SK279525B6 - Xantínové deriváty, spôsob ich výroby, farmaceutic - Google Patents
Xantínové deriváty, spôsob ich výroby, farmaceutic Download PDFInfo
- Publication number
- SK279525B6 SK279525B6 SK7197-89A SK719789A SK279525B6 SK 279525 B6 SK279525 B6 SK 279525B6 SK 719789 A SK719789 A SK 719789A SK 279525 B6 SK279525 B6 SK 279525B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- group
- compound
- substituted
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
- C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
- C07D473/08—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1 and 3, e.g. theophylline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
- C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka xantínových derivátov a spôsobu ich výroby. Tieto látky je možné použiť ako liečivá.
Doterajší stav techniky
V publikácii Chem. Abstr. Vol. 88, No. 2, 1978, abstrakt č. 152 567 sa opisujú xantínové deriváty, substituované v polohe 8 l,4-dioxan-2-yl-2-tetrahydropyranylovou skupinou, 2-tetrahydrofurylovou skupinou, CHMeOEt, CHEtOPr, CME2OCHMe2.
V US patentovom spise č. 3,624,216 sú opísané 8-(C3-C5-alkyl/cykloalkyl)substituované xantínové deriváty.
V publikácii Chem. Aabstr. Vol. 107, november 1987, abstrakt č. 259u sú opísané l,3-dipropyl-8-cyklopentyl- a 8-cyklohexylxantiny.
V publikácii Chem. Abstr. Vol. 108, No. 11, 1988, abstrakt č. 94512s sú opísané zlúčeniny l,3-dipropyl-8-cyklopentylxantín a 1,3-dipropyl-cyklohexylxantín.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu sú xantínové deriváty všeobecného vzorca (I)
kde
R1 znamená CM-alkylovú skupinu,
R2 znamená Ci.4-alkylovú skupinu,
R3 znamená furán substituovaný -CONR5R6, ditiolán, tetrahydropyran-4-yl, C5-cykloalkanón alebo C5-cykloalkanol, C5-cykloalkán substituovaný C -al kýlom, =CH2, OR4, OR7, -CH2-OH, -OCONH-fenyl alebo =N-NH-fenyl, pričom fenylová skupina môže byť substituovaná CM-alkylom, C,.4 -alkoxy skupinou, OH, NO2 F, Cl alebo Br alebo skupinou =CAH, kde A môže znamenať COOR4 alebo cykloalkán substituovaný metylovou skupinou a ako druhý substituent obsahuje -OH skupinu v geminálnej polohe vzhľadom na prvý substituent alebo niektorú zo skupín vzorca
a
R4 znamená atóm vodíka alebo Ci_6-alkyl,
R5 znamená atóm vodíka alebo CM-alkyl,
R6 znamená atóm vodíka, C^-alkyl, benzylovú skupinu, benzylovú skupinu substituovanú C^-alkylom, C^-alkoxy, OH, NO2, F, Cl alebo Br, skupinu všeobecného vzorca (CH2)n-NR5R3, kde R5 je rovnaké alebo rozdielne a n = 2, C-pripojenú piperidinylovú skupinu, C-pripojenú piperidinylovú skupinu substituovanú CM-alkylovou skupinou alebo cez N-spojenou benzylovou skupinou,
R7 znamená -CO-Cui-alkyl, benzoylovú skupinu, substituovaný benzoyl s C,^-alkoxy, skupinu všeobecného vzorca CO-pyridinyl, a voliteľne racemáty opticky aktívnych zlúčenín a farmaceutický prijateľné kyseliny a ich adičné soli.
Výhodné sú xantínové deriváty všeobecného vzorca (I), kde
R1 znamená C|_4-alkylovú skupinu,
R2 znamená CM-alkylovú skupinu,
R3 znamená furán substituovaný -CONR5R6, tetrahydropyran-4-yl, ditiolán, C5-cykloalkanón alebo C5-cykloalkanol, Cs-cykloalkán substituovaný C|.4-alkylum, =CH2, OR4, OR7, -CH2-OH, -OCONH-fenyl alebo =N-NH-fenyl, pričom fenylová skupina môže byť substituovaná s NO2 alebo skupinou =CAH, kde A môže znamenať COOR4 alebo cykloalkán substituovaný metylovou skupinou a ako druhý substituent obsahuje -OH skupinu v geminálnej polohe vzhľadom na prvý substituent alebo niektorú zo skupín vzorca
a
R4 znamená atóm vodíka alebo C, 6-alkyl,
R5 znamená atóm vodíka alebo C].4-alkyl,
R6 znamená atóm vodíka, C].6-alkyl, benzylovú skupinu, benzylovú skupinu substituovanú C].4-alkylom, CM-alkoxy, OH, NO2, F, Cl alebo Br, skupinu všeobecného vzorca (CHJn-NR’R5, kde R5 je rovnaké alebo rozdielne a n = 2, C-pripojenú piperidinylovú skupinu, C-pripojenú piperidinylovú skupinu substituovanú C|.4-alkylovou skupinou alebo cez N-spojenou benzylovou skupinou,
R7 znamená -CO-C2-4-alkyl, trimetoxybenzoyl, skupinu všeobecného vzorca CO-pyridinyl a voliteľne racemáty opticky aktívnych zlúčenín a farmaceutický prijateľné kyseliny a ich adičné soli.
Výhodné sú aj xantínové deriváty všeobecného vzorca (I), v ktorých
R1 znamená n-propyl,
R2 znamená n-propyl,
R3 znamená tetrahydropyran-4-yl alebo ditiolán, cyklopentán substituovaný metylovou skupinou, pričom hydroxyskupina môže byť prítomná ako geminálny substituent, cyklopentán substituovaný s =CH-COOCH3, =CH2, -CH2OH, OR4, kde R4 jc metyl, OR7, kde R7 znamená COCH3, COC2H5, COC3H7, CO-fenyl, CO-pyridyl alebo trimetoxybenzoyl; cyklopentanón alebo cyklopentanol; norbomán alebo norbomén a voliteľne racemáty, opticky aktívne zlúčeniny a ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami.
Výhodné sú najmä nasledujúce zlúčeniny:
1.3- di-n-propyl-8-(3-oxocyklopentyl)xantín. S-(-)-l,3-di-n-propyl-8-(3-oxocyklopentyl)-xantín.
1.3- di-n-propyl-8-(3-hydroxycyklopentyl)-xantín.
Podstatou spôsobu výroby xantínových derivátov všeobecného vzorca (I) je, že
a) na zlúčeninu všeobecného vzorca
kde R1 a R2 už boli definované, sa pôsobí zlúčeninou všeobecného vzorca R3-CHO, kde R3 už bolo definované, pričom funkčné skupiny substituenta R3 sú chránené, následne sa reakčný produkt cyklizuje pôsobením Ν,Ν-dimetylhydrazínu alebo
b) na zlúčeninu všeobecného vzorca
SK 279525 Β6 kde R1 a R2 už boli definované, sa pôsobí zlúčeninou všeobecného vzorca R3CHO alebo R3COOH, kde R3 už bolo definované alebo reaktívnym derivátom týchto zlúčenín, pričom funkčné skupiny substituenta R3 sú prípadne chránené, a následne sa cyklizuje reakčný produkt na xantín všeobecného vzorca (1) alebo sa
c) zlúčenina všeobecného vzorca
kde R1, R2 a R3 už boli definované, sa cyklizuje na zlúčeninu všeobecného vzorca (I), potom sa zlúčeniny, získané podľa a), b) alebo c) prípadne ďalej spracovávajú nasledovne:
d) zlúčenina všeobecného vzorca
sa konvertuje na
1. zlúčeninu všeobecného vzorca
alebo
2. na zlúčeninu všeobecného vzorca
alebo
alebo
3. na zlúčeninu všeobecného vzorca
alebo
4. Grignardovou reakciou, alebo reakciou s Li-organickými činidlami, na zlúčeninu všeobecného vzorca
R2 alebo
5. reakciou s Nozaki-Lombardovým činidlom na zlúčeninu všeobecného vzorca
R2 ktorá sa potom redukuje na metylový derivát alebo pôsobením BH3(CH3SCH3)H2O2)OH- sa premenia na zodpovedajúcu hydroxymetylovú zlúčeninu; alebo
e) zlúčenina všeobecného vzorca
I
R2 sa formyluje na
f) aldehyd všeobecného vzorca
ktorý sa premení na
g) amid všeobecného vzorca
pričom skupiny R1, R2, R4, R5, R6 a R7 sú definované v nároku 1 alebo 2;
h) zlúčeniny všeobecného vzorca (I), sa môžu premeniť na adičné soli s kyselinami.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú vhodné najmä na prípravu liečiva s adenozín-antagonistickým účinkom.
Podstatou farmaceutického prostriedku je, že ako účinnú zložku obsahuje jednu alebo väčší počet zlúčenín všeobecného vzorca (I) alebo ich adičných solí s kyselinami, prijateľnými z fyziologického hľadiska v zmesi s bežnými pomocnými látkami a/alebo nosičmi.
Zlúčeniny, získané spôsobom podľa vynálezu sú antagonisty adenozínu, majú preto zvlášť vysokú aktivitu (až 1,6 nM) k Aj-receptorom a vysokú selektivitu pre tento podtyp receptorov.
Tieto látky antagonizujú v rezoch hypokampu zníženie potenciálu po elektrickej stimulácii, vyvolanej adenozínom. In vivo je možné dokázať v mozgu krysy zvýšený obsah acetylcholínu.
Tieto výsledky ukazujú, že uvedené xantínové deriváty zosilňujú prírodnú bunkovú aktivitu cholinergných neurónov v mozgu a pôsobia teda ako funkčné cholinominetiká s centrálnym účinkom.
Pri EEG mačiek je možné dokázať vysoké zvýšenie bdelosti.
Látky tohto typu majú veľký význam pri liečení degeneratívnych chorôb, ktoré sú spojené so starobou, ako sú dementia senilis a Alzheimerova choroba.
Vysoká afinita k receptorom umožňuje použitie pomerne malých dávok, takže nedochádza k výskytu vedľajších účinkov, ktoré by mohli byť spôsobené blokádou adenozínových receptorov. Vzhľadom na vysokú selektivitu pre A)-receptory nedochádza tiež k vedľajším účinkom, ktoré by mohli byť spôsobené väzbou týchto látok na A2-receptory. Použitím týchto látok ako psychofarmakologických látok v gerontológii a ako neotropných látok je možné získať účinné liečivá na liečenie ochorení srdcových a obehových.
Ďalšou možnou indikáciou použitia týchto látok sú degeneratívne ochorenia, napríklad Parkinsonova choroba, organické poškodenie mozgu, úrazové poškodenie mozgu, výpadové javy po krvácaní do mozgu, zníženie intenzity dýchania pri otravách alebo po operáciách a nedostatočná činnosť mozgu u malých detí.
