RU2047602C1 - Производные азетидинона и способ их получения - Google Patents
Производные азетидинона и способ их получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2047602C1 RU2047602C1 SU925052042A SU5052042A RU2047602C1 RU 2047602 C1 RU2047602 C1 RU 2047602C1 SU 925052042 A SU925052042 A SU 925052042A SU 5052042 A SU5052042 A SU 5052042A RU 2047602 C1 RU2047602 C1 RU 2047602C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- ethyl
- tert
- doublet
- butyldimethylsilyloxy
- oxo
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical class O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 42
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 9
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- -1 2-pyridylthiocarbonyl Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims 2
- OFABQANJXAUSEG-GWOFURMSSA-N (2R)-2-[(2S,3S)-3-[(1R)-1-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyethyl]-4-oxoazetidin-2-yl]propanethioic S-acid Chemical class [Si](C)(C)(C(C)(C)C)O[C@H](C)[C@H]1C(N[C@@H]1[C@H](C(=S)O)C)=O OFABQANJXAUSEG-GWOFURMSSA-N 0.000 claims 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005135 aryl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 6
- YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N carbapenem Chemical class C1C=CN2C(=O)C[C@H]21 YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N 0.000 abstract description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 239000005864 Sulphur Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 25
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 11
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 6
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 6
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 6
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N Cyclohexylethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCC1CCCCC1 NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 0 C[C@@](C(C(**)*1)C1=O)[N+](**)[O-] Chemical compound C[C@@](C(C(**)*1)C1=O)[N+](**)[O-] 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- NIFOBFXETWIQDZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-dimethyl-(1-pyridin-2-ylsulfanylprop-1-enoxy)silane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OC(=CC)SC1=CC=CC=N1 NIFOBFXETWIQDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N CC1CCCC1 Chemical compound CC1CCCC1 GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIYYDFQGWDPNSV-UHFFFAOYSA-N CCC(CC(C1C(C)OCC)=O)C1C1(C(C=C)=O)N2C1C2 Chemical compound CCC(CC(C1C(C)OCC)=O)C1C1(C(C=C)=O)N2C1C2 GIYYDFQGWDPNSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- ZEEBGORNQSEQBE-UHFFFAOYSA-N [2-(3-phenylphenoxy)-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound C1(=CC(=CC=C1)OC1=NC(=CC(=C1)CN)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 ZEEBGORNQSEQBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAHIZENKTPRYSN-UHFFFAOYSA-N [2-[3-(phenoxymethyl)phenoxy]-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound O(C1=CC=CC=C1)CC=1C=C(OC2=NC(=CC(=C2)CN)C(F)(F)F)C=CC=1 SAHIZENKTPRYSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQIRAVWVGBTHMJ-UHFFFAOYSA-N [dimethyl-(trimethylsilylamino)silyl]methane;lithium Chemical compound [Li].C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C QQIRAVWVGBTHMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- LJVMBFXOZRSEOS-UHFFFAOYSA-N s-(3-methylpyridin-2-yl) propanethioate Chemical compound CCC(=O)SC1=NC=CC=C1C LJVMBFXOZRSEOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOCHEKROEUUNPJ-UHFFFAOYSA-N s-(4-methylpyridin-2-yl) propanethioate Chemical compound CCC(=O)SC1=CC(C)=CC=N1 NOCHEKROEUUNPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXAWDDDHFMHVMW-UHFFFAOYSA-N s-(5-methylpyridin-2-yl) propanethioate Chemical compound CCC(=O)SC1=CC=C(C)C=N1 RXAWDDDHFMHVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWULPGZJEMGCGN-UHFFFAOYSA-N s-pyridin-2-yl propanethioate Chemical compound CCC(=O)SC1=CC=CC=N1 CWULPGZJEMGCGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJGRWULUHAQZNS-UHFFFAOYSA-N s-quinolin-2-yl propanethioate Chemical compound C1=CC=CC2=NC(SC(=O)CC)=CC=C21 GJGRWULUHAQZNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- MFVWFGUZPLILDC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-dimethyl-(1-quinolin-2-ylsulfanylprop-1-enoxy)silane Chemical compound C1=CC=CC2=NC(SC(O[Si](C)(C)C(C)(C)C)=CC)=CC=C21 MFVWFGUZPLILDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRIINXHKXSRIQO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-dimethyl-[1-(3-methylpyridin-2-yl)sulfanylprop-1-enoxy]silane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OC(=CC)SC1=NC=CC=C1C VRIINXHKXSRIQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCBYVRGGCKSMCX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-dimethyl-[1-(4-methylpyridin-2-yl)sulfanylprop-1-enoxy]silane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OC(=CC)SC1=CC(C)=CC=N1 PCBYVRGGCKSMCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJMQEKOLXQXDRQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-dimethyl-[1-(5-methylpyridin-2-yl)sulfanylprop-1-enoxy]silane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OC(=CC)SC1=CC=C(C)C=N1 OJMQEKOLXQXDRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/02—Preparation
- C07D477/04—Preparation by forming the ring or condensed ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/10—Compounds having one or more C—Si linkages containing nitrogen having a Si-N linkage
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Treatment Of Liquids With Adsorbents In General (AREA)
- Earth Drilling (AREA)
Abstract
Использование: в качестве промежуточных продуктов в синтезе антибиотиков карбапенема. Сущность изобретения: продукт производные азетидиона ф-лы I, где R1 гидроксизащитная группа, R2 C1-C3 -алкил, R3 незамещенный или замещенный C1-C3 -алкилом пиридил, незамещенный хинолил, фенил, замещенный C1-C3 -алкилом или группой CYNR5-R6, где Y кислород или сера, а R5 и R6 одинаковые или различные и означают C1-C6 -алкил или фенил, или R5 и R6 вместе образуют пирролидинил, пиперидил, морфолинил или азепинил: R4 водород, Z атом серы или атом кислорода. Реагент 1: соединение ф-лы II, где R2 R3 и Z указано выше R7, R8 и R9 одинаковые или различные и означают C1-C4 -алкил или фенил. Реагент 2: соединение ф-лы III, где R1 и R4 указано выше, R10 ацилокси-, алкилсульфонил-, арилсульфонил, алкилсульфинил- или арилсульфинилгруппа. Структура ф-лы I, II, III: 
Description
Изобретение относится к новым производным азетидинона общей формулы
в которой R1 представляет собой гидроксизащитную группу;
R2 представляет собой алкильную группу, имеющую от 1 до 3 углеродных атомов;
R3 представляет собой пиридильную группу, которая не замещена или замещена С1-С3-алкильной группой;
незамещенную хинолильную группу или фенильную группу, которая имеет заместитель формулы -СYNR5R6 и/или С1-С3-алкильную группу, где Y представляет собой атом кислорода или серы, а R5 и R6 одинаковые или различные и каждый представляет собой алкильную группу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов, или фенильную группу;
или R5 и R6 вместе образуют пирролидинил, пиперидил, морфолинил, или азепинил;
R4 представляет собой атом водорода;
Z представляет собой атом серы или атом кислорода.
R2 представляет собой алкильную группу, имеющую от 1 до 3 углеродных атомов;
R3 представляет собой пиридильную группу, которая не замещена или замещена С1-С3-алкильной группой;
незамещенную хинолильную группу или фенильную группу, которая имеет заместитель формулы -СYNR5R6 и/или С1-С3-алкильную группу, где Y представляет собой атом кислорода или серы, а R5 и R6 одинаковые или различные и каждый представляет собой алкильную группу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов, или фенильную группу;
или R5 и R6 вместе образуют пирролидинил, пиперидил, морфолинил, или азепинил;
R4 представляет собой атом водорода;
Z представляет собой атом серы или атом кислорода.
Целью изобретения является разработка способа, позволяющего получать новые производные азетидинона, которые могут быть использованы как промежуточные продукты при получении некоторых антибиотиков карбапенема.
