HU218674B - Új xantinszármazékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra - Google Patents

Új xantinszármazékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra Download PDF

Info

Publication number
HU218674B
HU218674B HU736/89A HU673689A HU218674B HU 218674 B HU218674 B HU 218674B HU 736/89 A HU736/89 A HU 736/89A HU 673689 A HU673689 A HU 673689A HU 218674 B HU218674 B HU 218674B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
formula
substd
cyclopentyl
opt
Prior art date
Application number
HU736/89A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT52503A (en
HU896736D0 (en
Inventor
Helmut Ensinger
Franz Josef Kuhn
Ulrike Kühner-Mühl
Erich Lehr
Günter Schingnitz
Werner Stransky
Gerhard Walther
Karl-Heinz Weber
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Kg.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Kg. filed Critical Boehringer Ingelheim Kg.
Publication of HU896736D0 publication Critical patent/HU896736D0/hu
Publication of HUT52503A publication Critical patent/HUT52503A/hu
Publication of HU218674B publication Critical patent/HU218674B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C07D473/08—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1 and 3, e.g. theophylline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

A találmány az (I) általános képletű új xantinszármazékok, optikaiizomerjeik és savaddíciós sóik, valamint a vegyületeket tartalmazógyógyszerkészítmények előállítására vonatkozik. A képletben R1jelentése 1–4 szénatomos alkilcsoport, R2 jelentése 1–4 szénatomosalkilcsoport, R3 jelentése –CONR5R6 általános képletű csoporttalszubsztituált furilcsoport, 5-norbornen-2-il-, 2-norbornil- vagy[4,7,7-trimetil-3-oxo-2-oxabiciklo[2.2.1]- hept-1-il]-,tetrahidropirán-4-il- vagy 1,3-ditiolanilcsoport, oxo-- ciklopentil-,hidroxi-ciklopentil-csoport vagy olyan ciklopentilcsoport, amely 1–6szénatomos, előnyösen 1– 4 szénatomos alkilcsoporttal,metiléncsoporttal, hidroxi-metil-, N-fenil-karbamoil-oxi-, (dinitro-fenil)-hidrazono- csoporttal, –OR4, –CH2–COOR4, =CH–COOR4 vagy–O–C(=O) –R7 általános képletű csoporttal szubsztituált, vagy aciklopentilcsoport metilcsoporttal szubsztituált és másodikszubsztituensként a metilcsoporttal geminális helyzetbenhidroxilcsoportot tartalmaz, és a fenti csoportokban R4 jelentése 1–6szénatomos alkilcsoport, R5 jelentése hidrogénatom vagy 1–4 szénatomosalkilcsoport, R6 jelentése 1–4 szénatomos alkilcsoport, –(CH2)2–N(1–4szénatomos alkil)2-csoport vagy nitrogénatomján benzilcsoporttalszubsztituált, szénatomnál kapcsolódó piperidinilcsoport, és R7jelentése 1–6 szénatomos alkilcsoport, adott esetben hárommetoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport vagy piridilcsoport. Avegyületek adenozinantagonista hatásúak, így öregkori betegségekkezelésére használhatók. ŕ

Description

A leírás terjedelme 14 oldal (ezen belül 3 lap ábra)
HU 218 674 Β
A találmány tárgya az (I) általános képletű új xantinszármazékok, hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és annak előállítását szolgáló eljárások.
Az (I) általános képletben R1 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R3 jelentése -CONR5R6 általános képletű csoporttal szubsztituált furilcsoport, 5-norbomen-2-il-, 2-norbornil- vagy [4,7,7-trimetil-3-oxo-2-oxabiciklo[2.2.1]hept-l-il]-, tetrahidropirán-4-il- vagy 1,3-ditiolanilcsoport, oxo-ciklopentil-, hidroxi-ciklopentil-csoport vagy olyan ciklopentil-csoport, amely 1-6 szénatomos, előnyösen 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, metiléncsoporttal, hidroxi-metil-, N-fenilkarbamoil-oxi-, (dinitro-fenil)-hidrazono-csoporttal, -OR4, -CH2-COOR4, =CH-COOR4 vagy -O-C(=O)-R7 általános képletű csoporttal szubsztituált, vagy a ciklopentilcsoport metilcsoporttal szubsztituált és második szubsztituensként a metilcsoporttal geminális helyzetben hidroxilcsoportot tartalmaz, és a fenti csoportokban
R4 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport,
R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R6 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,
-(CH2)2-N(l-4 szénatomos alkil)2-csoport vagy nitrogénatomján benzilcsoporttal szubsztituált, szénatomnál kapcsolódó piperidinilcsoport, és R7 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, adott esetben három metoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport vagy piridilcsoport.
A találmány tárgyát képezi az (I) általános képletű vegyületek racemátjainak, optikailag aktív formáinak, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóinak előállítása is.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R* jelentése n-propil-csoport,
R2 jelentése n-propil-csoport,
R3 jelentése tetrahidropiran-4-il- vagy ditiolanilcsoport, metilcsoporttal szubsztituált ciklopentilcsoport, amely geminális helyzetben hidroxilcsoportot is tartalmazhat, metoxi-karbonil-metilén-, metilén-, hidroxi-metil-csoporttal vagy -O-C(=O)-R7 általános képletű csoporttal - amelyben R7 metil-, etil-, propil-, fenil-, trimetoxi-fenil- vagy piridilcsoport szubsztituált ciklopentilcsoport, oxo-ciklopentilvagy hidroxi-ciklopentil-csoport, 2-norbomil- vagy 5-norbomen-2-il-csoport.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R3 szubsztituált ciklopentilcsoport, és a szubsztituens 3-helyzetű.
Elsősorban azok az (I) általános képletű vegyületek előnyösek, amelyek képletében R3 3-oxo-ciklopentilcsoport.
Kiemelkedően előnyös az l,3-di(n-propil)-8-(3oxo-ciklopentilj-xantin és S-(-)-izomerje, valamint 1,3di(n-propil)-8-(3-hidroxi-ciklopentil)-xantin és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik.
Ismeretesek teofíllinszármazékok, amelyek a 8helyzetben cikloalkilcsoportot tartalmaznak, ezek közül kiemelkedik az l,3-dipropil-8-ciklopentil-xantin (DPCPX) [Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol. 335, 59-63 (1987)], amely Arszelektív adenozinantagonista.
Hasonló xantin-, illetve purinszármazékokat ismertetnek például 4,755,517, 3,624,215 és 3,624,216 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások és az 1 201 997 számon nyilvánosságra hozott nagybritanniai szabadalmi bejelentés is.
Habár a találmány szerinti vegyületek receptorkötődési tulajdonságokat mutatnak, mint a technika állásából ismert, hatásosnak bizonyult DPCPX, azonban vízben jobban oldódnak, és az Aj - és A2-receptorokhoz való kötődési viszonyuk lényegesen szelektívebb.
A találmány szerinti vegyületek adenozinantagonista hatásúak; különösen nagy affinitásuk (egészen 1,6 nmol-ig) van Arreceptorhoz, és nagyon szelektívek erre a receptoraltípusra.
A vegyületek hippocampusmetszetekben antagonizálják az elektromos stimuláció utáni összcsúcs adenozin által kiváltott elnyomását. In vivő patkány agyában megemelkedett acetil-kolin-tartalom észlelhető.
Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a leírt xantinszármazékok erősítik az agyban a kolinerg neuronok természetes sejtaktivitását, és ezáltal centrális támadású funkcionális kolinomimetikumokként hatnak.
Macskákon végzett EEG-vizsgálatok a kóros éberségjelentős fokozódását mutatják.
Az ilyenfajta anyagok igen nagy fontosságúak degeneratív öregkori betegségek, így öregkori elbutulás (dementia senilis) és Alzheimer-kór tüneti kezelése szempontjából.
A nagy receptoraffinitásnak lehetővé kell tenni, hogy kis terápiás dózisokat használjunk, hogy alig kelljen olyan mellékhatásokkal számolni, amelyek nem adenozinreceptorok blokádjára vezetendők vissza. Hasonlóképpen a vegyületek nagy A,-szelektivitása miatt elmaradnak az A2-függő mellékhatások. A leírt adenozinantagonisták gerontopszichofarmakonokként és nootropikumokként való alkalmazásukból kifolyólag szív- és keringési betegségek kezelésére is hasznosak lehetnek.
További lehetséges javallatok: degeneratív betegségek, például organikus agyszindróma, Parkinson-kór, traumás központi idegrendszeri károsodások, roham utáni idegkimerültség, légzéscsökkenés (mérgezés, operáció utáni állapot), koraszüléses agysérülés.
Farmakológiai eredményeket az la. táblázatban adunk meg. A vizsgálati módszerek a következőkben felsorolt irodalmi közleményekben leírtaknak megfelelők: Lohse, M. J., V. Lenschow and U. Schwabe, Mól. Pharmacol., 26,1-9 (1984);
Vírus, M. R., T. Baglajewski and M. Rachelovacki, Neurobiology of Ageing, 5, 61-62 (1984);
Daly, J. W., W. Padgett, M. J. Shamin, P. Butts-Lamb and J. Waters, J. Med. Chem., 28,487-492 (1985); Bruns, R. J., G. H. Lu and T. A. Pugsley, Mól. Pharmacol., 29, 331-346 (1986).
HU 218 674 Β la. táblázat
Vegyület száma (I. táblázat) Kj (nmol= IO-9 mol/1)
1. 13
2. 15
3. 8,2
4. 3,9
5. 3,1
7. 4
8. 1,6
9. 18
10. 2,1
11. 1,9
12. 4,8
13. 5,1
15. 2,5
16. 2,0
17. 29
18. 3,3
19. 6,8
20. 6,8
21. 8,6
22. 11,5
23. 7,5
24. 8,4
25. 6,6
26. 3,7
28. 5,9
31. 1,8
Az (I) általános képletű vegyületek, elsősorban az
1,3-dipropil-8-(3-oxo-ciklopentil)-xantin receptorkötődési adatai lényegében azonos nagyságrendűek, mint az ismert vegyületeké, azonban lényegesen jobban oldódnak vízben, így elsősorban perorális alkalmazásuk kedvezőbb, in vivő hatásosabbak, így a fenti vegyület ED5o értéke 0,6 mg/kg, míg az ismert DPCPX ED50 értéke 1,0 mg/kg, továbbá az A; és A2 receptorkötődésben lényegesen jobb szelektivitást mutattak. Hasonlóképpen kiemelkedő hatású az l,3-dipropil-8-(3-hidroxi-ciklopropil)-xantin is, különösen S,S-konfigurációjú izomeije.
Az (I) általános képletű vegyületek ismert módszerekkel állíthatók elő, így
a) egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben R1 és R2 a fenti jelentésűek - egy R3CHO általános képletű vegyülettel - R3 a tárgyi körben megadott, és a jelen lévő funkciós csoportok adott esetben védve lehetnek - reagáltatunk, majd N,N-dimetil-hidrazinnal ciklizáljuk, vagy
b) egy (III) általános képletű vegyületet - a képletben R1 és R2 a fenti jelentésűek - egy R3CHO vagy R3COOH általános képletű vegyülettel - a képletekben R3 a fenti jelentésű, és a jelen lévő funkciós csoportok adott esetben védve lehetnek - vagy reakcióképes származékukkal reagáltatunk, majd a kapott vegyületet ciklizáljuk, vagy
c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelynek képletében R3 -CONR5R6 általános képletű csoporttal szubsztituált furilcsoport, R1, R2, R5 és R6 a fenti jelentésűek, az (I) általános képletnek megfelelő olyan vegyületet, amelynek képletében R3 karboxicsoport, amidálunk, majd kívánt esetben
- olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R3 oxo-ciklopentil-csoport, olyan (I) általános képletű vegyületté redukálunk, amelynek képletében R3 hidroxi-ciklopentil-csoport,
- olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R3 hidroxi-ciklopentil-csoport, olyan (I) általános képletű vegyületté oxidálunk, amelynek képletében R3 oxo-ciklopentil-csoport, vagy
- olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R3 hidroxi-ciklopentil-csoport, R7COOH általános képletű savval vagy reakcióképes származékával acilezük, vagy
- olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R3 5-norbomen-2-il-csoport, olyan (I) általános képletű vegyületté hidrogénezünk, amelynek képletében 2-norbomil-csoport, kívánt esetben egy racém elegyet optikailag aktív izomerjeire szétválasztunk és/vagy kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sójává átalakítunk.
A találmány szerinti vegyületek ismert eljárások analógiájára állíthatók elő.
Általában 8-helyzetben szubsztituált 1,3-dialkil-xantin-származékokat 1,3-dialkil-diamino-uracil-származékok aldehidekkel, karbonsavakkal vagy karbonsavkloridokkal történő reagáltatásával vagy l,3-dialkil-6amino-5-nitrozo-uracil-származékok aldehidekkel végzett reakciójával állítunk elő.
Az 5,6-diamino-l,3-dimetil-uracil kereskedelmi forgalomban beszerezhető, más csoportokkal szubsztituált származékokat a megfelelő dialkil-karbamid ciano-ecetsavval végzett reakciójával, ezt követő nitrozálással és adott esetben hidrogénezéssel vagy ditionittal diaminná történő redukcióval [J. Org. Chem. 16, 1879 (1951) és Can. J. Chem. 46, 3413 (1968)] állíthatunk elő.
A fenti reakciók vázlatos szemléltetése az [A] reakcióvázlatban látható. A vázlatban szereplő rövidítések és jelzések magyarázata: DEADW=dietil-azodikarboxilát; az (A), (B) és (C) jelzés a megfelelő általános előiratra utal a példák leírásánál.
Az adott esetben szubsztituált oxo-cikloalkil-származékok például nátrium-borohidriddel végzett redukciójával a megfelelő alkoholokhoz jutunk, amelyek ezt követő reakciókban észterekké alakíthatók. Enantio3
HU 218 674 Β merekben feldúsított olyan xantinszármazékok előállítása, amelyek R3 szubsztituensként ciklopentilcsoportot tartalmaznak, a [H] reakcióvázlat szerint történhet. A vázlatban (W) és (Z) a megfelelő általános előiratra utalnak.
A sztereospecifikus szintézisekre vonatkozólag további részleteket az (U) és (W) általános előiratok tartalmaznak.
8-(3 -Hidroxi-ciklopentil)-1,3-dipropil-xantin lipázokkal szerves oldószerekben enantioszelektíven észterezhető. A visszamaradó alkohol ugyanilyen eljárással végzett utótisztításával 99,5% feletti tisztaságban kapjuk a (-)-forgatású enantiomert.
Az elsőként kapott acetát lítium-alumínium-hidriddel végzett reduktív hasítása az optikailag feldúsított (+)-alkoholt eredményezi, amely egy második lipázzal végzett reagáltatás után 99,96 feletti enantiomertisztaságban nyerhető.
Ezekből az optikailag tiszta anyagokból a megadott módszerekkel olyan optikailag aktív xantinszármazékok egész sorozata nyerhető, amelyek szubsztituált ciklopentilcsoportot tartalmaznak 8-helyzetben.
Megfelelő jelen találmány szerinti vegyületek önmagukban ismert eljárásokkal savaddíciós sóikká alakíthatók át.
Sóképzésre megfelelő savakra példaként sósav, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid, hidrogén-fluorid, kénsav, foszforsav, ecetsav, propionsav, vajsav, kapronsav, valeriánsav, oxálsav, malonsav, borostyánkősav, maleinsav, fumársav, tejsav, borkősav, citromsav, almasav, benzoesav, 4-hidroxi-benzoesav, 4-amino-benzoesav, ftálsav, fahéjsav, szalicilsav, aszkorbinsav, metánszulfonsav, 8-klór-teofillin és hasonlók említhetők.
Előnyös savaddíciós sók a hidrokloridok és a hidrobromidok.
Az alábbiakban az egyes különböző eljárási műveletek szerint csoportosított példák szolgálnak a találmány részletes szemléltetésére. Egyes példák oltalmi körön kívüli vegyületekre vonatkoznak, de az adott eljárás referenciájaként szolgálnak.
(A) általános előirat: gyűrűzárás aldehiddel.
1. példa
8-(l,4-Benzodioxán-6-il)-l,3-dipropil-xantin [hivatkozási példa, nem (I) általános képletű vegyület]
2,18 g (0,013 mól) l,4-benzodioxán-6-karbaldehidet, 80 ml etanolt és 2,4 ml ecetsavat elegyítünk; és hozzáadunk 2,8 g (0,012 mól) 5,6-diamino-l,3-dipropiluracilt. A tiszta oldatot 2 és 1/4 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt, utána 60 °C-ra lehűtjük, és ezen a hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 2,1 ml (0,013 mól) dietil-azodikarboxilátot. A keletkező sűrű szuszpenziót 80 ml etanollal elegyítjük, és 2 óra hoszszat forraljuk visszafolyó hűtő alatt. Utána a reakcióelegyet 20 óra hosszat szobahőmérsékleten hagyjuk állni, majd lehűtjük 5 °C-ra, a kivált szilárd anyagot kiszűrjük, és etanollal és dietil-éterrel mossuk. Szürkés színű szilárd anyagként 4,1 g (92%) cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 280-282 °C.
(AJ általános előirat: gyűrűzárás aldehidekkel.
1. a) példa
3-Benzil-8-( 1,4-benzodioxán-6-il)-1 -propil-xantin [hivatkozási példa; nem (I) általános képletű vegyület]
2,9 g (0,01 mól) 6-amino-l-benzil-5-nitrozo-3-propil-uracilt és 2,3 g (0,014 mól) l,4-benzodioxán-6-karbaldehidet elegyítünk 60 ml dimetil-formamiddal, majd az elegyhez 0,5 g (0,014 mól) Ν,Ν-dimetil-hidrazint adunk, és 8 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Szokásos feldolgozás után a kirstályos maradékot etanollal eldörzsöljük, majd szűrjük. így 1,0 g cím szerinti vegyületet kapunk sárga kristályos anyagként, amelynek olvadáspontja 290 °C.
(B) általános előirat: gyűrűzárás karbonsavval.
2. példa
1,3-Dipropil-8- (4-tetrahidropiranil)-xantin
3,2 g (0,025 mól) tetrahidropirán-4-karbonsav, 4,0 g (0,025 mól) karbonil-diimidazol és 85 ml vízmentes metilén-diklorid elegyét szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. Hozzáadunk 5,7 g (0,025 mól) 5,6-diamino-l,3-dipropil-uracilt, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 óra hosszat keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékhoz 130 ml vizet és 11,6 g kalcium-hidroxidot adunk, 30 percig 80 °C-on keveijük, és lehűtés után jeges hűtés közben tömény sósavoldattal megsavanyítjuk. Az elegyet etil-acetáttal extraháljuk, majd a szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A kristályos maradék szilikagélen metilén-diklorid:metanol (99:1) eleggyel végzett kromatografálásával 1,7 g (15%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér kristályos anyagként, amelynek olvadáspontja 171-172 °C.
2. a.) példa
8-(3-Oxo-ciklopentil)-1,3-dipropil-xantin
2,4 g (0,014 mól) l,4-dioxaspiro[4.4]nonán-7-karbonsavat oldunk 56 ml metilén-dikloridban, és 2,2 g (0,014 mól) karbonil-diimidazol hozzáadása után 1 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. Utána hozzáadunk 3,2 g (0,014 mól) 5,6-diamino-l,3-dipropil-uracilt, és további 4 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. A vákuumban végzett bepárlás után kapott olajos maradékhoz 70 ml vizet és 4,5 g kalcium-hidroxidot adunk, és 70 °C-on 1 óra hosszat keveijük. Ezt követően 100 ml 50%-os nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá, további 1 óra hosszat keverjük 70 °C-on és 16 óra hosszat szobahőmérsékleten. Jeges hűtés közben az oldatot sósavval 6 pH-ra savanyítjuk, és metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisok vízmentesítése és vákuumban végzett bepárlása után kapott kristályos maradékot etanolból aktív szénnel derítve átkristályosítjuk. így 0,8 g (16%) fehér kristályos anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 147-148 °C.
A dioxolán-védőcsoportot utána a szakirodalomból ismert módon savval hidrolizáljuk, és a cím szerinti vegyülethez jutunk. Olvadáspontja: 164-168 °C.
2.b.) példa
8-(3-Oxo-ciklopentil)-l,3-dipropil-xantin
a) 3-Oxo-ciklopentán-karbonsav előállítása
HU 218 674 Β
100,0 g (0,7 mól) 3-oxo-ciklopentán-karbonsav-metil-észtert 1000 ml 2 mólos sósavoldattal 10 óra hosszat keverünk az elegy forrási hőmérsékletén. Utána az oldatot lehűtjük, és vákuumban teljesen bepároljuk. A maradék vizet 3 χ 50 ml toluollal bepárolva távolítjuk el. (A maradékhoz toluolt adunk, és rotációs vákuumbepárlón, vízsugárvákuumban, 60-70 °C furdőhőmérsékleten ledesztilláljuk.) A nyersterméket nagyvákuumban frakcionáltan desztilláljuk.
1. frakció: 20-110 °C/26 Pa (0,02 mmHg); 1,2 g olaj.
2. frakció: 110-116 °C/26 Pa; 4,7 g részben kristályos olaj.
3. frakció: 116-121 °C/2,6 Pa (0,002 mmHg); 74,0 g színtelen olaj, ami később megkristályosodik.
Kitermelés: 74,0 g(82,1%).
b) 1,3-Dipropil-8-(4-tetrahidropiranil)-xantin
8,8 g (0,072 mól) 3-oxo-ciklopentán-karbonsavat oldunk 240 ml vízmentes metilén-dikloridban, és keverés közben 20-25 °C-on 11,6 g karbonil-diimidazolt adunk hozzá, és szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keveijük. Utána hozzáadunk 16,0 g (0,072 mól) 1,6diamino-l,3-dipropil-uracilt 20-25 °C-on és további 3 óra hosszat keveijük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet utána vákuumban szárazra bepároljuk. Az olajos maradékhoz 3200 ml desztillált vizet és 35 g kalcium-hidroxidot adunk, és 0,5 óra hosszat 80 °C-on keverjük. Ezután az elegyet 5 °C-ra lehűtjük, és tömény sósavoldattal 1-2-re állítjuk a pH-t, majd háromszor 100 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat egyszer 100 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és szárazra bepároljuk. A nyersterméket 350 g S160 szilikagéllel töltött oszlopon körülbelül 4 liter metiléndiklorid: metanol (99:1) eleggyel eluálva tisztítjuk. A homogén frakciókat szárazra bepároljuk. A kristályos maradékot 100 ml dietil-éterrel eldörzsöljük, és szüljük.
Kitermelés: 11,5 g (50,2%) szürke kristályos anyag. Olvadáspont: 164-168 °C.
(C) általános előírat: gyűrűzárás savkloriddal.
3. példa l,3-Dipropil-8-(4,7,7-trimetil-3-oxo-2-oxabiciklo[2.2.1 jhept-1 -il)-xantin
1,2 g (5,4 mmol) 5,6-diamino-l,3-dipropil-uracilt és 1,0 g (10 mmol) trietil-amint oldunk 50 ml vízmentes metilén-dikloridban. Hozzácsepegtetünk 1,2 g (5,5 mmol) kámforoil-kloridot, utána 20 óra hosszat szobahőmérsékleten keveijük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékhoz 28 ml vizet és 1,7 g kalciumhidroxidot adunk, és 3 óra hosszat 80 °C-on keveijük. A lehűtött szuszpenziót jeges hűtés közben megsavanyítjuk, és metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentesítjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen metilén-diklorid: metanol (99:1) eluálószerrel kromatografálva tisztítjuk.
így 200 mg (10%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér kristályos anyagként, amelynek olvadáspontja 200-201°C.
(D) általános előirat: Vilsmeier-reakció.
4. példa
1.3- Dipropil-8-(2-formil-5-furil)-xantin (kiindulási vegyület)
400 ml vízmentes dimetil-formamidba 0-10 °C-on becsepegtetünk 16,4 g (0,11 mól) foszforil-trikloridot. Az elegyhez 5-15 °C-on hozzáadjuk 15,0 g (0,05 mól)
1.3- dipropil-8-(2-furil)-xantin 330 ml dimetil-formamiddal készített oldatát. A reakcióelegyet 1 óra hosszat szobahőmérsékleten és 7 óra hosszat 85 °C-on keverjük. Az elegyhez utána 500 ml jeget adunk, és metiléndikloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízmentesítjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot dietil-éterből kristályosítjuk.
így 12,1 g (73%) cím szerinti vegyületet kapunk barna kristályos anyagként, amelynek olvadáspontja 215-217 °C.
(E) általános előirat: aldehid oxidációja savvá.
5. példa
8-(2-Karboxi-5-furil)-l,3-dipropil-xantin (kiindulási vegyület)
0,26 g (1,5 mmol) ezüst-nitrát 2 ml vízzel készített oldatát 0,4 g nátrium-hidroxid 1 ml vízzel készített oldatával 5 percig rázzuk. A szürkésfekete ezüst-oxid csapadékot kiszűrjük és vízzel mossuk, majd 5 ml vízben felszuszpendáljuk, és 8-(5-formil-2-fiiril)-l,3-dipropilxantint adunk hozzá. Az elegyet 50 °C-ra melegítjük, és lassan hozzácsepegtetjük 0,1 g nátrium-hidroxid 2 ml vízzel készített oldatát. A reakcióelegyet 15 percig 50 °C-on és utána 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd szűrjük. A szűrletet megsavanyítjuk, és metilén-dikloriddal elegyítjük. A kivált csapadékot kiszűijük, és metilén-dikloriddal és dietil-éterrel mossuk.
így 0,4 g (77%) cím szerinti vegyületet kapunk világosbarna kristályos anyagként.
(G) általános előirat: amidok általános előállítása.
6. példa
8-[2-(N,N-Dietil-karbamoil)-5-furil]-l,3-dipropilxantin
1,0 g (2,9 mmol) 8-(2-karboxi-5-furil)-l,3-dipropilxantint oldunk vízmentes dimetil-formamidban, és 0-5 °C-on 0,38 g trietil-amint és 0,45 g (3,3 mmol) klór-hangyasav-izobutil-észtert adunk hozzá. A reakcióelegyet 2 óra hosszat 0-5 °C-on keveijük, utána hozzáadunk 0,34 g (2,9 mmol) N,N-(dietil-amino)-etilamint, és az elegyet körülbelül 12 óra hosszat olvadó jégfürdőben tovább kevertetjük. A reakcióelegyet utána nagyvákuumban bepároljuk, metilén-dikloriddal és vízzel elegyítjük, meglúgosítjuk, és metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat eldobjuk, a vizes fázist megsavanyítjuk, és újból extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízmentesítjük, szüljük és bepároljuk. A maradékot etil-acetátból kristályosítjuk.
így 0,25 g cím szerinti vegyületet kapunk sárgás kristályos anyagként, amelynek olvadáspontja 247-250 °C.
(H) általános előirat: keton vagy aldehid redukciója alkohollá.
HU 218 674 Β
7. példa
8-(3-Hidroxi-ciklopentil)-l,3-dipropil-xantin
0,5 g (1,6 mmol) 8-(3-oxo-ciklopentil)-l,3-dipropil-xantin, 10 ml etanol és 0,1 g (2,6 mmol) nátriumbór-hidrid elegyét szobahőmérsékleten 2 és 1/2 napig keverjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, és vízzel és metilén-dikloriddal elegyítjük, a vizes fázist megsavanyítjuk és extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízmentesítjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen metilén-diklorid:metanol (95:5) eleggyel kromatografálva választjuk szét izomerekre. így az 1. frakcióból 0,4 g (39%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér kristályos anyagként, amelynek olvadáspontja 174-176 °C, a 2. frakcióból pedig 0,4 g (39%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér kristályos anyagként, amelynek olvadáspontja 191-193 °C. (K.) általános előirat: alkohol acilezése.
8. példa
1.3- Dipropil-8-{3-[(4,7,7-trimetil-3-oxo-2-oxabiciklo[2.2.1]-hept-l-il)-karbonil-oxi]-ciklopentil}-xantin (hivatkozási példa, nem (I) általános képletű vegyület)
0,2 g (0,6 mmol) 8-(3-hidroxi-ciklopentil)-l,3-dipropil-xantin és 0,24 g (3 mmol) piridin 10 ml vízmentes metilén-dikloriddal készített elegyéhez 0,2 g (0,9 mmol) kámforoil-kloridot adunk, és 4 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet utána vízzel elegyítjük, és a vizes fázist összerázás után elválasztjuk.
A szerves fázist vízmentesítés után vákuumban bepároljuk, majd a maradékot szilikagélen metilén-diklorid: etanol (95:5) eleggyel kromatografálva tisztítjuk. így 50 mg cím szerinti vegyületet kapunk sárgás olajként.
(M) általános előirat: kettős kötések hidrogénezése.
9. példa
8-(2-N orbomil)-1,3-dipropil-xantin
1,0 g (3,1 mmol) 8-(5-norbomen-2-il)-l,3-dipropilxantint 30 ml etanolban palládiumos szénkatalizátor hozzáadása mellett nyomás alatt addig hidrogénezünk, amíg már nem észlelhető hidrogénfelvétel. A katalizátort kiszűrjük, a szűrletet bepároljuk, és a maradékot szilikagélen metilén-diklorid:metanol (99:1) eleggyel kromatografáljuk.
így 0,4 g (39%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér kristályos anyagként, amelynek olvadáspontja 136-138°C.
10. példa (+)-8-(3-Hidroxi-ciklopentil)-1,3-dipropil-xantin
a) 2,0 g (6,2 mmol) racém 8-(3-hidroxi-ciklopentil)1.3- dipropil-xantint 2 liter vízmentes toluolban szuszpendálunk, erős keverés közben 640 mg ecetsavanhidridet és 2,0 g Candida cylindracea lipázt adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 6 óra hosszat keverjük, utána az enzimet kiszűrjük és metanollal mossuk. Az egyesített szűrleteket vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot szilikagélen metilén-diklorid: metanol (95:5) eleggyel kromatografáljuk.
b) 0,6 g acetilezett terméket kapunk, amelyet 22 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk, és az oldatot 70 mg lítium-alumínium-hidrid hozzáadása után szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük. Ezután jeges hűtés közben cseppenként hozzáadott 5 ml vízzel hidrolizáljuk, majd megsavanyítjuk, és metilén-dikloriddal extraháljuk.
A szerves fázist vízmentesítjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen metilén-diklorid:metanol (95:5) eleggyel eluálva kromatografáljuk. így 490 mg alkoholszármazékot kapunk.
[a]2D°= + 12° (c=0,4; metanol).
c) Az optikailag dúsított alkoholszármazékot 490 ml vízmentes metilén-dikloridban oldjuk, és 490 mg ecetsavanhidridet és 1,5 g „Amano P” lipázt adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 24 óra hosszat keverjük, utána az enzimet kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban szárazra bepároljuk. Szilikagélen metilén-diklorid: metanol (95:5) eleggyel kromatografálva 480 mg cím szerinti alkoholszármazékot kapunk.
