DE60219630T2

DE60219630T2 - Bicyclische pyrrolidinverbindungen

Info

Publication number: DE60219630T2
Application number: DE60219630T
Authority: DE
Inventors: Dinesh V. Fremont PATEL; Zhengyu Palo Alto YUAN; Rakesh K. Fremont JAIN; Jason G. Hayward LEWIS; Jeffrey San Mateo JACOBS
Original assignee: Vicuron Pharmaceuticals LLC
Current assignee: Vicuron Pharmaceuticals LLC
Priority date: 2001-06-15
Filing date: 2002-06-14
Publication date: 2007-12-27
Anticipated expiration: 2022-06-15
Also published as: PT1406893E; ATE360014T1; JP4314340B2; ES2283589T3; US20030069223A1; DK1406893T3; EP1406893A1; US7612059B2; EP1406893B1; US20050277683A1; US6987104B2; JP2005501020A; US20090149509A1; WO2002102791A1; CA2446931A1; BR0210422A; CY1107688T1; DE60219630D1; CN1512991A

Description

Die Erfindung ist gerichtet auf neue bicyclische Pyrrolidinverbindungen, auf die Verwendung dieser Verbindungen als Pharmazeutika und auf diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
Eine Behandlung einer mikrobiellen Infektion in Wirtsorganismen erfordert ein wirksames Mittel zur Abtötung der Mikroben, wobei dem Wirt aber möglichst wenig Schaden zugefügt werden soll. Für eine solche Behandlung sind daher Mittel mit einmaligen Zielcharakteristiken auf einen eine Pathologie verursachenden Mikroorganismus erwünscht. Penicillin ist ein äußerst gut bekanntes Beispiel für ein solches Mittel. Penicillin wirkt durch Inhibition einer Biosynthese bakterieller Zellwände. Säugerzellen brauchen zum Überleben aber keine Zellwände, so dass eine Administration von Penicillin an einen mit Bakterien infizierten Menschen die Bakterien ohne Abtötung menschlicher Zellen töten kann.
Die Verwendung von Antibiotika und Antimikrobika hat aber auch zu einer erhöhten Resistenz gegen diese Mittel geführt. Die Bakterien werden gegen ältere und verbreiteter verwendete Antibakterika resistent, so dass neue antibakterielle Mittel entwickelt werden müssen, damit sich Menschen und Tiere, die an einer Mikrobeninfektion leiden, wirksam behandeln lassen.
Peptidyldeformylase (PDF) ist eine Metallopeptidase, die in prokaryontischen Organismen, wie Bakterien, zu finden ist. Eine Proteinsynthese in prokaryontischen Organismen beginnt mit N-Formylmethionin (fMet). Nach Initiation einer Proteinsynthese wird die Formylgruppe durch das Enzym PDF entfernt, und diese Aktivität ist für eine Maturation von Proteinen essentiell. Dabei hat sich gezeigt, dass PDF für ein Bakterienwachstum erforderlich ist (s. Chang et al., J. Bacteriol., Band 171, Seiten 4071 bis 4072 (1989), Meinnel et al., J. Bacteriol., Band 176, Nr. 23, Seiten 7387 bis 7390 (1994) und Mazel et al., EMBO J., Band 13, Nr. 4, Seiten 914 bis 923 (1994)). Eine Proteinsynthese in eukaryontischen Organismen ist unabhängig von fMet für eine Initiation, so dass Mittel, die PDF inhibieren, attraktive Kandidaten für eine Entwicklung neuer antimikrobieller und antibakterieller Wirkstoffe sind. Prokaryontische Organismen unter Einschluss von Krankheiten verursachenden Prokaryonten werden beschrieben in A. Balows, H.G. Truper, M. Dworkin, W. Harder und K.-H. Schleifer (Herausgeber), The Prokaryotes, 2. Auflage, New York, Springer-Verlag, 1992 und J.G. Holt (Hauptherausgeber), Bergey's Manual of Systematic Bacteriology, Bände 1 bis 4, Baltimore, Williams & Wilkins (1982, 1986, 1989).
PDF ist Teil der Superfamilie der Metalloproteinasen. PDF teilt zwar klar viele der Merkmale, die Metalloproteinasen charakterisieren, unterscheidet sich von anderen Mitgliedern dieser Superfamilie aber in mehreren wichtigen Hinsichten. Als erstes scheint das Metallion im aktiven Enzym Fe(II) oder möglicherweise ein anderes divalentes kationisches Metall zu sein, anstelle des häufiger involvierten Zinkions, wozu hingewiesen wird auf Rajagopalan et al., J. Am. Chem. Soc., Band 119, Seiten 12418 bis 12419 (1997). Zweitens scheint das divalente Ion eine wichtige Rolle nicht nur bei der Katalyse, sondern auch in der Strukturintegrität des Proteins zu sein. Drittens ist der dritte Ligand des divalenten Ions ein Cystein und kein Histidin oder Glutamat, wie bei anderen Metalloproteinasen und befindet sich auch nicht an der C-terminalen Seite des HEXXH Motivs, sondern weit weg längs der Aminosäuresequenz und N-terminal zum Motiv. Schließlich zeigt die Lösungsstruktur signifikante Unterschiede in der sekundären und tertiären Struktur von PDF im Vergleich zu anderen prototypischen Metalloproteinasen, wozu hingewiesen wird auf Meinnel et al., J. Mol. Biol., Band 262, Seiten 375 bis 386 (1996). PDF von Escherichia coli, Bacillus stearothermophilus, und Thermus thermophilus ist bereits charakterisiert worden, wozu hingewiesen wird auf Meinnel et al., J. Mol. Biol., Band 267, Seiten 749 bis 761 (1997). Das von Meinnel et al. studierte Enzym hat als das divalente Ion ein Zinkion enthalten, wobei auch die oben zusammengefassten Strukturmerkmale aus Zink enthaltenden Proteinen ermittelt wurden. Weiter wurde die Struktur des Proteins auch bereits durch NMR bestimmt, wozu hingewiesen wird auf O'Connell et al., J. Biomol., NMR, Band 13, Nr. 4., Seiten 311 bis 324 (1999).
Metalloproteinasen sind für manche Aspekte eines normalen Metabolismus kritisch. Die als Matrixmetalloproteinasen (MMP) bekannte Klasse ist in einer Geweberemodellierung involviert, wie einem Abbau der extrazellularen Matrix. Diese Enzyme dürften auch eine Rolle bei normalen oder nützlichen biologischen Events spielen, wie der Bildung des Corpus luteum während einer Schwangerschaft, wozu hingewiesen wird auf Liu et al., Endocrinology, Band 140, Nr. 11, Seiten 5330 bis 5338 (1999), der Wundheilung, wozu hingewiesen wird auf Yamagiwa et al., Bone, Band 25, Nr. 2, Seiten 197 bis 203 (1999), und dem Knochenwachstum bei gesunden Kindern, wozu hingewiesen wird auf Bord et al., Bone, Band 23, Nr. 1, Seiten 7 bis 12 (1998). Störungen, bei denen Metalloproteinasen involviert sind, sind auch bei mehreren Krankheiten impliziert, wie Krebs, Arthritis und Autoimmunkrankheiten.
Wegen der Wichtigkeit der MMPs in normalen physiologischen Prozessen wäre daher eine Entwicklung von Mitteln bevorzugt, die PDF inhibieren, eine Metalloproteinase nur in Prokaryonten vorweisen, aber eine signifikante Inhibition von MMPs vermeiden. Alternativ dürften PDF Inhibitoren, die auch MMPs inhibieren, dort von Nutzen sein, wo die therapeutischen Eigenschaften einer Inhibition von PDF das Risiko von Nebeneffekten durch eine MMP Inhibition überwiegen.
Als Kandidaten für Inhibitoren von MMPs und anderen Metalloproteinasen ist auch bereits eine breite Vielfalt von Verbindungen entwickelt worden, wobei auch große Anstrengungen auf Syntheseverfahren für diese Verbindungen und damit verwandte Verbindungen gerichtet waren, wozu hingewiesen wird auf Izquierdo-Martin et al., J. Am. Chem. Soc., Band 114, Seiten 325 bis 331 (1992), Cushman et al., Kapitel 5, Specific Inhibitors of Zinc Metallopeptidases, Topics in Molecular Pharmacology, Herausgeber Burgen & Roberts (1981), Mohler et al., Nature, Band 370, Seiten 218 bis 220 (1994), Gearing et al., Nature, Band 370, Seiten 555 bis 557 (1994), McGeehan et al., Nature, Band 370, Seiten 558 bis 561 (1994), US 4 052 511 A , US 4 303 662 A , US 4 311 705 A , US 4 321 383 A , US 4 599 361 A , US 4 804 676 A , US 5 128 346 A , US 5 256 657 A , US 5 268 384 A , US 5 447 929 A , US 5 453 423 A , US 5 552 419 A , US 5 614 625 A , US 5 643 908 A , US 5 712 300 A und US 5 869 518 A , EP 0 236 872 A , EP 0 274 453 A , EP 0 334 244 A , EP 0 423 943 A , EP 0 489 577 A , EP 0 489 579 A , EP 0 497 192 A und EP 0 574 758 A , und WO 90 005 716 A, WO 90 005 719 A, WO 91 002 716 A, WO 92 013 831 A, WO 92 022 523 A, WO 93 009 090 A, WO 93 009 097 A, WO 93 020 047 A, WO 93 024 449 A, WO 93 024 475 A, WO 94 002 446 A, WO 94 002 447 A, WO 94 021 612 A, WO 94 025 434 A, WO 94 025 435 A, WO 95 033 731 A, WO 96 025 156 A, WO 96 026 918 A, WO 97 030 707 A, WO 97 049 674 A, WO 98 055 449 A und WO 99 002 510 A.
Eine Forschung von Inhibitoren für PDF ist viel weniger extensiv als eine Forschung für Inhibitoren von MMPs. N-Formylhydroxylaminderivate werden bereits in WO 99 039 704 A beschrieben. Peptidaldehydinhibitoren von PDFs werden beschrieben in Durand et al., Arch. Biochem. Biophys., Band 367, Nr. 2, Seiten 297 bis 302 (1999). Der PDF Inhibitor (S)-2-O-(H-Phosphonoxy)-L-caproyl-L-leucyl-p-nitroanilid wird beschrieben in Hao et al., Biochem., Band 38, Seiten 4712 bis 4719 (1999), und Peptidyl-H-Phosphonatinhibitoren von PDF werden diskutiert in Hu et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., Band 8, Seiten 2479 bis 2482 (1998). Formylierte Peptide und Pseudopeptide werden beschrieben in Meinnel et al., Biochem., Band 38, Nr. 1, Seiten 4288 bis 4295 (1999) als Inhibitoren von PDF.
In Anbetracht der Wichtigkeit der Identifikation neuer Antibiotika für eine Behandlung von Bakterien, die gegen existierende Antibiotika resistent sind, und der relativ geringen Menge an Arbeit, die auf PDF Inhibitoren gerichtet war, ist die Entwicklung neuer Inhibitoren von PDF zur Evaluierung und Anwendung als antibakterielle und antimikrobielle Mittel wünschenswert. Dieser Bedarf wird nun durch die vorliegende Erfindung erfüllt.
Gegenstand dieser Erfindung ist insbesondere eine Verbindung der Formel (I):
worin
R₁ für ein Aryl oder Heteroaryl steht, das entweder an die α-Position oder die β-Position zum Ringstickstoff gebunden ist,
R₂ für Wasserstoff, Halogen oder Hydroxy steht,
R₃ für Wasserstoff, Halogen, C₁-C₁₀-Alkyl oder C₁-C₁₀-Heteroalkyl steht oder worin R₂ und R₃ kollektiv ein C₄-C₇-Cycloalkyl bilden, mit der Maßgabe, dass R₂ nicht Hydroxy ist, wenn R₃ für Halogen steht,
X für -CH₂- oder S steht,
W für NR₅ oder CR₄R₅ steht, worin R₄ für Wasserstoff, Halogen, C₁-C₁₀-Alkyl oder C₁-C₁₀-Heteroalkyl steht und R₅ für C₁-C₁₀-Alkyl steht oder worin R₄ und R₅ kollektiv ein C₄-C₇-Cycloalkyl bilden, mit der Maßgabe, dass R₂ und R₃ für Wasserstoff, C₁-C₁₀-Alkyl oder Heteroalkyl stehen, wenn W für NR₅ steht,
Y für -COOH, -SH, -N(OH)-CHO oder -CO-NH(OH) steht, mit der Maßgabe, dass R₂ für Wasserstoff steht und R₃ für Wasserstoff, C₁-C₁₀-Alkyl oder C₁-C₁₀-Heteroalkyl steht, wenn Y für -N(OH)CHO oder -SH steht, und
n für 0 bis 3 steht, mit der Maßgabe, dass X für -CH₂ steht, wenn n für 0 steht, oder
ein Salz oder ein Prodrug hiervon.
Sofern nichts anderes gesagt ist, dann haben die folgenden Ausdrücke, wie sie in der Beschreibung verwendet werden, die folgenden Bedeutungen.
Der Ausdruck Cycloalkan oder Cycloalkyl bezieht sich auf eine cyclische gesättigte Alkylgruppe, die 3 bis 6 Ringkohlenstoffatome enthält, wie beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
Der Ausdruck Azacyclo_4-7alkan enthält ein Ringheteroatom, das ein Stickstoffatom ist. Er enthält 4 bis 7 und vorzugsweise 5 Ringatome unter Einschluss des Heteroatoms.
Der Ausdruck Thiacyclo_4-7alkan enthält zwei Ringheteroatome, nämlich Stickstoff und Schwefel. Er enthält 4 bis 7 und insbesondere 5 Ringatome unter Einschluss des Heteroatoms.
Der Ausdruck Azacyclo_4-7alkan und Thiazacyclo_4-7alkan bezieht sich auf Substitutionen entweder an der α- oder β-Position des Stickstoffrings durch ein Heteroaryl oder Aryl, wie dies noch definiert wird.
Der Ausdruck Alkyl bezieht sich auf gesättigte und ungesättigte aliphatische Gruppen, Cycloalkyl oder substituiertes Alkyl unter Einschluss geradkettiger, verzweigtkettiger und cyclischer Gruppen, die 1 bis 10 Kohlenstoffatome aufweisen, und ist vorzugsweise ein gesättigtes Niederalkyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen und insbesondere mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Zu Beispielen für Alkyl gehören unter anderem Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl, Neopentyl, n-Hexyl oder n-Heptyl, Cyclopropyl und insbesondere n-Butyl.
Der Ausdruck substituiertes Alkyl bezieht sich auf eine Alkylgruppe, die mit ein oder mehr Substituenten, vorzugsweise 1 bis 3 Substituenten, substituiert ist und schließt unter anderem Substituenten ein, wie Halogen, Niederalkoxy, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl und dergleichen. Zu Beispielen für substituierte Alkylgruppen gehören unter anderem -CF₃, -CF₂-CF₃, Hydroxymethyl, 1- oder 2-Hydroxyethyl, Methoxymethyl, 1- oder 2-Ethoxyethyl, Carboxymethyl, 1- oder 2-Carboxyethyl, Cyclopentylethyl und dergleichen.
Der Ausdruck Aryl oder Ar bezieht sich auf eine aromatische carbocyclische Gruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen mit einem einzelnen Ring unter Einschluss von unter anderem Gruppen, wie Phenyl, oder mit multiplen kondensierten Ringen unter Einschluss von unter anderem Gruppen, wie Naphthyl oder Anthryl, und steht insbesondere für Phenyl. Eine Arylgruppe kann unsubstituiert oder substituiert sein mit ein oder mehr Substituenten, vorzugsweise ein bis drei Substituenten, unter Einschluss von unter anderem Gruppen, wie Niederalkyl, Halogen und Niederalkoxy.
Der Ausdruck Heteroaryl oder HetAr bezieht sich auf einen 4- bis 7-gliedrigen monocyclischen aromatischen Heterocyclus oder einen Bicyclus, der zusammengesetzt ist aus einem 4- bis 7-gliedrigen monocyclischen aromatischen Heterocyclus und an einen Benzolring fusioniert ist. Der Heterocyclus hat wenigstens ein Heteroatom, vorzugsweise ein oder zwei Heteroatome, und schließt unter anderem Heteroatome ein, wie N, O und S, im Ring. Zu repräsentativen Beispielen gehören unter anderem Oxazolyl, Thiazolyl, Pyridinyl und Imidazolyl, Benzimidazolyl, Isoxazolyl, Benzthiazolyl und dergleichen. Der Heterocyclus kann unsubstituiert oder substituiert sein durch ein oder mehr Substituenten und schließt unter anderem ein Niederalkyl, Halogenniederalkyl, Halogen, Hydroxy, Niederalkoxy, Aryl, vorzugsweise Aryl, und dergleichen.
Der Ausdruck Heteroalkyl bezieht sich auf ein gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl gemäß obiger Definition mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen und ist insbesondere ein gesättigtes Niederheteroalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, das ein oder mehr Heteroatome als Teil der Hauptkette, verzweigten Kette oder cyclischen Kette in der Gruppe enthält. Die Heteroatome sind unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus -NR-, worin R für Wasserstoff oder Alkyl, -S-, -O- und -P- steht, wobei im -NR- vorzugsweise R für Wasserstoff oder Alkyl und/oder -O- steht. Die Heteroalkylgruppen können an den Rest des Moleküls entweder an einem Heteroatom, falls eine Valenz verfügbar ist, oder ein Kohlenstoffatom gebunden sein. Zu Beispielen für Heteroalkylgruppen gehören unter anderem Gruppen wie -O-CH₃, -CH₂-O-CH₃, -CH₂-CH₂-O-CH₃, -S-CH₂-CH₂-CH₃, -CH₂-CH(CH₃)-S-CH₃ und -CH₂-CH₂-NH-CH₂-CH₂-.
Die Heteroalkylgruppe kann unsubstituiert oder substituiert sein mit ein oder zwei Substituenten, vorzugsweise mit ein bis drei Substituenten, nämlich unter anderem mit Alkyl, Halogen, Alkoxy, Hydroxyl, Mercapto, Carboxy und Phenyl. Die Heteroatome und auch die Kohlenstoffatome dieser Gruppe können auch substituiert sein. Ferner können die Heteroatome auch in oxidierter Form vorliegen.
Der hierin verwendete Ausdruck Alkoxy bezieht sich auf ein an ein Sauerstoffatom gebundenes C₁-C₁₀-Alkyl oder vorzugsweise auf ein gesättigtes Niederalkoxy mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen. Zu Bei spielen für Alkoxygruppen gehören unter anderem Gruppen wie Methoxy, Ethoxy, tert-Butoxy und Allyloxy.
Der hierin verwendete Ausdruck Halogen oder Halo bezieht sich auf Chlor, Brom, Fluor, Iod und insbesondere auf Fluor.
Der Ausdruck Schutzgruppe bezieht sich auf eine chemische Gruppe, die die folgenden Charakteristiken aufweist:

(1) selektive Reaktion mit der gewünschten Funktionalität in guter Ausbeute unter Bildung eines geschützten Substrats, das in den projektierten Reaktionen stabil ist, für welche ein Schutz gewünscht wird,
(2) eine selektive Entfernung vom geschützten Substrat unter Bildung der gewünschten Funktionalität und
(3) eine Entfernung in guter Ausbeute durch Reagenzien, mit denen die anderen funktionellen Gruppen kompatibel sind, die in solchen projektierten Reaktionen vorhanden sind oder gebildet werden.

