HU219490B - Eljárás 16-béta-metil-szteroidok előállítására és új köztitermékeik - Google Patents
Eljárás 16-béta-metil-szteroidok előállítására és új köztitermékeik Download PDFInfo
- Publication number
- HU219490B HU219490B HU9501595A HU9501595A HU219490B HU 219490 B HU219490 B HU 219490B HU 9501595 A HU9501595 A HU 9501595A HU 9501595 A HU9501595 A HU 9501595A HU 219490 B HU219490 B HU 219490B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- methyl
- oxo
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J3/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J13/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17
- C07J13/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17 with double bond in position 16 (17)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J21/005—Ketals
- C07J21/006—Ketals at position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0094—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 containing nitrile radicals, including thiocyanide radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
- C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
- C07J7/001—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group
- C07J7/004—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa
- C07J7/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa substituted in position 16
- C07J7/0055—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
- C07J71/001—Oxiranes
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
A találmány a betametazon (I) képletű köztitermékének előállításáraszolgáló új eljárásra vonatkozik, amelynek értelmében egy (II)általános képletű vegyületet – a képletben az A és B gyűrű jelentése(a), (b) vagy (c) általános képletű csoport, amelyekben K jelentéseoxocsoport vagy (d), (e) vagy (f) általános képletű védett oxocsoport,ahol n értéke 2 vagy 3, és R1 jelentése éter- vagy észtermaradék –dehidratálószerrel kezelve (III) általános képletű vegyületté – aképletben A és B jelentése a fent megadott – alakítanak, és ha Kjelentése oxocsoport, megfelelő blokkolószerrel reagáltatva azoxocsoportot védik, majd a kapott (III) általános képletű vegyületetegy szerves fém metilezőszerrel reagáltatva és a köztitermék iminthidrolizálva (IV) általános képletű metil-- ketonná alakítják, majd akapott vegyületet bázikus közegben epoxidálószerrel kezelve (V)általános képletű vegyületté alakítják, amelynek 20-helyzetűketocsoportját védik, és így (VI) általános képletű vegyületet kapnak,amelyben K’ jelentése egy fenti, (d), (e) vagy (f) általános képletűvédett ketoncsoport, majd a kapott vegyületet szerves fémmetilezőszerrel kezelve (VII) általános képletű 16?-metil-származékkáalakítják, amelynek 3-as és 20-as helyzetében lévő ketoncsoportjaibóla védőcsoportot eltávolítják. A találmány tárgyát képezik a fentieljárás új, (VIII) általános képletű köztitermékei is. ŕ
Description
A találmány egy 16p-metil-szteroid előállítására szolgáló új eljárásra valamint annak új köztitermékeire vonatkozik.
A 16p-metil-szteroidokat általában kétféle eljárással szokás szintetizálni 17-oxo-vegyületből mint kiindulási anyagból.
Az egyik ismert eljárás (A) szerint a lőp-metilszteroidokat úgy állítják elő, hogy bevezetnek egy 16metiléncsoportot [G. Schneider, Synthesis 665 (1983); US 4 416 821; US 4 342 702; US 4 40 1 055; US 4216157; EP 0153 001; EP 0189 951; Steroid reactions - 2. kötet, 10-11. fejezet], majd a fenti csoportot 16P-metil-csoporttá redukálják [US 3 130 209 és US 3 113 508; Steroids 171 (1982)].
A másik ismert eljárás (B) szerint a β-metilszteroidokat úgy állítják elő, hogy a 17-oxo-vegyületbe közvetlenül bevezetik a 16p-metil-csoportot [EP 0 115 965; US 4 451 198; N. Carruthers, J. O. C. 57, 961 (1992)].
A fenti (A) eljárásban a 16p-metilén-csoport 16βmetil-csoporttá történő redukciójának szelektivitása nem kielégítő (alacsony hozam). Ezenkívül a reakció során a molekulában lévő egyéb szén-szén kötések is redukálódhatnak. A 17-oxocsoport enolizációjának, majd a 16βmetil-csoport epimerizációjának is fennáll a veszélye, amelynek eredményeként 16a,16p-elegy keletkezik.
A (B) eljárásban is ugyanúgy fennáll a lehetősége az epimerizációnak, mint az (A) eljárásban, és az összhozam is nagyon alacsony.
A találmány szerinti eljárásban ezzel szemben nem áll fenn a veszélye a 16P-metil-csoport epimerizációjának, mivel a 17-es helyzet mindig kvatemer [mind az (V), mind a (VI), mind a (VII) általános képletű intermedierben], így nincs valószínűsége az enol forma kialakulásának.
