RU2057752C1 - Производные ксантина в виде смеси изомеров или индивидуальных изомеров, обладающие свойствами антагонистов аденозина - Google Patents
Производные ксантина в виде смеси изомеров или индивидуальных изомеров, обладающие свойствами антагонистов аденозина Download PDFInfo
- Publication number
- RU2057752C1 RU2057752C1 SU925011448A SU5011448A RU2057752C1 RU 2057752 C1 RU2057752 C1 RU 2057752C1 SU 925011448 A SU925011448 A SU 925011448A SU 5011448 A SU5011448 A SU 5011448A RU 2057752 C1 RU2057752 C1 RU 2057752C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- xanthine
- substituted
- phenyl
- dipropyl
- group
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
- C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
- C07D473/08—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1 and 3, e.g. theophylline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
- C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к новым химическим веществам, пригодным для применения в качестве лекарств, в частности к производным ксантина общей формулы I
R3, где R1 и R2 низший алкил;
R3 остаток из группы, включающей тетрагидрофуранон, тиофен, дитиоланил, дитианил, фуран, при необходимости замещенный группой: -CH2OH, -CHO, COOH,
-CH=, где Alk означает алкил с 1-4 атомами углерода,
-CH=CH-CO-NO,
-CONHN-CH
-CH=C
-CH=C
-CONH-(CH2)2N(Alk)2, где Alk имеет указанное значение, тетрагидрофуран, при необходимости, замещенный низшим алкилом или группой -CH2CH2-CO-NO, или фуран или тиофен, замещенные низшим алкилом или нитрогруппой, или незамещенный циклоалкен с 6-8 атомами углерода, циклоалканон или циклоалканол с 5-6 атомами углерода, незамещенный циклоалкен с 4-6 атомами углерода или циклоалкан С4--С6, замещенный группамиСН2,N,NH-фенил, причем фенил может быть замещен,NOH, -OCONH-фенил, причем фенил может быть замещенСH-COOCH3, -CH2COOCH3, -CH2CH2NH2, -OC(C6H5)3, -OALK, где Alk имеет указанное значение, ОСОR4, где R4 имеет значения: остаток камфановой кислоты, низший алкил, фенил, замещенный низшим алкоксилом, фенил, ментоксиметил, шестичленный азотсодержащий гетероцикл; циклогексан, замещенный цианометиленом или оксиалкилом С1-С4, или гидроксигруппой, или циклопентан, замещенный низшим алкилом или фенилом, который может иметь в качестве второго заместителя в геминальном положении относительно первого гидроксильную группу или кеталь формулы
или R3 остаток, выбранный из группы:
(CH2)1,2
или или в виде смеси изомеров или индивидуальных изомеров, обладающим свойствами антагонистов аденозина.
R3, где R1 и R2 низший алкил;
R3 остаток из группы, включающей тетрагидрофуранон, тиофен, дитиоланил, дитианил, фуран, при необходимости замещенный группой: -CH2OH, -CHO, COOH,
-CH=, где Alk означает алкил с 1-4 атомами углерода,
-CH=CH-CO-NO,
-CONHN-CH
-CH=C
-CH=C
-CONH-(CH2)2N(Alk)2, где Alk имеет указанное значение, тетрагидрофуран, при необходимости, замещенный низшим алкилом или группой -CH2CH2-CO-NO, или фуран или тиофен, замещенные низшим алкилом или нитрогруппой, или незамещенный циклоалкен с 6-8 атомами углерода, циклоалканон или циклоалканол с 5-6 атомами углерода, незамещенный циклоалкен с 4-6 атомами углерода или циклоалкан С4--С6, замещенный группамиСН2,N,NH-фенил, причем фенил может быть замещен,NOH, -OCONH-фенил, причем фенил может быть замещенСH-COOCH3, -CH2COOCH3, -CH2CH2NH2, -OC(C6H5)3, -OALK, где Alk имеет указанное значение, ОСОR4, где R4 имеет значения: остаток камфановой кислоты, низший алкил, фенил, замещенный низшим алкоксилом, фенил, ментоксиметил, шестичленный азотсодержащий гетероцикл; циклогексан, замещенный цианометиленом или оксиалкилом С1-С4, или гидроксигруппой, или циклопентан, замещенный низшим алкилом или фенилом, который может иметь в качестве второго заместителя в геминальном положении относительно первого гидроксильную группу или кеталь формулы
или R3 остаток, выбранный из группы:
(CH2)1,2
или или в виде смеси изомеров или индивидуальных изомеров, обладающим свойствами антагонистов аденозина.
Новые производные ксантина формулы I можно получать способами-аналогами, например, следующим образом.
А. Соединение общей формулы II
, где R1 и R2 имеют указанное значение, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III
R3CHO, где R3 имеет указанное значение, причем функциональные группы в остатке R3 могут быть защищены, и с N,N-диметилгидразином, возможно имеющиеся защитные группы снимают и получаемый при этом целевой продукт формулы I в случае необходимости переводят в другой целевой продукт формулы I.
, где R1 и R2 имеют указанное значение, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III
R3CHO, где R3 имеет указанное значение, причем функциональные группы в остатке R3 могут быть защищены, и с N,N-диметилгидразином, возможно имеющиеся защитные группы снимают и получаемый при этом целевой продукт формулы I в случае необходимости переводят в другой целевой продукт формулы I.
Б. Соединение общей формулы IV
, где R1 и R2 имеют указанное значение, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы V
R3X, где Х означает СНО или СООН, и функциональные группы в остатке R3 могут быть защищены, или его реакционноспособным производным с последующей циклизацией, снятием возможно имеющихся защитных групп, и переведением, в случае необходимости, получаемого при этом целевого продукта формулы I в другой целевой продукт формулы I
В случае, если используют соединение формулы V, в которой R3означает СНО, то циклизацию предпочтительно осуществляют в присутствии диэтилазодикарбоксилата. В случае использования соединения формулы V, в которой R3 означает СООН, или его реакционноспособного производного, циклизацию предпочтительно осуществляют в присутствии гидроокиси кальция или оксихлорида фосфора.
, где R1 и R2 имеют указанное значение, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы V
R3X, где Х означает СНО или СООН, и функциональные группы в остатке R3 могут быть защищены, или его реакционноспособным производным с последующей циклизацией, снятием возможно имеющихся защитных групп, и переведением, в случае необходимости, получаемого при этом целевого продукта формулы I в другой целевой продукт формулы I
В случае, если используют соединение формулы V, в которой R3означает СНО, то циклизацию предпочтительно осуществляют в присутствии диэтилазодикарбоксилата. В случае использования соединения формулы V, в которой R3 означает СООН, или его реакционноспособного производного, циклизацию предпочтительно осуществляют в присутствии гидроокиси кальция или оксихлорида фосфора.