Пространственная конфигурация соединений I является важной поэтому предпочтительными соединениями являются те, чья конфигурация показана в формуле Ia
CH
Соединения согласно изобретению неизбежно содержат несколько асимметрических атомов углерода и поэтому могут образовать оптические изомеры, включая, например, соединения, представленные формулой (Ia). В дополнение в зависимости от природы различных заместителей, возможны другие оптические и геометрические изомеры. Хотя все такие изомеры показаны здесь единственной формулой, но настоящее изобретение включает все такие изомеры, а также их смеси. Если получена смесь соединений согласно изобретению, то она может быть разделена традиционными методами расщепления. Альтернативно, в некоторых случаях может быть использована смесь изомеров. Однако, следует иметь в виду, что преимуществом настоящего изобретения является возможность получения желаемого 1 β-изомера быстро и с хорошим выходом.
CH
Соединения согласно изобретению неизбежно содержат несколько асимметрических атомов углерода и поэтому могут образовать оптические изомеры, включая, например, соединения, представленные формулой (Ia). В дополнение в зависимости от природы различных заместителей, возможны другие оптические и геометрические изомеры. Хотя все такие изомеры показаны здесь единственной формулой, но настоящее изобретение включает все такие изомеры, а также их смеси. Если получена смесь соединений согласно изобретению, то она может быть разделена традиционными методами расщепления. Альтернативно, в некоторых случаях может быть использована смесь изомеров. Однако, следует иметь в виду, что преимуществом настоящего изобретения является возможность получения желаемого 1 β-изомера быстро и с хорошим выходом.
П р и м е р 1. (3S,4S)-3-/(1R)-1-трет-бутилдиметилсилилоксиэтил/-4-(1R)-(2-пири-дилтиокарбо нил )-этилазетидин-2-он (соединение I-I)
1(a) Z(0)-2-(1-трет-бутилдиметилсилилокси-1-пропенилтио)-пиридин
22,5 мл раствора, содержащего 1,2 эквивалента бутиллития в гексане, добавляли при комнатной температуре к раствору 7,5 мл гексаметилдисилазана в 50 мл тетрагидрофурана, полученную смесь перемешивали 30 мин, чтобы получить 1,2 эквивалента гексаметилдисилазана лития. Затем реакционную смесь охлаждали до -78оС и добавляли в следующем порядке 6,25 мл (1,2 эквивалента) триамида гексаметилфосфора, 8,37 мл (2,0 эквивалента) триэтиламина и 9,60 г (2,0 эквивалента) хлористого трет-бутилдиметилсилила с последующим добавлением раствора 5,0 г 2-пропионилтиопиридина (полученного как описано в получении I) в 10 мл тетрагидрофурана. Затем реакционную смесь перемешивали 10 мин, после чего ее разбавляли этилацетатом. Органический слой отделяли, два раза промывали водой и затем сушили над безводным сульфатом магния. Затем растворитель удаляли дистилляцией под пониженным давлением, остаток подвергали дробной перегонке и получали 8,4 г (выход 88%) соединения, указанного в названии, кипящего при 130оС и 0,1 мм ртутного столба (13,3 Па).
1(a) Z(0)-2-(1-трет-бутилдиметилсилилокси-1-пропенилтио)-пиридин
Спектр ЯМР на 1Н (СDСl3, 270 МГц), δ, млн. доли: 0,09 (6H, синглет), 0,88 (9Н, синглет), 1,73 (3Н, дублет, J=6,6 Гц), 5,45 (1Н, квартет, J=6,6 Гц), 6,97-7,02 (1Н, мультиплет), 7,32 (1Н, дублет, J=8,6 Гц), 7,51-7,75 (1Н, мультиплет), 8,42 (1Н, дублет, J=4 Гц).
Этот процесс повторяли за исключением того, что гексаметил фосфорный триамид заменяли добавками, показанными ниже. Во всех случаях количество литиевой соли гексаметилдисилазана составляло 1,2 эквивалента и по два эквивалента каждого из триэтиламина и хлористого трет-бутилдиметилсилила, применяемого в реакции. Температура реакции равна -78оС. Используя 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пири- мидинон в качестве добавки и проводя реакцию в течение 10 мин, целевое соединение получали с выходом 88% Используя в качестве добавки N,N-диметилформамид и проводя реакцию в течение 10 мин, целевое соединение получали с 80% выходом. Используя в качестве N,N-диметилацетамид и проводя реакцию в течение 1 ч, целевое соединение получали с выходом 46%
1(b) (3S, 4S)-3-/(1R)-1-трет-бутилдиметилсилилоксиэтил/-4-/(1R)-(2-пиридилтио-карб онил)-этил/-азетидин-2-он.
1(b) (3S, 4S)-3-/(1R)-1-трет-бутилдиметилсилилоксиэтил/-4-/(1R)-(2-пиридилтио-карб онил)-этил/-азетидин-2-он.
163 мг (2,0 эквивалента) безводного хлористого цинка (свеже расплавленного) добавляли к раствору 171 мг Z(0)-(3S,4R)- 3-/(1R)-1-трет-бутилдиметилсилилоксиэтил/- 4-ацетоксиазетедин-2-она и 337 мг (два эквивалента) 2-(1-трет-бутилдиметилсилилокси-1-пропенилтио)-пиридина (полученного как описано на стадии (а) выше) в 15 мл хлористого метилена и смесь перемешивали при температуре бани 12оС в течение 15 ч. По окончании этого времени реакционную смесь смешивали с хлористым метиленом и органический слой три раза промывали водой. Затем ее сушили над безводным сульфатом магния и растворитель удаляли отгонкой при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией через силикагель, используя смесь циклогексана и этилацетата в отношении 1:1 по объему в качестве элюента, и получали целевое соединение, имеющее значение Rf 0,2 и плавящееся при 109оС.
Спектр поглощения в ИК-области (КВr), λмакс cм-1: 1757, 1718, 1696, 1564, 3181, 3099.
Спектр ЯМР на 1Н (CDCl3, 270 МГц), δ млн.доли: 0,07 (6H, синглет), 0,87 (9Н, синглет), 1,19 (3Н, дублет, J=5,9 Гц), 1,35 (3Н, дублет, J=7,2 Гц), 3,0-3,05 (2Н, мультиплет), 3,99 (1Н, двойной дублет, J=1,98 и 5,28 Гц), 4,19-4,23 (1Н, мультиплет), 5,90 (1Н, синглет), 7,3-7,32 (1Н, мультиплет), 7,60 (1Н, дублет, J=7,9 Гц), 7,73-7,93 (1Н, мультиплет), 8,63 (1Н, дублет), J=3,9 Гц).
1(с) (3S, 4S)-3-/(1R)-1-трет-бутилдиметилсилилоксиэтил/-4-/(1R)-(2-пиридилтиокарбо нил)-этил-азетидин-2-он.
Здесь предложен альтернативный метод получения того же соединения, которое получено на стадии (b) выше.
200 мг (5,7 ммоля) Z(0)-(3S,4S)-3-/(1R)-1-трет-бутилдиметилсилилоксиэтил/-4-фенил- сульфинилазетидин-2-она (получен способом, аналогичным описанному в получении 3) добавляли к раствору 160 мг (5,7 ммоля) 2-(1-трет-бутилдиметилсилилокси-1-пропе- нилтио)-пиридина (полученного как описано на стадии (а) выше) в 18 мл хлористого метилена, и полученную смесь нагревали при 15оС 4 ч. По истечении этого времени реакционную смесь смешивали с хлористым метиленом, органический слой отделяли и затем промывали водой и насыщенным водным раствором хлористого натрия в такой же последовательности. Затем раствор сушили над безводным сульфатом магния и растворитель удаляли отгонкой при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией, используя в качестве элюента смесь циклогексан-этилацетат в отношении 1: 1 по объему и получали 60 мг (выход 28,7%) смеси целевого соединения и его изомера в отношении 18: 1, в котором (изомере) метильная группа, образующая часть этильной группы в 4-м положении азетидинонового кольца, находится в α-конфигурации, вместо β-конфигурации.
П р и м е р 2. (3S,4S)-3-/(1R)-1-трет-бутилдиметилсилилоксиэтил/-4-/(1R)-(2-хино- линтиокарбонил)-этил/-азетидин-2-он (соединение N 1-5)
2(а) Z(0)-2-(1-трет-бутилдиметилсилилокси-1-пропенилтио)-хинолин
0,9 мл раствора, содержащего 1,2 эквивалента бутиллития в гексане, добавляли при комнатной температуре к раствору 0,3 мл гексаметилдисилазана в 10 мл безводного тетрагидрофурана, и полученную смесь перемешивали 30 мин. Затем реакци- онную смесь охлаждали до -78оС и добавляли в следующем порядке 0,25 мл (1,2 эквивалента) гексаметилфосфорного триамида, 0,33 мл (два эквивалента) триэтиламина и 360 мг (два эквивалента) хлористого трет-бутилдиметилсилила с последующим добавлением 300 мг пропионилтиохинолина (полученного как описано в получении 2). Затем реакционную смесь перемешивали 10 мин, после чего ее смешивали с этилацетатом, органический слой отделяли и промывали водой. Растворитель удаляли отгонкой при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией, используя смесь цикло- гексан-этилацетат в отношении 10:1 по объему в качестве элюента, и получали 320 мг (выход 80%) целевого соединения, имеющего значение Rf 0,8.
2(а) Z(0)-2-(1-трет-бутилдиметилсилилокси-1-пропенилтио)-хинолин
0,9 мл раствора, содержащего 1,2 эквивалента бутиллития в гексане, добавляли при комнатной температуре к раствору 0,3 мл гексаметилдисилазана в 10 мл безводного тетрагидрофурана, и полученную смесь перемешивали 30 мин. Затем реакци- онную смесь охлаждали до -78оС и добавляли в следующем порядке 0,25 мл (1,2 эквивалента) гексаметилфосфорного триамида, 0,33 мл (два эквивалента) триэтиламина и 360 мг (два эквивалента) хлористого трет-бутилдиметилсилила с последующим добавлением 300 мг пропионилтиохинолина (полученного как описано в получении 2). Затем реакционную смесь перемешивали 10 мин, после чего ее смешивали с этилацетатом, органический слой отделяли и промывали водой. Растворитель удаляли отгонкой при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией, используя смесь цикло- гексан-этилацетат в отношении 10:1 по объему в качестве элюента, и получали 320 мг (выход 80%) целевого соединения, имеющего значение Rf 0,8.
Cпектр ядерного магнитного резонанса на 1Н (CDCl3, 270 МГц), δ млн.доли: 0,10 (6H, синглет), 0,89 (9Н, синглет), 1,73 (3Н, дублет, J=6,9 Гц), 5,53 (1Н, квартет, J=6,9 Гц), 7,43-7,50 (2Н, мультиплет), 7,66-7,73 (1Н, мультиплет), 7,74 (1Н, дублет, J=8 Гц), 7,96 (1Н, дублет, J=8,6 Гц), 8,00 (1Н, дублет, J=8,6 Гц).
2(b) (3S,4S)-/3-/(1R)-1-трет-бутилдиметилсилилоксиэтил/-4-/(1R)-(2-хинолинтиокарб онил)-этил/-азетидин-2-он.
120 мг (два эквивалента) безводного хлористого цинка добавляли к раствору 126 мг Z(0)-(3S,4S)-3-/(1R)-1-трет-бутилдиметилсилилоксиэтил/-4-ацетоксиазетидин-2- она и 320 мг (два эквивалента) 2-(1-трет-бутилдиметилсилилокси-1-пропенилтио)-хинолина (полученного как описано на стадии (а) выше) в 15 мл безводного хлористого метилена, и полученную смесь перемешивали при температуре бани 28-30оС 3 ч. По истечении этого времени реакционную смесь смешивали с хлористым метиленом. Затем органический слой отделяли, промывали водой и сушили над сульфатом магния. Затем растворитель удаляли отгонкой при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией, используя в качестве элюента смесь циклогексан-этилацетат в отношении 1:1 по объему, и получали 64 мг (выход 32%) целевого соединения, указанного в названии стадии, имеющего значение Rf, равное 0,2.
Cпектр ядерного магнитного резонанса на 1Н (CDCl3, 270 МГц), δ мл.доли: 0,01 (6Н, синглет), 0,88 (9Н, синглет), 1,22 (3Н, дублет, J=6 Гц), 1,40 (3Н, дублет, J=7,2 Гц), 3,07-3,11 (2Н, мультиплет), 4,04 (1Н, дублет дублетов, J= 2,0 и 5,28 Гц), 4,22-4,26 (1Н, мультиплет), 5,91 (1Н, синглет), 7,63-7,68 (2Н, мультиплет), 7,7-7,8 (1Н, мультиплет), 7,87 (1Н, дублет, J=8,5 Гц), 8,11 (1Н, дублет, J=8,5 Гц), 8,22 (1Н, дублет, J=8,58 Гц).
П р и м е р 3. (3S,4S)-3-/(1R)-1-трет-бутилдиметилсилилоксиэтил/-4-{ (1R)-1-/3/- метил-2-пиридилтиокарбонил/-этил} /азетидин-2-он.
(Соединение 1-2)
3(а) Z(0)-2-(1-трет-бутилдиметилсилилокси-1-пропенилтио)-3-метилпиридин
S
15,17 мл (24,3 ммоля) 1,6 м раствора бутиллития в гексане по каплям добавляли при -78оС к раствору 5,59 мл (26,5 ммоля) гексаметилдиосилазана в смеси с 40 мл тетрагидрофурана и 4,61 мл (26,5 ммоля) триамидо гексаметилфосфора и затем к полученной смеси добавляли 6,65 г (44,1 ммоля) хлористого трет-бутилдиметилсилила и 9,25 мл (66,3 ммоля) триэтиламина. Полученную смесь затем продолжали перемешивать еще 10 мин, после чего к реакционной смеси добавляли по каплям раствор 4,00 г (22,1 ммоля) 2-пропионилтио-3-метилпиридина в 10 мл безводного тетрагидрофурана. Затем смесь перемешивали при -78оС в течение 10 мин, и температуру реакционной смеси снижали до комнатной температуры. К смеси примешивали насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и полученную смесь три раза экстрагировали каждый раз по 60 мл пентана. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния, и затем растворитель удаляли отгонкой при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией через глинозем, используя в качестве элюента смесь гексан-этилацетат в отношении 5:1, и получали 3,38 г (выход 52%) целевого соединения в виде бесцветного масла.
3(а) Z(0)-2-(1-трет-бутилдиметилсилилокси-1-пропенилтио)-3-метилпиридин
15,17 мл (24,3 ммоля) 1,6 м раствора бутиллития в гексане по каплям добавляли при -78оС к раствору 5,59 мл (26,5 ммоля) гексаметилдиосилазана в смеси с 40 мл тетрагидрофурана и 4,61 мл (26,5 ммоля) триамидо гексаметилфосфора и затем к полученной смеси добавляли 6,65 г (44,1 ммоля) хлористого трет-бутилдиметилсилила и 9,25 мл (66,3 ммоля) триэтиламина. Полученную смесь затем продолжали перемешивать еще 10 мин, после чего к реакционной смеси добавляли по каплям раствор 4,00 г (22,1 ммоля) 2-пропионилтио-3-метилпиридина в 10 мл безводного тетрагидрофурана. Затем смесь перемешивали при -78оС в течение 10 мин, и температуру реакционной смеси снижали до комнатной температуры. К смеси примешивали насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и полученную смесь три раза экстрагировали каждый раз по 60 мл пентана. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния, и затем растворитель удаляли отгонкой при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией через глинозем, используя в качестве элюента смесь гексан-этилацетат в отношении 5:1, и получали 3,38 г (выход 52%) целевого соединения в виде бесцветного масла.
Спектр ядерного магнитного резонанса на 1Н (CDСl3), δ млн. доли: 0,04 (6Н, синглет), 0,85 (9Н, синглет), 1,74 (3Н, дублет, J=7 Гц), 2,25 (3Н, синглет), 5,33 (3Н, квартет, J=7 Гц), 6,95 (1Н, дублет дублетов, J=7 и 5 Гц), 7,33 (1Н, двойной дублет, J=7 и 1 Гц), 8,37 (1Н, двойной дублет, J=5 и 1 Гц).
3(b) (3S,4S)-3-/(1R)-1-трет-бутилдиметилсилилоксиэтил/-4-{(1R)-1-/3-метил-2-пи- ридилтиокарбонил/-этил}-азетидин-2-он.
190 мг (1,39 ммоля) хлористого цинка добавляли к раствору 200 мг (0,70 ммоля) Z(0)-(3S, 4S)-3-/(1R)-1-трет-бутилдиметилси- лилоксиэтил/-4-ацетоксиазетидин-2-она в 5 мл хлористого метилена и к нему добавляли затем раствор 411 мг 2-(1-трет-бутилдиметилсилилокси-1-пропенилтио)-3-метилпи-ридина (полученного как описано на стадии (а), в 2,0 мл хлористого метилена при охлаждении льдом и в атмосфере азота). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 8 ч, после чего добавляли 50 мл хлористого метилена. Органический слой промывали водой со льдом и сушили над безводным сульфатом магния, растворитель удаляли отгонкой при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией среднего давления через силикагель, используя в качестве элюента смесь гексан-этилацетат в отношении 1:2 по объему, и получали 246 мг (выход 87%) целевого соединения в виде бесцветных кристаллов. Образцы для анализа перекристаллизовывали из диизопропилового эфира и определена точка плавления 120-122оС.
Cпектр ядерного магнитного резонанса на 1Н (CDCl3) δ мл.д. 0,07 (6H, синглет), 0,87 (9Н, синглет), 1,20 (3Н, дублет, J=6 Гц), 1,35 (3Н, дублет, J=7 Гц), 2,36 (3Н, синглет), 3,02-3,13 (2Н, мультиплет), 4,00 (1Н, дублет дублетов, J= 4 и 2 Гц), 4,20 (1Н, мультиплет), 5,89 (1Н, широкий синглет) 7,28 (1Н, дублет дублетов, J=8 и 5 Гц), 7,64 (1Н, дублет дублетов, J=8 и 1 Гц), 8,50 (1Н, двойной дублет, J=5 и 1 Гц).
П р и м е р 4. (3S,4S)-3-/(1R)-1-трет-бутилдиметилсилилоксиэтил/-4-{ (1R)-1-/4-ме- тил-2-пиридилтиокарбонил/-этил}-азети- дин-2-он
Соединение 1-3
4(a) Z(0)-2-(1-трет-бутилдиметилсилилокси-1-пропенилтио)-4-метилпиридин.
Соединение 1-3
4(a) Z(0)-2-(1-трет-бутилдиметилсилилокси-1-пропенилтио)-4-метилпиридин.
Выполняя процедуру, аналогичную описанной в примере 3(а), но используя 1,51 г (8,33 ммоля) 2-пропионилтио-4-метилпиридина, получали 1,25 г (выход 51%) целевого соединения в виде бесцветного масла.
Спектр ядерного магнитного резонанса на 1H (CDCl3), δ м.д. 0,09 (6Н, синглет), 0,89 (9Н, синглет), 1,74 (3Н, дублет, J=7 Гц), 2,30 (3Н, синглет), 5,43 (1Н, квартет, J=7 Гц), 6,82 (1Н, дублет, J=5 Гц), 7,14 (1Н, синглет), 8,27 (1Н, дублет, J=5 Гц).
4(b) (3S, 4S)-3-/(1R)-1-трет-бутилметилсилилоксиэтил/-4-{(1R)-1-/4-метил-2-пири-ди лтиокарбонил/-этил}-азетидин-2-он.
Следуя процессу, аналогичному описанному в примере 3(b), но используя 500 мг (1,74 ммоля) Z(0)-(3S, 4S)-3-/(1R)-1-трет-бутилдиметилсилилоксиэтил/-4-ацетоксиазе- тидин-2-он, 1,03 г (3,49 ммоля) 2-(1-трет-бутилдиметилсилилокси-1-пропенилтио)-4- метилпиридина (полученного как описано на стадии (а) выше) и 474 мг (3,48 ммоля) хлористого цинка, получали 502 мг (выход 71% ) целевого соединения в виде бесцветных кристаллов. Образцы для анализа перекристаллизовывали из диизопропилового эфира и определяли точку плавления 123-125оС.
Спектр ядерного магнитного резонанса (СDCl3), δ илн.доли: 0,07 (6H, синглет), 0,87 (9Н, синглет), 1,19 (3Н, дублет, J=6 Гц), 1,35 (3Н, дублет, J= 7 Гц), 2,40 (3Н, синглет), 2,95-3,10 (2Н, мультиплет), 3,98 (1Н, двойной дублет, J=5 и 2 Гц), 4,21 (1Н, мультиплет), 7,13 (1Н, двойной дублет, J=5 и 1 Гц), 7,42 (1Н, дублет, J=1 Гц), 8,48 (1Н, дублет, J=5 Гц).
П р и м е р 5. (3S,4S)-3-/(1R)-1-трет-бутилдиметилсилилоксиэтил/-4-{ (1R)-1-/5-ме- тил-2-пиридилтиокарбонил/-этил}-азети- дин-2-он.
(Соединение 1-4)
5(a) Z(0)-2-(1-трет-бутилдиметилсилилокси-1-пропенилтио)-5-метилпиридин
Выполняя процесс, аналогичный описанному в примере 3(а), но используя 1,80 г (9,93 ммоля) 2-пропионилтио-5-метилпиридина, получая 1,50 г (выход 51%) целевого соединения в виде бесцветного масла.
5(a) Z(0)-2-(1-трет-бутилдиметилсилилокси-1-пропенилтио)-5-метилпиридин
Выполняя процесс, аналогичный описанному в примере 3(а), но используя 1,80 г (9,93 ммоля) 2-пропионилтио-5-метилпиридина, получая 1,50 г (выход 51%) целевого соединения в виде бесцветного масла.
Спектр ядерного магнитного резонанса на 1Н (CDCl3), δ мл.д. 0,09 (6Н, синглет), 0,88 (9Н, синглет), 1,72 (3Н, дублет, J=7 Гц), 2,27 (3Н, синглет), 5,42 (1Н, квартет, J= 7 Гц), 7,22 (1Н, дублет, J=8 Гц), 7,36 (1Н, дублет дублетов, J=8 и 2 Гц), 8,26 (1Н, дублет, J=2 Гц).
5(b) (3S, 4S)-3-/(1R)-1-трет-бутилдиметилсилилоксиэтил/{ (1R)-1-/5-метил-2-пири- дилтиокарбонил/-этил}-ацетидин-2-он.
Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 3(b), но используя 500 мг (1,74 ммоля) Z(0)-(3S,4S)-3-/(1R)-1-трет-бутилдиметилсилилоксиэтил/-4-ацетоксиазе- тидин-2-она, 1,03 г (3,49 ммоля) 2-(1-трет-бутилдиметилсилилокси-1-пропенилтио)-5- метилпиридина (полученного как описано на стадии (а) выше), и 474 мг (3,48 ммоля) хлористого цинка, получали 583 мг (выход 82%) целевого соединения в виде бесцветных кристаллов. Образцы для анализа перекристаллизовывали из диизопропилового эфира и расплавляли при 86-88оС.
Спектр ядерного магнитного резонанса на 1Н (CDCl3), δ млн.д. 0,07 (6Н, синглет), 0,87 (9Н, синглет), 1,19 (3Н, дублет, J=6 Гц), 1,34 (3Н, дублет, J= 7 Гц), 2,37 (3Н, синглет), 2,95-3,08 (2Н, мультиплет), 3,98 (1Н, дублет дублетов, J= 5 и 2 Гц), 4,21 (1Н, мультиплет), 5,90 (1Н, широкий синглет), 7,46 (1Н, дублет, J=8 Гц), 7,56 (1Н, двойной дублет, J=8 и 2 Гц), 8,47 (1Н, дублет, J=2 Гц).
П р и м е р 6. S-2-диэтилкарбамоилфениловый эфир 2(R)-{(3S,4S)-3-/1-(R)-(трет-бутилдиметилсилилокси)-этил/-2-оксо-4-азе-тидин ил}-тиопропионовой кислоты и его 2(S)-изомер. (Соединение 2-2).
330 г (2,42 ммоля) безводного хлористого цинка добавляли к раствору 911 мг (2,40 ммоля) 1-трет-бутилдиметилсилилокси-1-(2-диэтилкарбамоил)-фенилтио-1-пропена (полученного как описано в получении 19 ниже, и 347 мг (1,21 ммоля) (3R,4R)-3-/(1R)-(трет-бутилдиметилсилилокси)-этил/-4-аце- токси-2-азетидинона в 12 мл хлористого метилена, и полученную смесь перешивали при комнатной температуре два часа. По истечении этого времени реакционную смесь разбавляли этилацетатом, смесь промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния. Затем растворитель удаляли отгонкой при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией через колонку Лобара, используя в качестве элюента смесь гексана-этилацетат в отношении 1:1 по объему, и получали 61 мг (выход 10%) 2S-изомера целевого соединения, плавящегося при 125-126,5оС (после перекристаллизации из смеси гексан-этилацетат), и 487 мг (выход 82% ) 2R-изомера целевого соединения, плавящегося при 130,5-132оС (после перекристаллизации из диизопропилового эфира).
ИК-спектр поглощения (КВr), λмакс см-1 (2S-изомер): 3182, 1765, 1711, 1629, 965, 829;
(2R-изомер): 3086, 1762, 1700, 1637, 965, 829.
(2R-изомер): 3086, 1762, 1700, 1637, 965, 829.
Спектр ядерного магнитного резонанса на 1Н (CDCl3, 270 МГц),
(2S-изомер): δ млн. доли: 0,06 (3H, синглет), 0,07 (3Н, синглет), 0,87 (9Н, синглет), 1,05 (3Н, триплет, J=7 Гц), 1,26 (3Н, дублет, J=6 Гц), 1,26 (3Н, триплет, J=7 Гц), 1,28 (3Н, дублет, J=7 Гц), 2,71-2,83 (2Н, мультиплет); 3,00-3,21 (2Н, нонетоподобный, J=7 Гц), 3,35-3,80 (2Н, широкий), 3,63 (1Н, дублет, J= 9 Гц), 4,14 (1Н, квинтет, J=6 Гц), 7,00-7,30 (1Н, широкий синглет), 7,30-7,35 (1Н, мультиплет), 7,24-7,53 (3Н, мультиплет);
(2R-изомер): 0,08 (6H, синглет), 0,87 (9Н, cинглет), 1,03 (3Н, триплет, J= 7 Гц), 1,21 (3Н, дублет, J=6 Гц), 1,25 (3Н, триплет, J=7 Гц), 1,29 (3Н, дублет, J= 7 Гц), 2,96-3,15 (4Н, мультиплет), 3,20-3,85 (2Н, широкий), 3,96 (1Н, двойной дублет, J=2 и 4 Гц), 4,19 (1Н, квинтет, J=6 Гц), 5,90-6,10 (1Н, широкий синглет); 7,30-7,35 (1Н, мультиплет), 7,41-7,51 (3Н, мультиплет).
(2S-изомер): δ млн. доли: 0,06 (3H, синглет), 0,07 (3Н, синглет), 0,87 (9Н, синглет), 1,05 (3Н, триплет, J=7 Гц), 1,26 (3Н, дублет, J=6 Гц), 1,26 (3Н, триплет, J=7 Гц), 1,28 (3Н, дублет, J=7 Гц), 2,71-2,83 (2Н, мультиплет); 3,00-3,21 (2Н, нонетоподобный, J=7 Гц), 3,35-3,80 (2Н, широкий), 3,63 (1Н, дублет, J= 9 Гц), 4,14 (1Н, квинтет, J=6 Гц), 7,00-7,30 (1Н, широкий синглет), 7,30-7,35 (1Н, мультиплет), 7,24-7,53 (3Н, мультиплет);
(2R-изомер): 0,08 (6H, синглет), 0,87 (9Н, cинглет), 1,03 (3Н, триплет, J= 7 Гц), 1,21 (3Н, дублет, J=6 Гц), 1,25 (3Н, триплет, J=7 Гц), 1,29 (3Н, дублет, J= 7 Гц), 2,96-3,15 (4Н, мультиплет), 3,20-3,85 (2Н, широкий), 3,96 (1Н, двойной дублет, J=2 и 4 Гц), 4,19 (1Н, квинтет, J=6 Гц), 5,90-6,10 (1Н, широкий синглет); 7,30-7,35 (1Н, мультиплет), 7,41-7,51 (3Н, мультиплет).
Масс-спектр (m/z): (2R- и 2S-изомеры): 492 (M+, C25H40N2O4SSi).
Вычислено, C 60,94; H 8,18; N 5,69; S 6,51.
C25H40N2O4SSi.
Найдено, 2S-изомер: C 60,72; H 8,01; N 5,70; S 6,51.
Найдено, 2R-изомер: C 60,85; H 8,10; N 5,62; S 6,50.
П р и м е р ы 7-17. Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 6, синтезировали следующие соединения.
П р и м е р 7. 2-Диметилкарбамоилфениловый эфир 2(R)-{(3S,4S)-3-/1(R)-трет-бутилдиметилсилилокси)-этил/-2-оксо-4-азе-тидинил -тиопропионовой кислоты (соединение 2-1)
Выход 2R-изомера составил 79% и отношение выходов 2R-изомера к 2S-изомеру равнялось 4,9:1,0.
Выход 2R-изомера составил 79% и отношение выходов 2R-изомера к 2S-изомеру равнялось 4,9:1,0.
Cпектр ядерного магнитного резонанса (СDCl3), δ млн.доли: 0,08 (6H, cинглет), 0,88 (9Н, синглет), 1,21 (3Н, дублет, J=6 Гц), 1,29 (3Н, дублет, J=7 Гц), 2,79 (3Н, синглет), 2,96-3,08 (2Н, мультиплет), 3,10 (3Н, синглет), 3,94 (1Н, дублет дублетов, J=2 и 5 Гц), 4,19 (1Н, двойной квартет, J=5 и 6 Гц), 6,10-6,20 (1Н, широкий синглет), 7,31-7,36 (1Н, мультиплет), 7,40-7,70 (3Н, мультиплет).
2R-изомер был получен в форме игольчатых кристаллов с температурой плавления 99-101оС (после перекристаллизации из смеси этилацетат-гексан).
П р и м е р 8. S-2-дипропилкарбамоилфениловый эфир 2(R)-{(3S,4S)-3-/1(R)-(трет-бутилдиметилсилилокси)-этил/-2-оксо- 4-азетидинил} -тиопропионовой кислоты (соединение 2-3).
Выход 2R-изомера составил 74% и отношение выходов 2R-изомера к 2S-изомеру равнялось 3,5:1,0.
Спектр ядерного магнитного резонанса (СDCl3), δ млн.доли: 0,08 (6Н, синглет), 0,72 (3Н, триплет, J=7 Гц), 0,88 (9Н, синглет), 1,00 (3Н, триплет, J=7 Гц), 1,22 (3Н, дублет, J=6 Гц), 1,20-1,40 (3Н, широкий), 1,46 (2Н, секстет, J= 7 Гц), 1,70 (2Н, секстет, J=7 Гц), 2,91-3,06 (2Н, мультиплет), 3,10-3,80 (2Н, широкий), 3,96 (2Н, двойной дублет, J=2 и 4 Гц), 4,19 (1Н, двойной квартет, J= 5 и 6 Гц), 5,90-6,20 (1Н, широкий синглет), 7,92-7,35 (1Н, мультиплет), 7,40-7,52 (3Н, мультиплет).
2R-изомер имел форму игольчатых кристаллов, плавящихся при 112-113оС (после перекристаллизации из смеси этилацетатгексан).
П р и м е р 9. S-2-Диизобутилкарбамоилфениловый эфир 2(R)-{(3S,4S)-1(R)-(трет-бутилдиметилсилилокси)-этил/-2-оксо-4- азетидинил}-тиопропионовой кислоты (соединение 2-6)
Выход 2R-изомера составил 70% и отношение выходов 2R-изомера к 2S-изомеру равнялось 4,6:1,0.
Выход 2R-изомера составил 70% и отношение выходов 2R-изомера к 2S-изомеру равнялось 4,6:1,0.
Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl3), δ млн.доли: 0,08 (6Н, синглет), 0,74 (6Н, дублет, J=7 Гц), 0,87 (9Н, синглет), 1,02 (6Н, дублет, J=7 Гц), 1,21 (3Н, дублет, J=6 Гц), 1,20-1,40 (3Н, широкий), 1,81 (1Н, септет, J= 7 Гц), 2,12 (1Н, септет, J=7 Гц), 2,80-3,06 (4Н, мультиплет), 3,20-3,57 (2Н, широкий), 3,92-4,05 (1Н, широкий синглет), 4,13-4,28 (1Н, широкий), 5,95-6,15 (1Н, широкий), 7,29-7,35 (1Н, мультиплет), 7,42-7,50 (3Н, мультиплет).
2R-изомер получен в форме игольчатых кристаллов, плавящихся при 144-146оС (после перекристаллизации из смеси этилацетат-гексан).
П р и м е р 10. S-2-(N-метил-N-фенилкарбамоил)-фениловый эфир 2(R)-{(3S, 4S)-3-/1(R)-(трет-бутилдиметилсилилокси)-этил/2-оксо-4-азетидин} -т иопропионовой кислоты (соединение 2-16)
Выход 2R-изомера составил 64% и отношение выходов 2R-изомера к 2S-изомеру было как 2,6:1,0.
Выход 2R-изомера составил 64% и отношение выходов 2R-изомера к 2S-изомеру было как 2,6:1,0.
Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl3), δ млн.доли: 0,08 и 0,09 (вместе 6Н, каждый синглет), 0,88 (9Н, синглет), 1,23 (3Н, дублет, J=6 Гц), 1,34 (3Н, дублет, J=7 Гц), 3,01-3,12 (2Н, мультиплет), 3,49 (3Н, синглет), 4,00-4,08 (1Н, широкий синглет), 4,20 (1Н, двойной квартет, J=6 и 6 Гц), 6,05-6,20 (1Н, широкий синглет), 6,95-7,63 (3Н, мультиплет).
2R-изомер имел форму игольчатых кристаллов, плавящихся при 158-159оС (после перекристаллизации из смеси этилацетат-гексан).
П р и м е р 11. S-2-(1-пирролидинилкарбонил)-фениловый эфир 2(R)-{(3S, 4S)-3-/1(R)-(трет-бутилдиметилсилилокси)-этил/-2-оксо-4-азетидинил тиопропионовой кислоты (соединение 3-3)
Выход изомера 2R составил 85% и отношение выходов 2R-изомера к 2S-изомеру равно 7,1:1,0.
Выход изомера 2R составил 85% и отношение выходов 2R-изомера к 2S-изомеру равно 7,1:1,0.
Cпектр ядерного магнитного резонанса (CDCl3), млн.доли: 0,08 (6Н, синглет), 0,88 (9Н, синглет), 1,21 (3Н, дублет, и J=6 Гц), 1,29 (3Н, дублет, J=7 Гц), 1,75-2,00 (4Н, мультиплет), 2,95-3,06 (2Н, мультиплет), 3,18 (2Н, триплет, J=7 Гц), 3,60 (2Н, триплет, J=7 Гц), 3,96 (1Н, двойной дублет, J=2 и 4 Гц), 4,20 (1Н, двойной квартет, J=5 и 6 Гц), 6,10-6,25 (1Н, широкий синглет), 7,37-7,53 (4Н, мультиплет).
2R-изомер имел форму пеноподобного вещества.
П р и м е р 12. S-2-(1-пиперидилкарбонил)-фениловый эфир 2(R)-{(3S, 4S)-3-/1(R)-(трет-бутилдиметилсилилокси)-этил/-2-ок-со-4-азетидини л}-тиопропионовой кислоты (соединение 3-4)
CH
Выход 2R-изомера составил 75% и отношение выходов 2R-изомера к 2S-изомеру было 4,8:1,0.
CH
Выход 2R-изомера составил 75% и отношение выходов 2R-изомера к 2S-изомеру было 4,8:1,0.
Спектр ядерного магнитного резонанса (СDCl3), δ млн.доли: 0,07 и 0,08 (вместе 6Н, два синглета), 0,87 и 0,88 (вместе 9Н, два синглета), 1,16-1,25 (3Н, мультиплет), 1,28 и 1,33 (вместе 3Н, два дублета, J=7 и 7 Гц), 1,37-1,52 (2Н, широкий), 1,54-1,77 (4Н, широкий), 2,95-3,26 (4Н, мультиплет), 3,47-3,60 (1Н, широкий), 3,80-3,95 (1Н, широкий), 3,97 (1Н, двойной дублет, J= 2 и 4 Гц), 4,12-4,26 (1Н, широкий), 6,00-6,16 (1Н, широкий), 7,26-7,52 (4Н, мультиплет).
2R-изомер получен в форме стекловидного тела.
П р и м е р 13. S-2-морфолинокарбонилфениловый эфир 2(R)-{(3S,4S)-3-/1(R)-(трет-бутилдиметилсилилокси)-этил/-2-оксо-4- азетидинил} -тиопропионовой кислоты (соединение 3-8)
Выход 2R-изомера составил 83% и отношение выхода 2R-изомера в 2S-изомеру составило 7,9:1,0.
Выход 2R-изомера составил 83% и отношение выхода 2R-изомера в 2S-изомеру составило 7,9:1,0.
Спектр ядерного магнитного резонанса (СDCl3), δ млн.доли: 0,08 (6Н, синглет), 0,88 (9Н, синглет), 1,21 (3Н, дублет, J=7 Гц), 1,22-1,38 (3Н, мультиплет), 2,97-3,08 (2Н, мультиплет), 3,12-3,32 (2Н, мультиплет), 3,50-3,60 (2Н, мультиплет), 3,70-3,84 (4Н, широкий), 3,93-4,01 (1Н, широкий синглет), 4,19 (1Н, двойной квартет, J=5 и 5 Гц), 5,90-6,10 (1Н, широкий), 7,20-7,38 (1Н, мультиплет), 7,42-7,55 (3Н, мультиплет).
2R-изомер получен в форме стекловидного вещества.
П р и м е р ы 14. S-2-(1-Азепинилкарбонил)-фениловый эфир 2(R)-{(3S, 4S)-3-/1(R)-(трет-бутилдиметилсилилокси)-этил/-2-ок-со-4-азетидини л} -тиопропионовой кислоты (соединение 3-5)
Выход 2R-изомера составил 87% и отношение выходов 2R-изомера к 2S-изомеру было 9,5:1,0.
Выход 2R-изомера составил 87% и отношение выходов 2R-изомера к 2S-изомеру было 9,5:1,0.
Cпектр ядерного магнитного резонанса (CDCl3), δ млн.доли: 0,08 (6Н, синглет), 0,88 (9Н, синглет), 1,22 (3Н, дублет, J=6 Гц), 1,20-1,40 (3Н, широкий), 1,50-1,96 (8Н, широкий), 2,97-3,10 (2Н, мультиплет), 3,06-3,32 (2Н, широкий), 3,40-3,90 (2Н, широкий), 3,96 (1Н, двойной дублет, J=2 и 4 Гц), 4,20 (1Н, двойной квартет, J=6 и 6 Гц), 6,05-6,25 (1Н, широкий), 7,30-7,37 (1Н, мультиплет), 7,42-7,52 (3Н, мультиплет).
2R-изомер получен в форме стекловидного вещества.
П р и м е р 15. S-2-диэтилкарбамоил-6-метилфениловый эфир 2(R)-{(3S, 4S)-3-/1(R)-(трет-бутилдиметилсилилокси)-этил/-2-ок-со-4-азетидини л}-тиопропионовой кислоты (соединение 2-40)
Выход 2R-изомера составил 88% и отношение выходов 2R-изомера к 2S-изомеру составило 12,3:1,0.
Выход 2R-изомера составил 88% и отношение выходов 2R-изомера к 2S-изомеру составило 12,3:1,0.
Cпектр ядерного магнитного резонанса (CDCl3), δ млн.доли: 0,06 (3Н, синглет), 0,86 (9/2H, синглет), 0,89 (9/2H, синглет), 1,02 (3Н, триплет, J=7 Гц), 1,19-1,29 (7,5Н, мультиплет), 1,35 (1,5Н, дублет, J=7 Гц), 2,35 (3Н, синглет), 2,92-3,16 (4Н, мультиплет), 3,28-3,41 (1Н, мультиплет), 3,74 (1Н, двойной квартет, J=14 и 7 Гц), 3,95-4,00 (1Н, мультиплет), 4,17 (1Н, квинтет, J=6 Гц), 6,00-6,30 (1Н, широкий синглет), 7,14 (1Н, двойной дублет, J=3 и 6 Гц), 7,34-7,41 (2Н, мультиплет).
2R-изомер получен в форме игольчатых кристаллов, плавящихся при 150-150,5оС (после перекристаллизации из диизопропилового эфира).
П р и м е р 16. S-2-/Диэтил-(тиокарбамоил)/-6-метилфениловый эфир 2(R)-{ (3S, 4S)-3-/1(R)-(трет-бутилдиметилсилилок- си)-этил/-2-оксо-4-азетидин}-тиопропионо- вой кислоты (соединение 2-63)
Выход 2R-изомера составил 81% и отношение выходов 2R-изомера к 2S-изомеру равнялось 4,8:1,0.
Выход 2R-изомера составил 81% и отношение выходов 2R-изомера к 2S-изомеру равнялось 4,8:1,0.
Спектр ядерного магнитного резонанса (СDCl3), δ млн.доли: 0,09 (6H, синглет), 0,89 (9Н, синглет), 1,09 (3Н, триплет, J=7 Гц), 1,22 (3Н, дублет, J= 6 Гц), 1,26 (3Н, дублет, J=7 Гц), 1,38 (3Н, триплет, J=7 Гц), 2,96-3,06 (2Н, мультиплет), 3,20 (1Н, двойной квартет, J=14 и 7 Гц), 3,36 (1Н, двойной квартет, J= 14 и 7 Гц), 3,76 (1Н, двойной квартет, J=14 и 7 Гц), 3,97 (1Н, двойной дублет, т J=2 и 5 Гц), 4,20 (1Н, двойной квартет, J=5 и 6 Гц), 4,46 (1Н, двойной квартет, J=14 и 7 Гц), 7,22-7,26 (1Н, мультиплет), 7,33-7,46 (3Н, мультиплет).
2R-изомер получен в форме игольчатых кристаллов, плавящихся при 163-165оС (после перекристаллизации из смеси этилацетат-гексан).
П р и м е р 17. S-2-Диэтилкарбамоилфениловый эфир 2(R)-{(3S,4S)-3-/1(R)-(трет-бутилдиметилсилилокси)-этил/-2-оксо-4-азе- тидинил}-пропионовой кислоты (соединение 2-56).
Выход 2R-изомера составил 61% и отношение выходов 2R-изомера к 2S-изомеру равнялось 6,8:1,0.
Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl3), δ млн.доли: 0,09 (6Н, синглет), 0,88 (9Н, синглет), 1,10 (3Н, триплет, J=7 Гц), 1,22 (3Н, триплет, J= 7 Гц), 1,25 (3Н, дублет, J=6 Гц), 1,32 (3Н, дублет, J=7 Гц), 2,95 (1Н, двойной квартет, J=4 и 7 Гц), 3,00 (1Н, дублет, J=6 Гц), 3,22 (2Н, квартет, J= 7 Гц), 3,42-3,63 (1Н, мультиплет), 4,08-4,16 (1Н, мультиплет), 4,18 (1Н, квинтет, J= 6 Гц), 6,45 (1Н, широкий синглет), 7,17 (1Н, дублет), J=8 Гц), 7,26-7,28 (2Н, мультиплет), 7,38-7,43 (1Н, мультиплет).
2R-изомер был получен в форме стекловидного вещества.
Claims (5)
1. Производные азетидинона общей формулы
где R1 гидроксизащитная группа;
R2 C1 C3-алкильная группа;
R3 пиридильная группа, которая не замещена или замещена C1 C3-алкильной группой, незамещенная хилолиловая или фенильная группа, которая имеет заместитель общей формулы CYNR5R6, и/или C1 C3-алкильная группа, где Y кислород или сера, R5 и R6, одинаковые или различные, и каждый C1 C6-алкильная группа или фенильная группа, или R5 и R6 вместе образуют пирролидинил, пиперидил, морфолинил или азепинил;
R4 водород;
Z сера или кислород.
где R1 гидроксизащитная группа;
R2 C1 C3-алкильная группа;
R3 пиридильная группа, которая не замещена или замещена C1 C3-алкильной группой, незамещенная хилолиловая или фенильная группа, которая имеет заместитель общей формулы CYNR5R6, и/или C1 C3-алкильная группа, где Y кислород или сера, R5 и R6, одинаковые или различные, и каждый C1 C6-алкильная группа или фенильная группа, или R5 и R6 вместе образуют пирролидинил, пиперидил, морфолинил или азепинил;
R4 водород;
Z сера или кислород.
2. Производные азетидинона по п. 1, представляющие собой (3S, 4S)-3-[(1R)-1-трет-бутилдиметилсилилоксиэтил] -4-[(1R)- (2-пиридилтиокарбонил)-этил] -азетидин-2-он,(3S, 4S)-3-[(1R) -1-трет-бутилдиметилсилилоксиэтил]-4-[(1R)-(2-хинолинтиокарбонил)- этил] -азетидин-2-он, (3S, 4S)-3[(1R)-1-[паранитробензилоксикарбонилоксиэтил] -4-[(1R)- (2-пиридилтиокарбонил)-этил] -азетидин-2-он, (3S, 4S)-3-[(1R)-1-оксиэтил]-4-[(1R)- (2-пиридилтиокарбонил)-этил] -азетидин-2-он, (3S, 4S) -3-[(1R)-1 -оксиэтил]-4-[(1R)- (2-хинолинтиокарбонил)-этил] -азетидин-2-он, S-2-диэтилкарбамоилфениловый эфир 2(R)-{[3S, 4S]-3-[(1R)- (трет-бутилдиметилсилилокси)- этил]-2-оксо-4-азетидинил} -тиопропионовой кислоты, S-2-дипропилкарбамоилфениловый эфир 2(R)-{ [3S, 4S]-3-(1R)-(трет-бутилдиметилсилилокси)-этил]-2-оксо-4 -азетидинил}-тиопропионовой кислоты, S-2-диэтилкарбамоилфениловый эфир 2(R )-{[3S, 4S]-3-[1(R)-(трет-бутилдиметилсилилокси)-этил] -2-оксо-4-азтидинил} -пропионовой кислоты; S-2-диэтилтиокарбамоилфениловый эфир 2(R)-{ [3C, 4S]-3-[1(R)-(трет-бутилдиметилсилилокси)-этил] -2-оксо-4-азатидинил} - тиопропионовой кислоты; S-2-диэтилкарбамоилфениловый эфир 2(R)-{[3S, 4S]-3-[1(R) -оксиэтил] -2-окосо-4-азетидинил} -тиопропионовой кислоты; S-2-(1-пирролидинилкарбонил)фениловый эфир 2(R)-{[3S, 4S]-3-[1(R)- (трет-бутилдиметилсилилокси)-этил]-2-оксо-4-азетидинил}-тиопропионовой кислоты; S-2-(1-пиперидинилкарбонил)-фениловый эфир 2(R-{[3S, 4S]-3-[1-(R)-(трет-бутилдиметилсилилокси) -этил] 2-оксо-4-азетидинил} -тиопропионовой кислоты; S-2- (1-азепинилкарбонил) -фениловый эфир 2(R)-{ [3S, 4S]-3-[1(R)-(трет-бутилдиметилсилилокси)-этил]-2= оксо-4-азетидинил} -тиопропионовой кислоты; S-2-морфолинокарбонилфениловый эфир 2(R)=[3S, 4S]-3-[1(R)-(трет-бутилдиметилсилилокси0) -этил]-2-оксо-4 -азетидинил}-тиопропионовой кислоты.
3. Способ получения производных азетидинона общей формулы I по п. 1, отличающийся тем, что соединения общей формулы II
где R2,R3 и Z имеют указанные значения;
R7, R8 и R9, одинаковые или различные, и каждый - C1 C4-алкильная группа или фенильная группа,
подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III
где R1 и R4 имеют указанные значения;
R1 0 ацилокси-, алкилсульфонильная, арилсульфонильная, алкилсульфинильная или арилсульфинильная группа.
где R2,R3 и Z имеют указанные значения;
R7, R8 и R9, одинаковые или различные, и каждый - C1 C4-алкильная группа или фенильная группа,
подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III
где R1 и R4 имеют указанные значения;
R1 0 ацилокси-, алкилсульфонильная, арилсульфонильная, алкилсульфинильная или арилсульфинильная группа.
4. Cпособ по п. 3, отличающийся тем, что соединение общей формулы III имеет конфигурацию, представленную общей формулой IIIа
для получения соединения общей формулы Iа
где R1, R2, R3, R4 и Z имеют указанные значения
Приоритет по признакам:
31.05.91 R1 R6 и Z имеют значения, указанные в п. 1 формуле изобретения;
R3 незамещенная или замещенная C1 C3 -алкилом пиридильная группа или незамещенная хинолильная группа.
для получения соединения общей формулы Iа
где R1, R2, R3, R4 и Z имеют указанные значения
Приоритет по признакам:
31.05.91 R1 R6 и Z имеют значения, указанные в п. 1 формуле изобретения;
R3 незамещенная или замещенная C1 C3 -алкилом пиридильная группа или незамещенная хинолильная группа.
12.07.92 R3 фенил, замещенный C1 C3-алкилом или группой общей формулы CYNR5R6, где Y кислород или сера, R5 и R6, одинаковые или различные C1 C6-алкил или фенил, или R5 и R6 вместе образуют пирролидинил, пиперидил, морфолинил или азепинил.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12957691 | 1991-05-31 | ||
| JP3-129576 | 1991-05-31 | ||
| JP17222091 | 1991-07-12 | ||
| JP3-172220 | 1991-07-12 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2047602C1 true RU2047602C1 (ru) | 1995-11-10 |
Family
ID=26464925
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU925052042A RU2047602C1 (ru) | 1991-05-31 | 1992-05-29 | Производные азетидинона и способ их получения |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP0845459A1 (ru) |
| KR (2) | KR0171425B1 (ru) |
| CN (1) | CN1038930C (ru) |
| AT (1) | ATE198194T1 (ru) |
| AU (1) | AU646740B2 (ru) |
| CA (1) | CA2070002A1 (ru) |
| CZ (1) | CZ284627B6 (ru) |
| DE (1) | DE69231602T2 (ru) |
| DK (1) | DK0516486T3 (ru) |
| ES (1) | ES2152927T3 (ru) |
| FI (2) | FI103726B1 (ru) |
| GR (1) | GR3035222T3 (ru) |
| HK (1) | HK1011978A1 (ru) |
| HU (1) | HU218677B (ru) |
| IE (1) | IE921761A1 (ru) |
| IL (1) | IL102050A (ru) |
| IS (1) | IS3870A (ru) |
| NO (1) | NO304231B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ242961A (ru) |
| PT (1) | PT516486E (ru) |
| RU (1) | RU2047602C1 (ru) |
| TW (1) | TW203604B (ru) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2590429B2 (ja) * | 1994-03-08 | 1997-03-12 | 工業技術院長 | β‐ラクタム誘導体及びその製造方法 |
| CN106083582A (zh) * | 2016-08-11 | 2016-11-09 | 北京神雾环境能源科技集团股份有限公司 | 一种乙炔羰基化制丙烯酸甲酯的***和方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6019764A (ja) | 1983-07-13 | 1985-01-31 | Sankyo Co Ltd | アゼチジノン誘導体の製造法 |
| EP0186057A1 (en) * | 1984-12-13 | 1986-07-02 | Merck & Co. Inc. | Carbapenems having a 2-position substituent joined through an alkyleneheteroatom bridge |
| JPS6254427A (ja) | 1985-07-31 | 1987-03-10 | Nec Corp | 半導体装置の製造方法 |
| US4895939A (en) | 1986-02-24 | 1990-01-23 | Bristol-Myers Company | High percentage β-yield synthesis of carbapenem intermediates |
| US4772683A (en) * | 1986-02-24 | 1988-09-20 | Bristol-Myers Company | High percentage beta-yield synthesis of carbapenem intermediates |
| US5011832A (en) * | 1990-06-26 | 1991-04-30 | Merck & Co., Inc. | 2-biphenyl-carbapenem antibacterial agents |
-
1992
- 1992-05-27 AU AU17175/92A patent/AU646740B2/en not_active Ceased
- 1992-05-27 IS IS3870A patent/IS3870A/is unknown
- 1992-05-27 FI FI922449A patent/FI103726B1/fi active
- 1992-05-28 CZ CS921626A patent/CZ284627B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-05-29 TW TW081104211A patent/TW203604B/zh active
- 1992-05-29 NZ NZ242961A patent/NZ242961A/xx unknown
- 1992-05-29 IL IL10205092A patent/IL102050A/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-05-29 RU SU925052042A patent/RU2047602C1/ru active
- 1992-05-29 NO NO922127A patent/NO304231B1/no not_active IP Right Cessation
- 1992-05-29 HU HU9201802A patent/HU218677B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-05-29 CA CA002070002A patent/CA2070002A1/en not_active Abandoned
- 1992-05-30 CN CN92105626A patent/CN1038930C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1992-05-30 KR KR1019920009403A patent/KR0171425B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-06-01 AT AT92304997T patent/ATE198194T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-06-01 PT PT92304997T patent/PT516486E/pt unknown
- 1992-06-01 EP EP98103209A patent/EP0845459A1/en not_active Ceased
- 1992-06-01 DK DK92304997T patent/DK0516486T3/da active
- 1992-06-01 EP EP92304997A patent/EP0516486B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-01 DE DE69231602T patent/DE69231602T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-06-01 ES ES92304997T patent/ES2152927T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-01 IE IE176192A patent/IE921761A1/en unknown
-
1998
- 1998-06-16 FI FI981397A patent/FI105810B/fi active
- 1998-07-18 KR KR1019980029005A patent/KR0171557B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-12-10 HK HK98113085A patent/HK1011978A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-01-11 GR GR20010400038T patent/GR3035222T3/el not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Патент США N 4.772.683, кл. C 07D205/08, 1988. * |
| Патент США N 4.895.939, кл. C 07D205/08, 1988. * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2954954B2 (ja) | 置換された２―ピリドン及びピリド―２―チオン、それらの製造方法、及び医薬におけるそれらの使用 | |
| JPH0248556B2 (ru) | ||
| JP2008540557A (ja) | フェノール型４−ビフェニリルアゼチジン−２−オンの製造方法 | |
| EP0554455B1 (en) | Optically active intermediate and production thereof | |
| EP0146730B1 (en) | Process for the production of penems | |
| JP3787819B2 (ja) | アゼチジノン化合物及びその製造方法 | |
| RU2047602C1 (ru) | Производные азетидинона и способ их получения | |
| KR970002233B1 (ko) | 항 과콜레스테린 혈증의 테트라졸 화합물의 제조 방법 및 그것의 중간 물질 | |
| US4882429A (en) | Stereospecific preparation of (3S,4R,5R)-3-(1-hydroxyethyl)-4-benzoyloxy-azeridinones from L-(-)-theonine | |
| JPH047740B2 (ru) | ||
| KR20020015068A (ko) | 치환된 피페리딘-4-온의 제조 방법 | |
| JP5644917B2 (ja) | ３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸アルキル化合物及び４−アシルテトラヒドロピランの製法 | |
| JP4301810B2 (ja) | ディスコデルモリドおよびディスコデルモリド類似体製造用中間体の製造方法 | |
| JP2510860B2 (ja) | 新規なβ−ラクタム誘導体の製造方法 | |
| KR890004560B1 (ko) | 페넴 중간체 및 이의 제조방법 | |
| RU2070200C1 (ru) | Способ получения цефалоспориновых антибиотиков | |
| US4769451A (en) | Synthesis of carbapenems using n-substituted azetidinones | |
| JP3224412B2 (ja) | ４−置換アゼチジノン誘導体の製造方法 | |
| JPH0316357B2 (ru) | ||
| US4610820A (en) | Process for the preparation of thienamycin and intermediates | |
| KR0169096B1 (ko) | 카바세팔로스포린의 아제티디논 중간체 화합물 및 제조방법 | |
| JPH06104672B2 (ja) | ペネム類の製造方法 | |
| JP3803126B2 (ja) | 光学活性なトランス体ビニルスルフィドアルコールの製造方法 | |
| EP0066301B1 (en) | Intermediates for the preparation of thienamycin and process for preparing the same | |
| JP2810731B2 (ja) | β―ラクタム化合物の製法 |