Beispiele für geeignete Schutzgruppen können beispielsweise gefunden werden in Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 2. Auflage, John Wiley & Sons, Inc., NY (1991). Zu bevorzugten Aminoschutzgruppen gehören unter anderem Benzyloxycarbonyl (CBz), t-Butyl-oxycarbonyl (Boc), t-Butyldimethylsilyl (TBDMS), 9-Fluorenylmethyloxycarbonyl (Fmoc), oder geeignete photolabile Schutzgruppen, wie 6-Nitroveratryloxycarbonyl (Nvoc), Nitropiperonyl, Pyrenylmethoxycarbonyl, Nitrobenzyl, Dimethyldimethoxybenzyl, 5-Brom-7-nitroindolinyl und dergleichen. Zu bevorzugten Hydroxylschutzgruppen gehören Fmoc, TBDMS, photolabile Schutzgruppen, wie Nitroveratryloxymethylether (Nvom), Mom (Methoxymethylether) und Mem (Methoxyethoxymethylether). Besonders bevorzugte Schutzgruppen beinhalten NPEOC (4-Nitrophenethyloxycarbonyl) und NPEOM (4-Nitrophenethyloxymethyloxycarbonyl).
Selbstverständlich können die erfindungsgemäßen Verbindungen, beispielsweise die Verbindungen der Formel (I), auch in Form von optischen Isomeren, Racematen oder Diastereoisomeren vorkommen. So ist beispielsweise eine Verbindung der Formel (I), worin R₂ und R₃ unterschiedliche Reste sind, asymmetrisch und kann die R- oder S-Konfiguration haben. Natürlich umfasst die vorliegende Erfindung auch alle Enantiomeren und deren Gemische. Ähnliche Überlegungen gelten auch bezüglich der Ausgangsmaterialien, welche asymmetrische Kohlenstoffatome aufweisen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, beispielsweise die Verbindungen der Formel (I), können in freier Form oder in Form eines Salzes vorkommen, beispielsweise in Form eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes. Unter einem pharmazeutisch akzeptablen Salz einer Verbindung wird ein physiologisch und pharmazeutisch akzeptables Salz verstanden, das die gewünschte pharmakologische Aktivität der Stammverbindung und keine unerwünschten toxikologischen Effekte aufweist. Zu solchen Salzen gehören:

(1) Säureadditionssalze, die mit anorganischen Säuren gebildet werden, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und dergleichen, oder die mit organischen Säuren gebildet werden, wie Essigsäure, Propionsäure, Hexansäure, Cyclopentanpropionsäure, Glycolsäure, Pyruvasäure, Milchsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Malonsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, 3-(4-Hydroxybenzoyl)benzoesäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, 1,2-Ethandisulfon säure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, 4-Chlorbenzolsulfonsäure, 2-Naphthalinsulfonsäure, 4-Toluolsulfonsäure, Camphersulfonsäure, 3-Phenylpropionsäure, Trimethylessigsäure, tert-Butylessigsäure, Laurylschwefelsäure, Gluconsäure, Glutaminsäure, Hydroxynaphthoesäure, Salicylsäure, Stearinsäure, Muconsäure und dergleichen, oder
(2) Salze, die dann gebildet werden, wenn ein in der Stammverbindung vorhandenes saures Proton ersetzt wird entweder durch ein Metallion, beispielsweise ein Alkalimetallion, ein Erdalkalimetallion oder ein Aluminiumion oder koordiniert mit einer organischen Base, wie Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Tromethamin, N-Methylglucamin und dergleichen.

Eine erfindungsgemäße Verbindung, beispielsweise eine Verbindung der Formel (I) kann auch als ein Prodrug wirken. Unter einem Prodrug wird irgendeine Verbindung verstanden, die einen aktiven Stammwirkstoff der Formel (I) in vivo freigibt, wenn ein solches Prodrug einem Säuger verabreicht wird. Prodrugs einer Verbindung der Formel (I) werden hergestellt durch Modifikation funktioneller Gruppen, die in der Verbindung der Formel (I) vorhanden sind, so dass die dabei erhaltenen Modifikationen in vivo unter Freisetzung der Stammverbindung gespalten werden. Zu Prodrugs gehören Verbindungen der Formel (I), worin eine Hydroxy-, Amino- oder Sulfhydrylgruppe in der Verbindung (I) an irgendeine Gruppe gebunden ist, die in vivo unter Regeneration der freien Hydroxyl-, Amino- oder Sulfhydrylgruppe gespalten wird. Zu Beispielen für Prodrugs gehören unter anderem Ester, beispielsweise Acetat-, Formiat- und Benzoatderivate, Carbamate, beispielsweise N,N-Dimethylaminocarbonyl, von hydroxyfunktionalen Gruppen in Verbindungen der Formel (I) und dergleichen.
Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen, beispielsweise den Verbindungen der Formel (I), sind die folgenden Bedeutungen individuell oder in irgendeiner Unterkombination bevorzugt:

1. Y steht für COOH, SH, -CO-NH(OH) oder -N(OH)CHO, vorzugsweise für –CO-NH(OH).
2. X steht für -CH₂-.
3. R₂ steht für Hydroxy, Fluor oder Wasserstoff.
4. R₃ steht für Wasserstoff.
5. W steht für CR₄R₅, worin R₄ für Wasserstoff steht und R₅ für Wasserstoff oder C₁-C₁₀-Alkyl steht, vorzugsweise für n-Butyl.
6. n steht für 1.
7. R₁ steht für Phenyl oder Heteroaryl.
8. Heteroaryl wie R₁ steht für Oxazolyl, Thiazolyl, Pyridinyl und Benzimidazolyl. Steht Heteroaryl für Oxazolyl, dann kann das Oxazolyl substituiert sein mit einem Niederalkyl, insbesondere mit Methyl. Steht das Heteroaryl für Thiazolyl, dann kann das Thiazolyl substituiert sein mit einem oder zwei Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, welche besteht aus Niederalkyl und Phenyl. Vorzugsweise steht R₁ für Oxazolyl oder Methyloxazolyl.
9. R₁ ist vorzugsweise an die α-Position des Azacycloalkans der Formel (I) gebunden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen, beispielsweise die Verbindungen der Formel (I), können unter Anwendung von in der Technik der organischen Chemie wohl bekannten Verfahren hergestellt werden. Verbindungen der Formel (I) lassen sich herstellen durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (II) worin X, R₁, R₂, R₃, W und n wie oben definiert sind und Y_a für COOH oder ein funktionales Derivat hiervon steht, mit einem Hydroxylaminierungsmittel, beispielsweise mit NH₂OH, und, falls erforderlich, durch Umwandlung der in freier Form erhaltenen Verbindungen in Salzformen oder umgekehrt.

Funktionale Derivate von COOH als Y_a sind beispielsweise Halogenide, beispielsweise Säurechloride, Ester oder Säureanhydride.
Die obige Reaktion kann unter Anwendung bekannter Verfahren oder von Verfahren durchgeführt werden, wie sie in den Reaktionsschemata A bis K und in den späteren Beispielen beschrieben sind.
Sofern die Herstellung von Ausgangsmaterialien nicht besonders beschrieben ist, sind die jeweiligen Verbindungen bekannt oder können unter Anwendung an sich bekannter Verfahren oder gemäß der Beschreibung in den folgenden Beispielen hergestellt werden.
Die darin verwendeten Abkürzungen haben die folgenden Bedeutungen:

AcOH: = Essigsäure
BuLi: = n-Butyllithium
DAST: = Diethylaminoschwefeltrifluorid
DCC: = Dicyclohexylcarbodiimid
DCE: = Dichlorethan
DCM: = Dichlormethan
DIC: = Diisopropylcarbodiimid
DIAD: = Diisopropylazodicarboxylat
DIEA: = Diisopropylethylamin
DME: = 1,2-Dimethoxyethan
DMF: = Dimethylformamid
DMSO: = Dimethylsulfoxid
EDC: = N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimid
EtOAc: = Ethylacetat
HATU: = O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorphosphat
IDA: = Lithiumdiisopropylamin
MeOH: = Methanol
NaHMDS: = Natriumhexamethyldisilazid
PyBOP: = Benzotriazol-1-yl-oxy-tris-pyrrolidinophosphoniumhexafluorphosphat
RT: = Raumtemperatur
TEA: = Triethylamin
TFA: = Trifluoressigsäure
THF: = Tetrahydrofuran
p-TSA: = p-Toluolsulfonsäure
TMSCl: = Trimethylsilylchlorid

Stufe 1:
Eine Lösung von 4-(S)-Benzyloxazolidin-2-on (56 mmol) (Aldrich, Milwaukee, WI) in THF wird bei –78°C mit 2,5 M n-BuLi in Hexan (22,4 ml, 56 mmol) versetzt, und die Reaktion wird 2 h bei –78°C gerührt. Hierzu wird dann mittels einer Kanüle bei –78°C eine Lösung des Säurechlorids A-1 (R = Hexanoyl, 65 mmol) in THF gegeben, wobei das Gemisch 2 h bei –78°C gerührt und dann über Nacht auf Raumtemperatur erwärmt wird. Sodann wird die Reaktion mit wässrigem gesättigtem NH₄Cl gestoppt, mit EtOAc extrahiert, getrocknet und durch Chromatographie mit Silicagel gereinigt (Hexane/EtOAc), wodurch N-Hexanoyl-4-(S)-benzyloxazolidin-2-on (A-2) erhalten wird.
Stufe 2:
Eine Lösung von N-Hexanoyl-4-(S)-benzyloxazolidin-2-on A-2 (7,3 mmol) in THF wird bei –78°C mit 1,0 M NaHMDS (8,8 mmol) versetzt, und die Reaktion wird 1 h bei –78°C gerührt. Sodann wird tropfenweise eine Lösung von Methylbromacetat (8,8 mmol) in THF zugegeben und das erhaltene Reaktionsgemisch zunächst 1 h bei –78°C und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wird mit NH₄Cl gestoppt, konzentriert, in EtOAc suspendiert, mit 0,5 N HCl und dann Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und durch Chromatographie über Silicagel (EtOAc/Hexane) gereinigt, wodurch Methyl-3-(R)-(n-butyl)-3-[4-(S)-benzyloxazolidin-2-on-3-ylcarbonyl)propionat (A-3) erhalten wird.
Stufe 3:
Methyl-3-(R)-(n-butyl)-3-[4-(S)-benzyloxazolidin-2-on-3-ylcarbonyl)propionat A-3 (1,44 mmol) in THF/Wasser wird bei 0°C mit 30%igem H₂O₂ (5,76 mmol) und mit festem Lithiumhydroxid (1,44 mmol) versetzt, und die Reaktion wird 3 h bei 0°C gerührt. Sodann wird die Reaktion mit 2,0 M Na₂SO₄ gestoppt, konzentriert, in EtOAc suspendiert und einer üblichen wässrigen Aufarbeitung unterzogen. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie über Silicagel (MeOH/DCM) gereinigt, wodurch Methyl-3-(R)-(n-butyl)-propionat (A-4) erhalten wird.
Stufe 4:
Eine Lösung von monogeschütztem Succinat, beispielsweise mono-4-Methyl-2-(R)-butylbernsteinsäure A-4 (1 mmol) in DMF wird mit einem Amin A-5 (1 mmol), DIEA (0,4 ml, 2,3 mmol) und einem Aktivierungsmittel, beispielsweise EDC, PyBOP, DIC, DCC und dergleichen (1 mmol) versetzt. Das Gemisch wird über Nacht gerührt, worauf das Ganze mit EtOAc verdünnt und mit wässrigem HCl (1 N), Wasser, gesättigtem NaHCO₃ und Kochsalzlösung gewaschen und dann getrocknet wird (Na₂SO₄). Das Filtrat wird konzentriert und dann über Silicagel gereinigt (Merck 60, EtOAc/Hexan), wodurch 3-Aminocarbonylpropionat A-6 erhalten wird.
Stufe 5:
3-Aminocarbonylpropionat A-6 (0,1 mmol) wird 1 bis 3 Tage mit Dioxan (1 ml) und Hydroxylamin (50% in Wasser, 2 ml) behandelt und dann durch präparative Reversphasen HPLC (C₁₈) gereinigt, wodurch sich das gewünschte N-Hydroxy-3-aminocarbonylpropionamid (A-7) ergibt.
Allgemeines Verfahren B: Synthese von 2(S)-Hydroxy-3(R)-[2(S)-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1-carbonyl)-heptansäurehydroxamid
Stufe 1:
Eine Lösung von Diisopropylamin (14 ml, 100 mmol) in THF wird bei 0°C während 10 min mit BuLi (2,5 M in Hexan, 40 ml, 100 mmol) versetzt. Das Gemisch wird 30 min bei Raumtemperatur gerührt und dann über eine Kanüle zu einer auf –78°C gekühlten Lösung von Dimethylmalat (7,71 g, 47,6 mmol) in THF (130 ml) gegeben. Das Gemisch wird während 2 h auf –20°C erwärmt und dann auf –78°C abgekühlt. Nach Zusatz von Crotylbromid (8,1 g, 60 mmol) lässt man das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen und rührt es dann über Nacht. Anschließend wird die Lösung auf –10°C abgekühlt und die Reaktion mit NH₄Cl (10%, 100 ml) gestoppt. Das THF wird entfernt und der Rückstand mit EtOAc (2 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden der Reihe nach gewaschen mit HCl (1 N, 3 × 50 ml), gesättigtem wässrigem NaHCO₃ (3 × 50 ml) und Kochsalzlösung und dann über Na₂SO₄ getrocknet. Sodann wird die Lösung filtriert und unter Bildung eines Rückstands konzentriert, der mit Silicagel (EtOAc/Hexan 1:4) gereinigt wird, wodurch (2S,3R)-3-(2-Butenyl)-2-hydroxybernsteinsäuredimethylester B-2 erhalten wird.
Stufe 2:
(2S,3R)-3-(2-Butenyl)-2-hydroxybernsteinsäuredimethylester B-2 (2,5 g) in EtOAc (50 ml) wird mit 10% Pd/C (0,25 g) versetzt, und die Reaktion wird 20 h unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Hierauf wird die Suspension durch Celite filtriert, mit EtOAc (3 ×) gewaschen und unter Vakuum konzentriert, wodurch (2S,3R)-3-(n-Butyl)-2-hydroxybernsteinsäuredimethylester B-3 erhalten wird.
Stufe 3:
(2S,3R)-3-(n-Butyl)-2-hydroxybernsteinsäuredimethylester B-3 in MeOH (28 ml) wird mit einer Lösung von NaOH (2,2 g, 55 mmol) in Wasser (28 ml) versetzt. Nach 24 h wird das MeOH entfernt, die rohe Reaktion mit HCl (6 N, 12 ml) auf einen pH Wert von 1 angesäuert und anschließend mit EtOAc (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden getrocknet (Na₂SO₄) und dann eingeengt, wodurch (2S,3R)-3-(n-Butyl)-2-hydroxybernsteinsure B-4 erhalten wird.
Stufe 4:
Eine Lösung von (2S,3R)-3-(n-Butyl)-2-hydroxybernsteinsäure B-4 (300 mg, 1,58 mmol) in 2,2-Dimethoxypropan (10 ml) wird mit p-TSA (20 mg) versetzt, und die Reaktion wird 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird die Lösung mit DCM verdünnt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und durch Chromatographie mit Silicagel gereinigt, wodurch 1,2 mmol (2-(2,2-Dimethyl-4-oxo-1,3-dioxolan-5-yl)hexansäure B-5 erhalten werden.
Stufe 5:
Eine Lösung von 2-(2,2-Dimethyl-4-oxo-1,3-dioxolan-5-yl)hexansäure B-5 (1,2 mmol) in DMF (10 ml) wird mit Bicyclopyrrolidin A-5 (1,2 mmol), HATU (1,2 mmol) und DIEA (2,5 mmol) versetzt. Das Gemisch wird über Nacht gerührt und dann konzentriert und über Silicagel (EtOAc/Hexan 1:4) gereinigt, wodurch 275 mg des gewünschten Amids B-6 erhalten werden.
Stufe 6:
Eine kalte Lösung von B-6 in Dioxan (5 ml) wird mit 50% wässrigem Hydroxylamin (400 μl) versetzt, und die Lösung wird 8 h bei 4°C gerührt. Das rohe Reaktionsgemisch wird durch präparative Reversphasen HPLC (C₁₈) gereinigt, wodurch 2(S)-Hydroxy-3(R)-[2(S)-oxazol-2-ylpyrrolidin-1-carbonyl)heptansäurehydroxamid B-7 erhalten wird.
Allgemeines Verfahren C: Synthese von 2-Fluor-3-(R)-(2-S-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1-carbonyl)-heptansäurehydroxamid
Stufe 1:

2-N-Butylacrylsäure (D-2) (R = n-Butyl) wird wie oben angegeben hergestellt.

