RU2051918C1 - Способ получения третичных оксиалкилксантинов - Google Patents

Способ получения третичных оксиалкилксантинов Download PDF

Info

Publication number
RU2051918C1
RU2051918C1 SU864355018A SU4355018A RU2051918C1 RU 2051918 C1 RU2051918 C1 RU 2051918C1 SU 864355018 A SU864355018 A SU 864355018A SU 4355018 A SU4355018 A SU 4355018A RU 2051918 C1 RU2051918 C1 RU 2051918C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
mol
alkyl
group
compound
hydrogen
Prior art date
Application number
SU864355018A
Other languages
English (en)
Inventor
Геберт Ульрих
Окияус-Баклоути Исмахан
Торварт Вернер
Original Assignee
Хехст АГ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Хехст АГ filed Critical Хехст АГ
Priority to LV930291A priority Critical patent/LV5703A3/xx
Application granted granted Critical
Publication of RU2051918C1 publication Critical patent/RU2051918C1/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C07D473/08—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1 and 3, e.g. theophylline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Использование: в качестве сосудорасширяющих средств в медицине. Сущность изобретения: продукт: трет.оксиалкилксантины общей ф-лы
Figure 00000001

где R1 = C1 - C4-алкил, -(CH2)n-C(OH) (CH3)-R4, при n = 2 - 5, r4 = C1 - C3-алкил; R3 = H, C1 - C4-алкил, -(СН2)2 - 3; -(СН2)n -С(СН3)(ОН)-R4; -СН2С(О)СН3; -(СН2)2 - 3-О-С1-С3-алкил; -СН2-СН(ОН)-СНз; -(СН2)1 - 2-О-(СН2)2-О-С1 - С3 - алкил, причем по меньшей мере один из R1 и R3 = -(СН2)n - С(ОН)(СНз)-R4; R2 = С1 - С4 -алкил. Реагент: 3-алкилксантин общей ф-лы
Figure 00000002

где А = Н или R1, В = Н, бензил или R3. Реагент 2: алкилирующий агент. Условия реакции: в среде органического растворителя в присутствии основания с последующим гидролизом и гидрированием. 3 табл.

Description

Изобретение относится к способу получения новых производных ксантина, обладающих сосудорасширяющими свойствами и которые могут найти применение в медицине.
Известны производные ксантина, в частности, 3,7-диметил-1-(5-оксагексил)ксантин(пентоксифиллин), обладающие сосудорасширяющими свойствами [1]
Недостатком этого известного производного ксантина является сравнительно невысокая сосудорасширяющая активность.
Цель изобретения способ получения новых производных ксантина, обладающих более высокой сосудорасширяющей активностью.
Поставленная цель достигается основанным на известной реакции способом получения третичных оксиалкилксантинов, общей формулы 1
Figure 00000004
где R1 -C1-C4-алкил или группа -(СН2)n-C(CH3)(OH)-R4 и где n=2,3,4 или 5, а R4-C1-C3-алкил.
R3-водород, С1-С4-алкил, группу -(СН)m-OH и где m=2, или 3, группа (СН2)n-C(CH3)(OH)-R4 и где n и R4 имеют указанные значения, группа СН2С(O)CH3, группа СН2-СН(OH)CH3, группа -(СН2)m-O-C1-C3-алкил и где m= 1,2 или 3, группа -(СН2)p-O-(CH2)2-O-C1-C3-алкил и где p=1 или 2, причем по крайней мере, один из остатков R1 и R3 группа -(СН2)m-C(CH3)(OH)-R4 и где n и R4 имеют указанные значения, R2-C1-C4-алкил.
Способ заключается в том, что 3-алкилксантин общей формулы II
Figure 00000005
где R2 имеет указанные значения, А является водородом или имеет те же значения, что и R1, В является водородом, бензилом или имеет те же значения, что и R3, причем по меньшей мере одна из групп А или В является водородом, или их соли, алкилируют соединением формулы III
X-Q где Q является бензолом или имеет те же значения, что и R3, за исключением водорода, а Х галоген, остаток эфирной группы сульфоновой или фосфорной кислот, в одну или две стадии в присутствии основания, с последующим выделением целевого продукта или гидрогенизацией соединения 1, где R3 бензил, для получения соединения 1, где R3 водород, или гидролизом cоединения 1, где R3 вышеуказанный алкоксилметил или алкоксиалкоксиметил для получения соединения 1, где R3 группа -(СН2)m-OH, или восстановления соединения 1, где R3 вышеуказанный оксоалкил, для получения соединения 1, где R3 группа -СН2СН(ОН)СН3.
Нижеследующие примеры иллюстрируют способ по изобретению и фармакологическую активность получаемых соединений.
П р и м е р 1. 7-(5-Окси-5-метилгексил)-3-метил-1-пропилксантин.
Нагревают смесь 40 г (0,14 г моль) 7-(5-окси-5-метилгексил)-3-метилксантина, 18,5 г (0,15 моль) 1-бромпропана и 20,7 г (0,15 моль) карбоната калия в 300 мл диметилформамида при перемешивании и температуре 130оС в течение 8 ч. После охлаждения и концентрации при пониженном давлении добавляют разбавленную водную натриевую щелочь и тщательно экстрагируют хлороформом. После промывки органической фазы водой до нейтральной реакции, сушки сульфатом натрия и упаривания при пониженном давлении получают маслянистый неочищенный продукт, который очищают путем фильтрования через кизельгуровую колонну с использованием смеси растворителей хлороформ/метанол (25:1) и перемешивания в диизопропиловом эфире.
Выход 36,5 г (80,9% от теоретического).
Т.пл. 59-60оС.
Вычислено, C 59,61 H 8,13 N 17,38.
С16Н26N4O3.
Найдено, C 59,43 H 8,01 N 17,29.
Это же соединение можно получить путем алкилирования 3-метил-1-пропилксантина 1-хлор-5-окси-5-метилгексаном, так и при помощи реакции Гриньяра с 3-метил-7-(5-оксогексил)-1-пропилксантином и метилмагнийбромидом или -хлоридом в безводном тетрагидрофуране.
Исходный 7-(5-Окси-5-метилгексил)-3-метилксантин получают следующим образом:
Растворяют при нагревании 83 г (0,5 моль) 3-метилксантина в 500 мл 1 н. едкого натра (0,5 моль), фильтруют, отгоняют воду при пониженном давлении и сушат полученную натриевую соль в глубоком вакууме. После добавления 1,5 л диметилформамида и 75,3 г (0,5 моль) 1-хлор-5-окси-5-метилгексана при перемешивании нагревают при 110оС в течение 6 ч, фильтруют в горячем состоянии, упаривают при пониженном давлении, выпавший осадок растворяют в 1 л горячего 1 н. едкого натра, горячий раствор фильтруют и после охлаждения до комнатной температуры добавляют по каплям при перемешивании 6 н. соляную кислоту до достижения pH=9.
Осадок отсасывают на нутче, промывают до нейтральной реакции и сушат в вакууме.
Выход 100,5 г (71,7% от теоретического).
Т. пл. 228-230оС.
Вычислено, C 55,70 H 7,19 N 19,99.
C13H20N4O3.
Найдено, C 55,60 H 7,31 N 19,92.
П р и м е р 2. 7-(5-Окси-5-метилгексил)-1,3-диметилксантин.
Перемешивают 21,8 г (0,1 моль) 1,3-диметилксантина в виде калиевой соли (полученной аналогично способу, описанному выше, из 1,3-диметилксантина и эквивалентного количества водного раствора гидроксида калия) с 16,6 г (0,11 моль) 1-хлор-5-окси-5-метилгексана в 500 мл диметилформамида в течение 18 ч при 120оС. Дают охладиться, концентрируют в вакууме, добавляют 4 н. едкий натр и экстрагируют продукт хлороформом. Экстракт промывают водой до нейтральной реакции, сушат, упаривают при пониженном давлении и остаток кристаллизуют из смеси изопропанол/эфир/.
Выход 20,7 г (70,3% от теоретического).
Т.пл. 106-107оС.
Вычислено, C 57,13 H 7,53 N 19,03.
C14H22N4O3.
Найдено, C 57,39 H 7,67 N 19,28.
Согласно одному из других вариантов это соединение может быть получено из 7-(5-окси-5-метилгексил)-3-метилксантина (см. выше) и иодметана аналогично способу, описанному в примере 1, из 1,3-диметил-7-(5-оксогексил) ксантина и метилмагнийхлорида или -бромида в безводном эфире (аналогично способу, описанному в примере 7), и из 1,3-диметил-7-(5-метил-4-гексенил) ксантина гидратацией в присутствии кислого катализатора (по способу, описанному в примере 10).
П р и м е р 3. 7-Этоксиметил-1-(5-окси-5-метилгексил)-3-метилксантин.
а) 7-этоксиметил-3-метилксантин.
а1) С этоксиметилхлоридом.
Растворяют при нагревании 83 г (0,5 моль) 3-метилксанина в растворе 20 г (0,5 моль) гидроксида натрия в 400 мл воды. После фильтрования концентрируют в вакууме, многократно добавляют и отгоняют метанол и сушат натриевую соль в глубоком вакууме. Высушенную соль суспендируют в 1,3 л диметилформамида, вводят при перемешивании в реакцию с 47,3 г (0,5 моль) этоксиметилхлорида и продолжают перемешивание при 110оС в течение 18 ч. После этого фильтруют в горячем состоянии, упаривают в вакууме, остаток растворяют в 500 мл 2 н. едкого натра и встряхивают с хлороформом для удаления образовавшегося в качестве побочного продукта 1,7-диалкилированного 3-метилксантина. Водный щелочной раствор доводят до pH=9 путем добавления при перемешивании 2 н. соляной кислоты, образовавшийся кристаллический осадок отсасывают на нутче, промывают сначала водой до полного отсутствия хлорид-иона, затем метанолом и сушат в вакууме.
Выход 77,6 г (67,2% от теоретического).
Т.пл. 263-264оС.
С9Н12N4O3.
а2) С этоксиметил-4-толуолсульфонатом (исходя из хлорида 4-толуолсульфокислоты и ацетата натрия).
Растворяют 104,9 г (0,55 моль) хлорида 4-толуолсульфокислоты в 100 мл диметилформамида и вносят при перемешивании и охлаждении льдом 45,1 г (0,55 моль) безводного ацетата натрия. После дополнительного перемешивания при комнатной температуре в течение часа добавляют еще 78,1 г (0,75 моль) формальдегиддиэтилацеталя. Вновь перемешивают в течение часа при комнатной температуре и затем вводят 83 г (0,5 моль) 3-метилксантина. После этого реакционную смесь нагревают в течение двух часов при 90оС без добавления щелочного агента конденсации, охлаждают, выпавший продукт отсасывают в холодном состоянии на нутче, промывают небольшим количеством холодного диметилформамида, промывают не содержащей хлорид-иона водой, дополнительно промывают метанолом и кристаллизуют из диметилформамида.
Выход 98,1 г (87,5% от теоретического).
Т.пл. 265оС.
а3) С этоксиметил-4-толуолсульфонатом (исходя из 4-толуолсульфокислоты и уксусного ангидрида).
При перемешивании и охлаждении растворяют 226 г (1,2 моль) моногидрата 4-тололсульфокислоты в 450 г (4,4 моль) уксусного ангидрида и по истечении 30 мин нагревают до 70оС. Отгоняют образовавшуюся уксусную кислоту и непрореагировавший уксусный ангидрид при пониженном давлении, разбавляют 100 мл толуола и перемешивают полученный раствор в 450 мл диметилформамида при таком охлаждении, чтобы температура реакционной смеси не поднималась выше 20оС. После добавления по каплям 230 г (2,2 моль) формальдегидэтилацеталя и дополнительного перемешивания в течение часа при 20оС добавляют 166,1 г (1 моль) 3-метилксантина. Нагревают, перемешивают реакционную смесь в течение часа при 100оС, затем охлаждают, фильтруют на нутче выпавший в осадок продукт, промывают последовательно 250 мл диметилформамида, 250 мл воды и 250 мл метанола и кристаллизуют из диметилформамида.
Выход 201 г (89,7% от теоретического).
Т.пл. 264-265оС.
b) 7-Этоксиметил-1-(5-окси-5-метилгексил)-3-метилксантин.
11,2 г (0,05 моль) 7-этоксиметил-3-метилксантина в 300 мл диметилформамида смешивают с 7,5 г (0,054 моль) карбоната калия и 8,2 г (0,054 моль) 1-хлор-5-окси-5-метилгексана и перемешивают при 110оС в течение 5 ч. Отсасывают в горячем состоянии, концентрируют в вакууме, растворяют осадок в хлороформе, промывают сначала 1 н. натриевой щелочью, затем водой до нейтральной реакции, сушат сульфатом натрия, отгоняют растворитель при пониженном давлении и кристаллизуют остаток из диизопропилового эфира с добавлением этилацетата и петролейного эфира.
Выход 14,1 г (83,3% от теоретического).
Т.пл. 102-103оС.
Вычислено, C 56,79 H 7,74 N 16,56.
C16H26N4O4.
Найдено, C 56,76 H 7,82 N 16,59.
Это соединение может быть получено, например, реакцией Гриньяра из 7-этоксиметил-3-метил-1-(оксогексил)-ксантина и метилмагнийхлорида в безводном эфире по способу, аналогичному описанному в примере 7.
Исходный 1-хлор-5-окси-5-метилгексан получают следующим образом:
К 44,9 г (0,6 моль) метилмагнийхлорида в виде 20%-ного раствора в тетрагидрофуране и 200 мл безводного эфира добавляют по каплям при перемешивании и температуре 0-5оС раствор 67,3 г (0,5 моль) 1-хлор-5-гексанона в 50 мл безводного эфира. Продолжают перемешивание сначала в течение часа при комнатной температуре и затем в течение часа при кипячении, после чего полученный третичный алканолат разлагают путем прибавления 50%-ного водного раствора хлорида аммония, эфирную фазу отделяют, а водную фазу встряхивают с эфиром. Промывают объединенные эфирные экстракты последовательно водным раствором бисульфита натрия и водным раствором бикарбоната натрия, а также небольшим количеством воды, сушат сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют в вакууме и остаток подвергают фракционной дистилляции при пониженном давлении.
Выход 64,1 г (85,1% от теоретического).
Т.кип. 95-97оС /20 мм рт.ст.
Показатель преломления n 25 D =1,4489.
С7Н15С10.
П р и м е р 4. 1-(5-Окси-5-метилгексил)-3-метилкcантин.
а) посредством каталитического гидрогенолиза из 7-бензил-1-(5-окси-5-метилгексил)-3-метилксантина.
7-бензил-3-метилксантин.
К суспензии 83 г (0,5 моль) 3-метилксантина в 500 мл метанола добавляют 20 г (0,5 моль) гидроксида натрия в 200 мл воды и перемешивают в течение часа при 70оС, затем при указанной температуре добавляют по каплям 85,5 г (0,5 моль) бензилбромида и выдерживают реакционную смесь при 70-80оС в течение 5 ч. Потом охлаждают, фильтруют на нутче в холодном состоянии, продукт промывают на нутче водой, растворяют в 1000 мл 1 н. гидроксида натрия, фильтруют и медленно при перемешивании доводят до pH 9,5. Кристаллизат отфильтровывают из еще теплого раствора, промывают не содержащей хлорид-иона водой и сушат в вакууме.
Выход 81,7 г (63,8% от теоретического).
Т.пл. 262-264оС.
7-Бензил-1-(5-окси-5-метилгексил)-3- метилксантин.
С13Н12N4O2.
Смесь 20,5 г (0,08 моль) 7-бензил-3-метилксантина, 12,4 г (0,09 моль) карбоната калия и 13,6 г (0,09 моль) третичного спирта в 300 мл диметилформамида перемешивают в течение 8 часов при 110-120оС, потом фильтруют в горячем состоянии и упаривают при пониженном давлении. Растворяют остаток в хлороформе, промывают сначала 1 н. едким натром, затем водой до нейтральной реакции, сушат, отгоняют растворитель в вакууме и кристаллизуют твердый остаток из этилацетата с добавлением петролейного эфира.
Выход 23,8 г (80,3% от теоретического).
Т.пл. 109-111оС.
Вычислено, С 64,84 Н 7,07 N 15,12.
C20H26N4O3.
Найдено, С 65,00 H 7,21 N 15,24.
Это соединение может быть получено также путем взаимодействия 7-бензил-3-метилксантина сначала с 1-хлор-5-гексаноном при вышеописанных условиях реакции с образованием 7-бензил-3-метил-1-(5-оксогексил)ксантина (выход 90,4% от теоретического: т.пл. 82-84оС), затем восстановительного метилирования метилмагнийхлоридом в безводном эфире аналогично способу, описанному в примере 7 (выход 60,2% от теоретического; т.пл.108-110оС).
1-(5-Окси-5-метилгексил)-3-метилксан-тин.
14,8 г (0,04 моль) вышеуказанного 7-бензилксантина гидрируют в 200 мл ледяной уксусной кислоты над 1,5 г палладия (5%) на активированном угле при 60оС и давлении 3,5 бар в течение 24 ч при встряхивании. После охлаждения продувают азотом, катализатор отфильтровывают, концентрируют при пониженном давлении и кристаллизуют твердый осадок из этилацетата.
Выход 9,6 г (85,6% от теоретического).
Т.пл. 192-193оС.
Вычислено, C 55,70 H 7,19 N 19,99.
C13H20N4O3.
Найдено, С 55,63 Н 7,30 N 20,00.
в) посредством гидролитического деалкоксиметилирования из 7-этоксиметил-1-(5-окси-метилгексил)-3-метилксантина согласно примеру 5в.
Нагревают при 70оС 13,5 г (0,04 моль) соединения примера 5в в смеси 300 мл 1 н. соляной кислоты и 30 мл ледяной уксусной кислоты в течение 2,5 ч при перемешивании, после охлаждения нейтрализуют 4 н. едким натром и продукт экстрагируют хлороформом. Хлороформный экстракт сушат, упаривают и помещают в вакуум для досушивания и остаток после фильтрования через кизельгуровую колонну с помощью смеси хлороформ/метанол (10:1) кристаллизуют из этилацетата.
Выход 7,7 г (68,7 от теоретического).
Т.пл. 191-192оС.
Подобно гидролитическим отщеплениям пропоксиметильного остатка получают из 1-(5-окси-5-метилгексил)-3-метил-7-пропоксиметилксантина соединение с 75% -ным выходом.
П р и м е р 5. 1-(5-Окси-5-метилгексил)-3-метил-7-(2-оксопропил)ксантин.
а) 3-Метил-7-(2-окcопропил)кcантин.
166 г (1 моль) 3-метилксантина и 110 г (1,3 моль) бикарбоната натрия суспендируют в 500 мл диметилформамида, нагревают до 100оС при перемешивании и по каплям в течение двух часов вводят во взаимодействие с 11 г (1,2 моль) хлорацетона. По окончании реакции перемешивают еще в течение двух часов при 100оС, затем охлаждают, фильтруют на нутче образовавшийся осадок и промывают 5 раз диметилформамидом порциями по 50 мл. После растворения при нагревании до 60оС продукта в 1 н. едком натре доводят до pH=9 путем прибавления разбавленной соляной кислоты, отсасывают в горячем состоянии, промывают не содержащей хлорид-ионов водой, затем метанолом и сушат в сушильном шкафу при 80оС.
Выход 190г (85,5% от теории).
Т.пл. 300оС.
С9Н10N4O3.
Если в качестве щелочного агента конденсации применяют натриевую или калиевую соль 3-метилксантина, получают значительно меньший выход (не более 70%).
В) 1-(5-Окси-5-метилгексил)-3-метил-7-(2-оксопропил)ксантин.
22,2 г (0,1 моль) ксантина из стадии а) обрабатывают 16,6 г (0,11 моль) 1-хлор-5-окси-5-метилгексана (см. выше) и 15,2 г (0,11 моль) карбоната калия в 500 мл диметилформамида в условиях, описанных для примера 2. Продукт реакции, очищенный методом колоночной хроматографии, кристаллизуют затем из диизопропилового эфира с добавлением этилацетата (при кипячении).
Выход 26,7 г (79,4% от теоретического).
Т.пл. 78-80оС.
Вычислено, С 57,13 Н 7,19 N 16,66.
C16H24N4O4.
Найдено, C 56,85 H 7,28 N 16,41.
П р и м е р 6. 1-(5-Окси-5-метилгексил)-7-(2-оксипропил)-3-метилксантин.
К суспензии 16,8 г (0,05 моль) 1-(5-окси-5-метилгексил)-3-метил-7-(2-оксопропил)ксантина в 200 мл метанола добавляют при перемешивания при комнатной температуре 0,95 г (0,025 моль) бораната натрия. После перемешивания в течение часа образуется прозрачный раствор. Разлагают избыток гидрида путем добавления 1 мл ледяной уксусной кислоты, упаривают при пониженном давлении, остаток растворяют в хлороформе, промывают последовательно разбавленным раствором гидроксида натрия и водой, сушат сульфатом натрия и концентрируют в вакууме досуха. Полученный продукт кристаллизуют из этилацетата.
Выход 15,3 г (90,4% от теоретического).
Т.пл. 119-120оС.
Вычислено, С 56,79 H 7,74 N 16,56.
С16Н26N4O4.
Найдено, С 56,52 H 7,86 N 16,47.
Указанное соединение можно получить также из 3-метилксантина двухстадийной реакцией, при которой сначала реакцией с 1-хлор-2-пропанолом вводят в положение 7 2-оксипропильную группу (т.пл. 278-280оС; выход 69,6% от теоретического) и затем алкилируют 1-хлор-5-метилгесаном (см. выше) в положение 1 (выход 67,5% от теоретического).
П р и м е р 7. 1-(5-Окси-5-метилгексил)-3-метил-7-пропилксантин.
В суспензию 61,3 г (0,2 моль) 3-метил-1-(5-оксогексил)-7-пропилксантина в 2 л безводного эфира вводят по каплям при энергичном перемешивании при комнатной температуре 22,4 г (0,3 моль) метилмагнийхлорида в виде 20%-ного раствора в тетрагидрофуране, при этом температура реакционной смеси повышается до 30оС. Затем перемешивают при кипячении в течение двух часов, подвергают образовавшийся алканолат разложению насыщенным водным раствором хлорида аммония, органическую фазу отделяют и промывают дважды водой, порциями по 500 мл каждая. Объединенные водные фазы еще раз основательно экстрацируют дихлорметаном. Дихлорметановый экстракт промывают эфиром сушат, сульфатом натрия, фильтруют и упаривают при пониженном давлении, при этом получают 59,0 г неочищенного продукта (выход 91,5% от теоретического), который кристаллизуют из диизопропилового эфира.
Выход 49,8 г (77,2% от теоретического).
Т.пл. 81-82оС.
Вычислено, C 59,61 Н 8,13 N 17,38.
С16Н26N4O3.
Найдено, С 59,72 H 8,09 N 17,44.
Реакция протекает лучше, если реактив Гриньяра разбавляют 200 мл безводного эфира и вводят по каплям, при перемешивании и температуре 10-15оС, к растворенному в 300 мл безводную дихлорметана 3-метил-1-(5-оксогексил)-7-пропилксантину, затем продолжают перемешивание еще один час при комнатной температуре, причем кетон полностью вступает в реакцию. Добавляют водный раствор хлорида аммония, отгоняют органический растворитель при пониженном давлении и экстрагируют третичный спирт хлороформом. Выход чистого продукта 92,1% (от теоретического).
Это соединение можно получить алкилированием соединения примера 6 1-бром-или 1-хлорпропаном аналогично описанному в примере 3, взаимодействием 3-метил-7-пропилксантина с третичным спиртом согласно примеру 1а по методу, аналогичному описанному в примере 2, или путем гидратации в присутствии кислотного катализатора 3-метил-1-(5-метил-4-гексил)-7-пропилксантина аналогично способу, описанному в нижеприведенном примере 10.
П р и м е р 8. 1-(5-Окси-метилгептил)-3,7-диметилксантин.
К 20,0 г (0,15 моль) этилмагнийбромида в виде 40%-ного раствора в эфире добавляют по каплям при перемешивании при комнатной температуре 27,8 г (0,1 моль) 3,7-диметил-1-(5-оксогексил)ксантина в 1 л безводного эфира, при этом образуется объемистый осадок. Смесь нагревают и дополнительно перемешивают в течении часа при слабом кипячении. Затем поступают так, как описано в вышеприведенном примере 9, и получают 25 г маслянистого неочищенного продукта (выход 81,1% от теоретического), который постепенно кристаллизуется, и его очищают путем повторного растворения в диизопропиловом эфире с добавлением небольшого количества этилацетата при температуре кипения.
Выход 22,9 г (74,3% от теоретического).
Т.пл. 83-84оС.
Вычислено, C 58,42 H 7,84 N 18,17.
C15H24N4O3.
Найдено, С 58,33 Н 8,02 N 18,21.
П р и м е р 9. 1-(4-Окси-4-метилфенил)-3-метил-7-пропилксантин.
а) 1-Хлор-4-окси-4-метилпентан.
44,9 г (0,6 моль) метилмагнихлорида в виде 20%-ного раствора в тетрагидрофуране вводят во взаимодействие с 60,3 г (0,5 моль) 1-хлор-4-пентанона и обрабатывают согласно примера 1а.
Выход 42,7 г (62,5% от теоретического).
Т.кип. 77-78оС / 17 мм рт.ст.
С6Н13С10.
в) 1-(4-Окси-4-метилпентил)-3-метил-7-пропилксантин.
К суспензии 20,8 г (0,1 моль) 3-метил-7-пропилксантина в 250 мл метанола добавляют раствор 5,6 г (0,1 моль) едкого калия в 100 мл метанола. При нагревании образуется прозрачный раствор, который упаривают досуха при пониженном давлении. Оставшуюся калиевую соль ксантинового соединения после основательной сушки в глубоком вакууме вводят во взаимодействие с 15,0 г (0,11 моль) третичного спирта из стадии а) в 500 мл диметилформамида и перемешивают в течение 18 часов при 80оС. Обработку смеси проводят аналогично описанному в примере 5, при этом получают 25,1 г неочищенного продукта (выход 81,4% от теоретического), который кристаллизуют из диизопропилового эфира с добавлением незначительного количества этилацетата при температуре кипения.
Выход 19,2 г (62,3% от теоретического).
Т.пл. 96-98оС.
Вычислено, C 58,42 H 7,84 N 18,17.
C15H24N4O3.
Найдено, C 58,49 H 7,82 N 18,19.
Другие способы получения этого соединения заключаются в алкилировании 3-метил-1-(4-оксопентил)-7-пропилксантина метиллитий- или метилмагнийгалогенидом по способу, аналогичному описанному в примере 9, алкилировании 1-(4-окси-4-метил-пентил)-3-метилксантина 1-бром- или 1-хлорпропаном в положении 7 аналогично способу, описанному в примере 1, и добавлении воды в присутствии кислотного катализатора к олефиновой двойной связи 3-метил-1-(4-метил-3-пентинил)-7-пропилк- сантина согласно нижеприведенному примеру 10.
П р и м е р 10. 1-(5-Окси-5-метилгексил)-3,7-диметилксантин
а) 3,7-Диметил-1-(5-метил-4-гексенил)ксантин.
9,0 г (0,05 моль) 3,7-диметилксантина, 8,0 г (0,06 моль) 1-хлор-5-метил-4-гексана и 8,3 г (0,06 моль) карбоната калия перемешивают в 200 мл диметилформамида в течение 22 ч при 110оС.
После удаления растворителя в вакууме добавляют 100 мл 1 н.гидроксида натрия и основательно экстрагируют дихлорметаном.
Экстракт еще раз встряхивают с разбавленным гидроксидом натрия, промывают водой до нейтральной реакции, сушат, упаривают при пониженном давлении и остаток кристаллизуют из диизопропилового эфира.
Выход 10,1 г (73,1% от теоретического).
Т.пл. 73-75оС.
Вычислено, C 60,85 H 7,30 N 20,27.
C14H20N4O2.
Найдено, C 60,60 H 7,24 N 20,32.
в) 1-(5-Окси-5-метилгексил)-3,7-диметилксантин.
Раствор 9,5 г (0,034 моль) ксантина из стадии а) в 50 мл диоксана и 50 мл 50% -ной серной кислоты перемешивают в течение 24 часов при температуре 10оС. Затем реакционную смесь при охлаждении льдом доводят до щелочной реакции путем добавления 2 н. едкого натра и тщательно экстрагируют продукт дихлорметаном. Экстракт промывают последовательно 1 н. едким натром и водой, сушат и упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают кристаллизацией из смеси диизопропилового эфира и изопропанола.
Выход 7,8 г (77,9% от теоретического).
Т.пл. 120-121оС.
Вычислено, C 57,13 H 7,53 N 19,03.
C14H22N4O3.
Найдено, C 57,21 H 7,74 N 18,78.
Согласно другому варианту это соединение можно получить из 3,7-диметилксантина и 1-хлор-5-окси-5-метилгексана способом, аналогично описанному в примерах 2 или 4, из 3,7-диметил-1-(5-оксогексил)ксантина и метилмагнийхлорида или -бромида по способу, аналогичному описанному в примере 7, и из соединения примера 4 и метилирующего агента аналогично способу, описанному в примере 1.
Аналогично вышеописанным примерам получают соединения общей формулы 1, приведенные в табл.1.
Испытание соединений согласно настоящему изобретению на их способность улучшать снабжение тканей выполнялось посредством измерения pO2 в ишемической скелетной мышце по описанному способу. Причем в качестве препарата для сравнения в исследованиях использовано лекарственное средство пентоксифиллин.
В качестве подопытных животных брались самцы гончих Веаgle, получавшие натрийпентобарбитал (35 мг/кг интраперитониально), у которых на правой задней конечности бедренная артерия и определенный участок мышцы голени свободно препарированы, а на левой задней конечности освобождены и канюлированы бедренная вена для введения препарата, и бедренная артерия для измерения кровяного давления.
Животные расслаблены путем введения алькурониумхлорида (0,1 мг/кг внутренно и затем каждые 30 минут 0,05 мг/кг внутрибрюшинно) и переведены на искусственное дыхание, чтобы, с одной стороны, устранить возможность спонтанного сокращения мышцы с отрицательным действием на результат измерения pO2 и, с другой стороны, обеспечить равномерное поступление кислорода для дыхания.
Более широкий катетер, вставленный в бедренную вену правой задней конечности, служит для контроля концентрации лактата в венозном течении. На освобожденную область мышцы был наложен многопроводный электрод (фирма Eschweiler, Киль, ФРГ) для непрерывной регистрации pO2. Как только кривая pO2 стабилизировалась, бедренную артерию пережимали с помощью зажима, после чего pO2 в мышце, питаемый из этого сосуда, быстро снижалось, затем, вследствие спонтанного открытия коллатеральных сосудов, снова незначительно повышалось и окончательно колебалось на очень низком по сравнению с здоровой мышцей уровне. К этому времени испытуемое вещество в виде водного раствора вводили либо внутривенно (в. в. ) (0,6 мг/кг/мин) либо в дозе 25 мг/кг интрадуоденально (и.д.) и регистрировали повышение pO2 в ишемической мышце. Каждый раз перед пережатием артерии и после пережатия, а также после введения испытуемого вещества отбирали венозную кровь для определения циркулирующего лактата и контроля связанного с этим состоянием животного. Кроме того, в начале и в конце каждого опыта проверяли концентрацию газов (pO2 и pCO2) и значение pH артериальной крови ишемической конечности.
В качестве измерительного параметра для оценки эффективности препарата служило в отдельных опытах максимальное (в процентах) увеличение pO2 после введения испытуемого вещества при пережатии сосуда (n=2-11). По этой измеряемой величине рассчитывают для каждого соединения показатель (безразмерный) эффективности W путем умножения частоты (в процентах) положительных опытов и полученных из положительных отдельных значений среднего (в процентах) повышения pO2, который учитывает как индивидуальные различия между топологией мышечного кровоснабжения, так и ответную реакцию либо отсутствие ответной реакции по отношению к испытуемым соединениям (табл.2).
2. Влияние на региональное кровоснабжение мозга.
Влияние соединений согласно настоящему изобретению, на региональное кровоснабжение мозга было исследовано методом теплопроводности на кошках обоего пола под натрийпентобарбитал-наркозом (35 мг/кг интраперитонально), причем в качестве эталона для сравнения лекарственных средств был тоже применен пентоксифиллин. Согласно этому методу определяют при помощи теплопроводного зонда, установленного на поверхности мозга в области лобной краевой извилины, теплопередачу от одной горячей точки к другой соседней точке, величина которой прямо пропорциональна кровоснабжению мозга. Повышение (в процентах) коэффициента теплопереноса после введения препарата служит мерой улучшения кровообращения.
Соединения вводили внутривенно в виде водного раствора. Доза составляла 3 мг испытуемого вещества на 1 кг веса тела. Для каждого испытуемого препарата проводили от 3 до 5 отдельных испытаний и по полученным результатам измерения вычисляли среднее (в процентах) повышение кровоснабжения мозга (табл. 3).
3. Острая токсичность.
Определение области LD50 проводили согласно стандартным методам определения смертности, наступавшей в течение 7 суток у мышей NMR 1 (Институт морских медицинских исследований) после однократного внутривенного (в.в.) или интраперитонеального (и.п.) введения.
Результаты этих испытаний, ясно доказывающие преимущество соединений формулы 1 согласно настоящему изобретению по сравнению со стандартным препаратом пентоксифиллином, приведены в нижеследующих табл.2 и 3.

Claims (1)

  1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТРЕТИЧНЫХ ОКСИАЛКИЛКСАНТИНОВ общей формулы I
    Figure 00000006

    где R1 - C1 - C4-алкил или группа -(СН2)n - C(CH3)(OH)-R4, где n = 2, 3, 4 или 5, R4 - C1 - C3-алкил;
    R2 - C1 - C4-алкил;
    R3 - водород, С1 - С4-алкил, группа -(CH2)m-OH, где m = 2 или 3, группа -(CH2)n - C(CH3)(OH)-R4, где n и R4 имеют указанные значения, группа -СН2С(О)СН3, группа -СН2-СН(ОН)СН3, группа -(CH2)m-O-C1-C3-алкил, где m = 1, 2 или 3, группа -(CH2)p-O-(CH2)2-O-C1-C3-алкил, где p = 1 или 2, причем по меньшей мере один из остатков R1 и R3 - группа -(CH2)n-C(CH3)(OH)-R4, где n и R4 имеют указанные значения;
    отличающийся тем, что 3-алкилксантин общей формулы II
    Figure 00000007

    где R2 имеет указанные значения;
    A - водород или имеет те же значения, что и R1;
    B - водород, бензил или имеет те же значения, что и R3, причем по меньшей мере одна из групп A или B является водородом,
    или их соли, алкилируют соединением общей формулы III
    X - Q,
    где Q - бензил или имеет те же значения, что и R3, за исключением водорода;
    X - галоген, остаток эфирной группы сульфоновой или фосфорной кислот,
    в одну или две стадии в присутствии основания с последующим выделением целевого продукта или гидрогенизацией соединения I, где R3 - бензил, для получения соединения I, где R3 - водород, или гидролизом соединения I, где R3 - указанный алкоксиметил- или алкоксиалкоксиметил, для получения соединения I, где R3 - водород, или восстановления соединения I, где R3 - указанный оксоалкил, для получения соединения I, где R3 - группа -CH2CH(OH)CH3, при температуре от 0oС до температуры кипения используемого растворителя.
SU864355018A 1985-07-19 1986-07-08 Способ получения третичных оксиалкилксантинов RU2051918C1 (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
LV930291A LV5703A3 (lv) 1985-07-19 1993-05-05 Panemiens tresejo oksialkilksantinu iegusanai

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DEP3525801.2 1985-07-19
DE19853525801 DE3525801A1 (de) 1985-07-19 1985-07-19 Tertiaere hydroxyalkylxanthine, verfahren zu ihrer herstellung, die sie enthaltenden arzneimittel und ihre verwendung
PCT/EP1986/000401 WO1987000523A2 (en) 1985-07-19 1986-07-08 Tertiary hydroxyalkylxanthines, their manufacturing process, medicines containing them and use thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2051918C1 true RU2051918C1 (ru) 1996-01-10

Family

ID=6276182

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU864355018A RU2051918C1 (ru) 1985-07-19 1986-07-08 Способ получения третичных оксиалкилксантинов

Country Status (33)

Country Link
US (1) US4833146A (ru)
EP (1) EP0268585B1 (ru)
JP (1) JPH0788382B2 (ru)
KR (1) KR950001019B1 (ru)
CN (1) CN1026112C (ru)
AR (1) AR244689A1 (ru)
AT (1) ATE53211T1 (ru)
AU (1) AU588350B2 (ru)
BG (1) BG60767B2 (ru)
CA (1) CA1262248A (ru)
CS (1) CS272766B2 (ru)
DD (1) DD261156A5 (ru)
DE (2) DE3525801A1 (ru)
DK (1) DK157867C (ru)
ES (1) ES2001019A6 (ru)
FI (1) FI89921C (ru)
GR (1) GR861866B (ru)
HU (1) HU198486B (ru)
IE (1) IE59025B1 (ru)
IL (1) IL79457A0 (ru)
LT (1) LT3869B (ru)
LV (1) LV5703A3 (ru)
MA (1) MA20739A1 (ru)
MX (1) MX9254A (ru)
NO (1) NO165803C (ru)
NZ (1) NZ216888A (ru)
OA (1) OA08707A (ru)
PH (1) PH26262A (ru)
PT (1) PT83013B (ru)
RU (1) RU2051918C1 (ru)
TN (1) TNSN86111A1 (ru)
WO (1) WO1987000523A2 (ru)
ZA (1) ZA865374B (ru)

Families Citing this family (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8621870D0 (en) * 1986-09-11 1986-10-15 Beecham Group Plc Active compounds
US5338741A (en) * 1986-10-27 1994-08-16 Nestec S.A. 1-hydroxyalkylxanthines and medicaments containing them
JP2661666B2 (ja) * 1988-02-19 1997-10-08 ヘキスト薬品工業株式会社 抗消化性潰瘍剤
GB8826595D0 (en) * 1988-11-14 1988-12-21 Beecham Wuelfing Gmbh & Co Kg Active compounds
DD298051A5 (de) * 1989-08-16 1992-02-06 ��@���������@�������k�� Verfahren zur herstellung eines therapeutischen agens zur behandlung von verdauungskrankheiten
GB8924392D0 (en) * 1989-10-30 1989-12-20 Bayer Ag Substituted cycloalkano/b/dihydroindole-and-indolesulphonamides
EP0430300A3 (en) * 1989-12-01 1992-03-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. Xanthine derivatives, their production and use
DE3942872A1 (de) * 1989-12-23 1991-06-27 Hoechst Ag Verfahren zur enantioselektiven darstellung von ((omega)-1)-hydroxyalkylxanthinen
IT1240843B (it) * 1990-05-24 1993-12-17 Malesci Istituto Farmacobiologico Derivati xantinici 1-7 sostituiti ad attivita' antiasmatica, loro sali fisiologicamente accettabili, loro composizioni farmaceutiche e procedimento per la loro preparazione.
DE4019892A1 (de) * 1990-06-22 1992-01-02 Boehringer Ingelheim Kg Neue xanthinderivate
US5039666A (en) * 1990-10-30 1991-08-13 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Aminoglycoside composition having substantially reduced nephrotoxicity induced by the aminoglycoside
ES2087205T3 (es) * 1990-11-07 1996-07-16 Hoechst Roussel Pharma Uso de xantinas para la preparacion de un medicamento eficaz para inhibir la replicacion de retrovirus humanos.
US6420374B1 (en) 1990-11-30 2002-07-16 Fred Hutchinson Cancer Research Center Use of xanthines as immunosuppressants and to inhibit allograft reactions
MX9203323A (es) * 1991-07-11 1994-07-29 Hoechst Ag El empleo de derivados de xantina para el tratamiento de lesiones secundarias de las celulas nerviosas y trastornos funcionales despues de traumas craneo-cerebrales.
TW209834B (ru) * 1991-12-11 1993-07-21 Hoechst Ag
ES2096115T3 (es) * 1992-02-22 1997-03-01 Hoechst Ag Uso de derivados de xantina para el tratamiento de lesiones musculares despues de la interrupcion completa de la circulacion sanguinea.
AU669702B2 (en) * 1992-03-04 1996-06-20 Cell Therapeutics, Inc. Enantiomeric hydroxylated xanthine compounds
EP0570831A2 (de) * 1992-05-20 1993-11-24 Hoechst Aktiengesellschaft Verwendung von Xanthinderivaten zur Behandlung von Nervenschädigungen nach Unterbrechung der Blutzirkulation
US5288721A (en) * 1992-09-22 1994-02-22 Cell Therapeutics, Inc. Substituted epoxyalkyl xanthines
US5817662A (en) * 1992-11-09 1998-10-06 Cell Therapeutics, Inc. Substituted amino alkyl compounds
US5473070A (en) * 1992-11-16 1995-12-05 Cell Therapeutics, Inc. Substituted long chain alcohol xanthine compounds
US6693105B1 (en) 1992-11-16 2004-02-17 Cell Therapeutics, Inc. Hydroxyl-containing compounds
US5804584A (en) * 1992-11-16 1998-09-08 Cell Therapeutics, Inc. Therapeutic compounds containing a monocyclic five- to six- membered ring structure having one to two nitrogen atoms
US5866576A (en) * 1992-12-16 1999-02-02 Cell Therapeutics, Inc. Epoxide-containing compounds
WO1994015605A1 (en) * 1993-01-14 1994-07-21 Cell Therapeutics, Inc. Acetal or ketal substituted therapeutic compounds
AU6092794A (en) * 1993-01-19 1994-08-15 Cell Therapeutics, Inc. Oxime-substituted therapeutic compounds
US5837703A (en) * 1993-03-31 1998-11-17 Cell Therapeutics, Inc. Amino-alcohol substituted cyclic compounds
US5641783A (en) * 1993-11-12 1997-06-24 Cell Therapeutics, Inc. Substituted amino alcohol compounds
US6020337A (en) * 1993-04-05 2000-02-01 Cell Therapeutics, Inc. Electronegative-substituted long chain xanthine compounds
CA2192470A1 (en) * 1994-01-14 1995-07-20 Paul A. Brown Method for treating diseases mediated by cellular proliferation in response to pdgf, egf, fgf and vegf
US6103730A (en) * 1994-03-24 2000-08-15 Cell Therapeutics, Inc. Amine substituted compounds
EP0746557A4 (en) * 1994-02-18 1997-05-02 Cell Therapeutics Inc INTRACELLULAR SIGNALING MEDIATORS
US5807861A (en) * 1994-03-24 1998-09-15 Cell Therapeutics, Inc. Amine substituted xanthinyl compounds
US5801182A (en) * 1994-03-24 1998-09-01 Cell Therapeutics, Inc. Amine substituted compounds
DE19540798A1 (de) * 1995-11-02 1997-05-07 Hoechst Ag Alkylxanthinphosphonate und Alkylxanthinphosphinoxide und deren Verwendung als Arzneimittel
US5965555A (en) * 1996-06-07 1999-10-12 Hoechst Aktiengesellschaft Xanthine compounds having terminally animated alkynol side chains
US5856330A (en) * 1996-07-31 1999-01-05 Hoechst Aktiengesellschaft Use of xanthine derivatives for the inhibition of dephosphorylation of cofilin
US5981536A (en) * 1996-07-31 1999-11-09 Hoechst Aktiengesellschaft Use of xanthine derivatives for the modulation of apoptosis
DE19707655A1 (de) * 1997-02-26 1998-08-27 Hoechst Ag Kombinationspräparat zur Anwendung bei Demenz
US5985592A (en) * 1997-06-05 1999-11-16 Dalhousie University Uses for pentoxifylline or functional derivatives/metabolites thereof
US6294350B1 (en) 1997-06-05 2001-09-25 Dalhousie University Methods for treating fibroproliferative diseases
US6075029A (en) * 1998-01-02 2000-06-13 Cell Therapeutics, Inc. Xanthine modulators of metabolism of cellular P-450
US20030207901A1 (en) * 1999-07-27 2003-11-06 Cell Therapeutics, Inc. Hydroxyl-containing compounds
DE10042152A1 (de) * 2000-08-26 2002-03-28 Basf Coatings Ag Mit aktinischer Strahlung aktivierbares Thixotropierungsmittel, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung
DE10122390A1 (de) * 2001-05-09 2002-11-28 Basf Coatings Ag Carbamat-und/oder Allophanatgruppen enthaltende, thermisch härtbare, thixotrope Gemische
DE10139262C1 (de) * 2001-08-09 2003-01-02 Basf Coatings Ag Rheologiehilfsmittel, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung
EP1497387A1 (de) * 2002-04-24 2005-01-19 BASF Coatings Aktiengesellschaft Carbamat- und/oder allophanatgruppen enthaltende, thermisch härtbare, thixotrope gemische
KR100872788B1 (ko) * 2002-05-28 2008-12-09 엘지전자 주식회사 드럼세탁기
US8686090B2 (en) * 2003-12-10 2014-04-01 Basf Coatings Gmbh Use of urea crystals for non-polymeric coatings
US20080081816A1 (en) * 2006-10-03 2008-04-03 Kaohsiung Medical University Anti-inflammation activity of newly synthesized xanthine derivatives kmup-1 and kmup-3
EP2265334A2 (en) * 2008-02-29 2010-12-29 Concert Pharmaceuticals, Inc. Substituted xanthine derivatives
AU2009233315B2 (en) * 2008-03-31 2013-08-29 Sun Pharmaceutical Industries Ltd. An improved process for the preparation of morphinane analogues
US8263601B2 (en) 2009-02-27 2012-09-11 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterium substituted xanthine derivatives
WO2011028820A1 (en) 2009-09-02 2011-03-10 Concert Pharmaceuticals, Inc. Substituted derivatives of bicyclic [4.3.0] heteroaryl compounds
IN2012DN01642A (ru) 2009-09-02 2015-06-05 Concert Pharmaceuticals Inc
WO2012031072A1 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Concert Pharmaceuticals, Inc. Process for preparing an enantiomerically enriched, deuterated secondary alcohol from a corresponding ketone without reducing deuterium incorporation
WO2012031073A1 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Concert Pharmaceuticals, Inc. Process for preparing an enantiomerically enriched, deuterated secondary alcohol from a corresponding ketone without reducing deuterium incorporation
CA2869874A1 (en) 2012-04-13 2013-10-17 Concert Pharmaceuticals, Inc. Substituted xanthine derivatives

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1245969B (de) * 1967-08-03 VEB Arzneimittelwerk Dresden, Radebeul Verfahren zur Herstellung von Xanthinderivaten
US2517410A (en) * 1947-08-15 1950-08-01 Searle & Co Hydroxy alkyl xanthines and the production thereof
FR1211333A (fr) * 1955-10-19 1960-03-15 Boehringer Sohn Ingelheim Perfectionnements apportés aux procédés pour fabriquer des oxyalcoylxanthines
DE2335170C2 (de) * 1973-07-11 1989-07-20 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt 1,3-Dialkyl-7-(hydroxyalkyl)-xanthine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
US4576947A (en) * 1967-12-16 1986-03-18 Hoechst Aktiengesellschaft Pharmaceutical compositions
BE795345A (fr) * 1972-02-19 1973-08-13 Albert Ag Chem Werke MEDICAMENT UTILE NOTAMMENT POUR L'IRRIGATION CEREBRALE, PROCEDE DE PREPARATION DE SES MATIERES ACTIVES ET CES MATIERES ElLES-MEMES
CH622519A5 (en) * 1974-07-05 1981-04-15 Hoechst Ag Process for the preparation of hydroxyalkylxanthines
DE2432702C2 (de) * 1974-07-08 1983-01-20 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Verfahren zur Herstellung von Hydroxyalkylxanthinen
CA1075690A (en) * 1974-12-13 1980-04-15 Hoechst Aktiengesellschaft Xanthine derivatives
DE3062499D1 (en) * 1979-04-05 1983-05-05 Beecham Wuelfing Gmbh & Co Kg Dialkoxy- and dioxacycloalkyl-alkyltheobromines, pharmaceutical compositions containing them and their preparation
JPS5838284A (ja) * 1981-09-01 1983-03-05 Teikoku Chem Ind Corp Ltd １−（５′−オキソヘキシル）−３，７−ジメチルキサンチンの製造方法
DE3138397A1 (de) * 1981-09-26 1983-04-07 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt "arzneimittel, darin enthaltene vicinale dihydroxyalkylxanthine und herstellungsverfahren fuer diese xanthinverbindungen"
US4575795A (en) * 1983-04-01 1986-03-11 Honeywell Information Systems Inc. Apparatus for detecting a predetermined character of a data string

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
1. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: Медицина М. 1988, ч.1, с.461. 2. Вейганд-Хильгетаг Методы эксперимента в органической химии. М.: Химия, 1968, с.413. *

Also Published As

Publication number Publication date
PT83013A (de) 1986-08-01
IE861917L (en) 1987-01-19
NO165803C (no) 1991-04-10
WO1987000523A3 (fr) 1987-02-26
JPS63501149A (ja) 1988-04-28
PH26262A (en) 1992-04-01
NZ216888A (en) 1989-05-29
AU588350B2 (en) 1989-09-14
CS545386A2 (en) 1990-04-11
ATE53211T1 (de) 1990-06-15
DK157867C (da) 1990-07-30
CA1262248A (en) 1989-10-10
DK139287A (da) 1987-03-18
HUT47274A (en) 1989-02-28
MA20739A1 (fr) 1987-04-01
FI89921B (fi) 1993-08-31
DE3671627D1 (de) 1990-07-05
CS272766B2 (en) 1991-02-12
TNSN86111A1 (fr) 1990-01-01
EP0268585A1 (de) 1988-06-01
IL79457A0 (en) 1986-10-31
WO1987000523A2 (en) 1987-01-29
DK157867B (da) 1990-02-26
PT83013B (pt) 1989-01-30
EP0268585B1 (de) 1990-05-30
KR870700623A (ko) 1987-12-30
CN1026112C (zh) 1994-10-05
FI880174A0 (fi) 1988-01-15
FI89921C (fi) 1993-12-10
AR244689A1 (es) 1993-11-30
BG60767B2 (bg) 1996-02-29
GR861866B (en) 1986-11-17
HU198486B (en) 1989-10-30
NO871111D0 (no) 1987-03-18
LV5703A3 (lv) 1995-02-20
MX9254A (es) 1993-06-01
DE3525801A1 (de) 1987-01-22
LT3869B (en) 1996-04-25
OA08707A (en) 1989-03-31
ES2001019A6 (es) 1988-04-16
FI880174A (fi) 1988-01-15
KR950001019B1 (ko) 1995-02-07
ZA865374B (en) 1987-02-25
LTIP1467A (en) 1995-05-25
US4833146A (en) 1989-05-23
JPH0788382B2 (ja) 1995-09-27
NO165803B (no) 1991-01-02
DD261156A5 (de) 1988-10-19
IE59025B1 (en) 1993-12-15
DK139287D0 (da) 1987-03-18
AU6143986A (en) 1987-02-10
CN86105835A (zh) 1987-01-14
NO871111L (no) 1987-03-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2051918C1 (ru) Способ получения третичных оксиалкилксантинов
US4289776A (en) Xanthine derivatives
EP0423805B1 (en) Condensed purine derivatives
US4242345A (en) 7-(Oxoalkyl)-1,3-dialkyl xanthines, and medicaments containing them
EP0203721B1 (en) 8-phenyl xanthines
PL212407B1 (pl) Zwiazek pochodny 8-chinolinoksantyny i 8-izochinolinoksantyny, jego zastosowanie, kompozycja farmaceutyczna zawierajaca zwiazek oraz sposób wytwarzania zwiazku
WO1988004298A1 (en) 8-alkylaminoimidazo[1,2-a]pyrazines and derivatives, their preparation and their application in therapy
JPH0130834B2 (ru)
US4783530A (en) 8-arylxanthines
US20120035192A1 (en) Selective antagonists of a2a adenosine receptors
HU180219B (en) Process for producing substituted xantine derivatives and salts
DK161964B (da) 6-thioxanthinderivater og salte deraf samt praeparat indeholdende disse forbindelser
US3845035A (en) Novel n(6)-substituted adenosine compounds and therapeutic compositions
US5314890A (en) 1-7 disubstituted xanthine derivatives having antiasthmatic activity, their physiologically acceptable salts, pharmaceutical compositions containing them and process for their preparation
KR100477177B1 (ko) 크산틴화합물,이의제조방법및이를포함하는쇼크상태의치료및예방용약제학적조성물
US4181657A (en) 2-Aminooctahydroindolo[2,3-a]quinolizines useful in treating cardiovascular disorders
US4421754A (en) Syndonimine derivatives, process for production thereof, and use thereof
US3029239A (en) Basic substituted 1-and 7-alkylxanthines or salts thereof
US4847403A (en) 2-Isopropyl-2-(2-methylphenyl)-5-(N-methyl-N-homoveratrylamino)-valeronitrile and method for producing same
SU852173A3 (ru) Способ получени производных дигидРОиМидАзО изОХиНО-лиНА или иХ СОлЕй
Kadir et al. Purines, pyrimidines, and imidazoles. Part 56. Some aminoimidazole-carboxamidines and derived adenines
CA1075691A (en) Xanthine derivatives
JPS6141915B2 (ru)
US5922868A (en) Use of xanthine derivatives for the treatment of nerve damage following an interruption in blood circulation
CA1075693A (en) Xanthine derivatives