В. Соединение общей формулы VI
, где R1, R2 и R3 имеют указанное значение и функциональные группы в остатке R3 могут быть защищены, подвергают циклизации с последующим снятием возможно имеющихся защитных групп и переведением, в случае необходимости, получаемого при этом целевого продукта формулы (I) в другой целевой продукт формулы (I).
, где R1, R2 и R3 имеют указанное значение и функциональные группы в остатке R3 могут быть защищены, подвергают циклизации с последующим снятием возможно имеющихся защитных групп и переведением, в случае необходимости, получаемого при этом целевого продукта формулы (I) в другой целевой продукт формулы (I).
Получаемый согласно п. п. А-В целевой продукт выделяют в виде смеси изомеров или индивидуальных изомеров. Возможное переведение целевого продукта формулы I в другой целевой продукт формулы I осуществляют известными приемами. Получение новых производных ксантина формулы I, а также возможности переведения целевого продукта формулы I в другой целевой продукт формулы I поясняются следующими примерами.
П р и м е р 1. 1,3-Дипропил-8-(1,4-бензодиоксан-6-ил)ксантин.
Перемешивают 2,18 г (0,013 моль) 1,4-бензодиоксан-6-альдегида, 80 мл этанола и 2,4 мл ледяной уксусной кислоты и смешивают с 2,8 г (0,012 моль) 5,6-диамино-1,3-дипропилурацила. Прозpачный раствор кипятят с обратным холодильником в течение 2 1/4 ч и затем охлаждают до 60оС. При этой температуре каплями добавляют 2,1 мл (0,013 моль) сложного диэтилового эфира азодикарбоновой кислоты, полученную вязкую суспензию смешивают с 80 мл этанола и кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. По истечении дальнейших 20 ч при комнатной температуре смесь охлаждают до 5оС, твердое вещество отсасывают и промывают этанолом и простым эфиром. Получают 4,1 г (92% теории) указанного соединения в качестве серого твердого вещества, т.пл.280-282оС.
П р и м е р 2. 1,3-Дипропил-8-(тетрагидропиран-4-ил)ксантин.
3,2 г (0,025 моль) тетрагидрофуран-4-карбоновой кислоты, 4,0 г (0,025 моль) карбонилдиимидазола и 85 мл абсолютного метиленхлорида перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре. После добавления 5,7 г (0,025 моль) 5,6-диамино-1,3-дипропилурацила смесь перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре и затем сгущают в вакууме. Остаток смешивают с 130 мл воды и 11,6 г гидроокиси кальция, перемешивают в течение 30 мин при 80оС и после охлаждения при охлаждении льдом подкисляют концентрированной соляной кислотой. Смесь экстрагируют этилацетатом и органическую фазу сушат и сгущают. Хроматографией кристаллического остатка на силикагеле с применением в качестве элюента метиленхлорида и метанола в соотношении 99:1 получают 1,7 г (15% теории) указанного соединения в виде белых кристаллов, т.пл. 171-172оС.
П р и м е р 3. 1,3-Дипропил-8-(3-оксоциклопентил)-ксантин.
2,4 г (0,014 моль) 1,4-диоксаспиро[4,4]нонан-7-карбоновой кислоты растворяют в 56 мл хлористого метилена и после добавления 2,2 г (0,014 моль) карбонилдиимидазола перемешивают в течение часа при комнатной температуре. Затем добавляют 3,2 г (0,014 моль) 5,6-диамино-1,3-дипропилурацила и перемешивают далее в течение 4 ч при комнатной температуре. Раствор сгущают в вакууме, маслянистый остаток смешивают с 70 мл воды и 4,5 г гидроокиси кальция и перемешивают в течение часа при 60оС. Добавляют 100 мл 50%-ной гидроокиси натрия, перемешивают в течение дальнейшего часа при 70оС и в течение 16 ч при комнатной температуре. При охлаждении льдом раствор доводят до значения рН 6 соляной кислотой и экстрагируют хлористым метиленом. Из объединенных органических фаз после высушивания и сгущения под вакуумом получают кристаллический остаток, который перекристаллизовывают из этанола в присутствии активного угля. Получают 0,8 г (16%) белых кристаллов с т.пл. 147-148оС.
Используемый в качестве защитной группы диоксолан гидролизуют кислотой известным в литературе образом и получают приведенное соединение.
П р и м е р 4. 1,3-Дипропил-8-(3-оксоциклопентил)-ксантин.
а) Получение 3-оксо-циклопентанкарбоновой кислоты. 100,0 г (0,7 моль) сложного метилового эфира 3-оксоциклопентанкарбоновой кислоты смешивают с 1000 мл 2-молярной соляной кислоты и перемешивают в течение 10 ч при температуре кипения. Раствор охлаждают и полностью сгущают в вакууме. Оставшееся количество воды удаляют в три стадии, каждый раз с помощью 50 мл толуола (толуол добавляют к остатку и отгоняют на испарителе при полном водоструйном вакууме и температуре водяной ванны 60-70оС). Получаемый сырой продукт подвергают фракционной перегонке в высоком вакууме.
1. Фракция: т.к. 0,02 20-110оС (получают: 1,2 г масла);
2. Фракция: т.к. 0,02 110-116оС.
2. Фракция: т.к. 0,02 110-116оС.
Получают: 4-7 г частично кристаллического масла.
3. Фракция: т.к. 0,002 116-121оС.
Получают: 74,0 г (82,1% теории) бесцветного масла, которое позже выкристаллизовывает.
8,8 г (0,072 моль) 3-оксоциклопентанкарбоновой кислоты подают в 240 мл абсолютного метиленхлорида и при перемешивании подают при 20-25оС 11,6 г карбонилдиимидазола и перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем добавляют при 20-25оС 16,0 г (0,072 моль) 1,6-диамино-1,3-ди-н-пропил-урацила и перемешивают далее в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь сгущают досуха в вакууме. Маслянистый остаток смешивают с 3200 мл дистиллированной воды и 35 г гидроокиси кальция и перемешивают в течение 0,5 ч при 80оС. Затем охлаждают до 5оС, рН среды доводят до 1-2 концентрированной соляной кислотой и экстрагируют три раза, каждый раз 100 мл метиленхлорида. Объединенные органические фазы раз промывают 100 мл воды, сушат сульфатом магния, фильтруют и сгущают досуха. Получаемый сырой продукт очищают на 350 г силикагеля марки S160 с применением в качестве элюента примерно 4 л метиленхлорида и метанола в соотношении 99:1. Чистые фракции сгущают досуха. Кристаллический остаток смешивают с 100 мл простого эфира и отсасывают. Выход: 11,5 г серых кристаллов (50,2% теории). Т.пл. 164-168оС.
П р и м е р 5. 1,3-Дипропил-8-(4,7,7-триметил-2-окса-бицикло[2,2,1]-гептан-3-он-1-ил)ксанти н.
1,2 г (5,4 ммоль) 5,6-диамино-1,3-дипропилурацила и 1,0 г (10 ммоль) триэтиламина растворяют в 50 мл абсолютного метиленхлорида. После добавления каплями 1,2 г (5,5 ммоль) хлорангидрида камфановой кислоты перемешивают в течение 20 ч при комнатной температуре и сгущают в вакууме. Остаток смешивают с 28 мл воды и 1,6 г гидроокиси кальция и перемешивают в течение 3 ч при 80оС. Охлажденную суспензию подкисляют при охлаждении льдом и экстрагируют хлористым метиленом. Объединенные органические фазы сушат и сгущают и остаток очищают хроматографией на силикагеле с применением в качестве элюента метиленхлорида и метанола в соотношении 99:1. Получают 200 мг (10% теории) приведенного соединения в виде белых кристаллов с т.пл. 200-201оС.
П р и м е р 6. 1,3-Дипропил-8-(2-формилфуран-5-ил)ксантин.
К 400 мл абсолютного диметилформаида при 0-10оС каплями добавляют 16,4 г (0,11 моль) оксихлорида фосфора. При 5-15оС добавляют раствор 15,6 г (0,05 моль) 1,3-дипропил-8-фуранксантина в 330 мл диметилформамида. Реакционную смесь перемешивают в течение часа при комнатной температуре и в течение 7 ч при 85оС. Смесь подают на 500 мл льда и экстрагируют хлористым метиленом. Объединенные органические экстракты сушат и сгущают в вакууме, остаток кристаллизуют из простого диэтилового эфира. Получают 12,1 г (73% теории) указанного соединения в виде коричневых кристаллов с т.пл. 215-217оС.
П р и м е р 7. 1,3-Дипропил-8-(2-карбоксифуран-5-ил)ксантин.
Раствор 0,26 г (1,5 ммоль) нитрата серебра в 2 мл воды встряхивают вместе с раствором 0,4 гидроокиси натрия в 1 мл воды в течение 5 мин. Серо-черный осадок окиси серебра отсасывают и промывают водой, затем подают в 5 мл воды и смешивают с 1,3-дипропил-8-[5-формил-(2-фуранил)]ксантином. Смесь нагревают до 50оС, и каплями медленно добавляют раствор 0,1 г гидроокиси натрия в 2 мл воды. Затем перемешивают в течение 15 мин при 50оС и в течение часа при комнатной температуре, после чего фильтруют. Фильтрат подкисляют и смешивают с метиленхлоридом, выпавший осадок отсасывают и промывают метиленхлоридом и простым диэтиловым эфиром. Получают 0,4 г (77% теории) указанного соединения в виде светло-коричневых кристаллов с т.пл. 201-203оС.
П р и м е р 8. 1,3-Дипропил-8-[2-(2,2'-бис(этоксикарбонил)винил)-фуран-5-ил] ксантин.
Смесь 2,5 г (7,6 ммоль) 1,3-дипропил-8-[5-формил-(2-фуранил)]-ксантина, 1,2 г (7,6 ммоль) сложного диэтилового эфира малоновой кислоты, 0,03 г (0,3 ммоль) пиперидина, 0.09 г (1,5 ммоль) ледяной уксусной кислоты и 5 мл бензола кипятят в течение 6 ч на водоотделителе. После охлаждения реакционную смесь разбавляют 10 мл толуола, твердое вещество отсасывают и растворяют в 100 мл теплого хлористого метилена. Раствор фильтруют, фильтрат сгущают в вакууме и остаток перекристаллизовывают из 2-пропанола. Получают 1,0 г (28% теории) приведенного соединения в виде желтых кристаллов с т.пл. 220-222оС.
П р и м е р 9. 1,3-Дипропил-8-[2-(N,N-диэтиламинокарбонил)фуран-5-ил]-ксантин.
1,0 г (2,9 ммоль) 1,3-дипропил-8-[2-карбоксифуран-5-ил)]ксантина растворяют в абсолютном диметилформамиде и смешивают при 0-5оС с 0,38 г триэтиламина и 0,45 г (3,3 ммоль) изобутилхлороформата. Смесь перемешивают в течение 2 ч при 0-5оС, затем добавляют 0,34 г (2,9 ммоль) N,N-диэтиламино-этиламина, и продолжают перемешивание смеси в течение 12 ч на таящей ледяной бане. Смесь сгущают в высоком вакууме, смешивают с хлористым метиленом и водой, подщелачивают и экстрагируют хлористым метиленом. Органические фазы удаляют, водную фазу подкисляют и опять экстрагируют. Объединенные органические экстракты сушат, фильтруют, сгущают и остаток кристаллизуют из этилацетата. Получают 0,25 г упомянутого соединения в виде желтоватых кристаллов с т.пл. 247-250оС.
П р и м е р 10. 1,3-Дипропил-8-(1-оксициклопент-3-ил)ксантин.
0,5 г (1,6 ммоль) 1,3-дипропил-8-(1-оксо-3-циклопентил)ксантина, 10 мл этанола и 0,1 г (2,6 ммоль) тетрагидридобораната натрия перемешивают в течение 2 1/2 дней при комнатной температуре. Реакционную смесь сгущают в вакууме и смешивают с водой и хлористым метиленом, водную фазу подкисляют и экстрагируют. Объединенные органические экстракты сушат и сгущают в вакууме. Остаток разделяют на изомеры хроматографией на силикагеле с применением в качестве элюента метиленхлорида и метанола в соотношении 95:5. Из первой фракции получают 0,4 г (39% теории) приведенного соединения в виде белых кристаллов (39% теории), т.пл. 174-176оС, а из второй фракции получают 0,4 г (39% теории) приведенного соединения в виде белых кристаллов с т.пл. 191-193оС.
П р и м е р 11. 1,3-Дипропил-8-[1-((4,7,7-триметил-2-окса-бицикло[2,2,1] -гептан-3- он-1-ил)карбонилокси)циклопентан-3-ил] ксантин.
0,2 г (0,6 ммоль) 1,3-дипропил-8-(1-окси-3-циклопентил)ксантина и 0,24 г (3 ммоль)пиридина перемешивают в 10 мл абсолютного хлористого метилена и после добавления 0,2 г (0,9 ммоль) хлорангидрида камфановой кислоты перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь смешивают с водой и отделяют водную фазу. Органическую фазу сушат и сгущают в вакууме, остаток очищают хроматографией на силикагеле с применением в качестве элюента метиленхлорида и метанола в соотношении 95:5. Получают 50 мг приведенного соединения в виде желтоватого масла.
П р и м е р 12. 1,3-Дипропил-8-(1-цианометиленциклопент-3-ил)ксантин.
0,28 г (1,6 ммоль) сложного диэтилового эфира цианометанфосфоновой кислоты растворяют в 20 мл абсолютного бензола, добавляют 0,13 г (3,2 ммоль) 60%-ной дисперсии гидрида натрия и кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч. Реакционную смесь сгущают в вакууме, подают в хлористый метилен и воду и затем подкисляют. Водную фазу экстрагируют, сушат и объединенные органические экстракты сгущают. Последующей хроматографией остатка на силикагеле с применением в качестве элюента метиленхлорида и метанола в соотношении 97: 3 получают 0,1 г (18% теории) приведенного соединения в виде бесцветного масла.
П р и м е р 13. 1,3-Дипропил-8-(норборнан-2-ил)ксантин.
1,0 г (3,1 ммоль) (1,3-дипропил-8-(5-норборнен-2-ил)ксантина в среде 30 мл этанола подвергают гидрированию под давлением в присутствии палладия на угле до тех пор, пока больше не наблюдается поглощение водорода. Катализатор фильтруют, фильтрат сгущают и остаток хроматографируют на силикагеле с применением в качестве элюента метиленхлорида и метанола в соотношении 99:1. Получают 0,4 г (39% теории) приведенного соединения в виде белых кристаллов с т.пл. 136-138оС.
П р и м е р 14. 1,3-Дипропил-8-(2-(2'-этоксикарбонил-2'-карбоксивинил)-фуран-5-ил)ксантин.
К раствору 0,8 г (1,4 ммоль) гидроокиси калия в 20 мл этанола добавляют 3,2 г (6,8 ммоль) 1,3-дипропил-8-[2-(2',2'-бис(этоксикарбонил)винил)-фуран-5-ил] ксантина и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. После охлаждения разбавляют 50 мл воды и экстрагируют хлористым метиленом. Водную фазу подкисляют при охлаждении льдом, получаемый осадок фильтруют и промывают водой. Получают 2,2 г (73% теории) приведенного соединения в виде желтых кристаллов с т.пл. 252-253оС.
П р и м е р 15.1,3-Дипропил-8-(1-(2-оксиэтил)-циклопент-3-ил)ксантин.
1,7 ммоль 1,3-дипропил-8-(1-метоксикарбонилметилциклопент-3-ил)ксантина растворяют в 5 мл тетрагидрофурана и добавляют каплями к суспензии 0,04 (1,1 ммоль) аланата лития в 5 мл тетрагидрофурана. Смесь перемешивают в течение 35 ч при комнатной температуре и смешивают с насыщенным раствором тартрата диаммония. Водную фазу экстрагируют этилацетатом, объединенные органические экстракты сушат и сгущают в вакууме. Продукт очищают кристаллизацией из смеси хлористого метилена и метанола. Получают 1,3-дипропил-8-(1-(2-оксиэтил)-циклопент-3-ил)ксан-тин с т.пл. 164-165оС. Выход: 80% теории.
П р и м е р 16. (+)1,3-Дипропил-8-(3-оксициклопентил)ксантин.
а) 2,0 г (6,2 ммоль) рацемического 1,3-дипропил-8-(3-оксициклопентил)ксантина суспендируют в 2 л абсолютного толуола и при интенсивном перемешивании смешивают с 640 мг ацетангидрида и 2,0 г липазы из Candida cylindracea. По истечении 6 ч при комнатной температуре энзим фильтруют и промывают метанолом. Объединенные фильтраты сгущают досуха в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле с применением в качестве элюента метиленхлорида и метанола в соотношении 95:5.
б) 0,6 г ацетилированного продукта растворяют в 22 мл абсолютного тетрагидрофурана и после добавления 70 мг алюмогидрида лития перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. При охлаждении льдом гидролизуют водой, подаваемой каплями в количестве 5 мл, подкисляют и экстрагируют метиленхлоридом. Органическую фазу сушат и сгущают, остаток хроматографируют на силикагеле с применением в качестве элюента метиленхлорида и метанола в соотношении 95:5. Получают 490 мг спирта с показателем вращения [ α +12o (c= 0,4, метанол).
в) Оптически обогащенный спирт растворяют в 490 мл абсолютного хлористого метилена и смешивают с 490 мг ацетангидрида и 1,5 г липазы "Amano P". Смесь перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре, энзим удаляют фильтрацией и фильтрат сгущают досуха в вакууме. В результате хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюента метиленхлорида и метанола в соотношении 95:5 получают 480 мг приведенного соединения с показателем вращения [ α +18,2o(c=0,5, метанол); согласно данным высокопроизводительной жидкостной хроматографии оптическая чистота составляет >99%
П р и м е р 17. (-)-1,3-Дипропил-8-(3-окси-циклопентил)ксантин.
П р и м е р 17. (-)-1,3-Дипропил-8-(3-окси-циклопентил)ксантин.
а) 1,0 г рацемического 1,3-дипропил-8-(3-оксициклопентил)ксантина суспендируют в 1 л абсолютного толуола и вместе с 320 г ацетангидрида и 1,0 г липазы из Candida cylindracea перемешивают в течение 8 ч при комнатной температуре. Затем энзим удаляют фильтрацией, фильтрат промывают метанолом и сгущают досуха в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле с применением в качестве элюента метиленхлорида и метанола в соотношении 95:5. Получают 0,45 г кристаллического остатка, который смешивают с простым диэтиловым эфиром и отсасывают. При этом получают 350 мг кристаллов с показателем вращения [ α -13,7o (c=0,4, метанол).
б) Оптически обогащенный спирт в среде толуола опять перемешивают вместе с 110 мг ацетангидрида и 350 мг липазы из Candida cylindracea в течение 16 ч при комнатной температуре. Смесь перерабатывают описанным выше образом. Получают 200 мг бесцветных кристаллов с показателем вращения [ α -20,2o (c=0,5, метанол). Согласно данным высокопроизводительной жидкостной хроматографии энантиомер имеет чистоту >99%
П р и м е р 18. (+) и (-) 1,3-Дипропил-8-(3-оксоциклопентил)ксантин.
П р и м е р 18. (+) и (-) 1,3-Дипропил-8-(3-оксоциклопентил)ксантин.
1,0 г оптически чистого спирта 1,3-дипропил-8-(3-оксициклопентил)ксантина растворяют в 30 мл абсолютного хлористого метилена и после добавления 1,1 г хлорхромата пиридиния перемешивают в течение 2,5 ч при комнатной температуре. Смесь промывают два раза водой, водную фазу экстрагируют хлористым метиленом и объединенные органические фазы сушат и упаривают в вакууме. Очистку осуществляют хроматографией на силикагеле с применением в качестве элюента метиленхлорида и метанола в соотношении 99:1, 98:2 и 97: 3, соответственно. В зависимости от используемого оптически чистого спирта получают следующие соединения.
Из (+)спирта получают (-)1,3-дипропил-8-(3-оксоциклопентил)ксантин (пример 18а) [ α -8,3o (c=0,5, метанол).
Из (-)спирта получают (+)1,3-дипропил-8-(3-оксоциклопентил)ксантин (пример 18б). [ α +8,0 o (c=0,5, метанол). Согласно принятой номенклатуре это соединение имеет следующее название: 8-(3-оксоциклопентил)-1,3-дипропил-7Н-пурин-2,6-дион.
Аналогично приведенным примерам можно получать приведенные в табл.1 соединения формулы I. В табл.1 использованы следующие условные сокращения:
Me метил
Еt этил
Ks камфановая кислота.
Me метил
Еt этил
Ks камфановая кислота.
Фармакологические данные.
Кора головного мозга резуса гомогенизировалась в 10-кратном объеме ледяной сахарозы (0,32 моль/л) в 50 ммоль/л буфера трис · НСl (рН 7,4), после чего смесь центрифугировалась при 4оС и 3000 об/мин, в течение 10 мин. Надосадочная жидкость снова центрифугировалась при 20000 об/мин в течение 15 мин и остаток повторно суспендировался в 50 ммоль/л буфера трис x xНСl, содержащего 10 ммоль/л хлористого магния. Полученная суспензия центрифугировалась и два раза гомогенизировалась перед использованием мембранной суспензии в опыте по определению концентрации активного вещества, требуемой для связывания с рецептором аденозина (значение Ki). Инкубация проводилась при 25оС в течение 60 мин. В качестве радиолиганда использовалось 0,5 нмоль/л [3H]-1,3-дипропил-8-циклопентил-аденозина. Кроме того, инкубируемая смесь содержала еще 1 мкг/мл диаминазы аденозина (для удаления остаточного аденозина), 10 ммоль/л хлористого магния и 200 мкл продукта гомогенизации мембраны. Для определения неспецифичного связывания использовалось 10-5 моль/л (-)-N6-фенилизопропиладенозина. После инкубации смесь фильтровалась. Определение значения Ki осуществлялось с помощью компьютерной программы.
Исследуемые соединения и результаты опыта приведены в табл.2. В качестве сравнения использовался широко известный антагонист аденозина теофилин.
Сравнение данных табл.2 свидетельствует о лучшей активности новых соединений по сравнению с известным.
Соединения формулы I относятся к категории малотоксичных веществ.
Claims (2)
1. Производные ксантина общей формулы
где R1 и R2 низший алкил;
R3 остаток из группы, включающей тетрагидрофуранон, тиофен, дитиоланил, дитианил, фуран, при необходимости замещенный группой
где Alk С1 С4-алкил,
-CONH-(CH2)2N(Alk)2,
где Alk имеет указанное значение, тетрагидрофуран, при необходимости замещенный низшим алкилом или группой
или фуран, или тиофен, замещенные низшим алкилом или нитрогруппой, или незамещенный циклоалкен с 6 8 атомами углерода, циклоалканон или циклоалканол с 5 6 атомами углерода, незамещенный циклоалкан с 4 6 атомами углерода или циклоалкан С4 С6, замещенный группамиСН2,N NН-фенил, причем фенил может быть замещен, NON, -OCONH-фенил, причем фенил может быть замещенСН СООСН3, -CH2COOCH3, -СН2СН2NН2, -ОС(С6Н5)3, OAlk, где Alk имеет указанное значение, ОСОR4, где R4 остаток камфановой кислоты, низший алкил, фенил, замещенный низшим алкоксилом, фенил, ментоксиметил, шестичленный азотсодержащий гетероцикл; циклогексан, замещенный цианометиленом, или оксиалкилом С1 С4, или гидроксигруппой, или циклопентан, замещенный низшим алкилом или фенилом, который может иметь в качестве второго заместителя в геминальном положении относительно первого гидроксильную группу, или кеталь формулы
или R3 остаток, выбранный из группы
или
в виде смеси изомеров или индивидуальных изомеров, обладающие свойствами антагонистов аденозина.
где R1 и R2 низший алкил;
R3 остаток из группы, включающей тетрагидрофуранон, тиофен, дитиоланил, дитианил, фуран, при необходимости замещенный группой
где Alk С1 С4-алкил,
-CONH-(CH2)2N(Alk)2,
где Alk имеет указанное значение, тетрагидрофуран, при необходимости замещенный низшим алкилом или группой
или фуран, или тиофен, замещенные низшим алкилом или нитрогруппой, или незамещенный циклоалкен с 6 8 атомами углерода, циклоалканон или циклоалканол с 5 6 атомами углерода, незамещенный циклоалкан с 4 6 атомами углерода или циклоалкан С4 С6, замещенный группамиСН2,N NН-фенил, причем фенил может быть замещен, NON, -OCONH-фенил, причем фенил может быть замещенСН СООСН3, -CH2COOCH3, -СН2СН2NН2, -ОС(С6Н5)3, OAlk, где Alk имеет указанное значение, ОСОR4, где R4 остаток камфановой кислоты, низший алкил, фенил, замещенный низшим алкоксилом, фенил, ментоксиметил, шестичленный азотсодержащий гетероцикл; циклогексан, замещенный цианометиленом, или оксиалкилом С1 С4, или гидроксигруппой, или циклопентан, замещенный низшим алкилом или фенилом, который может иметь в качестве второго заместителя в геминальном положении относительно первого гидроксильную группу, или кеталь формулы
или R3 остаток, выбранный из группы
или
в виде смеси изомеров или индивидуальных изомеров, обладающие свойствами антагонистов аденозина.
2. 1,3-Дипропил-8-(3-оксоциклопентил)-ксантин, по п. 1, обладающий свойствами антагонистов аденозина.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DEP3843117.3 | 1988-12-22 | ||
DE3843117A DE3843117A1 (de) | 1988-12-22 | 1988-12-22 | Neue xanthinderivate mit adenosin-antagonistischer wirkung |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU4742717 Division |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2057752C1 true RU2057752C1 (ru) | 1996-04-10 |
Family
ID=6369764
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU925011448A RU2057752C1 (ru) | 1988-12-22 | 1992-05-07 | Производные ксантина в виде смеси изомеров или индивидуальных изомеров, обладающие свойствами антагонистов аденозина |
Country Status (32)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US5175291A (ru) |
EP (1) | EP0374808B1 (ru) |
JP (1) | JP2565576B2 (ru) |
KR (1) | KR0165666B1 (ru) |
AT (1) | ATE136897T1 (ru) |
BG (1) | BG61669B2 (ru) |
BR (1) | BR1100527A (ru) |
CA (1) | CA2006387C (ru) |
CZ (1) | CZ286230B6 (ru) |
DD (1) | DD290421A5 (ru) |
DE (3) | DE3843117A1 (ru) |
DK (1) | DK652689A (ru) |
ES (1) | ES2086313T3 (ru) |
FI (1) | FI96513C (ru) |
GR (1) | GR3019733T3 (ru) |
HR (1) | HRP940724A2 (ru) |
HU (1) | HU218674B (ru) |
IE (1) | IE74205B1 (ru) |
IL (1) | IL92829A (ru) |
MX (1) | MX9203618A (ru) |
NO (1) | NO173502C (ru) |
NZ (1) | NZ231901A (ru) |
PH (2) | PH31107A (ru) |
PL (1) | PL162877B1 (ru) |
PT (1) | PT92658B (ru) |
RU (1) | RU2057752C1 (ru) |
SG (1) | SG46380A1 (ru) |
SI (1) | SI8912423B (ru) |
SK (1) | SK719789A3 (ru) |
UA (1) | UA26427A (ru) |
YU (1) | YU47934B (ru) |
ZA (1) | ZA899881B (ru) |
Families Citing this family (69)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3843117A1 (de) * | 1988-12-22 | 1990-06-28 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue xanthinderivate mit adenosin-antagonistischer wirkung |
JPH06102662B2 (ja) * | 1989-09-01 | 1994-12-14 | 協和醗酵工業株式会社 | キサンチン誘導体 |
US5290782A (en) * | 1989-09-01 | 1994-03-01 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Xanthine derivatives |
US5047534A (en) * | 1990-03-26 | 1991-09-10 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Selective adenosine receptor agents |
DE4019892A1 (de) * | 1990-06-22 | 1992-01-02 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue xanthinderivate |
CA2061544A1 (en) * | 1991-02-25 | 1992-08-26 | Fumio Suzuki | Xanthine compounds |
GB9111130D0 (en) * | 1991-05-23 | 1991-07-17 | Ici Plc | Azole derivatives |
GB9111131D0 (en) * | 1991-05-23 | 1991-07-17 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
CA2082325A1 (en) * | 1991-11-08 | 1993-05-09 | Fumio Suzuki | Xanthine derivatives |
IT1260444B (it) * | 1992-01-24 | 1996-04-09 | Mario Brufani | Derivati della 8-(1-amminocicloalchil)1,3-dialchilxantina, procedimenbto di preparazione e loro composizioni farmaceutiche antidepressive, nootropiche e psicostimolanti |
US5336769A (en) * | 1992-02-17 | 1994-08-09 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Xanthine derivatives |
US5484920A (en) * | 1992-04-08 | 1996-01-16 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Therapeutic agent for Parkinson's disease |
CA2093403C (en) * | 1992-04-08 | 1999-08-10 | Fumio Suzuki | Therapeutic agent for parkinson's disease |
WO1994003173A1 (de) * | 1992-08-01 | 1994-02-17 | Boehringer Ingelheim Kg | Verwendung von 8-(3-oxocyclopentyl)-1,3-dipropyl-7h-purin-2,6-dion zur symptomatischen behandlung der zystischen fibrose |
TW252044B (ru) * | 1992-08-10 | 1995-07-21 | Boehringer Ingelheim Kg | |
US5288721A (en) * | 1992-09-22 | 1994-02-22 | Cell Therapeutics, Inc. | Substituted epoxyalkyl xanthines |
JP2613355B2 (ja) * | 1992-09-28 | 1997-05-28 | 協和醗酵工業株式会社 | パーキンソン氏病治療剤 |
US5877179A (en) * | 1992-09-29 | 1999-03-02 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Xanthines for identifying CFTR--binding compounds useful for activating chloride conductance in animal cells |
DE4236331A1 (de) * | 1992-10-28 | 1994-05-05 | Boehringer Ingelheim Kg | Synergistische Kombination |
WO1994015605A1 (en) * | 1993-01-14 | 1994-07-21 | Cell Therapeutics, Inc. | Acetal or ketal substituted therapeutic compounds |
HUT72677A (en) * | 1993-02-26 | 1996-05-28 | Merrell Dow Pharma | Xanthine derivatives as adenosine a1 receptor antagonists |
WO1994025462A1 (en) * | 1993-05-03 | 1994-11-10 | The United States Of America, Represented By The | 8-substituted 1,3,7-trialkyl-xanthine derivatives as a2-selective adenosine receptor antagonists |
DE4316576A1 (de) * | 1993-05-18 | 1994-11-24 | Boehringer Ingelheim Kg | Verbessertes Verfahren zur Herstellung von 1,3-Dipropyl-8-(3-Oxocyclopentyl)-xanthin |
US5446046A (en) * | 1993-10-28 | 1995-08-29 | University Of Florida Research Foundation | A1 adenosine receptor agonists and antagonists as diuretics |
US5736528A (en) * | 1993-10-28 | 1998-04-07 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | N6 -(epoxynorborn-2-yl) adenosines as A1 adenosine receptor agonists |
JP3769737B2 (ja) * | 1994-03-30 | 2006-04-26 | 味の素株式会社 | シクロプロパン誘導体及びその製造法 |
US5591776A (en) * | 1994-06-24 | 1997-01-07 | Euro-Celtique, S.A. | Pheynl or benzyl-substituted rolipram-based compounds for and method of inhibiting phosphodiesterase IV |
EP0799040B1 (en) * | 1994-12-13 | 2003-08-20 | Euroceltique S.A. | Trisubstituted thioxanthines |
ATE247116T1 (de) * | 1994-12-13 | 2003-08-15 | Euro Celtique Sa | Arylthioxanthine |
US5864037A (en) | 1996-06-06 | 1999-01-26 | Euro-Celtique, S.A. | Methods for the synthesis of chemical compounds having PDE-IV inhibitory activity |
US5789416B1 (en) * | 1996-08-27 | 1999-10-05 | Cv Therapeutics Inc | N6 mono heterocyclic substituted adenosine derivatives |
US5786360A (en) | 1996-11-19 | 1998-07-28 | Link Technology Incorporated | A1 adenosine receptor antagonists |
US6727259B2 (en) * | 1997-09-05 | 2004-04-27 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Remedial agent for neural degeneration |
US6248746B1 (en) | 1998-01-07 | 2001-06-19 | Euro-Celtique S.A. | 3-(arylalkyl) xanthines |
DE19816857A1 (de) * | 1998-04-16 | 1999-10-21 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue unsymmetrisch substituierte Xanthin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
US6521656B1 (en) * | 1998-06-01 | 2003-02-18 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Remedies for male sterility |
WO2000002861A1 (en) | 1998-07-10 | 2000-01-20 | The United States Of America, Represented By Secretary, Department Of Health And Human Services | A3 adenosine receptor antagonists |
US6025362A (en) * | 1998-08-31 | 2000-02-15 | Fukunaga; Atsuo F. | Uses of xanthine compounds |
US6576619B2 (en) | 1999-05-24 | 2003-06-10 | Cv Therapeutics, Inc. | Orally active A1 adenosine receptor agonists |
US6545002B1 (en) * | 1999-06-01 | 2003-04-08 | University Of Virginia Patent Foundation | Substituted 8-phenylxanthines useful as antagonists of A2B adenosine receptors |
EP2070930A1 (en) * | 1999-11-12 | 2009-06-17 | Biogen Idec MA, Inc. | Polycycloalkylpurines as adenosine receptor antagonists |
EP1775297A3 (en) * | 1999-11-12 | 2008-12-03 | Biogen Idec MA Inc. | Adenosine receptor antagonists and methods of making and using the same |
AU2001230913B2 (en) | 2000-01-14 | 2005-06-30 | The Government Of The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Methanocarba cycloalkyl nucleoside analogues |
US20020115635A1 (en) * | 2001-02-21 | 2002-08-22 | Pnina Fishman | Modulation of GSK-3beta activity and its different uses |
US7317017B2 (en) * | 2002-11-08 | 2008-01-08 | Cv Therapeutics, Inc. | A2B adenosine receptor antagonists |
US7125993B2 (en) * | 2001-11-09 | 2006-10-24 | Cv Therapeutics, Inc. | A2B adenosine receptor antagonists |
EP1444233B1 (en) | 2001-11-09 | 2011-08-17 | Gilead Palo Alto, Inc. | A2b adenosine receptor antagonists |
US20080318983A1 (en) * | 2001-11-09 | 2008-12-25 | Rao Kalla | A2b adenosine receptor antagonists |
US6977300B2 (en) * | 2001-11-09 | 2005-12-20 | Cv Therapeutics, Inc. | A2B adenosine receptor antagonists |
WO2004009594A2 (en) * | 2002-07-19 | 2004-01-29 | Aryx Therapeutics | Xanthine derivatives having adenosine a1-receptor antagonist properties |
US7202252B2 (en) | 2003-02-19 | 2007-04-10 | Endacea, Inc. | A1 adenosine receptor antagonists |
US20040229901A1 (en) * | 2003-02-24 | 2004-11-18 | Lauren Otsuki | Method of treatment of disease using an adenosine A1 receptor antagonist |
US20060293312A1 (en) * | 2003-04-25 | 2006-12-28 | Howard Dittrich | Method of improved diuresis in individuals with impaired renal function |
CA2522971A1 (en) * | 2003-04-25 | 2004-11-11 | Novacardia, Inc. | Method of improved diuresis in individuals with impaired renal function |
WO2004106337A1 (en) * | 2003-05-06 | 2004-12-09 | Cv Therapeutics, Inc. | Xanthine derivatives as a2b adenosine receptor antagonists |
CA2528385C (en) * | 2003-06-06 | 2011-03-15 | Endacea, Inc. | A1 adenosine receptor antogonists |
EP1636230A4 (en) * | 2003-06-09 | 2010-06-16 | Endacea Inc | ADENOSINE A1 RECEPTOR ANTAGONISTS |
TW200507882A (en) * | 2003-07-17 | 2005-03-01 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Solid formulations |
US6847249B1 (en) * | 2003-10-09 | 2005-01-25 | Analog Devices, Inc. | Highest available voltage selector circuit |
KR20070008689A (ko) * | 2004-04-16 | 2007-01-17 | 노바카르디아, 인코포레이션 | 아데노신 a1 수용체 길항제 및 알도스테론 억제제를포함하는 병용 요법 |
JP4929173B2 (ja) * | 2004-09-01 | 2012-05-09 | ギリアード・パロ・アルト・インコーポレイテッド | A2bアデノシンレセプターアンタゴニストを使用する創傷治癒の方法 |
CN101466383A (zh) * | 2006-06-16 | 2009-06-24 | 美国诺华卡迪亚公司 | 包含低频率投与aa1ra的肾功能延长改善 |
US8193200B2 (en) | 2007-01-04 | 2012-06-05 | University Of Virginia Patent Foundation | Antagonists of A2B adenosine receptors for treatment of inflammatory bowel disease |
WO2008121882A1 (en) * | 2007-03-29 | 2008-10-09 | Novacardia, Inc. | Improved methods of administration of adenosine a1 receptor antagonists |
US20090197900A1 (en) * | 2007-03-29 | 2009-08-06 | Howard Dittrich | Methods of treating heart failure and renal dysfunction in individuals with an adenosine a1 receptor antagonist |
JP5460690B2 (ja) * | 2008-03-26 | 2014-04-02 | アドヴィナス・セラピューティックス・リミテッド | アデノシンレセプターアンタゴニストとしてのヘテロ環化合物 |
US8129862B2 (en) * | 2009-10-23 | 2012-03-06 | Analog Devices, Inc. | Scalable highest available voltage selector circuit |
WO2011055391A1 (en) * | 2009-11-09 | 2011-05-12 | Advinus Therapeutics Private Limited | Substituted fused pyrimidine compounds, its preparation and uses thereof |
US8518957B2 (en) | 2009-12-02 | 2013-08-27 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Methanocarba adenosine derivatives, pharmaceutical compositions, and method of reducing intraocular pressure |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1201997A (en) * | 1967-08-04 | 1970-08-12 | Yissum Res Dev Co | New substituted purines and purine derivatives |
US3624216A (en) * | 1970-06-25 | 1971-11-30 | Abbott Lab | 8-substituted theophyllines as anti-inflammatory agents |
US3624215A (en) * | 1970-06-25 | 1971-11-30 | Abbott Lab | 8-substituted theophyllines as anti-anxiety agents |
DE3028273A1 (de) * | 1980-07-25 | 1982-02-25 | Fa. Dr. Willmar Schwabe, 7500 Karlsruhe | Durch purinbasen substituierte 1.4;3.6-dianhydro-hexit-nitrate |
ES517622A0 (es) * | 1982-11-23 | 1983-12-16 | Faes | Procedimiento de preparacion de un nuevo espirodecano. |
US4593095A (en) * | 1983-02-18 | 1986-06-03 | The Johns Hopkins University | Xanthine derivatives |
US4548939A (en) * | 1984-10-01 | 1985-10-22 | Janssen Pharmaceutica N. V. | 1H-Indol-3-yl containing 1,3-dimethyl-1H-purine-2,6-diones |
US4755517A (en) * | 1986-07-31 | 1988-07-05 | Warner-Lambert Company | Derivatives of xanthine, pharmaceutical compositions and methods of use therefor |
US5175290A (en) * | 1988-09-16 | 1992-12-29 | Marion Merrell Dow Inc. | 8-(oxo-substituted cycloalkyl)xanthines |
DE3843117A1 (de) * | 1988-12-22 | 1990-06-28 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue xanthinderivate mit adenosin-antagonistischer wirkung |
JPH06102662B2 (ja) * | 1989-09-01 | 1994-12-14 | 協和醗酵工業株式会社 | キサンチン誘導体 |
US5290782A (en) * | 1989-09-01 | 1994-03-01 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Xanthine derivatives |
US4957921A (en) * | 1989-12-06 | 1990-09-18 | Warner-Lambert Company | Substituted cyclohexanols as central nervous system agents |
CA2082325A1 (en) * | 1991-11-08 | 1993-05-09 | Fumio Suzuki | Xanthine derivatives |
-
1988
- 1988-12-22 DE DE3843117A patent/DE3843117A1/de not_active Ceased
- 1988-12-22 DE DE8817122U patent/DE8817122U1/de not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-12-19 ES ES89123412T patent/ES2086313T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-19 DE DE58909657T patent/DE58909657D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-12-19 SG SG1996003965A patent/SG46380A1/en unknown
- 1989-12-19 CZ CS19897197A patent/CZ286230B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1989-12-19 EP EP89123412A patent/EP0374808B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-19 SK SK7197-89A patent/SK719789A3/sk unknown
- 1989-12-19 AT AT89123412T patent/ATE136897T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-12-20 YU YU242389A patent/YU47934B/sh unknown
- 1989-12-20 NZ NZ231901A patent/NZ231901A/en unknown
- 1989-12-20 DD DD89335983A patent/DD290421A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-12-20 PL PL28287889A patent/PL162877B1/pl unknown
- 1989-12-20 FI FI896117A patent/FI96513C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-12-20 SI SI8912423A patent/SI8912423B/sl unknown
- 1989-12-21 CA CA002006387A patent/CA2006387C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-12-21 DK DK652689A patent/DK652689A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-12-21 NO NO895168A patent/NO173502C/no not_active IP Right Cessation
- 1989-12-21 HU HU736/89A patent/HU218674B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-12-21 PT PT92658A patent/PT92658B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-12-21 PH PH39764A patent/PH31107A/en unknown
- 1989-12-21 UA UA5011448A patent/UA26427A/uk unknown
- 1989-12-21 KR KR1019890019085A patent/KR0165666B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-12-21 IE IE414789A patent/IE74205B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-12-21 IL IL9282989A patent/IL92829A/en active IP Right Grant
- 1989-12-21 ZA ZA899881A patent/ZA899881B/xx unknown
- 1989-12-22 JP JP1334668A patent/JP2565576B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-04-25 US US07/691,193 patent/US5175291A/en not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-05-07 RU SU925011448A patent/RU2057752C1/ru active
- 1992-06-26 MX MX9203618A patent/MX9203618A/es unknown
- 1992-07-10 PH PH44630A patent/PH31111A/en unknown
-
1993
- 1993-07-27 US US08/097,478 patent/US5532368A/en not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-02-08 BG BG98441A patent/BG61669B2/bg unknown
- 1994-10-21 HR HRP-2423/89A patent/HRP940724A2/hr not_active Application Discontinuation
-
1995
- 1995-05-30 US US08/454,452 patent/US5696124A/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-04-23 GR GR960401119T patent/GR3019733T3/el unknown
- 1996-06-14 US US08/663,417 patent/US5688802A/en not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-05-13 BR BR1100527-0A patent/BR1100527A/pt active IP Right Grant
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Химический энциклопедический словарь, М.; Советская энциклопедия, 1983, с. 562. * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2057752C1 (ru) | Производные ксантина в виде смеси изомеров или индивидуальных изомеров, обладающие свойствами антагонистов аденозина | |
US5641784A (en) | 8-substituted 1,3-dialiphaticxanthine derivatives | |
EP0591528B1 (en) | PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE DERIVATIVE AND ANTI-INFLAMMATORY CONTAINING THE SAME | |
US3155669A (en) | 2, 4, 8-triaza-spiro (4, 5) dec-2-enes | |
SE430983B (sv) | Farmaceutiskt aktiva derivat av 1-hydroxi-oktahydrofenantren-9-on, 1,9-dihydroxi-oktahydrofenantren och 1-hydroxi-hexa-hydrofenantren-9-on | |
CA3157823A1 (en) | Process for producing acyloxymethyl esters of (4s)-(4-cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridin-3-carboxylic acid | |
CA1108138A (en) | Triazine derivatives | |
EP0232569B1 (en) | 1-benzyl-2-(n-substituted)-carbamoyl-tetrahydroisoquinolines and method for the preparation thereof | |
AU627255B2 (en) | Intermediates in synthesis of optically active aryloxypropanolamines & arylethanolamines | |
IE52409B1 (en) | Process for the preparation of isosorbide-5-nitrate | |
NO146775B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive racemiske eller optisk aktive kondenserte pyrimidinderivater | |
SU1005663A3 (ru) | Способ получени эфиров октагидроиндолохинолизина и промежуточного гексагидроиндолохинолизина | |
SU577999A3 (ru) | Способ получени кислородсодержащих гетероциклических соединений или их металлических солей | |
JP2003522769A (ja) | ヌクレオシド類似体の立体選択的合成 | |
US5342841A (en) | Xanthine derivatives | |
US4537973A (en) | Process for preparing biotin | |
KR920007272B1 (ko) | 라세미 반-에스테르의 분리방법 | |
CA2140434A1 (en) | Improved process for preparing xanthine derivatives, in particular 1,3-dipropyl-8-(3-oxocyclopentyl)-xathine | |
CA1130300A (en) | Process for preparing 10-methyl-2,9- dioxatricyclo [4,3,1,0 su3,7 xx] decanes | |
KR101087461B1 (ko) | 데세르피딘의 반합성 공정 | |
RU1809831C (ru) | Способ получени дидеоксинуклеозидов | |
EP0110496B1 (en) | Improvements in keto intermediates, their use and preparation | |
JP3435692B2 (ja) | シアタン誘導体 | |
US5756735A (en) | Xanthine derivatives | |
EP0050492A1 (en) | 1,1-Disubstituted-hexahydro-indolo(2,3-a)quinolizine derivatives and their use in the enantioselective synthesis of optically active 14-oxo-E-homo-eburnane derivatives |