Stufe 2:

4-Benzyl-3-(2-butylacryloyl)-oxazolidin-2-on (D-3)

2-N-Butylacrylsäure (9,90 g, 77,2 mmol, 1 Äquiv.) wird in trockenem THF (260 ml) gelöst, und die Lösung wird unter einer Stickstoffatmosphäre auf –78°C gekühlt. Hunig-Base (17,5 ml, 100,4 mmol, 1,3 Äquiv.) und Pivaloylchlorid (9,5 ml, 77,2 mmol, 1 Äquiv.) werden unter einer solchen Geschwindigkeit zugesetzt, dass die Temperatur auf unter –60°C bleibt. Das Gemisch wird 30 min bei –78°C gerührt, während 2 h auf Raumtemperatur erwärmt und dann wieder auf –78°C abgekühlt.
In einem getrennten Kolben wird (S)-(–)-4-Benzyl-2-oxazolidinon (13,49 g, 77,24 mmol) in trockenem THF (150 ml) gelöst und unter Stickstoff auf –78°C gekühlt. Sodann wird bei –78°C langsam BuLi (2,5 M Lösung in Hexanen, 30,9 ml, 77,2 mmol, 1 Äquiv.) zugesetzt, und das Gemisch wird während 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Das erhaltene Anion wird mit einer Kanüle langsam in das ursprüngliche Reaktionsgefäß übertragen. Sodann wird das Reaktionsgemisch über Nacht auf Raumtemperatur erwärmt und gerührt. Hierauf wird die Reaktion mit 1 M KHCO₃ gestoppt, wobei die Lösemittel unter verringertem Druck entfernt werden. Der Rückstand wird zwischen EtOAc und Wasser verteilt. Die organische Schicht wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und zu einem gelben Öl konzentriert, das durch Blitzchromatographie (Hexan:EtOAc = 4:1) gereinigt wird, wodurch die Titelverbindung D-3 als ein weißer Feststoff erhalten wird.
1H-NMR (CDCl₃): δ 7,39 bis 7,20 (m, 5H), 5,42 bis 5,40 (d, J = 7,14 Hz, 2H), 4,76 bis 4,68 (m, 1H), 4,29 bis 4,156 (m, 2H), 3,40 bis 3,35 (dd, J = 3,57, 13,46 Hz, 1H), 2,86 bis 2,79 (dd, J = 9,34, 13,46 Hz, 1H), 2,42 bis 2,37 (t, J = 7,69 Hz, 2H), 1,55 bis 1,30 (m, 4H), 0,951 bis 0,904 (t, J = 7,14 Hz, 3H). ES-MS: Berechnet für C₁₇H₂₁NO₃ (287,35), gefunden 288,5 [M+H].
Stufe 3:

4-Benzyl-3-[2-(benzyloxyaminomethyl)-hexanoyl]-oxazolidin-2-on (p-Toluolsulfonsäuresalz)

Die Verbindung D-3 (8,25 g, 28,7 mmol) wird mit O-Benzylhydroxylamin (7,07 g, 57,4 mmol, 2 Äquiv.) vermischt, und das Gemisch wird 40 h bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Das Gemisch wird in EtOAc und p-TSA (21,84 g, 114,8 mmol, 4 Äquiv.) gelöst, wodurch ein Überschuss an O-Benzylhydroxylamin als ein weißer Feststoff ausfällt. Der weiße Feststoff wird abfiltriert und das Filtrat unter Bildung eines gelben Öls eingeengt. Das rohe gelbe Öl wird mit überschüssigem Diethylether versetzt und 30 min auf 0°C gekühlt, worauf der erhaltene Feststoff durch Filtration gewonnen und unter Vakuum getrocknet wird, wodurch sich die Titelverbindung als ein weißer kristalliner Feststoff (einzelnes Diastereomer) ergibt.
1H-NMR (CDCl₃): δ 8,07 bis 8,04 (d, J = 8,24 Hz, 2H), 7,59 bis 7,39 (m, 10H), 7,18 bis 7,15 (d, J = 7,69 Hz, 2H), 5,49 bis 5,40 (q, J = 8,61 Hz, 2H), 4,65 bis 4,56 (m, 1H), 4,25 bis 4,08 (m, 3H), 3,83 bis 3,79 (d, J = 13,46 Hz, 1H), 3,15 bis 3,11 (d, J = 13,46 Hz, 1H), 2,56 (s, 3H), 1,83 bis 1,67 (m, 4H), 1,40 (bs, 4H), 1,00 bis 0,951 (t, J = 6,87, 3H). ES-MS: Berechnet für C₂₄H₃₀N₂O₄·C₇H₈O₃S (582,71), gefunden 411,7 [M+H] als freie Base.
Stufe 1:
2,2-Dimethyl-5-[2(S)-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1-carbonyl)-pentyl]-[1,3]dioxolan-4-on B-6 (5 mmol, 50%) in MeOH (20 ml) wird mit Natriummethoxid (katalytisch, pH Einstellung auf 10) versetzt, und die Lösung wird 1 h gerührt. Nach Zusatz von Amberlit IR-120 Harz (H⁺ Form) wird die Lösung filtriert und eingeengt, wodurch 2(S)-Hydroxy-3-(2(S)-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1-carbonyl)-heptansäuremethylester C-1 erhalten wird.
Stufe 2:
2(S)-Hydroxy-3-(2(S)-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1-carbonyl)-heptansäuremethylester C-1 (5 mmol) in DCM (5 ml) wird bei –20°C mit DAST (15 mmol) versetzt. Die Lösung wird 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit wässrigem NaHCO₃ und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), konzentriert und über Silicagel (EtOAc/Hexane) gereinigt, wodurch 2(R/S)-Fluor-3-(2(S)-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1-carbonyl)-heptansäuremethylester C-2 erhalten wird. Eine 1H NMR Analyse dieses Produkts zeigt ein Verhältnis von etwa 1:2 an S/R Diastereomeren. Die beiden Isomeren werden durch Säulenchromatographie über Silicagel aufgetrennt.
Stufe 3:
Das Zwischenprodukt (0,15 mmol, jedes Isomer wird getrennt behandelt) in Dioxan (1 ml) wird mit 50%igem wässrigem Hydoxylamin (0,5 ml) versetzt, und die Reaktion wird 16 h bei 5°C gerührt. Das rohe Reaktionsgemisch wird dann durch präparative Umkehrphasen HPLC (C₁₈) gereinigt, wodurch 2-Fluor-3-(R)-(2-S-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1-carbonyl)-heptansäurehydroxamid C-3 erhalten wird.
Allgemeines Verfahren D: N-Hydroxy-N-{2-R-[2-S-(oxazol-2-yl)-pyrrolidin-1-carbonyl]-hexyl}-formamid
Stufe 4:

4-Benzyl-3-[2-(benzyloxyaminomethyl)-hexanoyl]-oxazolidin-2-on (D-5)

Eine Lösung von p-TSA Salz (22,9 g, 39,3 mmol) in EtOAc (400 ml) wird mit 1 M Na₂CO₃ (200 ml, 5 Äquiv.) versetzt und während 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Die Schichten werden voneinander getrennt, und die wässrige Schicht wird mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und konzentriert, wodurch sich die Titelverbindung als ein schwach opakes Öl ergibt.
1H-NMR (CDCl₃): δ 7,57 bis 7,38 (m, 10H), 4,98 bis 4,90 (m, 2H), 4,87 bis 4,79 (m, 1H), 4,38 bis 4,28 (m, 3H), 3,64 bis 3,57 (dd, J = 9,21, 12,64 Hz, 1H), 3,46 bis 3,36 (td, J = 3,76, 13,05 Hz, 2H), 2,68 bis 2,60 (dd, J = 10,03, 13,46 Hz, 1H), 1,90 bis 1,88 (m, 1H), 1,78 bis 1,71 (m, 1H), 1,51 bis 1,44 (m, 4H), 1,10 bis 1,06 (t, J = 6,73 Hz, 3H). ES-MS: Berechnet für C₂₄H₃₀N₂O₄ (410,51), gefunden 411,7 [M+H].
Stufe 5:

N-[2-(4-Benzyl-2-oxooxazolidin-3-carbonyl)-hexyl]-N-benzyloxyformamid (D-6)

Eine Lösung der Verbindung D-5 (5,38 g, 13,1 mmol, 1 Äquiv.) in Ameisensäure (7,4 ml, 196,6 mmol, 15 Äquiv.) wird unter Stickstoff auf 0°C gekühlt. In einem getrennten Kolben wird Ameisensäure (7,4 ml, 196,6 mmol, 15 Äquiv.) unter Stickstoff auf 0°C gekühlt und tropfenweise mit Essigsäureanhydrid (2,47 ml, 26,2 mmol, 2 Äquiv.) versetzt. Sodann wird die Lösung 15 min bei 0°C gerührt. Das erhaltene gemischte Anhydrid wird mit einer Spritze langsam in das ursprüngliche Reaktionsgefäß übertragen. Das erhaltene Gemisch wird zuerst 1 h bei 0°C und dann 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird konzentriert, in DCM aufgenommen und der Reihe nach mit gesättigtem NaHCO₃ und mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wird über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und zu einem opaken Öl eingeengt, wodurch man nach Reinigung durch Blitzchromatographie (Hexan:EtOAc = 2:1 und dann mit DCM:Aceton = 9:1) die Titelverbindung als ein farbloses Öl erhält.
1H-NMR (CDCl₃, Rotamere): δ 8,38 (s, 0,7H), 8,21 (s, 0,3H), 7,54 bis 7,35 (m, 10H), 5,0 bis 5,00 (m, 2H), 4,88 bis 4,81 (m, 1H), 4,39 bis 4,29 (m, 4H), 4,07 bis 4,03 (m, 1H), 3,43 bis 3,39 (m, 1H), 2,66 bis 2,58 (m, 1H), 1,89 (bs, 1H), 1,73 (bs, 1H), 1,49 bis 1,44 (m, 3H), 1,10 bis 1,06 (t, J = 6,73 Hz, 3H). ES-MS: Berechnet für C₂₅H₃₀N₂O₅ (438,52), gefunden 439,7 [M+H].
Stufe 6:

2-[(Benzyloxyformylamino)-methyl]-hexansäure (D-7)

Die Verbindung D-6 (0,163 g, 0,372 mmol, 1 Äquiv.) wird in THF (4,5 ml) und Wasser (1,5 ml) gelöst und auf 0°C gekühlt. Hierauf wird zunächst tropfenweise Wasserstoffperoxid (30% in Wasser, 228 μl, 2,23 mmol, 6 Äquiv.) zugegeben und dann durch langsame Zugabe eine Lösung von Lithiumhydroxid (0,019 g, 0,446 mmol, 1,2 Äquiv.) in Wasser (350 μl) zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wird 1,5 h bei 0°C gerührt. Das basische Reaktionsgemisch wird mit Amberlite IR-120 Harz (H⁺) bei 0°C auf einen pH Wert von 4 bis 5 abgeschreckt. Das Harz wird abfiltriert und mit EtOAc gespült. Hierauf wird das Gemisch zur Entfernung von THF eingeengt und dann in EtOAc aufgenommen. Die wässrige Schicht wird abgetrennt, und die organische Schicht wird über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und zu einem opaken Öl eingeengt, das nach Reinigung durch Blitzchromatographie (DCM:Aceton = 4:1 und dann Aceton:MeOH = 99:1) die Titelverbindung D-7 als ein farbloses Öl ergibt.
1H-NMR (DMSO-d₆, Rotamere): δ 11,2 (s, 1H), 8,20 (s, 0,2H), 7,95 (s, 0,8H), 7,33 bis 7,41 (m, 5H), 4,87 (s, 2H), 3,71 (bs, 2H), 2,50 (bs, 1H), 1,35 bis 1,45 (m, 2H), 1,14 bis 1,28 (m, 4H), 0,857 bis 0,813 (t, J = 13,1 Hz, 3H). ES-MS: Berechnet für C₁₅H₂₁NO₄ (279,33), gefunden 278,5 [M-H], 302,5 [M+Na].
Stufe 7:

1-{2-[(Benzyloxyformylamino)-methyl]-hexanoyl}-pyrrolidin-2-carbonsäureamid

Eine Lösung der Verbindung D-7 (0,190 g, 0,680 mmol, 1 Äquiv.) in trockenem Dioxan (4 ml) wird bei Raumtemperatur unter Stickstoff sukzessiv versetzt mit Hunig-Base (391 μl, 2,24 mmol, 3,3 Äquiv.), der Verbindung A-5 (0,748 mmol, 1,1 Äquiv.) und HATU (0,284 g, 0,748 mmol, 1,1 Äquiv.). Das Reaktionsgemisch wird während 22 h bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird das erhaltene Reaktionsgemisch zwischen EtOAc und 10%iger Citronensäure verteilt. Die organische Schicht wird mit Kochsalzlösung und mit gesättigtem NaHCO₃ gewaschen, über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird durch Blitzchromatographie (DCM:Aceton = 3:1) gereinigt, wodurch die Titelverbindung als ein farbloses Öl erhalten wird.
Stufe 8:

{2-[(Formylhydroxyamino)-methyl]-hexanoyl}-pyrrolidin-2-carbonsäureamid (D-8)

Pd/C (0,059 g, 0,1 Äquiv.) wird zu einer Lösung der obigen Verbindung (0,550 mmol, 1 Äquiv.) in einer 1:1 Lösung von EtOAc und Ethanol (12 ml) unter Stickstoffgegeben. Sodann wird das Gemisch während 36 h unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Anschließend wird der Katalysator durch Celite abfiltriert. Sodann wird das Filtrat konzentriert und der Rückstand durch präparative TLC (DCM:Aceton = 2:1) gereinigt, wodurch die Titelverbindung als ein amorpher Feststoff erhalten wird. Allgemeines Verfahren E: Synthese von 2-Pyrrolidin-2-yl-oxazol (Bromwasserstoffsäuresalz)
2-(S)-Pyrrolidin-2-yl-oxazol E-5 (X = CH₂, n = 1) wird wie oben beschrieben hergestellt.
Stufe 1:

2-Chlorcarbonylpyrrolidin-1-carbonsäurebenzylester (E-2)

Ein Gemisch von Z-L-Pro-OH E-1 (10,0 g, 40,1 mmol, 1 Äquiv.) und Thionylchlorid (30 ml, 401,2 mmol, 10 Äquiv.) in DCM (200 ml) wird 20 min unter Stickstoff auf Rückflusstemperatur erhitzt und dann unter Vakuum konzentriert. Das erhaltene Öl wird mit Toluol (3 ×) eingedampft und dann konzentriert, wodurch Z-L-Pro-Cl als ein opakes Öl erhalten wird.
Stufe 2:

2-(Trimethylsilanyl)-2H-[1,2,3]triazol (E-3)

Eine Lösung von 1H-1,2,3-Triazol (4,98 g, 72,10 mmol, 1 Äquiv.) in trockenem Benzol (145 ml) wird unter Stickstoff bei Raumtemperatur zuerst mit TEA (11,05 ml, 79,31 mmol, 1,1 Äquiv.) und dann tropfenweise mit TMSCl (9,15 ml, 72,10 mmol, 1 Äquiv.) versetzt, wodurch sich ein weißer Niederschlag entwickelt. Das Reaktionsgemisch wird dann 1 h bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Der erhaltene Niederschlag wird durch Filtration entfernt und gründlich mit trockenem Benzol gewaschen. Das Filtrat wird unter milden Bedingungen eingeengt, um eine Verdampfung des hochvolatilen Produkts zu vermeiden, wodurch in quantitativer Ausbeute TMS-Triazol mit einer Spur von Benzol erhalten wird.
Stufe 3:

2-Oxazol-2-yl-pyrrolidin-1-carbonsäurebenzylester (E-4)

Eine Lösung von TMS-Triazol (14,17 g, 100,3 mmol, 1 Äquiv.) in Sulfolan (290 ml) wird unter Stickstoff bei Raumtemperatur tropfenweise mit Z-L-Pro-Cl (26,85 g, 100,3 mmol, 1 Äquiv.) in Sulfolan (70 ml) versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 30 min bei Raumtemperatur gerührt, worauf die Temperatur 3 h auf 140°C erhöht wird. Nach Abkühlung des Reaktionsgemisches auf Raumtemperatur wird dieses in überschüssige Kochsalzlösung gegossen und mit Diethylether extrahiert, Die Diethyletherextrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird durch Blitzchromatographie (DCM:Aceton = 9:1) gereinigt, wodurch die Titelverbindung als ein hellgelbes Öl erhalten wird.
1H-NMR (CDCl₃): δ 7,79 bis 7,70 (s, 1H), 7,67 bis 7,47 (m, 5H), 7,37 bis 7,23 (m, 1H), 5,42 bis 5,19 (m, 2H), 3,92 bis 3,69 (m, 2H), 2,49 bis 2,14 (m, 5H). ES-MS: Berechnet für C₁₅H₁₆N₂O₃ (272,30), gefunden 273,5 [M+H].
Stufe 4:

2-Pyrrolidin-2-yl-oxazol (Bromwasserstoffsäuresalz) (E-5)