A találmány egyik tárgya tehát eljárás az (I) képletű vegyület előállítására, oly módon, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben az
A és B gyűrű jelentése (a), (b) vagy (c) általános képletű csoport, amelyekben
K jelentése oxocsoport vagy (d), (e) vagy (f) általános képletű védett oxocsoport, ahol n értéke 2 vagy 3, és
R jelentése éter- vagy észtermaradék dehidratálószerrel kezelve (III) általános képletű vegyületté alakítunk; a képletben
A és B jelentése a fent megadott, és ha K jelentése oxocsoport, megfelelő blokkolószerrel reagáltatva az oxocsoportot védjük, majd a kapott (III) általános képletű vegyületet egy szerves fém metilezőszerrel reagáltatva és a köztitermék imint hidrolizálva (IV) általános képletű metil-ketonná alakítjuk, majd a kapott vegyületet bázikus közegben epoxidálószerrel kezelve (V) általános képletű vegyületté alakítjuk, amelynek 20-ketocsoportját védve (VI) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben K’ jelentése egy fenti, (d), (e) vagy (f) általános képletű, védett ketoncsoport, majd a kapott vegyületet szerves fém metilezőszerrel kezelve (VII) általános képletű 166-metil-származékká alakítjuk, amelynek 3-as és 20-as helyzetében lévő ketoncsoportjaiból a védőcsoportot eltávolítva kapjuk a kívánt (I) képletű vegyületet.
Abban az esetben, ha R jelentése étermaradék, ez bármely olyan maradék lehet, amely ismert módon alkalmas a 3-as helyzet ilyen formában történő védésére, és különösen 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-8 szénatomos alkoxi-alkoxi-alkil-csoport, 6-10 szénatomos arilcsoport vagy 7-12 szénatomos aralkilcsoport lehet.
Ha R jelentése alkilcsoport, ez például metil-, etil-, propil-, izopropil-, η-butil-, szek-butil-, terc-butil-, pentil- vagy hexilcsoport lehet.
Ha R jelentése alkoxi-alkoxi-alkil-csoport, ez például metoxi-etoxi-metil-csoport lehet.
Ha R jelentése aralkilcsoport, ez például benzilvagy fenetilcsoport lehet.
Ha R jelentése arilcsoport, ez például fenilcsoport, vagy egy vagy több alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport lehet.
Ha Rj jelentése étermaradék, ez egy szililezett csoport is lehet, például trialkil-szilil-csoport, így például trimetil-szilil vagy terc-butil-dimetil-szilil-csoport, de lehet triaril-szilil-csoport is, például trifenil-szilil- vagy diaril-alkil-szilil-csoport, például difenil-(terc-butil)szilil-csoport.
Ha Rj jelentése észtermaradék, ez egy olyan maradék lehet, amely ismerten alkalmas a 3-as helyzet ilyen formában történő blokkolására, és különösen egy -CORj általános képletű maradék lehet, ahol Rj jelentése egy fent definiált alkil-, aril- vagy aralkilcsoport.
A 3-as helyzetben lévő keton funkciós csoport vér dését szakirodalomból ismert módszerekkel hajthatjuk végre. így különösen egy HO-(CH2)n-OH, HS-(CH2)n-SH vagy HO-(CH2)n-SH általános képletű vegyes diói, ditiol vagy tiol alkalmazható erre a célra savas közegben, például koncentrált sósav vagy hidrogén-bromid, katalitikus mennyiségű szulfonsav jelenlétében, vagy egy Lewis-sav, például cink-klorid, titántetraklorid vagy előnyösen éterát formájában jelen lévő bór-trifluorid jelenlétében. Metil-, etil-dioxolán is alkalmazható egy sav, például egy fent megemlített sav jelenlétében.
Alkalmazható ezenkívül alkil-, alkoxi-alkoxi-alkil-, aril-alkil- vagy aril-halogenid is egy átmenetileg enolátot képező bázis, például hidrid, alkoholét vagy alkálifém-hidroxid jelenlétében.
Alkalmazható trialkil-, triaril- vagy diaril-alkil-szilil-halogenid is egy fent megadott lúgos közegben.
Alkalmazhatunk ezenkívül megfelelő savkloridot is bázis jelenlétében, amely bázis egy nitrogéntartalmú bázis, például trietil-amin, piridin, dimetil-amino-piridin; vagy szervetlen bázis, különösen egy hidrid, alkoholét vagy egy alkálifém-hidroxid lehet.
Dehidratálószerként különösen foszfor-oxi-kloridot alkalmazhatunk, amelyet előnyösen egy tercier amin, például piridin jelenlétében alkalmazunk. Alkalmazhatunk Lewis-savat is, például vas(III)-kloridot, bór-trifluoridot vagy annak komplexeit, például éterátját, titán-tetrakloridot, alumínium-kloridot vagy ón-kloridot; ásványi savat, például kénsavat; szulfonsavat, például
HU 219 490 Β p-toluolszulfonsavat vagy klór-szulfonsavat, vagy annak származékait, például metán-szulfonil-kloridot.
Szerves fémvegyület típusú metilezőszerként a metil-keton előállítására alkalmas például egy magnéziumvegyület, egy lítiumvegyület, egy kadmiumvegyület vagy egy rézvegyület, például CH3Cu, (CH3)2CuMg vagy (CH3)2CuLi. Különösen előnyösen alkalmazható egy magnéziumvegyület, például a metil-magnéziumhalogenid vagy a metil-lítium.