[a]$= + 18,2° (c=0,5; metanol); optikai tisztaság nagynyomású folyadékkromatográfia alapján >99%.
(W) általános előirat:
11. példa (-)-8-(3-Hidroxi-ciklopentil)-l,3-dipropil-xantin
a) 1,0 g racém 8-(3-hidroxi-ciklopentil)-l,3-dipropilxantint 1 liter vízmentes toluolban szuszpendálunk, és 320 mg ecetsavanhidridet és 1,0 g Candida cylindracea lipázt adunk hozzá, és szobahőmérsékleten 8 óra hosszat keverjük. Utána az enzimet kiszűrjük, metanollal mossuk, és a szűrleteket vákuumban szárazra bepároljuk. A maradékot szilikagélen metilén-diklorid: metanol (95:5) eleggyel eluálva kromatografáljuk. így 0,45 g kristályos maradékot kapunk, amelyet dietiléterrel eldörzsölünk, majd kiszűrünk. így 350 g kristályos anyaghoz jutunk, amelynek fajlagos forgatása: [a]j?=-13,7° (c=0,4; metanol).
b) Az optikailag dúsított alkoholszármazékot toluolban újból 110 mg ecetsavanhidriddel és 350 mg Candida cylindracea lipázzal elegyítve szobahőmérsékleten 16 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet az előbb leírtak szerint feldolgozzuk, így 200 mg színtelen kristályos anyagot kapunk, amelynek fajlagos forgatása: [a]2D°=-20,2° (c=0,5; metanol).
Az enantiomertisztaság nagynyomású folyadékkromatográfia alapján >99,5%.
(Z) általános előirat:
12. példa (+)- és (-)-8-(3-Oxo-ciklopentil)-l,3-dipropil-xantin
1,0 g optikailag tiszta alkoholt (lásd 10. vagy 11. példa) 30 ml vízmentes metilén-dikloridban oldunk, és 1,1 g piridinium-kloro-kromát hozzáadása után szobahőmérsékleten 2,5 óra hosszat keveijük. A reakcióelegyet utána vízzel kétszer mossuk, a vizes fázisokat metiléndikloriddal extraháljuk, és az egyesített szerves fázisokat vízmentesítjük, majd vákuumban bepároljuk. A tisztítás szilikagélen metilén-diklorid:metanol (99:1), (98:2) és (97:3) elegyekkel végzett kromatográfiával történik.
HU 218 674 Β
A felhasznált optikailag tiszta alkoholtól függően a Ezen vegyületek Chemical Abstract szerinti hivatakövetkező vegyületeket kapjuk termékként: los elnevezése:
(+)-alkoholból: 8-(3-oxo-ciklopentil)-l,3-dipropil-7H-purin-2,6-dion.
(-)-8-(3-oxo-ciklopentil)-l,3-dipropil-xantin; Az előbbiekben leírt általános előiratok vagy ismert [α]2ι?=-8,3ο (c=0,5; metanol). 5 eljárások analógiájára állíthatók elő a következő I. táb(-)-alkoholból: lázatban felsorolt vegyületek.
(+)-8-(3-oxo-ciklopentil)-l,3-dipropil-xantin;
[α]2!?=+8,0ο (c=0,5; metanol).
I. táblázat
Szám R1 R2 R3 Olvadáspont,, °C
1. propil propil 5-N-[2-(dietil-amino)-etil]-karbamoil-2-furil 247-250
2. propil propil 5-(N-(N-benzil-piperidin-4-il)-karbamoil)-2-furil 210-217
3. propil propil 4-tetrahidropiranil 171-172
4. propil propil l,3-ditiolán-2-il 213-215
5. propil propil 3-oxo-ciklopentil 165-167
6. metil metil 3-oxo-ciklopentil 292
7. propil propil 3-P-hidroxi-ciklopentil 174-176
8. propil propil 3-a-hidroxi-ciklopentil 191-193
9. propil propil 3-[(metoxi-karbonil)-metilén]-ciklopentil 213-216
10. propil propil 5-norbomén-2-il 156-157
11. propil propil exo-5-norbomén-2-il 166-168
12. propil propil 3-acetoxi-ciklopentil 144-148
13. propil propil 3-hidroxi-3-metil-ciklopentil 151-152
14. propil propil 3-[(metoxi-karbonil)-metil]-ciklopentil 146-147
15. propil propil endo-5-norbomén-2-il 137-138
16. propil propil 2-norbomil 136-138
17. propil propil 4,7,7-trimetil-3-oxo-2-oxabiciklo[2.2.1]hept-l-il 200-201
18. propil propil 3-benzoil-oxi-ciklopentil 148-151
19. propil propil 3-a-izonikotinoil-oxi-p-ciklopentil 202-205
20. propil propil 3-a-(N-fenil-karbamoil-oxi)-p-ciklopentil 210-213
21. propil propil 3-[(2,4-dinitro-fenil)-hidrazono]-ciklopentil 256-259
22. propil propil 3-metilén-ciklopentil 170-173
23. propil propil 3-a-nikotinoil-oxi-P-ciklopentil 185-186
24. propil propil 3-metil-ciklopentil 181-182
25. propil propil 3-(hidroxi-metil)-ciklopentil 196-198 173-175
26. propil propil 3-a-(3,4,5-trimetoxi-benzoil-oxi)-P-ciklopentil 162-164
27. propil propil 3-metoxi-ciklopentil 153-154
28. propil propil 3-(2-piridil-karbonil-oxi)-P-ciklopentil 155-156
29. propil propil (S)-3-oxo-ciklopentil 172-173
30. propil propil (R)-3-oxo-ciklopentil 174-175
31. propil propil (S,S)-3-hidroxi-ciklopentil 188-189
32. propil propil (R,R)-3-hidroxi-ciklopentil 182-183
Az (I) általános képletű vegyületek önmagukban 55 vagy a jelen találmány szerinti más hatóanyagokkal kombinálva, adott esetben további gyógyászatilag hatásos anyagokkal is kombinálva alkalmazhatók. Megfelelő alkalmazási formák például tabletták, kapszulák, kúpok, oldatok, szirupok, emulziók vagy diszpergálható 60 porok. Megfelelő tabletták például a hatóanyag vagy hatóanyagok ismert segédanyagokkal, például inért hígítószerekkel, így kalcium-karbonáttal, kalcium-foszfáttal vagy tejcukorral, mállasztószerekkel, így kukoricakeményítővel vagy alginsavval, kötőanyagokkal, így keményítővel vagy zselatinnal, síkosítószerekkel, így
HU 218 674 Β magnézium-sztearáttal vagy talkummal és/vagy fokozatos hatóanyag-leadást elősegítő anyagokkal, így (karboxi-metil)-cellulózzal, cellulóz-acetát-ftaláttal vagy polivinil-acetáttal való keverésével készíthetők. A tabletták több rétegből is állhatnak.
Hasonlóképpen, a tabletták analógiájára készített maggal rendelkező, bevonatos drazsék is készíthetők a drazsébevonatokban szokásosan alkalmazott anyagokkal, például kollidonnal vagy sellakkal, gumiarábikummal, talkummal, titán-dioxiddal vagy cukorral. Elnyújtott hatóanyag-leadás elérése vagy inkompatibilitás elkerülése céljából a mag több rétegből is állhat. Ugyanúgy az elnyújtott hatóanyag-leadás elérése céljából a drazsébevonat is állhat több rétegből, amelyeknél a tablettáknál előbb említett segédanyagok használhatók.
A találmány szerinti hatóanyagot, illetve hatóanyag-kombinációkat tartalmazó szirupok adalékként még valamilyen édesítőszert, például szacharint, ciklamátot, glicerint vagy cukrot, valamint valamilyen ízjavító anyagot, például aromaanyagokat, vanillint vagy narancskivonatot is tartalmazhatnak.
Tartalmazhatnak ezenkívül szuszpendálószereket vagy sűrítőszereket, így nátrium-(karboxi-metil)-cellulózt, nedvesítőszereket, például zsíralkoholok etilénoxiddal készült kondenzációs termékeit vagy tartósítószereket, például p-hidroxi-benzoátokat.
Injekciós oldatokat szokásos módon, például tartósítószerek, így p-hidroxi-benzoátok, vagy stabilizálószerek, így etilén-diamin-tetraecetsav-alkálifémsók hozzáadásával készítünk, és injekciós üvegekbe vagy ampullákba töltjük.
Az egy vagy több hatóanyagot, illetve hatóanyagkombinációt tartalmazó kapszulák például úgy készíthetők, hogy a hatóanyagokat inért hordozókkal, például tejcukorral vagy szorbittal keverjük, és zselatinkapszulákba kapszulázzuk.
Megfelelő kúpok például erre alkalmas hordozókkal, így semleges zsírokkal vagy polietilénglikollal, illetve ezek származékaival való keveréssel készíthetők.
A következő példák szintén a jelen találmány részletes szemléltetésére szolgálnak, anélkül azonban, hogy annak oltalmi körét korlátoznák.
Gyógyszerkészítmény-formázási példák
18. példa
Tabletták
Tablettánként
Hatóanyag 100 mg
Tejcukor 140 mg
Kukoricakeményítő 240 mg
Poli(vinil-pirrolidon) 15 mg
Magnézium-sztearát 5 mg
500 mg
A finomra megőrölt hatóanyagot, tejcukrot és a kukoricakeményítő egy részét összekeverjük egymással. A keveréket megszitáljuk, majd a poli(vinil-pirrolidon) vizes oldatával megnedvesítjük, összegyúrjuk, nedvesen granuláljuk, és megszárítjuk. A granulátumot, a kukoricakeményítő maradékát és a magnézium-sztearátot megszitáljuk, és összekeverjük egymással. A keveréket megfelelő formájú és nagyságú tablettákká préseljük.
19. példa
Tabletták
Tablettánként
Hatóanyag 80 mg
Kukoricakeményítő 190 mg
Tejcukor 55 mg
Mikrokristályos cellulóz 35 mg
Poli(vinil-pirrolidon) 15 mg
Nátrium-(karboxi-metil)-keményítő 23 mg
Magnézium-sztearát 2 mg
400 mg
A finomra őrölt hatóanyagot, a kukoricakeményítő egy részét, a tejcukrot, a mikrokristályos cellulózt és a polivinil-pirrolidont összekeverjük egymással, a keveréket megszitáljuk, és a maradék kukoricakeményítővel és vízzel granulátummá feldolgozzuk, amelyet megszárítunk, és megszitálunk. Hozzáadjuk a nátrium-(karboxi-etil)-keményítőt és a magnézium-sztearátot, összekeverjük, és a keveréket megfelelő nagyságú tablettákká préseljük.