Eine Lösung der Verbindung E-4 (6,33 g, 23,25 mmol, 1 Äquiv.) in AcOH (116 ml) wird bei Raumtemperatur mit HBr (5,7 M, 33% in AcOH, 204 ml, 1162 mmol, 50 Äquiv.) behandelt, und das Gemisch wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch mit überschüssigem Diethylether beladen und während 30 min auf 0°C gekühlt, wodurch ein Feststoff gebildet wird, der durch Filtration gesammelt und unter Vakuum getrocknet wird, wodurch die Titelverbindung als bräunliches Pulver erhalten wird.
1H-NMR (DMSO-d₆): δ 9,98 (bs, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 5,14 bis 5,05 (m, 1H), 3,54 bis 3,46 (m, 2H), 2,62 bis 2,53 (m, 1H), 2,43 bis 2,33 (m, 1H), 2,28 bis 2,15 (m, 2H). ES-MS: Berechnet für C₇H₁₀N₂O·HBr (291,08), gefunden 139,4 [M+H] als freie Base. Allgemeines Verfahren F: Synthese von 5-Alkyl-2(S)-pyrrolidin-2-yl-oxazol
5-Methyl-2-(S)-pyrrolidin-2-yl-oxazol (F-5)
Eine Lösung von (S)-N-(Trifluoracetyl)propylchlorid (Aldrich) 1 Äquiv. in DCM wird 5 h bei Raumtemperatur mit 1-Aminopropan-2-on (1,5 Äquiv.) behandelt. Nach üblicher Aufarbeitung wird 1-Trifluoracetylpyrrolidin-2-carbonsäure-(2-oxopropyl)-amid erhalten.
1H NMR (CDCl₃): δ 4,55 bis 4,50 (m, 1H), 4,15 (s, 2H), 3,78 bis 3,69 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,15 bis 1,85 (m, 4H). Nach einer Behandlung dieses Zwischenprodukts mit POCl₃ bei 70°C während 2 h wird 2,2,2-Trifluor-1-{2(S)-(5-methyloxazol-2-yl)-pyrrolidin-1-yl}-ethanon erhalten.
Durch Behandlung dieses Materials mit 2 M methanolischem Ammoniak während 5 h ergibt sich die Titelverbindung.
MS: m/z = 153,4 (M+1). Allgemeines Verfahren G: Synthese von 2-(Alkylthiaazol)-2-pyrrolidin
2-(S)-Pyrrolidin-2-yl-(4,5-dimethylthiaazol) G-4 (X = CH₂, n = 1, R₂ = R₃ = CH₃) wird wie folgt hergestellt:
Eine Lösung von Thioamid G-2 (0,11 g, 1 Äquiv.) in DME (5 ml) wird mit 3-Brom-2-butanon (0,16 ml, 3 Äquiv.) und KHCO₃ (0,40 g, 8 Äquiv.) versetzt und 2 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf 0°C gekühlt, mit Pyridin (0,4 ml, 8,5 Äquiv.) und mit Trifluoressigsäureanhydrid (0,32 ml, 4 Äquiv.) versetzt und dann während 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit EtOAc versetzt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird durch Chromatographie über Silicagel unter Verwendung von Hexan-EtOAc (1:1) als Lösemittelgradient gereinigt, wodurch das gewünschte Zwischenprodukt erhalten wird.
1H-NMR (CDCl₃): δ 5,18 bis 4,86 (m, 1H), 3,68 bis 3,43 (m, 2H), 2,35 bis 2,30 (jedes s, 2 × 3H), 2,15 bis 1,81 (m, 2H), 2,54 bis 1,45 (m, 2H), 1,35 (s, 9H). ES-MS: Berechnet für C₁₄H₂₂N₂O₂S (282,14), gefunden 283,3 [M+1].
Durch Behandlung der obigen Verbindung mit 4 M HCl in Dioxan ergibt sich die Titelverbindung. 2-(S)-Pyrrolidin-2-yl-(5-phenylthiaazol) G-4 (X = CH₂, n = 1, R₂ = C₆H₅, R₃ = H) wird hergestellt durch Umsetzung einer Lösung von Thioamid G-2 (0,13 g, 1 Äquiv.) in DME (5 ml) mit 2-Bromacetophenon (0,34 g, 3 Äquiv.) und mit KHCO₃ (0,45 g, 8 Äquiv.) und durch weitere Aufarbeitung entsprechend der obigen Beschreibung.
1H-NMR (CDCl₃): δ 8,25 bis 8,15 (m, 3H), 7,71 bis 7,45 (m, 3H), 5,39 bis 5,22 (dd, J = 2,8 Hz, 1H), 3,79 bis 3,65 (m, 2H), 2,59 bis 2,41 (m, 1H), 2,38 bis 2,22 (m, 1H), 2,19 bis 2,12 (m, 2H), 1,551 (bs, 9H). ES- MS: Berechnet für C₁₈H₂₂N₂O₂S (330,45), gefunden 331,5 [M+1]. Die obige Verbindung wird mit 4 M HCl in Dioxan behandelt, wodurch die Titelverbindung erhalten wird. Allgemeines Verfahren H: Synthese von 2-Pyrrolidin-2-yl-benzimidazol
N-Cbz-L-Prolinamid [X = CH₂, n = 1] (4 g, 16,1 mmol) und o-Phenylendiamin (1,7 g, 15,5 mmol) wird 2,5 h unter einer Stickstoffatmosphäre auf 165°C erhitzt, worauf die Temperatur weitere 40 min auf 220°C erhöht wird. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und in DCM gelöst, worauf das Ganze mit gesättigtem NaHCO₃, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und zur Trockne eingedampft wird. Der Rückstand wird zuerst aus einem 2:1 Gemisch aus iPrOH/Wasser und dann mit Diethylether/Hexanen umkristallisiert, wodurch 630 mg des Cbz-geschützten Benzimidazols erhalten werden. Das geschützte Material wird in AcOH (3 ml) aufgenommen und das Ganze mit 33%igem HBr in AcOH (6 ml) versetzt. Nach 40 min wird Diethylether zugegeben, die Lösung auf 0°C gekühlt und der erhaltene Niederschlag auf einem Glasfilter gesammelt. Durch Umkristallisation aus MeOH/Diethylether ergibt sich die Titelverbindung als HBr-Salz.
1H-NMR (CDCl₃): δ 7,63 (dd, J = 3,3, 6,3, 2H), 7,43 (dd, J = 3,0, 6,3, 2H), 5,13 (dd, J = 8,0, 8,0, 1H), 4,57 bis 3,37 (m, 2H), 2,64 bis 2,58 (m, 1H), 2,43 bis 2,04 (m, 3H). ES-MS: Berechnet für C₁₁H₁₃N₃ (187,1), gefunden 188,1 [M+H]. Allgemeines Verfahren I:
Stufe 1
Ein Aminosäuremethylesterhydrochlorid I-1 (P = Methyl, R₁ = H, 88 mmol) in gesättigtem wässrigem NaHCO₃ (25 ml) wird unter kräftigem Rühren mit einer Lösung von 2-Nitrobenzolsulfonylchlorid (77 mmol) in THF (50 ml) versetzt. Sodann erfolgt eine weitere Zugabe von NaHCO₃ über 2 h, damit sich ein basischer pH Wert ergibt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch mit DCM (500 ml) extrahiert und die orga nische Schicht mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und eingeengt, worauf das Rohprodukt aus einem 2:1 Gemisch von Wasser und Isopropanol umkristallisiert und über P₂O₅ unter Vakuum getrocknet wird, wodurch N-2-Nitrophenylsulfonylaminosäuremethylester 1-2 in Form farbloser Kristalle erhalten wird. Eine auf 0°C gehaltene Lösung von N-2-Nitrophenylsulfonylaminosäuremethylester 1-2 (28 mmol), einem Alkohol R₁OH (25 mmol) und Triphenylphosphin (28 mmol) in THF (10 ml) wird langsam während 5 min mit DIAD (28 mmol) versetzt. Die Reaktion wird auf Raumtemperatur kommen gelassen und dann weitere 24 h gerührt. Das Lösemittel wird entfernt und das Rohprodukt über Silicagel (Merck 60, Hexane/DCM/THF 12:6:1) gereinigt, wodurch N-2-Nitrophenylsulfonyl-N-alkylaminosäuremethylester I-3 erhalten wird.
Stufe 3
Eine Suspension von N-2-Nitrophenylsulfonyl-N-alkylaminosäuremethylester 1-3 (R₂ = 2-Cyclopentylethyl, 11 mmol) und einem an ein Polymer gebundenen 1,3,4,6,7,8-Hexahydro-2H-pyrimidino[1,2-a]pyrimidin (12 mmol) in DMF (40 ml) wird unter Rührung mit Thiophenol (22 mmol) versetzt. Nach 1 h wird das Reaktionsgemisch mit Ether (300 ml) verdünnt, filtriert, und das Filtrat mit Kochsalzlösung (5 × 50 ml) sowie mit gesättigtem NaHCO₃ (50 ml) gewaschen. Die vereinigten basischen wässrigen Waschflüssigkeiten werden dann mit DCM (2 × 50 ml) rückextrahiert, und die DCM Schichten werden vereinigt. Hierauf wird die Etherphase mit 0,5 M HCl (5 × 25 ml) extrahiert, der wässrige Extrakt mit festem NaHCO₃ basisch gestellt, worauf sich eine Sättigung mit NaCl und eine Extraktion mit (5 × 50 ml) DCM anschließt. Alle DCM Schichten werden vereinigt, getrocknet (Na₂SO₄), mit 4 N HCl in Dioxan angesäuert und eingedampft, wodurch das sekundäre Aminhydrochloridsalz I-4 erhalten wird. In einem getrennten Kolben wird Phosgen (20% in Toluol, 0,11 mol) unter kräftigem Rühren bei 0°C zu einer Suspension von NaHCO₃ (1 mol) in Wasser (125 ml) und Ether (200 ml) gegeben. Sodann wird das Ganze tropfenweise während 30 min mit dem sekundären Aminsalz von HCl in Wasser (125 ml) und mit einem weiteren Teil von Phosgen (0,11 mol) versetzt. Nach langsamer Erwärmung auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch weitere 15 min gerührt. Die Phasen werden voneinander getrennt, und die organische Phase wird mit 1 M HCl (2 × 75 ml) und Kochsalzlösung (75 ml) gewaschen und über MgSO₄ getrocknet, wodurch nach Eindampfung das N-Alkylaminosäuremethylestercarbamoylchlorid 1-5 (2 Stufen) erhalten wird.
Stufe 4
Ein Teil des N-Alkylaminosäuremethylestercarbamoylchlorids 1-5 (4 mmol) wird in DCM (4 ml) gelöst und zu einer Lösung von 0°C des Amins A-5 (5,3 mmol) in Pyridin (4 ml) gegeben. Nach 30 min wird das Reaktionsgemisch mit Ether (100 ml) verdünnt, mit 10%igem KHSO₄ (2 × 25 ml) und mit Kochsalzlösung (25 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und eingedampft, wodurch der gewünschte Harnstoff 1-6 erhalten wird.
Der N-[(2-Carboxypyrrolidin-1-carbonyl)amino]aminosäuremethylester 1-6 (200 μmol) wird in Dioxan (2 ml) gelöst. Die Lösung wird mit 50%igem wässrigem Hydroxylamin (1 ml) versetzt und das Reaktionsgemisch 24 bis 36 h gerührt. Das rohe Reaktionsgemisch wird durch präparative Reversphasen HPLC (C₁₈) gereinigt, wodurch N-Hydroxy-2-[(2-amidopyrrolidin)amino]acetamid 1-7 erhalten wird. Allgemeines Verfahren J: Synthese von 1-[2-S-(Oxazol-2-yl)-pyrrolidin-1 -yl]-2-R/S-mercaptomethylalkan-1-on
Stufe 1:

2-Butyl-1-(2-S-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1-yl)-propenon

Eine Lösung von 2-Butylacrylsäure D-2 (1,2 mmol) in DMF (10 ml) wird versetzt mit dem Bicyclopyrrolidin F-5 (1,2 mmol), HATU (1,2 mmol) und DIEA (2,5 mmol). Das Gemisch wird über Nacht gerührt, eingeengt und über Silicagel (EtOAc/Hexan 1:4) gereinigt, wodurch das gewünschte Amid J-1 erhalten wird.
Stufe 2:

Thiolessigsäure-S-{2-R/S-[2-S-(oxazol-2-yl)-pyrrolidin-1-carbonyl]-hexyl}-ester

Eine Lösung von J-1 (3 mmol) in Thiolessigsäure (15 ml) wird 3 h auf 90°C erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Sodann wird diese Lösung mit EtOAc verdünnt und mit Kochsalzlösung sowie mit kaltem wässrigem NaHCO₃ gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird über eine mit Silicagel gefüllte Säule unter Verwendung eines Lösemittelgradienten gereinigt, der aus 5 bis 20% Aceton in DCM besteht, wodurch J-2 erhalten wird.
Stufe 3:

1-[2-(5-tert-Butyloxazol-2-yl)-pyrrolidin-1-yl]-2-R/S-mercaptomethylhexan-1-on

Die Verbindung J-2 (1 mmol) wird unter Argon und Rührung in MeOH (5 ml) gelöst. Dann wird eine von Gas befreite 2M NaOH Lösung (6 mmol) zugesetzt und das Gemisch 3 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird derart mit IR-120(H+) Harz angesäuert, bis ein pH Wert von 2 erreicht ist. Anschließend wird das Harz durch Filtration entfernt und das Filtrat unter verringertem Druck eingeengt, wodurch die Titelverbindung J-3 als ein klares Öl erhalten wird. Allgemeines Verfahren K: Synthese von 2-S-Hydroxy-3-R-(2-S-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1-carbonyl)alkansäure
Stufe 1:

5-R-{1-[2-S-(5-tert-Butyloxazol-2-yl)-pyrrolidin-1-carbonyl]-pentyl}-2,2-dimethyl[1,3]dioxolan-4-on

Eine DMF Lösung (7 ml) von Bicycloaminsalz (0,852 g, 2,4 mmol, 1,1 Äquiv.) wird mit Hunig Base (2,1 ml, 12 mmol, 5,5 Äquiv.) versetzt, und das Reaktionsgemisch wird auf 0°C gekühlt. Sodann erfolgt ein Zusatz des Acetonids (500 mg, 2,17 mmol, 1,0 Äquiv.) und von HATU (0,913 g, 2,4 mmol, 1,1 Äquiv.) bei einer Temperatur von 0°C. Das erhaltene Gemisch wird während 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird das Gemisch zwischen überschüssigem EtOAc und 10%iger Citronensäure verteilt. Die organische Schicht wird mit Kochsalzlösung und gesättigtem NaHCO₃ gewaschen, über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und eingedampft, wodurch K-1 erhalten wird. Der Rückstand wird so wie er ist bei der abschließenden Stufe verwendet.
ES-MS: Berechnet für C₂₂H₃₄N₂O₅ (406,25), gefunden 407,5 [M+H].
Stufe 2:

3-R-[2-S-(5-tert-Butyloxazol-2-yl)-pyrrolidin-1-carbonyl]-2-S-hydroxyheptansäure

Das Acetonid K-1 wird in 10% 95:5 TFA:H₂O/DCE (10 ml) gelöst, und die Reaktion wird 7 h bei Raumtemperatur gerührt. Das erhaltene Produkt wird durch präparative HPLC gereinigt, wodurch nach Lyophilisation eine Endverbindung K-2 als ein farbloses Pulver erhalten wird.
Beispiel 1: 2-(S)-Hydroxy-3-(R)-[2-(R/S)-pyridin-2-yl-pyrrolidin-1-carbonyl)-heptansäurehydroxamid
Die Titelverbindung wird ausgehend von 2-(2,2-Dimethyl-4-oxo-1,3-dioxolan-5-yl)hexansäure B-5 und von im Handel erhältlichem 2-Pyrrolidin-2-ylpyridin A-5 nach dem allgemeinen Verfahren B hergestellt.
1H-NMR (DSMO): δ 8,6 bis 8,5 (m, 1H), 7,97 bis 7,92 (t, J = 7,4 & 7,1 Hz, 1H), 7,5 bis 7,3 (m, 2H), 5,14 bis 4,94 (m, 1H), 3,96 bis 3,44 (m, 3H), 3,1 bis 2,9 (m, 1H), 2,3 bis 1,9 (m, 6H), 1,3 bis 1,1 (m, 4H), 0,87 bis 0,9 (m, 3H). ES-MS: Berechnet für C₁₇H₂₅N₃O₄ (335,40), gefunden 336,5 [M+1].
Beispiel 2: 2-(S)-Hydroxy-3-(R)-[3-(R/S)-pyridin-2-ylpyrrolidin-1-carbonyl)heptansäurehydroxamid
Die Titelverbindung wird unter Verwendung von 2-(2,2-Dimethyl-4-oxo-1,3-dioxolan-5-yl)hexansäure B-5 und von im Handel erhältlichem 2-Pyrrolidin-3-yl-pyridin A-5 unter Anwendung des allgemeinen Verfahrens B hergestellt.
1H-NMR (DMSO): δ 8,85 bis 8,8 (m, 1H), 8,21 bis 8,14 (m, 2H), 7,8 bis 7,6 (m, 4H), 4,4 bis 3,9 (m, 4H), 3,8 bis 3,6 (m, 2H), 3,09 bis 3,06 (d, J = 9,34 Hz, 1H), 2,5 bis 2,2 (m, 2H), 1,63 (bs, 2H), 1,38 (bs, 4H), 1,06 bis 0,96 (m, 3H). ES-MS: Berechnet für C₁₇H₂₅N₃O₄ (335,40), gefunden 336,5 [M+1].
Beispiel 3: 2-(S)-Hydroxy-3(R)-[2-pyridin-3-yl-pyrrolidin-1-carbonyl)-heptansäurehydroxamid (Isomer 1)
Die Titelverbindung wird unter Verwendung von 2-(2,2-Dimethyl-4-oxo-1,3-dioxolan-5-yl)hexansäure B-5 und von im Handel erhältlichem 3-Pyrrolidin-2-ylpyridin A-5 entsprechend dem allgemeinen Verfahren B hergestellt.
1H-NMR (DMSO): δ 8,61 (s, 2H), 7,99 bis 7,97 (d, J = 7,97 Hz, 1H), 7,67 bis 7,63 (m, 1H), 5,11 bis 5,07 (m, 1H), 4,02 bis 3,57 (m, 3H), 2,99 bis 2,93 (m, 1H), 2,49 bis 2,24 (m, 2H), 1,96 bis 1,76 (m, 4H), 1,37 bis 1,0 (m, 4H), 0,98 bis 0,78 (m, 3H). ES-MS: Berechnet für C₁₇H₂₅N₃O₄ (335,40), gefunden 336,5 [M+1].
Beispiel 4: 2-(S)-Hydroxy-3-(R)-[2-pyridin-3-yl-pyrrolidin-1-carbonyl)-heptansäurehydroxamid (Isomer 2)
Die Titelverbindung ist das andere Isomer, das aus der im Beispiel 3 beschriebenen Reaktion isoliert wird.
1H-NMR (DMSO): δ 8,86 bis 8,76 (m, 2H), 8,32 bis 8,3 (d, J = 7,97 Hz, 1H), 7,9 bis 7,8 (m, 1H), 5,4 bis 5,32 (m, 1H), 4,3 bis 3,74 (m, 3H), 3,22 bis 3,16 (t, J = 9,34 Hz, 1H), 2,52 bis 2,46 (m, 2H), 2,26 bis 1,98 (m, 3H), 1,63 bis 1,38 (m, 5H), 1,07 bis 1,01 (m, 3H). ES-MS: Berechnet für C₁₇H₂₅N₃O₄ (335,40), gefunden 336,5 [M+1].
Beispiel 5: 2-(S)-Hydroxy-3-(R)-[2-pyridin-3-yl-pyrrolidin-1-carbonyl)-heptansäurehydroxamid (Isomer 1)
Die Titelverbindung wird unter Verwendung von 2-(2,2-Dimethyl-4-oxo-1,3-dioxolan-5-yl)-hexansäure B-5 und von im Handel erhältlichem 4-Pyrrolidin-2-ylpyridin A-5 nach dem allgemeinen Verfahren B hergestellt.
1H-NMR (DMSO): δ 8,89 bis 8,87 (d, J = 4,7 Hz, 2H), 7,77 bis 7,75 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 5,3 bis 5,25 (m, 1H), 4,23 bis 3,8 (m, 3H), 3,33 bis 3,15 (m, 1H), 2,52 bis 2,43 (m, 2H), 2,13 bis 1,86 (m, 3H), 1,56 bis 1,26 (m, 5H), 1,07 bis 1,05 (m, 3H). ES-MS: Berechnet für C₁₇H₂₅N₃O₄ (335,40), gefunden 336,5 [M+1].
Beispiel 6: 2-(S)-Hydroxy-3-(R)-[2-pyridin-4-yl-pyrrolidin-1-carbonyl)-heptansäurehydroxamid (Isomer 2)
Die Titelverbindung ist das andere Isomer, das aus dem Reaktionsgemisch wie im Beispiel 5 beschrieben isoliert wird.
1H-NMR (DMSO): δ 8,89 bis 8,85 (t, J = 6,32 & 6,6 Hz, 2H), 7,92 bis 7,68 (m, 2H), 5,39 bis 5,36 (dd, 1H), 4,25 bis 3,8 (m, 3H), 3,25 bis 3,2 (t, J = 7,96 & 8,8 Hz, 1H), 2,56 bis 2,47 (m, 2H), 2,12 bis 1,62 (m, 3H), 1,46 bis 1,38 (m, 5H), 1,07 bis 1,01 (m, 3H). ES-MS: Berechnet für C₁₇H₂₅N₃O₄ (335,40), gefunden 336,5 [M+1].
Beispiel 7: 2-(S)-Hydroxy-3-(R)-[3-(R/S)-pyridin-4-yl-pyrrolidin-1-carbonyl)-heptansäurehydoxamid
Die Titelverbindung wird hergestellt unter Verwendung von 2-(2,2-Dimethyl-4-oxo-1,3-dioxolan-5-yl)hexansäure B-5 und von im Handel erhältlichem 4-Pyrrolidin-3-yl-pyridin A-5 nach dem allgemeinen Verfahren B.
1H-NMR (DMSO): δ 8,94 (dd, 2H), 8,06 bis 8,02 (t, J = 4,12 & 6,32 Hz, 2H), 4,2 bis 3,53 (m, 6H), 3,1 bis 3,02 (dd, 1H), 2,7 bis 2,1 (m, 2H), 1,66 bis 1,28 (m, 6H), 1,05 bis 0,96 (m, 3H). ES-MS: Berechnet für C₁₇H₂₅N₃O₄ (335,40), gefunden 336,5 [M+1].
Beispiel 8: 2-(S)-Hydroxy-3-(R)-[2-(R/S)-phenylpyrrolidin-1-carbonyl]heptansäurehydroxamid
Die Titelverbindung wird hergestellt aus 2-(2,2-Dimethyl-4-oxo-1,3-dioxolan-5-yl)hexansäure A-5 und aus im Handel erhältlichem 2-Phenylpyrrolidin B-5 nach dem allgemeinen Verfahren B.
1H-NMR (DMSO): δ 7,6 bis 7,3 (m, 5H), 5,6 bis 5,57 (d, J = 7,14 Hz, 1H), 5,3 bis 5,24 (m, 1H), 4,21 bis 3,72 (m, 4H), 3,2 bis 3,14 (t, J = 7,96 & 10,44 Hz, 1H), 2,4 bis 2,33 (m, 1H), 2,3 bis 1,85 (m, 4H), 1,6 bis 1,36 (m, 5H), 1,04 bis 0,97 (m, 3H). ES-MS: Berechnet für C₁₈H₂₆N₂O₄ (334,42), gefunden 335,5 [M+1].
Beispiel 9: 2-(S)-Hydroxy-3-(R)-[3-(R/S)-phenylpyrrolidin-1-carbonyl]-heptansäurehydroxamid
Die Titelverbindung wird hergestellt aus 2-(2,2-Dimethyl-4-oxo-1,3-dioxolan-5-yl)hexansäure B-5 und aus im Handel erhältlichem 3-Phenylpyrrolidin A-5 nach dem allgemeinen Verfahren B.
1H-NMR (DMSO): δ 7,56 bis 7,4 (m, 5H), 4,4 bis 3,4 (m, 6H), 3,09 bis 3,08 (d, J = 3,85 Hz, 1H), 2,49 bis 1,97 (m, 3H), 1,64 bis 1,34 (m, 5H), 1,05 bis 1,02 (m, 3H). ES-MS: Berechnet für C₁₈H₂₆N₂O₄ (334,42), gefunden 335,5 [M+1].
Beispiel 10: 2-(S)-Hydroxy-3-(R)-[3-(R/S)-pyridin-3-yl-pyrrolidin-1-carbonyl]-heptansäurehydroxamid
Die Titelverbindung wird hergestellt aus 2-(2,2-Dimethyl-4-oxo-1,3-dioxolan-5-yl)hexansäure B-5 und aus im Handel erhältlichem 3-Pyrrolidin-3-ylpyridin A-5 nach dem allgemeinen Verfahren B.
1H-NMR (DMSO): δ 8,89 bis 8,76 (m, 2H), 8,26 bis 8,2 (m, 1H), 7,79 bis 7,74 (t, J = 4,7 & 7,7 Hz, 1H), 4,1 bis 3,5 (m, 6H), 3,09 bis 3,07 (d, J = 7,42 Hz, 1H), 2,54 bis 1,37 (m, 8H), 1,05 bis 0,97 (m, 3H). ES-MS: Berechnet für C₁₇H₂₅N₃O₄ (335,40), gefunden 336,5 [M+1].
Beispiel 11: 2-(S)-Hydroxy-3-(R)-[2-(S)-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1-carbonyl]-heptansäurehydroxamid
Die Titelverbindung wird hergestellt aus 2-(2,2-Dimethyl-4-oxo-1,3-dioxolan-5-yl)hexansäure B-5 und aus 2-(S)-Pyrrolidin-2-yl-oxazol A-5 (Synthese gemäß der Beschreibung im Verfahren E) entsprechend dem allgemeinen Verfahren B.
1H-NMR (CDCl₃): δ 7,8 (s, 1H), 7,3 (s, 1H), 5,45 bis 5,43 (t, J = 3,9 & 3,8 Hz, 1H), 4,45 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 4,1 bis 3,96 (m, 2H), 3,54 bis 3,51 (t, J = 5,5 & 2,2 Hz, 1H), 2,5 bis 2,3 (m, 4H), 1,95 bis 1,91 (m, 2H), 1,57 bis 1,53 (m, 4H), 1,12 bis 1,08 (t, J = 6,04 & 7,14 Hz, 3H). ES-MS: Berechnet für C₁₅H₂₃N₃O₅ (325,36), gefunden 326,4 [M+1].
Beispiel 12: 2-(S)-Hydroxy-3-(R)-[2-(S)-(5-methyloxazol-2-yl-pyrrolidin-1-carbonyl)-heptansäurehydroxamid
Die Titelverbindung wird hergestellt aus 2-(2,2-Dimethyl-4-oxo-1,3-dioxolan-5-yl)hexansäure und aus 5-Methyl-2-(S)-pyrrolidin-2-yl-oxazol F-5 (R¹ = H, R₂ = CH₃, Herstellung gemäß der Beschreibung im Verfahren F) nach dem allgemeinen Verfahren B.
1H-NMR (CDCl₃): δ 7,46 (s, 1H), 5,36 bis 5,33 (m, 1H), 4,45 bis 4,42 (m, 1H), 4,15 bis 3,91 (m, 2H), 3,58 bis 3,40 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,40 bis 2,21 (m, 4H), 1,93 bis 1,83 (m, 2H), 1,51 bis 1,49 (m, 4H), 1,08 (t, J = 6,9 Hz, 3H). ES-MS: Berechnet für C₁₆H₂₅N₃O₅ (339,39), gefunden 340,6 [M+1].
Beispiel 13: 2-(R)-Fluor-3-(R)-(2-S-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1-carbonyl)-heptansäurehydroxamid
Die Titelverbindung wird hergestellt nach dem allgemeinen Verfahren C durch Kupplung von 2-(2,2-Dimethyl-4-oxo-1,3-dioxolan-5-yl)hexansäure B-5 mit 5-Methyl-2-(S)-pyrrolidin-2-yl-oxazol A-5 (hergestellt nach der Beschreibung im Verfahren E) unter Bildung von B-6, wodurch nach weiterer Behandlung gemäß der Beschreibung im Verfahren C die Titelverbindung als eines der Isomeren erhalten wird.
1H-NMR (DMSO): δ 8,16 (s, 1H), 7,3 (s, 1H), 5,22 bis 5,18 (dd, 1H), 5,07 bis 4,9 (dd, J = 7,97 & 8,24 Hz, 1H), 3,9 bis 3,65 (m, 2H), 3,4 bis 3,35 (m, 1H), 2,37 bis 2,07 (m, 4H), 1,78 bis 1,76 (d, J = 6,04 Hz, 2H), 1,42 (bs, 4H), 1,03 (bs, 3H). ES-MS: Berechnet für C₁₅H₂₂FN₃O₄ (327,56), gefunden 350,5 [M+23].
Beispiel 14: 2-(S)-Fluor-3-(R)-(2-S-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1-carbonyl)-heptansäurehydroxamid
Die Titelverbindung ist das andere Isomer, das aus der Reaktion gemäß der Beschreibung im Beispiel 13 isoliert wird.
1H-NMR (DMSO): δ 8,16 (s, 1H), 7,3 (s, 1H), 5,33 bis 5,29 (dd, 1H), 4,97 bis 4,78 (dd, J = 9,89 & 10,44 Hz, 1H), 3,94 bis 3,7 (m, 2H), 3,38 bis 3,32 (m, 1H), 2,42 bis 2,08 (m, 6H), 1,54 bis 1,38 (m, 4H), 1,02 bis 0,99 (m, 3H). ES-MS: Berechnet für C₁₅H₂₂FN₃O₄ (327,56), gefunden 328,5 [M+1].
Beispiel 15: N-Hydroxy-N-[2-(2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1-carbonyl)-hexyl]-formamid
Die Titelverbindung wird hergestellt aus 2-[(Benzyloxyformylamino)-methyl]-hexansäure D-7 (R = n-Butyl) und aus 2-(S)-Pyrrolidin-2-yl-oxazol E-5 (hergestellt gemäß der Beschreibung im Verfahren E) nach dem allgemeinen Verfahren D.
1H-NMR (DMSO-d₆): δ 9,89 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 5,28 bis 5,21 (m, 1H), 3,88 bis 3,45 (m, 4H), 3,31 bis 3,02 (m, 1H), 2,41 bis 2,27 (m, 1H), 2,20 bis 2,03 (m, 4H), 1,57 bis 1,41 (m, 5H), 1,02 (bs, 3H). ES-MS: Berechnet für C₁₅H₂₃N₃O₄ (309,36), gefunden 310,6 [M+H], 332,5 [M+Na].
Beispiel 16: N-Hydroxy-N-[3-(R)-(2-R/S-pyridin-2-yl-pyrrolidin-1-carbonyl)-hexyl]-formamid (Isomer 1)
Die Titelverbindung wird hergestellt aus 2-[(Benzyloxyformylamino)-methyl]-hexansäure D-7 (R = n-Butyl) und aus im Handel erhältlichem 2-Pyrrolidin-2-yl-pyridin A-5 nach dem allgemeinen Verfahren D.
1H-NMR (D₂O): δ 8,55 (J = 4,9, 1H), 7,99 bis 7,96 (m, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,37 bis 7,28 (m, 2H), 5,02 (dd, J = 3,6, 3,6, 1H), 3,80 bis 3,63 (m, 1H), 3,61 bis 3,52 (m, 1H), 3,32 bis 3,25 (m, 1H), 2,37 bis 2,09 (m, 1H), 1,98 bis 1,85 (m, 2H), 1,48 bis 1,35 (m, 1H), 1,36 bis 1,19 (m, 4H), 0,85 bis 0,81 (t, J = 11,8, 3H). ES-MS: Berechnet für C₁₈H₂₇N₅O₄ (319,2), gefunden 320,5 [M+H].
Beispiel 17: N-Hydroxy-N-[3-(R)-(2-R/S-pyridin-2-yl-pyrrolidin-1-carbonyl)-hexyl]-formamid (Isomer 2)
Die Titelverbindung ist das andere Isomer, das aus der Reaktion wie im Beispiel 16 beschrieben isoliert wird.
1H-NMR (D₂O): δ 8,59 (d, J = 5,8, 1H), 8,41 (dd, J = 7,7, 7,7, 1H), 7,82 bis 7,75 (m, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,56 bis 7,49 (m, 1H), 5,22 (dd, J = 4,7, 8,8, 1H), 4,05 bis 3,89 (m, 1H), 3,87 bis 3,80 (m, 1H), 3,72 bis 3,62 (m, 1H), 3,54 (dd, J = 3,9, 14,8, 1H), 3,41 bis 3,28 (m, 1H), 2,53 bis 2,44 (m, 2H), 2,12 bis 1,94 (m, 4H), 1,80 bis 1,45 (m, 2H), 1,40 bis 1,23 (m, 4H), 0,89 (dd, J = 5,5, 6,9, 3H). ES-MS: Berechnet für C₁₈H₂₇N₅O₄ (319,2), gefunden 320,5 [M+H].
Beispiel 18: 2-(S)-Hydroxy-3-(R)-[2-S-(4,5-dimethylthiaazol-2-yl-pyrrolidin-1-carbonyl]-heptansäurehydroxamid
Die Titelverbindung wird hergestellt aus 2-(2,2-Dimethyl-4-oxo-1,3-dioxolan-5-yl)hexansäure B-5 und aus 2-(S)-Pyrrolidin-2-yl-(4,5-dimethylthiaazol) G-4 (R₂ = R₃ = CH₃, Synthese gemäß der Beschreibung im Verfahren G) nach dem allgemeinen Verfahren B.
1H-NMR (CDCl₃): δ 5,41 bis 5,37 (dd, J = 2,5 Hz, 1H), 4,04 bis 4,01 (m, 1H), 3,97 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,85 bis 3,78 (m, 1H), 3,14 bis 3,08 (m, 1H), 2,44 & 2,39 (jedes s, 2 × 3H), 2,32 bis 2,11 (m, 4H), 1,61 bis 1,39 (m, 6H), 1,03 (t, J = 6,0 Hz, 3H). ES-MS: Berechnet für C₁₇H₂₇N₃O₄S (369,17), gefunden 370,3 [M+H].
Beispiel 19: Synthese von 2-(S)-Hydroxy-3-(R)-[2-S-(4-phenylthiaazol-2-yl-pyrrolidin-1-carbonyl]-heptansäurehydroxamid
Die Titelverbindung wird hergestellt aus 2-(2,2-Dimethyl-4-oxo-1,3-dioxolan-5-yl)hexansäure B-5 und aus 2-(S)-Pyrrolidin-2-yl-(4-phenylthiaazol) G-4 (R₂ = CH₆H₅, R₃ = H, Synthese gemäß der Beschreibung im Verfahren G) nach dem allgemeinen Verfahren B.
1H-NMR (CDCl₃): δ 8,18 bis 8,10 (m, 3H), 7,64 bis 7,49 (m, 3H), 5,59 bis 5,58 (dd, J = 2,8 Hz, 1H), 4,10 bis 4,01 (m, 1H), 3,95 (d, J = 7 Hz, 1H), 3,91 bis 3,89 (m, 1H), 3,18 bis 3,14 (m, 1H), 2,41 bis 2,19 (m, 4H), 1,64 bis 1,37 (m, 6H), 1,01 (t, J = 6,0 Hz, 3H). ES-MS: Berechnet für C₂₁H₂₇N₃O₄S (417,52), gefunden 418,5 [M+1].
Beispiel 20: 2-(S)-Hydroxy-3-(R)-[2-S-(4-methyl-thiaazol-2-yl-pyrrolidin-1-carbonyl]-heptansäurehydroxamid
Die Titelverbindung wird hergestellt aus 2-(2,2-Dimethyl-4-oxo-1,3-dioxolan-5-yl)hexansäure B-5 und aus 2-(S)-Pyrrolidin-2-yl-(4-methylthiaazol) G-4 (R₂ = CH₃, R₃ = H, Herstellung gemäß der Beschreibung im Verfahren G) nach dem allgemeinen Verfahren B.
1H-NMR (CDCl₃): δ 7,49 bis 7,6 (dd, 1H), 7,05 (bs, 1H), 5,71 bis 5,69 (d, J = 6,04 Hz, 1H), 4,45 (bs, 1H), 4,08 bis 3,94 (d, 2H), 3,51 (bs, 1H), 2,67 bis 2,63 (t, 3H), 2,3 (bs, 4H), 1,96 (bs, 2H), 1,57 (bs, 4H), 1,12 bis 1,10 (d, 3H). ES-MS: Berechnet für C₁₆H₂₅N₃O₄S (355,47), gefunden 356,3 [M+1].
Beispiel 21: 2-(S)-Hydroxy-3-(R)-[2-S-(benzimidazol-2-yl-pyrrolidin-1-carbonyl]-heptansäurehydroxamid
Die Titelverbindung wird hergestellt aus 2-(2,2-Dimethyl-4-oxo-1,3-dioxolan-5-yl)-hexansäure B-5 und aus 2-(S)-Pyrrolidin-2-yl-(benzimidazol) G-4 (Synthese gemäß der Beschreibung im Verfahren G) nach dem allgemeinen Verfahren B.
1H-NMR (DMSO): δ 7,78 bis 7,66 (m, 2H), 7,51 bis 7,37 (m, 2H), 5,41 bis 5,37 (m, 1H), 5,25 bis 5,21 (t, J = 6,32 Hz, 1H), 3,8 bis 3,52 (m, 2H), 3,02 bis 2,9 (m, 1H), 2,38 bis 2,06 (m, 4H), 1,47 bis 1,03 (m, 6H), 0,87 bis 0,70 (m, 3H). ES-MS: Berechnet für C₁₉H₂₆N₄O₄ (374,44), gefunden 375,3 [M+1].
Beispiel 22: N-Hydroxy-2-[N-(2-cyclopentylethyl)-N)-[2-S-(4-phenyl)-thiaazol-2-ylpyrrolidin]-acetamid
Die Titelverbindung wird hergestellt aus der Verbindung 1-5 und aus 2-(S)-Pyrrolidin-2-y1-(5-phenylthiaazol) G-4 (R₂ = C₆H₅, R₃ = H) nach dem allgemeinen Verfahren 1-4.
1H-NMR (D₆ DMSO): δ 7,93 bis 7,91 (m, 3H), 8,41 (dd, J = 7,1, 7,1, 2H), 7,35 bis 7,30 (m, 1H), 5,31 (dd, J = 6,9, 6,9, 1H), 3,89 (d, J = 16,2, 1H), 3,62 (d, J = 16,2, 1H), 3,58 bis 3,40 (m, 2H), 3,30 bis 3,15 (m, 2H), 2,42 bis 2,39 (m, 1H), 1,96 bis 1,83 (m, 3H), 1,69 bis 1,60 (m, 3H), 1,54 bis 1,43 (m, 6H), 1,07 bis 0,96 (m, 2H). ES-MS: Berechnet für C₂₃H₃₀N₄O₃S (442,2), gefunden 465,3 [M+Na].
Beispiel 23: N-Hydroxy-2-[N-(2-cyclopentylethyl)-N-[2-(2-oxazol-2-yl-pyrrolidin-1-carbonyl)-hexyl]-acetamid
Die Titelverbindung wird hergestellt aus der Verbindung 1-5 und aus 5-Methyl-2-(S)-pyrrolidin-2-yl-oxazol E-5 (hergestellt nach dem im Verfahren E beschriebenen Verfahren) nach dem allgemeinen Verfahren 1-4.
1H-NMR (D₆ DMSO): δ 7,97 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 5,07 (dd, J = 7,1, 7,1, 1H), 3,81 (d, J = 16,2, 1H), 3,47 bis 3,39 (m, 2H), 3,25 bis 2,99 (m, 2H), 2,26 bis 2,22 (m, 1H), 1,98 bis 1,81 (m, 3H), 1,69 bis 1,60 (m, 3H), 1,78 bis 1,42 (m, 7H), 1,04 bis 1,02 (m, 2H). ES-MS: Berechnet für C₁₇H₂₆N₄O₄ (350,2), gefunden 373,4 [M+Na].
Beispiel 24: 2-(S)-Hydroxy-3-(R)-[2-(S)-(5-tert-butyloxazol-2-yl-pyrrolidin-1-carbonyl)-heptansäurehydroxamid
Die Titelverbindung wird hergestellt aus 2-(2,2-Dimethyl-4-oxo-1,3-dioxolan-5-yl)hexansäure und aus 5-tert-Butyl-2-(S)-pyrrolidin-2-yl-oxazol F-5 (R¹ = H, R₂ = tert-Butyl) nach dem allgemeinen Verfahren B.
1H-NMR (DMSO): δ 6,87 bis 6,85 (d, J = 5,22 Hz, 1H), 5,25 bis 5,21 (dd, J = 3,02 & 2,74 Hz, 1H), 4,04 bis 3,96 (m, 2H), 3,86 bis 3,79 (m, 1H), 3,13 bis 3,07 (t, J = 9,06 & 9,9, 1 Hz), 2,35 bis 2,28 (m, 2H), 2,26 bis 2,05 (m, 2H), 1,59 bis 1,37 (m, 6H), 1,013 bis 0,997 (t, J = 4,8 & 6,32 Hz, 3H). ES-MS: Berechnet für C₁₉H₃₁N₃O₅ (381,47), gefunden 382,4 [M+H].
5-tert-Butyl-2-(S)-pyrrolidin-2-yloxazol wird gemäß der folgenden Beschreibung hergestellt:
1-Aminopinacolon
Eine Lösung von 1-Brompinacolon (5,4 g, 1 Äquiv.) in DMF (30 ml) wird bei 0°C mit Natriumazid (4 g, 5 Äquiv.) versetzt, während 1 h bei 0°C gerührt und während 1 h auf Raumtemperatur gebracht. Das Reaktionsgemisch wird mit EtOAc (150 ml) verdünnt, mit kaltem Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die erhaltene Azidoverbindung wird mit 10% Pd/C in ethanolischer konzentrierter HCl behandelt, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
5-tert-Butyl-2-S-pyrrolid in-2-yl-oxazol
Eine Lösung von Z-L-Pro-chlorid (1 Äquiv.) in DCM wird 5 h bei Raumtemperatur mit 1-Aminopinacolon (1,2 Äquiv.) in Pyridin behandelt. Nach üblicher Aufarbeitung wird das erhaltene Amidzwi schenprodukt während 2 h bei 70°C mit POCl₃ behandelt, wodurch die Z-N-geschützte Bicycloverbindung erhalten wird. Durch anschließende Behandlung mit HBr-AcOH ergibt sich Titelverbindung.
1H-NMR (DMSO): δ 9,51 (bs, 1H), 5,04 (bs, 1H), 3,49 (bs, 2H), 2,54 bis 2,21 (m, 4H), 1,45 (bs, 9H). ES-MS: Berechnet für C₁₁H₁₈N₂O (194,14), gefunden 195,3 [M+H].
Beispiel 25: 2-(S)-Hydroxy-3-(R)-[2-(S)-(5-phenyloxazol-2-yl-pyrrolidin-1-carbonyl)-heptansäurehydroxamid
Die Titelverbindung wird hergestellt aus 2-(2,2-Dimethyl-4-oxo-1,3-dioxolan-5-yl)hexansäure und aus 5-Phenyl-2-(S)-pyrrolidin-2-yl-oxazol F-5 (R¹ = H, R₂ = Phenyl) nach dem allgemeinen Verfahren B.
1H-NMR (DMSO): δ 7,86 bis 7,83 (m, 1H), 7,77 (bs, 1H), 7,76 bis 7,62 (m, 3H), 7,56 bis 7,52 (m, 1H), 5,6 bis 5,58 (d, J = 6,32 Hz, 1H), 5,32 bis 5,29 (d, J = 6,59 Hz, 1H), 4,07 bis 3,92 (m, 2H), 3,14 bis 3,11 (m, 1H), 2,42 bis 2,18 (m, 4H), 1,56 bis 1,37 (m, 6H), 0,882 (bs, 3H). ES-MS: Berechnet für C₂₁H₂₇N₃O₅ (401,46), gefunden 402,2 [M+H].
Das Amin wird nach dem gleichen Verfahren hergestellt aus 2-Bromacetophenon, wie dies im Beispiel 24 beschrieben ist.
Beispiel 26: 2-(S)-Hydroxy-3-(R)-[2-(S)-(5-isobutyloxazol-2-yl-pyrrolidin-1-carbonyl)-heptansäurehydroxamid
Die Titelverbindung wird hergestellt aus 2-(2,2-Dimethyl-4-oxo-1,3-dioxolan-5-yl)hexansäure und aus 5-Isobutyl-2-(S)-pyrrolidin-2-yl-oxazol F-5 (R¹ = H, R₂ = Isobutyl) nach dem allgemeinen Verfahren B.
1H-NMR (DMSO): δ 6,93 (bs, 1H), 5,23 bis 5,19 (dd, J = 3,57 & 3,02 Hz, 1H), 4,05 bis 3,95 (m, 2H), 3,83 bis 3,78 (dd, J = 6,87 & 7,14 Hz, 1H), 3,13 bis 3,07 (t, J = 9,34 & 8,42 Hz, 1H), 2,7 bis 2,57 (m, 2H), 2,47 bis 1,97 (m, 5H), 1,58 bis 1,35 (m, 6H), 1,13 bis 0,99 (m, 9H). ES-MS: Berechnet für C₁₉H₃₁N₃O₅ (381,47), gefunden 382,3 [M+H].
Durch Bromierung von 4-Methyl-2-butanon wird vorwiegend die gewünschte Bromverbindung zusammen mit dem anderen Positionsisomer in niedriger Ausbeute erhalten. Das Amin wird aus diesem Bromid unter Befolgung des gleichen Verfahrens wie im Beispiel 24 beschrieben hergestellt.
Beispiel 27: 2-(S)-Hydroxy-3-(R)-[(2-(S)-(4,5-dimethyloxazol-2-yl-pyrrolidin-1-carbonyl)-heptansäurehydroxamid
Die Titelverbindung wird hergestellt aus 2-(2,2-Dimethyl-4-oxo-1,3-dioxolan-5-yl)hexansäure und aus 4,5-Dimethyl-2-(S)-pyrrolidin-2-yl-oxazol F-5 (R¹ = Me, R₂ = Me) nach dem allgemeinen Verfahren B.
1H-NMR (DMSO): δ 5,17 bis 5,13 (dd, J = 3,57 & 3,02 Hz, 1H), 4,06 bis 3,92 (m, 2H), 3,86 bis 3,82 (dd, J = 7,42 & 4,12 Hz, 1H), 3,12 bis 3,06 (t, J = 8,79 & 8,06 Hz, 1H), 2,56 bis 2,26 (m, 2H), 2,35 (bs, 3H), 2,18 bis 2,05 (m, 2H), 2,14 (bs, 3H), 1,57 bis 1,35 (m, 6H), 1,04 bis 1,02 (d, J = 6,043 Hz, 3H). ES-MS: Berechnet für C₁₇H₂₇N₃O₅ (353,41), gefunden 354,63 [M+H].
4,5-Dimethyl-2-(S)-pyrrolidin-2-yloxazol wird wie folgt hergestellt:
2-Aminobutan-3-on
Eine Lösung von Di-tert-butyliminocarboxylat (28 g, 1 Äquiv.) in DMF wird unter einer Argonatmosphäre mit Cs₂CO₃ (134 g, 3 Äquiv.) und mit Tetrabutylammoniumiodid (154 g, 3 Äquiv.) versetzt. Nach 1 h wird das Reaktionsgemisch mit 2-Chlorbutan-3-on (40 ml, 3 Äquiv.) versetzt und das Gemisch 72 h bei Raumtemperatur gerührt, worauf sich eine Verdünnung mit EtOAc und eine Filtration durch Celite anschließt, um das anorganische Material zu entfernen. Das Filtrat wird mit wässrigem NaHCO₃, Wasser und 10% wässriger Citronensäure gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie mit Silicagel gereinigt, wodurch die durch Boc geschützte Verbindung erhalten wird. Durch Behandlung dieses Zwischenprodukts mit 4 M HCl während 16 h und Verdampfung des Lösemittels wird 2-Aminobutan-3-on erhalten.
4,5-Dimethyl-2-S-pyrrolidin-2-yloxazol
Eine Lösung von Z-L-Pro-chlorid (1 Äquiv.) in DCM wird 5 h bei Raumtemperatur mit 2-Aminobutan-3-on (1,5 Äquiv.) in Pyridin behandelt. Nach üblicher Aufarbeitung wird das erhaltene Amidzwischenprodukt bei 70°C während 2 h mit POCl₃ behandelt, wodurch das Z-N-geschützte Bicyclozwischenprodukt erhalten wird. Durch anschließende Behandlung dieses Materials mit HBr-AcOH wird die Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (DMSO): δ 4,99 bis 4,94 (t, J = 7,32 & 6,7 Hz, 1H), 3,49 bis 3,42 (m, 2H), 2,56 bis 2,1 (m, 10H).
ES-MS: Berechnet für C₉H₁₄N₂O (166,11), gefunden 167,3 [M+H].
Beispiel 28: 2-S-Hydroxy-3-R-(2-S-oxazol-2-ylpyrrolidin-1-carbonyl)-heptansäure
Die Titelverbindung wird hergestellt aus 2-(2,2-Dimethyl-4-oxo-1,3-dioxolan-5-yl)hexansäure und aus 5-tert-Butyl-2-(S)-pyrrolidin-2-yloxazol F-5 (R¹ = H, R₂ = tert-Butyl) nach dem allgemeinen Verfahren K und durch anschließende Behandlung mit 90% wässrigem TFA-DCE.
1H-NMR (DMSO): δ 6,48 (s, 1H), 5,21 bis 5,18 (dd, J = 3,65 & 3,3 Hz, 1H), 4,15 bis 3,92 (m, 3H), 3,80 bis 3,74 (m, 1H), 2,92 bis 2,86 (m, 2H), 2,32 bis 2,28 (m, 1H), 2,14 bis 2,03 (m, 3H), 2,02 bis 1,36 (m, 15H), 1,012 bis 0,973 (t, J = 6,6 & 5,22 Hz, 3H). ES-MS: Berechnet für C₁₉H₃₀N₂O₅ (366,46), gefunden 367,5 [M+H].
Beispiel 29: 1-[2-S-(5-tert-Butyloxazol-2-yl)-pyrrolidin-1-yl]-2-R/S-mercaptomethylhexan-1-on
Die Titelverbindung wird hergestellt aus 2-Butylacrylsäure (D-2) und aus 5-tert-Butyl-2-(S)-pyrrolidin-2-yl-oxazol F-5 (R¹ = H, R₂ = tert-Butyl) nach dem allgemeinen Verfahren J unter anschließender Behandlung mit Thiolessigsäure während 3 h bei 90°C, wodurch die S-Acetylverbindung erhalten wird. Durch anschließende Entfernung der Acetylgruppe mit 2N Natriumhydroxid in MeOH wird das Isomerengemisch der Titelthioverbindung erhalten.