A műveletet oldószerben hajtjuk végre, amely előnyösen egy éter lehet, például dietil-éter, tetrahidrofurán vagy dioxán, de lehet egy aromás oldószer is, például toluol vagy xilol. A műveletet éter/aromás oldószerelegyben is végezhetjük.
A köztitermékként képződött imin hidrolízisét vizes sav, például ecetsav, hangyasav vagy ásványi sav, például hidrogén-klorid alkalmazásával hajthatjuk végre.
Az epoxidálószer egy persav lehet, például metaklórperbenzoesav, perftálsav, pervolffámsav vagy hidrogén-peroxid, amelyet önmagában vagy hexaklór- vagy hexafluor-aceton jelenlétében alkalmazhatunk.
Epoxidálószerként hidroperoxidot is alkalmazhatunk, például tetrabutil-hidroperoxidot, vanádium-acetil-acetonát vagy egyéb fémek, például molibdén katalitikus mennyiségének jelenlétében. Még előnyösebb a hidrogén-peroxid.
A műveletet enyhén bázikus közegben végezzük, vagy egy bázis, például nátrium-karbonát jelenlétében, vagy egy pufferolt közegben, a puffer például nátriumacetát, dinátrium-foszfát vagy nátrium-hidrogén-karbonát, vagy trinátrium-foszfát/foszforsav elegy lehet.
A műveletet szerves oldószerben, például metilénkloridban, szén-tetrakloridban, kloroformban, metanolban, tetrahidrofuránban, dioxánban, toluolban, etil-acetátban vagy a fenti oldószerek elegyében hajthatjuk végre, adott esetben víz jelenlétében.
A 20-as helyzetben lévő keton funkciós csoportot ketál, vegyes ketál vagy ditio-ketál formában védhetjük a szakirodalomból ismert módszerek alkalmazásával, így például HO-(CH2)n-OH, HS-(CH2)„-SH vagy HO-(CH2)n-SH általános képletű dióit, ditiolt vagy tiolt alkalmazhatunk savas közegben, például tömény sósav vagy hidrogén-bromid, katalitikus mennyiségben p-toluolszulfonsav jelenlétében, vagy Lewis-sav, például cink-klorid, titán-tetraklorid vagy előnyösen éterátja formájában lévő bór-trifluorid jelenlétében.
A szerves fém metilezószerrel, amellyel a (VI) általános képletű epoxidot reagáltatjuk, a fent említett ilyen szerek egyike lehet, előnyösek a fentebb előnyösként megadott ilyen vegyületek.
A 3-as és 20-as helyzetben lévő keton funkciós csoportok felszabadítását a védőcsoport természetétől függően megválasztott módszerekkel hajthatjuk végre. Ketál esetén savas reagenst használunk víz vagy víz/alkanol elegy jelenlétében. Ez például egy ásványi vagy szerves sav, így például sósav, hidrogén-bromid, kénsav, perklórsav, salétromsav, p-toluolszulfonsav, ecetsav, hangyasav, oxálsav vagy a fenti savak elegye lehet, de lehet egy savas gyanta, például szulfonsavgyanta is. Tioketál vagy vegyes ketál esetén a védőcsoport eltávolítását jóddal hajtjuk végre, bázis, például alkálifém-hidrogén-karbonát jelenlétében, vagy jód katalitikus mennyiségének hatására oxidálószer, különösen hidrogén-peroxid jelenlétében, metil-jodid, glioxilsav hatására vagy fémsók, például higany-, kadmium-, réz- vagy ezüstsók hatására. A műveletet általában oldószerben hajthatjuk végre, például rövid szénláncú alkanolban, így például metanolban vagy etanolban, amelyet halogénezett oldószerrel, például metilén-kloriddal elegyítünk víz jelenlétében. Vegyes ketál esetén a védőcsoport eltávolítását például higany(II)-sóval, például higany(II)-kloriddal is végezhetjük ecetsav/kálium-acetát puffer jelenlétében, körülbelül 100 °C-on; Raney-nikkellel ugyanilyen körülmények között; vagy forró hidrogén-klorid/ecetsav eleggyel.
Abban az esetben, ha Rj jelentése éter- vagy észtermaradék, savas kezelést is alkalmazhatunk, különösen a fentiekben a ketálra ismertetett körülmények között.
A találmány szerinti eljárás egyik megvalósítási módja szerint kiindulási vegyületként egy olyan (II) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelyben az A és B gyűrű jelentése (b) általános képletű maradék, ahol n jelentése a fent megadott, és különösen 2.
A találmány szerinti eljárás egy másik megvalósítási módja szerint a 20-as helyzetű keton funkciót ugyanazzal a ketállal védjük, mint a 3-as helyzetűt, és különösen etilén-dioxid-csoporttal.
A találmány tárgyát képezi új, ipari termékként és különösen a találmány szerinti eljárásban alkalmazható köztitermékként a (III) általános képletű vegyület, amelyben K jelentése a fent megadott az oxocsoport kivételével, valamint a fent definiált (IV), (V), (VI) és (VII) általános képletű vegyületek közül az újak. A fenti új köztitermékeket összefoglalóan a (VIII) általános képlettel írhatjuk le, a képletben az
A és B gyűrű jelentése (a), (b) vagy (c) általános képletű csoport, amelyekben
K jelentése oxocsoport vagy (d), (e) vagy (f) általános képletű védett oxocsoport, ahol n értéke 2 vagy 3, és
R[ jelentése éter- vagy észtermaradék;
D jelentése -CN vagy -COCH3, és E és F együtt egy második szén-szén kötést jelentenek;
vagy
D jelentése -COCH3 vagy -CK’CH3, ahol
K’ jelentése egy fenti, (d), (e) vagy (f) általános képletű védett ketoncsoport, és
E és F α-epoxi-csoportot alkot; vagy
D jelentése -CK’CH3, ahol K’ jelentése a fenti, és
E jelentése α-OH és
F jelentése p-CH3-;
azzal a megkötéssel, hogy K jelentése oxocsoporttól eltérő, ha D jelentése -CN és E és F együtt kettős kötést jelent; tovább a 3,3-etilén-dioxi-5,9(ll),16-pregnatrién-20-on és 3,3,20,20-bisz(etilén-dioxi)-17a-hidroxi17 β-meti 1-5,9(1 l)-pregnadién kivételével.
A fenti megkötésekkel azokat a vegyületeket zártuk ki a (VIII) általános képletű vegyületek köréből, amelyek a Chemical Abstract 111, 78494; a HU 198 736 (6. példa); és a Tetrahedron Letters 31 (24), 3475-3476 (1990) (2d vegyület) dokumentumokból már ismertek.
HU 219 490 Β
A találmány szerinti eljárásban kiindulási vegyületként alkalmazott (II) általános képletű vegyületek ismertek vagy a 3-keto-vegyületből előállíthatok az EP 263 569 számú szabadalmi leírásban ismertetett módon, szakemberek számára ismert eljárások alkalmazásával. Utalhatunk még az FR 1 079 781 és a DE 281 394 számú szabadalmi leírásokban vagy a WO 88/03534 számú közrebocsátási iratban ismertetett eljárásokra.
Az (I) általános képletű vegyület fontos köztitermék a beta-metazon szintézisében, amelyet például az EP 54810 számú szabadalmi leírásban ismertetnek.
A találmányt - a korlátozás szándéka nélkül - az alábbi példával kívánjuk szemléltetni.
Példa
16$-Metil-17a-hidroxi-pregna-4,9(1 l)-dién-3,20dion előállítása
A) lépés: 17-Ciano-androszt-5,9(ll),16(17)-trién3-on gyűrűs 3-(l,2-etándiil)-acetálja
A 17a-hidroxi-17p-ciano-androszt-5,9(l l)-dién-3on gyűrűs 3-(l,2-etándiil)-acetáljának 30 g-ját és 240 cm3 vízmentes piridint elegyítünk inért gázatmoszférában, majd hozzáadunk 30 cm3 foszfor-oxi-kloridot. A reakcióelegyet olajfurdőn, 40 °C-on 2 órán keresztül, majd 45 °C-on 18 órán keresztül keveijük. Az elegyet 450 g jég, 240 cm3 22 °B töménységű sósav és 100 cm3 víz elegyébe öntjük. Az elegyet szobahőmérsékleten tovább keveijük, majd szétválasztjuk, és a kristályokat vízzel mossuk, majd szárítjuk. A nyersterméket 2:1 arányú diizopropil-éter/izopropanol elegyben szuszpendáljuk, majd a kristályokat elválasztjuk, és szárítjuk. 24,27 g kívánt terméket kapunk. Olvadáspont: 205-208 °C. IR-spektrum: (CHC13) abszorpció: 2217 cm-' (CN),
1660,1630 és 1593 cm-· (C=C).
NMR-spektrum (CD13 + C5D5N, 300 MHz, ppm):
0,91 (s): 18-CH3; 1,23 (s): 19-CH3; 3,96: ketál;
5,44 (m)-5,45 (m):
H6 és Hu; 6,65: Hjg.
B) lépés: Pregna-5,9(11), 16(17)-trién-3,20-dion gyűrűs 3-(l,2-etándiil)-acetálja g A) lépésben kapott terméket és 27 cm3 toluolt elegyítünk inertgáz-atmoszférában, majd hozzáadunk 27 cm3 3 mol/1 koncentrációjú, tetrahidrofurános metilmagnézium-klorid-oldatot. A reakcióelegyet 3 óra 30 percen keresztül 60-65 °C-on tartjuk, majd jég/metanol fürdőt alkalmazva lehűtjük, és hozzáadunk 36 cm3 tetrahidrofuránt, majd nitrogénnyomás alatt, maximum 10 °C-on 81 cm3 jég, 27 cm3 víz és 135 cm3 ecetsav jég/metanol fürdőn lehűtött elegyébe öntjük. A hőmérsékletet körülbelül 20 °C-ra hagyjuk emelkedni, majd a reakcióelegyet vákuumban, 45 °C-os vízfürdőn enyhe melegítés mellett koncentráljuk, ezután 20 térfogat víz és jég elegybe öntjük. A hőmérsékletet keverés közben hagyjuk emelkedni, majd a kivált kristályokat elválasztjuk, vízzel mossuk és szárítjuk. 9,03 g nyersterméket kapunk, amelyet 45 cm3 metanol, 5 cm3 víz és 0,5 cm3 trietil-amin elegyében szuszpendálunk. 1 óra 30 percen keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk az elegyet, majd szobahőmérsékletre hűtjük, a kivált kristályokat 10% vizet tartalmazó metanollal mossuk, és szárítjuk. 7,12 g kívánt terméket kapunk. Olvadáspont: 217-219 °C.
IR-spektrum (CHC13): abszorpció: 1664, 1590,
1361 cm 1 (telítetlen, metil-keton).
NMR-spektrum (CDC13+C5D5N, 300 MHz, ppm):
0,87 (s): 18-CH3; 1,22 (s): 19-CH3; 2,26 (s): metilketon; 3,94 (m): ketál; 5,44-5,45 (m): -CH= 11-es és 5-ös helyzetben; 6,71.
(t): -CH= 16-os helyzetben.
C) lépés: 16a,17a-Epoxi-pregna-5,9(l l)-dién3,20-dion gyűrűs 3-(l,2-etándiil)-acetálja g fenti, B) lépésben kapott terméket, 70 cm3 tetrahidrofuránt és 35 cm3 metanolt inertgáz-atmoszférában elegyítünk. Hozzáadunk 7 cm3 tömény nátrium-karbonátot és 7 cm3 hidrogén-peroxidot (200 térfogat). A reakcióelegyet 40-45 °C-on 17 órán keresztül melegítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és 70 cm3 víz és 70 g jég elegyébe öntjük. Az elegyet keverés közben hagyjuk felmelegedni, majd végrehajtjuk a szétválasztást, majd mossuk az oxidálóerő végén, és szárítjuk. 7,08 g kívánt terméket kapunk, amelyet a következő lépésben felhasználunk.
IR-spektrum (CHC13): abszorpció: 1704 cm-* (C=O),
901-855 cm 1 (epoxid).
NMR-spektrum (CDC13+C5D5N, 300 MHz, ppm):
1,00 (s): 18-CH3; 1,20 (s): 19-CH3; 2,04 (s): metilketon; 3,74 (s): -CH= 16-os helyzetben; 3,94 (m): ketál; 5,40 (m) 5,51 (t): -CH= 11-es és 5-ös helyzetben.
D) lépés: 16a, 17a-Epoxi-pregna-5,9(1 l)-dién3,20-dion gyűrűs 3,20-bisz(l,2-etándiil)acetálja g C) lépésben kapott terméket, 40 cm3 metilénkloridot, 40 cm3 etilénglikolt, 20 cm3 etil-ortoformiátot és 0,3 g p-toluolszulfonsav-dihidrátot inertgáz-atmoszférában elegyítünk. 7 óra elteltével vákuumban (1 mbar), szobahőmérsékleten koncentráljuk az elegyet, majd 30 percen keresztül keveijük. A reakcióelegyet ezután 300 cm3 10%-os, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük, és 30 percen keresztül gázmentesítjük. Szétválasztás után a kivált kristályokat vízzel mossuk, majd szárítjuk. A terméket szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, az eluálást 0,05% trietil-amint tartalmazó 8:2 arányú toluol/etil-acetát eleggyel végezzük. A kapott terméket ciklohexánban felvesszük, elválasztjuk, és vákuumban szárítjuk. 3,28 g kívánt terméket kapunk. Olvadáspont: 176-177 °C.
IR-spektrum (CHC13): C=O hiánya, ketál jelenléte. NMR-spektrum (CDC13+C5D5N, 300 MHz, ppm):
0,94 (s): 18-CH3; 1,20 (s): 19-CH3; 1,42 (s):
CH3-; 3,41 (s): H 16-os helyzetben; 3,85-4,05: ketál; 5,41 és 5,48: H 6-os helyzetben és H 11-es helyzetben.
E) lépés: 16$-Metil-l7a-hidroxi-pregna-5,9(l 1 )dién-3,20-dion gyűrűs 3,20-bisz(l,2-etándiil)-acetálja cm3 3 mol/1 koncentrációjú, dietil-éteres metilmagnézium-bromid-oldatot jéggel lehűtünk inertgáz-atmoszférában. Az oldószert vákuumban és 60-65 °C-os
HU 219 490 Β fürdőn melegítve eltávolítjuk. Ezután hozzáadunk 21 cm3 tetrahidrofuránt és 3 g D) lépés szerint előállított terméket, majd az elegyet 16 órán keresztül tovább keverjük, miközben a fürdő hőmérsékletét 70 °C-ra állítjuk. Hozzáadjuk a fenti magnéziumvegyület 4 cm3 éteres oldatát és 10 cm3 tetrahidrofuránt, és az elegyet 7 órán keresztül tovább keveijük. Újabb 10 cm3 tetrahidrofuránt adunk hozzá, és az elegyet 16 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd 40 °C-ra hűtjük, és 16 g nátrium-hidrogén-foszfát-dihidrát és 900 cm3 víz 0 °C-os elegyébe öntjük. Ezután a hőmérsékletet emelkedni hagyjuk, és végrehajtjuk a szétválasztást, majd a terméket vízzel mossuk, és szárítjuk. A terméket 15 térfogat 0,05% trietil-amint tartalmazó 9:1 arányú metilén-klorid/etil-acetát eleggyel szuszpendáljuk, majd szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást ugyanezzel az eleggyel végezzük. 2,42 g kívánt terméket kapunk. Olvadáspont: 180-181 °C.
IR-spektrum (CHC13): abszorpció: 3580 cm 1 (OH); 1670-1644 cm-1 (C=C).
NMR-spektrum (CDC13 + C5D5N, 300 MHz, ppm): 0,87 (s): 18-CH3; 1,19 (d): CH3-CH-; 1,20 (s): 19-CH3; 1,39 (s): CH3-C-; 3,85-4,05: ketálok; 5,45-5,48: H 6-os helyzetben és H 11-es helyzetben.
F) lépés: 16$-Metil-17a.-hidroxi-pregna-4,9(l 1)dién-3,20-dion g E) lépésben kapott terméket, 15 cm3 acetont és cm3 vizet inertgáz-atmoszférában elegyítünk. Hozzáadunk 4 csepp tömény kénsavat, és az elegyet 4 óra 30 percen keresztül 60 °C-os fürdőn melegítjük. Ezután a reakcióelegyhez 20 cm3 vizet adunk, és hagyjuk lehűlni, a kivált kristályokat elválasztjuk, vízzel mossuk, majd szárítjuk. 1,55 g kívánt terméket kapunk. Olvadáspont: 173 °C.
IR-spektrum (CHC13): abszorpció: 3610 cm1 (-OH); 1709-1353 cm-i (CO-CH3); 1663-1616 cm-1 (3 Δ 4 keto).
NMR-spektrum (CDC13, 300 MHz, ppm): 0,87 (s):
18- CH3; 1,19 (d, J = 7): CH3-CH-; 1,34 (s):
19- CH3; 2,27 (s): -CO-CH3; 3,01 (s): 1H mobil; 5,52 (m), H 11-es helyzetben; 5,75 (m): H 4-es helyzetben.
Claims (8)
1. Eljárás az (I) képletű vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy
0 egy (fi) általános képletű vegyületet - a képletben az
A és B gyűrű jelentése (a), (b) vagy (c) általános képletű csoport, amelyekben
K jelentése oxocsoport vagy (d), (e) vagy (f) általános képletű védett oxocsoport, ahol n értéke 2 vagy 3, és
Rj jelentése éter- vagy észtermaradék dehidratálószerrel kezelve (III) általános képletű vegyületté - a képletben
A és B jelentése a fent megadott - alakítunk, és ha K jelentése oxocsoport, megfelelő blokkolószerrel reagáltatva az oxocsoportot védjük, ii) majd a kapott (III) általános képletű vegyületet egy szerves fém metilezőszerrel reagáltatva és a köztitermék imint hidrolizálva (IV) általános képletű metilketonná alakítjuk, iii) majd a kapott vegyületet bázikus közegben oxidalószerrel kezelve (V) általános képletű vegyületté alakítjuk, iv) majd a kapott vegyület 20-helyzetű ketocsoportját védjük, és így (VI) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben
K’ jelentése egy fenti, (d), (e) vagy (f) általános képletű védett ketoncsoport,
v) majd a kapott vegyületet szerves fém metilezőszerrel kezelve (VII) általános képletű 16P-metil-származékká alakítjuk, amelynek 3-as és 20-as helyzetében lévő ketoncsoportjairól a védőcsoportot eltávolítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy dehidratálószerként foszfor-oxi-kloridot alkalmazunk tercier amin jelenlétében.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szerves fém metilezőszerként metil-magnéziumhalogenidet vagy metil-lítiumot alkalmazunk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy epoxidálószerként hidrogén-peroxidot alkalmazunk.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (VI) általános képletű epoxidvegyületet a 3. igénypont szerinti szerves fém metilezőszerek egyikével reagáltatjuk.
6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási vegyületként olyan (II) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelyben az A és B gyűrű egy (b) általános képletű csoportot jelent, ahol n értéke a fent megadott, előnyösen 2.
7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a 20-as helyzetű keton funkciós csoportot ugyanazzal a ketállal védjük, mint a 3-as helyzetűt, és előnyösen etilén-dioxi-csoporttal.
8. (VIII) általános képletű vegyületek - a képletben az
A és B gyűrű jelentése (a), (b) vagy (c) általános képletű csoport, amelyekben
K jelentése oxocsoport vagy (d), (e) vagy (f) általános képletű védett oxocsoport, ahol n értéke 2 vagy 3, és R] jelentése étervagy észtermaradék;
D jelentése -CN vagy -COCH3, és E és F együtt egy második szén-szén kötést jelentenek; vagy
D jelentése -COCH3 vagy -CK’CH3, ahol
K’ jelentése egy fenti, (d), (e) vagy (f) általános képletű védett ketoncsoport, és E és F együtt α,α-epoxi-csoportot alkot, vagy
D jelentése CK’CH3, ahol K’ jelentése a fenti, és E jelentése α-OH és F jelentése p-CH3-;
azzal a megkötéssel, hogy K jelentése oxocsoporttól eltérő, ha D jelentése - CN, és E és F együtt kettős kötést jelent; tovább a 3,3-etilén-dioxi-5,9(ll),16-pregnatrién20-on és 3,3,20,20-bisz(etilén-dioxi)-17a-hidroxi-17pmetil-5,9(l l)-pregnadién kivételével.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR9406743A FR2720747B1 (fr) | 1994-06-02 | 1994-06-02 | Nouveau procédé de préparation d'un stéroïde 16béta-méthyl et nouveaux intermédiaires. |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU9501595D0 HU9501595D0 (en) | 1995-07-28 |
HUT71801A HUT71801A (en) | 1996-02-28 |
HU219490B true HU219490B (hu) | 2001-04-28 |
Family
ID=9463797
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU9501595A HU219490B (hu) | 1994-06-02 | 1995-06-01 | Eljárás 16-béta-metil-szteroidok előállítására és új köztitermékeik |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US5596108A (hu) |
EP (1) | EP0685487B1 (hu) |
JP (1) | JP3950489B2 (hu) |
KR (1) | KR100369766B1 (hu) |
CN (3) | CN1057303C (hu) |
AT (1) | ATE157669T1 (hu) |
AU (1) | AU689564B2 (hu) |
CA (1) | CA2150738C (hu) |
DE (1) | DE69500643T2 (hu) |
DK (1) | DK0685487T3 (hu) |
ES (1) | ES2106623T3 (hu) |
FI (1) | FI114397B (hu) |
FR (1) | FR2720747B1 (hu) |
GR (1) | GR3024626T3 (hu) |
HK (1) | HK1098760A1 (hu) |
HU (1) | HU219490B (hu) |
RU (1) | RU2151774C1 (hu) |
TW (1) | TW427997B (hu) |
UA (1) | UA48107C2 (hu) |
ZA (1) | ZA954453B (hu) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE10014847A1 (de) | 2000-03-24 | 2001-10-04 | Gsf Forschungszentrum Umwelt | Verfahren und Vorrichtung zum Nachweis von Verbindungen in einem Gasstrom |
CN100408025C (zh) * | 2006-11-24 | 2008-08-06 | 上海医药(集团)有限公司 | 倍他米松β-11物的自乳化组合物及其制备方法和应用 |
WO2011019821A2 (en) * | 2009-08-13 | 2011-02-17 | Marinus Pharmaceuticals, Inc. | METHOD FOR MAKING 3α-HYDROXY, 3β- METHYL-5α-PREGNAN-20-ONE (GANAXOLONE) |
CN101851264B (zh) * | 2010-03-12 | 2011-08-10 | 广西万德药业股份有限公司 | 一种具有16-β-甲基甾体类药物中间体的制备方法 |
CN103819495B (zh) * | 2014-02-28 | 2016-08-17 | 上海新华联制药有限公司 | 倍他米松中间体的制备方法 |
CN107286216A (zh) * | 2016-03-31 | 2017-10-24 | 天津金耀集团有限公司 | 具有多个烯烃甾体化合物的制备方法 |
CN105693802B (zh) * | 2016-04-12 | 2017-08-25 | 湖南新合新生物医药有限公司 | 16β‑甲基甾族化合物的制备方法 |
CN106866777B (zh) * | 2017-04-12 | 2019-05-24 | 杭州弘任医药科技有限公司 | 苯甲孕酮的制备方法 |
IT201800009683A1 (it) * | 2018-10-22 | 2020-04-22 | Ind Chimica Srl | Processo per la preparazione di 3α-idrossi-5α-pregnan-20-one (brexanolone) |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2703799A (en) * | 1954-05-12 | 1955-03-08 | Searle & Co | 9alpha-halo-11-oxo-16alpha, 17alpha-epoxyprogesterones |
US2705711A (en) * | 1954-09-24 | 1955-04-05 | Searle & Co | 9beta, 11beta; 16alpha, 17alpha-bisepoxyprogesterone |
GB805497A (en) * | 1955-07-13 | 1958-12-10 | Glaxo Lab Ltd | Steroid intermediates for the preparation of adreno-cortical hormones |
DE1041043B (de) * | 1955-07-13 | 1958-10-16 | Nat Res Dev | Verfahren zur Herstellung von 17ª‡-Hydroxy-16-halogenallopregnanen |
US2951857A (en) * | 1956-03-13 | 1960-09-06 | Searle & Co | 11-oxygenated 16-halo-17-hydroxy-progesterones |
US3219674A (en) * | 1959-03-11 | 1965-11-23 | Syntex Corp | 15-dehydro-16 methyl steroids and process for the production thereof |
US3761498A (en) * | 1971-06-05 | 1973-09-25 | Plurichemie Anstalt | New process of preparation of steroids |
