FI105810B - (3S,4S)-3-[(1R)-1-trialkyylisilyylioksietyyli]-4-[(1R)-(heterosyklyylitiokarbonyyli)-etyyli]atsetidin-2-onijohdannaisten käyttö karbapeneemiantibioottien valmistuksessa - Google Patents
(3S,4S)-3-[(1R)-1-trialkyylisilyylioksietyyli]-4-[(1R)-(heterosyklyylitiokarbonyyli)-etyyli]atsetidin-2-onijohdannaisten käyttö karbapeneemiantibioottien valmistuksessa Download PDFInfo
- Publication number
- FI105810B FI105810B FI981397A FI981397A FI105810B FI 105810 B FI105810 B FI 105810B FI 981397 A FI981397 A FI 981397A FI 981397 A FI981397 A FI 981397A FI 105810 B FI105810 B FI 105810B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- singlet
- multiplet
- doublet
- formula
- ethyl
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 46
- YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N carbapenem Chemical compound C1C=CN2C(=O)C[C@H]21 YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N 0.000 title claims abstract description 19
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 title claims description 39
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical class O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 28
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 title description 7
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 title description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- -1 2-pyridylthiocarbonyl Chemical group 0.000 claims description 69
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 25
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 5
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004159 quinolin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C([H])C(*)=NC2=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 140
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 54
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract description 17
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract description 16
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 abstract description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 3
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 3
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 239000005864 Sulphur Chemical group 0.000 abstract 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 126
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 81
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 61
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 57
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 52
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 40
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 33
- 238000000034 method Methods 0.000 description 29
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 20
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 20
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 19
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 18
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 18
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 15
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 15
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 15
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 13
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 13
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 13
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 12
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 8
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical class C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 8
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 8
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 8
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 6
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 5
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 4
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L zinc iodide Chemical compound I[Zn]I UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical class CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 3
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 3
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XOCHGSFCFAFUCO-UHFFFAOYSA-N s-phenyl propanethioate Chemical class CCC(=O)SC1=CC=CC=C1 XOCHGSFCFAFUCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKMGAJGJIURJSJ-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethylpiperidine Chemical class CC1(C)CCCC(C)(C)N1 RKMGAJGJIURJSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003850 Dipeptidase 1 Human genes 0.000 description 2
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical class SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000005135 aryl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 2
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000989 no adverse effect Toxicity 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CWULPGZJEMGCGN-UHFFFAOYSA-N s-pyridin-2-yl propanethioate Chemical compound CCC(=O)SC1=CC=CC=N1 CWULPGZJEMGCGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GJGRWULUHAQZNS-UHFFFAOYSA-N s-quinolin-2-yl propanethioate Chemical compound C1=CC=CC2=NC(SC(=O)CC)=CC=C21 GJGRWULUHAQZNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L zinc bromide Chemical compound Br[Zn]Br VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- GGYVTHJIUNGKFZ-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidin-2-one Chemical compound CN1CCCCC1=O GGYVTHJIUNGKFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXZSVYHFYHTNBI-UHFFFAOYSA-N 1h-quinoline-2-thione Chemical compound C1=CC=CC2=NC(S)=CC=C21 KXZSVYHFYHTNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPPJMDBHCMPVNI-UHFFFAOYSA-N 2-(4-oxoazetidin-2-yl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C1CC(=O)N1 NPPJMDBHCMPVNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVKRKMWZYMKVTQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]pyrazol-1-yl]-N-(2-oxo-3H-1,3-benzoxazol-6-yl)acetamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C=NN(C=1)CC(=O)NC1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 JVKRKMWZYMKVTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUQDAYZKIKTLOY-UHFFFAOYSA-N 2-benzoylbenzenecarbothioic s-acid Chemical compound OC(=S)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 MUQDAYZKIKTLOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-M 2-chloro-1-methylpyridin-1-ium;iodide Chemical compound [I-].C[N+]1=CC=CC=C1Cl ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDLKHAVFIDFTBO-UHFFFAOYSA-N 2-propanoyloxybenzoic acid Chemical compound CCC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O MDLKHAVFIDFTBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- RIDMSOMIFFTEJO-UHFFFAOYSA-N 2-sulfanylbenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1S RIDMSOMIFFTEJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVKDNXIKAWKCCS-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1h-pyridin-2-one Chemical compound CC1=CC=CN=C1O MVKDNXIKAWKCCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXDOMAKPLZVHCE-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1h-pyridine-2-thione Chemical compound CC1=CC=CNC1=S OXDOMAKPLZVHCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTOJSYRZQZOMOK-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-7-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolo[2,3-d]pyrimidine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=NC=NC(Cl)=C2C=C1 BTOJSYRZQZOMOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBDRFJXGJQULGH-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1h-pyridin-2-one Chemical compound CC1=CC=NC(O)=C1 YBDRFJXGJQULGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGYJCSZMSPBJFS-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1h-pyridine-2-thione Chemical compound CC1=CC=NC(S)=C1 KGYJCSZMSPBJFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORLGLBZRQYOWNA-UHFFFAOYSA-N 4-methylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=CC=NC(N)=C1 ORLGLBZRQYOWNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOHMZGMHXUQHGE-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1h-pyridin-2-one Chemical compound CC1=CC=C(O)N=C1 SOHMZGMHXUQHGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYKXPOCKTZADOH-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1h-pyridine-2-thione Chemical compound CC=1C=CC(=S)NC=1 IYKXPOCKTZADOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMBSSVKZOPZBKW-UHFFFAOYSA-N 5-methylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=CC=C(N)N=C1 CMBSSVKZOPZBKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- TTYKRDCFALIDIR-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)CS(=O)(=O)OS(C)(=O)=O Chemical group C(C)(C)(C)CS(=O)(=O)OS(C)(=O)=O TTYKRDCFALIDIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCYNZEGAPUBLBH-UHFFFAOYSA-M C(C)[SH-]C([O-])=S.[K+].[K+] Chemical compound C(C)[SH-]C([O-])=S.[K+].[K+] DCYNZEGAPUBLBH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QNERSYAXHIEBLP-UHFFFAOYSA-N CCCCC(=CCO[SiH](C)C)SC1=NC=C(C=C1)C Chemical compound CCCCC(=CCO[SiH](C)C)SC1=NC=C(C=C1)C QNERSYAXHIEBLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMNGQXOUHDMYPX-UHFFFAOYSA-N CCN(CC)C(=O)C1=CC=CC=C1C(C)C(=O)O Chemical compound CCN(CC)C(=O)C1=CC=CC=C1C(C)C(=O)O HMNGQXOUHDMYPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COJVARVMGGGWTM-UHFFFAOYSA-N CCOC(=S)C(C)C1CC(=O)N1 Chemical compound CCOC(=S)C(C)C1CC(=O)N1 COJVARVMGGGWTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYVQSYNWSASBBE-UHFFFAOYSA-N Cl.O=C1CCN1 Chemical compound Cl.O=C1CCN1 OYVQSYNWSASBBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQONAEXHTGDOIH-AWEZNQCLSA-N O=C(N1CC[C@@H](C1)N1CCCC1=O)C1=CC2=C(NC3(CC3)CCO2)N=C1 Chemical compound O=C(N1CC[C@@H](C1)N1CCCC1=O)C1=CC2=C(NC3(CC3)CCO2)N=C1 UQONAEXHTGDOIH-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- VANVCHUEALPLAG-FWPZAIACSA-N [(1R)-1-hydroxyethyl] (5S)-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C[C@H](O)OC(=O)C1=CC(C)[C@@H]2CC(=O)N12 VANVCHUEALPLAG-FWPZAIACSA-N 0.000 description 1
- KHMKXHGLZPQIAD-UHFFFAOYSA-N [I].CN1C=CC=CC1Cl Chemical compound [I].CN1C=CC=CC1Cl KHMKXHGLZPQIAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQIRAVWVGBTHMJ-UHFFFAOYSA-N [dimethyl-(trimethylsilylamino)silyl]methane;lithium Chemical compound [Li].C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C QQIRAVWVGBTHMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOMMBEYPWVELIE-UHFFFAOYSA-N [tert-butyl(dimethyl)silyl] 2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OC(=O)C(F)(F)F WOMMBEYPWVELIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229950011175 aminopicoline Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical class NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 125000005199 aryl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 125000003460 beta-lactamyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N mesitylene Substances CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001827 mesitylenyl group Chemical group [H]C1=C(C(*)=C(C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002826 nitrites Chemical class 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- UXEJQBNEJVFMAZ-UHFFFAOYSA-N o-phenyl propanethioate Chemical compound CCC(=S)OC1=CC=CC=C1 UXEJQBNEJVFMAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- KOODSCBKXPPKHE-UHFFFAOYSA-N propanethioic s-acid Chemical class CCC(S)=O KOODSCBKXPPKHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHMDPDGBKYUEMW-UHFFFAOYSA-N pyridine-2-thiol Chemical compound SC1=CC=CC=N1 WHMDPDGBKYUEMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical class O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000011369 resultant mixture Substances 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- LJVMBFXOZRSEOS-UHFFFAOYSA-N s-(3-methylpyridin-2-yl) propanethioate Chemical compound CCC(=O)SC1=NC=CC=C1C LJVMBFXOZRSEOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXAWDDDHFMHVMW-UHFFFAOYSA-N s-(5-methylpyridin-2-yl) propanethioate Chemical compound CCC(=O)SC1=CC=C(C)C=N1 RXAWDDDHFMHVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000004469 siloxy group Chemical group [SiH3]O* 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- RZWQDAUIUBVCDD-UHFFFAOYSA-M sodium;benzenethiolate Chemical compound [Na+].[S-]C1=CC=CC=C1 RZWQDAUIUBVCDD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000003375 sulfoxide group Chemical group 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 description 1
- HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N thionyl bromide Chemical compound BrS(Br)=O HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBOMNTLFRHMDEZ-UHFFFAOYSA-N thiosalicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1S NBOMNTLFRHMDEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940103494 thiosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 1
- 229940102001 zinc bromide Drugs 0.000 description 1
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 1
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/02—Preparation
- C07D477/04—Preparation by forming the ring or condensed ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/10—Compounds having one or more C—Si linkages containing nitrogen having a Si-N linkage
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Treatment Of Liquids With Adsorbents In General (AREA)
- Earth Drilling (AREA)
Description
105810 (3S,4S)-3-[(lR)-l-trialkyylisilyylioksietyyli]-4-[(lR)-(heterosykIyylitiokarbonyyIi)-etyyli]atsetidin-2-oni-- johdannaisten käyttö karbapeneemiantibioottien valmistuksessa 5 Användning av (3S,4S)-3-[(lR)-l-trialkylsilyloxietyI]-4-[(lR)-(heterocykly I-tiokarbonyl)-ety 1] azetidin-2-on derivat vid framställningen av karbapenem antibiotika 10
Keksinnön tausta
Esillä oleva keksintö liittyy atsetidinonijohdannaisten käyttöön välituotteina tiettyjen karbapeneemiantibioottien valmistuksessa.
15
Karbapeneemiyhdisteille on yhteistä perusrakenne, joka voidaan esittää kaavalla (A): 20 V": (A) ΰ — • · • · · * · · • · • · » • · · ’·* * 25 Ne karbapeneemiantibiootit, joissa ei ole substituenttia 1-asemassa ovat mahdolli sesti hyvin käyttökelpoinen joukko yhdisteitä, joilla on tavanomaista parempi ♦ « *···’ mahdollinen bakteerinvastainen vaikutus. Valitettavasti ne ovat kuitenkin kemialli- • « · • · sesti epästabiileja ja lisäksi herkkiä dehydropeptidaasille I in vivo. Dehvdropeptidaa- • · :.: : si I on entsyymi, joka hydrolysoi β-laktaamirenkaan karbapeneemiantibiooteissa ja • » » • · ·...· 30 jota esiintyy nisäkkään kudoksessa esimerkiksi munuaiskuoressa. Se on vastuussa : : : monien muuten arvokkaiden nisäkkäissä olevien β-laktaamien antibioottien laajasta • · aineenvaihdunnasta, mukaanlukien ihmiset, täten huomattavasti vähentäen niiden 105810 2 arvoa. Näistä haitoista huolimatta, näitä karbapeneemiantibiootteja käytetään koko ajan enemmän bakteeri-infektioiden hoidossa. Toisaalta ne karbapeneemiantibiootit, joilla on Ιβ-substituentti, ovat kemiallisesti stabiileja ja ovat vastustuskykyisiä dehydropeptidaasi I entsyymejä vastaan. Mitään näistä yhdistejoukoista ei ole 5 kuitenkaan löydetty luonnosta ja yhdisteet on siksi valmistettava kemiallisella synteesillä. Kuten monien biologisesti vaikuttavien yhdisteiden tapauksessa, näiden yhdisteiden molekyyleissä olevien joidenkin atomien steerinen konfiguraatio on tärkeä ja mielenkiintoisimmissa yhdisteissä on monirengasrakenne, jonka runko voidaan esittää kaavalla (B): 10
R R
6 2 is „ m
° COOR
< ; jossa jokainen symboli R on jokin niistä erilaisista substituenttiryhmistä, joista jotkut v r i v «' 20 voivat olla suhteellisen monimutkaisia, ja erilaiset ryhmän R edustamat ryhmät tässä ί kaavassa voivat olla samanlaisia tai erilaisia, vaikkakin ne normaalisti eroavat • · toisistaan. Tässä kaavassa esitetty numerointijärjestelmä on se, jota tässä käytetään • · • · · *·*·* ja jota tavallisesti käytetään alalla tällaisten yhdisteiden nimityksessä.