Výsledky farmakologických skúšok sú uvedené v tabuľke la Použité metódy boli uvedené v nasledujúcich publikáciách: Lohse M. J., V. Lenschow a Schwabe (1984) Mol. Pharmacol. 26, 1 až 9,
Vírus M. R., T. Baglajewski a M. Rachelovacki (1984) Neurotiology of Agening, 5, 61 až 62,
Daly J. W., W. Padgett, M. T. Shamin, P. Butts-Lamb a J. Waters (1985), J. Med. Chem. 28,487 až 492,
Bruns R. F., G. H. Lu a T. A. Pugsley (1986) Mol. Pharmacol. 29, 33 laž 346.
Tabuľka la
zlúčenina z tabuľky I | Kj [nMol] (A,) |
22 | 8,10” |
24 | 3,10’9 |
28 | 6,10’9 |
33 | 3,10’9 |
39 | 4,10'9 |
40 | 2,10’9 |
45 | 2,10'9 |
49 | 2,10'9 |
50 | 2,10'9 |
Väzba adenozínu na receptory Aj a A2
Metóda
Homogenát mozgovej membrány bol pripravený z mozgovej kôry opice rhesus (receptor A,) alebo z c. striatum (receptor A2).
Príprava receptora A]
Mozgová kôra bola homogenizovaná v desaťnásobnom objeme ľadovo studenej sacharózy s koncentráciou 0,32 mol/1 v 50 mmol/1 pufra tris.HCl s pH 4, keramickým piestom, 12 zdvihov pri 800 otáčkach/minútu. Potom bol homogenát 10 minút odstreďovaný pri teplote 4 °C a pri 3000 otáčkach/minútu s použitím odstredivky WKF-G50K. Supematant bol opäť odstreďovaný 15 minút pri 20 000 otáčkach/minútu, usadenina bola znova uvedená do suspenzie v 50 ml/1 tris-pufra.HCl s pH 7,4 s obsahom 10 mmol/1 chloridu horečnatého. Výsledná suspenzia bola odstredená a dvakrát znova homogenizovaná, výsledná suspenzia bola potom použitá na väzbu.
Väzba bola uskutočňovaná 60 minút pri teplote 25 °C. Ako rádioaktívne značená väzbová látka bol použitý 3H-DPCPX, t. j. l,3-dipropyl-8-cyklopentyladenozín (NEN/Du-Pont) s koncentráciou 0,5 nmol/1. Inkubačná zmes ďalej obsahovala 1 mikrogram/ml adenozíndeaminázy na odstránenie zvyšného adenozínu, 10 mmol/1 chloridu horečnatého a 200 mikrolitrov homogenátu membrány.
Na stanovenie nešpecifickej väzby bolo použitých 10-5 mol/1 (-)-PIA, t. j. (-)-N6-fenylizopropyladenozínu. Inkubovaná vzorka bola prefiltrovaná cez filtračný kotúč Millipore AP 40.025. Celý postup bol uskutočňovaný s použitím automatizovaného systému, laboratórneho robota Zymark Inc. (Idstein). Výpočet afinity, reprezentovaný hodnotami K; bol uskutočňovaný pomocou programu na zistenie rovnovážneho stavu látok („coupled mass equillibria“) na počítači WANG.
Príprava receptora A2
C. striatum bolo homogenizované v dvadsaťnásobnom objeme pufra s fosforečnanom sodným a draselným s koncentráciou 50 mmol/1 s pH 7,4 s použitím homogenizačného zariadenia Ultraturrax, nastaveného na polohu 6. Homogenát bol odstreďovaný 10 minút pri 3000 otáčkach/minútu s použitím odstredivky WKF-G50K. Pre väzbu bol použitý supernatant. Zmes na uskutočnenie skúšky na väzbu na receptor A2 obsahovala 5 nmol/1 3H-NECA, t. j. N-etoxykarbonylamidoadenozinu, 200 mikrolitrov suspenzie membrány, 10 mmol/1 chloridu horečnatého, 1 mikrogram/ml adenozíndeaminázy a 30 nmol/1 (-)-PIA na maskovanie frakcie receptora
A, v preparáte. Inkubácia bola uskutočňovaná 30 minút pri teplote 30 °C. Filtrácia vzorky na ukončenie inkubácie bola uskutočňovaná rovnako ako v prípade receptora Ab filtre boli trikrát premyté vždy 5 ml pufra. Výpočet bol uskutočňovaný rovnako ako je uvedené.
Výsledky týchto skúšok vo forme hodnôt pre K; sú uvedené v nasledujúcej tabuľke.
Tabuľka lb
príklad | K; (nmol) | príklad | Kj(nmol) |
1 | 40 | 56 | 3,3 |
2 | 120 | 57 | 39 |
3 | 1400 | 58 | 12 |
4 | 120 | 59 | 670 |
5 | 75 | 60 | 52 |
6 | 860 | 61 | 58 |
7 | 660 | 62 | 6,8 |
11 | 13 | 63 | 38 |
12 | 15 | 64 | 170 |
14 | 33 | 65 | 6,8 |
15 | 130 | 66 | 8,6 |
18 | 950 | 67 | 11,5 |
22 | 8,2 | 68 | 7,5 |
24 | 3,9 | 69 | 8,4 |
25 | 1750 | 70 | 6,6 |
26 | 1750 | 71 | 3,7 |
27 | 11 | 72 | 56 |
28 | 6 | 73 | 5,9 |
29 | 270 | 74 | 26 |
30 | 42 | 75 | 10 |
31 | 120 | 77 | 1,8 |
32 | 210 | ||
33 | 3,1 | ||
34 | 63 | ||
35 | 1700 | 35000 | |
36 | 1000 | ||
37 | 1100 | ||
38 | 96 | ||
39 | 4 | ||
40 | 1,6 | ||
41 | 480 | (teofylín ako známa porov- | |
42 | 18 | návacia látka) | |
43 | 270 | ||
44 | 2,1 | ||
45 | 1,9 | ||
46 | 4,8 | ||
47 | 5,1 | ||
48 | 30 | ||
49 | 2,5 | ||
50 | 2,0 | ||
51 | 29 | ||
52 | 32 | ||
53 | 21 | ||
54 | 27 | ||
55 | 170 |
Všeobecne je možné získať 1,3-dialkylxantinín, substituovaný v polohe 8 z 1,3-dialkylaminouracilových derivátov ich reakciou s aldehydmi, karboxylovými kyselinami alebo chloridmi karboxylových kyselín alebo reakciou 1,3-dialkyl-6-amino-5-nitrouracilových derivátov s aldehydmi.
5,6-Diamino-l,3-dimetyluracil sa bežne dodáva. Deriváty, substituované inými zvyškami je možné získať reakciou zodpovedajúcich dialkylmočovín s kyselinou kyanoctovou s následnou nitrozáciou a prípadne hydrogenáciou alebo redukciou ditionitom na diamín podľa publikácii J.
SK 279525 Β6
Org. Chem. 16, 1879 (1951) a Can. J. Chem. 46, 3413 (1968), podľa nasledujúcej reakčnej schémy:
Rímske číslice sa vzťahujú k pracovnému stupňu v experimentálnej časti.
Xantíny s benzylovým zvyškom v polohe 3 a s odlišným zvyškom v polohe 1 je možné získať alkyláciou v polohe 1 na molekule, ktorá je substituovaná v polohe 3 benzylovou skupinou a v polohe 8 zodpovedajúcim spôsobom.
Tieto deriváty je možné získať reakciou monobenzylmočoviny a kyseliny kyanooctovej na 6-amino-l-benzyluracil podľa publikácie L. F. Tietze a Th. Eicher, Reaktionen und Synthesen, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1981, str. 322, alkyláciou požadovaným zvyškom v polohe 3 (XIV), nitrozáciou v polohe 5 (XV) a hydrogenáciou na 3-substituovaný 1 -benzyl-5,6-diaminouracil (XVI). Aldehydy, karboxylové kyseliny a chloridy kyselín, používané na reakciu s 5,6-diaminouracilovými derivátmi je možné získať postupmi, opísanými v literatúre.
Vo vhodných prípadoch je možné opísané xantínové deriváty získať reakciou kyseliny l,3-dialkyl-6-chlórbarbiturovej so zlúčeninou H2N-CH2-R3, nitrozáciou a uzavretím kruhu podľa nasledujúcej publikácie J. Med. Chem. 32, 1231 (1989), podľa nasledujúcej schémy:
Opísaným spôsobom je možné získať xantínové deriváty, v ktorých R3 má napríklad nasledujúci význam: tiofén, 2-metyltiofén, 2-nitrotiofén, furán, cyklohexán, cyklohexanón, tetrahydrofuranón, 1,3-ditian, pyrán, cyklobután, cyklohexán, norbomén a ďalšie, pokiaľ zodpovedajúce aldehydy R3CHO, karboxylové kyseliny R3COOH alebo ich reakčné deriváty sa nechajú reagovať s diaminouracilom v už substituovanom stave.
Na takto získaných „základných xantínových látkach“ je potom možné vykonávať ďalšie syntetické zmeny.
Reaktívne funkčné skupiny je možné v priebehu týchto reakcií chrániť zvyčajným spôsobom.
Zo zodpovedajúcich 8-cykloalkanónov je možné získať redukciou zodpovedajúce alkoholy, ktoré je potom možné esterifikovať karboxylovými kyselinami alebo ich chloridmi, alebo premeniť pôsobením izokyanátu na karbamáty. Reakciou zodpovedajúcich ketónov s hydroxylamínmi je možné získať zodpovedajúce oxíny, reakciou so substituovanými hydrazínmi je možné získať zodpovedajúce hydrazóny. Ketofunkciu je možné kctalizovať pôsobením alkoholov bežným spôsobom. Redukciou ketalov, napríklad lítiumalumíniumhydridom a chloridom hlinitým je možné získať zodpovedajúce étery. Vo všetkých nasledujúcich vzorcoch reakčnej schémy sú polohy zvyškov uvedené len ako príklady, bez toho, aby mali byť zlúčeniny, získané spôsobom podľa vynálezu obmedzené na uvádzané polohy týchto zvyškov.
kde n znamená číslo 1 až 5 a
X znamená xantín.
Wittig-Homerove reakcie na ketoskupinách s použitím esterov kyseliny fosfónovej vedú k získaniu substituovaných olefínov. Esterifikáciou karboxylových skupín, tvorbou amidov a redukciou na alkohol s následnou esterifikáciou alebo éterifikáciou je možné získať substituované zlúčeniny ďalej uvedených typov, ktoré je možné podrobiť následnej hydrogenácii.
CH-CH20R4 alebo R7 a hydrogenované derivňvy
(CH)2NK4R4 alebo NHR7
-CH«CH-CONRJR6 hydrogenované deriváty
8-Furylové alebo 8-tiolové deriváty je možné získať spôsobom podľa Vilsmeiera. Takto získané aldehydy sú východiskovými produktmi pre Wittig-Homerove reakcie s fosfonátmi (X). Produkty je možné ďalej derivatizovať uvedeným spôsobom.
-> a ďalšia reakcia sa uskutočňuje rovnako ako s produktmi Wittig-Homerovej reakcie z cykloalkanónov.
A = O, S,
Z = odštiepiteľný zvyšok,
X = xantín.
Aldehydy je možné získať Knoevenagelovou reakciou (XI) s estermi kyseliny malónovej. Esterové skupiny je možné redukovať na alkoholy a tieto alkoholy je možné esterifikovať alebo éterifikovať. Zmydelnenie jednej z esterových skupín ďalej dáva vznik monokarboxylovým kyselinám, ktoré sú východiskovými látkami pre syntézu derivátov s rôznymi typmi substitucntov. Môže ísť o kombináciu esteru a amidu, alkoholu (tiež esterifikovaného alebo éterifikovaného) a karboxylovej kyseliny, alkoholu (tiež esterifikovaného alebo éterifikovaného) a amidu, alkoholu (tiež esterifikovaného alebo éterifikovaného) a esteru alebo môže ísť o zmesové estery.
SK 279525 Β6
lebo R'
^CCNR5!»6 ''‘COOR*
X = xantín, A = O, S.
Redukciou je možné získať z aldehydov zodpovedajúce alkoholy, ktoré je možné esterifikovať a éterifikovať.
Oxidačnými reakciami je možné získať karboxylové kyseliny, ktoré je potom možné premieňať na estery a amidy.
cokr5r6
Dvojitá väzba v 8-norbomenylových derivátoch môže byť reakciou s manganistanom draselným premenená na cis-diol. Reakciou s kyselinou m-chlórprebenzoovou je možné získať epoxid, ktorý je možné otvoriť na trans-diol, pôsobením azidu sodíka premeniť na azidalkohol alebo pôsobením lítiumtetrahydridalanátu premeniť na zodpovedajúci alkohol, α-amino-alkohol je možné získať hydrogenáciou.
V prípade, že sa ako východiskové látky použijú xantínové deriváty, v ktorých R3 znamená cykloalkanón, je možné Grignardovou reakciou alebo reakciou s organickými derivátmi lítia získať zlúčeniny všeobecného vzorca
Všeobecné postupy XVIII a XIX obsahujú ďalšie podrobnosti stereošpecifických spôsobov syntézy.
l,3-dipropyl-8-[3-hydroxycyklopentyl]xantín sa enantioselektívne esterifikuje pôsobením lipáz v organických rozpúšťadlách. Po čistení zvyšného alkoholu rovnakým spôsobom sa získa (-)-otáčavý enantiomér s čistotou vyššou ako 99,5 %.
Redukčné štiepenie získaného acetátu lítiumalumíniumhydridom poskytuje zmes, obohatenú o (+)alkohol, ktorý je možné získať pôsobením druhej lipázy s čistotou enantioméru vyššou než 99,9 %. Z týchto opticky aktívnych čistých látok je možné získať celý rad opticky aktívnych xantínových derivátov so substituovanými cyklopcntanovými zvyškami v polohe 8 podľa použitého postupu.
Príslušné zlúčeniny, získané spôsobom podľa vynálezu je možné premieňať známymi postupmi na adičné soli s kyselinou
Soli, vhodné na tvorbu napríklad soli s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, jodovodíkovou, fluorovodíkovou, sírovou, fosforečnou, octovou, propiónovou, maslovou, kaprónovou, Valérovou, šťavelovou, malónovou, jantárovou, maleínovou, fumarovou, mliečnou, vínnou, citrónovou, jablčnou, benzoovou, p-hydroxybenzoovou, p-aminobenzoovou, ftálovou, škoricovou, salicylovou, askorbovou, metánsulfónovou, 8-chlórteofylínovou a podobne.
Výhodnými adičnými soľami s kyselinami sú hydrochloridy a hydrobromidy.
Praktické uskutočnenie spôsobu podľa vynálezu bude vysvetlené nasledujúcimi príkladmi.
<C«2>m R8 kde m a n znamenajú čísla 0 až 6 a m + n znamenajú číslo 1 až 6,
R8 znamená metyl, etyl, butyl, terc, butyl, vinyl, fenyl alebo benzyl.
Uvedené cykloalkanóny je možné premeniť takzvaným Nozaki-Lombardovým reakčným činidlom na zodpovedajúce metylénové deriváty, ktoré je potom možné redukovať na metylové zlúčeniny podľa publikácie J. Org. Chem. 50, (8), 1212 (1985) alebo redukciou s BH3-CH3SCH3 a peroxidom vodíka premeniť na hydroxymetylové deriváty.
Redukcia karbonylovej skupiny v cykloalkanónoch, pripadne substituovaných napríklad pôsobením tetrahydroborátu sodného vedie k vzniku zodpovedajúcich alkoholov, ktoré je možné v ďalších stupňoch esterifikovať alebo éteriftkovať. Výroba čistých enantiomérov xantínových derivátov, ktoré nesú ako substituent R3 zvyšok cyklopentánu, môže prebiehať podľa nasledujúcej schémy:
Príklady uskutočnenia vynálezu
Všeobecný postup I: Uzavretie kruhu
Príklad 1 l,3-Dipropyl-8-(l,4-benzodioxan-6-yl)xantín
2,18 g, 0,013 mol 1,4-benzodioxan-6-aldehydu, 80 ml etanolu a 2,4 ml ľadovej kyseliny octovej sa zmieša a k zmesi sa pridá 2,8 g, 0,012 mol 5,6-diamino-l,3-dipropyluracilu. Číry roztok sa varí 2 1/4 hodiny pod spätným chladičom a potom sa ochladí na 60 “C. Pri tejto teplote sa po kvapkách pridá 2,1 ml, 0,013 mol diétylesteru kyseliny azodikarboxylovej a k vzniknutej kalnej suspenzii sa pridá 80 ml etanolu a zmes sa znova varí 2 hodiny pod spätným chladičom. Po ďalších 20 hodinách státia pri teplote miestnosti sa zmes ochladí na 5 °C, tuhý podiel sa odfiltruje za odsávania a premyje sa etanolom a esterom. Týmto spôsobom sa vo výťažku 92 % teoretického množstva ziska 4,1 g výsledného produktu ako šedá tuhá látka s teplotou topenia 280 až 282 °C.
Všeobecný postup II: Uzavretie kruhu pôsobením aldehydu Príklad la
-Propyl-3-benzyl-8-( 1,4-benzodioxan-6-yl)xantín
2,9 g, 0,01 mol l-benzyl-3-propyl-5-nitro-6-aminouracilu sa zmieša s 2,3 g, 0,014 mol l,4-benzodioxan-6-aldehydu v 60 ml dimetylformamidu, potom sa pridá 0,5 g, 0,014 mol 1,1-dimetyIhydrazinu a zmes sa varí 8 hodín pod spätným chladičom. Po bežnom spracovaní zmesi sa kryštalický zvyšok rozotrie s etanolom a tuhý podiel sa oddelí filtráciou za odsávania. Týmto spôsobom sa získa 1,0 g výslednej látky ako žlté kryštály s teplotou topenia 290 °C.
Všeobecný postup II: Uzavretie kruhu karboxylovou kyselinou Príklad 2
1,3 -Dipropyl-8-(tetrahydropyran-4-yl)xantín
3,2 g, 0,025 mol kyseliny tetrahydropyran-4-karboxylovej, 4,0 g, 0,025 mol karbonyldiimidazolu a 85 ml absolútneho metylénchloridu sa mieša 30 minút pri teplote miestnosti. Pridá sa 5,7 g, 0,025 mol 5,6-diamino-l,3-dipropyluracilu a potom sa zmes mieša 4 hodiny pri teplote miestnosti, potom sa odparí vo vákuu. Odparok sa zmieša s 130 ml vody a 11,6 g hydroxidu vápenatého, zmes sa mieša 30 minút pri teplote 80 °C a po ochladení sa okyslí za chladenia ľadom koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Výsledná zmes sa extrahuje etylacetátom a organická fáza sa vysuší a odparí. Chromatografiou kryštalického odparku na silikagéli s použitím zmesi metylénchloridu a metanolu v objemovom pomere 99 : 1 sa vo výťažku 15 % teoretického množstva získa 1,7 g výslednej látky ako biele kryštáliky s teplotou topenia 171 až 172 °C.
Príklad 2a l,3-Dipropyl-8-(3-oxocyklopentyl)xantín
2,4 g, 0,014 mol l,4-dioxaspiro[4,4]nonán-7-karboxylovej kyseliny sa rozpustí v 56 ml metylénchloridu a po pridaní 2,2 g, 0,014 mol karbonyldiimidazolu sa zmes mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti. Potom sa pridá 3,2 g, 0,014mol 5,6-diamino-l,3-dipropyluracilu a zmes sa mieša ešte 4 hodiny pri teplote miestnosti. Potom sa roztok odparí vo vákuu, olejovitý zvyšok sa zmieša so 70 ml vody a 4,5 g hydroxidu vápenatého a zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote 70 °C. Potom sa pridá 100 ml 50 % hydroxidu sodného, zmes sa mieša ďalšiu 1 hodinu pri teplote 70 °C a potom 16 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa za chladenia ľadom roztok okyslí na pH 6 kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje sa metylénchloridom. Organické fázy sa spoja, vysušia sa a odparia vo vákuu, čím sa získa kryštalický odparok, ktorý sa nechá prekryštalizovať z etanolu za prítomnosti aktívneho uhlia. Týmto spôsobom sa vo výťažku 16 % získa 0,8 g výslednej látky ako biele kryštáliky s teplotou 147 až 148 °C.
Dioxalónová ochranná skupina sa potom spôsobom, známym z literatúry, odstráni hydrolýzou, čím sa získa čistá výsledná látka.
Príklad 2b l,3-Dipropyl-8-(3-oxocyklopentyl)xantín
a) Spôsob výroby kyseliny 3-oxocyklopentánkarboxylovej
100,0 g metylesteru kyseliny 3-oxocyklopentánkarboxylovej (0,7 mol) sa zmieša s 1000 ml 2 M kyseliny chlorovodíkovej a zmes sa mieša 10 hodín pri teplote varu. Potom sa roztok ochladí a úplne odparí vo vákuu. Zvyšná voda sa trikrát odstraňuje pridaním vždy 50 ml toluénu, ktorý sa pridá k odparku, potom sa zmes vždy odparí na rotačnom odparovači s použitím vodnej vývevy a vodného kúpeľa s teplotou 60 až 70 °C. Surový produkt sa podrobí frakčnej destilácii vo vysokom vákuu.
1. frakcia: Kpo,o2 20 °C až 110 °C (výťažok: 1,2 g oleja).
2. frakcia: Kp002 1 10 °C až 116 °C. Získa sa 4,7 čiastočne kryštalického oleja.
3. frakcia: Kp0002 1 16 °C až 121 °C. Získa sa 74,0 g bez- farebného oleja, ktorý postupne kryštalizuje. Výťažok je 74,0 g, t. j. 82,1 % teoretického množstva.
8,8 g, 0,072 mol kyseliny 3-oxocyklopentánkarboxylovej sa zmieša s 240 ml absolútneho metylénchloridu a za miešania sa pri teplote 20 až 25 °C pridá 11,6 g karbonyldiimidazolu a zmes sa mieša ešte 2 hodiny pri teplote miestnosti. Potom sa pridá 16,0 g, 0,072 mol 1,6-diamino-l,3-di-n-propyluracilu pri teplote v rozmedzí 20 až 25 °C, potom sa zmes mieša ešte 3 hodiny pri teplote miestnosti. Potom sa zmes odparí do sucha vo vákuu. Olejovitý odparok sa zmieša s 3200 ml vody a 35 g hydroxidu vápenatého a potom sa zmes pol hodiny mieša pri teplote 80 °C. Potom sa zmes ochladí na 5 °C, pH sa upraví pridaním kyseliny chlorovodíkovej na hodnotu 1 až 2 a zmes sa trikrát extrahuje vždy 100 ml metyléndichloridu. Organické fázy sa spoja, premyjú sa 100 ml vody, vysušia sa síranom horečnatým, prefiltrujú sa a odparia do sucha. Surový produkt sa nechá prejsť stĺpcom s obsahom 350 g silikagélu S160, ako elučné činidlo sa použijú 4 1 zmesi metyléndichloridu a metanolu v pomere 99: 1. Čisté frakcie sa odparia do sucha. Kryštalický odparok sa rozotrie so 100 ml éteru a tuhý produkt sa odfiltruje za odsávania.
Týmto spôsobom sa vo výťažku 50,2 % teoretického množstva získa 11,5 g šedých kryštálov s teplotou topenia 164 až 168 °C.
Všeobecný postup III: Uzavretie kruhu chloridom kyseliny Príklad 3
1.3- Dipropyl-8-(4,7,7-trimetyl-2-oxa-bicyklo[2.2.1 ]-heptan-3-on-1 -yljxantín
1,2 g, 5,4 mmol 5,6-diamino-l,3-dipropyluracilu a 1,0g, 10 mmol trietylamínu sa rozpusti v 50 ml absolútneho metylénchloridu. Potom sa po kvapkách pridá 1,2 g, 5,5 mmol chloridu kyseliny kamfanovej a zmes sa 20 hodín mieša pri teplote miestnosti a potom sa odparí vo vákuu. Odparok sa zmieša s 28 ml vody a 1,7 g hydroxidu vápenatého a zmes sa mieša 3 hodiny pri teplote 80 °C. Ochladená suspenzia sa za chladenia ľadom okyslí a potom sa 3 hodiny mieša pri teplote 80 °C. Ochladená suspenzia sa extrahuje metylénchloridom, organické fázy sa spoja a vysušia a odparia, odparok sa čistí chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi metylénchloridu a metanolu v pomere 99:1 ako elučného činidla. Týmto spôsobom sa získa 200 mg výslednej látky ako biele kryštáliky s teplotou topenia 200 až 201 °C, výťažok je 10 % teoretického množstva.
Všeobecný postup IV: Vilsmeierova reakcia
Príklad 4
1.3- Dipropyl-8-(2-formylfuran-5-yl)xantin
K 400 ml absolútneho dimetylformamidu sa pri teplote 1 až 10 °C po kvapkách pridá 16,4 g, 0,11 mol oxychloridu fosforečného. Potom sa pri teplote v rozmedzí 5 až 15 °C pridá roztok 15,0 g, 0,05 mol 1,3-dipropyl-8-furanylxantínu v 330 ml dimetylformamidu. Zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti a potom ešte 7 hodín pri teplote 85 °C. Potom sa zmes vleje do 500 ml ľadovej drviny a výsledná zmes sa extrahuje metylénchloridom. Organické extrakty sa spoja, vysušia sa a odparia vo vákuu, odparok sa nechá kryštalizovať z éteru. Týmto spôsobom sa vo výťažku 73 % teoretického množstva získa 12,1 g výslednej látky vo forme hnedých kryštálov s teplotou topenia 215 až 217 °C.
Všeobecný postup V: Oxidácia aldehydu na kyselinu Príklad 5
1,3 -Dipropyl-8-(2-karboxyfuran-5-yl)xantín
Roztok 0,26 g, 1,5 mmol dusičnanu strieborného v 2 ml vody sa pretrepe s roztokom 0,4 g hydroxidu sodného v 1 ml vody celkom 5 minút. Šedočierny oxid strieborný vo forme zrazeniny sa oddelí filtráciou za odsávania, premyje sa vodou, potom sa zmieša s 5 ml vody a pridá sa 1,3-dipropyl-8-[5-formyl-(2-furanyl)]xantín. Zmes sa zahreje na teplotu 50 °C a pomaly sa po kvapkách pridá roztok 0,1 g hydroxidu sodného v 2 ml vody. Zmes sa mieša 15 minút pri teplote 50 °C a potom ešte 1 hodinu pri teplote miestnosti, potom sa prefiltruje. Filtrát sa okyslí a zmieša s metylénchloridom, vzniknutá zrazenina sa oddelí filtráciou a potom sa premyje metylénchloridom a éterom.
Týmto spôsobom sa vo výťažku 77 % teoretického množstva získa 0,4 g výslednej látky vo forme svetlohnedých kryštálov.
Všeobecný postup VI: Knoevenagelova reakcia
Príklad 6
1.3 -Dipropyl-8-[2-(2,2'-bis(etoxykarbonyl)vinyl)furan-5-yljxantín
2,5 g, 7,6 mmol l,3-dipropyl-8-[5-formyl-(2-furanyl)]xantínu, 1,2 g, 7,6 mmol dietylesteru kyseliny malónovej, 0,03 mmol piperidínu, 0,09 g, 1,5 mmol ľadovej kyseliny octovej a 5 ml analyticky čistého benzénu sa zmieša a zmes sa varí 6 hodín za súčasného odlučovania vody. Po ochladení sa zmes zriedi 10 ml toluénu, tuhý podiel sa odfiltruje za odsávania a rozpustí v lé ml teplého metylénchloridu. Roztok sa prefiltruje, filtrát sa odparí vo vákuu a odparok sa nechá prekryštalizovať z 2-propanolu.
Týmto spôsobom sa vo výťažku 28 % teoretického množstva získa 1,0 g výslednej látky vo forme žltých kryštálov s teplotou topenia 220 až 222 °C.
Všeobecný postup VII: Všeobecná výroba amidov Príklad 7
1.3- Dipropyl-8-[2-(N,N-dietylaminokarbonyI)furan-5-yl]-xantín
1,0 g, 2,9 mmol l,3-dipropyl-8-[2-karboxyfuran-5-yl)Jxantínu sa rozpustí v absolútnom dimetylformamide a pri teplote 0 až 5 °C sa pridá 0,38 g trietylamínu a 0,45 g,
3.3 mmol izobutylchlórmravčanu. Zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote 0 až 5 °C a potom sa pridá 0,34 g, 2,9 mmol Ν,Ν-dietylaminoetylamínu, zmes sa ďalej mieša približne 12 hodín na topiacom sa ľadovom kúpeli. Potom sa zmes odparí vo vysokom vákuu, pridá sa metylénchlorid a voda, zmes sa alkalizuje a extrahuje metylénchloridom. Organická fáza sa odloží, vodná fáza sa okyslí a znova sa extrahuje. Organická extrakcia sa zleje, vysuší, prefiltruje a odparí a odparok sa nechá kryštalizovať z etylacetátu. Týmto spôsobom sa získa 0,25 g výsledného produktu vo forme žltých kiyštálikov s teplotou topenia 247 až 250 °C.
Všeobecný postup VIII: Redukcia ketónov alebo aldehydov na alkohol
Príklad 8
1.3- Dipropyl-8-(l-hydroxycyklopent-3-yl)xantín
0,5 g, 1,6 mmol l,3-dipropyl-8-(l-oxo-3-cyklopentyl)xantínu, 10 ml etanolu a 0,1 g, 2,6 mmol tetrahydridoboranátu sodného sa 2,5 dňa mieša pri teplote miestnosti. Potom sa zmes odparí vo vákuu a pridá sa voda a metylénchlorid, vodná fáza sa okyslí a extrahuje. Organické extrakty sa spoja, vysušia sa a odparia vo vákuu. Odparok sa čistí chromatografíou na silikagéli a izoméry sa oddelia použitím zmesi metylénchloridu a metanolu v pomere 95 : 5 ako elučného činidla. Z prvej frakcie sa vo výťažku 39 % teoretického množstva získa 0,4 g výslednej látky vo forme bielych kryštálikov s teplotou topenia 174 až 176 °C a z druhej frakcie sa vo výťažku 39 % teoretického množstva získa 0,4 g výslednej látky vo forme bielych kryštálikov s teplotou topenia 191 až 193 °C.
Všeobecný postup IX: Acylácia alkoholu
Príklad 9
1.3- Dipropyl-8-[l-((4,7,7-trimetyl-2-oxabicyklo[2.2.2]heptan-3-on-1 -yl)karboxyloxy)cyklopentan-3-y]xantín
0,2 g, 0,6 mmol l,3-dipropyl-8-(l-hydroxy-3-cyldopentyljxantínu a 0,24 g, 3 mmol pyridínu sa zmieša v 10 ml absolútneho metylénchloridu, pridá sa 0,2 g, 0,9 mmol chloridu kyseliny kamfanovej a zmes sa mieša 4 hodiny pri teplote miestnosti. Potom sa zmes mieša s vodou a vodná fáza sa oddelí.
Organická fáza sa vysuší a odparí vo vákuu, potom sa odparok čistí chromatografíou na silikagéli s použitím zmesi metylénchloridu a metanolu v pomere 9 : 5. Získa sa 50 mg výsledného produktu vo forme žltastého oleja.
Všeobecný postup X: Wittig-Homerova reakcia Príklad 10
1.3- Dipropyl-8-(l-kyánmetyléncyklopent-3-yl)xantín
0,28 g, 1,6 mmol dietylesteru kyseliny kyánmetánsulfónovej sa rozpustí v 20 ml absolútneho benzénu a roztok sa varí s 0,13 g, 3,2 mmol 60 % disperzie hydridu sodíka 5 hodín pod spätným chladičom. Táto zmes sa odparí vo vákuu a odparok sa zmieša s metylénchloridom a vodou a zmes sa okyslí. Vodná fáza sa extrahuje, organické fázy sa spoja, vysušia a odparia. Surový produkt sa chromatografuje na silikagéli s použitím zmesi metylénchloridu a metanolu v pomere 97:3, čím sa vo výťažku 18 % teoretického množstva získa 0,1 g výsledného produktu vo forme bezfarebného oleja
Všeobecný postup XI: Hydrogenácia dvojitej väzby Príklad 11
1.3- Dipropyl-8-(norboman-2-yl)xantín
1,0 g, 3,1 mmol l,3-dipropyl-8-(5-norbomen-2-yl)xantinu sa hydrogenuje v 30 ml metanolu za pridania paládia na aktívnom uhlí pod tlakom tak dlho, až ustane príjem vodíka. Katalyzátor sa odfiltruje, filtrát sa odparí a odparok sa chromatografuje na silikagéli s použitím zmesi metylénchloridu a metanolu v pomere 99:1. Týmto spôsobom sa vo výťažku 39 % teoretického množstva získa 0,4 g výsledného produktu vo forme bielych kryštálov s teplotou topenia 136 až 138 °C.
Všeobecný postup XII: Zmydelnenie esterov
Príklad 12
1.3- Dipropyl-8-(2-(2'-etoxykarbonyl-2'-karboxyvinyl)furan-5-yl)xantín
K roztoku 0,8 g, 1,4 mmol hydroxidu draselného v 20 ml etanolu sa pridá 3,2 g, 6,8 mmol l,3-dipropyl-8-[2-(2',2'-bis(etoxykarbonyl)vinyl)furan-5-yl]xantínu a zmes sa varí 4 hodiny pod spätným chladičom. Po ochladení sa zmes zriedi 50 ml vody a extrahuje metylénchloridom. Vodná fáza sa za chladenia ľadom okyslí, vzniknutá zrazenina sa odfiltruje a premyje vodou. Týmto spôsobom sa vo výťažku 73 % teoretického množstva získa 2,2 g výsledného produktu vo forme žltých kryštálov s teplotou topenia 252 až 253 °C.
SK 279525 Β6
Všeobecný postup VIII: Redukcia esterov na alkohol
1,7 mmol esteru sa rozpustí v 6 ml tetrahydrofuránu a roztok sa pridá k suspenzii 0,04 g, 1,1 mmol lítiumalanátu v 5 ml tetrahydrofuránu. Zmes sa mieša 36 hodín pri teplote miestnosti a potom sa zmieša s nasýteným roztokom vínanu amónneho. Vodná fáza sa extrahuje etylacetátom, organické fázy sa spoja, vysušia a odparia vo vákuu.
Produkt sa čistí kryštalizáciou alebo chromatografiou na silikagéli.
Všeobecný postup XIV: N-alkylácia
Príklad 13
-Benzyl-3-propyl-6-aminouracil
3,0 g, 0,014 mol l-benzyl-6-aminouracil sa mieša s 2,2 g, 0,018 mol n-propylbromidu, 4,2 ml 15 % hydroxidu sodného a 7 ml etanolu 3 hodiny pri teplote 70 °C. Zmes sa vleje do ľadovej drviny a extrahuje sa metylénchloridom. Organická fáza sa vysuší a odparí. Získaný olej sa nechá kryštalizovať zo zmesi metylénchloridu a metanolu.
Týmto spôsobom sa vo výťažku 47 % teoretického množstva získa 1,62 g výsledného produktu vo forme bielych kryštálov s teplotou topenia 189 až 192 °C.
Všeobecný postup XV: Nitrozácia
Príklad 14 l-Benzyl-3-propyl-5-nitrozo-6-aminouracil
2,0 g, 7,7 mmol 6-amino-l-benzyl-3-propyluracilu sa zahrieva v 15 ml vody na teplotu 80 °C, potom sa pridá 0,55 g dusitanu sodného v 3 ml vody. Po pridaní 1 ml ľadovej kyseliny octovej sa vytvorí červená tuhá zrazenina. Potom sa pH upraví na hodnotu 4 a suspenzia sa ešte 30 minút mieša pri teplote 80 °C. Po ochladení sa kryštáliky oddelia filtráciou za odsávania a premyjú sa vodou.
Týmto spôsobom sa vo výťažku 86 % teoretického množstva získa 1,9 g výslednej látky ako červenofialové kryštáliky s teplotou topenia 208 až 212 °C za rozkladu.
Všeobecný postup XVI: Hydrogenácia nitrozolúčeniny
3-Substituovaný 6-amino-l-benzyl-5-nitrozouracil sa rozpustí v rnetanole a hydrogenuje sa po pridaní Taneyovho niklu za zvýšeného tlaku. Katalyzátor sa odfiltruje, filtrát sa odparí a odparok sa čistí kryštalizáciou alebo chromatografiou.
Všeobecný postup XVII: Eterifikácia
Eterifikácia alkoholov sa uskutočňuje deprotonáciou hydroxylovej funkcie pôsobením silnej bázy, napríklad hydridu sodíka v tetrahydrofuráne alebo dimetylformamide alebo hydroxide sodnom s následnou reakciou s elektrofilnou zlúčeninou typu R-X, kde X znamená atóm halogénu, tosyl, mesyl a podobne.
Všeobecný postup XVIII:
Príklad 15 (+)-l,3-Dipropyl-8-(3-hydroxycyklopentyl)xantin
a) 2,0 g, 6,2 mmol racemického l,3-dipropyl-8-(3-hydroxycyklopentyljxantinu sa uvedie do suspenzie v 2 litroch absolútneho toluénu a za energického miešania sa pridá 640 mg anhydridu kyseliny octovej a 2,0 g lipázy z Candida cylindracea. Po 6 hodinách pri teplote miestnosti sa enzým odfiltruje a materiál sa premyje metanolom. Filtráty sa spoja, odparia do sucha vo vákuu a odparok sa chromatografuje na silikagéli s použitím metylénchloridu a metanolu v pomere 95 : 5.
b) Získa sa 0,6 g acetylovaného produktu, ktotý sa rozpusti v 22 ml absolútneho tetrahydrofuránu a po pridaní 70 mg lítiumalumíniumhydridu sa zmes 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti. Potom sa za stáleho chladenia vodou zmes hydrolyzuje 5 ml vody, ktorá sa pridáva po kvapkách, potom sa zmes okyslí a extrahuje metylénchloridom.
Organická fáza sa vysuší a odparí a odparok sa chromatografuje na silikagéli s použitím zmesi metylénchloridu a metanolu v pomere 95 : 5. Týmto spôsobom sa získa 490 mg alkoholu s [a]D 20 = +12° (c = 0,4 metanol).
c) Alkohol, obohatený o opticky aktívnu zložku sa rozpustí v 490 ml absolútneho metylénchloridu a pridá sa 490 mg anhydridu kyseliny octovej a 1,5 g lipázy „Amano P“. Zmes sa mieša 24 hodín pri teplote miestnosti, potom sa enzým odfiltruje a filtrát sa odparí do sucha vo vákuu. Odparok sa chromatografúje na silikagéli s použitím zmesi metylénchloridu a metanolu v pomere 95 : 5, čím sa získa 480 mg alkoholu s optickou otáčavosťou [a]D 20 = +18,2° (c = 0,5, metanol). Optická čistota pri vysokotlakovej kvapalinovej chromatografii je vyššia než 99 %.
Všeobecný postup XIX:
Príklad 16
a) 1,0 g racemického l,3-dipropyl-8-(3-hydroxycyklopentyl)xantínu sa uvedie do suspenzie v 1 litri absolútneho toluénu a zmes sa mieša s 320 g anhydridu kyseliny octovej a 1,0 g lipázy z Candida cylindracea 8 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa enzým odfiltruje, premyje sa metanolom a filtráty sa odparia do sucha vo vákuu. Odparok sa chromatografúje na silikagéli s použitím zmesi metylénchloridu a metanolu v pomere 95 : 5. Týmto spôsobom sa získa 0,45 g kryštalického odparku, ktorý sa rozotrie s éterom a zmes sa prefiltruje za odsávania. Získa sa 350 mg kryštálikov s optickou otáčavosťou [a]D 20 = -13,7° (c = 0,4, metanol).
b) Opticky obohatený alkohol sa znova mieša v toluéne so 110 mg anhydridu kyseliny octovej a 350 mg lipázy z Candida cylindraea 16 hodín pri teplote miestnosti. Zmes sa spracováva rovnakým spôsobom ako vyššie. Získa sa 200 mg bezfarebných kryštálikov s optickou otáčavosťou [a]D 20 = -20,2° (c = 0,5, metanol), Čistota enantioméru je pri vyvysokotlakovej kvapalinovej chromatografii vyššia než 99,5 %.
Všeobecný postup XIX:
Príklad 16 (+)- a (-)-l,3-Dipropyl-8-(3-oxocyklopentyl)xantín
1,0 g opticky čistého alkoholu 28 sa rozpustí v 30 ml absolútneho metylénchloridu a po pridaní 1,1 g pyridíniumehlórehromanu sa zmes mieša 2,5 hodiny pri teplote miestnosti. Potom sa zmes dvakrát premyje vodou, vodná fáza sa spojí, vysuší sa a odparí vo vákuu. Odparok sa čistí chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi metylénchloridu a metanolu v pomere 99 : 1, 98 : 2 a 97 : 3.
V závislosti od použitého opticky čistého alkoholu je týmto spôsobom možné získať nasledujúce látky:
Z (-i-)-alkoholu je možné získať (-)-l,3-dipropyl-8-(3-oxocyklopentyljxantín, [a]D 20 = -8,3° (c = 0,5 metanol).
Z (-)-alkoholu je možné získať (+)-l,3-dipropyl-8-(3-oxocyklopentyljxantín, [a]D 2C = +8,0° (c = 0,5 metanol).
Názov tejto zlúčeniny, uznávaný Chemical abstracts je 8-(3 -oxocyklopentyl)-1,3 -dipropyl-7H-purín-2,6-dión.
Spôsobom, ktorý bol opísaný v uvedených príkladoch alebo analogickými postupmi je možné získať aj všetky zlúčeniny, ktoré budú uvedené v nasledujúcej tabuľke I.
SK 279525 Β6
Tabuľka I
Tabuľka I - pokračovanie
277
213
Tabuľka 1 - pokračovanie
číslo R1 | R2 | R3 | tfiplota topenia 'C |
36 CHj | ch3 | 0 | 210 - 220 |
Tabuľka 1 - pokračovanie číslo R^ r! teplota topenia *C
” -0 | 152 |
180 | |
54 ‘ ’ /\ I6* J —< j CKjCHjOK | - 165 |
„ . .-0^43 U4 *CH(CH3)2 | - U5 |
56 „-0Λ „-0Λ οί-^Λ, | 148 - 151 |
” | 128 - 147 |
53 . - | 199 - 203 |
59 | 167 - 16β |
” · | 155 - 157 |
61 n-CjK, n-CjH, J^^X';ca2)2CH3 | 03 - 85 |
· £>”© | 202 - 205 |
” £Κ, | 1J0 - 133 |
124 - 127 | |
· Χ)···χΛ | 210 - 21J |
Tabuľka 1 - pokračovanie číslo R1 R2
R3 teplo-ta topenia C
tie depotného účinku ako sú karboxymetylcelulóza, acetátftalátcelulózy alebo polyvinylacetát. Tablety môžu pozostávať aj z väčšieho počtu vrstiev.
Zodpovedajúcim spôsobom je možné získať dražé potiahnutím jadier rovnakého zloženia ako tablety, na získanie povlaku je možné použiť kolidón, šelak, arabskú gumu, mastenec, oxid titaničitý alebo cukor. Na dosiahnutie depotného účinku alebo na vylúčenie inkompatibility môže jadro pozostávať z väčšieho počtu vrstiev. Rovnakým spôsobom môže pozostávať z väčšieho počtu vrstiev aj povlak dražé, pričom je možné použiť pomocné látky, ktoré boli uvedené pri výrobe tabliet.
Sirupy s obsahom zlúčenín, získaných spôsobom podľa vynálezu môžu navyše obsahovať sladidlo ako sacharín, cyklamát, glycerol alebo cukry a tiež prostriedky zlepšujúce chuť, ako aromatické látky, napríklad vanilín alebo pomarančový extrát.
Tieto prostriedky môžu obsahovať aj látky, napomáhajúce vzniku suspenzie alebo zahusťovadlá ako sodnú soľ karboxymetylcelulózy, zosieťujúcu látku, ako kondenzačné produkty alifatických alkoholov s etylénoxidom alebo konzervačné látky, ako p-hydroxybenzoát.
Injekčné roztoky je možné pripraviť bežným spôsobom, napríklad pridaním konzervačného činidla, ako p-hydroxybenzoátu alebo stabilizátorov, ako alkalických soli kyseliny etyléndiamíntetraoctovej, hotové roztoky sa potom plnia do fľaštičiek na injekčné použitie alebo do ampúl.
Kapsuly, ktoré môžu obsahovať jednu alebo väčší počet účinných látok, alebo ich rôzne kombinácie je možné získať tak, že sa účinná látka mieša s inertnými nosičmi, ako sú mliečny cukor alebo sorbit a zmes sa plní do želatínových kapsúl.
Čapíky je možné získať napríklad zmiešaním účinných látok s vhodným nosičom ako neutrálnym tukom alebo polyetylénglykolom, alebo jeho derivátmi.
V nasledujúcich príkladoch bude uvedené možné zloženie niektorých ťarmaceutických prostriedkov s obsahom účinných látok, ktoré boli získané spôsobom podľa vynálezu:
A) Tablety zložkamg účinná látka100 mliečny cukor140 kukuričný škrob240 polyvinylpyrolidón15 stearan horečnatý5
500 mg
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je možné spracovávať samy osebe alebo v kombinácii s ďalšími zlúčeninami, získanými spôsobom podľa vynálezu alebo inými účinnými látkami na farmaceutické prostriedky. Vhodnými liekovými formami sú napríklad tablety, kapsuly, čapíky, roztoky, emulzie, sirupy alebo dispergovateľné prášky. Tablety je možné získať napríklad tak, že sa zmieša účinná látka alebo účinné látky so známymi pomocnými látkami, napríklad inertnými riedidlami ako je uhličitan vápenatý, fosforečnan vápenatý alebo mliečny cukor, ďalej je možné použiť zahusťovadlá, ako kukuričný škrob alebo alginovú kyselinu, spojivá ako škrob alebo želatínu, klzné látky, ako stearan horečnatý alebo mastenec a/alebo prostriedky na dosiahnuJemne mletá účinná látka, mliečny cukor a časť kukuričného škrobu sa zmieša, zmes sa preoseje a potom zvlhčí roztokom polyvinylpyrolidónu vo vode, prehnetie, potom sa za vhlka granuluje, suší a granulát sa zmieša so zvyškom kukuričného škrobu a so stearanom horečnatým a výsledná zmes sa potom lisuje na tablety vhodného tvaru a veľkosti.
B) Tablety zložkamg účinná látka80 mliečny cukor55 kukuričný škrob190 mikrokryštalická celulóza35 polyvinylpyrolidón15 sodná soľ karboxymetylškrobu23 stearan horečnatý2
400 mg
SK 279525 Β6 metylovou skupinou a ako druhý substituent obsahuje
-OH skupinu v geminálnej polohe vzhľadom na prvý substituent, alebo niektorú zo skupín vzorca
Jemne mletá účinná látka, časť kukuričného škorbu, mliečny cukor, mikrokryštalická celulóza a polyvinylpyrolidón sa zmieša, zmes sa preoseje a spracuje zo zvyškom kukuričného škrobu a vody na granulát, ktorý sa vysuší a nechá prejsť sitom. Pridá sa sodná soľ karboxymetylškrobu a stearan horečnatý, zmes sa premieša a potom sa lisuje na tablety vhodnej veľkosti a tvaru.
Claims (10)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Xantínové deriváty všeobecného vzorca (I) kdeR1 znamená C|.4-alkylovú skupinu,R2 znamená Cj^-alkylovú skupinu,R3 znamená furán substituovaný -CONR5R6, ditiolán, tetrahydropyran-4-yl, Cs-cykloalkanón alebo C5-cykloalkanol, C5-cykloalkán substituovaný C|.6-alkylom, =CH2, OR4, OR7, -CH2-OH, -OCONH-fenyl alebo =N-NH-fenyl, pričom fenylová skupina môže byť substituovaná C|.4-alkylom, CM -alkoxy skupinou, OH, NO2 F, Cl alebo Br, alebo skupinou =CAH, kde A môže znamenať COOR4 alebo cykloalkán substituovaný metylovou skupinou a ako druhý substituent obsahuje -OH skupinu v geminálncj polohe vzhľadom na prvý substituent, alebo niektorú zo skupín vzorca:,Λ ,Λ aR4 znamená atóm vodíka alebo Ci_6-alkyl, R5 znamená atóm vodíka alebo C1.4-alkyl,R6 znamená atóm vodíka, Cj.g-alkyl, benzylovú skupinu, benzylovú skupinu substituovanú C1.4-alkylom, C]_4-alkoxy, OH, NO2, F, Cl alebo Br, skupinu všeobecného vzorca (CH2)„-NR5R5, kde R5 je rovnaké alebo rozdielne a n = 2, C-pripojenú piperidinylovú skupinu, C-pripojenú piperidinylovú skupinu substituovanú CM-alkylovou skupinou alebo cez N-spojenou benzylovou skupinou,R7 znamená -CO-Cj.^-alkyl, benzoylovú skupinu, substituovaný benzoyl s C_4-alkoxy, skupinu všeobecného vzorca CO-pyridinyl, a voliteľne racemáty opticky aktívnych zlúčenín a farmaceutický prijateľné kyseliny a ich adičné soli.
- 2. Xantínové deriváty všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kdeR1 znamená Ci.4-alkylovú skupinu, R2 znamená CM-alkylovú skupinu,R3 znamená furán substituovaný -CONR5R6, tetrahydropyran-4-yl, ditiolán, C5-cykloalkanón alebo C5-cykloalkanol, Cs-cykloalkán substituovaný C1.4-alkylom, =CH2, OR4, OR7, -CH2-OH, -OCONH-fenyl alebo =N-NH-fenyl, pričom fenylová skupina môže byť substituovaná s NO2 alebo skupinou =CAH, kde A môže znamenať COOR4 alebo cykloalkán substituovaný aR4 znamená atóm vodíka alebo Cj.s-alkyl,R5 znamená atóm vodíka alebo C^-alkyl,R6 znamená atóm vodíka, Cw-alkyl, benzylovú skupinu, benzylovú skupinu substituovanú C].4-alkylom, C|_4-alkoxy, OH, NO2, F, Cl alebo Br, skupinu všeobecného vzorca (CH2)n-NR5R5, kde R5 je rovnaké alebo rozdielne a n = 2, C-pripojenú piperidinylovú skupinu, C-pripojenú piperidinylovú skupinu substituovanú C..4-alkylovou skupinou alebo cez N-spojenou benzylovou skupinou,R7 znamená -CO-C2_4-alkyl, trimetoxybenzoyl, skupinu všeobecného vzorca CO-pyridinyl a voliteľne racemáty opticky aktívnych zlúčenín a farmaceutický prijateľné kyseliny a ich adičné soli.
- 3. Xantínové deriváty všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorýchR1 znamená n-propyl,R2 znamená n-propyl,R3 znamená tetrahydropyran-4-yl alebo ditiolán, cyklopentán substituovaný metylovou skupinou, pričom hydroxyskupina môže byť prítomná ako geminálny substituent, cyklopentán substituovaný s =CH-COOCH3, =CH2, -CH2OH, OR4, kde R4 je metyl, OR7, kde R7 znamená COCH3, COC2H5, COC3H7) CO-fenyl, CO-pyridyl alebo trimetoxybenzoyl; cyklopentanón alebo cyklopentanol; norbomán alebo norbomén a voliteľne racemáty, opticky aktívne zlúčeniny a ich farmaceutický prijateľní adičné soli s kyselinami.
- 4. Xantínový derivát všeobecného vzorca (1) podľa nároku 1, ktorým je l,3-di-n-propyl-8-(3-oxocyklopentyl)xantín.
- 5. Xantínový derivát všeobecného vzorca (1) podľa nároku 1, ktorým je S-(-)-l,3-di-n-propyl-8-(3-oxocyklopentyl)xantín.
- 6. Xantínový derivát všeobecného vzorca (1) podľa nároku 1, ktorým je l,3-di-n-propyl-8-(3-hydroxycyklopentylj-xantín.
- 7. Spôsob výroby xantínových derivátov všeobecného vzorca (I), podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, žea) na zlúčeninu všeobecného vzorca kde R1 a R2 už boli definované, sa pôsobí zlúčeninou všeobecného vzorcaR3-CHO, kde R3 už bolo definované, pričom funkčné skupiny substituenta R3 sú voliteľne chránené, následne sa reakčný produkt cyklizuje pôsobením Ν,Ν-dimetylhydrazínu alebob) na zlúčeninu všeobecného vzorcaR2 kde R1 a R2 už boli definované, sa pôsobí zlúčeninou všeobecného vzorcaR3CHO alebo R3COOH, kde R3 už bolo definované, alebo reaktívnym derivátom týchto zlúčenín, pričom funkčné skupiny substituenta R3 sú prípadne chránené, a následne sa cyklizuje reakčný produkt na xantín všeobecného vzorca (I) alebo sac) zlúčenina všeobecného vzorca alebo5. reakciou s Nozaki-Lombardovým činidlom na zlúčeninu všeobecného vzorca ok2 ktorá sa potom redukuje na metylový derivát alebo pôsobením BH3/CH3SCH3/H2O2/OH- sa premenia na zodpovedajúcu hydroxymetylovú zlúčeninu;aleboe) zlúčenina všeobecného vzorca kde R1, R2 a R3 už boli definované, sa cyklizuje na zlúčeninu všeobecného vzorca (I), potom sa zlúčeniny, získané podľa a), b) alebo c) prípadne ďalej spracovávajú nasledovne:d) zlúčenina všeobecného vzorcaR2 alebo2. na zlúčeninu všeobecného vzorca sa formyluje naf) aldehyd všeobecného vzorcaR2 ktorý sa premení nag) amid všeobecného vzorca alebo3. na zlúčeninu všeobecného vzorca pričom skupiny R1, R2, R4, R5, R6 a R7 sú definované v nároku 1 alebo 2;h) zlúčeniny všeobecného vzorca (I), sa môžu premeniť na adičné soli s kyselinami.
- 8. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 na prípravu liečiva.
- 9. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 na prípravu farmaceutického prípravku s adenozin-antagonistickým účinkom.
- 10. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že ako účinnú zložku obsahuje jednu alebo väčší počet zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 až 6 alebo ich adičných solí s kyselinami, prijateľnými z fyziologického hľadiska v zmesi s bežnými pomocnými látkami a/alebo nosičmi.alebo4. Grignardovou reakciou alebo reakciou s Li-organickými činidlami na zlúčeninu všeobecného vzorca
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE3843117A DE3843117A1 (de) | 1988-12-22 | 1988-12-22 | Neue xanthinderivate mit adenosin-antagonistischer wirkung |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK279525B6 true SK279525B6 (sk) | 1998-12-02 |
SK719789A3 SK719789A3 (en) | 1998-12-02 |
Family
ID=6369764
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK7197-89A SK719789A3 (en) | 1988-12-22 | 1989-12-19 | Xantine derivatives, method for producing thereof, pharmaceutical composition containing them and their use |
Country Status (32)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US5175291A (sk) |
EP (1) | EP0374808B1 (sk) |
JP (1) | JP2565576B2 (sk) |
KR (1) | KR0165666B1 (sk) |
AT (1) | ATE136897T1 (sk) |
BG (1) | BG61669B2 (sk) |
BR (1) | BR1100527A (sk) |
CA (1) | CA2006387C (sk) |
CZ (1) | CZ286230B6 (sk) |
DD (1) | DD290421A5 (sk) |
DE (3) | DE3843117A1 (sk) |
DK (1) | DK652689A (sk) |
ES (1) | ES2086313T3 (sk) |
FI (1) | FI96513C (sk) |
GR (1) | GR3019733T3 (sk) |
HR (1) | HRP940724A2 (sk) |
HU (1) | HU218674B (sk) |
IE (1) | IE74205B1 (sk) |
IL (1) | IL92829A (sk) |
MX (1) | MX9203618A (sk) |
NO (1) | NO173502C (sk) |
NZ (1) | NZ231901A (sk) |
PH (2) | PH31107A (sk) |
PL (1) | PL162877B1 (sk) |
PT (1) | PT92658B (sk) |
RU (1) | RU2057752C1 (sk) |
SG (1) | SG46380A1 (sk) |
SI (1) | SI8912423B (sk) |
SK (1) | SK719789A3 (sk) |
UA (1) | UA26427A (sk) |
YU (1) | YU47934B (sk) |
ZA (1) | ZA899881B (sk) |
Families Citing this family (69)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3843117A1 (de) * | 1988-12-22 | 1990-06-28 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue xanthinderivate mit adenosin-antagonistischer wirkung |
JPH06102662B2 (ja) * | 1989-09-01 | 1994-12-14 | 協和醗酵工業株式会社 | キサンチン誘導体 |
US5290782A (en) * | 1989-09-01 | 1994-03-01 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Xanthine derivatives |
US5047534A (en) * | 1990-03-26 | 1991-09-10 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Selective adenosine receptor agents |
DE4019892A1 (de) * | 1990-06-22 | 1992-01-02 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue xanthinderivate |
CA2061544A1 (en) * | 1991-02-25 | 1992-08-26 | Fumio Suzuki | Xanthine compounds |
GB9111130D0 (en) * | 1991-05-23 | 1991-07-17 | Ici Plc | Azole derivatives |
GB9111131D0 (en) * | 1991-05-23 | 1991-07-17 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
CA2082325A1 (en) * | 1991-11-08 | 1993-05-09 | Fumio Suzuki | Xanthine derivatives |
IT1260444B (it) * | 1992-01-24 | 1996-04-09 | Mario Brufani | Derivati della 8-(1-amminocicloalchil)1,3-dialchilxantina, procedimenbto di preparazione e loro composizioni farmaceutiche antidepressive, nootropiche e psicostimolanti |
US5336769A (en) * | 1992-02-17 | 1994-08-09 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Xanthine derivatives |
US5484920A (en) * | 1992-04-08 | 1996-01-16 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Therapeutic agent for Parkinson's disease |
CA2093403C (en) * | 1992-04-08 | 1999-08-10 | Fumio Suzuki | Therapeutic agent for parkinson's disease |
WO1994003173A1 (de) * | 1992-08-01 | 1994-02-17 | Boehringer Ingelheim Kg | Verwendung von 8-(3-oxocyclopentyl)-1,3-dipropyl-7h-purin-2,6-dion zur symptomatischen behandlung der zystischen fibrose |
TW252044B (sk) * | 1992-08-10 | 1995-07-21 | Boehringer Ingelheim Kg | |
US5288721A (en) * | 1992-09-22 | 1994-02-22 | Cell Therapeutics, Inc. | Substituted epoxyalkyl xanthines |
JP2613355B2 (ja) * | 1992-09-28 | 1997-05-28 | 協和醗酵工業株式会社 | パーキンソン氏病治療剤 |
US5877179A (en) * | 1992-09-29 | 1999-03-02 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Xanthines for identifying CFTR--binding compounds useful for activating chloride conductance in animal cells |
DE4236331A1 (de) * | 1992-10-28 | 1994-05-05 | Boehringer Ingelheim Kg | Synergistische Kombination |
WO1994015605A1 (en) * | 1993-01-14 | 1994-07-21 | Cell Therapeutics, Inc. | Acetal or ketal substituted therapeutic compounds |
HUT72677A (en) * | 1993-02-26 | 1996-05-28 | Merrell Dow Pharma | Xanthine derivatives as adenosine a1 receptor antagonists |
WO1994025462A1 (en) * | 1993-05-03 | 1994-11-10 | The United States Of America, Represented By The | 8-substituted 1,3,7-trialkyl-xanthine derivatives as a2-selective adenosine receptor antagonists |
DE4316576A1 (de) * | 1993-05-18 | 1994-11-24 | Boehringer Ingelheim Kg | Verbessertes Verfahren zur Herstellung von 1,3-Dipropyl-8-(3-Oxocyclopentyl)-xanthin |
US5446046A (en) * | 1993-10-28 | 1995-08-29 | University Of Florida Research Foundation | A1 adenosine receptor agonists and antagonists as diuretics |
US5736528A (en) * | 1993-10-28 | 1998-04-07 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | N6 -(epoxynorborn-2-yl) adenosines as A1 adenosine receptor agonists |
JP3769737B2 (ja) * | 1994-03-30 | 2006-04-26 | 味の素株式会社 | シクロプロパン誘導体及びその製造法 |
US5591776A (en) * | 1994-06-24 | 1997-01-07 | Euro-Celtique, S.A. | Pheynl or benzyl-substituted rolipram-based compounds for and method of inhibiting phosphodiesterase IV |
EP0799040B1 (en) * | 1994-12-13 | 2003-08-20 | Euroceltique S.A. | Trisubstituted thioxanthines |
ATE247116T1 (de) * | 1994-12-13 | 2003-08-15 | Euro Celtique Sa | Arylthioxanthine |
US5864037A (en) | 1996-06-06 | 1999-01-26 | Euro-Celtique, S.A. | Methods for the synthesis of chemical compounds having PDE-IV inhibitory activity |
US5789416B1 (en) * | 1996-08-27 | 1999-10-05 | Cv Therapeutics Inc | N6 mono heterocyclic substituted adenosine derivatives |
US5786360A (en) | 1996-11-19 | 1998-07-28 | Link Technology Incorporated | A1 adenosine receptor antagonists |
US6727259B2 (en) * | 1997-09-05 | 2004-04-27 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Remedial agent for neural degeneration |
US6248746B1 (en) | 1998-01-07 | 2001-06-19 | Euro-Celtique S.A. | 3-(arylalkyl) xanthines |
DE19816857A1 (de) * | 1998-04-16 | 1999-10-21 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue unsymmetrisch substituierte Xanthin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
US6521656B1 (en) * | 1998-06-01 | 2003-02-18 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Remedies for male sterility |
WO2000002861A1 (en) | 1998-07-10 | 2000-01-20 | The United States Of America, Represented By Secretary, Department Of Health And Human Services | A3 adenosine receptor antagonists |
US6025362A (en) * | 1998-08-31 | 2000-02-15 | Fukunaga; Atsuo F. | Uses of xanthine compounds |
US6576619B2 (en) | 1999-05-24 | 2003-06-10 | Cv Therapeutics, Inc. | Orally active A1 adenosine receptor agonists |
US6545002B1 (en) * | 1999-06-01 | 2003-04-08 | University Of Virginia Patent Foundation | Substituted 8-phenylxanthines useful as antagonists of A2B adenosine receptors |
EP2070930A1 (en) * | 1999-11-12 | 2009-06-17 | Biogen Idec MA, Inc. | Polycycloalkylpurines as adenosine receptor antagonists |
EP1775297A3 (en) * | 1999-11-12 | 2008-12-03 | Biogen Idec MA Inc. | Adenosine receptor antagonists and methods of making and using the same |
AU2001230913B2 (en) | 2000-01-14 | 2005-06-30 | The Government Of The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Methanocarba cycloalkyl nucleoside analogues |
US20020115635A1 (en) * | 2001-02-21 | 2002-08-22 | Pnina Fishman | Modulation of GSK-3beta activity and its different uses |
US7317017B2 (en) * | 2002-11-08 | 2008-01-08 | Cv Therapeutics, Inc. | A2B adenosine receptor antagonists |
US7125993B2 (en) * | 2001-11-09 | 2006-10-24 | Cv Therapeutics, Inc. | A2B adenosine receptor antagonists |
EP1444233B1 (en) | 2001-11-09 | 2011-08-17 | Gilead Palo Alto, Inc. | A2b adenosine receptor antagonists |
US20080318983A1 (en) * | 2001-11-09 | 2008-12-25 | Rao Kalla | A2b adenosine receptor antagonists |
US6977300B2 (en) * | 2001-11-09 | 2005-12-20 | Cv Therapeutics, Inc. | A2B adenosine receptor antagonists |
WO2004009594A2 (en) * | 2002-07-19 | 2004-01-29 | Aryx Therapeutics | Xanthine derivatives having adenosine a1-receptor antagonist properties |
US7202252B2 (en) | 2003-02-19 | 2007-04-10 | Endacea, Inc. | A1 adenosine receptor antagonists |
US20040229901A1 (en) * | 2003-02-24 | 2004-11-18 | Lauren Otsuki | Method of treatment of disease using an adenosine A1 receptor antagonist |
US20060293312A1 (en) * | 2003-04-25 | 2006-12-28 | Howard Dittrich | Method of improved diuresis in individuals with impaired renal function |
CA2522971A1 (en) * | 2003-04-25 | 2004-11-11 | Novacardia, Inc. | Method of improved diuresis in individuals with impaired renal function |
WO2004106337A1 (en) * | 2003-05-06 | 2004-12-09 | Cv Therapeutics, Inc. | Xanthine derivatives as a2b adenosine receptor antagonists |
CA2528385C (en) * | 2003-06-06 | 2011-03-15 | Endacea, Inc. | A1 adenosine receptor antogonists |
EP1636230A4 (en) * | 2003-06-09 | 2010-06-16 | Endacea Inc | ADENOSINE A1 RECEPTOR ANTAGONISTS |
TW200507882A (en) * | 2003-07-17 | 2005-03-01 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Solid formulations |
US6847249B1 (en) * | 2003-10-09 | 2005-01-25 | Analog Devices, Inc. | Highest available voltage selector circuit |
KR20070008689A (ko) * | 2004-04-16 | 2007-01-17 | 노바카르디아, 인코포레이션 | 아데노신 a1 수용체 길항제 및 알도스테론 억제제를포함하는 병용 요법 |
JP4929173B2 (ja) * | 2004-09-01 | 2012-05-09 | ギリアード・パロ・アルト・インコーポレイテッド | A2bアデノシンレセプターアンタゴニストを使用する創傷治癒の方法 |
CN101466383A (zh) * | 2006-06-16 | 2009-06-24 | 美国诺华卡迪亚公司 | 包含低频率投与aa1ra的肾功能延长改善 |
US8193200B2 (en) | 2007-01-04 | 2012-06-05 | University Of Virginia Patent Foundation | Antagonists of A2B adenosine receptors for treatment of inflammatory bowel disease |
WO2008121882A1 (en) * | 2007-03-29 | 2008-10-09 | Novacardia, Inc. | Improved methods of administration of adenosine a1 receptor antagonists |
US20090197900A1 (en) * | 2007-03-29 | 2009-08-06 | Howard Dittrich | Methods of treating heart failure and renal dysfunction in individuals with an adenosine a1 receptor antagonist |
JP5460690B2 (ja) * | 2008-03-26 | 2014-04-02 | アドヴィナス・セラピューティックス・リミテッド | アデノシンレセプターアンタゴニストとしてのヘテロ環化合物 |
US8129862B2 (en) * | 2009-10-23 | 2012-03-06 | Analog Devices, Inc. | Scalable highest available voltage selector circuit |
WO2011055391A1 (en) * | 2009-11-09 | 2011-05-12 | Advinus Therapeutics Private Limited | Substituted fused pyrimidine compounds, its preparation and uses thereof |
US8518957B2 (en) | 2009-12-02 | 2013-08-27 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Methanocarba adenosine derivatives, pharmaceutical compositions, and method of reducing intraocular pressure |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1201997A (en) * | 1967-08-04 | 1970-08-12 | Yissum Res Dev Co | New substituted purines and purine derivatives |
US3624216A (en) * | 1970-06-25 | 1971-11-30 | Abbott Lab | 8-substituted theophyllines as anti-inflammatory agents |
US3624215A (en) * | 1970-06-25 | 1971-11-30 | Abbott Lab | 8-substituted theophyllines as anti-anxiety agents |
DE3028273A1 (de) * | 1980-07-25 | 1982-02-25 | Fa. Dr. Willmar Schwabe, 7500 Karlsruhe | Durch purinbasen substituierte 1.4;3.6-dianhydro-hexit-nitrate |
ES517622A0 (es) * | 1982-11-23 | 1983-12-16 | Faes | Procedimiento de preparacion de un nuevo espirodecano. |
US4593095A (en) * | 1983-02-18 | 1986-06-03 | The Johns Hopkins University | Xanthine derivatives |
US4548939A (en) * | 1984-10-01 | 1985-10-22 | Janssen Pharmaceutica N. V. | 1H-Indol-3-yl containing 1,3-dimethyl-1H-purine-2,6-diones |
US4755517A (en) * | 1986-07-31 | 1988-07-05 | Warner-Lambert Company | Derivatives of xanthine, pharmaceutical compositions and methods of use therefor |
US5175290A (en) * | 1988-09-16 | 1992-12-29 | Marion Merrell Dow Inc. | 8-(oxo-substituted cycloalkyl)xanthines |
DE3843117A1 (de) * | 1988-12-22 | 1990-06-28 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue xanthinderivate mit adenosin-antagonistischer wirkung |
JPH06102662B2 (ja) * | 1989-09-01 | 1994-12-14 | 協和醗酵工業株式会社 | キサンチン誘導体 |
US5290782A (en) * | 1989-09-01 | 1994-03-01 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Xanthine derivatives |
US4957921A (en) * | 1989-12-06 | 1990-09-18 | Warner-Lambert Company | Substituted cyclohexanols as central nervous system agents |
CA2082325A1 (en) * | 1991-11-08 | 1993-05-09 | Fumio Suzuki | Xanthine derivatives |
-
1988
- 1988-12-22 DE DE3843117A patent/DE3843117A1/de not_active Ceased
- 1988-12-22 DE DE8817122U patent/DE8817122U1/de not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-12-19 ES ES89123412T patent/ES2086313T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-19 DE DE58909657T patent/DE58909657D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-12-19 SG SG1996003965A patent/SG46380A1/en unknown
- 1989-12-19 CZ CS19897197A patent/CZ286230B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1989-12-19 EP EP89123412A patent/EP0374808B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-19 SK SK7197-89A patent/SK719789A3/sk unknown
- 1989-12-19 AT AT89123412T patent/ATE136897T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-12-20 YU YU242389A patent/YU47934B/sh unknown
- 1989-12-20 NZ NZ231901A patent/NZ231901A/en unknown
- 1989-12-20 DD DD89335983A patent/DD290421A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-12-20 PL PL28287889A patent/PL162877B1/pl unknown
- 1989-12-20 FI FI896117A patent/FI96513C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-12-20 SI SI8912423A patent/SI8912423B/sl unknown
- 1989-12-21 CA CA002006387A patent/CA2006387C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-12-21 DK DK652689A patent/DK652689A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-12-21 NO NO895168A patent/NO173502C/no not_active IP Right Cessation
- 1989-12-21 HU HU736/89A patent/HU218674B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-12-21 PT PT92658A patent/PT92658B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-12-21 PH PH39764A patent/PH31107A/en unknown
- 1989-12-21 UA UA5011448A patent/UA26427A/uk unknown
- 1989-12-21 KR KR1019890019085A patent/KR0165666B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-12-21 IE IE414789A patent/IE74205B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-12-21 IL IL9282989A patent/IL92829A/en active IP Right Grant
- 1989-12-21 ZA ZA899881A patent/ZA899881B/xx unknown
- 1989-12-22 JP JP1334668A patent/JP2565576B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-04-25 US US07/691,193 patent/US5175291A/en not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-05-07 RU SU925011448A patent/RU2057752C1/ru active
- 1992-06-26 MX MX9203618A patent/MX9203618A/es unknown
- 1992-07-10 PH PH44630A patent/PH31111A/en unknown
-
1993
- 1993-07-27 US US08/097,478 patent/US5532368A/en not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-02-08 BG BG98441A patent/BG61669B2/bg unknown
- 1994-10-21 HR HRP-2423/89A patent/HRP940724A2/hr not_active Application Discontinuation
-
1995
- 1995-05-30 US US08/454,452 patent/US5696124A/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-04-23 GR GR960401119T patent/GR3019733T3/el unknown
- 1996-06-14 US US08/663,417 patent/US5688802A/en not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-05-13 BR BR1100527-0A patent/BR1100527A/pt active IP Right Grant
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SK279525B6 (sk) | Xantínové deriváty, spôsob ich výroby, farmaceutic | |
US5641784A (en) | 8-substituted 1,3-dialiphaticxanthine derivatives | |
US4201860A (en) | Purine derivatives | |
DE2756226A1 (de) | 1,4-dihydropyridin-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel | |
EP0759921B1 (en) | Process for the preparation of azabicyclic derivatives | |
US3705907A (en) | 4-(2-hydroxy)-3-aminopropoxy)-indole derivatives | |
AU653245B2 (en) | Novel benzopyran derivatives | |
US4277476A (en) | Derivatives of fluorenes and fluoranthenes and process for their preparation | |
US4826975A (en) | Fused cycloaliphatic aminoalcohols | |
CA1254208A (en) | 3,7-diazabicyclo¬3.3.1|nonanes and preparation thereof | |
WO1987002035A1 (en) | Fused cycloaliphatic aminoalcohols | |
US4410526A (en) | Oxazolidin-2-one prostaglandin compounds | |
US5756735A (en) | Xanthine derivatives | |
US5422353A (en) | Tetrahydropyridine derivatives | |
JPH02289581A (ja) | 光学的に純粋なヘトラゼピン類の改良された製造方法 | |
EP0012347A1 (de) | 7,8,9,10-Tetrahydrothieno(3,2-e)pyrido(4,3-b)indole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
US4269839A (en) | Alkylthio-adenines used as bronchodilators | |
DK145906B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af n,n-dimethyl-trans-2-(m-halogenphenyl)bicyclo(2,2,2)oct-3-yl-methylamin og syreadditionssalte deraf | |
FR2463142A1 (fr) | Nouveaux composes de purine, leur procede de production et composition pharmaceutique les contenant | |
NO166861B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n-alkyl-nortropinestere med fenylcykloheksenkarbonyl- og fenylcyklohekseneddiksyrer og kvaternaere ammoniumsalter derav. |