Claims (11)

SZABADALMI IGÉNYPONTOK
1. Eljárás az (I) általános képletű xantinszármazékok - a képletben
R1 jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport,
R2 jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport,
R3 jelentése -CONR5R6 általános képletű csoporttal szubsztituált furilcsoport, 5-norbomen-2-il-, 2-norbornil- vagy [4,7,7-trimetil-3-oxo-2-oxabiciklo[2.2.1]hept1-il]-, tetrahidropirán-4-il- vagy 1,3-ditiolanil-csoport, oxo-ciklopentil-, hidroxi-ciklopentil-csoport vagy olyan ciklopentilcsoport, amely 1-6 szénatomos, előnyösen 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, metiléncsoporttal, hidroxi-metil-, Ν-fenil-karbamoil-oxi-, (dinitro-fenil)-hidrazono-csoporttal, -OR4, -CH2-COOR4, =CH-COOR4 vagy -O-C(=O)-R7 általános képletű csoporttal szubsztituált, vagy a ciklopentilcsoport metilcsoporttal szubsztituált és második szubsztituensként a metilcsoporttal geminális helyzetben hidroxilcsoportot tartalmaz, és a fenti csoportokban
R4 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport,
R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R6 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, -(CH2)2-N(l-4 szénatomos alkil)2-csoport vagy nitrogénatomján benzilcsoporttal szubsztituált, szénatomnál kapcsolódó piperidinilcsoport, és R7 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, adott esetben három metoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport vagy piridilcsoport -, racemátjaik és optikailag aktív izomerjeik, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
HU 218 674 Β
a) egy (II) általános képletü vegyületet - a képletben R1 és R2 a fenti jelentésűek - egy R3CHO általános képletü vegyülettel - R3 a tárgyi körben megadott, és a jelen lévő funkciós csoportok adott esetben védve lehetnek - reagáltatunk, majd N,N-dimetil-hidrazinnal ciklizáljuk, vagy
b) egy (III) általános képletü vegyületet - a képletben R1 és R2 a fenti jelentésűek - egy R3CHO vagy R3COOH általános képletü vegyülettel - a képletekben R3 a fenti jelentésű, és a jelen lévő funkciós csoportok adott esetben védve lehetnek - vagy reakcióképes származékukkal reagáltatunk, majd a kapott vegyületet ciklizáljuk, vagy
c) olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelynek képletében R3 -CONR5R6 általános képletű csoporttal szubsztituált furilcsoport, R1, R2, R5 és R6 a fenti jelentésűek, az (I) általános képletnek megfelelő olyan vegyületet, amelynek képletében R3 karboxicsoport, amidálunk, majd kívánt esetben
- olyan (I) általános képletü vegyületet, amelynek képletében R3 oxo-ciklopentil-csoport, olyan (I) általános képletü vegyületté redukálunk, amelynek képletében R3 hidroxi-ciklopentil-csoport,
- olyan (I) általános képletü vegyületet, amelynek képletében R3 hidroxi-ciklopentil-csoport, olyan (I) általános képletü vegyületté oxidálunk, amelynek képletében R3 oxo-ciklopentil-csoport, vagy
- olyan (I) általános képletü vegyületet, amelynek képletében R3 hidroxi-ciklopentil-csoport, R7COOH általános képletü savval vagy reakcióképes származékával acilezzük, vagy
- olyan (I) általános képletü vegyületet, amelynek képletében R3 5-norbomen-2-il-csoport, olyan (I) általános képletü vegyületté hidrogénezünk, amelynek képletében R3 2-norbomil-csoport, kívánt esetben egy racém elegyet optikailag aktív izometjeire szétválasztunk és/vagy kívánt esetben egy kapott (I) általános képletü vegyületet gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sójává átalakítunk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyek képletében
R1 jelentése n-propil-csoport,
R2 jelentése n-propil-csoport,
R3 jelentése tetrahidropiran-4-il- vagy 1,3-ditiolanilcsoport, metilcsoporttal szubsztituált ciklopentilcsoport, amely geminális helyzetben hidroxilcsoportot is tartalmazhat, metoxi-karbonil-metilén-, metilén-, hidroxi-metil-csoporttal vagy -O-C(=O)-R7 általános képletü csoporttal - amelyben R7 metil-, etil-, propil-, fenil-, trimetoxi-fenil- vagy piridilcsoport szubsztituált ciklopentilcsoport, oxo-ciklopentilvagy hidroxi-ciklopentil-csoport, 2-norbomil- vagy 5 -norbomen-2-il-csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás l,3-di(n-propil)8-(3-oxo-ciklopentil)-xantin előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás (S)-(-)-l,3-di(npropil)-8-(3-oxo-ciklopentil)-xantin előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás l,3-di(n-propil)8-(3-hidroxi-ciklopentil)-xantin előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
6. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletü vegyületet - a képletben R1, R2 és R3 a fenti jelentésűek vagy optikai izomerjét vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított hatóanyagot a szokásos segédanyagokkal gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.
7. Az (I) általános képletü xantinszármazékok
- a képletben
R1 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R2 jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport,
R3 jelentése -CONR5R6 általános képletü csoporttal szubsztituált furilcsoport, 5-norbomen-2-il-, 2-norbornil- vagy [4,7,7-trimetil-3-oxo-2-oxabiciklo[2.2.1]hept1-il]-, tetrahidropirán-4-il- vagy 1,3-ditiolanil-csoport, oxo-ciklopentil-, hidroxi-ciklopentil-csoport vagy olyan ciklopentilcsoport, amely 1-6 szénatomos, előnyösen 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, metiléncsoporttal, hidroxi-metil-, Ν-fenil-karbamoil-oxi-, (dinitro-fenil)-hidrazono-csoporttal, -OR4, -CH2-COOR4, =CH-COOR4 vagy -O-C(=O)-R7 általános képletü csoporttal szubsztituált, vagy a ciklopentilcsoport metilcsoporttal szubsztituált és második szubsztituensként a metilcsoporttal geminális helyzetben hidroxilcsoportot tartalmaz, és a fenti csoportokban
R4 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R6 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, -(CH2)2-N(l-4 szénatomos alkil)2-csoport vagy nitrogénatomján benzilcsoporttal szubsztituált, szénatomnál kapcsolódó piperidinilcsoport, és R7 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, adott esetben három metoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport vagy piridilcsoport -, racemátjaik és optikailag aktív izomeijeik, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik.
8.1,3-Di(n-propil)-8-(3-oxo-ciklopentil)-xantin.
8. A 7. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében
R1 jelentése n-propil-csoport,
R2 jelentése n-propil-csoport,
R3 jelentése tetrahidropiran-4-il- vagy 1,3-ditiolanilcsoport, metil-csoporttal szubsztituált ciklopentilcsoport, amely geminális helyzetben hidroxilcsoportot is tartalmazhat, metoxi-karbonil-metilén-, metilén-, hidroxi-metil-csoporttal vagy -O-C(O)-R7 általános képletü csoporttal - amelyben R7 metil-, etil-, propil-, fenil-, trimetoxi-fenil- vagy piridilcsoport 9
HU 218 674 Β szubsztituált ciklopentilcsoport, oxo-ciklopentilvagy hidroxi-ciklopentil-csoport, 2-norbomil- vagy 5-norbomen-2-il-csoport.
9. (S)-(-)-l,3-Di(n-propil)-8-(3-oxo-ciklopentil)- 5 xantin.
10. l,3-Di(n-propil)-8-(3-hidroxi-ciklopentil)xantin.
11. Az (I) általános képletű vegyületeket, optikai izomerjeiket vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóikat tartalmazó gyógyszerkészítmények.
HU 218 674 Β Int. Cl.7: C 07 D 473/06 (I)
HU 218 674 Β Int. CU: C 07 D 473/06
O~C(NHR)2-|- nc-ch2-cooh (XXXII) [A] reakcióvázlat (la)
'-„Λ NO „.Ο I ^NH2 (Π) * 0 II 1 xNH2 X) R2 Sh2 (III)
R3 CHO jCHjh n-nh2
R2 s
N (I) (A) R3CHO, majd DE AD* (B) R3COOH, majd Ca(OH )2vagy PO Cl3 (C) R3COCl majd CaíOH^ vagy POCl3
HU 218 674 Β Int. CL7: C 07 D 473/06
HU736/89A 1988-12-22 1989-12-21 Új xantinszármazékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra HU218674B (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3843117A DE3843117A1 (de) 1988-12-22 1988-12-22 Neue xanthinderivate mit adenosin-antagonistischer wirkung

