HU219490B - Eljárás 16-béta-metil-szteroidok előállítására és új köztitermékeik - Google Patents

Eljárás 16-béta-metil-szteroidok előállítására és új köztitermékeik Download PDF

Info

Publication number
HU219490B
HU219490B HU9501595A HU9501595A HU219490B HU 219490 B HU219490 B HU 219490B HU 9501595 A HU9501595 A HU 9501595A HU 9501595 A HU9501595 A HU 9501595A HU 219490 B HU219490 B HU 219490B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
group
methyl
oxo
Prior art date
Application number
HU9501595A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9501595D0 (en
HUT71801A (en
Inventor
Catherine Geurts
Michel Vivat
Original Assignee
Hoechst Marion Roussel
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Marion Roussel filed Critical Hoechst Marion Roussel
Publication of HU9501595D0 publication Critical patent/HU9501595D0/hu
Publication of HUT71801A publication Critical patent/HUT71801A/hu
Publication of HU219490B publication Critical patent/HU219490B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J3/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J13/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17
    • C07J13/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17 with double bond in position 16 (17)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J21/005—Ketals
    • C07J21/006—Ketals at position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0094—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 containing nitrile radicals, including thiocyanide radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
    • C07J7/001—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group
    • C07J7/004—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa
    • C07J7/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa substituted in position 16
    • C07J7/0055—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
    • C07J71/001—Oxiranes
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

A találmány a betametazon (I) képletű köztitermékének előállításáraszolgáló új eljárásra vonatkozik, amelynek értelmében egy (II)általános képletű vegyületet – a képletben az A és B gyűrű jelentése(a), (b) vagy (c) általános képletű csoport, amelyekben K jelentéseoxocsoport vagy (d), (e) vagy (f) általános képletű védett oxocsoport,ahol n értéke 2 vagy 3, és R1 jelentése éter- vagy észtermaradék –dehidratálószerrel kezelve (III) általános képletű vegyületté – aképletben A és B jelentése a fent megadott – alakítanak, és ha Kjelentése oxocsoport, megfelelő blokkolószerrel reagáltatva azoxocsoportot védik, majd a kapott (III) általános képletű vegyületetegy szerves fém metilezőszerrel reagáltatva és a köztitermék iminthidrolizálva (IV) általános képletű metil-- ketonná alakítják, majd akapott vegyületet bázikus közegben epoxidálószerrel kezelve (V)általános képletű vegyületté alakítják, amelynek 20-helyzetűketocsoportját védik, és így (VI) általános képletű vegyületet kapnak,amelyben K’ jelentése egy fenti, (d), (e) vagy (f) általános képletűvédett ketoncsoport, majd a kapott vegyületet szerves fémmetilezőszerrel kezelve (VII) általános képletű 16?-metil-származékkáalakítják, amelynek 3-as és 20-as helyzetében lévő ketoncsoportjaibóla védőcsoportot eltávolítják. A találmány tárgyát képezik a fentieljárás új, (VIII) általános képletű köztitermékei is. ŕ