WO1988002753A2 (en) * | 1986-10-10 | 1988-04-21 | Gist-Brocades N.V. | 9-alpha-hydroxy steroids and process for their preparation |
HU198736B (en) * | 1986-12-29 | 1989-11-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing 16-dehydro-20-oxopregnane derivatives |
-
1994
- 1994-06-02 FR FR9406743A patent/FR2720747B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-05-15 TW TW084104785A patent/TW427997B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-05-18 US US08/444,229 patent/US5596108A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-31 JP JP15546595A patent/JP3950489B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-31 ZA ZA954453A patent/ZA954453B/xx unknown
- 1995-06-01 RU RU95108877/04A patent/RU2151774C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-06-01 KR KR1019950014481A patent/KR100369766B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-06-01 AT AT95401273T patent/ATE157669T1/de active
- 1995-06-01 CN CN95106623A patent/CN1057303C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-01 DE DE69500643T patent/DE69500643T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-01 CA CA002150738A patent/CA2150738C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-01 UA UA95062622A patent/UA48107C2/uk unknown
- 1995-06-01 CN CNB200610054918XA patent/CN100379753C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-01 EP EP95401273A patent/EP0685487B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-01 ES ES95401273T patent/ES2106623T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-01 AU AU20442/95A patent/AU689564B2/en not_active Ceased
- 1995-06-01 DK DK95401273.8T patent/DK0685487T3/da active
- 1995-06-01 HU HU9501595A patent/HU219490B/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-06-02 FI FI952718A patent/FI114397B/fi not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-09-13 US US08/710,198 patent/US5795982A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-09-04 GR GR970402264T patent/GR3024626T3/el unknown
-
1998
- 1998-04-22 US US09/064,576 patent/US6117994A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-04 CN CNB981237525A patent/CN1252081C/zh not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-02-23 HK HK07102100A patent/HK1098760A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU219490B (hu) | Eljárás 16-béta-metil-szteroidok előállítására és új köztitermékeik | |
HU209783B (en) | Process for the production of 17-cyano-androsten-17-(halo-alkyl-sylil)-ethers | |
RU2125575C1 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 16α-МЕТИЛИРОВАННЫХ СТЕРОИДОВ, СОЕДИНЕНИЯ | |
AU775831B2 (en) | Process for preparing 17alpha-acetoxy-11beta-(4-N,N-(dimethylamino)phenyl)-21- methoxy-19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione, intermediates useful in the process, and processes for preparing such intermediates | |
KR100312268B1 (ko) | 프레그난의신규17,20-에폭시드유도체,그의제조방법,코르티손유도체의제조에있어서의그의용도및중간체 | |
JP3466645B2 (ja) | ヒドロコルチゾンの新規な製造法及び新規な中間体 | |
RU2099346C1 (ru) | Стероиды, способ получения стероидов, способ получения 16-метиленстероидов, соединения | |
HU221970B1 (hu) | 3-Védett oxo-delta5(10),9(11)-szteroidok és eljárás előállításukra | |
KR100284824B1 (ko) | 16알파-메틸화 스테로이드의 제조 방법 | |
HU212309B (en) | Process for producing pregnane-4,9(11), 16-triene-3,20-dione derivatives | |
AU2004232615A1 (en) | Process for preparing guggulsterones and guggulsterol | |
US5770748A (en) | Intermediate steroid compound | |
HU213610B (en) | New process for producing 20-oxo-17alpha,21-dihydroxy-pregnane derivatives | |
HU226596B1 (en) | Process for producing 17-hydroxy-3,20-dioxo-pregnan derivatives | |
HU215852B (en) | Process for producing new pregna-4,9(11), 17(20)-trien-3-one derivatives | |
EP0071178A1 (en) | Acyloxysteroids and process for producing same | |
HU222236B1 (hu) | Eljárás új intermedier előállítására hidrokortizon szintéziséhez |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
DGB9 | Succession in title of applicant |
Owner name: HOECHST MARION ROUSSEL, FR |
|
HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: AVENTIS PHARMA S.A., FR |
|
MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |