутствии кислоты, например, одной из перечисленных выше кислот. Можно также использовать галогенид алкила, алкоксиалкоксиалкила, аралкила или арила в присутствии основания, образующего на промежуточном этапе енолат, например, щелочной гидрид, алкоголят или гидроокисел.
Использовать можно также и галогенид триалкила, триарила или диарилалкилсилила в щелочной среде, как указано выше.
Можно также использовать хлорид соответствующей кислоты, действуя в присутствии основания, которым может быть азотосодержащее основание, такое как, например, триэтиламин, пиридин, диметиламинопиридин, или минеральное основание, в частности, щелочной гидрид, алкоголят или гидроокисел.
В качестве обезвоживающего вещества применяется, в частности, оксихлорид фосфора, который предпочтительно используют в присутствии третичного амина, такого как пиридин. Использовать можно также и кислоту Левиса, такую как хлористое железо, трифторид бора и его комплексные соединения, например, эфирную вытяжку, тетрахлорид титана, хлористый алюминий или же хлорид олова, неорганическую кислоту, такую как серная кислота, сульфокислоту, такую как паратолуолсульфокислота или хлор-сульфокислота, или же производное, такое как хлорид метансульфонила.
Органометаллическим метилирующим реактивом, ведущим к получению метилкетона, является, например, магнийорганическое, литийорганическое, кадмийорганическое соединение, или же производное меди, такое как CH3Cu, (CH3)2CuMg, (CH3)2CuLi. Предпочтение в этом случае отдается магнийорганическим соединениям, таким как метилмагнийгалогенид или метиллитийгалогенид.
Действовать следует в среде растворителя, в первую очередь - эфира, такого как простой этиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан, однако использовать можно и ароматический растворитель, такой как толуол или ксилол. Действовать можно и в среде смеси эфира и ароматического растворителя.
Гидролиз имина, полученного на промежуточном этапе, выполняется с помощью водной кислоты, например, уксусной или муравьиной, или неорганической кислоты, такой как хлористоводородная кислота.
В качестве эпоксидирующего вещества может использоваться надкислота, такая как метахлорнадбензойная, надбензолдикарбоновая, надвольфрамовая, или же перекись водорода, используемая самостоятельно или в присутствии гексахлорацетона или гексафторацетона.
В качестве эпоксидирующего вещества может также использоваться гидроперекись, такая как гидроперекись трет- бутила, которая применяется в присутствии ацетилацетоната ванадия или других металлов, таких как молибден, в каталитическом количестве. Предпочтение в этом случае отдается перекиси водорода.
Операция производится в слабощелочной среде, либо в присутствии основания, например, едкого натра, либо в забуференной среде, например, с помощью ацетата натрия, вторичного фосфата натрия или бикарбоната натрия, или же с помощью смеси третичного фосфата натрия и фосфорной кислоты.
Операция выполняется в среде органического растворителя, такого как метиленхлорид, тетрахлорметана, трихлорметана, метанола, тетрагидрофурана, диоксана, толуола, этилацетата или смеси перечисленных растворителей, возможно, в присутствии воды.
Защита 20-кетоновой функциональной группы производится в форме кеталя, смешанного кеталя или дитиокеталя, обычными методами, хорошо известными специалистам. Таким образом используются диол, дитиол или смешанный тиол формулы HO-(CH2)n-OH, HS-(CH2)n-SH или HO-(CH2)n- SH в кислой среде, например, в присутствии концентрированной хлористоводородной или бромистоводородной кислоты, в каталитическом количестве, пара-толуолсульфокислоты, или же в присутствии кислоты Левиса, такой как хлористый цинк, тетрахлорид титана или трифторид бора, предпочтительно в форме эфирной вытяжки.
В качестве органометаллического метилирующего реактива, который вводят в реакцию с эпоксидом формулы (VI), используется один из вышеупомянутых реактивов, причем предпочтение отдается тем из них, которые указаны выше в качестве таковых.
Освобождение кетоновой функциональной группы в положении 3 и 20 производится методами, соответствующими типу защитной группы. Используется кислый агент в присутствии воды или, в случае кеталя, смеси воды и предельного спирта жирного ряда. Речь идет, например, о неорганической или органической кислоте, такой как хлористоводородная, бромистоводородная, серная, хлорная, азотная, уксусная, муравьиная, щавелевая кислота, паратолуолсульфокислота, или смесь кислот, или же о кислой смоле, например, о сульфоновой смоле. В случае тиокеталя или смешанного кеталя, снятие защиты осуществляется путем воздействия йодом в присутствии основания, например, бикарбоната щелочи, или путем воздействия йодом в каталитическом количестве, в присутствии окислителя, в частности, перекиси водорода, путем воздействия йодистым метилом, глиоксиловой кислотой или же солями металлов, таких как ртуть, кадмий, медь или серебро. Вообще операция может выполняться в растворителе, таком как низший предельный спирт жирного ряда, например, метанол или этанол, в смеси с галогенсодержащим растворителем, например, метиленхлоридом, в присутствии воды. В случае смешанного кеталя, снятие защиты может также осуществляться, например, с помощью соли, содержащей двухвалентную ртуть, такой как хлористая ртуть, в присутствии буферной смеси уксусной кислоты и ацетата калия при температуре около +100oC, с помощью никеля Ренея, в тех же условиях, что и описанные выше, или же с помощью смеси хлористоводородной и уксусной кислот - при повышенной температуре.
В случае, когда R1 представляет собой эфирный или сложноэфирный остаток, применяется также кислотная обработка, в частности, в тех же условиях, что и описанные выше для кеталя.
Предметом настоящего изобретения является, в частности, вышеописанный метод, отличающийся тем, что на начальном этапе используется соединение формулы (II), в которой циклы A и B представляют собой остаток:
причем n имеет то же значение, что и указанное выше, в частности он равняется 2.
причем n имеет то же значение, что и указанное выше, в частности он равняется 2.
Предметом настоящего изобретения также, в частности, является вышеописанный метод, отличающийся тем, что 20-кето- функциональную группу защищают тем же кеталем, что и в положении 3, в частности, этилендиоксильной группой.
Кроме того, предметом настоящего изобретения в качестве новых промышленных продуктов и, в частности, в качестве промежуточных продуктов, которые могут быть полезными при внедрении метода данного изобретения, является продукт формулы (III), в которой К имеет вышеуказанные значения, за исключением одного оксо-радикала, а также продукты формул (IV), (V), (VI) и (VII), как указано выше.
Продукты формулы (II), используемые на начальном этапе способа, общеизвестны или могут быть приготовлены из продукта 3-кето, описание которого приводится в патенте ЕЭС N 263569, с использованием обычных методов, хорошо известных специалистам. Среди разработок, которые можно использовать, назовем французский патент 1079781, патент ГДР 281394 или патентную заявку WO 88/03534.
Продукт формулы (I) представляет собой важный промежуточный продукт для синтеза бетаметазона, как это описано, например, в патенте ЕЭС 54810.
Приводимые далее примеры иллюстрируют применение изобретения, вместе с тем не ограничивая его.
Пример 1: 16β-метил-17α- гидрокси-прегна 4,9 (11)-диен 3,20-дион
Этап А: циклический 3-(1,2-этандиил)-ацеталь 17-циано-андрост-5,9 (11), 16 (17)-триен-3-она
В среде инертного газа смешивают 30 г циклического 3-(1,2-этандиил)-ацеталя 17α-гидрокси-17β- цианоандрост-5,9 (11) диен-3-она и 240 см3 безводного пиридина, после чего добавляют 30 см3 оксихлорида фосфора. Затем выдерживают в течение 2 ч при взбалтывании в масляной ванне при температуре +40oC, а затем в течение 18 ч при температуре +45oC. После этого смесь вливают в смесь 450 г льда, 240 см3 хлористо-водородной кислоты при 22oБ и 100 см3 воды. После этого производят взбалтывание при комнатной температуре, центрифугируют, промывают полученные кристаллы водой и высушивают их. Сырой продукт суспензируют в смеси простого изопропилового эфира и изопропанола (2: 1), а затем центрифугируют и высушивают кристаллы. В результате получают 24,27 г искомого продукта (tпл 205-208oC).
Этап А: циклический 3-(1,2-этандиил)-ацеталь 17-циано-андрост-5,9 (11), 16 (17)-триен-3-она
В среде инертного газа смешивают 30 г циклического 3-(1,2-этандиил)-ацеталя 17α-гидрокси-17β- цианоандрост-5,9 (11) диен-3-она и 240 см3 безводного пиридина, после чего добавляют 30 см3 оксихлорида фосфора. Затем выдерживают в течение 2 ч при взбалтывании в масляной ванне при температуре +40oC, а затем в течение 18 ч при температуре +45oC. После этого смесь вливают в смесь 450 г льда, 240 см3 хлористо-водородной кислоты при 22oБ и 100 см3 воды. После этого производят взбалтывание при комнатной температуре, центрифугируют, промывают полученные кристаллы водой и высушивают их. Сырой продукт суспензируют в смеси простого изопропилового эфира и изопропанола (2: 1), а затем центрифугируют и высушивают кристаллы. В результате получают 24,27 г искомого продукта (tпл 205-208oC).
Инфракрасный спектр: (CHCl3)
Поглощение при 2217 см-1 (CN), 1660, 1630 и 1593 см-1 (C = C).
Поглощение при 2217 см-1 (CN), 1660, 1630 и 1593 см-1 (C = C).
Спектр ЯРМ: (CDCl3 + C5D5N - 300 МГц - млн-1)
0,91 (s): 18-CH3; 1,23 (s): 19-CH3; 3, 96: кеталь; 5,44 (m) - 5,45 (m): H6 и H11; 6,65: H16.
0,91 (s): 18-CH3; 1,23 (s): 19-CH3; 3, 96: кеталь; 5,44 (m) - 5,45 (m): H6 и H11; 6,65: H16.
Этап Б: циклический 3-(1,2-этандиил) ацеталь прегна-5,9 (11), 16 (17)-триен-3,20-диона
В среде инертного газа смешивают 9 г продукта, полученного на Этапе A, и 27 см3 толуола, после чего вводят 27 см3 3 М раствора метилмагнийхлорида в тетрагидрофуране. Затем за 3 ч 30 мин нагревают до температуры +60/65oC, охлаждают в ванне лед - метанол и добавляют 36 см3 тетрагидрофурана, после чего вливают под азотным давлением, при температуре не выше +10oC, в смесь 81 см3 льда, 27 см3 воды и 135 см3 уксусной кислоты, охлажденной с помощью ванны лед - метанол. Температуре дают подняться примерно до +20oC, смесь концентрируют при пониженном давлении, слегка нагревая в водяной бане при температуре +45oC, а затем вливают в 20 объемов смеси воды и льда. Температуре дают вновь подняться при взбалтывании, а затем центрифугируют кристаллы, промывают их водой и высушивают. Таким образом получают 9,03 г сырого продукта, который сгущают в смеси 45 см3 метанола, 5 см3 воды и 0,5 см3 триэтиламина. Затем нагревают при температуре кипения в течение 1 ч 30 мин и охлаждают при комнатной температуре, центрифугируют кристаллы, промывают их раствором метанола, содержащим 10% воды и высушивают. В результате получают 7,12 г искомого продукта (tпл 217-219oC).
В среде инертного газа смешивают 9 г продукта, полученного на Этапе A, и 27 см3 толуола, после чего вводят 27 см3 3 М раствора метилмагнийхлорида в тетрагидрофуране. Затем за 3 ч 30 мин нагревают до температуры +60/65oC, охлаждают в ванне лед - метанол и добавляют 36 см3 тетрагидрофурана, после чего вливают под азотным давлением, при температуре не выше +10oC, в смесь 81 см3 льда, 27 см3 воды и 135 см3 уксусной кислоты, охлажденной с помощью ванны лед - метанол. Температуре дают подняться примерно до +20oC, смесь концентрируют при пониженном давлении, слегка нагревая в водяной бане при температуре +45oC, а затем вливают в 20 объемов смеси воды и льда. Температуре дают вновь подняться при взбалтывании, а затем центрифугируют кристаллы, промывают их водой и высушивают. Таким образом получают 9,03 г сырого продукта, который сгущают в смеси 45 см3 метанола, 5 см3 воды и 0,5 см3 триэтиламина. Затем нагревают при температуре кипения в течение 1 ч 30 мин и охлаждают при комнатной температуре, центрифугируют кристаллы, промывают их раствором метанола, содержащим 10% воды и высушивают. В результате получают 7,12 г искомого продукта (tпл 217-219oC).
Инфракрасный спектр: (CHCl3)
Поглощение при 1664, 1590, 1361 см-1: ненасыщенный метилкетон α,β.
Спектр ЯРМ: (CDCl3 + C5D5N - 300 МГц - млн-1)
0,87 (s): 18-CH3; 1,22 (s): 19-CH3; 2,26 (s): метилкетон; 3,94 (m): кеталь; 5,44 - 5,45 (m): -CH= в положении 11 и 5; 6,71 (t): -CH= в положении 16.
Поглощение при 1664, 1590, 1361 см-1: ненасыщенный метилкетон α,β.
Спектр ЯРМ: (CDCl3 + C5D5N - 300 МГц - млн-1)
0,87 (s): 18-CH3; 1,22 (s): 19-CH3; 2,26 (s): метилкетон; 3,94 (m): кеталь; 5,44 - 5,45 (m): -CH= в положении 11 и 5; 6,71 (t): -CH= в положении 16.
Этап В: циклический 3-(1,2-этандиил)-ацеталь 16α,17α- эпокси-прегна-5,9 (11)-диен- 3,20-диона
В среде инертного газа смешивают 7 г продукта, полученного на Этапе Б, 70 см3 тетрагидрофурана и 35 см3 метанола. Затем вводят 7 см3 концентрированного едкого натра и 7 см3 перекиси водорода при 200 объемах. После этого нагревают в течение 17 ч при температуре +40/45oC, охлаждают при комнатной температуре и вливают в смесь 70 см3 воды и 70 г льда. Затем выдерживают при взбалтывании, давая температуре подняться, после чего центрифугируют, промывают водой до исчезновения окисляющей способности и высушивают. Таким образом получают 7,08 г искомого продукта, который используется без дополнительной обработки на следующем этапе.
В среде инертного газа смешивают 7 г продукта, полученного на Этапе Б, 70 см3 тетрагидрофурана и 35 см3 метанола. Затем вводят 7 см3 концентрированного едкого натра и 7 см3 перекиси водорода при 200 объемах. После этого нагревают в течение 17 ч при температуре +40/45oC, охлаждают при комнатной температуре и вливают в смесь 70 см3 воды и 70 г льда. Затем выдерживают при взбалтывании, давая температуре подняться, после чего центрифугируют, промывают водой до исчезновения окисляющей способности и высушивают. Таким образом получают 7,08 г искомого продукта, который используется без дополнительной обработки на следующем этапе.
Инфракрасный спектр: (CHCl3)
Поглощение при 1704 (C = O), 901-855 см-1 (эпоксид).
Поглощение при 1704 (C = O), 901-855 см-1 (эпоксид).
Спектр ЯРМ: (CDCl3 + C5D5N - 300 МГц - млн-1)
1,00 (s): 18-CH3; 1,20 (s): 19-CH3; 2,04 (s): метилкетон; 3,74 (s): -CH= в положении 16; 3,94 (m): кеталь; 5,40 (m) 5,51 (t): -CH= в положении 11 и 5.
1,00 (s): 18-CH3; 1,20 (s): 19-CH3; 2,04 (s): метилкетон; 3,74 (s): -CH= в положении 16; 3,94 (m): кеталь; 5,40 (m) 5,51 (t): -CH= в положении 11 и 5.
Этап Г: циклический 3,20 бис-(1,2-этандиил)-ацеталь 16α,17α - эпокси-прегна-5,9 (11)-диен-3,20-диона
В среде инертного газа смешивают 4 г продукта, полученного на Этапе В, 40 см3 метиленхлорида, 40 см3 этиленгликоля, 20 см3 этилортоформиата и 0,3 г обезвоженной паратолуолсульфокислоты. По истечении 7 ч концентрируют при пониженном давлении в 1 мбар при комнатной температуре, а затем выдерживают при взбалтывании в течение 30 мин. После этого вливают под 300 см3 10-процентного водного раствора бикарбоната натрия и дегазируют в течение 30 мин. Затем центрифугируют, промывают водой и высушивают образовавшиеся кристаллы. Продукт очищают методом хроматографии на двуокиси кремния (элюант : толуол - этилацетат (8: 2)) с 0,05% триэтиламина. Затем полученный продукт поглощают циклогексаном, центрифугируют и высушивают при пониженном давлении. Таким образом получают 3,28 г искомого продукта (tпл 176-177oC).
В среде инертного газа смешивают 4 г продукта, полученного на Этапе В, 40 см3 метиленхлорида, 40 см3 этиленгликоля, 20 см3 этилортоформиата и 0,3 г обезвоженной паратолуолсульфокислоты. По истечении 7 ч концентрируют при пониженном давлении в 1 мбар при комнатной температуре, а затем выдерживают при взбалтывании в течение 30 мин. После этого вливают под 300 см3 10-процентного водного раствора бикарбоната натрия и дегазируют в течение 30 мин. Затем центрифугируют, промывают водой и высушивают образовавшиеся кристаллы. Продукт очищают методом хроматографии на двуокиси кремния (элюант : толуол - этилацетат (8: 2)) с 0,05% триэтиламина. Затем полученный продукт поглощают циклогексаном, центрифугируют и высушивают при пониженном давлении. Таким образом получают 3,28 г искомого продукта (tпл 176-177oC).
Инфракрасный спектр: (CHCl3). Отсутствие C = O. Наличие кеталя.
Спектр ЯРМ: (CDCl3 + C5D5N - 300 МГц - млн-1)
0,94 (s): 18-CH3; 1,20 (s): 19-CH3; 1,42 (s): CH3-; 3,41 (s): H в положении 16; 3,85 по 4,05: кеталь; 5,41 и 5,48: Н в положении 6 и H в положении 11.
0,94 (s): 18-CH3; 1,20 (s): 19-CH3; 1,42 (s): CH3-; 3,41 (s): H в положении 16; 3,85 по 4,05: кеталь; 5,41 и 5,48: Н в положении 6 и H в положении 11.
Этап Д: циклический 3,20 бис-(1,2-этандиил)-ацеталь 16β-метил,17α- гидрокси-прегна-5,9 (11)-диен-3,20-диона
В среде инертного газа замораживают 24 см3 3 М раствора метилмагнийбромида в эфире. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, одновременно подогревая в ванне при температуре +60/65oC. Затем вводят 21 см3 тетрагидрофурана и 3 г продукта, полученного на Этапе Г, после чего взбалтывают в течение 16 ч, доводя температуру ванны до +70oC. Затем добавляют 4 см3 эфирного раствора вышеуказанного магнийорганического соединения и 10 см3 тетрагидрофурана и взбалтывают в течение 7 ч. После этого вновь добавляют 10 см3 тетрагидрофурана, выдерживают при температуре кипения в течение 16 ч, охлаждают примерно до +40oC и вливают в смесь 16 г обезвоженного вторичного фосфата натрия и 900 см3 воды, выдерживаемую при температуре 0oC. Температуре дают подняться, после чего продукт центрифугируют, промывают водой и высушивают. Затем продукт очищают сгущением в 15 объемах смеси метиленхлорида и этилацетата (9:1) с 0,05% триэтиламина, а затем - хроматографией на двуокиси кремния, элюируя той же смесью. В результате получают 2,42 г искомого продукта (tпл 180-181oC).
В среде инертного газа замораживают 24 см3 3 М раствора метилмагнийбромида в эфире. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, одновременно подогревая в ванне при температуре +60/65oC. Затем вводят 21 см3 тетрагидрофурана и 3 г продукта, полученного на Этапе Г, после чего взбалтывают в течение 16 ч, доводя температуру ванны до +70oC. Затем добавляют 4 см3 эфирного раствора вышеуказанного магнийорганического соединения и 10 см3 тетрагидрофурана и взбалтывают в течение 7 ч. После этого вновь добавляют 10 см3 тетрагидрофурана, выдерживают при температуре кипения в течение 16 ч, охлаждают примерно до +40oC и вливают в смесь 16 г обезвоженного вторичного фосфата натрия и 900 см3 воды, выдерживаемую при температуре 0oC. Температуре дают подняться, после чего продукт центрифугируют, промывают водой и высушивают. Затем продукт очищают сгущением в 15 объемах смеси метиленхлорида и этилацетата (9:1) с 0,05% триэтиламина, а затем - хроматографией на двуокиси кремния, элюируя той же смесью. В результате получают 2,42 г искомого продукта (tпл 180-181oC).
Инфракрасный спектр: (CHCl3)
Поглощение при 3580 см-1: OH; 1670-1644 см-1: C = C.
Поглощение при 3580 см-1: OH; 1670-1644 см-1: C = C.
Спектр ЯРМ: (CDCl3 + C5D5N - 300 МГц - млн-1)
0,87 (s): 18-CH3; 1,19 (d): CH3-CH-; 1,20 (s): 19-CH3; 1,39 (s): CH3-C-; 3,85 по 4,05: кетали; 5,45 и 5,48: H в положении 6 и H в положении 11.
0,87 (s): 18-CH3; 1,19 (d): CH3-CH-; 1,20 (s): 19-CH3; 1,39 (s): CH3-C-; 3,85 по 4,05: кетали; 5,45 и 5,48: H в положении 6 и H в положении 11.
Этап Е: 16β-метил,17α- гидрокси-прегна 4,9 (11)-диен-3,20-дион
В среде инертного газа смешивают 2 г продукта, полученного на Этапе Д, 15 см3 ацетона и 5 см3 воды. Затем вводят 4 капли концентрированной серной кислоты, нагревают в течение 4 ч 30 мин в ванне при температуре +60oC. Затем добавляют 20 см3 воды, дают остыть, центрифугируют кристаллы, промывают их водой и высушивают. Таким образом получают 1,55 г целевого продукта (tпл 173oC).
В среде инертного газа смешивают 2 г продукта, полученного на Этапе Д, 15 см3 ацетона и 5 см3 воды. Затем вводят 4 капли концентрированной серной кислоты, нагревают в течение 4 ч 30 мин в ванне при температуре +60oC. Затем добавляют 20 см3 воды, дают остыть, центрифугируют кристаллы, промывают их водой и высушивают. Таким образом получают 1,55 г целевого продукта (tпл 173oC).
Инфракрасный спектр: (CHCl3)
Поглощение при 3610 см-1: -OH; 1709-1353 см-1: CO = CH3; 1663-1616 см-1: кето3Δ4.
Спектр ЯРМ: (CDCl3 - 300 МГц - млн-1)
0,87 (s): 18-CH3; 1,19 (d,J = 7): CH3-CH-; 1,34 (s): 19-CH3; 2,27 (s): CO-CH3; 3,01 (s): 1H мобильн.; 5,52 (m): H в положении 11; 5,75 (m): H в положении 4.
Поглощение при 3610 см-1: -OH; 1709-1353 см-1: CO = CH3; 1663-1616 см-1: кето3Δ4.
Спектр ЯРМ: (CDCl3 - 300 МГц - млн-1)
0,87 (s): 18-CH3; 1,19 (d,J = 7): CH3-CH-; 1,34 (s): 19-CH3; 2,27 (s): CO-CH3; 3,01 (s): 1H мобильн.; 5,52 (m): H в положении 11; 5,75 (m): H в положении 4.
Claims (8)
1. Способ получения 16β-метильного стероида формулы I
отличающийся тем, что проводят обработку соединения общей формулы II
в которой циклы А и В представляют собой остаток
в котором К представляет собой оксо-радикал или защитную группу оксо-радикала формулы:
или
n = 2 или 3,
обезвоживающим веществом для получения соединения общей формулы III
в котором А и В имеет вышеуказанные значения, причем в случае, когда К представляет оксо-радикал, подвергают воздействию соответствующего блокирующего реагента для оксо-радикала для получения соединения формулы III, где К имеет значение, отличные от оксо и определенные выше, соединение формулы III подвергают воздействию органометаллического метилирующего реагента для получения после гидролиза промежуточного имина метилкетона общей формулы IV
где А и В имеют вышеуказанные значения,
который подвергают обработке в щелочной среде эпоксидирующим веществом для получения соединения общей формулы V
где А и В имеют вышеуказанные значения,
в которой защищают 20-кетогруппы для получения соединения общей формулы VI
в которой K' представляет защитную группу 20-кетогруппы формулы
или
A, B и n имеют вышеуказанные значения,
которое подвергают обработке органометаллическим метилирующим реагентом для получения 16β- метильного производного общей формулы VII
где K', A и B имеют вышеуказанные значения,
после чего производят разблокировку кетогрупп в положениях 3 и 20 для получения целевого продукта формулы I.
отличающийся тем, что проводят обработку соединения общей формулы II
в которой циклы А и В представляют собой остаток
в котором К представляет собой оксо-радикал или защитную группу оксо-радикала формулы:
или
n = 2 или 3,
обезвоживающим веществом для получения соединения общей формулы III
в котором А и В имеет вышеуказанные значения, причем в случае, когда К представляет оксо-радикал, подвергают воздействию соответствующего блокирующего реагента для оксо-радикала для получения соединения формулы III, где К имеет значение, отличные от оксо и определенные выше, соединение формулы III подвергают воздействию органометаллического метилирующего реагента для получения после гидролиза промежуточного имина метилкетона общей формулы IV
где А и В имеют вышеуказанные значения,
который подвергают обработке в щелочной среде эпоксидирующим веществом для получения соединения общей формулы V
где А и В имеют вышеуказанные значения,
в которой защищают 20-кетогруппы для получения соединения общей формулы VI
в которой K' представляет защитную группу 20-кетогруппы формулы
или
A, B и n имеют вышеуказанные значения,
которое подвергают обработке органометаллическим метилирующим реагентом для получения 16β- метильного производного общей формулы VII
где K', A и B имеют вышеуказанные значения,
после чего производят разблокировку кетогрупп в положениях 3 и 20 для получения целевого продукта формулы I.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве обезвоживающего вещества применяют оксихлорид фосфора в присутствии третичного амина.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что органометаллическим метилирующим реагентом является метилмагнийгалогенид.
4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве эпоксидирующего вещества используют перекись водорода.
5. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве органометилирующего реагента в реакции с эпоксидом формулы VI используют реагент по п.3.
7. Способ по любому из пп.1 - 6, отличающийся тем, что 20-кетофункциональную группу защищают тем же кеталем, что и в положении 3 в частности этилендиоксильной группой.
8. Соединения формулы III, как указано в п.1, где К имеет значения, указанные в п.1, за исключением оксо-радикала, а также соединения формул IV, V, VI, и VII в качестве промежуточных продуктов.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR9406743 | 1994-06-02 | ||
FR9406743A FR2720747B1 (fr) | 1994-06-02 | 1994-06-02 | Nouveau procédé de préparation d'un stéroïde 16béta-méthyl et nouveaux intermédiaires. |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU95108877A RU95108877A (ru) | 1997-05-10 |
RU2151774C1 true RU2151774C1 (ru) | 2000-06-27 |
Family
ID=9463797
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU95108877/04A RU2151774C1 (ru) | 1994-06-02 | 1995-06-01 | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 16β-МЕТИЛЬНОГО СТЕРОИДА, ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ ПРОДУКТЫ. |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US5596108A (ru) |
EP (1) | EP0685487B1 (ru) |
JP (1) | JP3950489B2 (ru) |
KR (1) | KR100369766B1 (ru) |
CN (3) | CN1057303C (ru) |
AT (1) | ATE157669T1 (ru) |
AU (1) | AU689564B2 (ru) |
CA (1) | CA2150738C (ru) |
DE (1) | DE69500643T2 (ru) |
DK (1) | DK0685487T3 (ru) |
ES (1) | ES2106623T3 (ru) |
FI (1) | FI114397B (ru) |
FR (1) | FR2720747B1 (ru) |
GR (1) | GR3024626T3 (ru) |
HK (1) | HK1098760A1 (ru) |
HU (1) | HU219490B (ru) |
RU (1) | RU2151774C1 (ru) |
TW (1) | TW427997B (ru) |
UA (1) | UA48107C2 (ru) |
ZA (1) | ZA954453B (ru) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE10014847A1 (de) | 2000-03-24 | 2001-10-04 | Gsf Forschungszentrum Umwelt | Verfahren und Vorrichtung zum Nachweis von Verbindungen in einem Gasstrom |
CN100408025C (zh) * | 2006-11-24 | 2008-08-06 | 上海医药(集团)有限公司 | 倍他米松β-11物的自乳化组合物及其制备方法和应用 |
WO2011019821A2 (en) * | 2009-08-13 | 2011-02-17 | Marinus Pharmaceuticals, Inc. | METHOD FOR MAKING 3α-HYDROXY, 3β- METHYL-5α-PREGNAN-20-ONE (GANAXOLONE) |
CN101851264B (zh) * | 2010-03-12 | 2011-08-10 | 广西万德药业股份有限公司 | 一种具有16-β-甲基甾体类药物中间体的制备方法 |
CN103819495B (zh) * | 2014-02-28 | 2016-08-17 | 上海新华联制药有限公司 | 倍他米松中间体的制备方法 |
CN107286216A (zh) * | 2016-03-31 | 2017-10-24 | 天津金耀集团有限公司 | 具有多个烯烃甾体化合物的制备方法 |
CN105693802B (zh) * | 2016-04-12 | 2017-08-25 | 湖南新合新生物医药有限公司 | 16β‑甲基甾族化合物的制备方法 |
CN106866777B (zh) * | 2017-04-12 | 2019-05-24 | 杭州弘任医药科技有限公司 | 苯甲孕酮的制备方法 |
IT201800009683A1 (it) * | 2018-10-22 | 2020-04-22 | Ind Chimica Srl | Processo per la preparazione di 3α-idrossi-5α-pregnan-20-one (brexanolone) |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2703799A (en) * | 1954-05-12 | 1955-03-08 | Searle & Co | 9alpha-halo-11-oxo-16alpha, 17alpha-epoxyprogesterones |
US2705711A (en) * | 1954-09-24 | 1955-04-05 | Searle & Co | 9beta, 11beta; 16alpha, 17alpha-bisepoxyprogesterone |
GB805497A (en) * | 1955-07-13 | 1958-12-10 | Glaxo Lab Ltd | Steroid intermediates for the preparation of adreno-cortical hormones |
DE1041043B (de) * | 1955-07-13 | 1958-10-16 | Nat Res Dev | Verfahren zur Herstellung von 17ª‡-Hydroxy-16-halogenallopregnanen |
US2951857A (en) * | 1956-03-13 | 1960-09-06 | Searle & Co | 11-oxygenated 16-halo-17-hydroxy-progesterones |
US3219674A (en) * | 1959-03-11 | 1965-11-23 | Syntex Corp | 15-dehydro-16 methyl steroids and process for the production thereof |
US3761498A (en) * | 1971-06-05 | 1973-09-25 | Plurichemie Anstalt | New process of preparation of steroids |
WO1988002753A2 (en) * | 1986-10-10 | 1988-04-21 | Gist-Brocades N.V. | 9-alpha-hydroxy steroids and process for their preparation |
HU198736B (en) * | 1986-12-29 | 1989-11-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing 16-dehydro-20-oxopregnane derivatives |
-
1994
- 1994-06-02 FR FR9406743A patent/FR2720747B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-05-15 TW TW084104785A patent/TW427997B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-05-18 US US08/444,229 patent/US5596108A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-31 JP JP15546595A patent/JP3950489B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-31 ZA ZA954453A patent/ZA954453B/xx unknown
- 1995-06-01 RU RU95108877/04A patent/RU2151774C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-06-01 KR KR1019950014481A patent/KR100369766B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-06-01 AT AT95401273T patent/ATE157669T1/de active
- 1995-06-01 CN CN95106623A patent/CN1057303C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-01 DE DE69500643T patent/DE69500643T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-01 CA CA002150738A patent/CA2150738C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-01 UA UA95062622A patent/UA48107C2/ru unknown
- 1995-06-01 CN CNB200610054918XA patent/CN100379753C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-01 EP EP95401273A patent/EP0685487B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-01 ES ES95401273T patent/ES2106623T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-01 AU AU20442/95A patent/AU689564B2/en not_active Ceased
- 1995-06-01 DK DK95401273.8T patent/DK0685487T3/da active
- 1995-06-01 HU HU9501595A patent/HU219490B/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-06-02 FI FI952718A patent/FI114397B/fi not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-09-13 US US08/710,198 patent/US5795982A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-09-04 GR GR970402264T patent/GR3024626T3/el unknown
-
1998
- 1998-04-22 US US09/064,576 patent/US6117994A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-04 CN CNB981237525A patent/CN1252081C/zh not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-02-23 HK HK07102100A patent/HK1098760A1/xx not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Ф.П.Тринус. Фармако-терапевтический справочник. - Киев, "Здоровья", 1989, с.263. * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU5314596A (en) | Method for preparing 17alpha-acetoxy-11beta-(4-N,N-dimethyla minophenyl)-19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione, intermediates useful in the method, and methods for the preparation of such intermediates | |
JPH02167296A (ja) | 13‐エピステロイド | |
RU2151774C1 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 16β-МЕТИЛЬНОГО СТЕРОИДА, ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ ПРОДУКТЫ. | |
RU2108340C1 (ru) | Способ получения 11-кетостероидного производного | |
EP0189951B1 (en) | New process for the preparation of certain steroids, especially intermediates for the preparation of proligestone and related compounds, and new intermediates formed in this process | |
EP1242444B1 (en) | Process for preparing 17alpha-acetoxy-11beta- 4-n,n-(dimethylamino)phenyl]-21-methoxy-19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione, intermediates useful in the process, and processes for preparing such intermediates | |
RU2125060C1 (ru) | Производные 17,20-эпоксидов прегнана, способы их получения, соединения | |
EP0104387A1 (de) | 11-Beta-Aryl-17-alpha-alkinyl-17-beta-hydroxy-4,9(10)-estradien-3-on-Derivate, deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
DE69206721T2 (de) | Neues Verfahren zur Herstellung von Hydrocortison sowie Zwischenprodukten dafür | |
US5756722A (en) | Intermediates for the preparation of Δ4,9(11),17(20) -pregnatriene-3-ones | |
HU221161B1 (en) | 3-oxo delta4,9-steroids and process for producing them | |
RU2099346C1 (ru) | Стероиды, способ получения стероидов, способ получения 16-метиленстероидов, соединения | |
JPH0276896A (ja) | ステロイド化合物およびその製造方法 | |
WO2004094450A1 (en) | Process for preparing guggulsterones and guggulsterol | |
US4585591A (en) | 17β-ethynylsteroids and process for preparing same | |
US5650526A (en) | Process for the preparation of an oxoetiocholenic acid | |
US4213912A (en) | Process for preparing steroidal [16α,17-d]cyclohexene-21-carboxylic acid esters | |
US3998813A (en) | Process for the preparation of 11β-hydroxy-18-alkyl-estrane compounds | |
RU2309159C2 (ru) | Способ получения 4,17 (20)-z-прегнадиен-3,16-диона, способы получения соединений |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20140602 |