• · · • · * • · · 25 Näiden yhdisteiden valmistuksessa on välttämätöntä syntetisoida atsetidinonirengas- • · *·”* järjestelmä erilaisilla substituenttiryhmillä, edullisesti halutulla lopullisella konfigu- • * *!’ roinnilla. Tämä on yleensä osoittautunut olevan vaikeata, vaikkakin paljon yrityksiä ‘ on tehty. Esimerkiksi US-patenttijulkaisut n:ot 4 895 939 ja 4 772 683 kuvaavat
Ml • · '···’ kaavan (C) mukaisen yhdisteen valmistuksen: :T: 30 « · I I · • « • · 105810 3 ch3 tBuMejSiO CH3 \ o^\ ° 10 (jossa tBu on t-butyyliryhmä ja Me on metyyliryhmä) antamalla kaavan (D) mukaisen yhdisteen: 15 CH^ CH3CH2COSCH2-^ N-' • * I « • « < : 20 V reagoida t-butyylidimetyylisilyylitrifluoriasetaatin kanssa, jonka kaava on CF3COOSi(CH3)2tBu emäksen läsnäollessa, jolloin saadaan kaavojen (E) ja (F) * · • · 9 mukaisten yhdisteiden 75 : 25 seos: * · · » · » CH3
Ml \ CH\ osiMej/Bu \/ ch ch s: ’ " OSiMej/Bu (F) 105810 4 Tämän seoksen annetaan sitten reagoida kaavan (G) mukaisen yhdisteen kanssa: OSiMej/Bu O Ac ! /\ / ch/ i- (G)
10 o H
Lewis-hapon läsnäollessa, jolloin saadaan haluttu kaavan (C) mukainen yhdiste.
On ilmoitettu, että kaavan (H) mukaisen yhdisteen 2R-isomeeri: 15 OSiMe^Bu CH3
H H I
.SPh ...........„ : 20 CH3' * [ [ • « · I · · o (H) /—\
• · O H
• 11 • · · • · · ... 25 * · • · joka on avainasemassa oleva väliaine lB-metyylikarbapeneemiantibioottien synteesis- • » *!* sä, voidaan syntetisoida antamalla silyylienolieetterin, joka on valmistettu S-fenyyli- • · • · · ”· : tiopropionaatin ja (3R,4R)-3-[(lR-l-t-butyylidimetyylisilyylioksi)etyyli]-4-asetoksi-2- • · atsetidinoonin välisellä reaktiolla tai 1-trimetyylisilyylijohdannaisellä [T. Shibata et 30 ai·. Tetrahedron Letters, 26, 4793 (1985); C. U. Kim et ai.,Tetrahedron Letters, 28, 507 (1987); A. Martel et ai., Can. J. Chem., 66, 1537 (1988)].
.105810 5
Kuitenkin synteeseissä, jotka on kuvattu näissä raporteissa, kaavan (H) mukaisen tiopropionihappojohdannaisen 2R-ja 2S-isomeerit tuotetaan suhteessa 1,6: 1,1 : 19 * ja vastaavasti 1 : 9. Siten haluttu 2R-isomeeri valmistetaan suhteellisen pieninä määrinä ja useimmissa tapauksissa tuotetaan seoksessa sen vähemmän käyttökelpoi-5 sen 2S-isomeerin paljon suuremman määrän kanssa tai ainakin 2S-isomeerin olennaisen määrän kanssa, josta sen erottaminen on vaikeata, kallista ja tehotonta.
Tarvitaan siksi menetelmä haluttujen karbapeneemiantibioottiedeltäjien valmistamiseksi, joka sallii haluttujen yhdisteiden saatavuuden parempina saantoina ja niin, että 10 haluttu isomeeri on päätuote eikä seoksena ei-haluttujen isomeerien olennaisten määrien kanssa.
Keksinnön lyhyt kuvaus 15 Tämän keksinnön kohteena on uusien atsetidinonijohdannaisten käyttö välituotteina erilaisten karbapeneemijohdannaisten valmistuksessa, mukaanlukien muutamat käyttökelpoiset antibiootit.
: ' ‘ Muut kohteet ja edut ilmenevät seuraavasta kuvauksesta.
· t V : 20 • · i · · • >' Siten esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet ovat ne kaavan (I) mukaiset « « t · « yhdisteet: • · · • · · ...............
« » _ M* • · · « * t 25 OR1 R2 • · » ^ • « • · I ΛΛ* :i: „ Π ° * .105810 6 jossa: R1 on vetyatomi tai hydroksia suojaava ryhmä; 5 R2 on alkyyliryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia, alkoksiryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia, halogeeniatomi, substituoimaton fenyyliryhmä, substituoimaton fenoksiryhmä tai substituoitu fenyyli- tai fenoksiryhmä, jossa on ainakin yksi substituentti, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluu substituentit (a), jotka määritellään seuraavassa; 10 R3 on pyridyyliryhmä, joka on substituoimaton tai on substituoitu ainakin yhdellä substituentilla, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluu substituentit (a), joka määritellään seuraavassa; kinolyyliryhmä, joka on substituoimaton tai substituoitu ainakin yhdellä substi-15 tuentilla, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluu substituentit (a), jotka on määritelty seuraavassa; tai fenyyliryhmä, jossa on kaavan -CYNR5R6 mukainen substituentti eikä sen enempiä substituentteja tai jolla on ainakin yksi substituentti, joka on valittu : ryhmästä, johon kuuluu substituentit (a), jotka määritellään seuraavassa, jossa v : 20 Y on happi- tai rikkiatomi; ja : '.' R5 ja R6 on riippumattomasti toisistaan valittu ryhmästä, johon kuuluu alkyyliryhmät, joissa on 1-6hiiliatomia, aryyliryhmät, jotka määritellään • · • · · *·’·1 seuraavassa ja aralkyyliryhmät, jonka alkyyliosassa on 1-6 hiiliatomia ja • · · • · · *·1 1 aryyliryhmä on määritelty seuraavassa, tai 25 R5 ja R6 muodostavat yhdessä kaavan -(CH2)m -(X)p-(CH2)n- mukaisen • t *;”1 ryhmän, jossa • · *Γ m ja n on riippumattomasti toisistaan valittu ryhmästä, johon • · kuuluu numero 0 ja kokonaisluvut 1-5, sillä edellytyksellä, että • · « • · (m + n) on suurempi kuin 1, f on 0 tai 1 ja X on happi- tai • « · v ·1 30 rikkiatomi tai kaavan =NR7 mukainen ryhmä, jossa R7 on · alkyyliryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia, alifaattinen karboksyyli- 105810 7 nen asyyliryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia tai aromaattinen karboksyylinen asyyliryhmä, jossa aryyliosa on määritelty kuten seuraavassa; 5 R4 on vetyatomi tai aminoa suojaava ryhmä; ja Z on rikkiatomi tai happiatomi; mainittujen aralkyyliryhmien mainitut aryyliryhmät ja aryyliosat ja mainitut aromaat-10 tiset karboksyyliset asyyliryhmät ovat karbosyklisiä aryyliryhmiä, joissa on 6-10 hiiliatomia ainakin yhdessä aromaattisessa renkaassa ja jotka ovat substituoimatto-mia tai substituoitu ainakin yhdellä substituentilla, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluu substituentit (a), jotka määritellään seuraavassa; 15 mainitut substituentit (a) on valittu ryhmästä, johon kuuluu alkyyliryhmät, joissa on 1-6 hiiliatomia, alkoksiryhmät, joissa on 1-6 hiiliatomia, halogeeniatomit, syanoryh-mät, nitroryhmät, hydroksiryhmät, aminoryhmät, alkyyliaminoryhmät, joissa alkyy-liosassa on 1-4 hiiliatomia, dialkyyliaminoryhmät, joissa jokaisessa alkyyliosassa on 1-4 hiiliatomia ja alkyleenidioksiryhmät, joissa on 1-3 hiiliatomia.
K» : : 20 · * • Keksintö tarjoaa myös menetelmiä näiden yhdisteiden valmistamiseksi ja niiden käyttämiseksi karbapeneemijohdannaisten valmistamiseksi, jotka kuvataan yksityis- • · •Λ* kohtaisemmin seuraavassa.
*·· • · · • · « 25 Keksinnön yksityiskohtainen kuvaus • · · ' • · • · • · ·
IM
• __ ·”* Keksinnön kohteena täsmällisemmin sanottuna on kaavan (Ia) mukaisten (3S,4S)-3- f · : [(lR)-l-trialkyylisilyylioksietyyli]-4-[(lR)-(heterosyklyylitiokarbonyyli)-etyyli]atsetidin- · « ·.··’ 2-oni johdannaisten käyttö: « 30 • · • · · • «· • · 105810 8 OR2 ch3 5 H3C^V-^---^--«--z-R3 (la)
} \ 0 O H
10 missä: R1 on trialkyylisilyyliryhmä, missä kukin mainituista alkyyliryhmistä on samanlainen tai erilainen ja ryhmässä on 1-5 hiiliatomia; 15 R3 on pyridyyliryhmä, joka voi valinnaisesti olla substituoitu alkyyliryhmällä, jossa on 1-6 hiiliatomia, tai kinoliiniryhmällä; ja Z on rikkiatomi tai happiatomi;
I I I
I I
v : 20 kaavan (XIX) mukaisen karbapeneemin valmistukseen:
« I
• i
• I
Ύ: or1 ch3 • · · |
::: X
HjC "i-Π 7*» ^
... 25 /-ZR
CChH
• · · • · · • · · * « · · • · m · • · · :! ' 30 missä R1 ja Z on määritelty kuten yllä ja R14 on yleisesti mainitussa asemassa karba- « · *·.*·· peneemijohdannaisissa käytetty vaihteleva orgaaninen ryhmä.
Edullisesti R3 on pyrid-2-yyliryhmä, joka voi valinnaisesti olla substituoitu alkyyliryh- mällä, jossa on 1-6 hiiliatomia, tai kinolin-2-yyliryhmällä.
105810 9 Näiden yhdisteiden steerinen konfigurointi on tärkeä ja siksi suosittelemme niitä 5 kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joiden konfigurointi on esitetty kaavassa (Ia).
Esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet sisältävät välttämättömästi useita assym-metrisiä hiiliatomeja ja voivat siksi muodostaa optisia isomeerejä, mukaan lukien esimerkiksi se, joka on esitetty edellä kaavana (Ia). Lisäksi, riippuen erilaisten 10 substituenttiryhmien laadusta, muut optiset ja geometriset isomeerit voivat olla mahdollisia. Vaikka kaikki tällaiset isomeerit on tässä esitetty yhdellä ainoalla kaavalla, esillä olevaan keksintöön kuuluu kaikkien sellaisten isomeerien, kuten myös niiden seosten, käyttö. Kun saadaan esillä olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden seos, nämä voidaan erottaa tavanomaisilla erotustekniikoilla. Vaihtoeh-15 toisesti, sopivissa tapauksissa voidaan käyttää isomeerien seosta. Olisi kuitenkin muistettava, että on esillä olevan keksinnön etu, että haluttu Ιβ-isomeeri voidaan saada helposti ja hyvänä saantona.
; '·· Erityisiä esimerkkejä esillä olevan keksinnön mukaisista yhdisteistä on esitetty
I I I
V : 20 seuraavissa kaavoissa (1-1) - (1-3).
f · I
< t ( t i I · • · • · · • · · • 1 • ♦ a • · · • · · • · · • V aa a a a
• M
t · * II1 • a · a · · a · · · a · M I · • · • « ·
III
• at III
• • · a « «a • 1 - 105810 10 ORI r2 A%. ' /srj CHi n r o>-\ ° α·° 0R1 ch3
H f , H
.A,, f Aa 0 H CY.NR5R6 (1-2) 0R1 ch3
i V H I 3 H
f »»»A , ? Uy^0 : : O xrr v__/
... w H Y=C
·...: \ (1-3)
s O
• · · I ( · • · · • t • · · • · 105810 11
Keksinnön kannalta edullisia yhdisteitä ovat: 1-1. (3S,4S)-3-[(lR)-l-t-butyylidimetyylisilyylioksietyyli]-4-[(lR)-(2-pyridyyli- tiokarbonyyli)etyyli]atsetidin-2-oni; 5 1-5. (3S,4S)-3-[(lR)-l-t-butyylidimetyylisilyylioksietyyli]-4-[(lR)-(2-kino- liinitiokarbonyy!i)etyyli]atsetidin-2-oni; 1-10. (3S,4S)-3-[(lR)-l-trimetyylisilyylioksietyyli]-4-[(lR)-(2-pyridyylitiokar- 10 bonyyli)etyyli]atsetidin-2-oni; 1-13. (3S,4S)-3-[(lR3-l-£-nitrobentsyylioksikarbonyylioksietyyli]-4-[(lR)-(2- pyridyylitiokarbonyyli)etyyli]atsetidin-2-oni; 15 1-28. (3S,4S)-3-[(lR)-l-hydroksietyyli]-4-[(lR)-(2-pyridyylitiokarbonyyli)etyy- li] atsetidin-2-oni; 1-32. (3S,4S)-3-[(lR)-l-hydroksietyyli]-4-[(lR)-(2-kinoliinitiokarbonyyli)etyy- li]atsetidin-2-oni; O'1 20 : V 2-2. S-2-dietyylikarbamoyylifenyyIi-2(R)-{(3S,4S)-3-[l(R)-(t-butyylidimetyy- ’: : lisilyylioksi)etyyli]-2-okso-4-atsetidinyyli}tiopropionaatti; • · • · · • · · • • · · *·' * 2-3. S-2-dipropyylikarbamoyylifenyyli-2(R)-{(3S,4S)-3-[l(R)-(t-butyylidime- < 25 tyylisilyylioksi)etyyli]-2-okso-4-atsetidinyyli}tiopropionaatti; • · • t • · ·
III
• · *:* 2-56. 2-dietyylikarbamoyylifenyyli-2(R)-{(3S,4S)-3-[l(R)-(t-butyylidimetyy- • · : : lisilyylioksi)etyyli]-2-okso-4-atsetidinyyli}propionaatti;
I I
• ·
• I
• · f : 30 2-60. S-2-[dietyyli(tiokarbamoyyli)]fenyyli-2(R)-{(3S,4S)-3-[l(R)-(t-butyylidi- · :: metyylisilyylioksi)etyyli]-2-okso-4-atsetidinyyli}tiopropionaatti; .105810 12 2- 67. S-2-die tyyl ikarbamoyylifenyy li-2(R)-{(3S, 4S)-3 - [ 1 (R)-hydroksiety y li]-2- okso-4-atsetidinyy li} tiopropionaatti; 3- 3. S-2-(l-pyrrolidinyylikarbonyylifenyyli)-2(R)-{(3S,4S)-3-[l(R)-hydrok- 5 sietyyli] -2-okso-4-atsetidinyyli}tiopropionaatti; 3-4. S-2-(l-piperidyylikarbonyyli) fe nyyli-2(R) -{(3 S ,4S) -3-[ 1 (R) -(t-butyylid ime- tyylisilyylioksi)etyyli]-2-okso-4-atsetidinyyli}tiopropionaatti; 10 3-5. S-2-(l-atsepinyylikarbonyyli) fenyyli-2(R)-{(3S,4S)-3-[l(R)-(t-butyylidime- tyylisilyyIioksi)etyyli]-2-okso-4-atsetidinyyli}tiopropionaatti; 3-8. S-2-morfoliinokarbonyylifenyyli-2(R)-{(3S,4S)-3-[l(R)-(t-butyylidime- tyylisilyylioksi)etyyli]-2-okso-4-atsetidinyyli}tiopropionaatti.