Description

A találmány egy 16p-metil-szteroid előállítására szolgáló új eljárásra valamint annak új köztitermékeire vonatkozik.
A 16p-metil-szteroidokat általában kétféle eljárással szokás szintetizálni 17-oxo-vegyületből mint kiindulási anyagból.
Az egyik ismert eljárás (A) szerint a lőp-metilszteroidokat úgy állítják elő, hogy bevezetnek egy 16metiléncsoportot [G. Schneider, Synthesis 665 (1983); US 4 416 821; US 4 342 702; US 4 40 1 055; US 4216157; EP 0153 001; EP 0189 951; Steroid reactions - 2. kötet, 10-11. fejezet], majd a fenti csoportot 16P-metil-csoporttá redukálják [US 3 130 209 és US 3 113 508; Steroids 171 (1982)].
A másik ismert eljárás (B) szerint a β-metilszteroidokat úgy állítják elő, hogy a 17-oxo-vegyületbe közvetlenül bevezetik a 16p-metil-csoportot [EP 0 115 965; US 4 451 198; N. Carruthers, J. O. C. 57, 961 (1992)].
A fenti (A) eljárásban a 16p-metilén-csoport 16βmetil-csoporttá történő redukciójának szelektivitása nem kielégítő (alacsony hozam). Ezenkívül a reakció során a molekulában lévő egyéb szén-szén kötések is redukálódhatnak. A 17-oxocsoport enolizációjának, majd a 16βmetil-csoport epimerizációjának is fennáll a veszélye, amelynek eredményeként 16a,16p-elegy keletkezik.
A (B) eljárásban is ugyanúgy fennáll a lehetősége az epimerizációnak, mint az (A) eljárásban, és az összhozam is nagyon alacsony.
A találmány szerinti eljárásban ezzel szemben nem áll fenn a veszélye a 16P-metil-csoport epimerizációjának, mivel a 17-es helyzet mindig kvatemer [mind az (V), mind a (VI), mind a (VII) általános képletű intermedierben], így nincs valószínűsége az enol forma kialakulásának.
A találmány egyik tárgya tehát eljárás az (I) képletű vegyület előállítására, oly módon, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben az
A és B gyűrű jelentése (a), (b) vagy (c) általános képletű csoport, amelyekben
K jelentése oxocsoport vagy (d), (e) vagy (f) általános képletű védett oxocsoport, ahol n értéke 2 vagy 3, és
R jelentése éter- vagy észtermaradék dehidratálószerrel kezelve (III) általános képletű vegyületté alakítunk; a képletben
A és B jelentése a fent megadott, és ha K jelentése oxocsoport, megfelelő blokkolószerrel reagáltatva az oxocsoportot védjük, majd a kapott (III) általános képletű vegyületet egy szerves fém metilezőszerrel reagáltatva és a köztitermék imint hidrolizálva (IV) általános képletű metil-ketonná alakítjuk, majd a kapott vegyületet bázikus közegben epoxidálószerrel kezelve (V) általános képletű vegyületté alakítjuk, amelynek 20-ketocsoportját védve (VI) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben K’ jelentése egy fenti, (d), (e) vagy (f) általános képletű, védett ketoncsoport, majd a kapott vegyületet szerves fém metilezőszerrel kezelve (VII) általános képletű 166-metil-származékká alakítjuk, amelynek 3-as és 20-as helyzetében lévő ketoncsoportjaiból a védőcsoportot eltávolítva kapjuk a kívánt (I) képletű vegyületet.
Abban az esetben, ha R jelentése étermaradék, ez bármely olyan maradék lehet, amely ismert módon alkalmas a 3-as helyzet ilyen formában történő védésére, és különösen 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-8 szénatomos alkoxi-alkoxi-alkil-csoport, 6-10 szénatomos arilcsoport vagy 7-12 szénatomos aralkilcsoport lehet.
Ha R jelentése alkilcsoport, ez például metil-, etil-, propil-, izopropil-, η-butil-, szek-butil-, terc-butil-, pentil- vagy hexilcsoport lehet.
Ha R jelentése alkoxi-alkoxi-alkil-csoport, ez például metoxi-etoxi-metil-csoport lehet.
Ha R jelentése aralkilcsoport, ez például benzilvagy fenetilcsoport lehet.
Ha R jelentése arilcsoport, ez például fenilcsoport, vagy egy vagy több alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport lehet.
Ha Rj jelentése étermaradék, ez egy szililezett csoport is lehet, például trialkil-szilil-csoport, így például trimetil-szilil vagy terc-butil-dimetil-szilil-csoport, de lehet triaril-szilil-csoport is, például trifenil-szilil- vagy diaril-alkil-szilil-csoport, például difenil-(terc-butil)szilil-csoport.
Ha Rj jelentése észtermaradék, ez egy olyan maradék lehet, amely ismerten alkalmas a 3-as helyzet ilyen formában történő blokkolására, és különösen egy -CORj általános képletű maradék lehet, ahol Rj jelentése egy fent definiált alkil-, aril- vagy aralkilcsoport.
A 3-as helyzetben lévő keton funkciós csoport vér dését szakirodalomból ismert módszerekkel hajthatjuk végre. így különösen egy HO-(CH2)n-OH, HS-(CH2)n-SH vagy HO-(CH2)n-SH általános képletű vegyes diói, ditiol vagy tiol alkalmazható erre a célra savas közegben, például koncentrált sósav vagy hidrogén-bromid, katalitikus mennyiségű szulfonsav jelenlétében, vagy egy Lewis-sav, például cink-klorid, titántetraklorid vagy előnyösen éterát formájában jelen lévő bór-trifluorid jelenlétében. Metil-, etil-dioxolán is alkalmazható egy sav, például egy fent megemlített sav jelenlétében.
Alkalmazható ezenkívül alkil-, alkoxi-alkoxi-alkil-, aril-alkil- vagy aril-halogenid is egy átmenetileg enolátot képező bázis, például hidrid, alkoholét vagy alkálifém-hidroxid jelenlétében.
Alkalmazható trialkil-, triaril- vagy diaril-alkil-szilil-halogenid is egy fent megadott lúgos közegben.
Alkalmazhatunk ezenkívül megfelelő savkloridot is bázis jelenlétében, amely bázis egy nitrogéntartalmú bázis, például trietil-amin, piridin, dimetil-amino-piridin; vagy szervetlen bázis, különösen egy hidrid, alkoholét vagy egy alkálifém-hidroxid lehet.
Dehidratálószerként különösen foszfor-oxi-kloridot alkalmazhatunk, amelyet előnyösen egy tercier amin, például piridin jelenlétében alkalmazunk. Alkalmazhatunk Lewis-savat is, például vas(III)-kloridot, bór-trifluoridot vagy annak komplexeit, például éterátját, titán-tetrakloridot, alumínium-kloridot vagy ón-kloridot; ásványi savat, például kénsavat; szulfonsavat, például
HU 219 490 Β p-toluolszulfonsavat vagy klór-szulfonsavat, vagy annak származékait, például metán-szulfonil-kloridot.
Szerves fémvegyület típusú metilezőszerként a metil-keton előállítására alkalmas például egy magnéziumvegyület, egy lítiumvegyület, egy kadmiumvegyület vagy egy rézvegyület, például CH3Cu, (CH3)2CuMg vagy (CH3)2CuLi. Különösen előnyösen alkalmazható egy magnéziumvegyület, például a metil-magnéziumhalogenid vagy a metil-lítium.
A műveletet oldószerben hajtjuk végre, amely előnyösen egy éter lehet, például dietil-éter, tetrahidrofurán vagy dioxán, de lehet egy aromás oldószer is, például toluol vagy xilol. A műveletet éter/aromás oldószerelegyben is végezhetjük.
A köztitermékként képződött imin hidrolízisét vizes sav, például ecetsav, hangyasav vagy ásványi sav, például hidrogén-klorid alkalmazásával hajthatjuk végre.
Az epoxidálószer egy persav lehet, például metaklórperbenzoesav, perftálsav, pervolffámsav vagy hidrogén-peroxid, amelyet önmagában vagy hexaklór- vagy hexafluor-aceton jelenlétében alkalmazhatunk.
Epoxidálószerként hidroperoxidot is alkalmazhatunk, például tetrabutil-hidroperoxidot, vanádium-acetil-acetonát vagy egyéb fémek, például molibdén katalitikus mennyiségének jelenlétében. Még előnyösebb a hidrogén-peroxid.
A műveletet enyhén bázikus közegben végezzük, vagy egy bázis, például nátrium-karbonát jelenlétében, vagy egy pufferolt közegben, a puffer például nátriumacetát, dinátrium-foszfát vagy nátrium-hidrogén-karbonát, vagy trinátrium-foszfát/foszforsav elegy lehet.
A műveletet szerves oldószerben, például metilénkloridban, szén-tetrakloridban, kloroformban, metanolban, tetrahidrofuránban, dioxánban, toluolban, etil-acetátban vagy a fenti oldószerek elegyében hajthatjuk végre, adott esetben víz jelenlétében.
A 20-as helyzetben lévő keton funkciós csoportot ketál, vegyes ketál vagy ditio-ketál formában védhetjük a szakirodalomból ismert módszerek alkalmazásával, így például HO-(CH2)n-OH, HS-(CH2)„-SH vagy HO-(CH2)n-SH általános képletű dióit, ditiolt vagy tiolt alkalmazhatunk savas közegben, például tömény sósav vagy hidrogén-bromid, katalitikus mennyiségben p-toluolszulfonsav jelenlétében, vagy Lewis-sav, például cink-klorid, titán-tetraklorid vagy előnyösen éterátja formájában lévő bór-trifluorid jelenlétében.
A szerves fém metilezószerrel, amellyel a (VI) általános képletű epoxidot reagáltatjuk, a fent említett ilyen szerek egyike lehet, előnyösek a fentebb előnyösként megadott ilyen vegyületek.
A 3-as és 20-as helyzetben lévő keton funkciós csoportok felszabadítását a védőcsoport természetétől függően megválasztott módszerekkel hajthatjuk végre. Ketál esetén savas reagenst használunk víz vagy víz/alkanol elegy jelenlétében. Ez például egy ásványi vagy szerves sav, így például sósav, hidrogén-bromid, kénsav, perklórsav, salétromsav, p-toluolszulfonsav, ecetsav, hangyasav, oxálsav vagy a fenti savak elegye lehet, de lehet egy savas gyanta, például szulfonsavgyanta is. Tioketál vagy vegyes ketál esetén a védőcsoport eltávolítását jóddal hajtjuk végre, bázis, például alkálifém-hidrogén-karbonát jelenlétében, vagy jód katalitikus mennyiségének hatására oxidálószer, különösen hidrogén-peroxid jelenlétében, metil-jodid, glioxilsav hatására vagy fémsók, például higany-, kadmium-, réz- vagy ezüstsók hatására. A műveletet általában oldószerben hajthatjuk végre, például rövid szénláncú alkanolban, így például metanolban vagy etanolban, amelyet halogénezett oldószerrel, például metilén-kloriddal elegyítünk víz jelenlétében. Vegyes ketál esetén a védőcsoport eltávolítását például higany(II)-sóval, például higany(II)-kloriddal is végezhetjük ecetsav/kálium-acetát puffer jelenlétében, körülbelül 100 °C-on; Raney-nikkellel ugyanilyen körülmények között; vagy forró hidrogén-klorid/ecetsav eleggyel.
Abban az esetben, ha Rj jelentése éter- vagy észtermaradék, savas kezelést is alkalmazhatunk, különösen a fentiekben a ketálra ismertetett körülmények között.
A találmány szerinti eljárás egyik megvalósítási módja szerint kiindulási vegyületként egy olyan (II) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelyben az A és B gyűrű jelentése (b) általános képletű maradék, ahol n jelentése a fent megadott, és különösen 2.
A találmány szerinti eljárás egy másik megvalósítási módja szerint a 20-as helyzetű keton funkciót ugyanazzal a ketállal védjük, mint a 3-as helyzetűt, és különösen etilén-dioxid-csoporttal.
A találmány tárgyát képezi új, ipari termékként és különösen a találmány szerinti eljárásban alkalmazható köztitermékként a (III) általános képletű vegyület, amelyben K jelentése a fent megadott az oxocsoport kivételével, valamint a fent definiált (IV), (V), (VI) és (VII) általános képletű vegyületek közül az újak. A fenti új köztitermékeket összefoglalóan a (VIII) általános képlettel írhatjuk le, a képletben az
A és B gyűrű jelentése (a), (b) vagy (c) általános képletű csoport, amelyekben
K jelentése oxocsoport vagy (d), (e) vagy (f) általános képletű védett oxocsoport, ahol n értéke 2 vagy 3, és
R[ jelentése éter- vagy észtermaradék;
D jelentése -CN vagy -COCH3, és E és F együtt egy második szén-szén kötést jelentenek;
vagy
D jelentése -COCH3 vagy -CK’CH3, ahol
K’ jelentése egy fenti, (d), (e) vagy (f) általános képletű védett ketoncsoport, és
E és F α-epoxi-csoportot alkot; vagy
D jelentése -CK’CH3, ahol K’ jelentése a fenti, és
E jelentése α-OH és
F jelentése p-CH3-;
azzal a megkötéssel, hogy K jelentése oxocsoporttól eltérő, ha D jelentése -CN és E és F együtt kettős kötést jelent; tovább a 3,3-etilén-dioxi-5,9(ll),16-pregnatrién-20-on és 3,3,20,20-bisz(etilén-dioxi)-17a-hidroxi17 β-meti 1-5,9(1 l)-pregnadién kivételével.
A fenti megkötésekkel azokat a vegyületeket zártuk ki a (VIII) általános képletű vegyületek köréből, amelyek a Chemical Abstract 111, 78494; a HU 198 736 (6. példa); és a Tetrahedron Letters 31 (24), 3475-3476 (1990) (2d vegyület) dokumentumokból már ismertek.
HU 219 490 Β
A találmány szerinti eljárásban kiindulási vegyületként alkalmazott (II) általános képletű vegyületek ismertek vagy a 3-keto-vegyületből előállíthatok az EP 263 569 számú szabadalmi leírásban ismertetett módon, szakemberek számára ismert eljárások alkalmazásával. Utalhatunk még az FR 1 079 781 és a DE 281 394 számú szabadalmi leírásokban vagy a WO 88/03534 számú közrebocsátási iratban ismertetett eljárásokra.
Az (I) általános képletű vegyület fontos köztitermék a beta-metazon szintézisében, amelyet például az EP 54810 számú szabadalmi leírásban ismertetnek.
A találmányt - a korlátozás szándéka nélkül - az alábbi példával kívánjuk szemléltetni.
Példa
16$-Metil-17a-hidroxi-pregna-4,9(1 l)-dién-3,20dion előállítása
A) lépés: 17-Ciano-androszt-5,9(ll),16(17)-trién3-on gyűrűs 3-(l,2-etándiil)-acetálja
A 17a-hidroxi-17p-ciano-androszt-5,9(l l)-dién-3on gyűrűs 3-(l,2-etándiil)-acetáljának 30 g-ját és 240 cm3 vízmentes piridint elegyítünk inért gázatmoszférában, majd hozzáadunk 30 cm3 foszfor-oxi-kloridot. A reakcióelegyet olajfurdőn, 40 °C-on 2 órán keresztül, majd 45 °C-on 18 órán keresztül keveijük. Az elegyet 450 g jég, 240 cm3 22 °B töménységű sósav és 100 cm3 víz elegyébe öntjük. Az elegyet szobahőmérsékleten tovább keveijük, majd szétválasztjuk, és a kristályokat vízzel mossuk, majd szárítjuk. A nyersterméket 2:1 arányú diizopropil-éter/izopropanol elegyben szuszpendáljuk, majd a kristályokat elválasztjuk, és szárítjuk. 24,27 g kívánt terméket kapunk. Olvadáspont: 205-208 °C. IR-spektrum: (CHC13) abszorpció: 2217 cm-' (CN),
1660,1630 és 1593 cm-· (C=C).
NMR-spektrum (CD13 + C5D5N, 300 MHz, ppm):
0,91 (s): 18-CH3; 1,23 (s): 19-CH3; 3,96: ketál;
5,44 (m)-5,45 (m):
H6 és Hu; 6,65: Hjg.
B) lépés: Pregna-5,9(11), 16(17)-trién-3,20-dion gyűrűs 3-(l,2-etándiil)-acetálja g A) lépésben kapott terméket és 27 cm3 toluolt elegyítünk inertgáz-atmoszférában, majd hozzáadunk 27 cm3 3 mol/1 koncentrációjú, tetrahidrofurános metilmagnézium-klorid-oldatot. A reakcióelegyet 3 óra 30 percen keresztül 60-65 °C-on tartjuk, majd jég/metanol fürdőt alkalmazva lehűtjük, és hozzáadunk 36 cm3 tetrahidrofuránt, majd nitrogénnyomás alatt, maximum 10 °C-on 81 cm3 jég, 27 cm3 víz és 135 cm3 ecetsav jég/metanol fürdőn lehűtött elegyébe öntjük. A hőmérsékletet körülbelül 20 °C-ra hagyjuk emelkedni, majd a reakcióelegyet vákuumban, 45 °C-os vízfürdőn enyhe melegítés mellett koncentráljuk, ezután 20 térfogat víz és jég elegybe öntjük. A hőmérsékletet keverés közben hagyjuk emelkedni, majd a kivált kristályokat elválasztjuk, vízzel mossuk és szárítjuk. 9,03 g nyersterméket kapunk, amelyet 45 cm3 metanol, 5 cm3 víz és 0,5 cm3 trietil-amin elegyében szuszpendálunk. 1 óra 30 percen keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk az elegyet, majd szobahőmérsékletre hűtjük, a kivált kristályokat 10% vizet tartalmazó metanollal mossuk, és szárítjuk. 7,12 g kívánt terméket kapunk. Olvadáspont: 217-219 °C.
IR-spektrum (CHC13): abszorpció: 1664, 1590,
1361 cm 1 (telítetlen, metil-keton).
NMR-spektrum (CDC13+C5D5N, 300 MHz, ppm):
0,87 (s): 18-CH3; 1,22 (s): 19-CH3; 2,26 (s): metilketon; 3,94 (m): ketál; 5,44-5,45 (m): -CH= 11-es és 5-ös helyzetben; 6,71.
(t): -CH= 16-os helyzetben.
C) lépés: 16a,17a-Epoxi-pregna-5,9(l l)-dién3,20-dion gyűrűs 3-(l,2-etándiil)-acetálja g fenti, B) lépésben kapott terméket, 70 cm3 tetrahidrofuránt és 35 cm3 metanolt inertgáz-atmoszférában elegyítünk. Hozzáadunk 7 cm3 tömény nátrium-karbonátot és 7 cm3 hidrogén-peroxidot (200 térfogat). A reakcióelegyet 40-45 °C-on 17 órán keresztül melegítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és 70 cm3 víz és 70 g jég elegyébe öntjük. Az elegyet keverés közben hagyjuk felmelegedni, majd végrehajtjuk a szétválasztást, majd mossuk az oxidálóerő végén, és szárítjuk. 7,08 g kívánt terméket kapunk, amelyet a következő lépésben felhasználunk.
IR-spektrum (CHC13): abszorpció: 1704 cm-* (C=O),
901-855 cm 1 (epoxid).
NMR-spektrum (CDC13+C5D5N, 300 MHz, ppm):
1,00 (s): 18-CH3; 1,20 (s): 19-CH3; 2,04 (s): metilketon; 3,74 (s): -CH= 16-os helyzetben; 3,94 (m): ketál; 5,40 (m) 5,51 (t): -CH= 11-es és 5-ös helyzetben.
D) lépés: 16a, 17a-Epoxi-pregna-5,9(1 l)-dién3,20-dion gyűrűs 3,20-bisz(l,2-etándiil)acetálja g C) lépésben kapott terméket, 40 cm3 metilénkloridot, 40 cm3 etilénglikolt, 20 cm3 etil-ortoformiátot és 0,3 g p-toluolszulfonsav-dihidrátot inertgáz-atmoszférában elegyítünk. 7 óra elteltével vákuumban (1 mbar), szobahőmérsékleten koncentráljuk az elegyet, majd 30 percen keresztül keveijük. A reakcióelegyet ezután 300 cm3 10%-os, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük, és 30 percen keresztül gázmentesítjük. Szétválasztás után a kivált kristályokat vízzel mossuk, majd szárítjuk. A terméket szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, az eluálást 0,05% trietil-amint tartalmazó 8:2 arányú toluol/etil-acetát eleggyel végezzük. A kapott terméket ciklohexánban felvesszük, elválasztjuk, és vákuumban szárítjuk. 3,28 g kívánt terméket kapunk. Olvadáspont: 176-177 °C.
IR-spektrum (CHC13): C=O hiánya, ketál jelenléte. NMR-spektrum (CDC13+C5D5N, 300 MHz, ppm):
0,94 (s): 18-CH3; 1,20 (s): 19-CH3; 1,42 (s):
CH3-; 3,41 (s): H 16-os helyzetben; 3,85-4,05: ketál; 5,41 és 5,48: H 6-os helyzetben és H 11-es helyzetben.
E) lépés: 16$-Metil-l7a-hidroxi-pregna-5,9(l 1 )dién-3,20-dion gyűrűs 3,20-bisz(l,2-etándiil)-acetálja cm3 3 mol/1 koncentrációjú, dietil-éteres metilmagnézium-bromid-oldatot jéggel lehűtünk inertgáz-atmoszférában. Az oldószert vákuumban és 60-65 °C-os
HU 219 490 Β fürdőn melegítve eltávolítjuk. Ezután hozzáadunk 21 cm3 tetrahidrofuránt és 3 g D) lépés szerint előállított terméket, majd az elegyet 16 órán keresztül tovább keverjük, miközben a fürdő hőmérsékletét 70 °C-ra állítjuk. Hozzáadjuk a fenti magnéziumvegyület 4 cm3 éteres oldatát és 10 cm3 tetrahidrofuránt, és az elegyet 7 órán keresztül tovább keveijük. Újabb 10 cm3 tetrahidrofuránt adunk hozzá, és az elegyet 16 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd 40 °C-ra hűtjük, és 16 g nátrium-hidrogén-foszfát-dihidrát és 900 cm3 víz 0 °C-os elegyébe öntjük. Ezután a hőmérsékletet emelkedni hagyjuk, és végrehajtjuk a szétválasztást, majd a terméket vízzel mossuk, és szárítjuk. A terméket 15 térfogat 0,05% trietil-amint tartalmazó 9:1 arányú metilén-klorid/etil-acetát eleggyel szuszpendáljuk, majd szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást ugyanezzel az eleggyel végezzük. 2,42 g kívánt terméket kapunk. Olvadáspont: 180-181 °C.
IR-spektrum (CHC13): abszorpció: 3580 cm 1 (OH); 1670-1644 cm-1 (C=C).
NMR-spektrum (CDC13 + C5D5N, 300 MHz, ppm): 0,87 (s): 18-CH3; 1,19 (d): CH3-CH-; 1,20 (s): 19-CH3; 1,39 (s): CH3-C-; 3,85-4,05: ketálok; 5,45-5,48: H 6-os helyzetben és H 11-es helyzetben.
F) lépés: 16$-Metil-17a.-hidroxi-pregna-4,9(l 1)dién-3,20-dion g E) lépésben kapott terméket, 15 cm3 acetont és cm3 vizet inertgáz-atmoszférában elegyítünk. Hozzáadunk 4 csepp tömény kénsavat, és az elegyet 4 óra 30 percen keresztül 60 °C-os fürdőn melegítjük. Ezután a reakcióelegyhez 20 cm3 vizet adunk, és hagyjuk lehűlni, a kivált kristályokat elválasztjuk, vízzel mossuk, majd szárítjuk. 1,55 g kívánt terméket kapunk. Olvadáspont: 173 °C.
IR-spektrum (CHC13): abszorpció: 3610 cm1 (-OH); 1709-1353 cm-i (CO-CH3); 1663-1616 cm-1 (3 Δ 4 keto).
NMR-spektrum (CDC13, 300 MHz, ppm): 0,87 (s):
18- CH3; 1,19 (d, J = 7): CH3-CH-; 1,34 (s):
19- CH3; 2,27 (s): -CO-CH3; 3,01 (s): 1H mobil; 5,52 (m), H 11-es helyzetben; 5,75 (m): H 4-es helyzetben.

Claims (8)

SZABADALMI IGÉNYPONTOK
1. Eljárás az (I) képletű vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy
0 egy (fi) általános képletű vegyületet - a képletben az
A és B gyűrű jelentése (a), (b) vagy (c) általános képletű csoport, amelyekben
K jelentése oxocsoport vagy (d), (e) vagy (f) általános képletű védett oxocsoport, ahol n értéke 2 vagy 3, és
Rj jelentése éter- vagy észtermaradék dehidratálószerrel kezelve (III) általános képletű vegyületté - a képletben
A és B jelentése a fent megadott - alakítunk, és ha K jelentése oxocsoport, megfelelő blokkolószerrel reagáltatva az oxocsoportot védjük, ii) majd a kapott (III) általános képletű vegyületet egy szerves fém metilezőszerrel reagáltatva és a köztitermék imint hidrolizálva (IV) általános képletű metilketonná alakítjuk, iii) majd a kapott vegyületet bázikus közegben oxidalószerrel kezelve (V) általános képletű vegyületté alakítjuk, iv) majd a kapott vegyület 20-helyzetű ketocsoportját védjük, és így (VI) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben
K’ jelentése egy fenti, (d), (e) vagy (f) általános képletű védett ketoncsoport,
v) majd a kapott vegyületet szerves fém metilezőszerrel kezelve (VII) általános képletű 16P-metil-származékká alakítjuk, amelynek 3-as és 20-as helyzetében lévő ketoncsoportjairól a védőcsoportot eltávolítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy dehidratálószerként foszfor-oxi-kloridot alkalmazunk tercier amin jelenlétében.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szerves fém metilezőszerként metil-magnéziumhalogenidet vagy metil-lítiumot alkalmazunk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy epoxidálószerként hidrogén-peroxidot alkalmazunk.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (VI) általános képletű epoxidvegyületet a 3. igénypont szerinti szerves fém metilezőszerek egyikével reagáltatjuk.
6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási vegyületként olyan (II) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelyben az A és B gyűrű egy (b) általános képletű csoportot jelent, ahol n értéke a fent megadott, előnyösen 2.
7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a 20-as helyzetű keton funkciós csoportot ugyanazzal a ketállal védjük, mint a 3-as helyzetűt, és előnyösen etilén-dioxi-csoporttal.
8. (VIII) általános képletű vegyületek - a képletben az
A és B gyűrű jelentése (a), (b) vagy (c) általános képletű csoport, amelyekben
K jelentése oxocsoport vagy (d), (e) vagy (f) általános képletű védett oxocsoport, ahol n értéke 2 vagy 3, és R] jelentése étervagy észtermaradék;
D jelentése -CN vagy -COCH3, és E és F együtt egy második szén-szén kötést jelentenek; vagy
D jelentése -COCH3 vagy -CK’CH3, ahol
K’ jelentése egy fenti, (d), (e) vagy (f) általános képletű védett ketoncsoport, és E és F együtt α,α-epoxi-csoportot alkot, vagy
D jelentése CK’CH3, ahol K’ jelentése a fenti, és E jelentése α-OH és F jelentése p-CH3-;
azzal a megkötéssel, hogy K jelentése oxocsoporttól eltérő, ha D jelentése - CN, és E és F együtt kettős kötést jelent; tovább a 3,3-etilén-dioxi-5,9(ll),16-pregnatrién20-on és 3,3,20,20-bisz(etilén-dioxi)-17a-hidroxi-17pmetil-5,9(l l)-pregnadién kivételével.
HU9501595A 1994-06-02 1995-06-01 Eljárás 16-béta-metil-szteroidok előállítására és új köztitermékeik HU219490B (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9406743A FR2720747B1 (fr) 1994-06-02 1994-06-02 Nouveau procédé de préparation d'un stéroïde 16béta-méthyl et nouveaux intermédiaires.

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9501595D0 HU9501595D0 (en) 1995-07-28
HUT71801A HUT71801A (en) 1996-02-28
HU219490B true HU219490B (hu) 2001-04-28

Family

ID=9463797

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9501595A HU219490B (hu) 1994-06-02 1995-06-01 Eljárás 16-béta-metil-szteroidok előállítására és új köztitermékeik

Country Status (20)

Country Link
US (3) US5596108A (hu)
EP (1) EP0685487B1 (hu)
JP (1) JP3950489B2 (hu)
KR (1) KR100369766B1 (hu)
CN (3) CN1057303C (hu)
AT (1) ATE157669T1 (hu)
AU (1) AU689564B2 (hu)
CA (1) CA2150738C (hu)
DE (1) DE69500643T2 (hu)
DK (1) DK0685487T3 (hu)
ES (1) ES2106623T3 (hu)
FI (1) FI114397B (hu)
FR (1) FR2720747B1 (hu)
GR (1) GR3024626T3 (hu)
HK (1) HK1098760A1 (hu)
HU (1) HU219490B (hu)
RU (1) RU2151774C1 (hu)
TW (1) TW427997B (hu)
UA (1) UA48107C2 (hu)
ZA (1) ZA954453B (hu)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10014847A1 (de) 2000-03-24 2001-10-04 Gsf Forschungszentrum Umwelt Verfahren und Vorrichtung zum Nachweis von Verbindungen in einem Gasstrom
CN100408025C (zh) * 2006-11-24 2008-08-06 上海医药(集团)有限公司 倍他米松β-11物的自乳化组合物及其制备方法和应用
WO2011019821A2 (en) * 2009-08-13 2011-02-17 Marinus Pharmaceuticals, Inc. METHOD FOR MAKING 3α-HYDROXY, 3β- METHYL-5α-PREGNAN-20-ONE (GANAXOLONE)
CN101851264B (zh) * 2010-03-12 2011-08-10 广西万德药业股份有限公司 一种具有16-β-甲基甾体类药物中间体的制备方法
CN103819495B (zh) * 2014-02-28 2016-08-17 上海新华联制药有限公司 倍他米松中间体的制备方法
CN107286216A (zh) * 2016-03-31 2017-10-24 天津金耀集团有限公司 具有多个烯烃甾体化合物的制备方法
CN105693802B (zh) * 2016-04-12 2017-08-25 湖南新合新生物医药有限公司 16β‑甲基甾族化合物的制备方法
CN106866777B (zh) * 2017-04-12 2019-05-24 杭州弘任医药科技有限公司 苯甲孕酮的制备方法
IT201800009683A1 (it) * 2018-10-22 2020-04-22 Ind Chimica Srl Processo per la preparazione di 3α-idrossi-5α-pregnan-20-one (brexanolone)

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2703799A (en) * 1954-05-12 1955-03-08 Searle & Co 9alpha-halo-11-oxo-16alpha, 17alpha-epoxyprogesterones
US2705711A (en) * 1954-09-24 1955-04-05 Searle & Co 9beta, 11beta; 16alpha, 17alpha-bisepoxyprogesterone
GB805497A (en) * 1955-07-13 1958-12-10 Glaxo Lab Ltd Steroid intermediates for the preparation of adreno-cortical hormones
DE1041043B (de) * 1955-07-13 1958-10-16 Nat Res Dev Verfahren zur Herstellung von 17ª‡-Hydroxy-16-halogenallopregnanen
US2951857A (en) * 1956-03-13 1960-09-06 Searle & Co 11-oxygenated 16-halo-17-hydroxy-progesterones
US3219674A (en) * 1959-03-11 1965-11-23 Syntex Corp 15-dehydro-16 methyl steroids and process for the production thereof
US3761498A (en) * 1971-06-05 1973-09-25 Plurichemie Anstalt New process of preparation of steroids
WO1988002753A2 (en) * 1986-10-10 1988-04-21 Gist-Brocades N.V. 9-alpha-hydroxy steroids and process for their preparation
HU198736B (en) * 1986-12-29 1989-11-28 Gyogyszerkutato Intezet Process for producing 16-dehydro-20-oxopregnane derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
ZA954453B (en) 1996-05-31
HU9501595D0 (en) 1995-07-28
CN1118351A (zh) 1996-03-13
ES2106623T3 (es) 1997-11-01
US6117994A (en) 2000-09-12
HK1098760A1 (en) 2007-07-27
RU95108877A (ru) 1997-05-10
RU2151774C1 (ru) 2000-06-27
EP0685487A1 (fr) 1995-12-06
CN1220996A (zh) 1999-06-30
FI952718A (fi) 1995-12-03
HUT71801A (en) 1996-02-28
US5795982A (en) 1998-08-18
TW427997B (en) 2001-04-01
KR960000915A (ko) 1996-01-25
JPH08169897A (ja) 1996-07-02
DE69500643D1 (de) 1997-10-09
GR3024626T3 (en) 1997-12-31
FI114397B (fi) 2004-10-15
FI952718A0 (fi) 1995-06-02
EP0685487B1 (fr) 1997-09-03
US5596108A (en) 1997-01-21
ATE157669T1 (de) 1997-09-15
CN1252081C (zh) 2006-04-19
CN1057303C (zh) 2000-10-11
AU689564B2 (en) 1998-04-02
CA2150738A1 (fr) 1995-12-03
FR2720747A1 (fr) 1995-12-08
UA48107C2 (uk) 2002-08-15
CN1821263A (zh) 2006-08-23
CN100379753C (zh) 2008-04-09
DE69500643T2 (de) 1998-01-08
DK0685487T3 (da) 1998-04-20
KR100369766B1 (ko) 2003-12-11
CA2150738C (fr) 2006-04-18
AU2044295A (en) 1995-12-14
FR2720747B1 (fr) 1996-07-12
JP3950489B2 (ja) 2007-08-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU219490B (hu) Eljárás 16-béta-metil-szteroidok előállítására és új köztitermékeik
HU209783B (en) Process for the production of 17-cyano-androsten-17-(halo-alkyl-sylil)-ethers
RU2125575C1 (ru) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 16α-МЕТИЛИРОВАННЫХ СТЕРОИДОВ, СОЕДИНЕНИЯ
AU775831B2 (en) Process for preparing 17alpha-acetoxy-11beta-(4-N,N-(dimethylamino)phenyl)-21- methoxy-19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione, intermediates useful in the process, and processes for preparing such intermediates
KR100312268B1 (ko) 프레그난의신규17,20-에폭시드유도체,그의제조방법,코르티손유도체의제조에있어서의그의용도및중간체
JP3466645B2 (ja) ヒドロコルチゾンの新規な製造法及び新規な中間体
RU2099346C1 (ru) Стероиды, способ получения стероидов, способ получения 16-метиленстероидов, соединения
HU221970B1 (hu) 3-Védett oxo-delta5(10),9(11)-szteroidok és eljárás előállításukra
KR100284824B1 (ko) 16알파-메틸화 스테로이드의 제조 방법
HU212309B (en) Process for producing pregnane-4,9(11), 16-triene-3,20-dione derivatives
AU2004232615A1 (en) Process for preparing guggulsterones and guggulsterol
US5770748A (en) Intermediate steroid compound
HU213610B (en) New process for producing 20-oxo-17alpha,21-dihydroxy-pregnane derivatives
HU226596B1 (en) Process for producing 17-hydroxy-3,20-dioxo-pregnan derivatives
HU215852B (en) Process for producing new pregna-4,9(11), 17(20)-trien-3-one derivatives
EP0071178A1 (en) Acyloxysteroids and process for producing same
HU222236B1 (hu) Eljárás új intermedier előállítására hidrokortizon szintéziséhez

Legal Events

Date Code Title Description
DGB9 Succession in title of applicant

Owner name: HOECHST MARION ROUSSEL, FR

HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: AVENTIS PHARMA S.A., FR

MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees