KR950001019B1

KR950001019B1 - 3급 하이드록시 알킬크산틴의 제조방법

Info

Publication number: KR950001019B1
Application number: KR1019870700245A
Authority: KR
Inventors: 게버트 울리히; 오크야유쯔-바크로우티 이스마한; 토르바르트 베르너
Original assignee: 훽스트 아크티엔 게젤샤프트; 라인하르트 코클레우너·프란쯔 라피스
Priority date: 1985-07-19
Filing date: 1986-07-08
Publication date: 1995-02-07
Also published as: PT83013A; IE861917L; NO165803C; WO1987000523A3; JPS63501149A; PH26262A; NZ216888A; AU588350B2; CS545386A2; ATE53211T1; RU2051918C1; DK157867C; CA1262248A; DK139287A; HUT47274A; MA20739A1; FI89921B; DE3671627D1; CS272766B2; TNSN86111A1

Abstract

내용 없음.

Description

3급 하이드록시 알킬크산틴의 제조방법

본 발명은 1- 또는 7-위치에 적어도 하나의 3급 하이드록시알킬 그룹을 함유하는 하기 일반식(Ⅰ)의 신규한 크산틴 유도체, 이의 제조방법 및 말초순환과 뇌순환 장애의 치료에 특히 적합한 약물중의 활성 화합물로서의 이의 용도에 관한 것이다.

상기식에서 있어서, R¹및 R³중의 적어도 하나는 3급 알콜 그룹을 함유하는 하기 일반식(Ⅰa)의 측쇄 하이드록시알킬 그룹이고

(여기에서, R⁴는 탄소수 1 내지 3의 알킬 그룹이고, n은 2 내지 5의 정수이다.)

만일 이들중 하나만이 일반식(Ⅰa)의 측쇄 하이드록시알킬 그룹인 경우에는 나머지 하나인 R¹또는 R³은 수소원자 또는 R⁵(2개 이하의 산소원자가 개재되거나 하나의 옥소 그룹 또는 2개 이하의 하이드록실 그룹에 의해 치환될 수 있는 탄소수 6 이하의 지방족 탄화수소 라디칼)이고 ; R²는 탄소수 1 내지 4의 알킬 그룹이다.

2급 알코올 그룹을 함유하며 순환을 촉진시키는 1-옥소알킬-3,7-디알킬- 및 7-옥소알킬-1,3-디알킬크산틴과 1-하이드록시알킬-3,7-디알킬- 및 7-하이드록시알킬-1,3-디알킬크산틴이 이미 알려져 있다. 이런 종류의 물질중에서 혈관치료제인 펜톡시필린, 즉 3,7-디메틸-1-(5-옥소헥실)-크산틴은 말초순환 장애나 뇌순환 장애 모두의 약물 치료에 있어서 상당한 치료학적 중요성을 지닌다. 이물질은 최신세대 혈관 활성약물로서(참조 : Schweiz. med. Wschr. 111(1981), 제 637-640 면), 많은 국가에서는 현재 말초동맥폐색증의 치료에 사용되는 약물 가운데서 확고한 위치를 차지하고 있으며, 몇몇 국가에서는 뇌순환 부전에도 대단히 성공적으로 있다.

그러나, 임상적으로 잘 입증된 상기 물질은 활성 화합물 자체 및 약물학적으로 활성이 있는 이의 일차 대사산물인 1-(5-하이드록시헥실)-3,7-디메틸크산틴이 동물 및 인간에 있어서 신속하고 완전하게 생체 전환된다는 단점이 있다. 이러한 생체 전환은 거의 전부 옥소-또는 하이드록시헥실 측쇄의 효소적 산화과정을 거쳐 진행되며, 현저한“간 초회 통과 효과”와 관련이 있다. 간 초회 통과 효과란 특히 경구 투여시 위장관에서 흡수되어 문정맥계를 경유하여 가장 중요한 이물질 여과기관인 간으로 이동된 후에, 투여된 약물의 상당량이 일차로 간을 통과하는 과정에서 약물-분해 효소에 의해 대사되어 버리므로 약물이 완전하게 흡수된다 하더라도 단지 일부의 약물만이 불변 상태로 체순환에 도달함을 의미한다. 그러므로, 소위 체순환이전의 제거 현상이라고도 일컬어지는“초회 통과 효과”로 인하여 불변의 활성물질의 체내 이용도가 저하된다. 그러나, 현저한“초회 통과 효과”로 유발되는 실질적 난점은 경우 투여시에 체순환되는 양이 감소되는데서 생기는 것보다 이러한 현상이 통상적으로 광범위한 개체내 및 개체별 변이를 보이기 때문에[참조 : Schweiz. med. Wschr. 110(1980) pages 354-362], 정확한 투여용량계획을 설정할 수 없고 결국은 치료결과에 유해한 영향을 줄 수도 있다는 사실이다.

상기와 같은 불만족스러운 상황 때문에, 상당히 강화된 대사적 안정성을 나타내면서 유사하게 우수한 효력, 또는 가능하다면 훨씬 더 강력한 약리학적 활성, 및 동일한 현저한 내성을 가짐으로써, 훨씬 작은 초회통과 효과를 가져오고, 궁극적으로는 상기 언급한 용량 문제면에서 치료의 신뢰성을 결정적으로 개선시키는 신규한 크산틴 화합물에 대한 임상 전문가들의 요구와 제약업계 연구자들의 요구는 이해할 만하다. 이와 같은 약물은 문명국가에서 가장 높은 빈도의 질병 및 사망 원인 가운데 하나인 말초순환 및 뇌순환 장애의 약물 요법에 상당한 진전을 가져올 것이다.

놀랍게도, 하이드록실 그룹을 함유하는 탄소원자 상에서 2급 하이드록시알킬 라디칼을 알킬 측쇄화함으로써, 하이드록시알킬 라디칼이 크산틴 기본구조의 1- 또는 7- 또는 양위치에 존재하느냐 안하냐에 관계없이, 3급 알콜 구조를 갖게 된 하이드록시알킬 측쇄가 간의 다기능성 마이크로좀 산화효소에 대하여 안정하면서 동시에 상기 언급된 치료학적으로 요구되는 조건들을 만족시키는 화합물을 수득할 수 있다는 것이 발견되었다. 상기 2급 하이드록시알킬 라디칼의 알킬 측쇄화는 이전에는 전혀 연구된 바가 없었다.

그러므로, 본 발명은 상기 일반식(Ⅰ)의 3급 하이드록시알킬 크산틴에 관한 것이다.

본 발명에서 바람직한 화합물은 R²가 메틸 또는 에틸 그룹인 일반식(Ⅰ)의 화합물이다. 또한, R¹및 R³중의 하나만이 상기에서 정의된 3급 하이드록시알킬 그룹인 일반식(Ⅰ)의 화합물이 바람직하다.

본 발명에서 더욱 바람직한 화합물은 일반식(Ⅰa)의 3급 하이드록시알킬 그룹에 있어서, R⁴가 메틸 그룹이고 n이 3 내지 5의 정수인, 즉, [(ω-1)-하이드록시-(ω-1)-메틸]-펜틸, -헥실, 또는 -헵틸인 일반식(Ⅰ) 화합물이다. 특히 R²가 메틸 또는 에틸인 화합물이 더욱 바람직하다.

본 발명에 있어서 특히 특기할 만한 화합물은 R¹이 3급 하이드록시알킬 그룹이며 R³이 각각 탄소수 1 내지 4인 알킬, 하이드록시알킬 또는 알콕시알킬인 일반식(Ⅰ)의 화합물[예 : 7-에톡시메틸-1-(5-하이드록시-5-메틸헥실)-3-메틸크산틴]이다.

R¹및 R³에 있어서, R⁵의 대표적인 라디칼로는 예를들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸 및 헥실, 이들의 하이드록시 또는 옥소 유도체[여기서, 하이드록시 또는 옥소 그룹은 크산틴산의 질소원자와는 2개 이상의 탄소원자에 의해서 격리되어 있다. 예를들면, 하이드록시에틸, 2- 및 3-하이드록시프로필, 2,3-디하이드록시프로필, 2-,3-, 및 4-하이드록시부틸, 2-하이드록시-2-메틸프로필, 3,4-디하이드록시부틸, 4,5- 및 3,4-디하이드록시펜틸, 5,6- 및 4,5-디하이드록시헥실, 4-하이드록시펜틸, 5-하이드록시헥실, 2-옥소프로필 및 3-옥소부틸, 4-옥소펜틸 및 5-옥소헥실] 및 알콕시알킬 및 알콕시알콕시알킬 그룹(예 : 메톡시-메틸, -에틸 및 -프로필, 에톡시-메틸, -에틸 및 -프로필, 프로폭시-메틸 및 -에틸, 메톡시-에톡시-메틸 및 -에틸, 및 에톡시에톡시-메틸 및 -에틸)이 있다.

또한, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 신규한 3급 하이드록시알킬 크산틴의 제조방법에 관한 것이다.

본 발명의 제조방법의 실시태양들은 다음과 같다.

(a) 하기 일반식(Ⅱ)의 3-알킬 크산틴을

(상기식에 있어서, R²는 탄소수 4 이하의 알킬이다.) 하기 일반식(Ⅲ)의 알킬화제와

(상기식에 있어서, X는 할로겐, 바람직하게는 염소, 브롬 또는 요오드이거나 설폰산 에스테르 또는 인산 에스테르 그룹이고 R⁴및 n는 상기 정의한 바와 같다.) 반응시켜 R³이 일반식(Ⅰa)의 3급 하이드록시알킬 그룹이고 R¹이 수소인 본 발명의 일반식(Ⅰ)의 화합물인 하기일반식(Ib)의 화합물을 수득한 다음

(상기식에서, R²,R⁴및 n은 상기 정의된 바와 같다)

(a1) 상기 (a)에서 수득된 일반식(Ⅰb)의 화합물을 동일 또는 상이한 일반식(Ⅲ)의 알킬화제로 알킬화시켜서 R¹및 R³의 위치에 동일 또는 상이한 2개의 3급 하이드록시알킬 그룹 함유하는 하기 일반식(Ⅰc)의 본 발명의 화합물을 수득하거나,

(상기식에서, R²,R⁴및 n은 상기 정의된 바와 같다)

(a2) 상기 (a)에서 수득된 일반식(Ⅰb)의 화합물을 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물과

R⁵-X (Ⅳ)

(상기식에서, R⁵는 상기에서 정의한 바와 같고, X는 일반식(Ⅲ)의 경우에서 언급한 바와 같다) 반응시켜서 하기 일반식(Ⅰd)의 본 발명의 화합물을 수득한다.

(상기식에서, R²,R⁴,R⁵및 n은 상기 정의된 바와같다) 상기 모든 경우의 반응에서 유리하게는 염기성 시약의 존재하에 수행하거나 크산틴을 염의 형태로 사용한다.

(b) 하기 일반식(Ⅴ)의 1,3-디알킬화 크산틴

(상기식에서, R²및 R⁵는 상기 정의된 바와같다)을, 유리하게는 염기성 시약의 존재하에 또는 크산틴을 염의 형태로, 일반식(Ⅲ)의 화합물을 사용하여 1-단계 반응으로 7-위치를 치환시켜서 일반식(Ⅰd)의 화합물을 수득한다.

(c) 일반식(Ⅱ)의 3-알킬크산틴을, 바람직하게는 염기성 시약의 존재하에 또는 크산틴을 염의 형태로, 하기 일반식(Ⅳa)의 화합물

R⁶-X (Ⅳa)

(상기식에서, R⁶는 R⁵와 같거나 벤질 또는 디페닐이고, X는 일반식(Ⅲ)에 있어서, 정의한 바와 같다)과 반응시켜서 하기 일반식(Ⅵ)의 3,7-이치환된 크산틴

(상기식에서, R²및 R⁶은 상기 정의된 바와같다.)을 생성시킨 다음, 이 수득된 화합물을 다시, 바람직하게는 염기성 시약의 존재하에 또는 크산틴을 염의 형태로, 일반식(Ⅲ)의 화합물로 치환시켜 1-위치가 치환된 하기 일반식(Ⅰe)의 화합물

(상기식에서, R²,R⁴,n 및 R⁶는 상기 정의한 바와같다.)을 수득하고, R⁶이 벤질 또는 디페닐메틸 그룹이거나 알콕시메틸 또는 알콕시알콕시 메틸 라디칼을 나타내는 일반식(Ⅰe)의 화합물을 환원 조건 또는 가수분해 조건하에 본 발명의 하기 일반식(Ⅰf)의 화합물로 전환시키며, 경우에 따라, 계속해서 생성물을 다시 일반식(Ⅲ) 또는 (Ⅳ)의 화합물과 반응시켜 본 발명에 따르는 일반식(Ⅰc) 또는 (Ⅰe)의 화합물을 생성하는 방법이다.

(d) R⁵또는 R⁶이 옥소알킬 라디칼을 나타내는 본 발명에 따르는 일반식(Ⅰd) 또는 (Ⅰe)의 화합물을 통상의 환원제로 케토그룹상에서 환원시켜 본 발명에 따르는 상응하는 하이드록시알킬화 크산틴을 수득하는 방법이다.

본 발명에서 출발물질로 사용되는 일반식(Ⅱ) 또는 (V)의 3-알킬- 또는 1,3-디알킬크산틴과 일반식(Ⅲ), (Ⅳ) 및 (Ⅳa)의 알킬화제는 대부분의 경우에 공지되어 있거나 문헌에 공지되어 있는 방법으로 쉽게 제조할 수 있다.

일반식(Ⅲ)의 3급 알콜은 예를들면, 입체적으로 장애를 받지 않는 하기 일반식(Ⅶa)의 할로게노케톤

Hal-(CH₂)_n-CO-CH₃(Ⅶa)

을 예를들어, 알킬마그네슘 할라이드[R⁴-MgHal(그리그나드 화합물)] 또는 알킬리튬 화합물(R⁴-Li)의 형태의 알킬-금속 화합물[R⁴-M(여기서, M는 금속, 특히 마그네슘, 아연 또는 리튬이다)]과 반응시키는 유기금속 합성법으로, 소위 통상적인 조건하에서 카보닐 그룹을 환원적으로 알킬화시키는 반응으로 수득할 수 있다[참조 : Houben-Weyl, Volume Ⅵ/1a, part 2(1980), 제 928-40 면 및 특허 제 1021 면 이하 및 1104-1112].

하기 일반식(Ⅶb)의 할로게노케톤

(CH₂)_n-CO-R⁴(Ⅶb)

을 메틸마그네슘 할라이드 또는 메틸리튬과 반응시키는 유사한 반응도 같은 결과를 가져온다.

또한, 일반식(Ⅶa) 및 (Ⅶb)에 상응하는 하이드록시케톤을 통상의 방법으로 알킬-금속 화합물에 의해 직접적으로 또는, 예를들면, 5,6-디하이드로-4H-피란으로 아세탈화하여 하이드록실 그룹을 일시적으로 차단하고서 디올로 순조로이 전환시킬 수 있으며[참조 : Houben-Weyl, Volume Ⅵ/1a, part 2(1980), 제 1113-1124 면], 이 디올로부터 말단 1급 하이드록실 그룹을 유리하게는 염기성 시약의 존재하에서, 설폰산 할라이드, 설폰산 무수물, 인산 할라이드 또는 인산 무수물로 선택적으로 에스테르화하여 일반식(Ⅲ)의 화합물을 생성시킨다.

일반식(Ⅲ)의 3급 알코올 유도체를 제조하는 또 다른 방법은 ω-클로로-1-브로모알칸을 ω-클로로알킬-금속 화합물로 일금속화하고[참조 : Houben-Weyl, Volume ⅩⅢ/2a(1973), 제 102 및 319 면], 계속해서 케톤 R⁴-CO-CH₃와 반응시키는 방법으로서, 이때 중간체로 형성된 알칸올레이트는 금속염을 제거하면서 폐환되는 경향이 있기 때문에 이로부터 생성되는 부산물의 생성량은 온도를 적절하게 조절하여 억제한다. 또는, ω-할로게노-1-알카놀을 사용하고 이를 통상의 방법으로 하이드록실 그룹상에서 금속화하여 바람직하게는, 테트라하이드로피란-2-일 에테르의 형태로, MO-(CH₂)_n-Hal을 형성시키거나, 적합한 알킬-금속 화합물을 사용하여 알카놀레이트를 생성시킨 후[참조 : Houben-Weyl, Volume ⅩⅢ/2a(1973), 제 113 면], 이 생성물을 케톤 R⁴-CO-CH₃와 반응시켜 앞 문단에서 언급된 디올을 수득하고[참조 : Houben-Weyl, Volume Ⅵ/1a, part 2(1980), 제 1029 면] 이어서 적당한 설폰산 유도체나 인산 유도체를 사용하여 일급 하이드록실 그룹을 선택적으로 에스테르화시킨다.

R⁴가 메틸 그룹인 일반식(Ⅲ)의 화합물은 또한 ω-할로게노알카노산 알킬 에스테르(Hal-(CH₂)_n-COO-알킬)를 2당량의 메틸-금속 화합물과 반응시키면 에스테르가 케톤을 거쳐 2개의 메틸 라디칼이 도입된 3급 알콜 유도체로 전환됨으로써 편리하게 제조된다. 동일한 방법으로 ω-하이드록시-카르복실산 에스테르를 하이드록실 그룹을 보호하거나 보호하지 않고, 예를들면, 테트라하이드로 피란-2-일 또는 메톡시메틸 에테르의 형태로서 또는 적당하다면 사이클릭 에스테르인 락톤의 형태로서 메틸-금속 화합물을 사용하여 디올로 전환시킬 수 있으며[참조 : Houben-Weyl, Volume Ⅵ/1a, part 2(1980), 제 1174-1179 면]계속해서 설폰산 할라이드나 설폰산 무수물 또는 인산할라이드나 인산무수물로 1급 하이드록실 그룹을 선택적으로 에스테르화 함으로써 디올로부터 일반식(Ⅲ)의 활성 알킬화제를 수득한다.

따라서, 상기 언급한 방법으로 제조할 수 있는 적당한 일반식(Ⅲ)의 화합물은 [(ω-1)-하이드록시-(ω-1)-메틸]-부틸, -펜틸, -헥실 및 -헵틸, [(ω-2)-하이드록시-(ω-2)-메틸]-펜틸, -헥실, -헵틸 및 -옥틸 및 [(ω-3)-하이드록시-(ω-3)-메틸]-헥실, -헵틸, -옥틸 및 -노닐 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 설포네이트 및 포스페이트이다.

크산틴 기본구조의 1 또는 7위치에는 R⁵를 도입시키고 7위치에는 R⁶를 도입시키기에 적절한 일반식 R⁵-X(Ⅳ) 또는 R⁶-X(Ⅳa)의 화합물중에서, 알콕시메틸, 알콕시알콕시메틸 유도체는 그의 할라이드 유도체가 시약으로서 성공적으로 사용될 수 있지만, 적어도 대규모로 사용되는 경우에 독성문제를 야기시킬 수 있기 때문에, 특별한 위치를 차지하고 있다. 그러므로, 이러한 특별한 경우에는 상응하는 설포네이트를 사용하는 것이 바람직한데 이 설포네이트 유도체는, 예를들면, 지방족 카복실산과 지방족 또는 방향족 설폰산의 혼합 무수물[참조 : M. H. Karger et al., J. Org. Chem. 36(1971), 제 528-531 면]을 포름알데하이드 디알킬아세탈 또는 디알콕시알킬 아세틸과 실질적으로 반응이 완결되도록 진행되는 확실한 반응으로 반응시킴으로써 용이하게 얻을 수 있다[참조 : M. H Karger et al., J. Amer. Chem. Soc. 91(1969), 제 5663-5665 면] :

상기 반응식에서, R⁷은 지방족 라디칼, 예를들면 메틸, 에틸 또는 트리플루오로메틸, 또는 방향족 라디칼, 예를들면, 페닐, 4-톨릴 또는 4-브로모페닐이며, 바람직하게는 메틸 또는 4-톨릴이고, R⁸은 R⁵또는 R⁶에서 정의한 범위내의 알킬 또는 알콕시 알킬 그룹이다.

상기 반응은 반응물에 대해 불활성인 무수 비양자성 용매의 존재 또는 부재하에 -20 내지 +40℃, 바람직하게는 0 내지 20℃의 온도에서 수행할 수 있다. 가수분해에 민감하고 열에 불안정한 고도의 반응성 설포네이트를 분리하는 중간 단계가 필요없다 ; 즉 이것은 크산틴의 질소상에서의 치환 반응에 조생성물로서 직접 사용하는 것이 유리하고, 다른 통상적인 염기성 축합제의 첨가도 또한 불필요하다.

문제의 일-또는 이치환된 크산틴 유도체(Ⅰb), (Ⅰf), (Ⅱ), (Ⅴ) 및 (Ⅵ)과 문제의 일반식(Ⅲ) 또는 (Ⅳ) 또는 (Ⅳa)의 알킬화제와의 반응은 보통 반응물에 대해 불활성인 용매 또는 분산제중에서 수행한다. 가능한 분산제 또는 용매는 특히, 쌍극성 비양자성 용매, 예를들면, 포름아미드, 디메틸 포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 테트라메틸우레아, 헥사메틸포스포르산 트리아미드, 디메틸 설폭아미드, 아세톤 및 부타논이며, 또한 알코올, 예를들면, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 여러가지 부탄올, 및 에틸렌글리콜 및 이의 모노- 또는 디알킬 에테르(여기서, 알킬 그룹은 1 내지 4개의 탄소원자를 함유하지만 둘의 합이 5개 이하의 탄소원자를 함유한다.) ; 탄화수소, 예를들면, 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌 ; 할로겐환 탄화수소, 예를들면, 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름 ; 피리딘 및 상기 언급된 용매의 혼합물 또는 물과 이들 용매의 혼합물이 있다.

　“알킬화 반응”은 염기성 축합제의 존재하에서 유리하게 수행된다. 알킬화 반응에 적합한 염기성 축합제에는 예를들면, 알칼리 금속 또는 알칼리토금속 수산화물, 탄산염, 수소화물 및 알코올레이트와, 유기염기, 예를들면 트리알킬아민(예, 트리에틸- 또는 트리부틸-아민), 4급 암모늄 또는 포스포늄 수산화물, 및 고정되고 임의 치환된 암모늄 또는 포스포늄 그룹과 가교결합된 수지가 있다. 또한 알킬화 반응에서 크산틴 유도체는 각기 따로 제조된 염의 형태로 예를들면, 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 또는 임의 치환된 암모늄 또는 포스포늄염의 형태로 직접 사용될 수 있다. 일- 및 이-치환된 크산틴 화합물은 또한 상기 언급한 무기 축합제의 존재하에 및 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속염의 형태로 소위 상전이 촉매, 예를들면, 3급 아민, 4급 암모늄 또는 포스포늄염, 또는 크라운 에테르를 사용하여, 바람직하게는 상전이 촉매 반응의 조건하에 2-상계에서 편리하게 알킬화할 수 있다. 상업적으로 시판되고 있는 적당한 상전이 촉매로는 특히 테트라(C₁-C₄)-알킬- 및 메틸트리옥틸암모늄 및-포스포늄염, 메틸-,미리스틸-, 페닐 - 및 벤질 - 트리(C₁-C₄)알킬 - 및 세틸트리 메틸암모늄염 및 ( (C₁-C₁₂)알킬- 및 벤질-트리페닐포스포늄염이 있으며, 대체로 거대한 양이온을 가지며 대칭적인 구조의 화합물이 더욱 효과적인 것으로 입증된다.

상기한 방법에 의해서 라디칼(Ⅰa), R⁵및 R⁶을 도입하는 것은 일반적으로 0℃ 내지 사용된 특정 반응매질의 비점, 바람직하게는 20℃ 내지 130℃에서 경우에 따라 승압 또는 감압하에, 통상 대기압하에 수행되며, 반응시간은 1시간 미만 내지 수시간이 소요될 수 있다.

본 발명에 따라, 3-알킬크산틴(Ⅱ)을 일반식(Ⅰc)의 화합물로 전환시키는 반응에는 2개의 3급 하이드록시알킬 그룹을 도입시키는 것이 필요하다. 본 발명에서 중간 생성물을 분리하지 않고, 동일하거나 상이한 치환체를 크산틴 기본구조에 연속적으로 결합시키거나 두개의 동일한 하이드록시알킬 그룹을 단일 용기 반응(one pot process)으로 크산틴 기본 구조에 결합시킬 수 있다.

일반식(Ⅰe) 화합물로부터 벤질 및 디페닐메틸 그룹을 환원적으로 분해 제거하여 7위치에 수소원자를 갖는 본 발명에 따르는 크산틴 유도체(Ⅰf)를 생성하는 반응은 특히 알카로이드 및 펩타이드 합성에서 보호그룹 기술과 관련하여 개발되어 온 표준 조건하에서 수행되므로 널리 공지되어 있다고 사료된다. 특히 벤질화합물을 액체 암모니아중의 나트륨으로 화학적으로 환원시키는 반응[참조 : Houben Weyl. volume XI/1(1957), 제 974-975 면]뿐만 아니라 상기 언급한 두개의 아르알킬 그룹을 귀금속 촉매의 존재하에 촉매적으로 가수소분해시켜 제거하는 반응이 적합하고 바람직하다[참조 : Houben-weyl, Volume XI/1(1975), 제 968-971 및 Volume Ⅳ/1c, part 1(1980), 제 400-404 면]. 여기서 사용되는 반응 매질은 통상 저급 알콜(필요한 경우, 포름산 또는 암모니아를 첨가), 비양자성 용매(예, 디메틸포름아미드) 또는, 특히 빙초산이지만, 물과 이들의 혼합물 또한 사용될 수 있다. 적당한 수소화 촉매로는 특히, 팔라듐 블랙 및 활성 목탄상 팔라듐 또는 황산바륨이 사용되는 반면에, 다른 귀금속, 예를들면, 백금, 로듐 및 루테늄은 경쟁적인 핵수소화 반응으로 인하여 부반응을 유발하므로 단지 한정된 정도로만 사용할 수 있다. 가수소분해는 대기압, 바람직하게는 약 10바아 이하의 약간 상승된 압력 및 20℃ 내지 100℃온도에서 유리하게 수행되는데 대체로 수분 내지 수시간의 반응시간이 걸린다.

R⁶위치에 알콕시메틸 또는 알콕시알킬옥시메틸 그룹을 갖는 일반식(Ⅰe)의 1,3,7-삼치환된 크산틴은 O,N-아세탈이다. 따라서 이들의 7위치에 존재하는 치환체는 통상적인 산 가수분해 조건하에서 분해 제거될 수 있으며[비교 ; Houben-Weyl, Volume Ⅵ/1b(1984), 제 741-745 면], 마찬가지로 일반식(Ⅰf)의 7H화합물이 형성된다. 가수분해에 의해 제거될 수 있는 바람직한 라디칼로는 예를들면, 메톡시-, 에톡시- 및 프로폭시-메틸 그룹과 메톡시에톡시- 및 에톡시에톡시-메틸 그룹이 있다. 이 반응은 묽은 무기산, 예를들면, 염산 또는 황산중에서 가온하면서, 필요한 경우, 가용화제로서 빙초산, 디옥산, 테트라하이드로푸란 또는 저급 알콜을 첨가하고 수행하는 것이 유리하다. 때때로 촉매량의 무기산과 함께 과염소산 또는 유기산(예를들면, 트리플루오로아세트산, 포름산 및 아세트산)이 또한 적합하게 사용된다. 특히 알콕시알콕시메틸 화합물은 무수매질, 바람직하게는 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름중에서 루이스산(예 : 브롬화아연 및 사염화티탄)에 의해 분해제거할 수 있으며 이때 중간체로 생성된 7-브로모메틸 또는 7-브로모아연 유도체는 수성 후처리 과정중에 자발적으로 가수분해된다. 무기산 용액중에서 분해시킬 경우에, 반응온도는 1위치에서 3급 하이드록시알킬 그룹의 탈수반응이 현저하게 일어나지 않는 온도가 선택되어야 하므로 ; 대체로 100℃ 미만이어야 한다.

R⁵또는 R⁶위치에서 옥소알킬 그룹을 갖는 일반식(Ⅰd) 및 (Ⅰe)의 크산틴을 환원시켜 상응하는 하이드록시알킬 화합물을 생성하는 반응은 염기 금속을 사용하거나 촉매적 수소화 반응으로 수행할 수 있지만, 최선의 방법은 대단히 온후한 조건하에서 진행되며 높은 수율을 얻을 수 있는 간단한 금속 수소화물(MHn), 착금속 수소화물(M¹[M²Hn]m) 또는 유기금속 수소화물[참고 : Houben-Weyl, Volume Ⅵ/1d(1981), 제 267-282 면, 및 Volume Ⅵ/1b(1984), 제 141-155 면]과의 반응을 특징으로 한다. 케톤의 환원에 사용될 수 있는 여러 착금속 수소화물 가운데 가장 흔히 사용되는 시약으로는 리튬 알라네이트, 리튬 보라네이트 및 나트륨 보라네이트를 언급할 수 있으며, 특히 나트륨 보라네이트는 반응성이 낮아 취급이 용이하며 특히 알콜성, 알콜성-수성 또는 순수 수성 용액이나 현탁액중에서 반응이 수행되도록 한다. 또한 반응 매질로는 아세토니트릴과 같은 니트릴 및 다른 통상적인 불활성 용매 예를들면, 에테르(예, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란 또는 1,2-디메톡시에탄), 탄화수소 및 피리딘을 사용할 수 있다. 이 수소화 반응은 0℃ 내지 특정 용매의 비점 온도, 바람직하게는 실온에서 유리하게 수행되며 대체로 이 반응은 급속히 진행되어 수분 내지 수시간 내에 종결된다.

또한, 일반식(Ⅰ)의 3급 하이드록시알킬 크산틴은 다음과 같이 제조할 수 있다.

e1) R⁹및 R¹⁰양 위치에 2개의 동일하거나 상이한 일반식 -(CH₂)_n-CO-CH₃(Ⅸa) 또는 -(CH₂)_n-CO-R⁴(Ⅸb)의 그룹을 함유하거나 한 위치에는 일반식(Ⅸa) 또는 (Ⅸb)의 그룹을 함유하고 다른 위치에는 수소 또는 라디칼 R⁵또는 R⁶를 함유하는 하기 일반식(Ⅷ)의 치환된 크산틴을

(상기식에서, R²는 상기 정의된 바와같고 R⁹및 R¹⁰은 하기 정의된 바와같다) 카보닐 그룹의 환원성 알킬화 조건하에서 (Ⅸa)의 경우에는 (C₁-C₃)-알킬-금속 화합물과 반응시키고, (Ⅸb)의 경우에는 메틸-금속 화합물과 반응시켜, 본 발명에 따른 일반식(Ⅰb) 내지 (Ⅰf)의 크산틴을 수득하거나 ; e2) R⁹및 R¹⁰양 위치에 2개의 동일하거나 상이한 일반식 -(CH₂)_n-Hal(Ⅹ)(여기서 Hal은 바람직하게는 염소 또는 브롬이다)의 그룹을 갖거나 한 위치에 이러한 라디칼(Ⅹ) 하나와 다른 위치에 수소 또는 치환체 R⁵또는 R⁶를 갖는 일반식(Ⅷ)의 치환된 크산틴을 말단 위치에서 금속화한 다음 카보닐 그룹의 환원성 알킬화 조건하에서 일반식 R⁴-CO-CH₃(XI)의 케톤과 반응시켜 본 발명에 따른 일반식(Ⅰb) 내지 (Ⅰf)의 크산틴을 수득하거나 ; e3) R⁹및 R¹⁰양 위치에 그룹 -(CH₂)_n-COO-(C₁-C₄)-알킬(XII)을 함유하거나, 한 위치에 그룹(XII)을 함유하고 다른 위치에 수소 또는 라디칼 R⁵또는 R⁶를 함유하는 일반식(Ⅷ)의 치환된 크산틴을 알콕시카보닐 그룹당 2당량의 메틸-금속 화합물에 의해 R⁴가 메틸인 본 발명에 따른 일반식(Ⅰb) 내지 (Ⅰf)의 크산틴으로 전환시키거나 ; e4) R⁹및 R¹⁰양 위치에 2개의 동일하거나 상이한 일반식

(여기에서, -C=C-이중결합은 측쇄 탄소원자상에 대하여 위치 이성질체적 위치로 예를들어

로 존재할 수 있다.)을 함유하거나 한 위치에 일반식(ⅩⅢ)의 그룹을 함유하고 다른 위치에는 수소 또는 그룹 R⁵또는 R⁶를 함유하는 일반식(Ⅷ)의 치환된 크산틴을 마르코프니코프 규칙에 따르는 산-촉매화된 수화반응에 의해 본 발명에 따른 일반식(Ⅰb) 내지 (Ⅰf)의 크산틴으로 전환시키며, 경우에 따라 방법(e1) 내지 (e4)에 의해 수득되고 1 도는 7위치에 수소원자를 함유하는 본 발명의 일반식(Ⅰb) 및 (Ⅰf)의 3급 하이드록시알킬 크산틴을, 경우에 따라 염기성 시약의 존재하에서 또는 크산틴을 염 형태로 일반식(Ⅲ) 또는 (Ⅳ) 또는 (Ⅳa)의 알킬화제와 반응시켜 R², R⁴, R⁵, R⁶및 n이 상기 정의한 바와 같은 일반식(Ⅰc) 또는 (Ⅰd) 또는 (Ⅰe)의 삼치환된 화합물을 수득할 수 있다.

상기에서 출발물질로서 사용되는 3-알킬화 모노- 또는 디-옥소알킬- (Ⅷa), 3-알킬화모노 또는 디-(ω-할로게노알킬)-크산틴(Ⅷb), 3-알킬화모노 또는 디-(ω-알콕시카보닐알킬)-크산틴(Ⅷc) 및 3-알킬화모노 또는 디-알케닐-크산틴(Ⅷd)은 공지되어 있거나, 예를들면, 3-알킬크산틴(Ⅱ) 및 설포닐옥시- 또는 할로게노-케톤(Ⅶa) 및 (Ⅶb), ω-할로게노알킬 설포네이트 또는 1, ω-디할로게노알칸[참조 ; V. B. Kalcheva et al., Journal fur prakt. Chemie 327(1985), 제 165-168 면], ω-설포닐옥시- 또는 ω-할로게노-카복실산 알킬에스테르, 또는 일반식(ⅩⅢ)의 설포닐옥시- 또는 할로게노-알켄으로부터 이미 상세히 상술한 바 있는 일- 및 이치환된 크산틴을 일반식(Ⅲ) 및 (Ⅳ)의 화합물로 알킬화할 때의 반응조건하에서 쉽게 제조할 수 있다.

라디칼 R⁹및 R¹⁰에 작용성 그룹을 함유하는 크산틴(Ⅷa) 내지 (Ⅷc)의 유기금속 반응에 따른 공정은 근본적으로 알킬화제로서 사용된 일반식(Ⅲ)의 3급 알콜을 제조하는 방법에서 기술된 바와 동일하다. 그러므로, 케톤(Ⅷa) 및 에스테르(Ⅷc)의 환원성 알킬화반응은 예를들면, 알킬-칼륨, -나트륨, -리튬, -마그네슘, -아연, -카드뮴, -알루미늄, 및 -주석 화합물로 수행할 수 있다. 또한, 최근에 추천된 알킬티타늄 및 -지르코늄 화합물[참고 : D. Seebach et al., Angew. Chem. 95(1983), pages 12-26)]도 마찬가지로 사용할 수 있다. 그러나, 나트륨 및 칼슘의 알킬-금속 화합물은 반응성이 높기 때문에 부반응을 유발시키며 아연 및 카드뮴의 알킬-금속 화합물은 비교적 반응속도가 느리기 때문에, 알킬-리튬 및 -마그네슘(그리그나드) 화합물이 보통 바람직하다.

고도의 친핵성 유기금속성 화합물은 가수분해 및 산화작용에 대해 대단히 민감하다. 그러므로 이들을 안전하게 다루기 위해서는 필요한 경우 불활성 기체대기하에서 무수매질을 사용할 필요가 있다. 보통 사용되는 용매나 분산제는 특히 알킬-금속화합물을 제조하는데도 적합한 것들이다. 그런 용매 또는 분산제로는 특히, 하나이상의 에테르 산소원자를 갖는 에테르(예, 디에틸, 디프로필, 디부틸 또는 디이소아밀에테르, 1,2-디메톡시에탄, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 테트라하이드로피란, 푸란 및 아니졸) 및 지방족 또는 방향족 탄화수소(예, 석유 에테르, 사이클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 디에틸벤젠 및 테트라하이드로나프탈렌)가 있다 ; 그러나, 3급 아민(예, 트리에틸아민), 쌍극성 비양자성 용매(예, 헥사메틸인산 트리아미드) 및 상기 언급한 용매의 혼합물도 또한 우수하게 사용될 수 있다. 카보닐 화합물(Ⅷa) 및 (Ⅷc)를 일반식 R⁴-MgHal의 그리그나드 화합물과 반응시킬 때, 유기금속 화합물을 에테르중에 넣고 케톤 또는 에스테르를 메틸렌 클로라이드 또는 1,2-디클로로에탄중의 용액으로서 적가시키면 반응은 유리하게 진행될 수 있다. 흔히 마그네슘 브로마이드를 첨가하는 것이 바람직한데, 그 이유로는 마그네슘 브로마이드가 복잡한 사이클릭 전이상태에 관여하면서 유기금속성 화합물의 친핵성을 증가시킬 수 있기 때문이다.

케톤 또는 에스테르와 유기금속성 화합물을 대체로 -20 내지 100℃, 바람직하게는 0 내지 60℃에서 또는 외부의 냉각없이 실온에서 혼합하는데, 통상 알킬-금속 화합물은 약간 과량으로 사용한다. 이어서, 환류하에 간단히 가열함으로써 통상 반응은 완결되며, 이때 가열시간은 보통 수분 내지 수시간이면 충분하다. 형성된 알카놀레이트의 분해반응은 염화암모늄 수용액 또는 묽은 아세트산으로 수행하는 것이 바람직하다.

ω-할로게노알킬크산틴(Ⅷb)의 금속화 반응에는 금속성 마그네슘 및 리튬이 특히 적합하다. 반대로, 유기리튬시약, 보통은 부트-1-일-, 부트-2-일-, 3급-부틸- 또는 페닐리튬을 보조로 하여 리튬에 의해 할로겐원자를 치환시키는데에 약간의 역할을 한다. 그런, 크산틴(Ⅷa) 및 (Ⅷc)을 25°내지 125℃, 바람직하게는 100℃ 이하에서 알킬-금속 화합물과 반응시키는데 특히 적합하게 사용되는 것으로 언급된 비양자성 용매, 에테르, 탄화수소 또는 3급 아민중에서 유리하게 제조되는 그리그나드 화합물이 특히 사용된다. 금속화 반응을 탄화수소중에서 수행할 경우, 에테르(예, 테트라하이드로푸란) 또는 3급 아민(예, 트리에틸아민)을 화학량론적 양으로 첨가하는 것이 종종 적합한 것으로 입증된다. 또한, 촉매, 예를들면, 부탄올, 염화알루미늄, 사염화규소, 사염화탄소 및 알루미늄 알콜레이트 또는 마그네슘 알콜레이트를 사용하는 것도 유리할 수 있다. 할로겐/금속 치환반응에서는 통상적으로 염화물이 상응하는 브롬화물 및 요오드화물보다 더욱 서서히 반응하지만, 대체로 염화물은 유기금속성 화합물의 수율을 증가시킨다. 온화하게 가온하면서 소량의 마그네슘 브로마이드, 두세개의 요오드 알갱이나 몇방울의 브롬, 사염화탄소 또는 메틸 요오다이드를 첨가하여 반응의 개시를 가속화시키는 것이 권장된다. 수득된 그리그나드 화합물은 통상 분리하지 않고, 크산틴(Ⅷa) 및 (Ⅷc)의 환원성 알킬화 반응에 대해 기술한 반응조건하에서 일반식(XI)의 케톤과 직접 반응시킨다.

일반식(ⅩⅢ)의 구조 성분을 갖는 알케닐크산틴(ⅩⅢd)의 C=C 이중결합에 물을 첨가하는 반응은 대체로 강산, 예를들면, 황산, 질산, 또는 인산의 존재하에 수용액이나 현탁액중에서 수행되는데, 이 반응에서는 마르코브니코프 규칙에 따라 수소원자의 수가 적은 탄소원자상에 하이드록실 그룹이 도입되어 3급 알코올을 형성한다. 또한, 할로겐화 수소산 및 설폰산(예 : 트리플루오로메틸설폰산), 산교환수지, 삼볼화붕소 착화합물 또는 옥살산을 촉매로서 사용할 수 있다. 그러나, 이러한 반응은 황산중에서 수행하는 것이 바람직하고 산농도는 50 내지 65%, 온도는 0 내지 10℃이면 대체로 충분한다. 그러나, 경우에 따라서는 이보다 더 높거나 낮은 산농도 및/또는 반응온도가 적당할 수 있다. 모든 경우에 있어서 반응온도는 가능한 한 낮게 유지해야만 하는데, 그 이유는 약 60℃ 이상의 온도에서는 역방향의 올레핀으로의 탈수반응이 방해반응으로 나타날 수 있기 때문이다.

때때로, 산에 대해 불활성인 용매, 예를들면, 1,4-디옥산, 벤젠 또는 톨루엔을 첨가하는 것도 또한 유리할 수 있다. 에스테르는 산-촉매된 수화반응중에, 특히 고농도의 산을 사용할 경우에 중간체로 형성될 수 있기 때문에, 에스테르 가수분해 반응을 위해서는 산이 작용한 후에 반응혼합물을 잠시 가온하면서 다량의 물로 처리하거나 알카리 조건하에서 반응을 후처리하는 것이 바람직하다.

본 발명에 따르는 1- 및 7H화합물(Ⅰb) 및 (Ⅰf)를 일반식(Ⅲ) 또는 (Ⅳ) 또는 (Ⅳa)의 화합물로 N-알킬화시켜 임의로 일반식(Ⅰc) 또는 (Ⅰd) 또는 (Ⅰe)의 삼치환된 크산틴으로 전환시키는 반응의 실험조건은 이미 상세하게 기술하였다.

라디칼 R¹및 R³중의 하나가 디하이드록시알킬 그룹인 화합물에서는 디하이드록시알킬 그룹을 통상의 방법으로, 예를들면, 유럽공개특허 공보 제 75,850 호에 기술된 방법으로 생성시키거나 도입할 수 있다.

일반식(Ⅰ)의 3급 하이드록시알킬 크산틴은 알킬 라디칼의 쇄길이(적어도 C₂) 및/또는 치환체 R⁵의 구조(예 : 2-하이드록시프로필)에 따라서 1개 또는 2개의 비대칭 탄소원자를 가질 수 있으므로 입체이성체 형태로 존재할 수 있다. 그러므로, 본 발명은 순수한 입체이성체 화합물 및 이의 혼합물 둘다에 관한 것이다.

본 발명에 따른 일반식(Ⅰ)의 크산틴 화합물은 예를들면, 간의 다기능성 마이크로좀 산화효소에 대하여, 유용한 약물학적 특성과 유리한 대사 특성을 지니고 있기 때문에, 약물 특히 말초동맥폐색증과 같은 말초 및 뇌순환장애로인한 질병을 더욱 효과적으로 예방하고 치료할 수 있는 약제내의 활성화합물로서 사용하기에 대단히 적합하므로 상당한 넓은 범위의 약제에 이용할 수 있다. 이들 화합물은 단독으로, 예를들면 미세캅셀 형태로 또는 서로 혼합하거나 적당한 부형제와 혼합하여 투여할 수 있다.

본 발명은 또한 활성화합물로서 적어도 하나의 일반식(Ⅰ) 화합물을 함유하는 약제에 관한 것이다.

본 발명에 따른 약제는 일반적으로 경우 또는 비경구로 투여되지만 원칙적으로 직장투여 또한 가능하다. 적합한 고체 또는 액체의 약제학적 제형으로는 예를들면, 과립제, 산제, 정제, 제피정, (미세)캅셀제, 좌제, 시럽제, 유제, 현탁제, 에어졸, 점적제 또는 앰플형태의 주사용액, 및 활성화합물의 서방성 제제가 있으며, 제형의 제조에는 보조제, 예를들면, 부형제, 붕해제, 결합제, 제피제, 팽윤제, 활택제, 윤활제, 향미제, 감미제 또는 가용화제가 통상 사용된다. 흔히 사용되는 보조제로는 예를들면, 탄산마그네슘, 이산화티탄, 락토즈, 만니톨 및 기타 당, 탈크, 우유단백질, 젤라틴, 전분, 비타민, 셀룰로즈 및 이들의 유도체, 동물성 및 식물성 오일, 폴리에틸렌 글리콜 및 용매(예, 멸균수, 알코올, 글리세롤 및 다가알코올)를 들 수 있다.

약제학적 제제는 용량단위로 제조하고 투여하는 것이 바람직한데, 각 단위는 활성성분으로서 특정 투여량의 일반식(Ⅰ)의 화합물을 함유한다. 정제, 캅셀제 및 좌제 등의 고체 용량단위에서 투여량은 1000mg 이하일 수 있지만, 바람직하게는 100 내지 600mg이며, 앰플형태의 주사용액에서의 투여량은 300mg 이하, 바람직하게는 20 내지 200mg이다.

인간에 대한 일반식(Ⅰ)의 화합물의 활성도에 따라서, 성인 환자 치료시 활성 화합물의 1일 투여량은 경구투여의 경우 100 내지 2000mg, 바람직하게는 300 내지 900mg이며 정맥내 투여의 경우 10 내지 500mg, 바람직하게는 20 내지 200mg이다. 그러나 어떤 경우에는 일일투여량을 더 많게 하거나 더 적게 하는 것이 적합할 수 있다. 일일투여량은 개별적 용량단위형태나 수개의 소형 단위 형태로 1회 투여하거나 일정시간 간격을 두고 수회에 분할 투여할 수 있다.

마지막으로, 상기 언급한 약제학적 제형을 제조하는데 있어서 일반식(Ⅰ)의 크산틴 유도체를 다른 적당한 활성 화합물, 예를들면, 항혈전제, 지방과다혈증치료제, 진통제, 진정제, 우울증치료제, 협심증치료제, 강심제, 부정맥치료제, 이뇨제, 고혈압치료제(β-수용체 차단체 및 칼슘 채널 차단제 포함), 플라즈마 팽창제, 및 기타 혈관치료제와 함께 제형화할 수 있다.

하기의 모든 화합물 구조는 원소분석, IR 및¹H-NMR 스펙트럼으로 확인하였다. 다음 실시예 1 내지 14,55 및 56에 따라 제조된 일반식(Ⅰ) 화합물과 이와 유사한 방법으로 제조된 일반식(Ⅰ) 화합물을 표 1에 요약하였다. 각 실시예에서 에테르는 디에틸 에테르로 간주하며 진공상태는 수펌프에 의한 진공을 의미한다.

7-(5-하이드록시-5-메틸헥실)-3-메틸크산틴

a) 1-클로로-5-하이드록시-5-메틸헥산

a1) 1-클로로-5-헥사논으로부터 : 무수 에테르 50ml중의 1-클로로-5-헥사논 67.3g(0.5몰)의 용액을 교반하에 0°내지 5℃에서 무수 에테르 200ml 및 테트라하이드로푸란중의 메틸마그네슘 클로라이드 44.9g(0.6몰)의 20% 용액에 적가한다. 이어서 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음 한시간 더 환류하에 비등시키고, 형성된 3급 알카놀레이트에 50% 농도의 염화암모늄 수용액을 가하여 분해시킨 후 에테르상은 분리하고 수성상은 에테르와 진탕시켜 추출한다. 합한 에테르성 추출물을 중아황산 나트륨 수용액, 중탄산 나트륨 수용액 및 소량의 물로 연속 세척하고 황산나트륨상에서 건조시킨 다음 여과하여 진공하에서 농축시키고 액체 잔류물을 감압하에 분별류시킨다.

수율 : 64.1g(이론치의 85.1%)

비점 (20mbar) 95 내지 97℃

굴절율 n_D ²⁵=1.4489

C₇H₁₅ClO(분자량=150.65)

또한, 메틸 또는 에틸 5-클로로펜타노에이트로부터 메틸마그네슘 클로라이드 몰량을 2배로 증가시키면서 유사한 방법으로 본 화합물을 제조할 수 있다(실시예 13a 참조).

a2) 1-브로모-4-클로로부탄 및 아세톤으로부터 : 마그네슘 24.3g(1g 원자)을 무수 에테르층으로 덮고 1-브로모-4-클로로부탄 10g을 가한다. 반응이 시작되자 마자 무수 에테르 200ml에 용해된 디할로게노알칸 161.5g(총 1몰)을 더 적가하여 반응 혼합물이 온화하게 비등되도록 한다.

금속 반응이 종결되면, 아세톤 52.3g(0.9몰)을 적가하고 혼합물을 동일 용적의 무수 에테르와 혼합한다. 이어서 2시간 동안 실온에서 교반시킨 후, 얼음 100g과 포화 염화암모늄 용액을 가하고, 에테르성 층을 분리한 다음 수성상을 수회에 걸쳐 에테르로 추출한다. 합한 유기상을 소량의 물로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시킨 후 진공하에서 에테르를 증류제거하고 액체 잔류물을 감압하에 분별 증류한다.

수율 : 71.6g(이론치의 52.8%)

비점(17mbar) 95℃

b) 7-(5-하이드록시-5-메틸헥실)-3-메틸크산틴

3-메틸크산틴 83g(0.5몰)을 가열하에 1N 수산화나트륨(0.5몰) 500ml 중에 용해시킨다. 혼합물을 여과하여 감압하에 물을 증류시키고 남아 있는 나트륨염을 고진공하에서 건조시킨다. 디메틸포름아미드 1.5ι와 1-클로로-5-하이드록시-5-메틸헥산 75.3g(0.5몰)을 가한 후, 혼합물을 교반하에 110℃에서 6시간 동안 가열한 다음, 열시 여과하고 감압하에 증류시켜, 수득된 잔사를 뜨거운 1N 수산화나트륨 용액 1ι중에 녹이고, 뜨거운 용액을 여과하고, 실온으로 냉각시킨 후, 6N 염산을 교반시키면서 pH 9가 될 때까지 적가한다. 침전물을 흡인 여과하고 세척하여 중성이 되도록 한 후 진공하에서 건조시킨다.

수율 : 100.5g(이론치의 71.7%)

융점 : 228 내지 230℃

C₁₃H₂₀N₄O₃(분자량=280.3)

원소분석 :

계산치(%) : C ; 55.70, H ; 7.19, N ; 19.99.

실측치(%) : C ; 55.60, H ; 7.31, N ; 19.92.

[실시예 2]

1,7-비스(5-하이드록시-5-메틸헥실)-3-메틸크산틴

디메틸포름아미드 300ml 중의 7-(5-하이드록시-5-메틸헥실)-3-메틸크산틴(실시예 1b) 14g(0.05몰), 1-클로로-5-하이드록시-5-메틸헥산(실시예 1a) 8.2g(0.054몰) 및 탄산칼륨 7.5g(0.054몰)의 혼합물을 110℃에서 18시간 동안 교반한 다음 열시 여과하고 여액을 감압하에 농축시킨다. 잔사를 클로로포름중에 녹이고, 혼합물을 일차로 묽은 수산화나트륨 용액으로 세척하고 이어서 중성이 될 때까지 물로 세척한 다음 황산나트륨상에서 건조시키고 진공하에서 용매를 증류시켜 제거한다. 조 생성물을 유리하게는 용매 혼합물인 클로로포름/메탄올(10 : 1) 중의 실리카겔 칼럼상에서 여과하고 이어서 디이소프로필 에테르중에서 교반시켜 추출함으로써 분석적으로 순수한 형태로 수득할 수 있다.

수율 : 14.9g(이론치의 75.5%)

융점 : 93 내지 95℃

C₂₀H₃₄N₄O₄(분자량=394.5)

원소분석 :

계산치 : C ; 60.89%, H ; 8.69%, N ; 14.20%

실측치 : C ; 60.89%, H ; 8.98%, N ; 14.17%

또한, 3-메틸크산틴을 1-클로로-5-하이드록시-5-메틸헥산 2배 몰량과 일-단계 디알킬화시키거나 1,7-비스-(5-옥소-헥실)-3-메틸크산틴을 무수 테트라하이드로푸란중의 메틸마그네슘 클로라이드 또는 메틸마그네슘 브로마이드 2당량과 반응시켜 동일한 화합물을 수득할 수도 있다.

[실시예 3]

7-(5-하이드록시-5-메틸헥실)-3-메틸-1-프로필크산틴

7-(5-하이드록시-5-메틸헥실)-3-메틸크산틴(실시예 1b) 40g(0.14몰)을 디메틸포름아미드 300ml중의 1-브로모프로판 18.5g(0.15몰) 및 탄산칼륨 20.7g(0.15몰)과 함께 130℃에서 교반하에 8시간 동안 가열한다. 냉각시키고 감압하에 농축시킨 후, 잔사에 희 수산화나트륨 용액을 가하고 혼합물을 클로로포름으로 완전히 추출한다. 유기상을 물로 세척하여 중성이 되도록 한 후 황산나트륨상에서 건조시키고 감압하에서 증발시키면 오일상의 조 생성물이 수득되는데, 이를 용매혼합물 클로로포름/메탄올(25 : 1)중의 실리카겔 칼럼상에서 여과하고 디이소프로필 에테르중에서 교반시켜 추출함으로써 정제한다.

수율 : 36.5g(이론치의 80.9%)

융점 : 59 내지 60℃

C₁₆H₂₆N₄O₃(분자량=332.4)

원소분석 :

계산치 : C ; 59.61%, H ; 8.13%, N ; 17.38%

실측치 : C ; 59.43%, H ; 8.01%, N ; 17.29%

다음 실시예 4와 유사하게 3-메틸-1-프로필크산틴을 1-클로로-5-하이드록시-5-메틸헥산으로 알킬화하거나 무수 테트라하이드로푸란중의 3-메틸-7-(5-옥소-헥실)-1-프로필크산틴과 메틸마그네슘 클로라이드 또는 브로마이드로 그리그나드 합성시키면 동일 화합물이 수득된다.

[실시예 4]

7-(5-하이드록시-5-메틸헥실)-1,3-디메틸-크산틴

칼륨염 형태의 1,3-디메틸크산틴(1,3-디메틸크산틴과 등몰량의 수중의 수산화칼륨으로부터 실시예 1b와 유사하게 제조됨) 21.8g(0.1몰)을 디메틸포름아미드 500ml중의 실시예 1a의 1-클로로-5-하이드록시-5-메틸헥산 16.6g(0.11몰)과 함께 120℃에서 18시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 냉각시키고 진공하에서 농축시킨 다음 4N 수산화나트륨 용액을 가하고 생성물을 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 물로 중성이 되도록 세척하고 건조시킨 다음 감압하에 증발시켜 잔사를 이소프로판올/에테르로부터 재결정화시킨다.

수율 : 20.7g(이론치의 70.3%)

융점 : 106 내지 107℃

C₁₄H₂₂N₄O₃(분자량=294.36)

원소분석 :

계산치 : C ; 57.13%, H ; 7.53%, N ; 19.03%

실측치 : C ; 57.39%, H ; 7.67%, N ; 19.28%

또한, 그중에서도 특히, 7-(5-하이드록시-5-메틸헥실)-3-메틸크산틴(실시예 1b) 및 요오드메탄으로부터 실시예 3과 유사하게, 무수 에테르중의 1,3-디메틸-7-(5-옥소헥실)-크산틴과 메틸마그네슘 브로마이드 또는 클로라이드로부터 실시예 9와 유사하게, 산 촉매 수소화에 의해 1,3-디메틸-7-(5-메틸-4-헥세닐)-크산틴으로부터 실시예 14와 유사하게 화합물을 제조할 수 있다.

[실시예 5]

7-에톡시메틸-1-(5-하이드록시-5-메틸헥실)-3-메틸크산틴

a) 7-에톡시메틸-3-메틸크산틴

a1) 에톡시메틸 클로라이드 사용 :

3-메틸크산틴 83g(0.5몰)을 가열하에 물 400ml중의 수산화나트륨 20g(0.5몰)의 용액에 용해시킨다. 혼합물을 여과한 후 여액을 진공하에 농축시킨 다음 메탄올을 수회에 걸쳐 증류시키고 나트륨염은 고진공하에서 건조시킨다.

무수 염을 디메틸포름아미드 1.3ι중에 현탁시키고, 에톡시메틸 클로라이드 47.3(0.5몰)을 교반하게 가한 후 혼합물을 110℃에서 18시간 동안 교반시킨다. 그런 다음 열시 여과하고 여액을 진공하에 증발시켜, 생성된 잔사를 2N 수산화나트륨 용액 500ml중에 용해시킨 다음 용액을 클로로포름과 함께 진탕하여 추출함으로써 부산물로서 형성된 1,7-디알킬화 3-메틸크산틴을 제거한다. 교반하에 이 알칼리성 수용액에 2N 염산을 가하여 pH 9로 조정하고 형성된 결정을 흡인 여과하여 염화물이 완전 제거될 때까지 일차로 물로 세척하고 이어서 메탄올로 세척한 다음 진공하에서 건조시킨다.

수율 : 77.6g(이론치의 69.2%)

융점 : 263 내지 264℃

C₉H₁₂N₄O₃(분자량=224.2)

a2) 에톡시메틸 4-톨루엔설포네이트 사용(4-톨루엔설포닐 클로라이드 및 나트륨 아세테이트로부터 출발) :

4-톨루엔설포닐 클로라이드 104.9g(0.55몰)을 디메틸포름아미드 100ml중에 용해시키고 무수 나트륨 아세테이트 45.1g(0.55몰)을 교반하에 얼음으로 냉각시키면서 가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 계속 교반시킨 후 포름알데하이드 디에틸아세탈 78.1g(0.75몰)을 적가한다. 또다시 이 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반시킨 다음 3-메틸크산틴 83g(0.5몰)을 가한다. 그런 후, 반응 혼합물에 염기성 축합제를 가하지 않고 2시간 동안 90℃에서 가열한 다음 냉각시켜 침전된 생성물을 냉 흡인 여과하고 소량의 찬 디메틸포름아미드로 세정한 다음 염화물이 완전히 제거될 때까지 물로 세척하고 메탄올로 세정한 다음 디메틸포름아미드로부터 재결정화한다.

수율 : 98.1g(이론치의 87.5%)

융점 : 265℃

a3) 에톡시메틸 4-톨루엔설포네이트 사용(4-톨루엔설포산과 아세트산 무수물로부터 출발) :

4-톨루엔설폰산 일수화물 226g(1.2몰)을 교반하에 냉각시키면서 아세트산 무수물 450g(4.4몰)중에 용해시킨 다음 용액을 70℃에서 30분동안 가열한다. 생성된 아세트산과 과량의 아세트산 무수물을 감압하에 증류시켜 제거하고 그 잔사는 톨루엔 100ml로 희석하고 생성된 용액을 디메틸포름아미드 450ml중에서 냉각하면서 교반하여, 내부 온도가 20℃를 넘지 않도록 한다. 포름알데하이드 디에틸 아세탈 230g(2.2몰)을 적가하고 1시간 동안 20℃에서 교반시킨 후 3-메틸크산틴 166.1g(1몰)을 가한다. 반응 혼합물을 가온시키고, 1시간 동안 100℃에서 교반한 후 냉각시킨다. 침전된 생성물을 흡인 여과하고 각각 250ml씩의 디메틸포름아미드, 물 및 메탄올의 순으로 연속 세척한 다음 디메틸포름아미드로부터 재결정화한다.

수율 : 201g(이론치의 89.7%)

융점 : 264 내지 265℃

b) 7-에톡시메틸-1-(5-하이드록시-5-메틸헥실)-3-메틸크산틴

탄산칼륨 7.5g(0.054몰)과 1-클로로-5-하이드록시-5-메틸헥산(실시예 1a) 8.2g(0.054몰)을 디메틸 포름아미드 300ml중의 7-에톡시메틸-3-메틸크산틴 11.2g(0.05몰)에 가하고 혼합물을 교반하에 110℃에서 5시간 동안 가열한다. 혼합물을 흡인으로 열시 여과하고 여액을 진공하에서 농축시킨 다음 잔사를 클로로포름중에 녹인다. 혼합물을 일차로 1N 수산화나트륨 용액으로 세척하고 이어서 중성이 될때까지 물로 세척한 다음 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 용매를 감압하에 증류시켜 제거하고 잔사를 에틸 아세테이트와 석유 에테르를 가한 디이소프로필 에테르로부터 재결정화한다.

수율 : 14.1g(이론치의 83.3%)

융점 : 102 내지 103℃

C₁₆H₂₆N₄O₄(분자량=338.4)

원소분석 :

계산치 : C ; 56.79%, H ; 7.74%, N ; 16.56%

실측치 : C ; 56.76%, H ; 7.82%, N ; 16.59%

또한, 실시예 9와 유사하게 7-에톡시메틸-3-메틸-1-(5-옥소헥실)-크산틴을 무수 에테르중의 메틸마그네슘 클로라이드로 그리그나드 합성시켜 본 화합물을 수득할 수 있다.

[실시예 6]

1-(5-하이드록시-5-메틸헥실)-3-메틸크산틴

a) 7-벤질-1-(5-하이드록시-5-메틸헥실)-3-메틸크산틴의 촉매적 가수소분해에 의한 방법 :

7-벤질-3-메틸크산틴

물 200ml중에 용해된 수산화나트륨 20g(0.5몰)을 메탄올 500ml중의 3-메틸크산틴 83g(0.5몰)의 현탁액에 가하고 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반시킨 다음 벤질브로마이드 85.5g(0.5몰)을 동일 온도에서 적가하고 반응혼합물을 70°내지 80℃에서 5시간 동안 방치한다. 이어서 반응 혼합물을 냉각시키고 냉 흡인 여과한 다음 흡인 여과기상의 생성물을 물로 세척하고 가열하면서 1N 수산화나트륨 용액 1000ml중에 용해시킨다. 용액을 여과하고 4N 염산을 교반하에 서서히 가하여 pH 9.5로 조정한다. 여전히 따스한 용액을 여과하여 결정을 수득한 다음 염화물이 완전히 제거될 때까지 물로 세척하고 진공하에서 건조시킨다.

수율 : 81.7g(이론치의 63.8%)

융점 : 262 내지 246℃

C₁₃H₁₂N₄O₂(분자량=256.2)

7-벤질-1-(5-하이드록시-5-메틸헥실)-3-메틸크산틴

디메틸포름아미드 300ml중의 7-벤질-3-메틸크산틴 20.5g(0.08몰), 탄산칼륨 12.4g(0.09몰) 및 실시예 1a의 3급 알코올 13.6g(0.09몰)의 혼합물을 교반하에 100°내지 120℃에서 8시간 동안 가열한 다음 열시 여과하고 여액을 감압하에 증발시킨다. 잔사를 클로로포름중에 녹이고 혼합물을 일차로 1N 수산화나트륨 용액으로 세척한 다음 이어서 중성이 될 때까지 물로 세척하고 건조시킨다. 용매를 진공하에서 증류시켜 제거하고 고체 잔사는 석유 에테르를 가한 에틸 아세테이트로부터 재결정한다.

수율 : 23.8g(이론치의 80.3%)

융점 : 109 내지 111℃

C₂₀H₂₆N₄O₃(분자량=370.5)

원소분석 :

계산치 : C ; 64.84%, H ; 7.07%, N ; 15.12%

실측치 : C ; 65.00%, H ; 7.21%, N ; 15.24%

또한, 상기 화합물은 특히, 먼저 7-벤질-3-메틸크산틴을 상술한 반응 조건하에서 1-클로로-5-헥사논과 반응시켜 7-벤질-3-메틸-1-(5-옥소헥실)-크산틴(수율 : 이론치의 90.4%, 융점 : 82 내지 84℃)을 수득한 다음 실시예 9와 유사하게 옥소헥실 측쇄를 무수 에테르중의 메틸마그네슘 클로라이드로 환원적으로 메틸화시킴으로써 수득할 수 있다(수율 : 이론치의 60.2%, 융점 : 108 내지 110℃).

1-(5-하이드록시-5-메틸헥실)-3-메틸크산틴

상기 언급한 7-벤질크산틴 14.8g(0.04몰)을 활성목탄상 팔라듐(5%) 1.5g상에서 3.5바아하에 60℃에서 24시간 동안 진탕시키면서 200ml의 빙초산중에서 수소화시킨다. 혼합물을 냉각시킨 후 질소로 두껍게 덮고 여과하여 촉매를 제거한 다음 그 여액을 감압하에 농축시킨 다음 고체 잔사를 에틸 아세테이트로부터 재결정화한다.

수율 : 9.6g(이론치의 85.6%)

융점 : 192 내지 193℃

C₁₃H₂₀N₄O₃(분자량=280.3)

원소분석 :

계산치 : C ; 55.70%, H ; 7.19%, N ; 19.99%

실측치 : C ; 55.63%, H ; 7.30%, N ; 20.00%

b) 실시예 5b의 7-에톡시메틸-1-(5-하이드록시-5-메틸헥실)-3-메틸크산틴으로부터의 가수분해적 탈알콕시메틸화 방법

실시예 5b의 크산틴 화합물 13.5g(0.04몰)을 1N 염산 300ml 및 빙초산 30ml의 혼합물중에서 2.5시간 동안 교반하에 70℃에서 가열하고, 혼합물을 냉각시킨 후, 4N 수산화나트륨 용액으로 중성화시키고 클로로포름으로 생성물을 추출한다. 클로로포름 추출물을 건조시키고 진공하에 증발 건조시킨 후 이동상 클로로포름/메탄올(10 : 1) 중의 실리카겔 칼럼상에서 여과한 후 에틸 아세테이트로 재결정화한다.

수율 : 7.7g(이론치의 68.7%)

융점 : 191 내지 182℃

1-(5-하이드록시-5-메틸헥실)-3-메틸-7-프로폭시메틸크산틴(실시예 34)을 유사하게 가수분해시켜 프로폭시메틸 라디칼을 제거함으로써 75%의 수율로 7H-화합물을 수득할 수 있다.

[실시예 7]

1-(5-하이드록시-5-메틸헥실)-3-메틸-7-(2-옥소프로필)-크산틴

a) 3-메틸-7-(2-옥소프로필)-크산틴

3-메틸크산틴 166g(1몰)과 중탄산나트륨 110g(1.3몰)을 디메틸포름아미드 500ml중에 현탁시키고, 현탁액을 교반하에 100℃로 가열한 다음 클로로아세톤 111g(1.2몰)을 2시간에 걸쳐 적가한다. 이어서 혼합물을 2시간 동안 100℃에서 계속 교반시킨 후에 냉각시킨다. 형성된 침전물을 흡인 여과하여 수득한 다음 매회 50ml씩의 디메틸포름아미드로 5회에 걸쳐 세척한다. 생성물을 60℃에서 1N 수산화나트륨 온용액중에 녹이고 묽은 염산을 가하여 혼합물의 pH를 9로 조정한 다음 열시 흡인 여과한다. 잔사를 염화물이 완전히 제거될 때까지 물로 세척하고 재차 메탄올로 세정한 다음 건조실내 80℃에서 건조시킨다.

수율 : 190g(이론치의 85.5%)

융점 : 300℃

C₉H₁₀N₄O₃(분자량=222.2)

탄산나트륨 또는 탄산칼륨을 염기성 축합제로서 사용하거나 3-메틸크산틴의 나트륨염 또는 칼륨염을 사용할 경우, 수율은 상당히 낮아진다(70% 미만).

b) 1-(5-하이드록시-5-메틸헥실)-3-메틸-7-(2-옥소프로필)-크산틴

단계 a)의 크산틴 22.2g(0.1몰)을 디메틸포름아미드 500ml중의 1-클로로-5-하이드록시-5-메틸헥산(실시예 1a) 16.6g(0.11몰) 및 탄산칼륨 15.2g(0.11몰)의 용액과 반응시키고 혼합물을 실시예 2에 기술된 실험 조건하에서 후처리한다. 반응 생성물을 칼럼 크로마토그래피하여 정제하고 비등점에서 에틸 아세테이트를 가한 디이소프로필에테르로 부터 재결정화한다.

수율 : 26.7g(이론치의 79.4%)

융점 : 78 내지 80℃

C₁₆H₂₄N₄O₄(분자량=336.4)

원소분석 :

계산치 : C ; 57.13%, H ; 7.19%, N ; 16.66%

실측치 : C ; 56.85%, H ; 7.28%, N ; 16.41%

[실시예 8]

1-(5-하이드록시-5-메틸헥실)-7-(2-하이드록시-프로필)-3-메틸크산틴

메탄올 200ml중의 1-(5-하이드록시-5-메틸헥실)-3-메틸-7-(2-옥소프로필)-크산틴(실시예 7b) 16.8g(0.05몰)의 현탁액에 붕산나트륨 0.95%(0.025몰)을 교반하에 실온에서 가한다. 혼합물을 1시간 동안 교반시켜 청명한 용액을 형성한 후, 혼합물에 빙초산 1ml을 가하여 과잉의 수소화물을 분해시키고 감압하에 증발시킨 다음 잔사를 클로로포름중에 녹인다. 혼합물을 묽은 수산화나트륨 용액과 물로 연속 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 진공하에서 농축 건조시킨다. 고체 조 생성물을 에틸 아세테이트로부터 재결정화한다.

수율 : 15.3g(이론치의 90.4%)

융점 : 119 내지 120℃

C₁₆H₂₆N₄O₄(분자량=338.4)

원소분석 :

계산치 : C ; 56.79%, H ; 7.74%, N ; 16.56%

실측치 : C ; 56.52%, H ; 7.86%, N ; 16.47%

또한, 상기 화합물은, 3-메틸크산틴을 출발 물질로 하여 2단계 반응 과정을 거쳐, 즉 일차로 1-클로로-2-프로판올을 사용하여 3-메틸크산틴의 7위치에 2-하이드록시프로필 그룹을 도입한 다음(융점 : 278 내지 280℃ : 수율 : 이론치의 69.6%), 생성물의 1위치(수율 : 이론치의 67.5%)를 1-클로로-5-하이드록시-5-메틸헥산(실시예 1a)으로 알킬화시킴으로써 수득할 수 있다.

[실시예 9]

1-(5-하이드록시-5-메틸헥실)-3-메틸-7-프로필크산틴

무수 에테르 2ι중의 3-메틸-1-(5-옥소헥실)-7-프로필크산틴 61.3g(0.2몰)의 현탁액에 테트라하이드로푸란중의 메틸마그네슘 클로라이드 22.4g(0.3몰)의 20% 용액을 격렬하게 교반시키면서 실온에서 적가하는데, 이때 내부 온도는 약 30℃로 상승한다. 이어서 혼합물을 교반시키면서 환류하에 2시간 동안 가열하고 염화암모늄 포화 수용액을 가하여 형성된 알칸올레이트를 해리시키고 유기상을 분리하여 매회 500ml씩의 물로 2회 세척한다. 수성상은 수거하여 다시 메틸렌 클로라이드로 완전히 추출한다. 메틸렌 클로라이드 추출물을 에테르 상과 혼합하고 혼합물을 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 여과하고 감압하에 증발시키면 59.0g의 조 생성물(이론치의 91.5%)이 수득되며, 이를 디이소프로필 에테르로부터 재결정화하여 정제한다.

수율 : 49.8g(이론치의 77.2%)

융점 : 81 내지 82℃

C₁₆H₂₆N₄O₃(분자량=322.4)

원소분석 :

계산치(%) : C ; 59.61, H ; 8.13, N ; 17.38

실측치(%) : C ; 59.72, H ; 8.09, N ; 17.44

본 반응 과정은 그리그나드 용액을 사용하여 무수 에테르 200ml로 희석하고 무수 메티렌 클로라이드 300ml 중에 용해된 3-메틸-1-(5-옥소헥실)-7-프로필크산틴을 교반하에 10°내지 15℃에서 적가한 후 혼합물을 계속해서 실온에서 1시간 동안 교반(이때 케톤은 완전히 반응한다)시키면 더욱 유리하게 진행된다. 염화암모늄 수용액을 가하고 유기 용매를 감압하에 증류시켜 제거한 다음 3급 알코올을 클로로포름으로 추출한다. 순수 생성물의 수율은 이론치의 92.1%이다.

또한, 실시예 6의 화합물을 실시예 3과 유사하게 1-브로모- 또는 1-클로로-프로판으로 알킬화시키거나 3-메틸-7-프로필크산틴을 실시예 2와 유사하게 실시예 1a의 3급 알코올과 반응시키거나, 3-메틸-1-(5-메틸-4-헥세닐)-7-프로필크산틴을 하기 실시예 14와 유사하게 산-촉매 수화반응시켜 동일한 화합물을 수득할 수 있다.

[실시예 10]

1-(5-하이드록시-5-메틸헵틸)-3,7-디메틸크산틴

에틸마그네슘 브로마이드 20.0g(0.15몰)을 에테르중에 40% 용액으로 녹이고 무수 에테르 1ι중의 3,7-디메틸-1-(5-옥소헥실)-크산틴 27.8g(0.1몰)을 교반하여 실온에서 정량으로 적가하면, 다량의 침전물이 형성된다. 혼합물을 가열하고, 계속해서 환류하에 약하게 비등시키면서 1시간 동안 교반시킨다. 이어서 상술한 실시예 9 와 같이 후처리하여 25g의 오일성 조 생성물(이론치의 81.1%)을 수득하고 서서히 완전하게 결정화한 다음 비등점에서 소량의 에틸 아세테이트를 가하면서 디이소프로필 에테르로부터 재결정화하여 정제한다.

수율 : 22.9g(이론치의 74.3%)

융점 : 83 내지 84℃

C₁₆H₂₄N₄O₃(분자량=308.4)

원소분석 :

계산치(%) : C ; 58.42, H ; 7.84, N ; 18.17

실측치(%) : C ; 58.33, H ; 8.02, N ; 18.21

[실시예 11]

1-(5-하이드록시-5-메틸헥실)-7-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-3-메틸크산틴

a) 3-메틸-1-(5-옥소헥실)-7-(2-옥소프로필)-크산틴

실시예 7a의 3-메틸-7-(2-옥소프로필)-크산틴 22.2g(0.1몰)을 디메틸포름아미드 500ml중의 1-클로로-5-헥사논 14.8g(0.11몰) 및 탄산칼륨 15.2g(0.11몰)의 용액과 함께 110℃에서 1.5시간 동안 교반시킨다. 이어서 혼합물을 더 교반시키면서 서서히 냉각시키고 여과한 다음 흡인 여과기상의 염을 디메틸포름아미드로 완전히 세척하고 용액을 감압하에 농축시킨다. 잔사를 메탄올 200ml 중에 녹이고 물 50ml 및 농황산 2ml를 가한 다음 혼합물을 환류하에 1시간 동안 비등시킨다. 진공하에서 메탄올을 제거한 후 잔사 33% 수산화나트륨 용액을 가하여 알카리성으로 만든 다음 이 혼합물을 클로로포름과 함께 진탕시켜 완전히 추출한다. 클로로포름 추출물을 합하여 중성이 될때까지 소량의 물로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 진공하에서 용매를 증류시켜 제거한다. 이때 25.8g의 고체 조 생성물(이론치의 80.5%)이 수득되며 이를 비점에서 석유 에테르를 가하면서 에탄올로부터 재결정화한다.

수율 : 23.1g(이론치의 72.1%)

융점 : 111 내지 113℃

C₁₆H₂₀N₄O₄(분자량=320.3)

원소분석 :

계산치(%) : C ; 56.24, H ; 6.29 N ; 17.49

실측치(%) : C ; 56.31, H ; 6.35, N ; 17.21

b) 1-(5-하이드록시-5-메틸헥실)-7-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-3-메틸크산틴

무수 메틸렌 클로라이드 100ml중의 단계 a)에서 수득된 디-옥소알킬화된 크산틴 32.0g(0.1몰)을 테트라하이드로푸란중의 메틸마그네슘 클로라이드 22.4g(0.3몰)의 20% 시판 용액에 습기를 배제하고 세차게 교반시키면서 실온에서 서서히 가한다. 첨가 과정이 종결되면 반응 혼합물을 가열하고 환류 온도에서 2시간 동안 방치한 다음 이어서 실시예 9에 따라 후처리하고 조 생성물을 에틸 아세테이트로부터 재결정화한다.

수율 : 25.8g(이론치의 73.2%)

융점 : 121 내지 123℃

C₁₇H₂₈N₄O₄(분자량=352.4)

원소분석 :

계산치(%) : C ; 57.93, H ; 8.01, N ; 15.90

실측치(%) : C ; 57.70, H ; 7.93, N ; 15.83

또한, 상기 화합물은 특히 3-메틸크산틴으로부터 2단계 합성 반응을 거쳐, 즉 일차로 1-클로로-2-하이드록시-2-메틸프로판과 반응시켜 7-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-3-메틸크산틴(융점 : 268 내지 269℃ ; 수율 : 이론치의 51%)을 수득한 다음 생성물의 1위치를 실시예 5b와 유사하게 실시예 1a의 1-클로로-5-하이드록시-5-메틸헥산으로 알킬화시킴으로써 수득할 수 있다(수율 : 이론치의 79.5%).

[실시예 12]

1-(4-하이드록시-4-메틸펜틸)-3-메틸-7-프로필크산틴

a) 1-클로로-4-하이드록시-4-메틸펜탄

테트라하이드로푸란중의 메틸마그네슘 클로라이드 44.9g(0.6몰)의 20% 용액을 무수 에테르중에서 1-클로로-4-펜타논 60.3g(0.5몰)과 반응시키고 혼합물을 실시예 1a에 따라서 후처리한다.

수율 : 42.7g(이론치의 62.5%)

비점(17밀리바아) : 77 내지 78℃

C₆H₁₃ClO(분자량=136.6)

b) 1-(4-하이드록시-4-메틸펜틸)-3-메틸-7-프로필크산틴

메탄올 100ml 중의 수산화 칼륨 5.6g(0.1몰)의 용액을 메탄올 250ml 중의 3-메틸-7-프로필크산틴 20.8g(0.1몰)의 현탁액에 가한다. 혼합물을 가열하면 청명한 용액이 형성되는데 이 용액을 감압하에 증발 건고시킨다. 잔류하는 크산틴 화합물의 칼륨염을 고진공하에서 강하게 건조시키고 디메틸포름아미드 500ml와 단계 a)의 3급 알코올 15.0g(0.11몰)을 가한 다음 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 실시예 5b와 유사하게 후처리하여 조 생성물 25.1g(이론치의 81.4%)을 수득하고, 이를 비점에서 소량의 에틸 아세테이트를 가한 디이소프로필 에테르로부터 재결정화하여 정제할 수 있다.

수율 : 19.2g(이론치의 62.3%)

융점 : 96 내지 98℃

C₁₅H₂₄N₄O₃(분자량=308.4)

원소분석 :

계산치(%) : C ; 58.42, H ; 7.84, N ; 18.17

실측치(%) : C ; 58.49, H ; 7.82, N ; 18.19

또한, 3-메틸-1-(4-옥소펜틸)-7-프로필크산틴의 옥소알킬 측쇄를 메틸리튬 또는 메틸마그네슘 할라이드로 실시예 9와 유사하게 메틸-측쇄화하거나, 1-(4-하이드록시-4-메틸펜틸)-3-메틸크산틴의 7 위치를 1-브로모- 또는 1-클로로프로판으로 실시예 3과 유사하게 알킬화시키거나, 하기 실시예 14에 따라 3-메틸-1-(4-메틸-3-펜테닐)-7-프로필크산틴의 올레핀 이중결합에 물을 첨가하는 산 촉매 반응을 시켜서 화합물을 수득할 수 있다.

[실시예 13]

3-에틸-1-(6-하이드록시-6-메틸헵틸)-7-메틸크산틴

a) 1-브로모-6-하이드록시-6-메틸헵탄

테트라하이드로푸란중의 메틸마그네슘 클로라이드 89.8g(1.2몰)의 20% 용액을 무수 에테르 500ml와 함께 취하고, 혼합물에 무수 에테르 100ml 중의 에틸 6-브로모헥사노에이트 102.3g(0.46몰)의 용액을 교반하에 0°내지 5℃에서 적가한다. 이어서 혼합물을 실온에서 30분동안 교반시킨 다음 2시간 동안 환류하에 비등시키면서 혼합물을 얼음상에 붓고 형성된 침전물이 완전히 재용해될 때까지 50% 염화암모늄 수용액을 가한다. 이어서 혼합물을 에테르로 수회에 걸쳐 추출하고 에테르성 추출물을 중아황산 나트륨 수용액, 중탄산나트륨 수용액 및 물로 연속 세척한 다음 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하여 용매를 진공하에서 제거하고 잔사는 분별 증류시킨다.

수율 : 80.2g(이론치의 83.4%)

비점(2밀리바아) : 77 내지 79℃

C₈H₁₇OBr(분자량=209.1)

b) 3-에틸-1-(6-하이드록시-6-메틸헵틸)-7-메틸크산틴

디메틸포름아미드 500ml와 단계 a)의 3급 브로모-알코올 23.0g(0.11몰)을 3-에틸-7-메틸크산틴 칼륨염(실시예 12b와 유사하게 제조됨) 23.2g(0.1몰)에 가하고 혼합물을 교반하에 20℃에서 8시간 동안 가열한 다음 실시예 5b에 따라 후처리하면 오일성 생성물이 수득되며, 이는 장시간 동안 정치시킨 후 완전히 결정화되며 이 결정을 디이소프로필 에테르로부터 재결정화한다.

수율 : 23.7g(이론치의 73.5%)

융점 : 86 내지 87℃

C₁₆H₂₆N₄O₃(분자량=322.4)

원소분석 :

계산치(%) : C ; 59.61, H ; 8.13, N ; 17.38

실측치(%) : C ; 59.68, H ; 8.16, N ; 17.54

또한, 3-에틸-7-메틸-1-(6-옥소헵틸)-크산틴을 실시예 9와 유사하게 메틸마그네슘 클로라이드 또는 브로마이드와 반응시키거나, 3-에틸-1-(6-하이드록시-6-메틸헵틸)-크산틴을 실시예 3에 따라 메틸 브로마이드, 메틸 요오다이드, 메틸 설포네이트 또는 디메틸 설페이트로 메틸화시키거나, 다음 실시예 14에 따라 3-에틸-7-메틸-1-(6-메틸-5-헵테닐)-크산틴의 올레핀 이중 결합에 물을 첨가시킴으로써 동일한 화합물을 수득할 수 있다.

[실시예 14]

1-(5-하이드록시-5-메틸헥실)-3,7-디메틸크산틴

a) 3,7-디메틸-1-(5-메틸-4-헥세닐)-크산틴

3,7-디메틸크산틴 9.0g(0.05몰), 1-클로로-5-메틸-4-헥센 8.0g(0.06몰) 및 탄산칼륨 8.3g(0.06몰)을 디메틸포름아미드 200ml 중, 110℃에서 22시간 동안 교반시킨다. 용매를 진공하에서 제거한 후 1N 수산화나트륨 용액 100ml을 가하고 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 완전히 추출한다. 추출물을 묽은 수산화나트륨 용액으로 진탕시켜 추출하고, 중성이 될때까지 물로 세척한 다음 건조시키고 감압하에 증발시킨다. 이어서 잔사를 디이소프로필 에테르로부터 재결정화한다.

수율 : 10.1g(이론치의 73.1%)

융점 : 73 내지 75℃

C₁₄H₂₀N₄O₂(분자량=276.3)

원소분석 :

계산치(%) : C ; 60.85, H ; 7.30, N ; 20.27

실측치(%) : C ; 60.60, H ; 7.24, N ; 20.32

b) 1-(5-하이드록시-5-메틸헥실)-3,7-디메틸크산틴

디옥산 50ml 및 50% 황산 50ml 중의 단계 a)의 크산틴 9.5g(0.034몰)의 용액을 10℃에서 24시간 동안 교반시킨다. 이어서 반응 혼합물을 빙냉시키면서 2N 수산화나트륨 용액으로 알카리성으로 만든 다음 생성물을 메틸렌 클로라이드로 완전히 추출한다. 추출물을 1N 수산화나트륨 용액과 물로 연속 세척하고 건조시킨 다음 감압하에 증발시킨다. 잔사는 디이소프로필에테르와 이소프로판올의 혼합물로부터 재결정화하여 정제할 수 있다.

수율 : 7.8g(이론치의 77.9%)

융점 : 120 내지 121℃

C₁₄H₂₂N₄O₃(분자량=294.4)

원소분석 :

계산치(%) : C ; 57.13, H ; 7.53, N ; 19.03

실측치(%) : C ; 57.21, H ; 7.74, N ; 18.78

또한, 상기 화합물은 3,7-디메틸크산틴 및 1-클로로-5-하이드록시-5-메틸크산틴으로부터 실시예 2 또는 4와 유사하게, 또는 3,7-디메틸-1-(5-옥소헥실)-크산틴과 메틸 마그네슘 클로라이드 또는 브로마이드로부터 실시예 9와 유사하게, 또는 실시예 6 화합물과 메틸화제로부터 실시예 3과 유사하게 제조할 수 있다.

[실시예 55]

7-(3,4-디하이드록시부틸)-1-(5-하이드록시-5-메틸헥실)-3-메틸크산틴

a) 7-(3-부테닐)-3-메틸크산틴

3-메틸크산틴의 일나트륨염(실시예 1b에 기술된 바에 따라 제조됨) 47g(0.25몰)과 디메틸포름아미드 750ml 중의 97% 1-브로모-3-부텐 34.8g(0.25몰)을 110℃에서 8시간 동안 교반시킨다. 이어서 여전히 뜨거운 반응 혼합물을 여과하여 침전된 브롬화나트륨을 제거하고 여액을 진공하에서 농축시킨 다음 고체 잔사를 2N 수산화나트륨 용액 250ml 중에 용해시킨다. 용액을 약 65℃로 가열하고 교반하에 2N 염산을 가하여 pH 9로 조정한다. 냉각시킨 후 형성된 고체를 흡인 여과하고, 물로 세척하여 염을 완전히 제거하고 메탄올로 세정한 다음 진공하에서 건조시킨다.

수율 : 32g(이론치의 58.1%)

융점 : 242 내지 245℃

C₁₀H₁₂N₄O₂(분자량=220.2)

b) 7-(3-부테닐)-1-(5-하이드록시-5-메틸헥실)-3-메틸크산틴

단계 a)의 크산틴 22g(0.1몰)을 실시예 2에 기술한 실험 조건하에서 디메틸포름아미드 500ml 중의 1-클로로-5-하이드록시-5-메틸헥산(실시예 1a) 16.6g(0.11몰)과 탄산칼륨 15.2g(0.11몰)과 반응시키고 혼합물을 후처리한다. 반응 생성물은 이전에 칼럼 크로마토그래피하지 않고 비점에서 석유 에테르를 가한 에틸 아세테이트로 1회 재결정화하여 순수한 형태로 수득한다.

수율 : 25.7g(이론치의 76.9%)

융점 105 내지 107℃

C₁₇H₂₆N₄O₃(분자량=334.4)

c) 7-(3,4-에폭시부틸)-1-(5-하이드록시-5-메틸헥실)-3-메틸크산틴

85% 3-클로로퍼벤조산 15.8g(0.78몰)을 실온에서 약 15분에 걸쳐 질소 대기하에 교반시키면서 클로로포름 250ml 중의 단계 b)의 크산틴 22g(0.066몰)의 용액에 도입한다. 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반시킨 후 10% 나트륨 디티오네이트 용액, 10% 중탄산나트륨 용액 및 물로 연속 세척하고 건조시킨 다음 진공하에서 농축시킨다. 에폭사이드가 오일성 생성물로서 거의 정량적 수율로 수득되며(C₁₇H₂₆N₄O₄: 분자량=350.4), 이를 다음 반응 단계 d)에 직접 사용할 수 있다.

d) 7-(3,4-디하이드록시부틸)-1-(5-하이드록시-5-메틸헥실)-3-메틸크산틴

테트라하이드로푸란 120ml 및 물 80ml의 혼합물 중에 단계 c)의 화합물 23g(0.065몰)이 용해된 용액에 0.4ml의 과염소산(70% 용액)을 교반하면서 실온에서 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 5일 동안 교반시킨 후 중탄산나트륨 포화 용액으로 중화시키고 진공하에서 농축시킨 다음, 잔사는 클로로포름중에 녹인다. 이어서 용액을 실리카겔상에서 이동상으로서 클로로포름/메탄올(용적비 10 : 1)의 혼합물을 사용하여 칼럼 크로마토그래피하여 정제한다.

수율 : 19.4g(이론치의 81%)

융점 : 116 내지 118℃

C₁₇H₂₈N₄O₅(분자량=368.4)

원소분석 :

계산치(%) : C ; 55.42, H ; 7.66, N ; 15.21

실측치(%) : C ; 55.13, H ; 7.84, N ; 14.98

[실시예 56]

7-(2,3-디하이드록시프로필)-1-(5-하이드록시-5-메틸헥실)-3-메틸크산틴

a) 7-(2,3-디하이드록시프로필)-3-메틸크산틴

3-메틸크산틴 83g(0.5몰)을 디메틸포름아미드 1250ml 중에 용해시키고 수소화나트륨 12g(0.5몰)을 교반하에 실온에서 조금씩 나누어 가한다. 30분 동안 교반을 계속한 후 디메틸포름아미드 100ml 중의 1-클로로-2,3-프로판디올 55.3g(0.5몰)을 적가하고 혼합물을 교반하에 110℃에서 18시간 동안 가열한 다음 실시예 55a에 기술된 바와 같이 후처리한다.

수율 : 66.6g(이론치의 55.5%)

융점 : 302 내지 304℃

C₉H₁₂N₄O₄(분자량=240.2)

b) 7-(2,3-디하이드록시프로필)-1-(5-하이드록시-5-메틸헥실)-3-메틸크산틴

디메틸포름아미드 500ml 중의 단계 a)의 크산틴 화합물 18g(0.075몰), 1-클로로-5-하이드록시-5-메틸헥산(실시예 1a) 12.5g(0.083몰) 및 탄산칼륨 11.5g(0.083몰)의 혼합물을 110℃에서 18시간 동안 교반시킨 후 혼합물을 열시 여과하고 여액을 진공하에서 농축시킨다. 서서히 결정화되는 오일성 조생성물은 실리카겔 칼럼상에서 클로로포름/메탄올(10 : 1) 용매 혼합물을 사용하여 여과하고, 계속해서 비점에서 석유 에테르를 가한 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 정제할 수 있다.

수율 : 15.2g(이론치의 57.2%)

융점 : 105 내지 107℃

C₁₆H₂₆N₄O₅(분자량=354.4)

원소분석 :

계산치(%) : C ; 54.22, H ; 7.39, N ; 15.81

실측치(%) : C ; 53.87, H ; 7.47, N ; 15.71

[표 1a] 일반식(Ⅰ)의 화합물들

[표 1b]

[표 1c]

[표 1d]

[표 1e]

[표 1f]

[약물 시험 및 결과]

1. 말초 동맥 순환 장애에 대한 작용

지난 10년동안에, 병리학 및 좀 더 나아가 만성 동맥 폐색증의 약물 치료 요법에 대한 견해는 과학적 및 치료적 관심사는 거대 순환계에서 미소 순환계, 특히 확산 작용에 의한 물질 교환으로 인접한 조직에 영양물을 공급해 주는 모세혈관계로 바뀌어 감에 따라 상당히 변화되었다. 따라서, 미소 혈관계의 장애는 조직 허혈증을 일으키는 세포 결핍으로 나타나므로, 모세혈관의 영양 공급 순환의 병리학적 불균일성을 제거하고 허혈성 조직에서의 국소 산소 분압(pO₂)을 정상화시키는 방향으로 특수 치료가 취해져야 한다.

본 발명에 따른 화합물의 조직에 대한 공급의 촉진 작용에 대한 시험은 문헌[참조 : D.W. Lobbers ; Prog. Resp. Res, 3(Karger, Basel 1969), 제 136 내지 146 및 M. Kessler ; Prog. Resp. Res. 3(Karger, Basel 1969), 제 147 내지 152면 및 마취학 45(1976), 제 184 면]에 기술된 시험 방법을 사용하여 허혈성 골격근에서 pO₂를 측정하여 수행하며, 또한 표준 치료제인 페톡시필린을 비교물로서 사용하여 시험한다.

사용되는 실험 동물은 숫컷 비이글 개로서, 이를 펜토바르비탈 나트륨(35mg/kg을 복강내 투여)으로 마취시킨 후 우측 뒷다리의 대퇴동맥 및 하지 근육의 특정 부위를 노출시키고, 또한 좌측 뒷다리의 대퇴 정맥을 노출시켜, 생성물 주입용 카뉼라를 삽입하고, 대퇴 동맥정맥을 노출시켜 협압측정용 카뉼라를 삽입한다. 실험 동물에 알큐로늄 클로라이드(0.1mg/kg을 정맥내 투여한 다음 매 30분마다 0.05mg/kg을 복강내 투여)를 투여하여 근육을 이완시켜서, 인공 호흡시켜 pO₂측정에 역영향을 미칠 수 있는 근육의 자발적 수축을 방지함과 동시에 산소가 일정하게 공급되도록 한다. 또한 우측 뒷다리의 대퇴 정맥에 다른 카테터를 삽입하여 정맥 박출량중의 락테이트 농도를 모니터한다. 이어서 다중선 표면 전극(Eschweler, kiel)을 노출된 근육 부위에 접지시켜 pO₂를 계속 기록한다. pO₂곡선이 안정화되면 즉시, 클램프로 대퇴 동맥을 폐쇄시키고, 그 후에 혈관에 의해 공급되는 근육내 pO₂는 급격히 떨어지고 측부 혈관이 자발적으로 개방되면서 다시 다소 증가한 다음 결국 건강한 근육에 비해 크게 감소된 수준에서 안정된다. 이때 실험 물질을 수용액으로써 정맥내(0.6mg/kg/min) 주사 하거나 또는 십이지장내(25mg/kg)로 투여하고 허혈성 근육내의 pO₂증가량을 측정하여 모니터한다. 대퇴동맥 페쇄 전후 및 시험 물질의 투여후에 각각 정맥혈을 채열하여 유출된 락테이트양을 측정함으로써 동물의 생리학적 상태를 점검한다. 부가적으로 각 실험의 시점 및 말기에 허혈성 사지의 동맥혈에서 pH 및 기체 농도(pO₂및 pCO₂)를 검사한다.

각 실험에서, 혈관을 폐쇄한 동안 시험 물질의 투여에 따른 pO₂의 최대 증가를 생성물의 활성에 대한 측정 파라메터(n=2 내지 11)로서 사용한다. 양성 실험의 빈도% 및 각각의 양성의 값으로부터 얻어지는 pO₃의 평균증가%의 적을 수득함으로써 각 화합물에 대해 단위가 없는 활성도 계수 W를 산정하는데, 이 지수에는 근육의 혈관 신생의 위상에 따른 개개간의 차이가 고려되며 또한, 시험 화합물에 대한 반응자 및 비반응자를 기록할 수 있으므로, 각 생성물간에 활성도를 더욱 더 확실하게 비교할 수 있다.

2. 국부적 뇌순환에 대한 활성

국부적 뇌순환에 대한 본 발명 화합물의 작용은 양족 성별의 고양이를 펜토바르비탈 나트륨으로 마취시킨 후 에프.에이.깁스(F.A.Gibbs)[참조 : Proc, Soc, exp, Biol. (N.Y)31(1933), 제 141 면 이하], 에이치, 헨셀(Hensel)[참조 : Naturwissenschaften 43(1956), 제 447 면 이하] 및 이.베츠(Betz)[참조 : Acta Neurol, Scand, Suppl. 14(1965), 제 29 내지 37면]의 열전도 기술을 사용하고, 표준 치료제인 펜톡시필린을 비교물로 사용하여 수행한다. 이 방법에서, 열전도 탐침을 상부위전두회 영역의 뇌 표면에 부착하여 열발생 지점에서 탐침의 온도 측정 지점으로 전도되는 열량을 측정하는데 열의 전도량은 뇌순환도에 정비례한다. 그러므로 생성물 투여후의 열전도수 λ의 증가%는 뇌순환 촉진의 척도이다.

본 화합물은 수용액으로서 정맥내 투여한다. 시험 물질의 투여량은 체중 kg당 3mg이다. 각 시험 생성물에 대해 3 내지 5회 실험을 수행하여, 수득된 측정 기록으로부터 평균 뇌순환 증가율을 결정한다.

3. 급성 독성

NMRI 마우스에 정맥내 또는 복강내로 1회 투여량을 투여하여 7일내에 발생되는 치사율에 의한 표준방법으로 LD₅₀값을 측정한다(NMRI=Naval Medical Research Institute).

본 시험의 결과, 본 발명의 일반식(Ⅰ) 화합물은 표준 제품인 페톡시필린에 비해 상당히 우수히 우수한 것으로 나타났으며 이 결과는 다음 표 2 및 3에 요약하였다.

[표 2] 개의 폐쇄모델에서 말초동맥 혈관순환장애에 대한 활성 및 마우스에서의 급성 독성]

* i.v=정맥내 투여

i.d.=십이지장내 투여

i.p.=복강내 투여

[표 3] 마취된 고양이에 정맥내로 3mg/kg을 투여한 후의 국부적인 뇌순환에 대한 활성 및 마우스에의 급성 독성]

* i.v. : 정맥내 투여

i.p. : 복강내 투여

또한 본 발명의 화합물은 다른 특정 실험에서, 특히 말초 및 뇌순환 장애의 치료에 가장 흔히 사용되는 크산틴 유도체, 즉 펜톡시필린과 비교하여 우수한 것으로 확인되었다.

오늘날 일반적으로 알려진 바로는, 대단히 강력한 혈관 확장 활성 성분을 함유한 배타적인 혈관 확장제 또는 약물은, 한편으로는 대체로 생리적 혈관 확장 여량이 거의 완전히 소모되고, 또 한편으로는 스틸(Steal) 현상, 즉 말초 혈관의 영양 공급 혈류가 다른 조직으로 재분배되어 이미 결핍되어 병변된 조직이 악화되는 현상을 나타낼 위험이 있기 때문에 미소순환 장애를 치료하는데 부적합하다. 그러므로, 적출하여 환류된 토끼귀에 노르페네프린으로 유발시킨 혈관 수축의 억제 효과에 대해 연구하였다. 예를 들면, 실시예 5의 화합물은 100ug/ml까지의 농도에서 노르페네프린 활성을 억제시키지 못한 반면에, 펜톡시필린은 10 내지 100ug/ml의 농도 범위에서 노르페네프린-수축된 혈관에 대해 투여량-의존성 확장 효과를 나타내었다.

랫트의 장골 동맥을 장기간 한쪽만 폐쇄시켜 수행한 실험에서, 일반식(Ⅰ)의 화합물은 허혈성 골격근에서의 신진 대사에 유리한 영향을 미칠 수 있는 것으로 입증되고 있다. 특히, 동물들을, 예를 들어, 실시예 5의 화합물로 5주간에 걸쳐 3mg/kg을 1일 3회에 복강내 투여하여 치료하는 경우에, 조직 화학 염색법을 사용하면 허혈사지(전 경골근 및 신진디지토라 장조)에서 연구된 두개의 근육의 산화 섬유비가 상당히 증가되었음이 입증될 수 있었다. 반면에, 펜톡시릴린은 유사한 실험 방법에서 근육 대사에 직접적인 영향을 미치지 않았다. 또한, 일반식(Ⅰ)에 크산틴의 탁월성은 우측 대퇴동맥을 결착시킨 랫트의 허혈성 골격근의 수축성에 미치는 영향을 조사한 또다른 장기 실험으로 밝혀졌다. 동물에 특정 시험 약물을 20일간 위관을 통하여 1일 25mg/kg의 양으로 경구투여한 후 분당 약 80회 수축의 전기 자극에 대한 허혈성 근육의 피로도는 1분, 15분 및 45분 동안 자극시킨 후에 수축력의 감소율을 비처리된 대조 동물과 비교하여 측정한다. 이러한 시험에서 예를 들면 최적의 신진대사를 유도하는 것으로 입증된 실시예 5의 화합물은 허혈성 사지의 근육 기능을 상당히 촉진시켰으며 비처리된 동물의 건강한 좌측(비-허혈성) 근육에서 나타난 바와 같은 정상적인 수축능값에 이르렀다. 이러한 촉진에는 미토콘드리아의 호흡 조절 속도가 증가가 수반된다. 이러한 실험에서 펜톡시필린은 아무런 작용이 없는 것으로 입증됐다. 그러므로, 본 발명의 화합물은 상이한 근원, 특히 미토콘드리아 근병의 골격근 에너지 대사 장애를 치료하는 데에도 적합하다.

본 발명의 약제학적 조성물은 인간 및 수의용 약제로 적합하다.

Claims

일반식(Ⅱ)의 3-알킬크산틴을 일반식(Ⅲ)의 화합물의 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰb)의 화합물을 제조하는 방법.

상기식에서, R²는 C₁-C₄알킬이고, R⁴는 C₁-C₃알킬이며, n은 2 내지 5의 정수이고, X는 할로겐, 또는 설폰산 에스테르 또는 인산 에스테르 그룹이다.
제 1 항에 있어서, 반응을 염기성 시약의 존재하에 또는 염 형태의 크산틴을 사용하여 수행하는 방법.
일반식(Ⅰb)의 화합물을 일반식(Ⅳ)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰd)의 화합물을 제조하는 방법.

R⁵-X (Ⅳ)

상기식에서, R²는 C₁-C₄알킬이고, R⁴는 C₁-C₃알킬이고, n은 2 내지 5의 정수이고, R⁵는 C₁-C₆알킬, C₂-C₆알콕시알킬, C₃-C₆알콕시알콕시알킬, C₂-C₆옥소알킬, C₂-C₆하이드록시알킬 또는 C₃-C₆디하이드록시알킬이고, X는 할로겐 또는 설폰산 에스테르 또는 인산 에스테르이다.
제 3 항에 있어서, 반응을 염기성 시약의 존재하에서 또는 염 형태의 크산틴을 사용하여 수행하는 방법.
일반식(Ⅴ)의 1,3-디알킬화 크산틴을 일반식(Ⅲ)의 화합물과 일단계로 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰd)의 화합물을 제조하는 방법.

상기식에서, R²는 C₁-C₄알킬이고, R⁴는 C₁-C₃알킬이며, n은 2 내지 5의 정수이며, R⁵는 C₁-C₆알킬, C₂-C₆알콕시 알킬, C₃-C₆알콕시알콕시알킬, C₂-C₆옥소알킬, C₂-C₆하이드록시알킬 또는 C₃-C₆디하이드록시알킬이고, X는 할로겐 또는 설폰산 에스테르 또는 인산 에스테르 그룹이다.
제 5 항에 있어서, 반응을 염기성 시약의 존재하에서 또 염 형태의 크산틴을 사용하여 수행하는 방법.
일반식(Ⅵ)의 3,7-이치환된 크산틴을 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰe)의 화합물을 제조하는 방법.

상기식에서, R²는 C₁-C₄알킬이고, R⁴는 C₁-C₃알킬이고, n은 2 내지 5의 정수이고, R⁵는 C₁-C₆알킬, C₂-C₆알콕시알킬, C₃-C₆알콕시알콕시알킬, C₂-C₆옥소알킬, C₂-C₆하이드록시 알킬 또는 C₃-C₆디하이드록시알킬이고, X는 할로겐, 설폰산 에스테르 또는 인산 에스테르 그룹이다.
제 7 항에 있어서, 반응을 염기성 시약의 존재하에서 또는 염 형태의 크산틴을 사용하여 수행하는 방법.
R⁵로서 알콕시메틸 또는 알콕시알콕시메틸을 가지는 일반식(Ⅰe)의 화합물로부터 R⁵을 가수분해적으로 제거함을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰf)의 화합물을 제조하는 방법.

상기식에서 R²는 C₁-C₄알킬이고, R⁴는 C₁-C₃알킬이고, n은 2 내지 5의 정수이다.
일반식(Ⅰf)의 화합물과 일반식(Ⅲ)의 화합물을 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰc)의 화합물을 제조하는 방법.

상기식에서 R²는 C₁-C₄알킬이고, R⁴는 C₁-C₃알킬이고, n은 2 내지 5의 정수이다.

X는 할로겐, 또는 설폰산 에스테르 또는 인산 에스테르 그룹이다.
제 7 항에 있어서, R⁵로서 옥소알킬을 가지는 일반식(Ⅰe)의 화합물을 추가로 금속 수소화물과 반응시켜서 R⁵로서 하이드록시알킬 그룹을 가지는 일반식(Ⅰe)의 화합물을 생성시킴을 특징으로 하는 방법.
일반식(Ⅷa')의 치환된 크산틴을 C₁-C₃알킬 금속 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.

상기식에서 R¹및 R³둘다가 일반식(Ⅰa)의 그룹이거나,

(여기에서, R⁴및 n은 하기 정의된 바와 같다), R¹및 R³중 하나가 일반식(Ⅰa)의 그룹이고 다른 하나는 수소 또는 라디칼 R⁵(여기에서, R⁵는 하기 정의된 바와 같다)이고, R²는 C₁-C₄알킬이고, R⁴는 C₁-C₃알킬이고, n은 2 내지 5의 정수이고, R⁵는 C₁-C₆알킬, C₂-C₆알콕시알킬, C₃-C₆알콕시알콕시알킬, C₂-C₆옥소알킬, C₂-C₆하이드록시알킬, 또는 C₃-C₆디하이드록시알킬이고, R^9'및 R^10'둘다가 일반식(Ⅸa)의 그룹이거나,

-(CH₂)_n-CO-CH₃(Ⅸa)

(여기에서, n은 상기 정의된 바와 같다), R^9'및 R^10'중의 하나가 일반식(Ⅸa)의 그룹이고, 다른 하나는 수소 또는 라디칼 R⁵(여기서, R⁵는 상기 정의된 바와 같다)이다.
일반식(Ⅷc)의 치환된 크산틴을 메틸 금속 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.

상기식에서, R¹및 R³둘다가 일반식(Ⅰa)의 그룹이거나,

(여기에서, R⁴및 n는 하기 정의된 바와 같다.), R¹및 R³중 하나가 일반식(Ⅰa)의 그룹이고 다른 하나는 수소 또는 라디칼 R⁵(여기에서, R⁵는 하기 정의된 바와 같다)이고, R²는 C₁-C₄알킬이고, R⁴는 C₁-C₃알킬이고, n은 2 내지 5의 정수이고, R⁵는 C₁-C₆알킬, C₂-C₆알콕시알킬, C₃-C₆알콕시알콕시알킬, C₂-C₆옥소알킬, C₂-C₆하이드록시알킬, 또는 C₃-C₆디하이드록시알킬이고, R^9"및 R^10"둘다가 일반식(XII)의 그룹이거나,

-(CH₂)_n-COO-(C₁-C₄)-알킬 (XII)

(여기에서, n은 상기 정의된 바와 같다) R^9"및 R^10"중의 하나가 일반식(XII)의 그룹이고, 다른 하나는 수소 또는 라디칼 R⁵(여기서, R⁵는 상기 정의된 바와 같다)이다.
일반식(Ⅷd)의 치환된 크산틴을 산 촉매의 존재하에서 물과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.

상기식에서, R¹및 R³둘다가 일반식(Ⅰa)의 그룹이거나

(여기에서, R⁴및 n은 하기 정의된 바와 같다), R¹및 R³중 하나가 일반식(Ⅰa)의 그룹이고 다른 하나는 수소 또는 라디칼 R⁵(여기에서, R⁵는 하기 정의된 바와 같다)이고, R²는 C₁-C₄알킬이고, R⁴는 C₁-C₃알킬이고, n은 2 내지 5의 정수이고, R⁵는 C₁-C₆알킬, C₂-C₆알콕시알킬, C₃-C₆알콕시알콕시알킬, C₂-C₆옥소알킬, C₂-C₆하이드록시알킬, 또는 C₃-C₆디하이드록시알킬이고, R^9"'및 R^10"'둘다가 일반식(ⅩⅢ)의 그룹이거나,

(여기에서, R⁴및 n은 상기 정의된 바와 같고, -C=C- 이중 결합은 측쇄탄소 상에서 입체이성질체적 위치로 있을 수 있다.)

R^9"'및 R^10"'중의 하나는 일반식(ⅩⅢ)의 그룹이고, 다른 하나는 수소 또는 라디칼 R⁵(여기서, R⁵는 상기 정의된 바와 같다)이다.
제 12 항에 있어서, 반응을 염기성 시약의 존재하에서 또는 염 형태의 크산틴을 사용하여 수행하는 방법.
제 13 항에 있어서, 반응을 염기성 시약의 존재하에서 또는 염 형태의 크산틴을 사용하여 수행하는 방법.
제 14 항에 있어서, 반응을 염기성 시약의 존재하에서 또는 염 형태의 크산틴을 사용하여 수행하는 방법.
제 6 항에 있어서, R²가 메틸 또는 에틸임을 특징으로 하는 방법.
제 3 항에 있어서, R²가 메틸 또는 에틸이고, R⁵가 C₁-C₆알킬 이외의 것일때, R⁵에 함유된 하이드록시 또는 옥소그룹이 R⁵가 결합되는 크산틴 환 상의 질소 원자로부터 2개 이상이 탄소원자에 의해 격리되어 있음을 특징으로 하는 방법.
제 5 항에 있어서, R²가 메틸 또는 에틸이고, R⁵가 C₁-C₆알킬 이외의 것일때, R⁵에 함유된 하이드록시 또는 옥소 그룹이 R⁵가 결합된 크산틴 환 상의 질소 원자로부터 2개 이상의 탄소원자에 의해 격리되어 있음을 특징으로 하는 방법.
제 7 항에 있어서, R²가 메틸 또는 에틸이고, R⁵가 C₁-C₆알킬 이외의 것일때, R⁵에 함유된 하이드록시 또는 옥소 그룹이 R⁵가 결합된 크산틴 환 상의 질소 원자로부터 2개 이상의 탄소원자에 의해 격리되어 있음을 특징으로 하는 방법.
제 12 항에 있어서, R^9"및 R^10"중 하나만이 일반식(Ⅸa)의 그룹이고, R¹및 R³중 하나만이 일반식(Ⅰa)의 그룹이고, R²가 메틸 또는 에틸이고, R⁵가 C₁-C₆알킬 이외의 것일때, R⁵에 함유된 하이드록시 또는 옥소 그룹이 R⁵가 결합된 크산틴 환 상의 질소 원자로부터 2개 이상의 탄소원자에 의해 격리되어 있음을 특징으로 하는 방법.
제 13 항에 있어서, R^9"및 R^10"중 하나만이 일반식(XII)의 그룹이고 R¹및 R³중 하나만이 일반식(Ⅰa)의 그룹이고, R²가 메틸 또는 에틸이고, R⁵가 C₁-C₆알킬 이외의 것일때, R⁵에 함유된 하이드록시 또는 옥소 그룹이 R⁵가 결합된 크산틴 환 상의 질소 원자로부터 2개 이상의 탄소원자에 의해 격리되어 있음을 특징으로 하는 방법.
제 14 항에 있어서, R^9"'및 R^10"'중 하나만이 일반식(ⅩⅢ)의 그룹이고, R¹및 R³중 하나만이 일반식(Ⅰa)의 그룹이고, R²가 메틸 또는 에틸이고, R⁸가 C₁-C₆알킬 이외의 것일때, R⁵에 함유된 하이드록시 또는 옥소그룹이 R⁵가 결합된 크산틴 환 상의 질소 원자로부터 2개 이상의 탄소원자에 의해 격리되어 있음을 특징으로 하는 방법.
제 18 항에 있어서,R⁴가 메틸이고, n이 3,4 또는 5의 정수임을 특징으로 하는 방법.
제 19 항에 있어서, R⁴가 메틸이고, n이 3,4 또는 5의 정수임을 특징으로 하는 방법.
제 20 항에 있어서, R⁴가 메틸이고, n이 3,4 또는 5의 정수임을 특징으로 하는 방법.
제 21 항에 있어서, R⁴가 메틸이고, n이 3,4 또는 5의 정수임을 특징으로 하는 방법.
제 22 항에 있어서, R⁴가 메틸이고, n이 3,4 또는 5의 정수임을 특징으로 하는 방법.
제 23 항에 있어서, R⁴가 메틸이고, n이 3,4 또는 5의 정수임을 특징으로 하는 방법.
제 24 항에 있어서, R⁴가 메틸이고, n이 3,4 또는 5의 정수임을 특징으로 하는 방법.
제 7 항에 있어서, R²가 메틸 또는 에틸이고, R⁴가 메틸이며, n이 3 내지 5의 정수이고, R⁵가 C₁-C₄알킬, C₂-C₄하이드록시 알킬 또는 C₂-C₄알콕시알킬임을 특징으로 하는 방법.
제 12 항에 있어서, R²가 메틸 또는 에틸이고, R¹이 일반식(Ⅰa)의 그룹이고, 여기서 R⁴가 메틸이며, n이 3 내지 5의 정수이고, R³가 R⁵이고, 여기서 R⁵는 C₁-C₄알킬, C₂-C₄하이드록시알킬 또는 C₂-C₄알콕시알킬임을 특징으로 하는 방법.
제 13 항에 있어서, R²가 메틸 또는 에틸이고, R¹이 일반식(Ⅰa)의 그룹이고, 여기서 R⁴가 메틸이며, n이 3 내지 5의 정수이고, R³가 R⁵이고, 여기서 R⁵는 C₁-C₄알킬, C₂-C₄하이드록시알킬 또는 C₂-C₄알콕시알킬임을 특징으로 하는 방법.
제 14 항에 있어서, R²가 메틸 또는 에틸이고, R¹이 일반식(Ⅰa)의 그룹이고, 여기서 R⁴가 메틸이며, n이 3 내지 5의 정수이고, R³가 R⁵이고, 여기서 R⁵는 C₁-C₄알킬, C₂-C₄하이드록시알킬 또는 C₂-C₄알콕시알킬임을 특징으로 하는 방법.
제 32 항에 있어서, 생성물이 7-에톡시메틸-1-(5-하이드록시-5-메틸헥실)-3-메틸크산틴임을 특징으로 하는 방법.
제 33 항에 있어서, 생성물이 7-에톡시메틸-1-(5-하이드록시-5-메틸헥실)-3-메틸크산틴임을 특징으로 하는 방법.
제 34 항에 있어서, 생성물이 7-에톡시메틸-1-(5-하이드록시-5-메틸헥실)-3-메틸크산틴임을 특징으로 하는 방법.
제 35 항에 있어서, 생성물이 7-에톡시메틸-1-(5-하이드록시-5-메틸헥실)-3-메틸크산틴임을 특징으로 하는 방법.
일반식(Ⅱ)의 3-알킬크산틴을 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰc)의 화합물을 제조하는 방법.

상기식에서, R²는 C₁-C₄알킬이고, R⁴는 C₁-C₃알킬이고, n은 2 내지 5의 정수이고, X는 할로겐, 설폰산 에스테르 또는 인산 에스테르 그룹이다.
일반식(Ⅰb)의 화합물을 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법.

상기식에서, R²는 C₁-C₄알킬이고, R⁴는 C₁-C₃알킬이며, n은 2 내지 5의 정수이고, 단 일반식(Ⅰc)의 화합물에서 각각의 n 및 R⁴는 서로 동일하거나 상이할 수 있고, X는 할로겐, 설폰산 에스테르 또는 인산 에스테르 그룹이다.
일반식(Ⅰe')의 화합물로부터 R^5'을 환원적으로 제거함을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰf)의 화합물을 제조하는 방법.

상기식에서, R²는 C₁-C₄알킬이고, R⁴는 C₁-C₃알킬이며, n은 2 내지 5의 정수이고, R^5'는 벤질 또는 디페닐메틸이다.
일반식(Ⅰf)의 화합물을 일반식(Ⅳ)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰe)의 화합물을 제조하는 방법.

R⁵-X (Ⅳ)

상기식에서 R²는 C₁-C₄알킬이고, R⁴는 C₁-C₃알킬이며, n은 2 내지 5의 정수이고, R⁵는 C₁-C₆알킬, C₂-C₆알콕시알킬, C₃-C₆알콕시알콕시알킬, C₂-C₆옥소알킬, C₂-C₆하이드록시알킬 또는 C₃-C₆디하이드록시알킬이고, X는 할로겐, 설폰산 에스테르 또는 인산 에스테르 그룹이다.
제 3 항에 있어서, R⁵로서 옥소알킬을 가지는 일반식(Ⅰd)의 화합물을 추가로 금속 수소화물과 반응시켜서 R⁵로서 하이드록시알킬 그룹을 가지는 일반식(Ⅰd)의 화합물을 생성시킴을 특징으로 하는 방법.
제 40 항에 있어서, 반응을 염기성 시약의 존재하에서 또는 염 형태의 크산틴을 사용하여 수행하는 방법.
제 41 항에 있어서, 반응을 염기성 시약의 존재하에서 또는 염 형태의 크산틴을 사용하여 수행하는 방법.
제 43 항에 있어서, 반응을 염기성 시약의 존재하에서 또는 염 형태의 크산틴을 사용하여 수행하는 방법.
제 43 항에 있어서, R⁴가 메틸이고, n이 3,4 또는 5의 정수임을 특징으로 하는 방법.
제 43 항에 있어서, R²가 메틸 또는 에틸이고, R⁴가 메틸이며, n이 3 내지 5의 정수이고, R⁵가 C₁-C₄알킬, C₂-C₄하이드록시알킬 또는 C₂-C₄알콕시알킬임을 특징으로 하는 방법.
제 44 항에 있어서, R²가 메틸 또는 에틸이고 R⁴가 메틸임을 특징으로 하는 방법.
제 10 항에 있어서, 반응을 염기성 시약의 존재하에서 또는 염 형태의 크산틴을 사용하여 수행하는 방법.