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU896736D0 HU896736D0 (en) 1990-02-28
HUT52503A HUT52503A (en) 1990-07-28
HU218674B true HU218674B (hu) 2000-10-28

Family

ID=6369764

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU736/89A HU218674B (hu) 1988-12-22 1989-12-21 Új xantinszármazékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra

Country Status (32)

Country Link
US (4) US5175291A (hu)
EP (1) EP0374808B1 (hu)
JP (1) JP2565576B2 (hu)
KR (1) KR0165666B1 (hu)
AT (1) ATE136897T1 (hu)
BG (1) BG61669B2 (hu)
BR (1) BR1100527A (hu)
CA (1) CA2006387C (hu)
CZ (1) CZ286230B6 (hu)
DD (1) DD290421A5 (hu)
DE (3) DE3843117A1 (hu)
DK (1) DK652689A (hu)
ES (1) ES2086313T3 (hu)
FI (1) FI96513C (hu)
GR (1) GR3019733T3 (hu)
HR (1) HRP940724A2 (hu)
HU (1) HU218674B (hu)
IE (1) IE74205B1 (hu)
IL (1) IL92829A (hu)
MX (1) MX9203618A (hu)
NO (1) NO173502C (hu)
NZ (1) NZ231901A (hu)
PH (2) PH31107A (hu)
PL (1) PL162877B1 (hu)
PT (1) PT92658B (hu)
RU (1) RU2057752C1 (hu)
SG (1) SG46380A1 (hu)
SI (1) SI8912423B (hu)
SK (1) SK719789A3 (hu)
UA (1) UA26427A (hu)
YU (1) YU47934B (hu)
ZA (1) ZA899881B (hu)

Families Citing this family (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3843117A1 (de) * 1988-12-22 1990-06-28 Boehringer Ingelheim Kg Neue xanthinderivate mit adenosin-antagonistischer wirkung
JPH06102662B2 (ja) * 1989-09-01 1994-12-14 協和醗酵工業株式会社 キサンチン誘導体
US5290782A (en) * 1989-09-01 1994-03-01 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Xanthine derivatives
US5047534A (en) * 1990-03-26 1991-09-10 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Selective adenosine receptor agents
DE4019892A1 (de) * 1990-06-22 1992-01-02 Boehringer Ingelheim Kg Neue xanthinderivate
CA2061544A1 (en) * 1991-02-25 1992-08-26 Fumio Suzuki Xanthine compounds
GB9111130D0 (en) * 1991-05-23 1991-07-17 Ici Plc Azole derivatives
GB9111131D0 (en) * 1991-05-23 1991-07-17 Ici Plc Heterocyclic compounds
CA2082325A1 (en) * 1991-11-08 1993-05-09 Fumio Suzuki Xanthine derivatives
IT1260444B (it) * 1992-01-24 1996-04-09 Mario Brufani Derivati della 8-(1-amminocicloalchil)1,3-dialchilxantina, procedimenbto di preparazione e loro composizioni farmaceutiche antidepressive, nootropiche e psicostimolanti
US5336769A (en) * 1992-02-17 1994-08-09 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Xanthine derivatives
US5484920A (en) * 1992-04-08 1996-01-16 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Therapeutic agent for Parkinson's disease
CA2093403C (en) * 1992-04-08 1999-08-10 Fumio Suzuki Therapeutic agent for parkinson's disease
WO1994003173A1 (de) * 1992-08-01 1994-02-17 Boehringer Ingelheim Kg Verwendung von 8-(3-oxocyclopentyl)-1,3-dipropyl-7h-purin-2,6-dion zur symptomatischen behandlung der zystischen fibrose
TW252044B (hu) * 1992-08-10 1995-07-21 Boehringer Ingelheim Kg
US5288721A (en) * 1992-09-22 1994-02-22 Cell Therapeutics, Inc. Substituted epoxyalkyl xanthines
JP2613355B2 (ja) * 1992-09-28 1997-05-28 協和醗酵工業株式会社 パーキンソン氏病治療剤
US5877179A (en) * 1992-09-29 1999-03-02 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Xanthines for identifying CFTR--binding compounds useful for activating chloride conductance in animal cells
DE4236331A1 (de) * 1992-10-28 1994-05-05 Boehringer Ingelheim Kg Synergistische Kombination
WO1994015605A1 (en) * 1993-01-14 1994-07-21 Cell Therapeutics, Inc. Acetal or ketal substituted therapeutic compounds
HUT72677A (en) * 1993-02-26 1996-05-28 Merrell Dow Pharma Xanthine derivatives as adenosine a1 receptor antagonists
WO1994025462A1 (en) * 1993-05-03 1994-11-10 The United States Of America, Represented By The 8-substituted 1,3,7-trialkyl-xanthine derivatives as a2-selective adenosine receptor antagonists
DE4316576A1 (de) * 1993-05-18 1994-11-24 Boehringer Ingelheim Kg Verbessertes Verfahren zur Herstellung von 1,3-Dipropyl-8-(3-Oxocyclopentyl)-xanthin
US5446046A (en) * 1993-10-28 1995-08-29 University Of Florida Research Foundation A1 adenosine receptor agonists and antagonists as diuretics
US5736528A (en) * 1993-10-28 1998-04-07 University Of Florida Research Foundation, Inc. N6 -(epoxynorborn-2-yl) adenosines as A1 adenosine receptor agonists
JP3769737B2 (ja) * 1994-03-30 2006-04-26 味の素株式会社 シクロプロパン誘導体及びその製造法
US5591776A (en) * 1994-06-24 1997-01-07 Euro-Celtique, S.A. Pheynl or benzyl-substituted rolipram-based compounds for and method of inhibiting phosphodiesterase IV
EP0799040B1 (en) * 1994-12-13 2003-08-20 Euroceltique S.A. Trisubstituted thioxanthines
ATE247116T1 (de) * 1994-12-13 2003-08-15 Euro Celtique Sa Arylthioxanthine
US5864037A (en) 1996-06-06 1999-01-26 Euro-Celtique, S.A. Methods for the synthesis of chemical compounds having PDE-IV inhibitory activity
US5789416B1 (en) * 1996-08-27 1999-10-05 Cv Therapeutics Inc N6 mono heterocyclic substituted adenosine derivatives
US5786360A (en) 1996-11-19 1998-07-28 Link Technology Incorporated A1 adenosine receptor antagonists
US6727259B2 (en) * 1997-09-05 2004-04-27 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Remedial agent for neural degeneration
US6248746B1 (en) 1998-01-07 2001-06-19 Euro-Celtique S.A. 3-(arylalkyl) xanthines
DE19816857A1 (de) * 1998-04-16 1999-10-21 Boehringer Ingelheim Pharma Neue unsymmetrisch substituierte Xanthin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US6521656B1 (en) * 1998-06-01 2003-02-18 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Remedies for male sterility
WO2000002861A1 (en) 1998-07-10 2000-01-20 The United States Of America, Represented By Secretary, Department Of Health And Human Services A3 adenosine receptor antagonists
US6025362A (en) * 1998-08-31 2000-02-15 Fukunaga; Atsuo F. Uses of xanthine compounds
US6576619B2 (en) 1999-05-24 2003-06-10 Cv Therapeutics, Inc. Orally active A1 adenosine receptor agonists
US6545002B1 (en) * 1999-06-01 2003-04-08 University Of Virginia Patent Foundation Substituted 8-phenylxanthines useful as antagonists of A2B adenosine receptors
EP2070930A1 (en) * 1999-11-12 2009-06-17 Biogen Idec MA, Inc. Polycycloalkylpurines as adenosine receptor antagonists
EP1775297A3 (en) * 1999-11-12 2008-12-03 Biogen Idec MA Inc. Adenosine receptor antagonists and methods of making and using the same
AU2001230913B2 (en) 2000-01-14 2005-06-30 The Government Of The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Methanocarba cycloalkyl nucleoside analogues
US20020115635A1 (en) * 2001-02-21 2002-08-22 Pnina Fishman Modulation of GSK-3beta activity and its different uses
US7317017B2 (en) * 2002-11-08 2008-01-08 Cv Therapeutics, Inc. A2B adenosine receptor antagonists
US7125993B2 (en) * 2001-11-09 2006-10-24 Cv Therapeutics, Inc. A2B adenosine receptor antagonists
EP1444233B1 (en) 2001-11-09 2011-08-17 Gilead Palo Alto, Inc. A2b adenosine receptor antagonists
US20080318983A1 (en) * 2001-11-09 2008-12-25 Rao Kalla A2b adenosine receptor antagonists
US6977300B2 (en) * 2001-11-09 2005-12-20 Cv Therapeutics, Inc. A2B adenosine receptor antagonists
WO2004009594A2 (en) * 2002-07-19 2004-01-29 Aryx Therapeutics Xanthine derivatives having adenosine a1-receptor antagonist properties
US7202252B2 (en) 2003-02-19 2007-04-10 Endacea, Inc. A1 adenosine receptor antagonists
US20040229901A1 (en) * 2003-02-24 2004-11-18 Lauren Otsuki Method of treatment of disease using an adenosine A1 receptor antagonist
US20060293312A1 (en) * 2003-04-25 2006-12-28 Howard Dittrich Method of improved diuresis in individuals with impaired renal function
CA2522971A1 (en) * 2003-04-25 2004-11-11 Novacardia, Inc. Method of improved diuresis in individuals with impaired renal function
WO2004106337A1 (en) * 2003-05-06 2004-12-09 Cv Therapeutics, Inc. Xanthine derivatives as a2b adenosine receptor antagonists
CA2528385C (en) * 2003-06-06 2011-03-15 Endacea, Inc. A1 adenosine receptor antogonists
EP1636230A4 (en) * 2003-06-09 2010-06-16 Endacea Inc ADENOSINE A1 RECEPTOR ANTAGONISTS
TW200507882A (en) * 2003-07-17 2005-03-01 Kyowa Hakko Kogyo Kk Solid formulations
US6847249B1 (en) * 2003-10-09 2005-01-25 Analog Devices, Inc. Highest available voltage selector circuit
KR20070008689A (ko) * 2004-04-16 2007-01-17 노바카르디아, 인코포레이션 아데노신 ａ１ 수용체 길항제 및 알도스테론 억제제를포함하는 병용 요법
JP4929173B2 (ja) * 2004-09-01 2012-05-09 ギリアード・パロ・アルト・インコーポレイテッド Ａ２ｂアデノシンレセプターアンタゴニストを使用する創傷治癒の方法
CN101466383A (zh) * 2006-06-16 2009-06-24 美国诺华卡迪亚公司 包含低频率投与aa1ra的肾功能延长改善
US8193200B2 (en) 2007-01-04 2012-06-05 University Of Virginia Patent Foundation Antagonists of A2B adenosine receptors for treatment of inflammatory bowel disease
WO2008121882A1 (en) * 2007-03-29 2008-10-09 Novacardia, Inc. Improved methods of administration of adenosine a1 receptor antagonists
US20090197900A1 (en) * 2007-03-29 2009-08-06 Howard Dittrich Methods of treating heart failure and renal dysfunction in individuals with an adenosine a1 receptor antagonist
JP5460690B2 (ja) * 2008-03-26 2014-04-02 アドヴィナス・セラピューティックス・リミテッド アデノシンレセプターアンタゴニストとしてのヘテロ環化合物
US8129862B2 (en) * 2009-10-23 2012-03-06 Analog Devices, Inc. Scalable highest available voltage selector circuit
WO2011055391A1 (en) * 2009-11-09 2011-05-12 Advinus Therapeutics Private Limited Substituted fused pyrimidine compounds, its preparation and uses thereof
US8518957B2 (en) 2009-12-02 2013-08-27 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Methanocarba adenosine derivatives, pharmaceutical compositions, and method of reducing intraocular pressure

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1201997A (en) * 1967-08-04 1970-08-12 Yissum Res Dev Co New substituted purines and purine derivatives
US3624216A (en) * 1970-06-25 1971-11-30 Abbott Lab 8-substituted theophyllines as anti-inflammatory agents
US3624215A (en) * 1970-06-25 1971-11-30 Abbott Lab 8-substituted theophyllines as anti-anxiety agents
DE3028273A1 (de) * 1980-07-25 1982-02-25 Fa. Dr. Willmar Schwabe, 7500 Karlsruhe Durch purinbasen substituierte 1.4;3.6-dianhydro-hexit-nitrate
ES517622A0 (es) * 1982-11-23 1983-12-16 Faes Procedimiento de preparacion de un nuevo espirodecano.
US4593095A (en) * 1983-02-18 1986-06-03 The Johns Hopkins University Xanthine derivatives
US4548939A (en) * 1984-10-01 1985-10-22 Janssen Pharmaceutica N. V. 1H-Indol-3-yl containing 1,3-dimethyl-1H-purine-2,6-diones
US4755517A (en) * 1986-07-31 1988-07-05 Warner-Lambert Company Derivatives of xanthine, pharmaceutical compositions and methods of use therefor
US5175290A (en) * 1988-09-16 1992-12-29 Marion Merrell Dow Inc. 8-(oxo-substituted cycloalkyl)xanthines
DE3843117A1 (de) * 1988-12-22 1990-06-28 Boehringer Ingelheim Kg Neue xanthinderivate mit adenosin-antagonistischer wirkung
JPH06102662B2 (ja) * 1989-09-01 1994-12-14 協和醗酵工業株式会社 キサンチン誘導体
US5290782A (en) * 1989-09-01 1994-03-01 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Xanthine derivatives
US4957921A (en) * 1989-12-06 1990-09-18 Warner-Lambert Company Substituted cyclohexanols as central nervous system agents
CA2082325A1 (en) * 1991-11-08 1993-05-09 Fumio Suzuki Xanthine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
DE8817122U1 (de) 1993-02-04
DE58909657D1 (de) 1996-05-23
FI896117A0 (fi) 1989-12-20
US5532368A (en) 1996-07-02
PL162877B1 (pl) 1994-01-31
CZ286230B6 (cs) 2000-02-16
GR3019733T3 (en) 1996-07-31
IL92829A0 (en) 1990-09-17
EP0374808B1 (de) 1996-04-17
HUT52503A (en) 1990-07-28
PL282878A1 (en) 1992-03-09
YU47934B (sh) 1996-05-20
DK652689A (da) 1990-06-23
NO173502B (no) 1993-09-13
YU242389A (en) 1991-10-31
IL92829A (en) 1995-12-31
FI96513B (fi) 1996-03-29
DE3843117A1 (de) 1990-06-28
RU2057752C1 (ru) 1996-04-10
US5696124A (en) 1997-12-09
HU896736D0 (en) 1990-02-28
ATE136897T1 (de) 1996-05-15
PT92658A (pt) 1990-06-29
DK652689D0 (da) 1989-12-21
SK279525B6 (sk) 1998-12-02
KR900009646A (ko) 1990-07-05
SG46380A1 (en) 1998-02-20
SI8912423B (sl) 1998-12-31
KR0165666B1 (ko) 1999-01-15
PH31111A (en) 1998-02-23
NZ231901A (en) 1993-12-23
MX9203618A (es) 1992-09-01
FI96513C (fi) 1996-07-10
CA2006387A1 (en) 1990-06-22
US5175291A (en) 1992-12-29
ZA899881B (en) 1991-08-28
US5688802A (en) 1997-11-18
IE894147L (en) 1990-06-22
NO895168L (no) 1990-06-25
CA2006387C (en) 2000-02-08
SI8912423A (sl) 1998-04-30
UA26427A (uk) 1999-08-30
CZ719789A3 (cs) 1999-10-13
NO173502C (no) 1993-12-22
JPH02247180A (ja) 1990-10-02
PH31107A (en) 1998-02-23
JP2565576B2 (ja) 1996-12-18
PT92658B (pt) 1995-09-12
IE74205B1 (en) 1997-07-16
SK719789A3 (en) 1998-12-02
BR1100527A (pt) 2000-08-01
HRP940724A2 (en) 1997-06-30
EP0374808A2 (de) 1990-06-27
ES2086313T3 (es) 1996-07-01
DD290421A5 (de) 1991-05-29
AU4707289A (en) 1990-06-28
AU637990B2 (en) 1993-06-17
BG61669B2 (bg) 1998-02-27
EP0374808A3 (de) 1991-05-15
NO895168D0 (no) 1989-12-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU218674B (hu) Új xantinszármazékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra
US5641784A (en) 8-substituted 1,3-dialiphaticxanthine derivatives
CA2028235C (en) Condensed purine derivatives
US4755517A (en) Derivatives of xanthine, pharmaceutical compositions and methods of use therefor
EP0458214A1 (de) Bicyclische 1-Aza-cycloalkane
EP0559893A1 (en) Xanthine derivative
EP0369744A2 (en) Xanthine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions
US5453426A (en) Sulfur-containing xanthine derivatives as adenosine antagonists
GB2091249A (en) Xanthine derivatives
IE49920B1 (en) Vincaminic acid derivatives and process for their preparation
US4232155A (en) Purine compounds
US5378844A (en) 8-(1-aminocycloalkyl)-1,3-dialkylxanthine derivatives, preparation process and antidepressant, nootropic and psychostimulant composition thereoff
US3886154A (en) Method for the preparation of phthalazino (2,3-B) phthalazine-5(14H), 12(7H)-dione
US4260612A (en) Antiallergic nitrogen bridge-head compounds
EP0272226A2 (en) 8-Azaxanthines alkylaminoalkyl or heterocyclylalkyl-substituted on the triazole ring, the salts thereof which are physiologically acceptable, their pharmaceutical compositions having antibronchospastic acivity, and the process for preparing the same
US4269839A (en) Alkylthio-adenines used as bronchodilators
HU183234B (en) Process for the enantioselective synthesis of optically active cys-14-oxo-e-homo-eburnan
HU176463B (en) Process for preparing benzobicyclononene derivatives
GB2056448A (en) Purine Bronchodilators
NZ199340A (en) Xanthanide derivatives and pharmaceutical compositions

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee