JPS63501149A - 第三ヒドロキシアルキルキサンチン、それらの製造法及びそれを含有する治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 第三ヒドロキシアルキルキサンチン、それらの製造法、それを含有する薬物及び その用途本発明は、１位または７位に少くとも１つの第三ヒドロキシアルキル基 を有する新規カキサンテン誘導体、その製造法、及び特に末梢及び脳循環におけ る障害の治療に適した薬剤中の活性化合物としての用途に関する。

第二アルコール基を有し循環を促進させる１−オキソアルキル−３，フージアル キル−及び７−オキソアルキル−１，３−ジアルキルキサンチン、並びに１−ヒ ドロキシアルキル−３，７−ジアルキル−及び７−ヒドロキシアルキル−１，３ −ジアルキルキサンチンは既知である。これらの物質群の中で、血管治療に用い るはントキシフイリン、３，７−シメチルー１−（５−オキソヘキシル）−キサ ンチンは、末梢及び脳両循環における障害の薬物療法における治療掌上の重要性 を獲得している。さらに近年における血管活性薬剤（Ｅｌｃｈｗｅｉｚ、　ｍｅ ｄ、　Ｗｓｃｈｒ、　月ユ（１９８１）　６５７〜６４０）として、多くの国に おいて、末梢動脈閉塞疾患に対して使用される薬剤中における確固たる地位を得 ておシ、一方いくつかの国においては、欠陥性の脳循環に対する使用が非常に成 功している。

しかしながら本生成物の臨床的に十分確立された作用は、その活性化合物自体及 び薬学的に活性な第一の代謝産物、１−（５−（ヒドロキシヘキシル）　−３， ７−シメチルキサンチンが動物及びヒトにおける迅速かつ完全な生物による置換 を受けるという欠点を有しておシ、この置換は、オキソ−またはヒドロキシアキ ル側鎖の酵素酸化を介してほとんど排他的に行なわれ、著しい「肝臓第一通過」 効果に関連するものである。

即ち、特に経口投与において、胃腸管より吸収されそして肝門静脈系を経て異物 に対して最も重要な濾過器官である肝臓へ輸送された後に、投与された投与物の 大部分が肝臓の第一通過中において薬物分解酵素によって代謝されてしまい、そ の結果、完全に吸収されるにもかかわらず、薬物のうちのほんの一部のみが未変 形の形態において全身的な一般的血液循環系に到達するに過ぎない。

前全身的排出とも呼ばれる「第一通過」効果は、未変形の活性物質の全身的利用 性の減少をもたらす。しかし、顕著な「第一通過」効果の実際の不利益は、投口 投与物が全身的循環への経路において減少されることよりも、一般的にこの過程 が個体内及び個体間において大きい変異を示すという事実によってもたらされ（ Ｅｌｃｈｗｅｉｚ、による［ｍｅｄ、　Ｗｓｃｈｒ、Ｊ　１１０　（１９８０） 　３５４〜５６２　）、このことが決定的な投与計画を作成することを困難にし 、従って治療効果が損なわれることが多い。

このような問題点があるので、臨床医は理解できる要求をし、かつ薬学研究者は 新規なキサンチン化合物を得るべく集中的に研究を行なっている。その化合物と は、代謝安定性が非常に高く、薬学的薬効作用が同様に良好であるか好適にはよ シ優れており、そして同様に優れた耐容性を有し、「第一通過」効果が実質的に 小さいかまたは無視できる程度であって、その結果、上記した投′与量の問題に 関する治療上の信頼性を決定的に改良するような化合物である。このような生成 物は、工業化された国における病気及び死亡の最も多い原因の１つで６る末梢及 び脳循環における障害の薬物療法において本質的表利点をもたらしうるものであ る。

驚くべきことに、従来研究されていなかったヒドロキシ基を担持する炭素原子上 の第二ヒドロキシアルキル基のアルキル分枝が（その基がキサンチン骨格の１及 び／または７位にあるかどうかに関わらず）、第三アルコール構造を有するよう になったヒドロキシアルキル側鎖カ肝臓の多重機能ミソロソームオキシダーゼに 対して安定であシ、シかも同時に上記した他の治療上の要求を満たすような化合 物を導くことが発見されたのである。

従って本発明は、式（Ｉ）（請求の範囲第１項参照）〔式中基Ｒ１及びＲ３の少 くとも一方は、第三アルコール基を有する式１ａ （式中Ｒ４は１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を示し、ｎは２〜５の整数 を示す）を有する分枝状のヒドロキシアルキル基を示し、存在することの６Ｄう る他の基Ｒ１またはＲ３は、水素原子、または６個までの炭素原子を有しその炭 素鎖は２個までの酸素原子で中断されることがありうるかまたはオキソ基もしく は２個までのヒドロキシ基により置換されうる脂肪族炭化水素基Ｒ５を示し、セ してＲ２は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を示す〕を有する第三ヒドロ キシアルキルキサンチンに関する。

好適な化合物は、式Ｉ（式中Ｒ２はメチルまたはエチル基を示す）で示される化 合物である。式（１）　（２つの基Ｒ１またはＲ３のうち一方のみが上記定義の 第三ヒドロキシアルキル基を示す）の化合物も同様に好適である。

式中Ｒ４がメチル基を示し、ｎが３〜５の整数を示しその結果第三ヒドロキシア ルキル基１ａが〔（ω−１）−ヒドロキシ−（ω−１）−メチルツーヘンチル、 −ヘキシルまたは一ヘプチルのいずれかを示す化合物、及び特に式中Ｒ２がメチ ルまたはエチル基を示す化合物はさらに好ましい。

式（１）（式中Ｒ１は第三ヒドロキシアルキル基を示し　Ｒ５が各々１〜４個の 炭素原子を有するアルキル、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルを 示す）の化合物、例えば７−エトキシメチルー１−（５−ヒドロキシ−５−メｆ ルヘキシル）−５−メチルキサンチン）はさらに特に卓越している。

Ｒ１またはＲ３の位置中の基Ｒ５の代表的な基は、例えばメチル、エチル、プロ ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、はメチル、ヘキシル；そのヒドロキ シルまたはオキソ基が少くとも２個の炭素原子によって窒素から離隔されている ようなそれらのヒドロキシル及びオキソ誘導体、例えばヒドロキシエチル、２− 及び３−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−１５−及び４ −ビトロキシブチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、３，４−ジヒドロ キシブチル、４，５−及び５．４−ジヒドロキシペンチル、５，６−及び４，５ −ジヒドロキシヘキシル、４−ヒドロキシはメチル、５−ヒＦロキシヘキシル、 ２−オキソゾロビル、３−オキソブチル、４−オキソはメチル及び５−オキソヘ キシル：並びにアルコキシアルキル及びアルコキシアルコキシアルキル基、例え ばメトキシ−メチル、−エチル及び−プロピル、エトキシ−メチル、−エチル及 び−プロビル、プロポキシ−メチル及び−エチル、メトキシエトキシ−メチル及 び−エチル、エトキシエトキシ−メチル及び−エチルである。

本発明はさらに、新規な第三ヒドロキシアルキルキサンチンの製造法に関する。

１具体例は例えば。

ａ）式（Ｉｔ）　（請求の範囲第６項参照）（式中Ｒ２は４個以下の炭素原子を 有するアルキルを示す）の３−アルキルキサンチンと式（■）（請求の範囲第６ 項参照）（式中Ｘはハロゲン、好ましくは塩素、臭素またはヨウ素、スルホン酸 エステル、リン酸エステル基を示し　Ｒ４及びｎは上記中に定義の通りである） のアルキル化剤とを反応させてＲ３の位置に第三ヒドロキシアルキル基を有し　 Ｒ１の位置に水素を有する本発明による式（Ｉｂ）　（請求の範囲第６項参照） の化合物を生成させ；そしてａｌ）これらを式（Ｉ［ｌ）を有する同一または他 のアルキル化剤によジアルキル化し　Ｒ１及びＲ３の位置に２つの同一または異 なる第三ヒドロキシアルキル基を有する本発明による式（ＩＣ）　（請求の範囲 第６項参照）の化合物を生成させ：または Ｒ２）式Ｒ５−Ｘ（ＩＶ）　（式中Ｘは式（ｎｌ）において定義した通りであり 　Ｒ５は上記の意味を有する）の化合物と反応させることによって、これらの化 合物を本発明による式（Ｉｄ）（請求の範囲第６項参照）の化合物に変換するこ とよシなり、全ての場合において１反応は塩基性剤の存在下で行なうと有利でお シ、またはキサンチンはそれらの塩の形態で使用すると有利である。

第２の実施例ｂ）は、式（ＩＩＩ）の化合物との一工程反応によシ、好適には塩 基性剤またはそれらの塩形態物の存在下において、式（Ｖ）（請求の範囲第６項 参照）の１，５−ジアルキル化キサンチンの７位を置換して式（Ｉｃｅ）の化合 物を生成することよりなる。

第３の実施例Ｃ）は、同様に好適には、塩基性剤またはそれらの塩形態物の存在 下で、式（ＩＩ）の３−アルキルキサンチンと式Ｒ６−Ｘ　（ｌＶａ）の化合物 とを最初に反応させて式（■）（請求の範囲第６項記載）（式中Ｒ６はＲ５につ いて定義した通りであるかまたはベンジルもしくはジフエニルメチルを示す）の ３，７−二置換されたキサンチンを生成させ、その後再び好適には塩基性剤また はその塩形態物の存在下で、これらを式（Ｉ［ｌ）の化合物によ＃）１位を置換 して式（Ｉａ）　（請求の範囲第６項参照）の化合物を得、次いでこの式（ｒｅ ）　（式中Ｒ６はベンジルまたはジフェニルメチル、アルコキシメチル、または アルコキシアルコキシメチル基を示す）の化合物を減圧または加水分解条件下で 本発明に・よる式（Ｉｆ）（請求の範囲第６項参照）の化合物に変換し、次いで 所望によシ、続いてこの生成物を再び式（ＩＩＩ）または式（■）の化合物と反 応させて本発明による式（ＩＣ）または（Ｉｅ）の化合物を生成させることより なる。

第４の実施例ｄ）は、本発明による式（Ｉｄ）または（ｒｅ）（式中Ｒ５または Ｒ６はオキソアルキル基を示す）の化合物のケト基を慣用の還元剤により還元し て本発明による相当するヒドロキシアルキル化キサンチンを生成することよりな る。

本発明において出発物質として使用される式（ＩＩ）またＵ　（Ｖ）の６−アル キル−または１，３−ジアルキルキサンチン及び式（Ｉｌｌ）、（ＩＶ）及び（ ＩＶａ＞の「アルキル化剤」は、はとんどの場合において公知であるか、または 文献公知の方法により容易に調製することができる。従って１式（１）の第三ア ルコールは１例えば式ＨａＱ−（ｃｏ２）ｎ−ｃｏ−ｃｏ３（■ａ）の立体障害 作用を示さないハロゲノケトンとアルキル金属化合物Ｒ４−ＭＣＣ式中上金属、 特にマグネシウム、亜鉛、またはリチウムを示し、例えばハロゲン化アルキルマ グネシウムＲ’　−ＭｇＨａＱ　（グリニヤール化合物）またはアルキルリチウ ム化合物Ｒ４−Ｌｉである〕とを慣用の条件下におけるカルボニル基の還元アル キル化によるいわゆる積み重ね反応によって反応させる有機金属合成によって得 ることができる（例えばＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ　ｙ！、　ｐａｒｔ　２（１９ ８０）　９２８〜４０、特に１０２１以下参照、及び１１０４〜１１１２参照） 。式Ｈａ１２−（Ｃ！Ｈ２）ｎ−Ｃｏ−Ｒ’　（■ｂ）のノ１０ゲノケトンとハ ロゲン化メチルマグネシウムまたはメチルリチウムを同様の反応に付しても、目 的物を同様に得ることができる。

式（■ａ）及び（■ｂ）に相当するヒドロキシケトンは、常法によりアルキル金 属化合物を使用して直接または例えば５，６−シヒドロー４Ｈ−ピランによるア セタール化によってヒドロキシル基の臨時の遮蔽を伴ってジオールに円滑に変換 され得シ（例えばＨｏｕｂｅｎ−ＷｅｙｌによるＶｌ／１　ａ　１ｐａｒｔ　２ 　（１９８０）、１　ｊｌ　３〜１１２４参照）、そしてこれらのジオールより 、スルホン酸ハロゲン化物または無水物。

リン酸ハロゲン化物または無水物を用いて有利には塩基性剤の存在下で第一ヒド ロキシル末端基の選択エステル化反応によって式（ＩＩＩ）の化合物が生成され る。

第■の第三アルコール誘導体を製造するための他の方法として考えられるのは、 ω−クロロ−１−ブロモアルカンをω−クロロアルキル−金属化合物へ単一金属 化しいでそれをケトンＲ４−ＱＯ−ＣＨ５と反応させる方法があるが、金属塩の 除去を伴って環化する傾向のために中間的に生成されたアルカル−トから副生成 物が生成される割合は、温度の適当な調節によって抑制される。または、出発物 質としてω−ハロゲノ−１−アルカノールを使用して慣用法により好適にはテト ラヒドロピラン−２−イルエーテルの形態においてまたはアルカル−ト形成が行 なわれた後に、そのヒドロキシル基を所望のアルキル−金属化合物により金属化 （Ｍｏ−（ｃＨ２）ｎ−ａａｆｆｉ）　（例えばＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、　Ｅ 乙２ａ　（１９７！ｌ）　１１３　）　Ｌ、て、その生成物をその後ケトンＲ４ −００−ＣＥＩｓと反応させると前パラグラフ中で説明したジオール（Ｈｏｕｂ ｅｎ−Ｗｅｙｌ、　Ｖｌどおシ記ト１１−．（１９８０）１０２９　）が生成さ れ、第一ヒドロキシル基は次いで適当なスルホン酸誘導体またはリン酸誘導体に よシ選択的にエステル化される。

式■（式中Ｒ４はメチル基を示す）の化合物の好都合な製法は、ω−ハロゲノア ルカン酸アルキルエステル（ＨａＱ（ＣＨ２）、、−Ｃｏｏ−アルキル）を２等 量のメチル金属化合物と反応させ、ケトンを介するこのエステルの反応により２ つのメチル基が導入された第三アルコールを生成ｐａｒｔ　２　（１９８０）％ １１７１〜１１７４）。ω−ヒドロキシ−カルボン酸エステルは同様の方法でヒ ドロキシル基ヲ保護するかまたは保護せずにテトラヒドロピラン−２−イル、メ トキシメチルエーテルまたは好適には環状エステルとしてのラクトンの形態をな してメチル金属化合物によシシオールヘ変換され、その化合物から今度は、スル ホン酸ハロゲン化物もしくは無水物またはリン酸ハロゲン化物もしくは無水物を 使用する第一ヒドロキシル基の選択的エステル化反応によシ弐■の活性アルキル 他剤ヲ得ることができる。

上記した方法により製造され得る弐■の適当な化合物は、従って〔（ω−１）− ヒドロキシ−（ω−１）−メチルエーテル、−ハンチル、−ヘキシル及ヒーヘプ チル、（（１２）−ヒドロキシー（ω−２）−メチル〕−ハンチル、−ヘキシル 、−ヘプチル及び−オクチル、並びに〔（ω−３）−ヒトｏ　キシ−（ω−３） −メｆル〕−ヘキシル、−ヘプチル、−オクチル及び−ノニル塩化物、同じく臭 化物、同じくヨウ化物、同じくスルホネート及び同じくフォスフェートが挙げら れる。

Ｒ５をキサンチン骨格の１または７位に、かつＲ６をその７位に誘導するのに適 した式Ｒ”Ｘ　（ＩＶ）またはＲ’−Ｘ（Ｉａ）の化合物の中で、そのハロゲン 化物は試薬として首尾よく使用されうるが少くとも工業的大規模で使用した場合 に毒物学上の問題が生じるので、アルコキシメチル及びアルコキシアルコキシメ チル誘導体は特別の地位を占めている。従って、この特別の場合において、相当 するスルホネートを使用することは好ましく、これらは、脂肪族カルボン酸と脂 肪族または芳香族スルホン酸との混合された無水物（Ｍ、Ｈ，Ｋａｒｇｅｒらに よる［Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、Ｊ３６　（１９７１）　５２８〜５３１）と 、ホルムアルデヒドジアルキルアセタールまたはジアルコキシアルキルアセター ルとを、実質的に完了するまで進行する明瞭な反応におけ°る反応（Ｍ、　Ｈ， Ｋａｒｇｅｒらによる［Ｊ、　Ａｍｅｒ、　Ｃｈｅｍ、　ｓｏｃ、Ｊ９１　（１ ９６９）　５６６！１〜５６６５）に付すことにより容易に入手することができ る。

Ｒ’−８０２−０−ｃｏ−（Ｃ１−０４）アルキル＋Ｒ９−０−Ｃ！Ｈ２−０− Ｒ２Ｈ５ｏ２−ｏ−ｃａ２−ｏ−ＲＥｌ この反応式において　Ｒ７は脂肪族基、例えばメチル、エチル、トリフルオロメ チル、または芳香族基、例えばフェニル、４−トリル、４−プロモフェニルヲ示 スカ、メチルまたは４−トリルが好ましく、かつＲ８はＲ５まだはＲ６の定義の 範囲内のアルキルまたはアルコキシアルキル基を示す。

反応は、そのままでまたは反応体に対して不活性な無水非プロトン性溶媒中にお いて、−２０℃〜４０℃、好ましくは０〜２０℃の温度で実施することができる 。

加水分解に対して敏感で熱に対して不安定な反応性の高いスルホン酸塩の中間体 単離は不要である。これらはキサンチンの窒素上の置換のための粗製生成物とし て有劇に直接使用され、その他の場合には、塩基性の縮合剤の通常の添加は不要 である。

一または二置換されたキサンチン誘導体１ｂ％Ｉｆ１１Ｉ。

■及び■と当該式■、■または■ａのアルキル化剤との反応は、通常反応に用い られる物質に対して不活性である分散剤または溶媒中で行なわれる。使用可能な 分散剤または溶剤は、特に非プロトン性溶媒、例えばホルムアミド、ジメチルホ ルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、テトラメチル尿素 、ヘキサメチルリン酸トリアミド、ジメチルスルホキシド、アセトン及びブタノ ンでちるが：アルコール、例えばメタノール、エチレングリコール、それらのモ ノまたはジアルキルエーテル（アルキル基が１〜４個の炭素原子を有するが、両 方で５個以下の炭素原子を有する）、エタノール、プロパツール、イソプロノミ ノール及び様々のブタノール：炭化水素、例えばベンゼン、トルエンまたはキシ レン：ハロケ゛ン化された炭化水素、例えば塩化メチレンまたはクロロホルム； ピリジン及びこれらの溶媒の混合物またはこれらの水との混合物も使用すること ができる。

しアルキル化反応」は、塩基性の縮合剤の存在下で行なうと好都合である。この 反応に適した剤は、例えば、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属水酸化物、 炭酸塩、水素化物及びアルコール化合物、並びに有塩塩基、例えばトリアルキル アミン（例えばトリエチル−またはトリブチルアミン）、第四アンモニウムまた はホスフォニウム水酸化物、固定され任意的に置換されたアンモニウムまたはホ スフォニウム基を有する交叉結合した樹脂があげられる。しかし、キサンチン誘 導体は、それらの分離して調製された塩１例えばアルカリ金属、アルカリ土類金 属または任意的に置換されたアンモニウムもしくはホスフォニウム塩の形態でア ルキル化反応において直接使用されることができる。−及び二置換されたキサン チン化合物は、好ましくは二相系において相転移触媒作用の条件下におけるいわ ゆる相転移触媒、例えば第三級アミン、第四アンモニウムもしくはホスフォニウ ム塩、またはクラウンエーテルの使用によシ、上記の無機縮合剤及びそれらのア ルカリ金属またはアルカリ土類金属塩形態物の存在下においてアルキル化される ことはさらに好都合である。はとんど商業的に入手可能な適当な相転移触媒は、 なかでもテトラ（ｃｌ−ｃ４）−アルキル−及びメチルトリオクチルアンモニウ ム並びに−ホスフォニウム塩、メチル−、ミリスチル−、フェニル−及びベンジ ル−トリ（ｃｌ−ｃ４）アルキル−並びにセチルトリメチルアンモニウム塩、（ Ｃｒ−０１２）アルキル−及ヒインジルートリフェニルホスフォニウム塩があり 、一般に、カチオンヲ有し大きくてよシネ斉な構造を有する化合物がより有効で あることが証明されている。

上記した方法による基１ａ％Ｒ５及びＲ６の導入は、一般的に０℃乃至使用する 特定の反応媒体の沸点、好ましくは２０℃〜１３０℃の温度範囲において、通常 は大気圧下であるが好適には加圧または減圧下において行なわれ、反応温度は１ 時間未満乃至数時間とすることができる。

３−アルキルキサンチン■の本発明にょる式１ｃの化合物への変換は、２つの第 三ヒドロキシアルキル基の導入を必要とする。ここで、同一または類似の置換基 がキサンチン骨格へ連続して結合すること、または中間生成物を単離しない一容 器反応において、２つの同一のヒドロキシアルキル基がキサンチン骨格に結合す ることのいずれかが可能である。

式１ａの化合物よりベンジル及びジフェニルメチル基を還元分解して７位に水素 原子を担持する本発明のキサンチン誘導体１ｆを生成することは、特にアルカロ イド及びはプチド合成における保護基技術に関して開発されかつ周知であると思 われる標準的な条件下において実施される。

（１９５７）　９７４〜９７５）だけでなく、貴金属触媒を使用する触媒水添分 解による上記２つのアラルキル基除去は適とで使用される反応媒体は通常低級ア ルコール（好適には蟻酸またはアンモニアを添加）、非プロトン性溶媒、例えば ジメチルホルムアミドまたは特に氷酢酸であるが；それらの水との混合物もまた 使用することができる。適当な水添触媒は特に／ξラジウムブラック、パラジウ ム／活性炭、硫酸バリウムがあるが、その他の貴金属、例えばプラチナ、ロジウ ム及びルテニウムはしばしば競合する核水素添加の副反応を生じさせるので、限 られた範囲でのみ使用することができる。水素添加は、２０〜１ｏｏ℃の温度に おいて、大気圧下または望ましくは約１ｏパール以下のわずかな加圧下で好都合 に行なわれ、一般的に反応時間は数分から数時間要求される。

Ｒ６の位置にアルコキシメチルまたはアルコキシアルキルオキシメチル基を担持 する式１ｅの１．３．７−三置換されたキサンチンはＯ，Ｎ−アセタールである 。従って、７位におけるそれらの置換基は、酸加水分解の慣用の条件下で分解さ れ（Ｅｌｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、　ＶＶｌｂ　（１９８４）　７４１〜７４５と 比較）、式ｉｆの７Ｈ化合物は同様に生成される。加水分解によって除去されう る好適な基は、例えばメトキシ−。

エトキシ−及びプロポキシメチル、並びにメトキシエトキシ−及びエトキシエト キシ−メチル基である。反応は、暖めながら希無機酸１例えば塩酸または硫酸中 において、好適には可溶化剤として氷酢酸、ジオキサン、テトラヒドロフランま たは低級アルコールを加えながら好都合に行なわれる。触媒量の無機酸と一緒に なった過塩素酸または有機酸、例えばトリフルオロ酢酸、蟻酸、酢酸も適当であ る場合がある。特にアルコキシアルコキシメチル化合物は、ルイス酸、例えば臭 化亜鉛及び四塩化チタンを使用して、無水媒体好ましくは塩化メチレンまたはク ロロホルム中において分解され得シ、中間的に生成された７−ブロモメチルまた は７−ブロモ亜鉛誘導体は水性後処理中に自発的に加水分解される。無機酸溶液 中での分解において１１反反応度は、１位における第三ヒドロキシアルキル基の 顕著な加水分解が起こらないように選ばなければならず、そのためには一般的に １００℃未満である。

Ｒ５またはＲ６位にオキソアルキル基を担持する式１ｄ及びｌｅのキサンチンの 相当するヒドロキシアルキル化合物への還元は、事実、基本的には卑金属の使用 により及び触媒水添反応によシ行なうことができるが、選択の方法は、単純な金 属水素化物（ｕｉ’ｉｎ）、錯体金属水素化物（Ｍｌ〔Ｍ２Ｈｎ′３ｍ）または 有機金属水素化物との反応より成シ（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ＋　ｆＶ／１ｄ　 （１９８１）　２６７〜２８２、及び■／１ｂ（１９８４）　１４１〜１５５） 、この反応は非常に緩やかな条件下において、高収率で進行する。ケトンの還元 に使用されうる数多くの錯体金属水素化物のうち、最も高頻度で用いられる試薬 を例として示すと、リチウムアラナート、リチウムボラナート及び特にナトリウ ムボラナートがあり、本試薬はその反応性が低いので取り扱いが容易であり、ま た特に反応をアルコール、アルコール水性、または純粋な水性溶液または懸濁液 における反応を可能にする。ニトリル、例えばアセトニトリル、並びに他の慣用 の不活性溶媒、例えばエーテル（例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン または１，２−ジメトキシエタン）、炭化水素及びピリジンも反応媒体として使 用することができる。好都合には、０℃乃至特定の溶媒の沸点の間の温度、望ま しくは室温において行なわれる水素添加は一般的には迅速に進行し、数分乃至数 時間で終了する。

式■の第三ヒドロキシアルキルキサンチンは、式■（請求の範囲第６項参照）の 置換されたキサンチンを反応させること、即ち ｅｌ）式■（式中Ｒ９及びＲ１０の位置に、２つの同一または異なった式−（ｃ ｏ２）ｎ−ｃｏ−ｃＨ３（Ｄ（ａ）、−（ＣＨ２）ｎ−ｃｏ−Ｒ４（■ｂ）、ま たは式■ａもしくは■ｂの置換基のうちの１つとそして他の位置に水素または基 Ｒ５もしくはＲ６を有する）で示される置換されたキサンチンを、カルボニル基 の還元「アルキル化」下で■ａの場合には、（ｃｌ−ｃ３）アルキル−と、また は■ｂの場合には、メチル−金属化合物と反応させて本発明による式１ｂ乃至ｉ ｆのキサンチンを生成させるか：または ｅ２）式■（Ｒ９及びＲ１０位置に２つの同一または異なった式−（ｃＨ２）ｎ −ＨａＱ（Ｘ）　（式中ＲａＱは好適には塩素ｔ　ｆｔ−ハ臭素を示す）の基か またはかかる基の１つと水素または置換基Ｒ５もしくはＲ６を他の位置に有する ）の置換されたキサンチンを末端位置において金属化し、その後カルボニル基の 還元アルキル化反応において式Ｒ４−ＣＯ−Ｃ！Ｈ５（ＸＩ）のケトンとを反応 させて本発明の式１ｂ乃至ｉｆのキサンチンを生成させるか；または ｅ５）式■（Ｒ９及び／またはＲ１０の位置に基−（（Ｒ２）ｎ−ｃｏｏ−（ｃ ｌ＜４）アルキル（Ｘ［Ｉ）を有し、場合により他の位置に水素または基Ｒ５も しくはＲ６を有する）の置換されたキサンチンをアルコキシカルボニル基１個当 ９２等量のメチル−金属化合物により、本発明の弐１ｂ乃至Ｉｆ　（式中Ｒ４は メチルを示す）のキサンチンへ変換するが；またはｅ４）式■（Ｒ９及びＲ１０ の位置上に２つの同一または異なった式−（（Ｒ２）ｎ７’ｃｕ＝（Ｒ’　（Ｘ ［Ｉ［）の基かまたはかがる基＼ＣＨ３ のただ１つと水素または基Ｒ５もしくはＲ６を他の位置に有し、基■は分枝状の 炭素原子上の異性体の位置に炭素−炭素二重結合１例えば−〇！＝ＣＨ２を有す ることができる）で示される置換されたキサンチンを、マルコニコフノ法則に従 う酸触媒による水和作用により本発明の式１ｂ乃至ｌｆのキサンチンへ変換し、 次いで所望によシ、１または７位に水素原子を有し、方法θ１）乃至ｅ４）によ って得られた本発明の弐１ｂ及び■ｆの第三ヒドロキシアルキルキサンチンを、 その後好適には塩基性剤またはそれらの塩の形態物の存在下で、弐■、■または ■ａのアルキル化剤と反応させ、式１ｃ、　ｌａ％ｉθ、（式中Ｒ２、Ｒ４，Ｒ ５，Ｒ６及びｎは上記定義の通りである）の三置換された化合物を生成させるこ とにょシ得られる。

この反応中で出発物質として必要な５−アルキル化されたモノまたはジーオキシ アルキル−（Ｍｋ）、−（−ω−ハロゲノアルキル）−（Ｗｂ）、−（ω−アル コキシカルボニルアルキル）　−（ＶｊＦｃ）及び−アルヶニルーキサンチン（ ■ｄ）は、既知であるか、または例えば６−アルキルキサンチン■及びスルホニ ルオキシ−もしくはハロゲノ−ケトン（■ａ）及ヒ（Ｗｂ）、ω−ハロゲノアル キルスルホネート、１、ω−ジハロゲノアルカン（例えばＶ、　Ｂ、　Ｋａｌｃ ｈｅｖａ　らによる［Ｊｏｕｒｎａｌ　ｆｕｒ　ｐｒａｌｃｔ、　Ｃｈｅｍｉｅ Ｊ３２７　（１９８５）　１６５〜１６８と比較せよ）、ω−スルホニルオキシ −もしくはω−ハロゲノ−カルボ／酸アルキルエステル、式■のスルホニルオキ シ−もしくはノ・ロゲノーアルケンより、弐■及び■の化合物によるモノ−及び ジ置換されたキサンチンのアルキル化反応において既に詳しく洋間した反応条件 下で容易に製造することができる。

キサンチンｌ、■ｂ及び■Ｃ（基Ｒ９およびＲ１０に官能基を有する）の有機金 属反応における操作手順は、基本的には、アルキル化剤として使用される弐■の 第三アルコールの製造において記載したものと同一である。従ってケトン■ａ及 びエステル■Ｃの還元アルキル化反応は、例えばアルキル−カリウム、−ナトリ ウム、−リチウム、−マグネシウム、−亜鉛、−カドミウム、−アルミニウム及 び−スズ化合物を使用して実施することができる。

最近推奨されているアルキル−チタン及び−ジルコニウム化合物（Ｄ、　５ｅｅ ｂａｃｈらによる［Ａｎｇｅｗ、Ｃｈｅｍ、　Ｊによる９５　（１９８３）　１ ２〜２６　’）も同様に使用することができる。

しかし、ナトリウム及びカリウムのアルキル金属化合物は、その反応性が高いた めに副反応を生じさせる傾向があり、また亜鉛及びカドミウムのアルキル金属化 合物は反応が比較的遅いので、アルキル−リチウム及び−マグネシウム（グリニ ヤール）試薬が通常は好ましい。

高度に核性の有機金属化合物は加水分解及び酸化に対して非常に敏感である。従 って、それらを安全に取り扱うためには、無水媒体を使用することが要求され、 好適には不活性ガス雰囲気下で行なう。通常の溶媒または分散剤は、特に、アル キル金属化合物の調製に対しても好適なものである。溶媒または分散剤のうち使 用可能であるものは、特に、１−１．たは２以上のエーテル酸素原子を有するエ ーテル、例えばジエチル、ジゾロピル、ジブチル、もしくはジイソアミルエーテ ル、１１２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、テトラヒド ロピラン、フラン及びアニソール；脂肪族または芳香族炭化水素、例えば石油エ ーテル、シクロヘキサン、はンゼン、トルエン、キシレン、ジエチルばンゼン及 ヒテトラヒドロナフタレンがあるが、第三アミン例えばトリエチルアミンまたは 双極性の非プロトン性溶媒例えばヘキサメチルリン酸トリアミドも使用でき、ま た説明した溶媒の混合物の使用も好都合である。カルボニル化合物■ａ及び■と 式Ｒ’　−ＭｇＨａ　Ｑのグリニヤール化合物との反応において、有機金属化合 物をエーテル中で取シ扱い、かつケトンまたはエステルを塩化メチレンまたは１ ，２−ジクロロエタン中の溶液として滴加するように操作を行うことが有利であ る。錯化合物様の環状遷移状態に関与するために有機金属化合物の核性を増大さ せ得る臭化マグネシウムを添加することは、推奨できる。

ケトンまたはエステル及び有機金属化合物は、一般的には一２０〜１００℃、好 ましくは０〜６０℃、または外側を冷却することなく室温において化合し、アル キル金属化金物は通常わずかの過剰量で用いられる。その後この反応は、通常還 流下で短時間加熱することにより終了するがそのためには数分乃至数時間の時間 間隔で一般には充分である。生成されたアルカル−トの分解は、水栓塩化アンモ ニウム溶液または希酢酸を使用して行なうことが望ましい。

金属マグネシウム及びリチウムは特に、ω−ハロゲノアルキルキサンチンｌの金 属化に適している。反対に、有機リチウム試薬、通常はブチル−１−イル−、ブ チル−２−イル−１第三−プチル−またはフェニルリチウムを用いる酸素原子の リチウムによる置換は可能であるが、あまり重要でない。しかし、エーテル中で 好都合に調製されるグリニヤール化合物、並びにキサンチン■ａ及び■Ｃとアル キル金属化合物との反応に対して特に適当であるものとして上記した炭化水素、 第三アミンまたは非プロトン性溶媒は２５〜１２５℃、好ましくは１００℃以下 の温度において特に使用される。金属化反応を炭化水素中で行なう場合には、エ ーテル、例えばテトラヒドロフラン、または第三アミン、例えばトリエチルアミ ンの化学量論酌量での添加が適当であることが証明されている。ブタノール、塩 化アルミニウム、四塩化シリコン、四塩化炭素、アルミニウムアルコラードまた はマグネシウムアルコラードのような触媒の使用もまた有利である。塩化物は、 通常ハロゲン／金属置換反応において相当する臭化物及びヨウ化物よりも反応が 遅いが、一般に優れた有機金属化合物の収率を与える。少量の臭化マグネシウム 、微量のヨウ素、または少滴量の臭素、四塩化炭素、ヨウ化メチルをおだやかに 暖めながら加えることは、反応開始を促進するためには、推せんすることができ る。得られたグリニヤール化合物は、通常単離されないが、キサンチン■ａ及び ■Ｃの還元アルキル化について上記した反応条件下で式Ｘのケトンと直接反応す る。

？Ａ／コニコフの法則に従ってヒドロキシル基が水素原子数の少ない炭素原子上 に付加する式■の構造成分によるアルケニルキサンチン■ｄの炭素−炭素二重結 合上への水の付加により第三級アルコールを生成することは、通常水性溶液また は懸濁液中において、強酸、例えば硫酸、硝酸またはリン酸の存在下で行なわれ る。ノ・ロゲン化水素酸、スルホン酸例えばトリフルオロメチルスルホン酸、酸 交換樹脂、三フフ化ホウ素錯体または蓚酸も触媒として使用することができる。

しかし、反応は、硫酸中において行なわれることが望ましく、一般的に５０〜６ ５チの酸濃度、０〜１０℃の温度で充分である。しかし酸濃度及び／または反応 温度は、これより高くても低くても場合によっては好適である。反応温度は全て の場合においてできるだけ低くすべきでおるが、それは温度が約６０℃より高く なると妨害反応としてオレフィンへの逆行の脱水作用が起こるからである。

酸に対して不活性の溶媒、例えば１，４−ジオキサン、ベンゼンまたはトルエン の添加も時には有利である。特に酸濃度が高い場合において、酸触媒水和作用中 にエステルが中間的に生成され得るので、酸の作用を受けた後に、エステル加水 分解の目的で反応混合物を短時間暖めカから多量の水によシ処理するか、または アルカリ性の条件下で後処理することを推せんする。

化合物ＩＩＩ、ＩＶまたは■ａによるＮ−アルキル化によって、本発明による１ −及び７Ｈ化合物（Ｉｂ）及び（Ｉｆ）を、式（Ｉｃ）　、　（Ｉａ）またはく ■θ）の三置換されたキサンチンに任意的に変換するための実験上の条件は、既 に詳しく説明した通りである。

化合物（式中基Ｒ１及びＲ５の一方はジヒドロキシアルキル基を示す）において 、このジヒドロキシアルキル基は、例えば欧州特許明細書簡７５，８５０号に記 載の慣用方法により、積み重ねまたは導入され得る。

式Ｉの第三ヒドロキシアルキルキサンチンは、アルキル基Ｒ４（少くともｃ２） の鎖長及び／または置換基（例えば２−ヒドロキシプロピル）の構造に応じて１ または２の不斉炭素原子を有することができ、また従って立体異性体（ａｉｃ） の形態で存在することができる。このように、本発明は、純粋な立体異性化合物 及びそれらの混合物にも関する。

例えば肝臓の多機能ミクロソームオキシダーゼに関するその有用な薬理学的及び 好ましい代謝的な性質のために、本発明の式■のキサンチン化合物は、薬剤中の 活性化合物、特に末梢及び脳循環における障害、例えば末梢動脈閉塞疾患による 病気のよシ有効々予防及び治療的処理を可能にし、従って薬物としての有用性の 範囲を実質的に豊富なものとする活性化合物としての使用に極めて適している。

これらの化合物は、例えばマイクロカプセルの形態で、互いの混合物としてそれ 自体でまたは適当々賦形剤との組み合せ物として投与することができる。

本発明は従って活性化合物として少くとも１の式■の化合物を含む薬物に関する 。

本発明の薬物は一般的に経口または非経口投与されるが置版使用も基本的には可 能である。

適当な固体または液体の薬学的製剤の例としては、顆粒、粉剤、錠剤、コーティ ングされた錠剤、（マイクロ）カプセル、坐剤、シロップ、乳濁液、懸濁液、エ ーロゾル、ドロップ、アンプル形態の注射液、活性化合物が遅延放出される生成 物が挙げられ、これらの調製には、補助剤、例えば賦形剤、崩壊剤、結合剤、コ ーティング剤、膨張剤、潤滑剤、グリース剤、フレーバー剤、甘味料または安定 剤が通常用いられる。高頻度で使用される補助剤としては例えば、炭酸マグネシ ウム、二酸化チタン、ラクトース、マンニトール及びその他の糖、タルク、乳タ ンパク質、ゼラチン、殿粉、ビタミン、セルロース及びその誘導体、動物及び植 物油、ポリエチレングリコール、溶媒、例えば滅菌水、アルコール、グリセロー ル及び多価アルコールが挙げられる。

薬学的生成物は、各単位が活性成分としての式■の化金物の特定の投与量を含有 する単位投与形態物として調製及び投与されることが望ましい。固定投与形態物 １例えば錠剤、カプセル及び坐剤において、この投与量は１０００’＋９以下、 好ましくは１００〜６００＃ｖとすることができ、アンプル形態の注射液は、６ ００■以下、好ましくは２０〜２００■とすることができる。

ヒトに対する式Ｉの化合物の活性に応じて、経口投与に対しては一日当りの投与 量が活性化合物１００〜２０００■、好ましくは３００〜９００ｍｑ、静脈内投 与に対しては１０〜５０（ｌｖ、好ましくは２０〜２００■が成人の患者の治療 に対して示される。しかし場合によっては、１日当りの投与量がそれよシ多くて も少くてもよい。１日当りの投与量は、個々の単位投与形態もしくはいくつかの よシ小さい単位投与形態をなす一回の投与によシ、または一定の間隔をおく分割 された投与形態物の多数回の投与によって投与することができる。

最後に、式■のキサンチン誘導体は、上記の薬学的製剤の調製に際して他の適当 な活性化合物、例えば抗血栓性、抗高脂血症、鎮痛性、鎮静性、抗うつ性、抗狭 心症、強心性、抗不整脈症、利尿性、β−受容器遮断薬及びカルシウム管遮断薬 を含む抗高血圧症剤、血漿増量剤及び他の血管治療剤とともに処方することがで きる。

以下説明する全ての化合物の構造は、元素分析、　ＩＲ及びＩ　Ｈ−ＮＭＲスは クトルによって確認されている。実施例１〜１４．５５及び５６に従って調整さ れた式Ｉの化合物及び同様の方法によシ調製された式Ｉの化合物１５〜５４を表 １にまとめた。以下の説明中における「エーテル」とは、全てジエチルエーテル であシ、「真空」は、水圧ポンプによるものと理解されたい。

実施例　１ ７−（５−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル）−３−メチルキサンチン ａ）１−クロロ−５−ヒドロキシ−５−メチルベキシサンａ１）出発物質１−ク ロロ−５−ヘキサノン無水エーテル５〇−中の１−クロロ−５−へキサノン６７ 、３２（０，５モル）の溶液を、テトラヒドロフラン中の２０チ濃度溶液の形態 をなす塩化メチルマグネシウム４４．９２（０，６モル）及び乾燥エーテル２０ 〇−中に０〜５℃において攪拌しながら滴下して加えた。この混合物をその後最 初は室温において１時間、次いで還流下で煮沸しながらさらに１時間攪拌し、５ ０チ濃度の水性塩化アンモニウム溶液を加えることにより生成された第三アルカ ル−トを分解し、エーテル相を分離し、水性相をエーテルにより攪拌することに より抽出した。゛合一したエーテル抽出物を水性二硫化す）　ＩＪウム溶溶液− で重炭酸ナトリウム溶液並びに小量の水により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥 させ、テ過し、真空中で濃縮し、次いで液体残留物を減圧下で分別蒸留にかけた 。

収量：６４．１？（理論値の８５．１チ）沸点：　（２０ミリパールＦ）９５〜 ９７℃屈折率ｎＤｌ＝＝　１．４４８９ Ｃ７Ｈ１５ＣＱｏ（分子量＝１５０．６５）メチルまたはエチル５−クロロはン タノエートと２倍モル量の塩化メチルマグネシウムより同様の方法により本化合 物を調製することもできる（実施例１３ａと比較せよ）。

ａ２）出発原料１−ブロモー４−クロロブタン及びアセトマグネシウム２４．３ ｆ（１グラム原子）を無水エーテルの層で被覆し、１−ブロモ−４−クロロブタ ン１０りを加えた。反応が始まったら直ちにさらにジハロゲノアルカン１６ｔｓ ｆ（全部で１モル）を乾燥エーテル２００コ中に溶解したものを滴下して反応混 合物が緩やかに煮沸するようにした。

金属の反応が終了したら、アセトン５２．５１　（０，９モル）を滴加し、次い で混合物を同容量の乾燥エーテルと混合した。その後室温において２時間攪拌し た後、氷１００２と飽和塩化アンモニウム溶液を加え、エーテル層を分離し、水 性相をエーテルにより数回抽出した。合一にした有機相を少量の水で洗浄し、硫 酸す）　ＩＪウム上で乾燥させ、エーテルを真空中で留去し、液体残留物を減圧 下で分別した。

収量ニア１．６Ｆ（理論値５２．８チ）沸点：　（１７ミリパールＦ）９５℃ ｔ＋）７−（５−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル）−５＝メチルキサンチン ３−メチルキサンチン８３ｆ（０，５モル）を加熱下で水酸化ナトリウム１Ｎ溶 液（０，５モル）５０〇−中に溶解した。

混合物を濾過し、減圧下で水を留去し、残存するナトリウム塩を高真空下で乾燥 させた。ジメチルホルムアミド１．５Ｑと１−クロロ−５−ヒドロキシ−５−メ チルヘキサン７５．３１　（０，５モル）を加えた後、攪拌しながら混合物を１ １０℃に６時間加熱し、保温濾過し、減圧下で蒸発させ、得られた残留物を水酸 化ナトリウム１Ｎ温溶液中に取り出し、その温溶液を濾過し、次いで室温まで冷 却した後、ｐＨ９となるまで攪拌しながら６Ｎの塩酸を滴下した。沈殿を吸引に より戸別し、中性にするように洗浄し、次いで真空中で乾燥させた。

収量：１００．５Ｆ（理論値の７１．７チ）融点：２２８〜２５０℃ Ｃ１５ＥＩ２ｏＮａＯ３（分子量＝２８０．３）分析値 ０％　Ｈ％　Ｎ％ 理論値　５５．７０　７．１９　１９．９９測定値　５５．６０　７．３１　１ ９．９２実施例　２ １．７−ヒス−（５−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル）−３−メチル−キサン チン ジメチルホルムアミド５０〇−中７−（５−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル） −６−メチルキサンチン（実施例１ｂ）１４ｇ（α０５モル）、１−クロロ−５ −ヒドロキシ−５−メチルヘキサン（実施例１　ａ　）　ａ２　ｆ　（０，０５ ４モル）及び炭酸カリウム７、５　ｙ　（ａ、　ｏ　ｓ　４モル）の混合物を１ １０℃において１８時間攪拌し、その後保温濾過し、ろ液を減圧下で濃縮した。

残留物をクロロホルム中に取シ、混合物を最初は希水酸化す）　ＩＪウム溶液に よシその後は水により中性となるまで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次 いでＦ液を真空中で枦去した。好都合には粗製生成物ｔ−クロロホルム／メタノ ール（１０：１　）の溶媒混合物中シリカゲルカラム上で濾過し、次いでジイソ プロピルエーテル中で攪拌しながら抽出することにより分析的に純度の高い形態 で得ることができる。

収量：１４．９ｙ（理論値の７５，５％）融点二９３〜９５℃ Ｃ２ｏＦｌｓａＮａＯａ　（分子量＝３９４．５）分析値 Ｃチ　Ｈチ　Ｎチ 理論値　６０．８９　＆６９　１４．２０測定値　６０．８９　＆９８　１４． １７この化合物は、とりわけ２倍モル量の１−クロロ−５−ヒドロキシ−５−メ チルヘキサンによる６−メチルキサンチンの一段ジアルキル化により、または１ ．７−ビス−（５−オキソヘキシル）−３−メチルキサンチンと無水テトラヒド ロフラン中の２倍当量の塩化または臭化メチルマグネシウムとの反応によっても 得ることができる。

実施例　３ ７−（５−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル）−５−メチル−１−プロピルキサ ンチン ７−（５−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル）−３−メチル−キサンチン（実施 例１　ｂ　）４０Ｆ（０，１４モル）を、ジメチルホルムアミド３００ｆｆ１７ ！中の１−ブロモプロパン１　ａ５　ｆ　（０，１５モル）及び炭酸カリウム２ ０．７　ｆ　（０，１５−Ｅ−ル）とともに８時間攪拌しながら１３０℃に加熱 した。減圧下で冷却及び濃縮した後、希水酸化ナトリウム溶液を残留物へ加え、 混合物をクロロホルムによシ完全に抽出した。

有機相を水により中性となるまで洗浄した後、硫酸ナトリウム上で乾燥させ減圧 下で蒸発させたところ油状の粗製生成物が得られたが純度の高いものとするべく 、溶媒混合物クロロホルム／メタノール（２５：１　）中シリカゲルカラム上の 濾過及びジイソプロピルエーテル中の攪拌による抽出によシ精製した。

収量：３６．ｓｙ（理論値の８０．９チ）融点：５９〜６０℃ Ｃ！１６Ｈ２６Ｎ４０５　（分子量＝３２２．４）分析値 Ｃチ　Ｈ％　Ｎチ 理論値　５９．６１　Ｃ１３１７，３８測定値　５９．４３　ａｏｌ　１７．２ ９以下の実施例４と同様に１−クロロ−５−ヒドロキシ−５−メチルヘキサンに より３−メチル−１−プロピルキサンチンをアルキル化すること及び３−メチル −７−（５−オキソヘキシル）−１−プロピルキサンチンと臭化または塩化メチ ルマグネシウムとをグリニヤール合成させることにより同一の化合物を生成させ ることができる。

実施例　４ ７−（５−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル）　−１，３−（１，３−ジメチル キサンチンと水中の当モル量の水酸化カリウムよシ実施例１ｂと同様に調製され た）カリウ塩の形態を成す１，３−ジメチルキサンチン２１．８ｆ（０，１モル ）をジメチルホルムアミｒｓｏｏｄ中実施例１ａの１−クロロ−５−ヒドロキシ −５−メチルベキサン１６．６ｆ（０，１１モル）とともに１２０℃において１ ８時間攪拌した。

混合物を冷却し、真空中で濃縮し、４Ｎの水酸化ナトリウム溶液を加え、得られ た生成物をクロロホルムより抽出した。抽出物を水によシ中性になるまで洗浄し 、乾燥させ、減圧下で蒸発させ、次いで残留物をインプロパツール／エーテルよ り再結晶させた。

収量：２０．７ｆ（理論値の７０．５チ）融点：１０６〜１０７℃ Ｃ１４Ｈ２２Ｎ２ｏ３（分子量＝２９４．５６＞分析値 Ｃチ　Ｈ％　Ｎチ 理論値　５７．１３　７．５３　１９．０３測定値　５７．５９　７．６７　１ ９．２８代替的には、実施例３同様７−（５−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル ）−３−メチルキサンチン（実施例１ｂ）及びインドメタンより：実施例９同様 無水エーテル中塩化または臭化メチルマグネシウム及び１．３−：）メチル−７ −（５−オキソヘキシル−キサンチン）よシ：及び実施例１４同様１，５−ジメ チル−７−（５−メチル−４−ヘキセニル）−キサンチ／の酸触媒による水利に よっても標記化合物を得ることができる。

実施例　５ ７−二トキシメチルー１−（５−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル）−６−メチ ルキサンチン ａ）　７−エトキシメチル−６−メチルキサンチンａ１）出発物質塩化エトキシ メチル ３−メチルキサンチン８３り（０，５モル）を水４０〇−中の水酸化ナトリウム ２０ｆ（０，５モル）溶液中に加熱下で溶解した。濾過後、ろ液を真空中で濃縮 し、メタノールを数回以上蒸留し、次いでナトリウム塩を高真空下で乾燥させた 。

乾燥した塩をジメチルホルムアミド１．３Ｑ中で懸濁し、塩化エトキシメチル４ ７．５　ｆ　（０，５モル）を攪拌しながら加え、その混合物を１１０℃におい て１８時間攪拌した。その後保温濾過し、得られたＦ液を真空中で蒸発させ残留 物を２Ｎの水酸化ナトリウム溶液５０〇−中に溶解し、副生成物として生成され た１、７−ジアルキル化された３−メチルキサンチンを除去すべく、この溶液を クロロホルムにより振盪して抽出した。水相アルカリ溶液を２Ｎの塩酸により攪 拌しながらｐＨ９とし、生成された結晶を吸引によシ炉去し、塩化物を含まなく なるまで最初に水により洗浄し、その後メタノールによシ洗浄し、次いで真空下 で乾燥させた。

収量ニア７．６ｆ（理論値の６９２チ）融点：２６３〜２６４℃ Ｃ９Ｉ（１２Ｎ４０５（分子量−２２４，２）Ｃ２）エトキシメチル４−トルエ ンスルホネートｔ−使用（出発物質：塩化４−トルエンスルホニル及び酢酸ナト リウム） 塩化４−トルエンスルホニル１０４．９Ｆ（０，５５モル）をジメチルホルムア ミド１０〇−中に溶解し、無水酢酸ナトリウム４５．１９（０，５５モル）を攪 拌及び氷冷しながら導入した。

その後得られた混合物を室温において１時間攪拌し、ホルムアルデヒＶジエチル アセタール７ａ１ｆ（［１，７５モル）ヲ滴加した。この混合物を再び室温にお いて１時間攪拌し、３−メチルキサンチン８１（０，５モル）をその後加えた。

その後、塩基性の凝縮剤を加えずに混合物を２時間９０℃に加熱し、次いで冷却 し、沈殿した生成物を吸引により冷濾過により炉別し、少量の冷ジメチルホルム アミドによシすすぎ、塩化物がなくなるまで水洗し、次いでメタノールによりす すぎ、ジメチルホルムアミドよシ再結晶させた。

収量：９ａｌＦ（理論値（７）８７．５％）゛融点：　２６５℃ Ｃ３）エトキシメチル４−トルエンスルホネートを使用（出発物質４−トルエン スルホン酸及び無水酢酸）攪拌及び冷却しながら、４−トルエンスルホン酸−水 化物２２６９（１，２モル）を、無水酢酸４５０ｆ（４，４モル）中に溶解し、 その溶液をその後７０℃において３０分間加温した。生成された酢酸と過剰の無 水酢酸を減圧下で留去し、残留物をトルエン１００コによシ希釈し、内部温度が ２０℃を越えないように冷却しながら得られた溶液をジメチルホルムアミド４５ 〇−中で［’した。ホルムアルデヒドジエチルアセタール２５０ｆ（２，２モル ）を滴加し。

次いで２０℃において１時間攪拌した後、３−メチルキサンチン１６６Ａｆ（１ モル）を加えた。反応混合物を加温し、１時間１００℃において攪拌し、次いで 冷却し、沈殿した生成物を吸引によ＃）炉別し、ジメチルホルムアミド、水及び メタノール各２５０−によシ連続的に洗浄し、ジメチルホルムアミドよシ再結晶 させた。

収量：　２０１１　（理論値の８９．７チ）融点：２６４〜２６５℃ ｂ）　７−エトキシメチルー１−（５−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル）−３ −メチ°ルキサンチン炭酸カリウム７、５　ｆ　（０，０５４モル）及び１−ク ロロ−５−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン（実施例１ａ）ａ２ｒ（α０５４モ ル）をジメチルホルムアミド３０〇−中の７−エトキシメチルー３−メチルキサ ンチン１１．２ｆ（０，０５モル）へ加え、この混合物を攪拌しながら１１０℃ に５時間加熱した。この混合物を吸引によシ保温濾過し、得られたＰ液を真空中 で濃縮し、残留物をクロロホルム中に取シ出し、混合物を最初に１Ｎの水酸化ナ トリウム溶液により洗浄し、その後中性になるまで水で洗浄し、次いで硫酸ナト リウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で留去し、酢酸エチル及び石油エーテルを加 えながらジインプロピルエーテルよシ再結晶させた。

収量：１４．１ｒ（理論値の８！Ｌ５％）融点二１０２〜１０３℃ ｃ１６Ｈ２６Ｎ４ｏ４　（分子量＝３３ａ４）分析値 ０％　Ｈ％　Ｎチ 理論値　５６．７９　７．７４　１６．５６測定値　５６．７６　７．８２　１ ６．５９例えば７−エトキシメチルー３−メチル−１−（５−オキソヘキシル） −キサンチンと塩化メチルマグネシウムの無水エーテル中における実施例９と同 様の方法によるグリニヤール合成によっても標記化合物が得られる。

実施例　６ ｌ−（５−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル）−３−メチルキサンチン ａ）　７−ベンジル−１−（５−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル）−５−メチ ルキサンチン使用の触媒水添分解ニ ア−はフジルー３−メチルキサンチン 水２０〇−中に溶解した水酸化す）　ＩＪウム２０ｆ（０，５モル）全メタノー ル５０〇−中の３−メチルキサンチン８３Ｆ（α５モル）の懸濁液へ加え、この 混合物を７０℃において１時間攪拌し、臭化ベンジル８５．５ＩＣ０，５モル） をその後同じ温度において滴加し、次いで反応混合物を７０℃〜８０℃の間に５ 時間維持した。その後これを冷却し、吸引により冷濾過し、吸引濾過器上の生成 物を水により洗浄し、加熱下で１Ｎの水酸化ナトリウム溶液１０００ｍ／中に溶 解し、その溶液を濾過し、４Ｎの塩酸によシ攪拌しながら一値を９．５までゆっ くり下げた。まだ暖かい溶液より結晶を炉別し、塩化物がなくなるまで水洗し、 次いで真空下で乾燥させた。

収量：８１．７ｆ（理論値のる五８チ）融点：２６２〜２６４℃ Ｃ１５Ｈ１２Ｎ４０２　（分子量＝ｚｓ６．２）７−（ンジル−１−（５−ヒド ロキシ−５−メチルヘキシル）−３−メチルキサンチン ジメチルホルムアミド３００ｒｎｔ中の７−ベンジル−３−メチルキサンチン２ ０．５Ｆ（０，０８モル）、炭酸カリウム１２．４ｆ（０，０９モル）及び実施 例１ａによる第三アルコール１３．６ｆ（０，０９モル）の混合物を攪拌しなが ら１１０℃〜１２０℃において８時間加熱し、その後保温濾過し、得られたＦ液 を減圧下で蒸発させた。残留物をクロロホルム中に取シ、混合物を最初に１Ｎの 水酸化ナトリウム溶液によりその後中性になるまで水によシ洗浄し、乾燥させ、 溶媒を真空下で炉別し、固形の残留物を石油エーテルを加えながら酢酸エチルよ り再結晶させた。

収率：２３．８ｆ（理論値の８［１，３％）融点＝１０９〜１１１℃ ｃ２ｏＨ２６Ｎ４ｏ５　（分子量＝３７０．５）分析値　０％　Ｈチ　Ｎチ 理論値　６４．８４　７．０７　１５．１２測定値　６５．００　７．２１　１ ５．２４本化合物は、最初に上記の反応条件下で７−ベンジル−３−メチルキサ ンチンと１−クロロ−５−ヘキサノンとを反応させて７−ベンジル−３−メチル −１−（ｓ−オキソヘキシル）−キサンチン（理論値の９０．４％、融点二８２ 〜８４℃）を生成させ、その後実施例９と同様にオキソヘキシル側鎖を無水エー テル中塩化メチルマグネシウムにより還元的にメチル化することによっても得る ことができる（収率：理論値の６０．２％、融点１０８〜１１０℃）１−（５− ヒドロキシ−５−メチルヘキシル）−３−メチルキサンチン 上記の７−（ンジルキサンチン１４．８ｆ（０，０４モル）全活性炭上パラジウ ム（５１ｔ５ｙ上で６０℃、３．５パールで２４時間振盪しながら氷酢酸２０〇 −中で水素添加した。

冷却後、混合物を窒素雰囲気下に置き、触媒を炉去し、Ｆ液を減圧下で濃縮し、 次いで固形残留物を酢酸エチルよシ再結晶した。

収量：　９．６　ｆ　（理論値の８５．６％）融点：１９２〜１９３℃ ｃ１５Ｅ！２ＯＮＪｏ３　（分子量＝２８α３）分析値 Ｃチ　Ｎ％　Ｎ％ 測定値　５５．７０　７．１９　１９．９９理論値　５５．６３　７．３０　２ α００ｂ）実施例５ｂの７−ニドキシ−メチルー１−（５−ヒドロキシ−５−メ チルヘキシル）−３−メチルキサンチン使用の加水分解脱アルコキシメチル化に よる：実施例５ｂのキサンチン化合物１３．４Ｍ’（００４モル）を１Ｎの塩酸 ３００−と氷酢酸６〇−中で攪拌しながら７０℃に２．５時間加熱し、次いで冷 却した後、混合物を４Ｎの水酸化ナトリウム溶液により中性化し、生成物をクロ ロホルムによシ抽出した。クロロホルム抽出物を乾燥させ、真空中で蒸発乾固さ せ、移動相クロロホルム／メタノール（１０：１）中シリカゲルカラム上で濾過 した後、残留物を酢酸エチルよシ再抽出した。

収量：　７．７　Ｆ　（理論値（１Ｍａ７チ）融点：１９１〜１９２℃ １−−（５−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル）−３−メチル−７−プロポキシ メチルキサンチン（実施例３４）よりゾロポキシメチル基を同様に加水脱離した ところ、７５チの収率で７Ｈ−化合物が得られた。

実施例　７ ｌ−（５−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル）−３−メチル−７−（２−オキソ プロピル）−キサンチンａ）３−メチル−７−（２−オキソプロピル）−キサン チン ３−メチルキサンチン１６６１（１モル）と重炭酸ナトリウム１１Ｃ１（１モル ）なりメチルホルムアミド５０〇−中に懸濁し、その懸濁液を攪拌しながら１０ ０℃に加熱し、クロロアセトン１１１ｆ（１，２モル）を２時間かけて滴加した 。その後混合物を１０００に２時間加熱し、次いで冷却し、生成された沈殿を吸 引濾過し、ジメチルホルムアミド各５０ｆｎｔにより５回洗浄した。生成物を加 温した１Ｎの水酸化ナトリウム溶液中に６０Ｃにおいて取り出した後、ｐＨ９に なるまで希塩酸を加え、混合物を保温吸引濾過し、次いで塩化物を含まなくなる まで残留物を水洗し、メタノールによりすすいで乾燥キャビネット中で８００に おいて乾燥させた。

収量：　１９０？（理論値の８５，５％）融点：　３００Ｃ Ｃ９Ｈ１０Ｎ４０３　（分子量＝２２２．２）炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウ ムを塩基性の凝縮剤として用いた場合、または３−メチルキサンチンのナトリウ ム塩またシはカリウム塩を用いた場合、収率はかなり低かった（７１０％以下） 。

ｂ）１−’（５−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル）−３−メチル−７−（２− オキソプロピル）−キサンチン上記ａで得られたキサンチン２２．２ｆ（０，１ モル）をジメチルホルムアミド５００ｄ中において１−クロロ−５−ヒドロキシ −５−メチルヘキサン（実施例１　ａ　）　１６．６９（０，１１モル）及び炭 酸カリウム１５．２ｆ（０，１１モル）と反応せしめ、その混合物を実施例２に 記載した実験条件下で後処理した。反応生成物をカラムクロマトグラフィーによ り精製し、最終的には酢酸エチルを加えて沸点においてジイソプロピルエーテル より再結晶させた。

収率：２６．７ｆＣ理論値の７９４％）融点ニア８〜８０Ｃ ０１６Ｈ２４Ｎ４０４　（分子量＝３３６．４）分析値 ０％　Ｎ％　Ｎ％ 理論値　５７．１５　７．１９　１６．６６測定値　５．！Ｓ、８５　７．２８ 　１６．４１実施例　８ １−（５−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル）−７−（２−ヒドロキシゾロビル ）−３−メチルキサンチンナトリウムボラナート０．９５Ｆ（０，０２５モル） をメタノール２００ｄ中の１−（５−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル）−３− メチル−７−（２−オキソプロピル）−キサンチン（実施例７　ｂ　）　１６． ｉ　（０，０５モル）の懸濁液へ室温において攪拌しながら加えた。混合物を１ 時間攪拌した後、透明な溶液が生成された。過剰な水素化物を氷酢酸１−の添加 により分解し、混合物を減圧下で蒸発させ、その残留物をクロロホルム中に取り 、得られた混合物を希水酸化ナトリウム及び水により連続的に洗浄し、硫酸ナト リウム上で乾燥させ、次いで真空中で蒸発乾固させた。固形の精製生成物を酢酸 エチルより再結晶させた。

収量？１５．３９（理論値の９０．４％）融点：　１１９〜１２０℃ Ｃ１６Ｈ２６Ｎ４０４　（分子量＝３３８．４）分析値 ０％　Ｎ％　Ｎ％ 理論値　５６．７９　７．７４　１６．５６測定値　５６．５２　７．８６　１ ６．４７標記化合物は、３−メチルキサンチンを出発物質とし、１−クロロ−２ −プロパツールにより２−ヒドロキシプロピル基を７位に導入しく融点＝２７８ 〜２８０Ｃｉ収率：理論値の６９６％）、次いで１−クロロ−５−ヒドロキシ− ５−メチルヘキサン（実施例１ａ）により１位においてその生成物をアルキル化 する（収率：理論値の６７．５％）ことによる二段反応順序によっても生成する ことができる。

実施例　９ ｌ−（５−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル）−６−メチル−７−プロピルキサ ンチン テトラヒドロフラン中の２０％濃度の形態をなす塩化メチルマグネシウム２２． ４　Ｐ　（０，５モル）を無水エーテル２Ｌ中の３−メチル−１−（５−オキソ ヘキシル）−７−ブロピルキサンチン６１．３ｔ（［１，２モル）の懸濁液へ室 温において、激しく攪拌しながら滴下して加えたところ、内部温度が約５０℃ま で上昇した。この混合物を攪拌しながら還流下で２時間加熱し、飽和水性塩化ア ンモニウム溶液を加えて生成されたアルカル−トを解離し、次いで有機相を分離 し、水苔５００−により２回洗浄した。水性相を採集し、塩化メチレンにより再 び完全に抽出した。

塩化メチレン抽出物をエーテル相と合一し、得られた混合物を硫酸ナトリウム上 で乾燥させ、濾過し、次いで減圧下で蒸発させたところ、粗製生成物５９．　Ｏ ｆ　（理論値の９１５％）が得られ、ジインプロピルエーテルに゛よる再結晶に よって精製させた。

収量：４９．８？（理論値の７７．２％）融点二８１〜８２Ｃ Ｃ１６Ｈ２６Ｎ４０３（分子量＝３２２．４）分析値 ０％　Ｎ％　Ｎ％ 理論値　５９．６１　８．１３　１７．１測定値　５９．７２　８．Ｑ９　１７ ．４４グリニヤール試薬を採り無水エーテル２００−により希釈して、乾燥塩化 メチレン６００ゴ中に溶解した３−メチル−１−（５−オキソヘキシル）−７− プロピルキサンチンを攪拌しながら１０℃〜１５Ｃに滴下して加え、得られた混 合物を次いで室温下で１時間攪拌するとその間にケトンが完全に反応することか らなる反応過程はより好ましい。水性塩化アンモニウム溶液を加え、有機溶媒を 減圧下で留去し、第三アルコールをクロロホルムにより抽出する。純度の高い生 成物の収率は理論値の９２．１％であった。

標記化合物は、とりわけ実施例３と同様に１−ブロモ−または１−クロロ−プロ パンにより実施例６の化合物をアルキル化すること；実施例２と同様に３−メチ ル−７−プロピルキサンチンと実施例１ａの第三アルコールとを反応させること ；または以下の実施例１４と同様に３−メチル−１−（５−メチル−４−へキセ ニル）−７−プロピルキサンチンを酸触媒により水和することによっても得るこ とができる。

実施例　１０ １−（５−ヒドロキシ−５−メチルヘプチル）　−５，７−ジメチルキサンチン 臭化エチルマグネシウム２０．０５’（０，１５モル）をエーテル中の４０チ濃 度溶液として取り、乾燥エーテル１を中６．７−シメチルー１−（５−オキソヘ キシル）−キサンチン２７．８５’（０，１モル）を室温下において攪拌しなが ら計量滴加したところ、大量の沈殿物が生成した。混合物を加熱し、その後還流 下でおだやかに煮沸しながら１時間攪拌した。次いで実施例９に記載したように 後処理したところ油状の粗製生成物２５２（理論値の８１．１％）が得られ、徐 々に完全に結晶化し、次いで沸点下少量の酢酸エチルを加えて、ジイソプロピル エーテルより再結晶させることにより精製した。

収量：２２．９ｆ＜理論値の７４．３％）融点：８３〜８４Ｃ Ｃ＋　５Ｈ２４Ｎ４０３（分子量＝３０８．４）分析値 ０％　Ｎ％　Ｎ％ 理論値　５８．４２　７．８４　１８．１７測定値　５８．３１　８．０２　１ ８．２１実施例　１１ １−（５−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル）−７−（２−ヒドロキシ−２−メ チルゾロピル）−３−メチルキサンチン ａ）　３−メチル−１−（５−オキソヘキシル）−７−（２−オキソプロピル） −キサンチン 実施例７ａにより得られた３−メチル−７−（２−オキソプロピル）−キサンチ ン２２．２ｒ（０，１モル）をジメチルホルムアミド５００ゴ中で１−クロロ− ５−ヘキサノン１４、Ｅｌ（０，１１モル）と炭酸カリウム１５．２ｒ　（０， １１モル）とともに１１００において１．５時間攪拌した。この混合物をその後 さらに攪拌しながらゆっくりと冷却させ、濾過し、吸引濾過器上の塩をジメチル ホルムアミドにより完全にすすぎ、その溶液を減圧下で濃縮し、残留物をメタノ ール２０〇−中に取り、水５ｏゴ及び濃硫酸２−を加え、得られた混合物を還流 下で１時間煮沸した。真空中においてメタノールを除去した後、残留物を３３％ 濃度の水酸化ナトリウム溶液によりアルカリ性とし、混合物をクロロホルムによ り振盪することにより完全に抽出した。

合一したクロロホルム抽出物を中性になるまで１ｔの水により洗浄し、硫酸ナト リウム上で乾燥させ、真空中で溶媒を留去したところ粗製生成物２５．Ｅｌ（理 論値の８０．５％）が得られ、石油エーテルを加えながら、沸点においてエタノ ールから再結晶させた。

収量二２３．１り（理論値７２．１％）融点＝１１１〜１１３℃ ｃｌ　５Ｈ２０１’Ｊ４０４　（分子量＝４２０．３）分析値 ０％　Ｎ％　Ｎ％ 理論値　５６．２４　６．２９　１７．４９測定値　５６．３１　６．３５　１ ７．２１ｂ）１−（５−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル）−７−（２−ヒドロ キシ−２−メチル−プロピル）−３−メチルキサンチン 無水塩化メチレン１０〇−中の上記ａ）によるジ−オキソアルキル化キサンチン ｊ２．ｏ　ｆ　（０，１モル）を商業的に入手可能なテトラヒドロフラン中の２ ０係濃度溶液の形態をなす塩化メチルマグネシウム２２．４Ｆ（０，３モル）へ 、室温下で水分を排除して激しく攪拌しながらゆっくりと加えた。添加が終了し たら、反応混合物を加熱し、還流温度において２時間維持し、次いで実施例９に 記載の方法に従って後処理し、粗製生成物を酢酸エチルより再結晶した。

収量：２５．８９（理論値の７３．２％）融点：　１２１〜１２３℃ Ｃ１７Ｈ２８Ｎ４０４　（分子量＝３５２．４）分析値 ０％　Ｎ％　Ｎ％ 理論値　５７．９３８．０１　１５．９０測定値　５７．７０　７．９３　１５ ．８３標記化合物はとりわけ６−メチルキサンチンからの二段階合成法によって も得られ、その方法は、最初に１−クロロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロ／ ぐンと反応させて７−（２−ヒドロキシ−２−メチルゾロピル）−３−メチルキ サンチン（融点＝２６８〜２６９℃；収率：理論値の５１％）を得、この生成物 をその後実施例５ｂと同様に実施例１ａから得た１−クロロ−５−ヒドロキシ− ５−メチルヘキサンにより１−位をアルキル化することにより目的生成物を得る （収率：理論値の７９５％）。

実施例　１２ １−（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）−３−メチル−７−プロピル−キ サンチン ａ）１−クロロ−４−ヒドロキシ−４−メチルはンタンテトラヒドロフラン中の ２０係濃度溶液としての塩化メチルマグネシウム４４．９９（０，６モル）を無 水エーテル中で１−クロロ−４−はンタノン６０．５　ｆ　（０，５モル）と反 応させ、得られた混合物を実施例１ａ、の方法により後処理した。

収量：４２．７ｆ（理論値の６２．５％）沸点：　（１７ミリバール）７７〜７ ８℃Ｃ６Ｈ１３Ｃ１○（分子量＝１５６．６）ｂ）１−（４−ヒドロキシ−４− メチルペンチル）−３−メチル−７−プロピル−キサンチン メタノール１０〇−中の水酸化カリウム５．６９　（０，１モル）の懸濁液をメ タノール２５Ｏｒｎｔ中の３−メチル−７−ブロビルキサンチン２０．８？（０ ，１モル）の葱濁液へ加えた。

加熱したところ、透明な溶液が生成し、次いで減圧下で蒸発乾固した。残存した キサンチン化合物のカリウム塩を高真空下で高度に乾燥し、ジメチルホルムアミ ド５００−と上記ａ）による第三アルコールの１５．０ｆ（０，１１モル）を加 え、その混合物を８０℃において１８時間攪拌した。

本混合物を実施例５ｂと同様に後処理したところ、粗製生成物２５．１？（理論 値の８１．４　％　）が得られ、少量の酢酸エチルを加えながら沸点においてジ イソプロピルエーテルによる再結晶することにより精製することができた。

収量：１９．２ｆ（理論値の６２．３チ）融点＝　９６〜９８０ Ｃ１５Ｈ２４Ｎ４０３　（分子量＝３０８．４）分析値 ０％　Ｎ％　Ｎ％ 理論値　５８．４２　７．８４　１８．１７測定値　５８．４９　７．８２　１ ８．１９標記化合物の他の同等の製造方法は、実施例９と同様にメチルリチウム またはメチルマグネシウムハロゲン化物により３−メチル−１−（４−オキソペ ンチル）−７＝プロピルキサンチンのオキソアルキル側鎖のメチル分枝、実施例 ３と同様に１−ブロモまたは１−クロロプロノξンによる１−（４−ヒドロキシ −４−メチルペンチル）−３−メチル−キサンチンの７位のアルキル化、及び以 下の実施例１４に従って３−メチル−１−（４−メチル−３−ペンテニル）　− ７−−１／ロピルキサンチンのオレフィン二重結合上に酸触媒により水を添加す ることがある。

実施例　１３ ３−エチル−１−（６−ビトロキシ−６−メチルヘプチル）−７−メチル−キサ ンチン ａ）１−ブロモ−６−ビトロキシ−６−メチルへブタンテトラヒドロフラン中の ２０％濃度溶液の形態をなす塩化メチルマグネシウム８９．Ｅｌ（１，２モル） を無水エーテル５００−と−緒にし、乾燥エーテル１０〇−中のエチル６−ブロ モヘキサノニー）　１０２．３ｆ（０，４６モル）の溶液をＯＣ〜５Ｃにおいて 攪拌しながら滴下して加えた。その後、混合物を室温において３０分間攪拌し、 次いで還流下で２時間煮沸しながら、氷上に注ぎ、生成した沈殿が完全に再溶解 するまで５０％濃度の水性塩化アンモニウム溶液を加えた。得られた混合物をエ ーテルにより数回抽出し、エーテル抽出物を水性重亜硫酸ナトリウム、重炭酸ナ トリウム溶液及び水により連続的に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過 し、得られた溶媒を真空中で除去した。残留物を分別蒸留した。

収量；ａＯ，２り（理論値の８３４％）沸点＝　（２ミリバール）７７〜７９Ｃ Ｃ＋３Ｈ１７０Ｂｒ　（分子量＝２０９．１）ｂ）　３−エチル−１−（６−ビ トロキシ−６−メチルヘプチル）−７−メチルキサンチン ジメチルホルムアミド５００ｍ／！及び上記ａより得られた第三プロモーアルコ ール２５．０　ｆ　（０，’１１モル）を（実Ｍ例１２ｂと同様に調製された） ３−エチル−７−メチルキサンチンカリウム塩２３．２ｆ（０，１モル）を加え 、混合物を１２０Ｃにおいて８時間攪拌しながら加熱した。その後実施例５ｂの 方法によって後処理したところ、油状の生成物が得られ、それは長い間装置した 後完全に結晶化し、その結晶物をジイソプロピルエーテルより再結晶させた。

収量：２３．７ｆ（理論値の７３．５％）融点二　８６〜８７Ｃ Ｃ１４Ｈ２ＯＮ４０２　（分子量＝３２２．４）分析値 ０％　Ｈ係　Ｎ％ 理論値　５９．６１　８．１３　１７．３８測定値　５９．６８　８．１６　１ ７．５４同一の化合物は、３−エチル−７−メチル−１−（６−オキソヘプチル ）−キサンチンと塩化または臭化メチルマグネシウムとを実施例９と同様に反応 させ、臭化メチル、ヨウ化メチル、スルホン酸メチルまたは硫酸ジメチルにより ３−エチル−１−（６−ビトロキシ−６−メチルヘプチル）−キサンチンをメチ ル化し、次いで実施例１４に従って３−エチル−７−メチル−１（６−メチル− ５−へブテニル）−キサンチンのオレフィン二重結合上に水を付加することによ っても得られる。

実施例　１４ １−（５−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル）　−３，７−ジメチルキサンチン ａ）　３．７−シメチルー１−（５−メチル−４−ヘキセニル）−キサンチン ３．７−シメチルキサンチン９．０ｒ（０，０５モル）、１−クロロ−５−メチ ル−４−ヘキサン８．０ｆ（０，０６モル）及び炭酸カリウム８．３Ｐ（０，０ ６モル）をジメチルホルムアミド２０〇−中で１１００において２２時間攪拌し た。溶媒を真空中で除去した後、１Ｎの水酸化ナトリウム溶液１００ｍ／を加え 、混合物を塩化メチレンにより完全に抽出した。

抽出物を希水酸化ナトリウム溶液により振盪することにより再び抽出し、中性に なるまで水洗し、乾燥させ、減圧下で蒸発させ、次いで残留物をジイソプロピル エーテルより再結晶させた。

収量７　１０．１ｆ（理論値の７３．１％）融点＝　７３〜７５Ｃ Ｃ１４Ｈ２ＯＮ４０２（分子量＝２７６．３）分析値 ０％　Ｎ％　Ｎ％ 理論値　６０，８５　７．３０　２０．２７測定値　６０．６０　７．２４　２ ０．３２ｂ）ｉ−（５−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル）　−３，７−ジメチ ルキサンチン ジオキサン５０艷及び５０％濃度の硫酸５〇−中の上記ａ）で得られたキサンチ ン９．５　ｙ　（０，０３４モル）の溶液を１０℃において２４時間攪拌した。

その後、反応混合物を氷により冷却しながら２Ｎの水酸化ナトリウム溶液により アルカリ性にし、その後生成物を塩化メチレンにより完全に抽出した。抽出物を １Ｎの水酸化ナトリウム溶液及び水により連続的に洗浄し、乾燥させ、次いで減 圧下蒸発させた。

残留物をジイソプロピルエーテルとイソプロパツールの混合物から再結晶するこ とができる。

収量ニア、８ｆ（理論値の７７．９チ）融点：　１２０〜１２１℃ Ｃ１４Ｈ２２Ｎ４０３　（分子量＝２９４．４）分析値 ０％　Ｎ％　Ｎ％ 理論値　５７．１３　７．５３　１９．０３測定値　５７．２１　７．７４　１ ８．７８代替的に、標記化合物はとりわけ実施例２または・４と同様に３，７− シメチルキサンチン及び１−クロロ−５−ヒドロキシ−５−メチルヘキサンより 、実施例９と同様に３，７−シメチルー１−（５−オキソヘキシル）−キサンチ ン及び塩化または臭化メチルマグネシウムより、及び実施例３と同様に実施例６ の化合物とメチル化剤とより製造することができる。

実施例　５５ ７−　（５，４−ジヒドロキシブチル）−１−（５−ヒドロキシ−５−メチル− ヘキシル）−３−メチルキサンチンａ）７−（３−ブテニル）−３−メチルキサ ンチン（実施例１ｂに記載の方法により調製された）３−メチルキサンチンの一 ナトリウム塩４７Ｆ（０，２５モル）とジメチルホルムアミド７５０ｒｎｌ中の ９７％濃度の１−ブロモ−５−ブテン３４．８ｆ（０，２５モル）を８時間１１ ０Ｃで攪拌した。その後沈殿した臭化ナトリウムを未だ温かい反応混合物の濾過 によって除去し、Ｆ液を真空中で濃縮し、固形残留物を２Ｎの水酸化ナトリウム 溶液２５Ｏｒｎｔ中に溶解し、その溶液を約６５℃に加熱し、攪拌しながら−が ９になるまで２Ｎ塩酸を加えた。冷却した後、生成した固形物を吸引濾過により 戸別し、水により塩を含まなくなるまで洗浄し、メタノールによりすすぎ、次い で真空中で乾燥させた。

収量：　３２９（理論値の５８．１％）融点：　２４２〜２４５℃ ＣＩＤＨ１２Ｎ４０２　（分子量＝２２０．２）ｂ）７−（３−ブテニル）−１ −（５−ヒドロキシ−５−メチルベキシ、ル）−３−メチルキサンチン上記ａで 得られたキサンチン２２　ｆ　（０，１モル）をジメチルホルムアミド５０〇− 中において１−クロロ−５−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン（実施例１ａ）１ ６．６ｆ（０，１１モル）と炭酸カリウム１５．２ｆ（０，１１モル）と実施例 ２に記載の実験条件下で反応せしめ、混合物を後処理した。反応生成物は、先の カラムクロマトグラフィー処理なしに、沸点において石油エーテルを加えること により酢酸エチルより一度再結晶することにより得られる。

収量：２５．７ｆ（理論値の７６．９％）融点：　１０５〜１０７℃ Ｃ１７Ｈ２６Ｎ４ｏ３（分子量＝３３４．４）Ｃ）７−（り、４−エポキシブチ ル）−１−（５−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン）−３−メチルキサンチン８ ５％濃度の３−クロロ過安息香酸１５．８ｆ（０，０７８モル）を、室温下約１ ５分間かけて、クロロホルム２５（）ｄ中の上記ｂ）より得られたキサンチン２ ２ｇ（０，０６６モル）の溶液中へ窒素雰囲気下攪拌しながら導入した。この混 合物を室温下で４８時間攪拌した後、１０％濃度の亜ニチオン酸ナトリウム溶液 、１０チ濃度の重炭酸ナトリウム溶液及び水により連続的に洗浄し、乾燥させ、 次いで真空中で濃縮したところ、エポキシドが実質的な量的収率で油状生成物と して得られるが（Ｃ１７Ｈ２６Ｎ４０４：分子量＝５５０．４）、これは次の反 応工程ｄ）中に直接用いることができる。

ａ）　７−　（，３，４−ジヒドロキシブチル）−１−（５−ヒドロキラー５− メチルヘキシル）−３−メチルキサ１２０−と水８０ｔｎｔとの混合物中の上記 工程Ｃ）の化合物２３ｆ（０，０６５モル）の溶液へ攪拌しながら室温下で加え た。

５日間室温において攪拌した後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液により 中性化し、真空中で濃縮し、残　“留物をクロロホルム中にとり、溶液を移動相 としてクロロホルム／メタノール（容積比１０１）を用いるシリカゲル上のクロ マトグラフィーにより精製した。

収量：　１９．４Ｊ９（理論値の８１％）融点＝　１１６〜１１８℃ Ｃ１７Ｈ２８Ｎ４０５　（分子量＝３６８．４）分析値 Ｃチ　８％　Ｎチ 理論値　５５．４２　７．６６　１５．２１測定値　５５．１３７．８４　１４ ．９８実施例　５６ ７−　（２，５−ジヒドロキシプロピル）−１−（５−ヒドロキシ−５−メチル ヘキシル）−３−メチルキサンチンａ）７−（２，３−ジヒドロキシプロピル） −３−メチルキサンチン３−メチルキサンチン８３　ｔ　（０，５モル）をジメ チルホルムアミド１２５０ｍｔ中に溶解し、水素化ナトリウム１２ｔ　＜　Ｏ， Ｓモル）を室温下で小部分に分けて攪拌しながら滴加した。３０分間攪拌し続け た後、ジメチルホルムアミド１０〇−中の１−クロロ−２，３−プロパンジオー ル５５．５ｆ（０，５モル）を滴加し、混合物を攪拌しながら１８時間１１０℃ において加熱した。実施例５５ａ）に記載の方法により処理した。

収量：６６．６ｒ（理論値の５５．５％）融点：　３０２〜３０４Ｃ Ｃ９Ｈ１２Ｎ４０４　（分子量＝２４０．２）ｂ）７−（２，ｓ−ジヒドロキシ プロピル）−１−（５−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル）−３−メチルキジメ チルホルムアミド５０〇−中の工程ａ）で得られたキサンチン化合物１８ｆ（０ ，０７５モル）、１−クロロ−５−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン（実施例１ ａ）１２．５ｆ（０，０８５モル）及び炭酸カリウム１１．５ｆ（０，０８３モ ル）を１８時間１１０Ｃにおいて攪拌し、その後、温い混合物を濾過し得られた ｐ液を真空中で濃縮した。

徐々に完全に結晶化した油状の粗製生成物をクロロホルム／メタノール（１０Ｍ ）の溶媒混合物を用いるシリカゲルカラム上の濾過、次いで沸点において石油エ ーテルを加えて酢酸エチルからの最終的再結晶により好都合に精製することがで きる。

収量７１５．２ｆ（理論値（７）５７．２％）融点＝　１０５〜１０７℃ Ｃ１６Ｈ２６Ｎ４０５（分子量＝３５４．４）分析値 ０％　８％　Ｎチ 理論値　５４．２２　７．５９　１５．８１測足値　５３．８７　７．４７　１ ５．７１表　１ 式■の化合物 実施例　ＲＩ　Ｒ２Ｒ５融点℃ 実施例　ＲＩ　Ｒ２Ｒ３融点℃ 実施例　ＲＩ　Ｒ２Ｒ３融点℃ 実施例　ＲＩ　Ｒ２Ｒ３融点℃ 実施例　Ｈｌ　Ｒ２Ｒ５融点Ｃ 実施例　Ｒ・Ｉ　Ｒ２Ｒ５融点℃ 実施例　ＲＩ　Ｒ２Ｒ５融点℃ 薬理学的試験及び結果 １、　障害のある末梢動脈循環への作用この１０年間において慣性の末梢動脈閉 塞疾患の異常生理学及びそれによる薬物治療の概念は、がなり変化してきたが、 それは、科学的及び治療学的関心は、大きい循環から微小循環、特にそれを経て 拡散媒体の基質交換による隣接する組織の栄養化が起こる毛細血管系に著しく転 移してきたからである。従ってマイクロ循環における障害は、結果としての組織 の虚血を伴う細胞の欠如として現われ、その結果特異的治療は毛細栄養循環の病 理上の異質部分を除去し、かつ虚血組織における酸素の局所分圧（ｐ０２）を標 準化することに指向しなければならない。

組織への供給を改良する作用に対する本゛発明による化（Ｋａｒｇｅｒ＋　Ｂａ ５ａｌ　１９６９　）　１３６〜１４６　）及びＭ、　Ｋｅｓｓｌｅｒ載された 実験方法を使用する虚血骨格筋におけるｐｏ２測定によって行ない、対照生成物 として標準治療剤はントキシフイリンを調査に含めた。

使用した実験物はベントパルビタールナトリウム麻酔（３５ｉ９／Ｋｐ腹膜内投 与）を受けた雄のピーグル犬であって、その右後脚において、大腿部動脈と下肢 の筋の一定の部分を露出させ、かつその左後脚において大腿部静脈を露出させ、 生成物の注入のためにカニユーレを挿入し、大腿部動脈を露出して血圧測定のた めのカニユーレを挿入した。動物は塩化アルクロニウム（３０分′〒に０．１ｉ ＋ｇ／助を動脈内投与し、その後０．０５８９／に９を腹摸内投与した）の投与 により弛緩させ、そしてｐＯ２測定において逆効果を有する筋の自発的収縮を防 止し他方において呼吸用酸素の均一な供給を保証するために人工的に酸素補給し た。

静脈流出物中の乳酸塩を調査するために左後脚の大腿部中に他のカテーテルを挿 入した。多線式表面電極（Ｅｓｃｈｗｅｉｌｅｒ、　Ｋｉｅｌ）を筋の露出部分 に適用してｐ０２の連続的な記録を行なった。ｐ０２曲線が安定したらすぐに大 腿部の動脈をクランプにより閉塞させるとその後この血管により供給された筋中 のｐｏ２が急速に低下し、次いで側枝管の自発的開放の結果により再びわずかに 上昇し、最終的には健康な筋と比較してかなり減少したレベルに落ち着いた。ち ょうどその時に、試験試料を水性溶液にして、静脈内（１，ｖ、）に注入するか （０，６ｍｙ／Ｋｙ／分）、ｔたは２５ｘｙ／に４の投与量で十二指腸内に投与 したところ虚血節円のｐ０２の上昇が測定によりモニターされた。洗い流された 乳酸塩を測定し、これにより動物の生理学的状態をチェックするために、閉塞前 後及び試料投与後の各場合における静脈血をサンプリングした。さらに虚血筋の 動脈血におけるガス濃度（ｐ０２及びｐＣＯ２）と内位を各実験の始期及び終期 においてチェックした。

各実験において、血管閉塞中の試料投与後のｐｏ２の最大百分率上昇を生成物の 作用に対する測定因子として用いた（ｎ＝２〜１１）。次元のない活性係数Ｗは 、ポジティブ実験の頻度パーセントとポジティブな各位より得られたｐｏ２平均 上昇パーセントとの積を得ることにより、各化合物に対するこれらの測定値より 計算され、この係数は筋の血管生成のトポロジーにおける個体間の相違を考慮に 入れており、試験化合物に対する反応物と非反応物を記録しているため、個々の 生成物間の活性を比較するものとしてより信頼性の高いものとなっている。

２、局所脳循環への作用 局所脳循環における本発明の化合物の作用を熱伝導技術［Ｆ、　Ａ、Ｇｉｂｂｓ によるｒＰｒｏｃ、　Ｓｏｃ、　ｅｘｐ、　Ｂｉｏｌ、（Ｎ、Ｙ、月５１　（１ ９３３）　１４１以下ｉ　Ｈ，Ｈｅｎ５ｅ１によるｒＮａｔｕｒｗｉｓｓｅｎｓ ｃｈａｆｔｅｎＪ４５（１９５６）４７７以下及びＥ、　Ｂｅｔｙによる「Ａｃ ｔａ　Ｎｅｕｒｏｌ。

ントパルビタールナトリウム麻酔（５５■／Ｉ’９腹膜内投与）を受けた両性の 複数のネコにおいて調査し、標準の治療薬ペントキシフィリンを再び比較の目的 で使用した。この方法において、上前頭囲の部位の脳の表面に取り付けた熱伝導 プローブを用いて、−加熱点からプローブ中の隣りの温度測定点への脳循環のレ ベルに直接比例する熱の移動を測定した。即ち生成物の投与後の熱移動係数の上 昇率（％）は、循環における改良の測定結果である。

化合物は水性溶液で静脈内投与された。投与量は体重ＩＫ９ａり試験試料６即と した。各試験試料について３〜５回の実験を行ない、それによって得られた測定 データより脳循環における平均上昇率を算出した。

３　急性毒性 ＬＤｓｏの範囲を単一の静脈内（ｉ、ｖ、）または腹膜内（ｉ−ｐ−）投与によ ってＮＭＲＩマウスに７日間内に起こる死による標準的方法により測定した。

（ＮＭＲＩはＮａｖａｌ　Ｍｅｄｊ、ｃａｌ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　Ｉｎ５ｔｉｔ ｕ、ｔｅを示す）。

この調査の結果は、本発明による式ｌの化合物の標準的生成物であるペントキシ フィリンに対する優越性を明白に示しており、それを以下の表２及び表３に示す 。

表　２ 犬における閉塞モデル中の障害末梢静脈循環への作用及びマウスにおける急性毒 性４　ｉ、ｖ、　Ｉ　Ｂｏｏ　ｉ、ｖ、？　１００〜２００６　ｉ、ｄ、　７０ ０　ｉ、ｖ、：　＞２００８　ｉ、ｖ、　１４００　ｉ、ｖ、：　＞２００１０ 　ｉ、ｄ、　１９６５　ｉ、ｖ、：　＞２００１４　ｉ、ｖ、　９６０　ｉ、ｖ 、：　＞２００１６　ｉ、ｖ、　９９９　ｉ、ｖ、：　１５０〜３００１７　Ｌ ｖ、　１５２５　ｉ、ｖ−：　＞２００１８　ｉ、ｖ−’　１５７８　ｉ、ｖ、 ：　１００〜２００２８　ｉ、ｄ、　２１００　ｉ、ｖ、：　＞２００４４　ｉ 、ｖ、　１１９９　ｉ、ｖ、：　＞２００ペントキシ　ｉ、ｖ、　８９１　ｉ、 ｖ、：　１８７〜２０９フイリン　ｉ、＋Ｌ　６４５　ｉ、１）−：２１９〜２ ５９表　３ ５１１ｇ／に９の静脈内投与を受けた麻酔状態のネコの局所脳循環における作用 及びマウスの急性毒性５　１５．５　ｉ−ｖ、　：　１００〜２００９　９．４ 　ｉ、ｖ、　：　１００〜２００１６　２５．８　ｉ、ｐ、：　１５０〜５００ １７　９．４　ｉ、ｖ、：　＞２００ １８　９．４　ｉ、ｖ、：　１００〜２００４５　１９．８　ｉ、ｖ−：　＞２ ００４８　１４．６　ｉ、ｖ、：　＞２００特に末梢及び脳循環における障害の 治療に対して最も頻繁に使用されるキサンチン誘導体、ペントキシフィリンと比 較した本発明による化合物の顕著な優越性は、他の特別の実施例においても強く 確認されている。

今日非常に薬効の大きい血管拡張作用成分を有する排他的血管拡張系または剤は 、微小循環における障害の治療に対して不安定であると理解されているが、それ は一方においては生理学的な血管拡張分が一般に既に完全に排出され、他方、ス チール現象、即ち既に不十分に供給された疾患のある組織を犠牲にする微少循環 中の栄養血液流の有害な再分配の危険があるからである。

従って、単離された潅流されたウサギの耳上のノルフエネフリンによって誘導さ れた血管収縮上の抑制効果を調査した。ここで例えば、実施例５の化合物は、濃 度１００μｔ／ｒｔ以下ではノルフエネフリン作用の抑制を示さなかったが、は ントキシフイリンは濃度範囲１０〜１００μｆ／−でノルフエネフリン収縮され た血管における。投与量依存の拡張効果を有していた。

腸骨動脈の片方の閉塞を有するラットにおける長期の実験において、式■の化合 物が虚血骨格筋における代謝に好ましい影響を及ぼし得ることを示すことができ た。

特に、例えば実施例５の化合物の化合物により５週間、各場合において１日当り ３回３１１９７に４を腹膜内投与することによって動物を治療した場合、組織化 学的染色法の助けによって、虚血端（ｔｉｂｉａｌｉｓ　ａｎｔｅｒｉｏｒ及び ｅｘｔｅｎｓｏｒｄｉｇｉｔｏｒｕｍ　ｌｏｎｇｕｓ）における調査された２つ の筋中の酸化力のある繊維の比率が著しく増加することを示すことができた。反 対にペントキシフィリンは、同様の実験上の操作において筋の代謝に直接の影響 を及ぼさなかっζ式ｉのキサンチンの優越性は、結紮した大腿部動脈を有するラ ットの虚血骨格筋の収縮性に与える影響を調査する他の長期の実験によっても示 された。これらの動物は胃管により１日当り２５ｍｙ／Ｋｙの経口投与量で２０ 日間、特定の試験物質を与えられた。その後１分間当り約８０回の収縮を有する 電気的刺激による虚血筋の疲労性を、１．１５及び４５分間刺激を与えた後の未 処理の対照動物と比較した収縮力の減少を介して決定した。この試験において、 例えば実施例５の化合物は、明らかに代謝が最大になる結果として、虚血筋中の 筋の能力において顕著な改良をもたらし、未処理の動物の左の健康な（非虚血性 の）筋にお′ける値と同様の通常の収縮値にまで達した。

この改良は、ミトコンドリアの呼吸調節速度（ＲＣＲ）の増加を伴う。はントキ シフイリンは、これらの実験において作用しないことが証明された。従って本発 明による化合物は、様々の原因、特にミトコンドリアの筋疾患による筋エネルギ ー代謝疾患の治療に対しても適当である。

尚、本発明による薬学的生成物は入用及び動物用の薬物における使用に対して適 している。

国際調査報告 ＡＮＮＥＸ　Ｔｏ　ｈ′ｎ　ＩＮＴＥＲＮＡＴＩＯＮＡＬ　５ＥＡＲＣＨＲＥＰ ＯＲＴ　ＱＮＩＮＴＥＲＮＡＴＩＯＮＡＬ　ＡＰＰＬＩＣＡＴＩＯＮ　Ｎｏ、　 ＰＣＴ／ＥＰ　８６１００４０１　（ＳＡ　１３９８８）Ｐａｔｅｎｔ　ｄｏｃ ｕｍｅｎｔ　Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ　Ｐａｔｅｎｔ　ｆａｍｉｌｙ　Ｐｕｂｌ ｉｃａｔｉｏｎｃｉｔｅｄ　ｉｎ　５ｅａｒｃｈ　ｄａｔｅ　ｍｅｍｂｅｒ（ｓ ）　ｄａｔｅｅｐｏｒｔ

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. １．式Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）（式中、基Ｒ１及びＲ３の少くとも一 方は、式▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉａ）（式中Ｒ４は３個までの炭 素原子を有するアルキル基を示し、ｎは２乃至５の整数である） で示される第三ヒドロキシアルキル基を示し、存在しうるもう一方の基、即ちＲ １またはＲ３は水素原子；または６個までの炭素原子を有しその炭素鎖は２個ま での酸素原子で中断されることがありうるかまたはオキソ基もしくは２個までの ヒドロキシル基によつて置換されうる脂肪族炭化水素基Ｒ５を示し、そしてＲ２ は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を示す〕で示される第三ヒドロキシア ルキルキサンチン。
2. ２．Ｒ２がメチルまたはエチルを示し、２つの基Ｒ１及びＲ３のうち一方のみが 請求の範囲第１項に記載の第三ヒドロキシアルキル基を示すこと、及び基Ｒ５に おいて存在するヒドロキシルまたはオキソ基が少くとも２つの炭素原子によつて 窒素より隔たれていること、のうち少くとも１つの特徴を有する請求の範囲第１ 項に記載の化合物。
3. ３．Ｒ１またはＲ３が〔（ω−１）−ヒドロキシ−（ω−１）−メチル〕−ペン チル、−ヘキシルまたは−へブチルを示す請求の範囲第１項または第２項に記載 の化合物。
4. ４．式ＩにおいてＲ１が第三ヒドロキシアルキル基を示し、Ｒ１が好ましくは〔 （ω−１）−ヒドロキシ−（ω−１）−メチル〕−ぺンチル、−ヘキシルまたは −へブチルを示し、Ｒ２が好ましくはメチルまたはエチルを示し、Ｒ３が好まし くは各々１〜４個の炭素原子を有するアルキル、ヒドロキシアルキルまたはアル コキシアルキルを示す請求の範囲第１項乃至第３項のうちの１または２以上の項 に記載の化合物。
5. ５．７−エトキシメチル−１−（５−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル）−３− メチルキサンチンを示す請求の範囲第４項に記載の化合物。
6. ６．請求の範囲第１項乃至第５項のいずれかの１または２以上の項に記載の式（ Ｉ）のキサンチン誘導体の製造方方であつて、 ａ）式（ＩＩ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）（式中、Ｒ２は４個までの炭素原子 を有するアルキルを示す） の３−アルキルキサンチンと、式（ＩＩＩ）▲数式、化学式、表等があります▼ （ＩＩＩ）（式中Ｘはハロゲン、スルホン酸エステルまたはリン酸エステルであ り、Ｒ４及びｎは請求の範囲第１項の定義の通りである） で示されるアルキル化剤とを、好適には塩基性剤またはそれらの塩の形態物の存 在下において反応せしめ、本発明による式（Ｉｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉｂ）（式中Ｒ３の位置には第三ヒドロキ シアルキル基を有し、Ｒ１の位置には水素原子を有する）の化合物を生成させ、 次いで再び好適には塩基性剤またはそれらの塩形態物の存在下で、 ａ１）上記化合物を式ＩＩＩの同じまたは他のアルキル化剤によりアルキル化し て、本発明による式（Ｉｃ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉｃ）（式中 Ｒ１及びＲ３の位置には同−のまたは異なる第三ヒドロキシアルキル基を有する ） の化合物を生成させるか；または ａ２）これらの化合物を式Ｒ５−Ｘ（ＩＶ）（式中Ｘは式（ＩＩＩ）において定 義した通りであり、Ｒ５は請求の範囲第１項において定義した通りである）の化 合物との反応により、本発明の式（Ｉｄ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉｄ）の化合物へ変換し；または ｂ）有利には塩基性剤またはそれらの塩形態物の存在下で、式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）の１，３−ジアルキル化キサンチンを 式（ＩＩＩ）の化合物との−工程反応により７位を置換して式（Ｉｄ）の化合物 を生成するか；または ｃ）同様に好適には塩基性剤またはそれらの塩形態物の存在下で、式（ＩＩ）の ３−アルキルキサンチンと式Ｒ６−Ｘ（ＩＶａ）の化合物とを反応せしめ式（Ｖ Ｉ）▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩ（式中Ｒ６はＲ５について定義し た通りであるかまたはベンジルもしくはジフェニルメチルを示し、Ｘは式（ＩＩ Ｉ）において定義した通りである） で示される３，７−二置換キサンチンを生成し、次いでそれらを再び好適には塩 基性剤またはそれらの塩形態物の存在下で、式（ＩＩＩ）の化合物により１位を 置換して、式（Ｉｅ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉｅ）の化合物を生成させ、次いで還元ま たは加水分解条件下においてこの式Ｉｅ（式中Ｒ６はベンジル、ジフェニルメチ ル、アルコキシメチルまたはアルコキシアルコキシメチル基を示す）のこれらの 化合物を本発明の式（Ｉｆ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉｆ）の化合物へ変換し、 次いで所望により、これらの生成物と式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物とを 再び反応させ本発明の式（Ｉｃ）または（Ｉｅ）の化合物を生成させるか、また は ｄ）本発明による式（Ｉｄ）または（Ｉｅ）（式中Ｒ５またはＲ６はオキソアル キル基を示す）の化合物のケト基を慣用の還元剤により還元して本発明による請 求の範囲第１項に記載の相当するヒドロキシアルキル化キサンチンを生成させる か；または ｅ）式ＶＩＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩＩ）で示される置換されたキサンチ ンを反応させること即ち ｅ１）式ＶＩＩＩ（式中Ｒ９及びＲ１０の位置に、２つの同一または異なつた式 −（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−ＣＨ３（ＩＸａ）、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−Ｒ４（ＩＸ ｂ）、または式ＩＸａもしくはＩＸｂの基を有するか、または式ＩＸａまたはＩ Ｘｂの置換基のうちの１つとそして他の位置に水素または基Ｒ５もしくはＲ６を 有する）で示される置換されたキサンチンを、カルボニル基の還元「アルキル化 」下でＩＸａの場合には、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルーと、またはＩＸｂの場合に は、メチル−金属化合物と反応させて本発明による式Ｉｂ乃至Ｉｆのキサンチン を生成させるか；または ｅ２）式ＶＩＩＩ（式中Ｒ９及びＲ１０の位置に、２つの同一または異なつた式 −（ＣＨ２）ｎ−Ｈａｌ（Ｘ）の基かまたはかかる基の一つと水素または置換基 Ｒ５もしくはＲ６を他の位置に有する） で示される置換されたキサンチンを、その末端位置において金属化し、次いでそ の生成物をカルボニル基の還元アルキル化により式Ｒ４−ＣＯ−ＣＨ３（ＸＩ） のケトンと反応させて本発明の式Ｉｂ乃至Ｉｆのキサンチンを生成させるか；ま たは ｅ３）式ＶＩＩＩ（式中Ｒ９もしくはＲ１０またはＲ９及びＲ１０の位置に基− （ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（ＸＩＩ）を有し、そして場合 により他の位置に水素または基Ｒ５もしくはＲ６を有する） で示される置換されたキサンチンを、アルコキシカルボニル基に当り２倍量のメ チル金属化合物の使用により変換して、本発明による式Ｉｂ乃至Ｉｆ（式中Ｒ４ はメチルを示す）のキサンチンを得るか；またはｅ４）式ＶＩＩＩ（式中Ｒ９及 びＲ１０の位置に２つの同一または異なつた式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＩＩＩ）の基かまたはかかる基のただ１ つと水素または基Ｒ５もしくはＲ６を他の位置に有し、基ＸＩＩＩは分枝状の炭 素原子上の位置的に異性体の位置に炭素−炭素二重結合を有することができる） で示される置換されたキサンチンを、アルコニコフの法則に従う酸触媒による水 和によつて変換して本発明による式Ｉｂ乃至Ｉｆのキサンチンを得、次いでｅ５ ）所望により、次いで本発明による式Ｉｂ乃至Ｉｆの第三ヒドロキシアルキルキ サンチン（式中１または７位において水素原子を有し、上記の方法ｅ１乃至ｅ４ により得られる）を、場合によつて塩基性塩またはそれらの塩形態物の存在下に おいて、式ＩＩＩ、ＩＶまたはＩＶａのアルキル化剤と反応させて式Ｉｃ、Ｉｄ 、またはＩｅ（式中Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５及びｎは請求の範囲第１項における定義の 通りである）で示される第三ヒドロキシアルキルキサンチンを得ることよりなる 方法。
7. ７．請求の範囲第１項乃至第５項のうち１項またはそれ以上に記載された式Ｉの 化合物の少くとも１種または請求の範囲第６項に記載された方法により製造され た化合物の少くとも１種を含有するかまたはそれからなる薬物。
8. ８．障害のある末梢及び／または脳循環の予防及び／または治療に使用される請 求の範囲第７項に記載の薬物。
9. ９．末梢動脈閉塞疾患の予防及び／または治療に使用される請求の範囲第７項ま たは第８項に記載の薬物。
10. １０．筋エネルギー代謝疾患、特にミトコンドリアのミオパシーの治療に使用さ れる請求の範囲第７項に記載の薬物。