1H-NMR (CDCl₃): δ 6,62 (s, 0,6H), 6,55 (s, 0,4H), 4,09 bis 4,04 (m, 0,6H), 3,72 bis 3,74 (m, 2H), 3,62 bis 3,53 (m, 0,4H), 2,95 bis 2,73 (m, 2H), 2,61 bis 2,40 (m, 0,6H), 2,38 bis 2,30 (m, 0,4H), 2,27 bis 2,00 (m, 6H), 1,71 bis 1,64 (m, 4H), 1,56 bis 1,44 (m, 1H, SH), 1,26 (bs, 9H), 0,89 (t, J = 7 Hz, 3H), 0,74 (t, J = 7 Hz, 3H). ES-MS: Berechnet für C₁₈H₃₀N₂O₂S (338,51), gefunden 339,5 [M+H].
Bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind beispielsweise die Verbindungen der Beispiele 11 bis 15.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, beispielsweise die Verbindungen der Formel (I) verfügen in freier Form oder in Form pharmazeutisch akzeptabler Salze oder in Form von Prodrugs hiervon über wertvolle pharmakologische Eigenschaften, beispielsweise als antiinfektiöse Mittel, wie sich beispielsweise durch in vitro Versuche und in vivo Versuche gezeigt hat, und sind daher für eine Therapie angezeigt.
A. Inhibition einer Peptiddeformylaseaktivität
Es wird der PDF/FDH Kupplungsversuch verwendet, wie dies beschreiben wird von C. Lazennec und T. Meinnel, Anal. Biochem. Band 224, Seiten 180 bis 182 (1997). Bei diesem gekuppelten Versuch wird das aus seinem Substrat fMAS durch PDF freigesetzte Formiat durch das Kupplungsenzym FDH oxidiert, wobei ein Molekül von NAD⁺ zu NADH reduziert wird, welches eine Erhöhung der Absorption bei 340 nM verursacht. Alle Assays werden bei Raumtemperatur in einem Puffer von 50 mM HEPES, pH 7,2, 10 mM NaCl, 0,2 mg/ml BSA in einer halben Fläche von Mikrotiterplatten mit 96 Vertiefungen (Corning) durchgeführt. Die Reaktion wird durch Zugabe eines Gemisches von 0,5 E/ml FDH, 1 mM NAD⁺ und fMAS in der gewünschten Konzentration initiiert. Zur Bestimmung des IC₅₀ Werts (die Konzentration, die zur Inhibition von 50% der Enzymaktivität benötigt wird) wird PDF während 10 min mit unterschiedlichen Konzentrationen an Aktinonin inkubiert und die Deformylierungsreaktion durch den Zusatz eines Reaktionsgemisches initiiert, das 4 mM fMAS enthält. Die anfängliche Reaktionsgeschwindigkeit y wird als das anfängliche Ausmaß einer Absorptionserhöhung bei 340 nM unter Verwendung eines Plattenlesegeräts SpectraMax gemessen (Molecular Devices, Sunnyvale, CA). Die Inhibitorkonzentration [In], bei welcher 50% der Enzymaktivität inhibiert ist, nämlich der IC₅₀ Wert, wird unter Verwendung der folgenden Formel berechnet: y = yo/(1 + [In]/IC50)worin y_o die Reaktionsgeschwindigkeit in Abwesenheit des Inhibitors ist. Durch Auflösung dieser Gleichung für IC₅₀ bei dem [In] wenn y für y_o/2 steht, ergibt sich der IC₅₀ Wert. Der IC₅₀ Wert wird berechnet auf Basis einer nicht linearen minimalen Quadratregression unter Verwendung eines im Handel erhältlichen Softwarepakets (Deltapoint, Inc., Chicago, IL).
Unter Anwendung dieses Assays wird der IC₅₀ Wert verschiedener Verbindungen bestimmt. Der IC₅₀ Wert der verschiedenen Verbindungen wird bestimmt gegen das Deformylaseenzym, das Nickel und Zink als das Metallion enthält. Die IC₅₀ Werte bevorzugter Verbindungen der Formel (I), die für die Zink enthaltende Deformylase bestimmt werden, liegen im Bereich von etwa 0,585 μM bis etwa 0,004 μM. Die IC₅₀ Werte bevorzugter Verbindungen der Formel (I), die für Nickel enthaltende Deformylase bestimmt werden, liegen im Bereich von etwa 0,06 μM bis etwa 0,0001 μM.
B. Assay zur Testung einer antimikrobiellen Aktiviät
Minimale Hemmkonzentrationen (MIC) werden bestimmt unter Verwendung des Mikroverdünnungsverfahrens in Mikrotiterformatplatten mit 96 Vertiefungen. Die Verbindungen werden in DMSO 5 mg/ml oder 10 mg/ml suspendiert, und die Suspensionen dann bis zum Gebrauch bei 4°C aufbewahrt. Sie werden sodann in Mueller-Hinton-Brühe (MHB) oder Trypticase-Soja-Brühe (TSB) verdünnt und zur Bestimmung der MIC verwendet. Der getestete Konzentrationsbereich liegt zwischen 64 und 0,0625 μg/ml Endkonzentration unter Anwendung eines Zweifachverdünnungssystems.
Zur Herstellung des Inoculums lässt man Zellen auf Trypticase-Soja-Agar (TSA) wachsen und inkubiert das Ganze über Nacht bei 35°C, wobei zur Inoculation der Brühen von MHB oder TSB 5 bis 10 Kolonien verwendet werden, und inkubiert das Ganze über nach bei 35°C. Die Übernachtkultur wird auf 1:10 verdünnt, während 1 h bei 35°C inkubiert, auf die geeignete Inoculumgröße verdünnt und in die Vertiefungen eingebracht, welche Brühe und Testverbindung enthalten. Die Inoculumgrößen betragen 2 × 10⁴ CFU/ml.
Die Mikrotiterplatten werden 48 h bei 35°C inkubiert, wobei nach einer Inkubation von 18 h der MIC Wert für Bakterien aufgezeichnet wird. Der MIC Wert ist definiert als die niedrigste Konzentration einer Verbindung, die kein sichtbares Wachstum nach einer Inkubation produziert.
Die Minimalinhibitorkonzentration für verschiedene bevorzugte Verbindungen der Formel (I) liegt im Bereich von etwa 0,125 μg/ml bis etwa 2,0 μg/ml gegen H. influenza (vier Stämme), im Bereich von etwa 0,25 μg/ml bis etwa größer als 64 μg/ml gegen S. aureus (vier Stämme), im Bereich von etwa 2 μg/ml bis etwa 16 μg/ml gegen S. pneumonia (drei Stämme) und im Bereich von etwa 0,125 μg/ml bis etwa 2 μg/ml gegen M. catarrhalis. Das Deformylaseenzym ist aus E. coli erhalten.
C. Demonstration einer selektiven Inhibition von PDF im Vergleich zu MMP-7 (Matrilysin)
Wie bereits oben erwähnt, sind Inhibitoren, die für PDF gegenüber MMP selektiv sind, zur Vermeidung von Nebeneffekten erwünscht.
Zum Testen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezüglich möglicher Inhibitoreffekte auf Matrixmetalloproteinasen wird der folgende Assay für MMP-7 (Matrilysin) verwendet.
MMP-7 (Matrilysin) Assay: Die Matrilysin Aktivität wird ermittelt unter Verwendung eines Thiopeptids (Pro-Leu-Gly-S-Leu-Leu-Gly) als Substrat. Nach einer Enzymhydrolyse wird das Thiolat als ein Produkt freigesetzt. Das so erzeugte Thiolat reagiert mit DTNB (Dithionitrobenzol) unter Bildung einer gelben Farbe, was bei 405 nM überwacht wird. Der Assay wird bei Raumtemperatur durchgeführt, bei der Assaypuffer 50 mM Tricin, pH 7,5, 0,2 M NaCl, 10 mM CaCl₂ und 0,05% Brij enthält, in einer Hälfte der Fläche der Mikrotiterplatte mit 96 Vertiefungen. Die Initiation der Reaktion erfolgt durch Zusatz eines Gemisches von 200 TM DTNB und 100 TM Thiopeptid im Puffer. Zur Bestimmung der IC₅₀ Werte (der Konzentration, die zur Inhibition von 50% der Enzymaktivität erforderlich ist), wird MMP-7 während 10 min mit unterschiedlichen Konzentrationen an Verbindungen vorinkubiert, worauf die Hydrolyse initiiert wird durch Zugabe eines Reaktionsgemisches, das Thiopeptid und DTNB enthält. Die Reaktionsgeschwindigkeit wird als die Absorptionserhöhung in OD₄₀₅ während 30 min unter Verwendung eines Plattenlesegeräts SpectraMax (Molecular Devices, Sunnyvale, CA) aufgezeichnet. Die Inhibitorkonzentration [In], bei welcher 50% der Enzymaktivität inhibiert sind, nämlich der IC₅₀ Wert, wird unter Anwendung der folgenden Formel berechnet: y = yo/(1 + [In]/IC50)worin y_o die Reaktionsgeschwindigkeit in Abwesenheit des Inhibitors ist. Durch Auflösung dieser Gleichung für IC₅₀ bei dem [In] wenn y für y_o/2 steht, ergibt sich der IC₅₀ Wert.
Unter Verwendung dieses Assays werden die IC₅₀ Werte verschiedener Verbindungen bestimmt. Der IC₅₀ Wert verschiedener bevorzugter Verbindungen der Formel (I) gegen MMP-7 beträgt etwa 100 μM, während der IC₅₀ Wert der gleichen Verbindungen gegen Zink enthaltendes PDF im Bereich von etwa 0,004 μM bis etwa 0,585 μM liegt und gegen ein Nickel enthaltendes PDF im Bereich von etwa 0,001 μM bis etwa 0,006 μM liegt. Demnach ist zu erkennen, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen über eine überlegene Selektivität für PDF im Vergleich zu ihrer Aktivität gegen MMP-7 verfügen. Zu beobachten ist auch eine ähnliche Selektivität der Verbindungen für PDF gegenüber MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-9, MMP-13 und MT-MMP-1 und ein den Gewbenekrosefaktor umwandelndes Enzym. Eine ähnliche Selektivität ist auch zu beobachten gegenüber anderen Metalloproteinasen, wie dem Umwandlungsenzym von Angiotensin.
D. Septikämiemodell an der Maus zur Bestimmung einer in vivo Effizienz
Weibliche ausgebrütete CD1 Mäuse (Charles River Laborstories) mit einem Gewicht von 18 bis 22 g werden jeweils intraperitoneal injiziert mit 0,5 ml einer Suspension, die 5 × 10⁷ Cfu an S. aureus (Smithstamm) in 7% Magenmucosa vom Hausschwein (Mucin) enthält. Die Mäuse werden subkutan (sc), intravenös (iv) oder oral (po) 1 h und 5 h nach Infektion behandelt. Sechs Gruppen aus sechs Mäusen erhalten jeweils unterschiedliche Dosierungsmengen, die Zweifachverdünnungen einer jeden Verbindung repräsentieren (Bereich von 100 mg/kg bis 0,1 mg/kg). Als Kontrollantibiotikum wird Vancomycin verwendet und sc verabreicht. Die Verbindungen sind in PBS formuliert, und unbehandelte Kontrollen werden mit einem Träger allein dosiert.
Die Anzahl der toten Tiere einer jeden Gruppe wird während 6 Tagen täglich überwacht, und die kumulative Mortalität wird zur Bestimmung der 50% Schutzdosen (PD₅₀) verwendet, welche nach dem Verfahren von Reed und Muench berechnet werden. Die ED₅₀ Werte (sc) für die Mäuse gegen S. aureus für mehrere bevorzugte Verbindungen der Formel (I) liegen im Bereich von etwa 3,45 mg/kg bis größer als 10 mg/kg. Die PD₅₀ Werte (po) für Mäuse gegen S. aureus für die gleichen Verbindungen der Formel (I) liegen im Bereich von etwa 7,06 mg/kg bis etwa 10,83 mg/kg.
E. Pharmakokinetisches Studium von PDF Inhibitoren an Mäusen
Die Pharmakokinetiken von PDF Verbindungen werden bestimmt an weiblichen ausgebrüteten CD1 Mäusen (Charles River Laborstories) mit einem Gewicht von 20 bis 25 g. Die PDF Verbindungen sind in 20% Cyclodextrin (Aldrich) formuliert und zur Sterilisation durch einen 0,22 μM Filter filtriert. Jede einzelne Verbindung oder Gemische aus 4 bis 6 Verbindungen als eine Kassette werden iv und po in Dosen von 10 ml/kg verabreicht. Die Dosen bewegen sich im Bereich von 3 bis 15 mg/kg für jede Verbindung. Zu den Zeitpunkten 0,083, 0,25, 0,5, 1, 2, 4 und 7 h nach der Dosierung werden Serumproben über eine Cardialpunktur unter Anästhesie gesammelt. Für jeden Zeitpunkt werden Gruppen aus 4 Mäusen verwendet. Die Serumproben werden bis zur Analyse bei –80°C aufbewahrt.
Das Serumprotein wird durch Zusatz von Acetonitril ausgefällt. Die Proben werden nach der Ausfällung von Protein nach dem IC/MS/MS Verfahren analysiert. Für jede Verbindung wird eine Standardkurve erhalten und zur Bestimmung der Verbindungskonzentration in Serum verwendet. Die pharmakokinetischen Parameter unter Einschluss der Zeit einer maximalen Konzentration (T_max), der maximalen Konzentration (C_max), der terminalen Halbwertszeit (t_1/2) und der Fläche unter der Kurve (AUC) werden nach dem Standardverfahren berechnet. Die orale Bioverfügbarkeit wird berechnet als das Verhältnis der AUC einer po Verabreichung gegen die AUC einer iv Verabreichung. Die bevorzugten Verbindungen der Formel (I) zeigen dabei eine orale Bioverfügbarkeit von über 35%.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind daher zur Inhibition von Bakterien oder zur Behandlung und/oder Prävention infektiöser Störungen brauchbar, die durch eine Reihe bakterieller oder prokaryontischer Organismen verursacht werden. Zu Beispielen hierfür gehören unter anderem grampositive und gramnegative aerobe und anaerobe Bakterien unter Einschluss von Staphyiokokken, beispielsweise S. aureus und S. epidermidis, Enterokokken, beispielsweise E. faecalis und E. faecium, Streptokokken, beispielsweise S. pneumoniae, Haemophilus, beispielsweise H. influenza, Moraxella, beispielsweise M. catarrhalis, Bacteroiden, beispielsweise Bacteriodes fragilis, Clostridium, beispielsweise Clostridium diffi cile, Neisseria, beispielsweise N. meningitidis und N. gonorrhoae, Legionella und Escherichia, beispielsweise E. coli. Zu anderen Beispielen gehören Mycobakterien, beispielsweise M. tuberculosis, intrazellulare Mikroben, beispielsweise Chlamydia und Rickettsiae, und Mycoplasmen, beispielsweise M. pneumoniae, Pseudomonas, beispielsweise P. aeruginosa, Helicobacter pylori, und Parasiten, beispielsweise Plasmodium falciparum.
Unter einer infektiösen Störung wird hierin irgendeine Störung verstanden, die durch die Anwesenheit einer mikrobiellen Infektion gekennzeichnet ist, wie die Anwesenheit von Bakterien. Zu solchen infektiösen Störungen gehören beispielsweise Infektionen des zentralen Nervensystems, Infektionen im Außenohr, Infektionen im Mittelohr, wie akute Otitis media, Infektionen der Cranialsinusse, Augeninfektionen, Infektionen der Oralkavität, wie Infektionen der Zähne, des Gaumens und der Mucosa, Infektionen des oberen Atmungstrakts, Infektionen des unteren Atmungstrakts, Genitourinarinfektionen, Gastrointestinalinfektionen, gynäkologische Infektionen, Septikämie, Knocheninfektionen, Gelenkinfektionen, Infektionen der Haut und der Hautstruktur, bakterielle Endocarditis, Verbrennungen, antibakterielle Prophylaxen von Operationen, antibakterielle Prophylaxen immunsupprimierter Patienten, wie Patienten mit einer Krebstherapie, oder Organtransplantatpatienten, und chronische Krankheiten, die durch infektiöse Organismen, wie Arteriosklerose, hervorgerufen werden.
Die Verbindungen können verwendet werden zur Behandlung eines Subjekts zwecks Behandlung, Verhinderung und/oder Reduktion der Stärke einer Infektion. Zu solchen Subjekten gehören Tiere, Pflanzen, Blutprodukte, Kulturen und Oberflächen, wie von medizinischen oder bei der Forschung verwendeten Ausrüstungen, wie Glas, Nadeln, chirurgischen Geräten und Schläuchen, und Objekten, die für eine temporäre oder permanente Implantation in einen Organismus vorgesehen sind. Zu zu behandelnden Tieren gehören vorzugsweise Säuger, beispielsweise Mäuse, Ratten, Katzen, Hunde, Kühe, Schafe, Hausschweine, Pferde, Schweine, Primaten, wie Rhesusaffen, Schimpansen, Gorillas, und vor allem Menschen. Eine Behandlung eines Subjekts beinhaltet unter anderem eine Verhinderung, Reduktion und/oder Elimination der klinischen Symptome, die verursacht werden durch eine Infektion eines Subjekts durch einen Mikroorganismus, eine Verhinderung, Reduktion und/oder Elimination einer Infektion eines Subjekts durch einen Mikroorganismus oder eine Verhinderung, Reduktion und/oder Elimination einer Kontamination eines Subjekts durch einen Mikroorganismus. Der involvierte Mikroorganismus ist vorzugsweise ein Prokaryont und stärker bevorzugt ein Bakterium.
Für die obigen Anwendungen schwankt die jeweils erforderliche Dosis natürlich in Abhängigkeit von der Verabreichung, dem zu behandelnden besonderen Zustand und der gewünschten Wirkung. Die Zusammensetzungen können beispielsweise etwa 0,1 Gew.-% bis etwa 99 Gew.-%, beispielsweise etwa 10 bis 60 Gew.-%, Wirkstoff in Abhängigkeit von der Verabreichungsmethode enthalten. Umfassen die Zusammensetzungen Dosierungseinheiten, dann enthält jede Einheit beispielsweise etwa 1 bis 1000 mg, beispielsweise 1 bis 500 mg, des Wirkstoffs. Die Dosierung zur Behandlung erwachsener Menschen liegt beispielsweise bei etwa 1 bis 3000 mg/Tag, beispielsweise bei 1500 mg/Tag, in Abhängigkeit von dem Weg und der Frequenz einer solchen Verabreichung. Derartige Dosen entsprechen etwa 0,015 bis 50 mg/kg/Tag. Zweckmäßig beträgt die Dosis beispielsweise etwa 5 bis 20 mg/kg/Tag. Zur oralen Verabreichung geeignete Einheitsdosierungsformen umfassen etwa 0,25 bis 1500 mg Wirkstoff.
Unter einem pharmazeutisch akzeptablen Träger wird ein Exzipiens verstanden, das zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung brauchbar ist, die allgemein sicher, nicht toxisch und weder biologisch noch sonst wie unerwünscht ist und einen Wirkstoff enthält, der akzeptabel ist für eine veterinäre Anwendung und auch für eine humane pharmazeutische Anwendung. Ein pharmazeutisch akzeptabler Träger, wie er in der Beschreibung und den Ansprüchen verwendet wird, umfasst ein oder mehr solche Träger.
Die Verbindungen können auf irgendeinem herkömmlichen Weg verabreicht werden, beispielsweise lokal oder systemisch, beispielsweise oral, topisch, parenteral, subdermal oder durch Inhalation, und können verwendet werden zur Behandlung von Bakterieninfektionen bei einem Subjekt, wie bei Tieren, vorzugsweise bei Säugern und bevorzugter bei Menschen.
Die Zusammensetzungen können auf jedem in der Technik bekannten herkömmlichen Weg verabreicht werden, beispielsweise subdermal, durch Inhalation, oral, topisch oder parenteral, und lassen sich verwenden zur Behandlung von Bakterieninfektionen bei einem Subjekt, wie Tieren, vorzugsweise Säugern und bevorzugter Menschen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur Verabreichung in jeder bequemen Weise zwecks Anwendung bei der Humanmedizin oder der Veterinärmedizin in Analogie zu anderen Antibiotika formuliert werden. Solche Methoden sind in der Technik bekannt, wozu beispielsweise hingewiesen wird auf Remington's Pharmaceutical Sciences, Esston, PA, Mack Publishing Co., und werden hierin nicht im Detail beschrieben.
Die Zusammensetzungen können irgendeine in der Technik bekannte Form haben und unter anderem Zubereitungen in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Granulaten, Lutschtabletten, Cremes oder Flüssigkeiten sein, wie orale oder sterile parenterale Lösungen oder Suspensionen. Die Verbindungen können auch in Liposomformulierungen verabreicht werden. Weiter können die Verbindungen auch als Prodrugs verabreicht werden, wobei das verabreichte Prodrug im behandelten Säuger eine Biotransformation zu einer Form erfährt, die biologisch aktiv ist.
Die topischen erfindungsgemäßen Formulierungen können beispielsweise präsentiert werden als Salben, Cremes oder Lotionen, Lösungen, Wundsalben, Emulsionen, Pflaster, Augenheilsalben, Augentropfen, Ohrentropfen, imprägnierte Verbände und Aerosole, und können geeignete herkömmliche Additive enthalten, wie Konservierungsmittel, Lösemittel zur Unterstützung einer Wirkstoffpenetration und Emollientien in Salben und Cremes.
Die Formulierungen können auch kompatible herkömmliche Träger enthalten, wie Grundlagen für Cremes und Salben und Ethanol oder Oleylalkohol für Lotionen. Solche Träger können beispielsweise in Mengen von etwa 1% bis zu etwa 99% der Formulierungen vorhanden sein. Sie können beispielsweise bis zu etwa 80% der Formulierung ausmachen.
Tabletten und Kapseln für eine orale Verabreichung können in einer Einheitsdosierungspräsentationsform vorliegen und herkömmliche Exzipientien enthalten, wie Bindemittel, beispielsweise Sirup, Akazie, Gelatine, Sorbit, Tragacanth oder Polyvinylpyrrolidon, Füllstoffe, beispielsweise Lactose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit oder Glycin, Tablettierschmierstoffe, beispielsweise Magnesiumstearat, Talk, Polyethylenglycol oder Siliciumdioxid, Zersetzungshilfsmittel, beispielsweise Kartoffelstärke, oder akzeptable Netzmittel, wie Natriumlaurylsulfat. Die Tabletten können entsprechend bekannter Verfahren in der standardisierten pharmazeutischen Praxis überzogen sein.
Orale flüssige Zubereitungen können beispielsweise in Form flüssiger oder öliger Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupe oder Elixiere vorliegen oder können als Trockenprodukt für eine Rekonsti tution mit Wasser oder einem anderen geeigneten Vehikel vor Gebrauch präsentiert sein. Solche flüssige Zubereitungen können herkömmliche Additive, wie Suspendiermittel, enthalten, beispielsweise Sorbit, Methylcellulose, Glucosesirup, Gelatine, Hydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearatgel oder hydrierte essbare Fette, als Emulgiermittel, beispielsweise Lecithin, Sorbitanmonooleat oder Akazie, als nicht wässrige Vehikel, die auch essbare Öle einschließen können, beispielsweise Mandelöl, Ölester, wie Glycerin, Propylenglycol oder Ethylalkohol, Konservierungsmittel, beispielsweise Methyl-p-hydroxybenzoat, Propyl-p-hydroxybenzoat oder Sorbinsäure und gewünschtenfalls auch herkömmliche Aromastoffe oder Färbungsmittel.
Zur parenteralen Verabreichung werden fluide Einheitsdosierungsformen hergestellt unter Verwendung der Verbindung und einem sterilen Träger, wobei Wasser bevorzugt ist. Die Verbindung kann in Abhängigkeit vom Träger und der angewandten Konzentration im Träger oder einem sonstigen geeigneten Lösemittel suspendiert oder gelöst sein. Zur Herstellung von Lösungen kann die Verbindung in Wasser zur Injektion gelöst und filtersterilisiert sein, bevor eine Abfüllung in eine geeignete Phiole oder Ampulle unter anschließender Versiegelung erfolgt. Zweckmäßig sind Agentien, wie lokalanästhetische Konservierungsmittel und Puffermittel im Träger gelöst. Zur Verbesserung der Stabilität kann die Zusammensetzung nach der Abfüllung in die Phiole eingefroren und das Wasser unter Vakuum entfernt sein. Das trockene lyophilisierte Pulver wird dann in der Phiole versiegelt, wobei auch eine begleitende Phiole mit Wasser zur Injektion vorhanden sein kann, um die Flüssigkeit vor einer Anwendung zu rekonstituieren. Parenterale Suspensionen werden im Wesentlichen genauso hergestellt, aber mit der Ausnahme, dass die Verbindung im Träger suspendiert und nicht gelöst ist, wobei eine Sterilisation durch Filtration vorgenommen werden kann. Die Verbindung kann auch durch Einwirkung von Ethylenoxid vor einer Suspendierung im sterilen Vehikel sterilisiert sein. Zweckmäßig ist in die Zusammensetzung ein Tensid oder Netzmittel eingeschlossen, um so eine gleichförmige Verteilung der Verbindung zu erleichtern.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, beispielsweise die Verbindungen der Formel (I) können in freier Form oder in Form eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes verabreicht werden, beispielsweise wie oben beschrieben. Solche Salze können auf herkömmliche Weise hergestellt werden und zeigen die gleiche Größenordnung einer Aktivität, wie die freien Verbindungen.
Den obigen Ausführungen entsprechend kann die vorliegende Erfindung auch gerichtet sein auf:

1.1 Die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung und/oder Prävention einer infektiösen Störung bei einem Subjekt, wie einem Menschen oder einem Tier, wobei die Verbindung ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon oder ein Prodrug hiervon einschließt.
1.2 Die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Inhibition von Peptidyldeformylase bei einem Subjekt, worin die Verbindung ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon oder ein Prodrug hiervon einschließt.
2. Eine Verbindung der Formel (I), in freier Form oder in Form eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes zur Verwendung als Pharmazeutikum, beispielsweise nach irgendeinem oben unter 1.1 oder 1.2 indizierten Verfahren.
3. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, beispielsweise zur Verwendung bei irgendeinem oben unter 1.1 oder 1.2 genannten Verfahren, die eine Verbindung der Formel (I) in freier Form oder in Form eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes enthält, beispielsweise in Assoziation mit einem pharmazeutisch akzeptablen Verdünnungsmittel oder Träger hierfür.
4. Eine Verbindung der Formel (I), ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Prodrug hiervon, zur Verwendung als Pharmazeutikum oder zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zwecks Anwendung bei irgendeinem oben unter 1.1 oder 1.2 indizierten Verfahren. Ein Behandeln oder eine Behandlung einer Krankheit schließt ein: (a) eine Verhinderung der Krankheit, beispielsweise eine Sorge dafür, dass die klinischen Symptome der Krankheit sich in einem Subjekt, beispielsweise einem Säuger, nicht entwickeln können, die der Krankheit exponiert oder prädisponiert sind, aber noch nicht Symptome der Krankheit erfahren oder entwickeln, (b) eine Inhibition der Krankheit, beispielsweise eine Arrestierung oder Reduktion der Entwicklung der Krankheit oder ihrer klinischen Symptome, oder (c) eine Linderung der Krankheit, beispielsweise durch Bewirkung einer Regression der Krankheit oder ihrer klinischen Symptome.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden in einer Menge verwendet, dass bei ihrer Verabreichung an ein Subjekt zwecks Behandlung einer infektiösen Störung als Antwort auf eine Inhibition von Peptidyldeformylase oder zur Inhibition von Peptidyldeformylase, ausreichend ist für eine Inhibition von Peptidyldeformylase. Diese Menge schwankt in Abhängigkeit von der verwendeten Verbindung, dem Salz hiervon oder dem Prodrug hiervon, dem beim Subjekt zu inhibierenden Mirkoorganismus, dem Alter, Gewicht, Geschlecht und medizinischen Zustand sowie der Spezies der Störung und der Schwere des zu behandelnden Subjekts und dem Verabreichungsweg, wobei all dies aber ohne weiteres vom Fachmann bestimmt werden kann.
Die Verbindungen der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon oder Prodrug hiervon können allein oder in Kombination mit einem anderen therapeutischen Mittel verabreicht werden. Zu Beispielen für solche therapeutische Mittel gehören unter anderem andere antibakterielle Mittel, wie β-Lactame, beispielsweise Penicilline, Cephalosporine, Carbapeneme, Ketolide, Chinolone, beispielsweise Fluorchinolone, Makrolide, beispielsweise Clarithromycin, Azithromycin oder Vancomycin, Rifamycine, Monobactame, Isoniazid, Licosamide, Mupirocin, Sulfonamide, Phenicole, Fosfomycin, Glycopeptide, Tetracycline, Streptogramine, Chloramphenicol und Oxazolidinon, antiinflammatorische Mittel, beispielsweise Corticosteroide oder NSAID, Analgetika, beispielsweise Narkotica oder nicht opioide Analgetika.
Entsprechend der obigen Ausführungsformen betrifft die vorliegende Erfindung in einem wiederum weiteren Aspekt auch:

(5) Eine Verwendung gemäß obiger Definition, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I), eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder eines Prodrugs hiervon, und einen zweiten Wirkstoff.
(6) Eine therapeutische Kombination, beispielsweise ein Kit, umfassend a) eine Verbindung der Formel (I), ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon oder ein Prodrug hiervon, und b) wenigstens einen zweiten Wirkstoff. Die Komponenten a) und b) können zusammen oder der Reihe nach verwendet werden. Der Kit kann einen Beipackzettel mit Instruktionen zu seiner Verabreichung enthalten.

Im Folgenden werden repräsentative pharmazeutische Formulierungen angegeben, die eine erfindungsgemäße Verbindung enthalten.
Beispiel A: Tablettenformulierung
Die folgenden Bestandteile werden innig miteinander vermischt und dann zu Tabletten mit jeweils einer einzelnen Kerbe versehen.

Bestandteile Mengen pro Tablette (mg)

Erfindungsgemäße Verbindung 400

Maisstärke 50

Croscarmellosenatrium 25

Lactose 120

Magnesiumstearat 5
Beispiel B: Kapselformulierung
Die folgenden Bestandteile werden innig miteinander vermischt und dann in eine Hartgelatinekapsel abgefüllt.

Bestandteile Mengen pro Kapsel (mg)

Erfindungsgemäße Verbindung 200

Sprühgetrocknete Lactose 148

Magnesiumstearat 2
Beispiel C: Suspensionsformulierung

Die folgenden Bestandteile werden zwecks Bildung einer Suspension für eine orale Verabreichung vermischt.

Bestandteile	Mengen
Erfindungsgemäße Verbindung	1,0 g
Fumarsäure	0,5 g
Natriumchlorid	2,0 g
Methylparaben	0,15 g
Propylparaben	0,05 g
Granulierter Zucker	25,0 g
Sorbit (70%ige Lösung)	13,00 g
Veegum K (Vanderbilt Co.)	1,0 g
Aroma	0,035 ml
Farbstoff	0,5 mg
Destilliertes Wasser	q.s. auf 100 ml

Beispiel D: Injektionsformulierung

Die folgenden Bestandteile werden zwecks Bildung einer injizierbaren Formulierung vermischt.

Bestandteile	Mengen
Erfindungsgemäße Verbindung	0,2 bis 20 mg
Natriumacetatpufferlösung 0,4 M	2,0 ml
HCl (1 N) oder NaOH (1 N)	q.s. auf einen geeigneten pH
Wasser (destilliert, steril)	q.s. auf 20 ml

Beispiel E: Suppositorienformulierung
Ein Suppositorium mit einem Gesamtgewicht von 2,5 g wird hergestellt durch Vermischung der erfindungsgemäßen Verbindung mit Witepsol^® H-15 (Triglyceride einer gesättigten Pflanzenfettsäure, Riches-Nelson, Inc., New York) mit folgender Zusammensetzung:

Bestandteile Mengen

Erfindungsgemäße Verbindung 500 mg

Witepsol^® H-15 Rest
Die vorliegende Erfindung ist nicht auf die klinische Anwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen, beispielsweise zur Behandlung einer Infektion bei einem Subjekt, beschränkt. Vielmehr eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Inhibition von Bakterien, wo immer eine solche Inhibition gewünscht ist, durch Kontaktierung der Bakterien mit ein oder mehr erfindungsgemäßen Verbindungen. Aufgrund ihrer Fähigkeit zur Inhibition von Bakterien sind die erfindungsgemäßen Verbindungen besonders brauchbar zur Verhinderung einer Kontamination von Zellkulturen. Unter Inhibition wird vorliegend die Suppression, Kontrolle, Stase oder Abtötung von Bakterien verstanden. Eukaryontische Zellen, insbesondere tierische Zellen, werden häufig aus verschiedenen Gründen gezüchtet, wie ihrer Fähigkeit zur Erzeugung von Substanzen, wie Proteinen. Zu Beispielen für solche Zellen gehören Ovarzellen vom Chinesischen Hamster (CHO Zellen), Nierenzellen vom Afrikanischen Grünaffen, durch Fusionierung einer Stammzelle (Myelom usw.) mit einer eine brauchbare Substanz produzierenden normalen Zelle (Lymphozyten usw.), konstruierte Hybridoma und dergleichen. Typisch sind die erfindungsgemäßen Verbindungen in Zellkulturmedien in einer Bakterien inhibierenden Menge inkorporiert, beispielsweise einer Konzentration von etwa 0,0001 bis etwa 10 μg/ml, vorzugsweise etwa 0,0001 bis etwa 1 μg/ml und stärker bevorzugt von etwa 0,001 bis etwa 0,1 μg/ml. Hierzu kann irgendein bekanntes herkömmliches Zellkulturmedium verwendet werden.
Entsprechend der obigen Ausführungen ist die vorliegende Erfindung in einem wiederum weiteren Aspekt daher auch gerichtet auf:

7. Ein Verfahren zur Prävention einer Bakterienkontamination eines Zellkulturmediums, umfassend eine Inkorporation in dieses Zellkulturmedium einer Bakterien inhibierenden Menge einer Verbin dung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes hiervon, und
8. Ein Zellkulturmedium, umfassend eine Bakterien inhibierende Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes hiervon.

Die vorliegende Erfindung ist in einem gewissen Detail durch Illustrationen und Beispiele zum Zwecke der Klarheit und des Verständnisses beschrieben worden. Es ist für den einschlägigen Fachmann aber klar, dass innerhalb des Umfangs der vorliegenden Patentansprüche auch Veränderungen und Modifikationen vorgenommen werden können. Es wird daher verstanden, dass die obige Beschreibung zur Illustration dienen und nicht restriktiv sein soll. Der Schutzumfang der vorliegenden Erfindung soll daher nicht durch Bezugnahme auf die obige Beschreibung bestimmt werden, sondern vielmehr bestimmt werden durch Bezugnahme auf die Ansprüche zusammen mit dem vollen Umfang an Äquivalenten, wozu sich die Berechtigung aus den Ansprüchen ableiten lässt.

Claims

Verbindung der Formel (I)
worin R₁ für ein Aryl oder Heteroaryl steht, das entweder an die α-Position oder die β-Position zum Ringstickstoff gebunden ist, R₂ für Wasserstoff, Halogen oder Hydroxy steht, R₃ für Wasserstoff, Halogen, C₁-C₁₀-Alkyl oder C₁-C₁₀-Heteroalkyl steht oder worin R₂ und R₃ kollektiv ein C₄-C₇-Cycloalkyl bilden, mit der Maßgabe, dass R₂ nicht Hydroxy ist, wenn R₃ für Halogen steht, X für -CH₂- oder S steht, W für NR₅ oder CR₄R₅ steht, worin R₄ für Wasserstoff, Halogen, C₁-C₁₀-Alkyl oder C₁-C₁₀-Heteroalkyl steht und R₅ für C₁-C₁₀-Alkyl steht oder worin R₄ und R₅ kollektiv ein C₄-C₇-Cycloalkyl bilden, mit der Maßgabe, dass R₂ und R₃ für Wasserstoff, C₁-C₁₀-Alkyl oder Heteroalkyl stehen, wenn W für NR₅ steht, Y für -COOH, -SH, -N(OH)-CHO oder –CO-NH(OH) steht, mit der Maßgabe, dass R₂ für Wasserstoff steht und R₃ für Wasserstoff, C₁-C₁₀-Alkyl oder C₁-C₁₀-Heteroalkyl steht, wenn Y für -N(OH)CHO oder -SH steht, und n für 0 bis 3 steht, mit der Maßgabe, dass X für -CH₂ steht, wenn n für 0 steht, oder ein Salz oder ein Prodrug hiervon.
Verbindung nach Anspruch 1, worin Y für -CO-NH(OH) oder -N(OH)CHO steht.
Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin W für CR₄R₅ steht, R₄ für Wasserstoff steht und R₅ für C₁-C₁₀-Alkyl steht.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin X für -CH₂- steht und n für 1 steht.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R₂ für Hydroxy, Fluor oder Wasserstoff steht und R₃ für Wasserstoff steht.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin R₁ für Heteroaryl und vorzugsweise für Oxazolyl, Methyloxazolyl oder Pyridinyl steht.
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder ein Prodrug hiervon.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder ein Prodrug hiervon zur Verwendung als ein Pharmazeutikum.
Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder eines Prodrugs hiervon, zur Herstellung eines Arzneimittels für eine Behandlung und/oder eine Prävention einer infektiösen Störung.
Verfahren zur Verhinderung einer bakteriellen Kontamination eines Zellkulturmediums, umfassend eine Inkorporation in dieses Zellkulturmedium einer Bakterien inhibierenden Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes hiervon.
Zellkulturmedium, umfassend eine Bakterien inhibierende Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes hiervon.