15
Edullisimpia yhdisteitä ovat: (3S,4S)-3-[(lR)-l-t-butyylidimetyylisilyylioksietyyli]-4-[(lR)-(2-pyridyylitiokarbonyyli)-. etyyli]atsetidin-2-oni 20 ',: (3S,4S)-3-[( lR)-l-t-butyylidimetyylisilyylioksietyyli]-4-[(lR)(2-kinoIiinitiokarbonyyli)- < '·"1 etyyli] atsetidin-2-oni · • « · • · · • · • · · *.1 1 (3S,4S)-3-[(lR)-l-t-butyylidimetyylisilyylioksietyyli]-4-{(lR)-[3-metyyli-2-pyridyyli- 25 tiokarbonyyli]etyyli}atsetidin-2-oni, • · • 1 * · 1 · · • · ·;·' (3S,4S)-3-[(lR)-l-t-butyylidimetyylisilyylioksietyyli]-4-{(lR)-[4-metyyli-2-pyridyyli- • · : tiokarbonyyli]etyyli}atsetidin-2-oni, • « · • · • • I · 30 (3S,4S)-3-[(lRj-l-t-butyylidimetyylisilyylioksietyyli]-4-{(lR)-[5-metyyli-2-pyridyyli-: t' · · tiokarbonyyli] etyyli} atsetidin-2-oni.
105810 13
Esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa erilaisilla menetelmillä, joiden yleiset tekniikat ovat tunnettuja alalla tämäntyyppisten yhdisteiden valmistamiseksi. Ne voidaan esimerkiksi valmistaa antamalla kaavan (Π) mukaisen yhdisteen reagoida: 5 R8R9Rl0SiO R2
W
/ (Π)
10 R
(jossa R2, R3 ja Z on määritelty kuten edellä ja R8, R9 ja R10 ovat samanlaisia tai 15 erilaisia ja kukin tarkoittaa alkyyliryhmää, jossa on 1-4 hiiliatomia tai fenyyliryhmää) kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa:
ORI
|" αΛργ" :X: m
J-N
y \
25 O V
• · · • · • · • · · • · · • · ·;·’ (jossa R1 ja R4 on määritelty kuten edellä, ja R11 on asyylioksi-, alkyylisulfonyyli-, • · :.· : aryylisulfonyyli-, alkyylisufinyyli- tai aryylisulfinyyliryhmä, jotka kaikki on täsmälli- « · · ·...' semmin määritelty ja niistä on annettu esimerkkejä seuraavassa). · :T: 30 • · • « · • · · • « 14 - 105810
Edullisemmin kaavan (III) mukaisella yhdisteellä on kaavassa (lila) esitetty konfigu-rointi:
ORI
5 X R11 /\ / CH/ '*i-/ (Ula) /-\ 10 O Tl* kaavan (Ia) mukaisen yhdisteen tuottamiseksi: 15 OR1 I i113 .·... H3C^V·-,-R3 (Ia) 20 . J. j
/>-N O
-f \
0 H
M n I « · • · • · f · · • · ··· I > · • · · 25 • · « • ·
Esimerkkejä alkyyliryhmistä, joita ryhmät R8, R9 ja R10 voivat tarkoittaa ovat • « ·"’ metyyli-, etyyli-, propyyli-, isopropyyli-, butyyli-, sek-butyyli- ja t-butyyliryhmät.
• · i.i i Esimerkkejä kaavan SiR8R9R10 mukaisista edullisista ryhmistä ovat t-butyylidimetyy- • · « ·...* lisilyyli-, trimetyylisilyyli-, trietyylisilyyli-, tri-isopropyylisilyyli- ja t-butyylidifenyy- :T: 30 lisilyyliryhmät.
• V • · · • · · • ·
- I
105810 15
Asyylioksiryhmät, joita R11 voi tarkoittaa, ovat karboksyylisiä asyylioksiryhmiä, jotka voivat olla alifaattisia tai aromaattisia. Jos ne on alifaattisia asyylioksiryhmiä, niissä on edullisesti 1-6, edullisemmin 2-4 hiiliatomia ja voivat olla alkanoyylioksi-, haloalkanoyylioksi- tai alkenoyylioksiryhmiä, alkanoyylioksiryhmien ollessa edullisia. 5 Esimerkkejä sellaisista ryhmistä ovat asetoksi-, propionyylioksi- ja butyryylioksiryh-mät. Jos ne ovat aromaattisia asyylioksiryhmiä, nämä ovat aryylikarbonyylioksiryhmiä ja aryyliosa voi olla kuten on määritelty ja josta on annettu esimerkkejä edellä. Edullinen sellainen ryhmä on bentsyylioksiryhmä. Jos ne ovat alkyylisulfonyyli- ja alkyylisulfinyyliryhmiä, alkyyliosissa on 1-6, edullisesti 1-4, hiiliatomia ja esimerkkejä 10 tällaisten ryhmien alkyyliosuuksista ovat metyyli-, etyyli-, propyyli-ja isopropyyliryh-mät. Jos ne ovat aryylisulfonyyli-ja aryylisulfinyyliryhmiä, aryyliosa voi olla kuten on määritelty ja josta on annettu esimerkkejä edellä, ja esimerkkejä sellaisten ryhmien aryyliosuuksista ovat fenyyli- ja p-tolyyliryhmät. Edullisesti R11 on asetoksi-, bentso-yylioksi-, fenyylisulfonyyli-, fenyylisulfinyyli-, tolyylisulfinyyli- tai metyylisulfinyyliryh-15 mä.
Tässä reaktiossa kaavan (II) mukaisen silyylienolieetterin annetaan reagoida kaavan (III) mukaisen atsetidinonijohdannaisen kanssa. Tämä reaktio tapahtuu normaalisti ja edullisesti liuottimen läsnäollessa ja Lewis-hapon läsnäollessa.
• · « ’ : : 20 *« · : *.· Esimerkkejä Lewis-hapoista, joita voidaan käyttää reaktiossa, ovat: sinkkikloridi, sinkkibromidi, sinkkijodidi ja booritrifluoridieteraatti. Näistä edullisia ovat sinkkiklo- • · ridi tai sinkkijodidi.
• M
• · · • · · 25 Reaktio suoritetaan normaalisti ja edullisesti liuottimen läsnäollessa. Käytetyn • · liuottimen laatua ei erityisemmin rajoita sillä edellytyksellä, että sillä ei ole haitallis- • · « T ta vaikutusta reaktioon tai siihen sisältyviin reagensseihin ja että se kykenee liuotta- • · i « » ’··· ' maan reagenssit ainakin jossain määrin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: • · · « · *·;·’ halogenoidut hiilivedyt, erityisesti halogenisoidut alifaattiset hiilivedyt, kuten • · · : 30 metyleenikloridi, kloroformi ja 1,2-dikloorietaani; eetterit, kuten tetrahydrofuraani • 9 9 « • · • · .105810 16 ja 1,2-dimetoksietaani; ja nitriitit, kuten asetoninitriili. Näistä edullisia ovat mety-leenikloridi, kloroformi tai 1,2-dikloorietaani.
Reaktio tapahtuu laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktion lämpötila ei ole 5 kriittinen keksinnölle. Yleensä on sopivaa suorittaa reaktio lämpötilassa -10°C -70°C ja edullisemmin 10°C - 50°C. Reaktioon vaadittu aika voi myöskin vaihdella laajasti riippuen monesta tekijästä, joista huomattakoon reaktion lämpötila ja käytettyjen reagenssien ja liuottimen laatu. Sillä edellytyksellä, että reaktio kuitenkin suoritetaan edellä kuvatuissa edullisissa olosuhteissa 10 minuuttia -24 tuntia yleensä 10 riittää.
Näin saatu kaavan (I) mukainen yhdiste voidaan ottaa talteen reaktioseoksesta tavanomaisella menetelmällä. Esimerkiksi eräs sopiva talteenottomenetelmä käsittää liuottimen lisäämisen, joka voi olla metyleenikloridi tai etyyliasetaatti, reaktioseok-15 seen, orgaanisen kerroksen erottamiseen ja pesun vedellä ja lopulta halutun yhdisteen erottamiseen sopivalla tavalla, kuten ohutkerroskromatografialla tai Ieimahdus-kromatografialla silikageelin läpi tai puhdistamalla se kiteyttämällä tai jälleenkiteyt-tämällä.
v : 20 Kaavan (II) mukainen silyylienolieetteri, käytettynä lähtöaineena tässä reaktiossa, et % ; V voidaan valmistaa antamalla kaavan (IV) mukainen yhdiste: t U i . i C f • m R2CH2.CO.ZR3 (IV) • ♦ · • · · 25 (jossa R2, R3 ja Z on määritelty kuten edellä) reagoida kaavan (V) mukaisen • · 1 *” aktiivisen silyyliyhdisteen kanssa: • · ·«1 a · :.: : RsR9R10SiW (V) • · a • · • · «« • a · • · 1 • · · • · · • · · • · .105810 17 (jossa R8, R9 ja R10 on määritelty kuten edellä ja W on lähtevä ryhmä, esimerkiksi halogeeniatomi, kuten klooriatomi tai sulfonyylioksiryhmä, kuten trifluorimetaanisul-fonyylioksiryhmä) emäksen läsnäollessa.
5 Reaktio suoritetaan normaalisti ja edullisesti liuottimen läsnäollessa. Käytetyn liuottimen laatua ei erityisemmin rajoiteta sillä edellytyksellä, että sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon tai siihen sisältyviin reagensseihin ja että se kykenee liuottamaan reagenssit ainakin jossain määrin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: eetterit, kuten dietyylieetteri, 1,2-dimetoksietaani ja tetrahydrofuraani; ja 10 hiilivedyt, varsinkin alifaattiset hiilivedyt, kuten heksaani tai sykloheksaani; minkä vain kahden tai useamman näiden liuottimen seoksia voidaan myös käyttää.
Reaktion saantia voidaan parantaa lisäämällä yhtä tai useampaa seuraavaa liuotinta yhteen tai useampaan edellä luetelluista liuottimista. Esimerkkejä sellaisista lisäli-15 uottimista ovat: heksametyylifosforitriamidi (HMPA), Ν,Ν-dimetyyliformamidi, N,N-dimetyyliasetamidi, Ν,Ν’-dimetyylipropyleeniurea, N-metyylipyrrolidoni ja N-metyylipiperidoni.
, Esimerkkejä emäksistä, joita voidaan käyttää reaktiossa, ovat di-isopropyyliamiinin, 20 heksametyylidisilatsaanin, disykloheksyyliamiinin tai 2,2,6,6-tetrametyylipiperidiinin • · · litium-, natrium- tai kaliumsuolat.
• ·
Joissakin tapauksissa yhden tai useamman lisäemäksen lisääminen, kuten myös • · edellä luetellun emäksen, parantaa kaavan (II) mukaisen yhdisteen saantia. Esimerk-25 kejä sellaisista emäksistä ovat tertiääriset amiinit, kuten trietyyliamiini.
• · · • 1 · • « · • · ·
Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktion lämpötila ei • :1: ole kriittinen keksinnölle. Yleensä on sopivaa suorittaa reaktio lämpötilassa -90°C - • I I « 20°C ja edullisemmin 78°C - 20°C. Reaktioon vaadittu aika voi myöskin vaihdella
• I I
30 laajasti riippuen monesta tekijästä, joista huomattakoon reaktion lämpötila ja .·. : käytettyjen reagenssien ja liuottimien laatu. Sillä edellytyksellä, että reaktio kuiten- » · 18 - 105810 kin suoritetaan edellä kuvatuissa edullisissa olosuhteissa 5 minuuttia - 4 tuntia ja edullisemmin 10 minuuttia - 30 minuuttia yleensä riittää.
Tuloksena saatu kaavan (II) mukainen yhdiste voidaan siten ottaa talteen reak-5 tioseoksesta tavanomaisin keinoin. Se voidaan esimerkiksi ottaa talteen hyvänä saantona lisäämällä vettä, kyllästettyä natriumvetykarbonaatin tai trietyyliamiinin vesiliuosta reaktioseokseen, uuttamalla seos orgaanisella liuottimena ja sitten puhdistamalla se kolonnikromatografialla tai tislaamalla.
10 Kun R3 on fenyyliryhmä, R2 on metyyliryhmä ja Z on rikkiatomi, tuloksena saatu kaavan (IV) mukainen yhdiste on substituoitu S-fenyylitiopropionaatti, jota voidaan käyttää lähtöyhdisteenä edellä olevassa reaktiossa. Tämä voidaan valmistaa kuten on esitetty seuraavissa reaktiokaavioissa A ja B: 15 « « « · · • · • · • · • · · • · · • · • · · • · · • · · • · · • · • · • · · • · · • · ·· · • · • · · t i i • · « · • · · • · • · * · · • · • · · • 1 m mmm m ·« • ·
Beaktiokaavin α· - 105810 19 / _l / \ ÄrT Uo ° I 1 j w ' ™ · (VH)
O
-lihp, A2 -c—ch2ch3
/R
c-N
:.0 I v o n • · · (TVa) • · • · · • · · * · • · · « • · « • · · • · 1 ·
• « I
• · · lii - · « • · · * ·
Reaktiokaavin R· 105810 20
Rja/^TOOH
(vuo
Vaihe B1 'r jya/^^COOH Wa/^ CONR.'Ro (IX) C™)
Vaihe B2 τ I Vaihe 85 r<Cxr/SCORi2 s ^x^S-C-OR13
Rja/^^COiVRiRö [(7) I
(X) R3a/^^^CONR5R6 :T: \ , (ΧΠΙ) ivt: \vaihe B3 / ^ //Vaihde R]a/^CONR!R« (xi) • · · • * • « · t Vaihe B4 • · ·
.... W
• · · * ^V^SCOCHjCH, ?·: (¾ *. *: R3aA^^CONRJR6 (IVa) 105810 21
Edellä olevissa kaavoissa R3a, R5 ja R6 on määritelty edellä. R12 on aryyliryhmä (kuten määritelty edellä), kuten fenyyli-tai tolyyliryhmä, ja R13 on alempi alkyyliryh-mä, jossa on 1-6 hiiliatomia, edullisesti 1-4 hiiliatomia, kuten metyyli- tai etyyliryh-mä.
5
Reaktiokaaviossa A substituoitu S-fenyylitiopropionaatti, toisin sanoen kaavan (TVa) mukainen yhdiste voidaan valmistaa kaavan (VT) mukaisesta yhdisteestä, joka puolestaan saadaan helposti antamalla 2,2’-ditiobentsoehappojohdannaisen reagoida halogenisointiaineen kanssa, kuten tionyylikloridin.
10
Vaiheessa AI sekundäärisen amiinin, R2R6NH, annetaan reagoida kaavan (VI) mukaisen yhdisteen kanssa orgaanisen amiinin läsnäollessa, kuten trietyyliamiinin, tai epäorgaanisen emäksen läsnäollessa, kuten natriumkarbonaatin kaavan (VII) mukaisen yhdisteen saamiseksi. Vaiheessa A2 tämän kaavan (VII) mukaisen 15 yhdisteen annetaan reagoida propionianhydridin kanssa metallin läsnäollessa, jolla on pienempi vaikutus, kuten sinkin.
Vaihtoehtoisesti reaktiokaaviossa B kaavan (TVa) mukainen yhdiste valmistetaan . käyttämällä kaavan (VIII) mukaisen johdannaisen tiosalisyylihappoa lähtöaineena.
20 Tämän reaktiokaavion vaiheessa B1 kaavan (VIII) mukaisen yhdisteen tioliryhmä ·:·: suojataan antamalla kaavan (Vili) mukaisen yhdisteen reagoida aromaattisen :Y: asyylihalidin kanssa, kuten bentsyylikloridin, kaavan (IX) mukaisen suojatun yhdisteen saamiseksi.
25 • · *
Vaiheessa B2 kaavan (IX) mukaisen yhdisteen annetaan reagoida sekundäärisen • · · ' amiinin kanssa, R5R6NH, vettä poistavan kondensointiaineen läsnäollessa, kuten 2- : kloori-1-metyylipyridiniumjodidin, kaavan (X) mukaisen amidiyhdisteen tuottamisek- sl 1(1 30 « < · ( « f · · < · 105810 22
Vaiheessa B3 aromaattinen asyylia suojaava ryhmä R12CO poistetaan käsittelemällä kaavan (X) mukaista yhdistettä emäksellä, kuten natriummetoksidilla kaavan (XI) mukaisen yhdisteen saamiseksi.
5 Vaiheessa B4 kaavan (XI) mukainen tioliryhmä propionyloidaan antamalla sen reagoida propionihapon aktiivisen johdannaisen kanssa, kuten propionyylikloridin tai propionianhydridin, emäksen läsnäollessa kaavan (IVa) mukaisen halutun substituoi-dun S-fenyylitiopropionaatin saamiseksi.
10 Vaihtoehtoisesti kaavan (XI) mukainen yhdiste voidaan myös valmistaa kaavan (XII) mukaisesta antraniliinihapon johdannaisesta tavanomaisin keinoin (esim. kuten on esitetty teoksessa Organic Syntheses Coll. Voi. Ill, sivu 809, jonka sisältöön viitataan tässä) vaiheiden B5 ja B6 kautta. Vaiheessa B5 kaavan (XII) mukainen yhdiste diatsotisoidaan ja annetaan sitten reagoida kalium-S-etyyliditiokarbonaatin kanssa 15 kaavan (XIII) mukaisen yhdisteen saamiseksi. Kaavan (XIII) mukainen yhdiste hydrolysoidaan vaiheessa B6 emäksellä, kuten kaliumhydroksidilla, kaavan (XI) \ mukaisen yhdisteen saamiseksi.
Reaktiokaavio B kuvaa kaavan (IV) mukaisten yhdisteiden valmistusta, jossa R3 on c 20 substituoitu fenyyliryhmä, Y on happiatomi ja Z on rikkiatomi, joka on kaavan (IVa) mukainen yhdiste. Vastaavat yhdisteet, jossa Y on rikkiatomi tai Z on happiatomi, ’i"i voidaan valmistaa kuten on kuvattu seuraavissa reaktiokaavioissa C ja D: • · • · · « · · « · * · « : Reaktiokaavio C: 25 ···
: : O
--, Il *:* ,S.C.CH2CH3 : .·. ,S.C.CH2CH3 ,j-,». / - j0C /
: *··· \ Ä R C-N
& v II V
(IVa) S
(XIV)
Reaktiokaavio D: .105810 23 0 1 ? ,~/0CCH’CH’ 0.1.08,0¾
I I
10 (XV) 0 V 7 (XVI) 0
15 II
o.c.ch2ch3 ^ /
: ·' R C-N
20 I V
0 (XVII) • · • · • · · • « · • · : Edellä olevissa R3a, R5 ja R6 on määritelty kuten edellä ja Hal on halogeeniatomi.
25 • « · '...· Reaktiokaaviossa C karbonyyliryhmä, joka muodostaa osan amidoryhmää kaavan ··· (IVa) mukaisen yhdisteen 2-asemassa, muutetaan tiokarbonyyliryhmäksi tiolointiai-neen reaktiolla, kuten Lawesson’s reagenssilla tai fosforipentasulfidilla. Tämä « · « reaktio on hyvin tunnettu alalla ja voidaan suorittaa käyttämällä liuottimia, reaktion 30 lämpötilaa ja reaktioaikoja ja ovat tavanomaisia ja hyvin tunnettuja.
f · • · · • Il 105810 24
Reaktiokaavion D vaiheessa Dl karboksiryhmä kaavan (IVa) mukaisen yhdisteen 2-asemassa on halogenisoitu, edullisesti kloorattu, käyttämällä tavanomaista halo-genisointiainetta, kuten ovat esim. oksalyylikloiridi, oksalyylibromidi, tionyylikloridi tai tionyylibromidi, ja käyttämällä tavanomaisia halogenisointiolosuhteita, kaavan 5 (XVI) mukaisen yhdisteen saamiseksi. Tämän kaavan (XVI) mukaisen yhdisteen annetaan sitten reagoida kaavan R5R6NH mukaisen sekundäärisen amiinin kanssa orgaanisen tertiaarisen amiinin läsnäollessa, kuten trietyyliamiinin tai epäorgaanisen emäksen, kuten natriumkarbonaatin, halutun kaavan (XVII) mukaisen yhdisteen saamiseksi.
10
Kaavan (I) mukaiset atsetidinonijohdannaiset esillä olevan keksinnön mukaisesti voidaan helposti muuntaa vastaaviksi karbapeneemiyhdisteiksi sopivan kaavan R14SH merkaptaanijohdannaisen reaktiolla, joka voidaan suorittaa tavanomaisin keinoin (esim. kuten on kuvattu japanilaisessa patenttihakemuksessa Kokai n:o Sho 15 60-19764) kaavan (XVIII) mukaisen yhdisteen saamiseksi, joka sitten voidaan syklisoida tavanomaisin keinoin (esim. kuten on kuvattu japanilaisessa patenttihakemuksessa n:o Sho 62-54427), kaavan (XIX) mukaisen karbapeneemijohdannaisen saamiseksi, kuten on esitetty seuraavissa reaktiokaavioissa E ja E’:
( I I
:' I': 20 Reaktiokaavio E: : «* ' OR1 - R2 OR! R2 ίί; A A/2*3 «A—/y2*4 • CH3 i VaiheHl f 25 I -* Kr 0 0 s—N\ : : J-n s \ :::m / \ o r« .
: 0 R4 (xvm) • *· m : ori r* • « · 30 /\ A^
CK/ )-f Y
: Vaihe E2 '· *· —--fr» /—n—k
0 COOH
(XIX) .105810
Reaktiokaavio E*: 25 ORI R2 f ORI R2 CH*' \_j\ /2Ru ^ T Va^eEl qh/ / N/ J—\
(D
(XVnr) ORI R2 Λ
Vaihe E2 CU/ )-f J
---- \
u COOH
(XDC) 20 Näissä kaavoissa Z, R1, R2, R3 ja R4 on määritelty kuten edellä ja R14 edustaa i ·’*: erilaisia orgaanisia ryhmiä, sen tyyppisiä, joita tavallisesti käytetään merkityssä
t I
asemassa karbapeneemijohdannaisessa. Kuten voidaan nähdä reaktiokaaviosta E’, :#:#J atsetidinin 3-asemassa ja hiiliatomin kohdalla olevat konfiguroinnit, johon ryhmä, ··· · jota R2 tarkoittaa, liittyy, säilyvät, ja siten tämä saa aikaan sopivan ja tehokkaan 25 tavan tuottaa näitä arvokkaita yhdisteitä.
• · · • · • · ···
III
' Sitä vastoin kaavan (C) mukainen yhdiste, joka on kuvattu US-patenttijulkaisuissa ♦ n:ot 4 895 939 ja 4 772 683, joihin on viitattu edellä, ei näytä olevan sopiva tätä • · · .1 reaktiota varten, koska se ei helposti reagoi kaavan R SH mukaisen merkaptaanin 30 kanssa reaktiokaavion E ensimmäisessä vaiheessa ja ei siksi helposti voi muodostaa kaavan (XVII) mukaista yhdistettä. Toisaalta reaktioissa, jotka T. Shibata et ai. on • · 105810 26 kuvannut [Tetrahedron Letters, 26, 4793 (1985)], C.U. Kim et al. [Tetrahedron Letters, 28,507 (1987)], ja A. Martel et al. [Can. J. Chem. 66,1537 (1988)], haluttu 2R-isomeeri tuotetaan suhteellisen pienellä saannolla seoksessa ei-halutun 2S-isomeerin suuren määrän kanssa ja on vaikea ja kallis eristää.
5
Keksintöä kuvataan vielä lisäksi seuraavilla ei-rajoittavilla esimerkeillä, jotka kuvaavat esillä olevan keksinnön mukaisen yhdisteen valmistamista. Sen jälkeiset valmistusesimerkit 1-12, 19-38 ja 41-43 kuvaavat näissä esimerkeissä käytettyjen lähtöaineiden valmistusta, ja valmistusesimerkit 13-18, 39 ja 40 kuvaavat tämän 10 keksinnön mukaisen yhdisteen käyttöä muiden yhdisteiden saamiseksi, jotka johtavat haluttuihin karbapeneemiyhdisteisiin.
ESIMERKKI 1 15 (3S.4S)-3r(lR)-l-t-butvylidimetvylisilvvlioksietwli1-4-r(lR)-(2-pvridwlitiokarbonwli)e-tvvlilatsetidin-2-oni (yhdiste n:o 1-11 , OSi(/Bu)Me2 s ” JLt^i
—: 1 N
:/-n ° • · · • · · • · · 25 1(a) Z(0)-2-(l-t-butvvlidimetvvlisilvvlioksi-l-propenvvlitio)-pyridiini ··· • · • · · • • m 9 m m • · · « « « · O0Si(/Bu)Me2 s. JL /
CN
* * t · • » · • · 105810 27 22,5 ml liuosta, joka sisältää 1,2 butyylilitiumekvivalenttia heksaanissa lisättiin huoneen lämpötilassa liuokseen, joka sisälsi 7,5 ml heksametyylidisilatsaania 50 ml:ssa tetrahydrofuraania ja tuloksena saatua seosta sekoitettiin 30 minuuttia, 1,2 ekvivalentin litiumheksametyylidisilatsaanin valmistamiseksi. Tämä reaktioseos 5 jäähdytettiin sitten lämpötilaan -78°C, ja 6,25 ml, (1,2 ekvivalenttia) heksametyylifos-foritriamidia, 8,37 ml (2 ekvivalenttia) trietyyliamiinia ja 9,60 g (2 ekvivalenttia) t-butyylidimetyylisilyylikloridia lisättiin siinä järjestyksessä, jonka jälkeen seurasi 5 g 2-propionyylitiopyridiiniä (valmistettu kuten kuvattu valmistusesimerkissä 1) 10 ml:ssa tetrahydrofuraania. Reaktioseosta sekoitettiin 10 minuuttia, jonka jälkeen 10 se laimennettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin kaksi kertaa vedellä ja sitten kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin avulla. Liuotin poistettiin sitten tislaamalla alennetussa paineessa ja jäännökselle tehtiin fraktiotislaus, jolloin 8,4 g (saanti 88 %) otsikkoyhdistettä, jonka kiehumispiste oli 130°C / O.lmmHg (13,3 Pa).
15 !H ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf3, 270 MHz), δ ppm: 0,09 (6H, singletti); 0,88 (9H, singletti); 1,73 (3H, dupletti, J = 6,6 Hz); 20 5,45 (1H, kvartetti, J =6,6 Hz); 6,97 - 7,02 (1H, multiplettl);-i·’: 7,32 (1H, dupletti, J = 8,6 Hz); V\: 7,51 - 7,57 (1H, multipletti)f 0 : 8,42 (1H, dupletti, J = 4"HzJ.
25 ««»
• I
’·«·* Tämä menetelmä toistettiin paitsi, että heksametyylifosforitriamidi korvattiin
• M
* · ···’ lisäaineilla, jotka on seuraavassa esitetty. Kaikissa tapauksissa litiumheksametyyli- • · |,| · disilatsaanin määrä oli 1,2 ekvivalenttia ja 2 ekvivalenttia sekä trietyyliamiinia että f · · t-butyylidimetyylisilyylikloridia käytettiin. Reaktion lämpötila oli -78-°C. Käyttämällä :Y: 30 l,3-dimetyyli-3,4,5,6-tetrahydro-2-(lH)-pyrimidinonia lisäaineena ja suorittamalla reaktio 10 minuutin ajan saatiin otsikkoyhdiste 88 %:n saantona. Käyttämällä N,N- 105810 28 dimetyyliformamidia lisäaineena ja suorittamalla reaktio 10 minuutin ajan, saatiin otsikkoyhdiste 80 %:n saantina. Käyttämällä Ν,Ν-dimetyyliasetamidia lisäaineena ja suorittamalla reaktio 1 tunnin ajan otsikkoyhdiste saatiin 46 %:n saantina.
5 1(b) (3S.4S)-3r(lRM-t-butvvlidimetvvlisilvvlioksietvyli1-4-r(lR)-(2-pvridvvlitiokar- bonvvli)etvvlilatsetidin-2-oni 163 mg (2 ekvivalenttia) vedetöntä sinkkikloridia (tuoreeltaan yhdistetty) lisättiin liuokseen, joka sisälsi 171 mg Z(0)-(3S,4R)-3-[(lR)-l-t-butyylidimetyyIisilyyliok-10 sietyyli]-4-asetoksiatsetidin-2-onia ja 337 mg (2 ekvivalenttia) 2-(l-t-butyylidimetyy- lisilyylioksi-1 -propenyylitio)pyridiiniä [valmistettu kuten on kuvattu edellä olevassa vaiheessa (a)] 15 ml:ssa metyleenikloridia ja seosta sekoitettiin 12°C:n haudelämpö-tilassa 15 tuntia. Tämän jälkeen reaktioseos sekoitettiin metyleenikloridin kanssa ja orgaaninen kerros pestiin kolme kertaa vedellä. Se kuivattiin sitten vedettömän 15 magnesiumsulfaatin avulla ja liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa. Jäännös puhdistettiin liekkikromatografialla silikageelin läpi käyttämällä syklohek-saanin ja etyyliasetaatin 1 : 1 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin 170 mg (saanti 72 %) otsikkoyhdistettä, jonka Rf-arvo oli 0,2 ja sulamispiste 109°C.
• I I
’ 20 Infrapuna-absorptiospektri (KBr), vmax cm'1: :;V.: 1757, 1718, 1696, 1564, 3181, 3099.
9 9 · • · *.*.· Ή ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf3, 270 MHz), δ ppm: » · · ** * 0,07 (6H, singletti); 25 0,87 (9H, singletti); 1,19 (3H, dupletti, J = 5,9 Hz); • · ··.* 1,35 (3H, dupletti, J =7,2 Hz); • · i 3,0- 3,05 (2H, multipletti);
Ml 3,99 (1H, kaksi duplettia, J = 1,98 & 5,28Hz); ! 30 4,19- 4,23 (1H, multipletti); :,··· 5,90(1H, singletti); - 105810 29 7,3 - 7,32 (1H, multipletti); 7,60 (1H, dupletti, J = 7,9 Hz); 7,73 - 7,93 (1H, multipletti); 8,63 (1H, dupletti, J = 3,9 Hz).
5 1(c) ('3S.4S)-3r(lR)-l-t-butvvlidimetvvlisilvvlioksietvvli1-4-r('lR)-('2-pvridvyIitiokar-bonvvli)etvvlilatsetidin-2-oni Tämä antaa vaihtoehtoisen menetelmän saman yhdisteen valmistamiseksi kun 10 valmistettiin edellä olevassa vaiheessa (b).
200 mg (5,7 mmol) Z(0)-3(S,4S)-3-[(lR)-l-t-butyylidimetyylisilyylioksietyyli]-4-fenyylisulfinyyliatsetidin-onia (valmistettu samanlaisella menetelmällä kun se, joka kuvattiin valmistusesimerkissä 3) lisättiin liuokseen, joka sisälsi 160 mg (5,7 mmol) 15 2-(l-t-butyylidimetyylisilyylioksi-l-propenyylitio)pyridiiniä [valmistettu kuten on kuvattu edellä olevassa vaiheessa a] 18 ml:ssa metyleenikloridia ja tuloksena saatua seosta sekoitettiin lämpötilassa 15°C 4 tuntia. Tämän jälkeen reaktioseos sekoitettiin metyleenikloridin kanssa ja orgaaninen kerros erotettiin ja sitten pestiin vedellä ja : '· kyllästetyllä natriumkloridivesiliuoksella siinä järjestyksessä. Liuos kuivattiin verrat- I t ( ‘: 20 tuna magnesiumsulfaatin avulla ja liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa painees-
< « I
: sa. Tuloksena saatu jäännös puhdistettiin kolonnikromatografialla käyttämällä ‘ ‘ sykloheksaanin tai etyyliasetaatin 1 : 1 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin 60 mg • · · (saanti 28,7 %) otsikkoyhdisteen 18 : 1 seosta ja sen isomeeriä, jossa metyyliryhmä, « · i *** * joka muodostaa osan etyyliryhmästä atsetidinonirenkaan 4-asemassa on a-konfigu- ... 25 roinnissa, β-konfiguroinnin sijasta.
• · • · ··· «·* • · t · • · · • · * i a i a r a a a ..............
·
I I
a a a aa a · · a a a a aa· a aa ESIMERKKI 2 105810 30 (3S.4S)-3r(lR’)-l-t-butvvlidimetyylisilvvlioksietyvIil-4-r(lR)-(2-kinoliinitiokarbonwli)e-tvvli1atsetidin-2-oni (yhdiste n:o 1-5) 5 OSi(/Bu)Mej y-% °
10 O H
2(a) Z(0)-2-( 1 -t-butvvlidimetvvlisilvvlioksi- l-propenvvlitio)-kinoliini ooucr « : '· 0,9 ml liuosta, joka sisältää 1,2 ekvivalenttia butyylilitiumia heksaanissa lisättiin « · « V : 20 huoneen lämmössä liuokseen, joka sisälsi 0,3 ml heksametyylidisilatsaania 10 ml:ssa I < « i ·' vedetöntä tetrahydrofuraania ja tuloksena saatua seosta sekoitettiin 30 minuuttia.
' ‘ Reaktioseos jäähdytettiin sitten lämpötilaan -78°C ja 0,25 ml (1,2 ekvivalenttia) • · · *·|·* heksametyylifosforitriamidia, 0,33 ml (2 ekvivalenttia) trietyyliamiinia ja 360 mg (2 * · · '·* * ekvivalenttia) t-butyylidimetyylisilyylikloridia lisättiin siinä järjestyksessä seokseen, ... 25 jonka jälkeen seurasi 300 mg 2-propionyylitiokinoliinia (valmistettu kuten on kuvattu • * • · !!! valmistusesimerkissä 2). Reaktioseosta sekoitettiin sitten 10 minuuttia, jonka jälkeen *·’ se sekoitettiin etyyliasetaattiin ja orgaaninen kerros irrotettiin ja pestiin vedellä.
I f I
’ Liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa ja tuloksena saatu jäännös I « puhdistettiin leimahduskolonnikromatografialla käyttämällä sykloheksaanin ja • · · ·.· · 30 etyyliasetaatin 10 : 1 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin 320 mg (saanti 80 %) • · :.’*i otsikkoyhdistettä, jonka Rf-arvo oli 0,8.
- 105810 31 !H ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC£3, 270 MHz), δ ppm: 0,10 (6H, singletti); 0,89 (9H, singletti); 1.73 (3H, dupletti, J = 6,9 Hz); 5 5,53 (1H, kvartetti, J = 6,9 Hz); 7,43 - 7,50 (2H, multipletti); 7,66 - 7,73 (1H, multipletti); 7.74 (1H, dupletti, J = 8 Hz); 7,96 (1H, dupletti, J = 8,6 Hz); 10 8,00 (1H, dupletti, J = 8,6 Hz).
2(b) (3S.4S)-3r(lR)-l-t-butvvlidimetvvlisilvvlioksietvvlil-4-r(lR)-(2-kinoliinitiokar-bonvvli)etvvlilatsetidin-2-oni 15 120 mg (2 ekvivalenttia) vedetöntä sinkkikloridia lisättiin liuokseen, joka sisälsi 126 mg(O) - (3 S, 4R) -3 [(1R) -1 -t-butyy lidimetyylisilyylioksietyyli] -4-asetoksioksiatseti-din-2-onia ja 320 mg (2 ekvivalenttia) 2-(l-t-butyylidimetyylisilyylioksi-l-propenyyli-tio)kinoliinia [valmistettu kuten on kuvattu edellä olevassa vaiheessa (a)] 15 ml:ssa : vedetöntä metyleenikloridia ja tuloksena saatua seosta sekoitettiin 28 - 30°C hauteen
I I I
· 20 lämpötilassa 3 tuntia. Tämän jälkeen reaktioseos sekoitettiin metyleenikloridiin.
: Orgaaninen kerros erotettiin, sitten pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömän mag- * * nesiumsulfaatin avulla. Liuotin poistettiin sitten tislaamalla alennetussa paineessa.
• · • ·
Tuloksena saatu jäännös puhdistettiin leimahduskromatografialla käyttämällä ♦ · · ’·* * sykloheksaania etyyliasetaatin 1 : 1 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin 62 mg ... 25 (saanti 32 %) yksikköyhdistettä, jonka Rf-arvo oli 0,2.
ψ · • » * * * • · · • · *H ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf3, 270 MHz), δ ppm: • · '··] ’· 0,01 (6H, singletti); • · *;·' 0,88 (9H, singletti); ’v': 30 1,22 (3H, dupletti, J = 6 Hz); • · 1,40 (3H, dupletti, J = 7,2 Hz); 105810 32 3.07 - 3,11 (2H, multipletti); 4,04 (1H, kaksi duplettia, J = 2 & 5,28 Hz); 4.22 - 4,26 (1H, multipletti); 5,91 (1H, singletti); 5 7,63- 7,68 (2H, multipletti); 7.7 - 7,8 (1H, multipletti); 7,87 (1H, dupletti, J = 8,5 Hz); 8,11 (1H, dupletti, J = 8,5 Hz); 8.22 (1H, dupletti, J = 8,58 Hz).
10 ESIMERKKI 3 (3S,4S)-3f( lR)-l-t-butvvlidimetvvlisilvvlioksietvvli1-4-((lR)-l-r3-metvvli-2-pvridvvIi-tiokarbonvvlil)atsetidin-2-oni (yhdiste n:o 1-2) 15 OSi(tBu)Me2
; ··· I II bT
J—N 0
*.· -20 e» H
< · « « · • · • · · '·*·* 3(a) Z(OE2-(l-t-butyylidimetvvlisilvylioksi-l-propenvvlitio)-3-metvvlipvridiini • · · .... 25 « « · • · · : 30 • I · « · 105810 33 15,17 ml (24,3 mmol) 1,6 M butyylilitiumliuosta heksäanissa lisättiin pisara kerrallaan lämpötilassa -78°C liuokseen, joka sisälsi 5,59 ml (26,5 mmol) heksametyyli-disilatsaania seokseen, joka sisälsi 40 ml tetrahydrofuraania 4,61 ml (26,5 mmol) heksametyylifosforitriamidia ja sitten lisättiin 6,65 g (44,1 mmol) t-butyylidimetyy-5 lisilyylikloridia ja 9,25 ml (66,3 mmol) trietyyliamiinia tuloksena saatuun seokseen. Reaktioseosta sekoitettiin sitten vielä 10 minuuttia, jonka jälkeen liuos, joka sisälsi 4,00 g (22,1 mmol) 2-propionyylitio-3-metyylipyridiiniä 10 ml: ssa vedetöntä tetrahydrofuraania lisättiin pisara kerrallaan reaktioseokseen. Seosta sekoitettiin sitten lämpötilassa -78°C 10 minuuttia ja reaktioseoksen lämpötilan annettiin nousta 10 huoneen lämpötilaan. Natriumvetykarbonaatin kyllästetty vesiliuos sekoitettiin sitten seokseen ja tuloksena saatua seosta uutettiin kolme kertaa, joka kertaa 60 ml:11a pentaania. Uute kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja sitten liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa. Tuloksena saatu jäännös puhdistettiin kolonnikromatografialla alumiinioksidin läpi käyttämällä heksaanin ja etyyliasetaatin 15 5 : 1 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin 3,38 g (saanti 52 %) otsikkoyhdistettä värittömänä öljynä.
'H ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf3) δ ppm: ; 0,04 (6H, singletti); V : 20 0,85 (9H, singletti); : 1,74 (3H, dupletti, J = 7 Hz); : ' 2,25 (3H, singletti); • · 5,33 (3H, kvartetti, J = 7 Hz); • · · *·1 ' 6,95 (1H, kaksi duplettia, J = 7 & 5 Hz); 25 7,33 (1H, kaksi duplettia, J = 7 & 1 Hz); • 1 8,37 (1H, kaksi duplettia, J = 5 & 1 Hz).
» » • · · • · • · · • · · • · · · t · · • · 1 • · 1 • 1 1 « · · • ti • · 105810 34 3(b) (3S.4S)-3-r(lR)-l-t-butvvlidimetvvlisilvvlioksietyvin-4-((lRVl-r3-metvvli-2-pyridvvlitiokarbonvvlil}atsetidin-2-oni 190 mg (1,39 mmol) sinkkikloridia on lisätty liuokseen, joka sisälsi 200 mg 5 (0,70 mmol) Z(0)-(3S,4S)-3-[(lR)-l-t-butyylidimetyyIisilyylioksietyyli]-4-asetoksi- atsetidin-2-onia 5 ml:ssa metyleenikloridia ja sitten liuos, joka sisälsi 411 mg 2-(l-t-butyylidimetyylisilyylioksi'l-propenyylitio)-3-metyyIipyridiiniä [valmistettu kuten on kuvattu edellä olevassa vaiheessa (a)] 2 ml:ssa metyleenikloridia, lisättiin siihen samalla jäähdyttäen jäällä ja typpiatmosfäärissä. Tuloksena saatua seosta sekoitettiin 10 sitten huoneen lämmössä 8 tuntia, jonka jälkeen 50 ml metyleenikloridia lisättiin. Orgaaninen kerros pestiin jäävedellä ja kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa. Tuloksena saatu jäännös puhdistettiin keskipaineessa kolonnikromatografialla silikageelin läpi käyttämällä heksaanin ja etyyliasetaatin 1 : 2 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin 15 246 mg (saanti 87 %) otsikkoyhdistettä värittöminä kiteinä. Analyysilaatu jälleenki- teytettiin di-isopropyylieetterissä ja havaittiin sulavan lämpötilassa 120 - 122°C.
‘H ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf3), δ ppm: : 0,07 (6H, singletti); : 20 0,87 (9H, singletti); i « « : 1,20 (3H, dupletti, J = 6 Hz); 1.35 (3H, dupletti, J = 7 Hz); • « 2.36 (3H, singletti); 3,02- 3,13 (2H, multipletti); 25 4,00 (1H, kaksi duplettia, J = 4 & 2 Hz); • * 4,20 (1H, multipletti); • · 5,89 (1H, leveä singletti); • * "j : 7,28 (1H, kaksi duplettia, J = 8 & 5 Hz); 7,64 (1H, kaksi duplettia, J = 8 & 1 Hz); V : 30 8,50 (1H, kaksi duplettia, J = 5 & 1 Hz).
• ·
< < I
• · « • · ESIMERKKI 4 105810 35 (3 S ,4S) -3 Γ( 1R) -1 -t-butvvlidimetvvlisilvvlioksietvvlil-4- f f 1 RV 1 -r4-metvvli-2-pvridvvli-tiokarbonvvinetvvIi}atsetidin-2-oni (yhdiste n:o 1-3) 5
OSi(/Bu)Me2 I
4(a) Z(0)-2-(l-t-butvvlidimetvvlisilvylioksi-l-propenvvlitio)-4-metvvlipvridiini 15 OSi(iBu)Mej i * r v : 20 ·' ' t Seuraamalla samanlaista menettelyä kuin se, joka kuvattiin esimerkissä 3(a), mutta ' / käyttämällä 1,51 g (8,33 mmoI)~2-propionyylitio-4-metyylipyridiiniä, saatiin 1,25 g • · · (saanti 51 %) otsikkoyhdistettä värittömänä öljynä.
« · · • · · • ... 25 'H ydinmagneettinen resonansslspektri (CDC(3), δ ppm: ’.V'' 0,09 (6H, singletti); 0,89 (9H, singletti); 1,74 (3H, dupletti, J = 7 Hz); • · 2,30 (3H, singletti); : 30 5,43 (1H, kvartetti, J = 7 Hz); ’· " 6,82 (1H, dupletti, J = 5 Hz); - 105810 36 7,14(1H, singletti); 8,27 (1H, dupletti, J = 5 Hz).
4(b)____(3S.4S)-3r(lR)-l-t-butvvlidimetvvlisilvvlioksietvvli1-4-((lR')-l-r4-metvvli-2- 5 pvridvvlitiokarbonvvli1etvvli)atsetidin-2-oni
Seuraamalla samanlaista menettelyä kuin se, joka kuvattiin esimerkissä 3(b), mutta käyttämällä 500 mg (1,74 mmol) Z(0)-(3S,4S)-3-[(lR)-l-t-butyylidimetyylisilyyliok-sietyyli]-4-asetoksiatsetidin-2-onia, l,03g(3,49mmol) 2-(l-t-butyylidimetyylisilyyliok-10 si-l-propenyylitio)-4-metyylipyridiiniä [valmistettu kuten on kuvattu edellä olevassa vaiheessa (a)] ja 474 mg (3,48 mmol) sinkkikloridia, saatiin 502 mg (saanti 71 %) otsikkoyhdistettä värittöminä kiteinä. Analyysilaatu jälleenkiteytettiin di-isopropyyli-eetterissä ja se suli lämpötilassa 123 - 125°C.
15 'H ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC(3), δ ppm: 0,07 (6H, singletti); 0,87 (9H, singletti); 1,19 (3H, dupletti, J = 6 Hz); : 1,35 (3H, dupletti, J = 7 Hz); :'j': 20 2,40 (3H, singletti); !'V 2,95 -3,10 (2H, multipletti); ' ' 3,98 (1H, kaksi duplettia, J = 5 & 2 Hz); « · 4,21 (1H, multipletti); 1 5,92 (1H, leveä); 25 7,13 (1H, kaksi duplettia, J = 5 & 1 Hz); • · 7,42 (m, dupletti, J = l Hz); • · 8,48 (1H, dupletti, J = 5 Hz).
• · • · » • · ♦ • · · · • · · • · « # » · · • · « · · • ♦ · • · ESIMERKKI 5 105810 37 (3S.4S)-3r(lR)-l-t-butvvlidimetwlisilwlioksietwlil-4-((lRH5-metyyli-2-pvridyyli-tiokarbonvvli1etvvli)atsetidin-2-oni (yhdiste n:o 1-4) 5 OSi(/Bu)Me2
10 QT
5(a) Z(0)-2-(l-t-butvvlidimetvvlisilvvlioksi-l-propenvvlitio)-5-metyylipvridiini 15 • · · 20 • « • · « • · • · * ’ Seuraamalla samanlaista menettelyä kuin se, joka kuvattiin esimerkissä 3(a), mutta • · i · · käyttämällä 1,80 g (9,93 mmol) 2-propionyylitio-5-metyylipyridiiniä, saatiin 1,50 g • · · ____________ _. .
'·' ’ (saanti 51 %) otsikkoyhdistettä värittömänä öljynä.
25 • · · j « XH ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC£3), δ ppm: • · ' r’ 0,09 (6H, singletti); • · s.ij 0,88 (9H, singletti); 1,72 (3H, dupletti, J = 7 Hz); 0’: 30 2,27 (3H, singletti); 0·: 5,42 (1H, kvartetti, J = 7 Hz); 38 mesa mo 7,22 (1H, dupletti, J = 8 Hz); 7,36 (1H, kaksi duplettia, J = 8 & 2 Hz); 8,26 (1H, dupletti, J = 2 Hz).
5 5(b) ('3S.4S)-3rnR)-l-t-butvvlidimetvvlisilvvlioksietvvlil-4-i('lR)-l-r5-metvyli-2- pvridvvl itiokarbonvvl il etvvli) atsetidin-2-oni
Seuraamalla samanlaista menettelyä kuin se, joka kuvattiin esimerkissä 3(b), mutta käyttämällä 500 mg (1,74 mmol) Z(0)-(3S,4S)-3-[(lR)-l-t-butyylidimetyylisilyyliok-10 sietyyli]-4-asetoksiatsetidin-2-onia, 1,03g(3,49mmol) 2-(l-t-butyylidimetyylisilyyliok-si-l-propenyylitio)-5-metyylipyridiiniä [valmistettu kuten on kuvattu edellä olevassa vaiheessa (a)] ja 474 mg (3,48 mmol) sinkkikloridia, saatiin 583 mg (saanti 82 %) otsikkoyhdistettä värittöminä kiteinä. Analyysilaatu jälleenkiteylettiin di-isopropyyli-eetteristä ja suli lämpötilassa 86 - 88°C.
15 'H ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC(3), δ ppm: 0,07 (6H, singletti); 0,87 (9H, singletti); : 1,19 (3H, dupletti, J = 6 Hz);
I I
20 1,34 (3H, dupletti, J = 7 Hz); | f - : 2,37 (3H, singletti); < 1 f f ’ \ J 2,95- 3,08 (2H, multipletti); i · i 3,98 (1H, kaksi duplettia, J = 5 & 2 Hz); • · · 4,21 (1H, multipletti); §...t 25 5,90 (1H, leveä singletti); ,···. 7,46 (1H, dupletti, J = 8 Hz); 7,56 (1H, kaksi duplettia, J = 8 & 2 Hz); • · « :;i.: 8,47 (1H, dupletti, J = 2 Hz).
• · • · « · · t i t V : 30 • · • · · « I I • · ESIMERKKI 6 105810 39 (S-2-dietwlikarbamowlifenwli2(R)-{(3S.4S)-3fl(R)-(t-butwlidimetwlisilyvliok-si)etvvlil-2-okso-4-atsetidinvvli}-tiopropionaatti ia sen 2(S)-isomeeri (yhdiste n:o 2-2) 5
10 J 10 OH
/ C2H5 c2h/ 5 330 mg (2,42 mmol) vedetöntä sinkkikloridia on lisätty liuokseen, joka sisälsi 911 mg 15 (2,40 mmol) l-t-butyylidimetyylisilyylioksi-l-(2-dietyylikarbamoyyli)fenyylitio-l- propeenia (valmistettu kuten on kuvattu valmistusesimerkissä 19) ja 347 mg (1,21 mmolX3R,4R)-3-[l(R)-(t-butyyiidimetyylisilyyIioksi)etyyli]-4-asetoksi-2-atsetidinonia 12 ml:ssa metyleenikloridia ja tuloksena saatua seosta sekoitettiin huoneen lämmös-; sä 2 tuntia. Tämän jälkeen reaktioseos laimennettiin etyyliasetaatilla ja seos pestiin 20 vedellä ja kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin avulla. Liuotin poistettiin sitten ' · tislaamalla alennetussa paineessa. Tuloksena saatu jäännös puhdistettiin kromato- c r c c grafialla Lobar-kolonnin läpi, käyttämällä heksaanin ja etyyliasetaatin 1 : 1 tilavuus-
I I I
seosta eluenttina, jolloin saatiin 61 mg (saanti 10 %) otsikkoyhdisteen 2S-isomeeriä, • · · • · · ’ jonka sulamispiste oli 125 - 126,5°C (jälleenkiteyttämisen jälkeen heksaanin ja ... 25 etyyliasetaatin seoksesta) ja saatiin 487 mg (saanti 82 %) otsikkoyhdisteen 2R- • · • · isomeeriä, jonka sulamispiste oli 130,5 - 132°C (jälleenkiteyttämisen jälkeen di-*·[ isopropyylieetteristä).
• · t • · • M · • « · « f ”* Infrapuna-absorptiospektri (KBr), vmax cm'1: • « « *.· * 30 (2S-isomeeri): » :·*·: 3182, 1765, 1711, 1629, 953, 774; - 105810 40 (2S-isomeeri): 3086, 1762, 1700, 1637, 965,829.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf3, 270 MHz), δ ppm: 5 (2S-isomeeri): 0,06 (3H, singletti); 0,07 (3H, singletti); 0,87 (9H, singletti); 1,05 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 10 1,26 (3H, dupletti, J = 6 Hz); 1,26 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1.28 (3H, dupletti, J = 7 Hz); 2,71 - 2,83 (2H, multipletti); 3,00 - 3,21 (2H, nonettimainen, J = 7 Hz); 15 3,35 - 3,80 (2H, leveä); 3,63 (1H, dupletti, J = 9 Hz); 4,14 (1H, kvintetti, J = 6 Hz); 7,00- 7,30 (1H, leveä singletti); : ' 7,30- 7,35 (1H, multipletti); 20 7,42 - 7,53 (3H multipletti); I t r t I ( . . (2R-isomeeri): • · * 0,08 (6H, singletti); • · « 0,87 (9H, singletti); 25 1,03 (3H, tripletti, J = 7 Hz); • * .···. 1,21 (3H, dupletti, J = 6 Hz); . *. 1,25 (3H, tripletti, J = 7 Hz); • · * 1.29 (3H, dupletti, J = 7 Hz); *·* 2,96 - 3,15 (4H, multipletti); • » · VI 30 3,20- 3,85 (2H, leveä); '* 3,96 (1H, kaksi duplettia, J = 2 & 4 Hz); 105810 41 4,19 (1H, kvintetti, J = 6 Hz); 5,90- 6,10 (1H, leveä singletti); 7,30- 7,35 (1H, multipletti); 7,41 - 7,51 (3H, multipletti).
5
Massaspetri (m/z): (2R- ja 2S-isomeerit) 492 (M+, C25H40N2O4SSi). Alkuaineanalyysi:
Laskettu kaavasta C25H40N2O4SSi: 10 C, 60,94 %; H, 8,18 %; N, 5,69 %; S, 6,51 % Löydetty, 2S-isomeeri: C, 60,72 %, H, 8,01 %; N, 5,70 %; S, 6,57 % Löydetty, 2R-isomeeri: CT<50,85 %; H, 8,10 %; N, 5,62 %, S, 6,50 %.
ESIMERKIT 7-17 15
Seuraamalla samanlaista menettelyä kuin se, joka kuvattiin esimerkissä 6,seuraavat yhdisteet syntetisoitiin myös.
ESIMERKKI 7 I * < .:7 20
1 I
' \ S-2-dimetvvlikarbamovvlifenvvli2(R)-{(3S.4S)-3-rUR)-(t-butvvlidimetvvlisilyylioksi)- etvvli1-2-okso-4-atsetidinvvli)-tiopropionaatti (yhdiste n:o 2-1) i · · • · · • · « • · · :***: 25 OSi(/Bu)Me2 9^ I .s " CHj ""f-f M!5 7-7 o Jo v: so CH) ch> I 4 » • M « · 105810 42 2R-isomeerin saanti oli 79 %, ja 2R-isomeeri - 2S-isomeeri-saantien suhde oli 4,9: 1.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC£3), δ ppm: 5 0,08 (6H, singletti); 0,88 (9H, singletti); 1,21 (3H, dupletti, J = 6 Hz); 1,29(3H, dupletti, J = 7 Hz); 2,79 (3H, singletti); 10 2,96 - 3,08 (2H, multipletti); 3,10 (3H, singletti); 3,94 (1H, kaksi duplettia, J = 2 & 5 Hz); 4,19 (1H, duplettien kvartetti, J = 5 & 6 Hz); 6,10-6,20( 1H, leveä singletti); 15 7,31 - 7,36 (1H, multipletti); 7,40- 7,70 (3H, multipletti).
2R-isomeeri oli neulamaisten kiteiden muodossa, joiden sulamispiste oli 99 - 101°C (jälleenkiteyttämisen jälkeen etyyliasetaatin ja heksaanin seoksesta).
20 te. - - ; ESIMERKKI 8 te·' • · • 9 m M S-2-dipropyylikarbamoyvlifenvvli 2(R)-((3S.4S)-3-ri(R)-(t-butvylidimetvvlisilvvliok- • · · si)etvvlil-2-okso-4-atsetidinvvli)-tiopropionaatti (yhdiste n:o 2-3) ... 25 9 9 9 • · « • · · *;** OSi(/Bu)Me2 • 9· I f ς ö ch3 - O ΛΙ
V ‘30 OH O
'· " C3Hf^ ^C3H7 i 2R-isomeerin saanti oli 74 %, ja 2R-isomeeri - 2S-isomeeri-saantien suhde oli 3,5 : 1.
105810 43
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC(3), δ ppm: 5 0,08 (6H, singletti); 0,72 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 0,88 (9H, singletti); 1,00 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1,22 (3H, dupletti, J = 6 Hz); 10 1,20- 1,40 (3H, leveä); 1,46 (2H, sekstetti, J = 7 Hz); 1,70 (2H, sekstetti, J = 7 Hz); 2.91 - 3,06 (2H, multipletti); 3,10-3,80 (2H, leveä); 15 3,96 (2H, kaksi duplettia, J = 2 & 4 Hz); 4,19(1 H, duplettien kvartetti, J = 5 & 6 Hz); 5,90- 6,20( 1H, leveä singletti); 7.92 - 7,35 (1H, multipletti); 7,40 - 7,52 (3H, multipletti).
20
' \ 2R-isomeeri oli neulamaisten kiteiden muodossa, joiden sulamispiste oli 112 - 113°C
i " t (jälleenkiteyttämisen jälkeen etyyliasetaatin ja heksaanin seoksesta).
i · · • · ··· • · • « 9 ··· • · 9 · ··· ··· • · ··· m • m 9 9 9 9 9 9 999 9 9 99 9 9 9 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 • · · « · ESIMERKKI 9 - 105810 44 S-2-di-isobutvvlikarhamowlifenvvlS(R)-{(3S,4S)-3-ri(R)-(,t-butvvlidimetvvlisilvvliok-si)etvvli1-2-okso-4-atsetidinvvlil-tiopropionaatti (yhdiste n:o 2-6) 5 .0 CHj οΜΪ/5χ)0 O H °=<^.
C4 Htiif QH^O
15 2R-isomeerin saanti oli 70 %, ja 2R-isomeerin - 2S-isomeerin saantien suhde oli 4,6 : 1.
,\t Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC£3), δ ppm: 20 0,08 (6H, singletti); : : 0,74 (6H, dupletti, J = 7 Hz); 0,87 (9H, singletti); 1,02 (6H dupletti, J = 7 Hz); : 1,21 (3H dupletti, J = 6 Hz); 25 1,20- 1,40 (3H, leveä); • · · *···’ 1,81 (1H, septetti, J = 7 Hz); • · · ·;·* 2,12 (1H, septetti, J = 7 Hz); ·.: · 2,80- 3,06 (4H, multipletti); 3,20- 3,57 (2H, leveä); 30 3,92 - 4,05 (1H, leveä singletti); :\j 4,13 - 4,28 (1H, leveä); - 105810 45 5,95- 6,15 (1H, leveä); 7,29 - 7,35 (1H, multipletti); 7,42 - 7,50 (3H, multipletti).
5 2R-isomeeri oli neulamaisten kiteiden muodossa, joiden sulamispiste oli 144 - 116°C (jälleenkiteyttämisen jälkeen etyyliasetaatin ja heksaanin seoksesta).
ESIMERKKI 10 10 S-2-(N-metvvli-N-fenvylikarbamoyyli)fenyyli2(R)-{(3S.4S)-3-ri(R)-(t-butvvlidimetyy-lisilvvlioksi)etvvlil-2-okso-4-atsetidinvvlil-tiopropionaatti (yhdiste n:o 2-16) OSi(/Bu)Me2 fH3 15 CH^.......
1 oA i jö
cb/O
‘20 • - 2R-isomeerin saanti oli 64 %, ja 2R-isomeerin - 2S-isomeerin saantien suhde oli • · * * · . , .
·.*.· 2,6 : 1.
Ml • · · • · · 25 Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC£3), δ ppm: • « · *···* 0,08 & 0,09 (yhdessä 6H, molemmat singlettejä); ·;’ 0,88 (9H, singletti); · 1,23 (3H, dupletti, J = 6 Hz); 1,34 (3H, dupletti, J = 7 Hz); 30 3,01 - 3,12 (2H, multipletti); : # : 3,49 (3H, singletti); • 105810 46 4,00 - 4,08 (1H, leveä singletti); 4,20 (1H, duplettien kvartetti, J = 6 & 6 Hz); 6,05 - 6,20 (1H, leveä singletti); 6,95 - 7,63 (9H, multipletti).
5 2R-isomeeri oli neulamaisten kiteiden muodossa, joiden sulamispiste oli 158 -159,5°C (jälleenkiteyttämisen jälkeen etyyliasetaatin ja heksaanin seoksesta).
ESIMERKKI 11 10 S-2-(l-pvrrolidinvvlikarbonvvli)fenyyli 2(R)-{('3S.4S')-3-ri('R~)-(t-butvvlidimetvvlisilvv-lioksi)etvvlfl-2-okso-4-atsetidinvvlil-tiopropionaatti (yhdiste n:o 3-31 OSi(/Bu)Me2 ίΗ3 5 ^J., .S.
5 o JO
ö 20 \-1 «· · • » « • · • · » · · • · • · • · · : 2R-isomeerin saanti oli 85 %, ja 2R-isomeerin - 2S-isomeerin saantien suhde oli 25 7,1:1.
• · * • · * · ··· • · · • · ···* Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf3), δ ppm: :.:: 0,08 (6H, singletti); 0,88 (9H, singletti); 30 1,21 (3H, dupletti, J = 6 Hz); 1,29 (3H, dupletti, J = 7 Hz); 105810 47 1,75 - 2,00 (4H, multipletti); 2,95 - 3,06 (2H, multipletti); 3,18 (2H, triplet», J = 7 Hz); 3,60 (2H, tripletti, J = 7 Hz); 5 3,96 (1H, kaksi duplettia, J = 2 & 4 Hz); 4,20 (1H, kaksi duplettia, J = 5 & 6 Hz); 6,10 - 6,25 (1H, leveä singletti); 7,37 - 7,53 (4H multipletti).
10 2R-isomeeri oli vaahtomaisen aineen muodossa.
ESIMERKKI 12 S-2-(l-piperidvvlikarbonvvli)fenvyl2(R)-((3S,4S)-3-fl(R)-(t-butvvlidimetvvlisilvvliok-15 si)etvvlil-2-okso-4-atsetidinvvli)-tiopropionaatti (yhdiste n:o 3-41
CH
OSi(/Bu)Me2 i 3 V 20 0>-\ 0 0=0^ « k • · I * * • · · • · # « « · ... 25 2R-isomeerin saanti oli 75 %, ja 2R-isomeerin - 2S-isomeerin saantien suhde oli • · 4,8-.1.
• I
• · * ......
I · • · · ί·· : Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf3), δ ppm: *·;·' 0,07 & 0,08 (yhdessä 6H, kaksi singlettiä); · 30 0,87& 0,88 (yhdessä 9H, kaksi singlettiä); • 1 1,16- 1,25 (3H, multipletti); 105810 48 1,28 & 1,33 (yhdessä 3H, kaksi duplettia, J = 7 & 7 Hz); 1,37- 1,52 (2H, leveä); 1,54- 1,77 (4H, leveä); 2,95- 3,26 (4H, multipletti); 5 3,47- 3,60 (1H, leveä); 3,80 - 3,95 (1H, leveä); 3,97 (1H, kaksi duplettia, J = 2 & 4 Hz); 4,12- 4,26 (1H, leveä); 6,00- 6,16 (1H, leveä); 10 7,26-7,52 (4H, multipletti).
2R-isomeeri oli lasimaiseen aineen muodossa.
ESIMERKKI 13 15 S-2-morfoliinokarbonyvlifenvyli 2(R)-{(3S.4S)-3-ri(R)-(t-butvvlidimetvvlisilvvlioksi)-etvvlil-2-okso-4-atsetidinvvli)-tiopropionaatti (yhdiste n:o 3-81 OSK/BuJM^ y^3 20 /V ^ CH3 m ir O H 0=c ; : : m # · t ^ « · · • « 25 0 • · · • * · • « · « · *" 2R-isomeerin saanti oli 83 %, ja 2R-isomeerin - 2S-isomeerin saantien suhde oli : 7,9 : 1.
i v ·’ 30 Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf3), δ ppm: 0,08 (6H, singletti); 105810 49 0,88 (9H, singletti); 1,21 (3H, dupletti, J = 7 Hz); 1,22- 1,38 (3H, multipletti); 2,97- 3,08 (2H, multipletti); 5 3,12 - 3,32 (2H, multipletti); 3,50 - 3,60 (2H, multipletti); 3,70 - 3,84 (4H, leveä); 3,93 - 4,01 (1H, leveä singletti); 4,19 (1H, duplettien kvartetti, J = 5 & 5 Hz); 10 5,90- 6,10 (1H, leveä); 7,20- 7,38 (1H, multipletti); 7,42 - 7,55 (3H, multipletti).
2R-isomeeri oli lasimaisen aineen muodossa.
15 ESIMERKKI 14 S-2-n-atsepinvvlikarbonvvli)fenvvli 2(1R)-((3S,4S)-3-ri(R)-(t-butvvlidimetvvIisilvvli-; oksi)etvvin-2-okso-4-atsetidinyyli}-tiopropionaatti (yhdiste n:o 3-5) 20 : \ OSi(fBu)Me2 Y 3 ::i? CH= ....."''AfA] ::: O n O H 0=9 25 J, Ϊ o ft·· • · · 2R-isomeerin saanti oli 87 %, ja 2R-isomeerin - 2S-isomeerin saantien suhde oli V : 30 9,5:1.
c · · I · 105810 50
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf3), δ ppm: 0,08 (6H, singletti); 0,88 (9H, singletti); 1,22 (3H, dupletti, J = 6 Hz); 5 1,20 - 1,40 (3H, leveä); 1,50- 1,96 (8H, leveä); 2,97 - 3,10 (2H, multipletti); 3,06- 3,32 (2H, leveä); 3,40- 3,90 (2H, leveä); 10 3,96 (1H, kaksi duplettia, J = 2 & 4 Hz); 4,20 (1H, duplettien kvartetti, J = 6 & 6 Hz); 6,05 - 6,25 (1H, leveä); 7,30 - 7,37 (1H, multipletti); 7,42- 7,52 (3H, multipletti).
15 2R-isomeeri oli lasimaisen aineen muodossa.
ESIMERKKI 15 \' 20 S-2-dietvvlikarbamovvli-6-metvvlifenvvli 2(R)-((3S.4S)-3-ri(R)-(t-butvvlidimetvvli- : silvvlioksi)etvvli1-2-okso-4-atsetidinvvli}-tiopropionaatti (yhdiste n:o 2-40) :X: ,C2H5 OSi(/Bu)Me, 0^r^r „ J ' JL .S. V c2h5 25 CHj
O JO
• · · • · · • « « « I « 2R-isomeerin saanti oli 88 %, ja 2R-isomeerin - 2S-isomeerin saantien suhde oli : 30 12,3:1.
• · « · · < · · • «
- I
105810 51
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf3), δ ppm: 0,06 (3H, singletti); 0,86 (9/2H, singletti); 0,89 (9/2H, singletti); 5 1,02 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1,19- 1,29 (7,5H, multipletti); 1.35 (1,5H, dupletti, 1=1 Hz); 2.35 (3H, singletti); 2,92 - 3,16 (4H, multipletti); 10 3,28 - 3,41 (1H, multipletti); 3,74 (1H, duplettien kvartetti, J = 14 & 7 Hz); 3,95 - 4,00 (1H, multipletti); 4,17 (1H, kvintetti, J = 6 Hz); 6,00 - 6,30 (1H, leveä singletti); 15 7,14 (1H, kaksi duplettia, J = 3 & 6 Hz); 7,34- 7,41 (2H, multipletti).
2R-isomeeri oli neulamaisten kiteiden muodossa, joiden sulamispiste oli 150 -: '<· 150,5°C (jälleenkiteyttämisen jälkeen di-isopropyylieetteristä).
O1 20 Γ\ ESIMERKKI 16 *·'·' S-2-rdietvvli(tiokarbamovvli)1-6-metvvlifenvyli 2(R)-{(r3S.4S)-3-rKR)-(t-butvvlidi- • * · ^ - ’ ' ' * % ' " • · * metvvIisilvvlioksi)etvvlil-2-okso-4-atsetidinyyli}-tiopropionaatti (yhdiste n:o 2-63) · ‘. ^ C^Hj !:::! 9¾ „ I JL s. 9 c2h5 :··= chf
nJ-\ o O
oh 0'1 30 r · \’i 2R-isomeerin saanti oli81 %,ja2R-isomeerin-2S-isomeerin saantien suhde oli4,8:1.
105810 52
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC£3), δ ppm: 0,09 (6H, singletti); 0,89 (9H, singletti); 1,09 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 5 1,22 (3H, dupletti, J = 6 Hz); 1,26 (3H, dupletti, J = 7 Hz); 1,38 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 2.96 - 3,06 (2H, multipletti); 3.20 (1H, duplettien kvartetti, J = 14 & 7 Hz); 10 3,36 (1H, duplettien kvartetti, J = 14 & 7 Hz); 3,76 (1H, duplettien kvartetti, J = 14 & 7 Hz); 3.97 (1H, kaksi duplettia, J = 2 & 5 Hz); 4.20 (1H, duplettien kvartetti, J = 5 & 6 Hz); 4,46 (1H, duplettien kvartetti, J = 14 & 7 Hz); 15 7,22 - 7,26 (1H, multipletti); 7,33 - 7,46 (3H, multipletti).
2R-isomeeri oli neulamaisten kiteiden muodossa, joiden sulamispiste oli 163 - 165°C ; (jälleenkiteyttämisen jälkeen etyyliasetaatin ja heksaanin seoksesta).
V 20 : ESIMERKKI 17 • · ’;*y S-2-dietwlikarbamowlifenwli 2(R)-{(3S.4S)-3-fl(R)-(t-butwlidimetwlisilwliok- • t · ’·’ si)etvvlil-2-okso-4-atsetidinvvlil-propionaatti (yhdiste n:o 2-56) 25 • · /c2h5 •J OSi(/Bu)Me2 ίΗ3 °^r^kr : .·. I Jk Λ | C2Hs ?. kncr kb
·.· -30 OH
• · I I · • Il I · 105810 53 2R-isomeerin saanti oli 61 %, ja 2R-isomeerin - 2S-isomeerin saantien suhde oli 6,8 : 1.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC£3), δ ppm: 5 0,09 (6H, singletti); 0,88 (9H, singletti); 1,10 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1.22 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1,25 (3H, dupletti, J =6 Hz); 10 1,32 (3Hz, dupletti, J = 7 Hz); 2,95 (1 H, duplettien kvartetti, J = 4 & 7 Hz); 3,00 (1H, dupletti, J = 6 Hz); 3.22 (2H, kvartetti, J = 7 Hz); 3,42 - 3,63 (1H, multipletti); 15 4,08 - 4,16 (1H, multipletti); 4,18 (1H, kvintetti, J = 6 Hz); 6,45 (1H, leveä singletti); 7,17 (1H, dupletti, J = 8 Hz); : ’·· 7,26 - 7,28 (2H, multipletti); 0' 20 7,38 - 7,43 (1H, multipletti).
• · · ♦ · · • « • · 2R-isomeeri oli lasimaisen aineen muodossa.
· • · · • t · • » • · » ** VALMISTUSESIMERKKI 1 ... 25 • · • · 2-propionvvlitiopvridiini m m • l • · · : 15,6 ml (1,2 ekvivalenttia) propionyylikloridia lisättiin hitaasti huoneen lämpötilassa • · liuokseen, joka sisälsi 20g2-pyridiinitiolia ja 25,Imi (1,2ekvivalenttia) trietyyliamii- «»< v : 30 nia 200 ml:ssa vedetöntä metyleenikloridia, ja tuloksena saatua seosta sekoitettiin 1 t · :.’*i tunti. Tämän jälkeen liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa ja tuloksek- 105810 54 si saatu seos sekoitettiin etyyliasetaatin kanssa. Näin saatu orgaaninen liuos pestiin kaksi kertaa natriumvetykarbonaatin laimealla vesiliuoksella ja sitten vedellä. Orgaaninen kerros erotettiin ja kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin avulla, jonka jälkeen liuotin puhdistettiin tislaamalla alennetussa paineessa. Jäännökselle 5 tehtiin fraktiotislaus vakuumissa, jolloin saatiin 27 g (saanti 90 %) otsikkoyhdistettä, jonka kiehumispiste oli 93°C/0,05 mmHg (6,7 Pa).
!H ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf3, 270 MHz), δ ppm: 1,24 (3H, dupletti, J = 7,5 Hz); 10 2,74 (2H, kvartetti, J = 7,5 Hz); 7,30- 7,63 (1H, multipletti); 7,62 (1H, dupletti, J = 7,9 Hz); 7,70 - 7,76 (1H, multipletti); 8,61 - 8,63 (1H, multipletti).
15 VALMISTUSESIMERKKI 2 2-propionvvlitiokinoliini
i I
v 20 480 mg (1,2 ekvivalenttia) propionyylikloridia lisättiin, samalla jäähdyttäen jäällä < < ~ • liuokseen, joka sisälsi 1 g 2-kinoliinitiolia ja 0,83 ml (1,2 ekvivalenttia) trietyyliamii-nia 20 ml:ssa vedetöntä metyleenikloridia, ja tuloksena saatua seosta sekoitettiin 30 • · · *·|·* minuuttia. Tämän jälkeen liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa ja « · · ** * tuloksena saatu jäännös sekoitettiin etyyliasetaattiin. Tämä seos pestiin kaksi kertaa ... 25 natriumvetykarbonaatin laimealla vesiliuoksella ja pestiin sitten vedellä. Orgaaninen • · • · kerros erotettiin ja kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja liuotin « '·* poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa. Jäännös puhdistettiin liekkikromatogra- # · · ·”/ fialla silikageelin läpi käyttämällä sykloheksaanin ja etyyliasetaatin 1 : 1 tilavuusseos- • · ’·”* ta eluenttina, jolloin saatiin 600 mg otsikkoyhdistettä, jonka Rf-arvo oli 0,4.
0 · 30 « « • · « • ·« 1 ·
- I
105810 55 *H ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf3, 270 MHz), δ ppm: 1,27 (3H, tripletti, J = 7,2 Hz); 2,79 (2H, kvartetti, J = 7,2 Hz); 7,53 - 7,61 (1H, multipletti); 5 7,67 -7,76 (2H, multipletti); 7,49 (1H, dupletti, J = 7,9 Hz); 8,09 (1H, dupletti, J = 8,5 Hz); 8,19 (1H, dupletti, J = 8,5 Hz).
10 VALMISTUSESIMERKKI 3 (3S,4R)-3-r(lRM-t-butvvIidimetvvlisilvylioksietvvli1-4- fenvvlisulfinvvliatsetidin-2-oni 15 OSi(/Bu)Me2
ί " CT H
I C (
It· 20 II· ( < * < r
( L
< ς c c ί 3(i) (3S.4R)-3-r(lR)-l-t-butvvlidimetvylisilvvlioksietvvlil-4-fenvvlitio-2-atsetidinoni • · · • · · • %
Ml « I »
I I I
* 0,7 g natriumtiofenolaattia lisättiin, samalla jäähdyttäen jäällä, liuokseen, joka sisälsi 25 2g(3S,4R)-3-[(lR)-l-t-butyylidimetyylisilyylioksietyyIi]-4-asetoksiatsetidin-2-onia 20 • · ml:ssa etanolia, ja tuloksena saatua seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 3 tuntia.
t Tämän jälkeen reaktioseos sekoitettiin 50 ml:aan etyyliasetaattia ja orgaaninen • * · kerros erotettiin ja pestiin vedellä natriumvetykarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella • · • * *', ja vedellä tässä järjestyksessä. Sitten se kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin
IM
'.* * 30 avulla ja liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa, jolloin saatiin 2 g « · « « · ’· '* otsikkoyhdistettä värittöminä kiteinä, joiden sulamispiste oli 110- 112,5°C.
105810 56
Rf = 0,5 (ohutkerroskromatografia silikageelin läpi; kehitysliuotin: sykloheksaanin ja etyyliasetaatin 3 : 1 tilavuusseos.
’H ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf3, 270 MHz), δ ppm: 5 0,06 (6H, singletti); 0,87 (9H, singletti); 1,20 (3H, dupletti, J = 6,6 Hz); 3,02 - 3,04 (1H, multipletti); 4,18 - 4,26 (1H, multipletti); 10 5,07 (1H, dupletti, J = 2,6 Hz); 6,05 (1H, singletti); 7,33 - 7,48 (5H, multipletti).
3(11) (3S.4R~)-3-[(lR)-l-t-butvvlidimetvvlisilvvlioksietyylil-4-fenvvlisulfinvvliatsetidin-15 2-oni 1,5 g 3-klooriperoksibentsoehappoa lisättiin, samalla jäähdyttäen jäällä liuokseen, joka sisälsi 2 g (3S,4R)-3-[(lR)-l-t-butyylidimetyylisilyylioksietyyli]-4-fenyylitio-2- c ; atsetidinonia [valmistettu kuten on esitetty vaiheessa (i) edellä] 30 ml:ssa mety- V 20 Ieenikloridia, ja tuloksena saatua seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 6 tuntia.
1 : ! Tämän jälkeen reaktioseos sekoitettiin 30 ml:aan metyleenikloridia ja orgaaninen kerros erotettiin ja pestiin vedellä natriumvetykarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella • $ »09 *·1·1 ja taas vedellä tässä järjestyksessä. Se kuivattiin sitten vedettömän magnesiumsulfaa- 9 9 0 *·1 ' tin avulla ja liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa. Tuloksena saatu 25 jäännös puhdistettiin liekkikromatografialla käyttäen sykloheksaanin ja etyyliasetaa- • · ”1 tin 1 : 1 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin 1,9 g otsikkoyhdistettä, joka • ·
- I
11 muodostui kahdesta diastereomeeristä, jotka erosivat toisistaan sulfoksidiryhmän 9 9 999 ··» · konfiguroinnin osalta, värittöminä kiteinä, joiden sulamispiste oli 65-70°C.
• ♦ • ·
IM
9 40 V : 30 Rf = 0,4 (kehitysliuotin: sykloheksaanin ja etyyliasetaatin 1 : 1 tilavuusseos).
• « • · · • · · • · 105810 57 'H ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCT3, 270 MHz), δ ppm: 0,02 - 0,04 (6H, multipletti); 0,82- 0,84 (9H, multipletti); 1,43 (3H, singletti); 5 3,35 - 3,36 (0,4H, multipletti); 3,51 (0,6H, singletti); 4,16 - 4,25 (1H, multipletti); 4,53 (1H, singletti); 6,57 (0,4H, singletti); 10 6,69 (0,6H, singletti); 7,51-7,72 (5H, multipletti).
VALMISTUSESIMERKK1 4 15 2-hvdroksi-3-metvvlipvridiini
Liuos, joka sisälsi 2,30 g (33,3 mmol) natriumnitriittiä 5 ml:ssa vettä lisättiin pisara kerrallaan huoneenlämmössä liuokseen, joka sisälsi 3,60g (33,3 mmol) 2-amino-3-: '·· pikoliinia seoksessa, joka sisälsi 65 ml vettä ja 4 ml väkevää rikkihappoa ja tulokse- I I t v : 20 na saatua seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 2 tuntia. Tämän jälkeen reaktioseok-
III
« < ( -' sen pH säädettiin arvoon 7 lisäämällä natriumkarbonaattia ja vesi poistettiin t « < c r tislaamalla alennetussa paineessa. Seos uutettiin sitten kolme kertaa, joka kerta 80 • · · \ ml:lla lämmintä etanolia. Uute vapautettiin sitten etanolista tislaamalla alennetussa • · · *·’ * paineessa ja tuloksena saatu jäännös jälleenkiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin ... 25 saatiin 3,38 g (saanti 93 %) otsikkoyhdistettä värittöminä kiteinä, joiden sulamispiste • · oii 137 - i39°c. -— • · • · · • • * * ”1’ ‘H ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf3), δ ppm: • · ’·;·* 2,18 (3H, singletti); 30 6,22 (1H, kaksi duplettia, J = 7 & 7 Hz); • · 7,3-7,4 (2H, multipletti); 58 105810 13.14 (1H, singletti).
VALMISTUSESIMERKKI 5 5 2-hvdroksi-4-metvvlipvridiini
Seuraamalla menetelmää, joka on samanlainen kuin valmistusesimerkissä 4 kuvattu, mutta käyttämällä 3,60 g (33,3 mmol) 2-amino-4-pikoliinia, saatiin 2,32 g (saanti 64 %) otsikkoyhdistettä värittöminä kiteinä, joiden sulamispiste oli 121 - 123°C.
10 Ή ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC£3), δ ppm: 2,28 (3H, singletti); 6.14 (1H, dupletti, J = 6 Hz); 6,39 (1H, singletti); 15 7,27 (1H, dupletti, J = 6 Hz); 13,24 (1H, singletti).
VALMISTUSESIMERKKI 6 v 1 20 2-hvdroksi-5-metvvlipvridiini i t
t r f I I
c < « c c t
Seuraamalla menetelmää, joka on samanlainen kuin valmistusesimerkissä 4 kuvattu, < · · ’\\\ mutta käyttämällä 3,60 g (33,3 mmol) 2-amino-5-pikoliinia, saatiin 2,56 g (saanti I I I • · « * 71 %) otsikkoyhdistettä värittöminä kiteinä, joiden sulamispiste oli 175 - 177°C.
25 • · • · Ή ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf3), δ ppm: 2,10 (3H, singletti); ···/ 6,53 (1H, dupletti, J = 9 Hz); • · 7,16 (1H, leveä singletti); • · · v * 30 7,33 (1H, kaksi duplettia, J = 9 & 3 Hz); • · *· ” 13,35 (1 H, singletti).
105810 59 VALMISTUSESIMERKKI 7 2-merkapto-3-metvvlipvridiini 5
Seos, joka sisälsi 2,00g (18,3 mmol) 2-hydroksi-3-metyylipyridiiniä (valmistettu kuten on kuvattu valmistusesimerkissä 4) ja 2,17 g (9,76 mmol) fosforipentasulfidia kuumennettiin lämpötilassa 160°C 4 tuntia. Tämän jälkeen reaktioseos laimennettiin 200 ml:lla vettä ja seoksen pH säädettiin arvoon 6 lisäämällä kaliumkarbonaattia. 10 Seos uutettiin sitten kaksi kertaa, kumpanakin kertana 100 ml:lla kloroformia. Uute pestiin kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella ja kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin avulla. Liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa. Tuloksena saatu jäännös jälleenkiteytettiin bentseenistä, jolloin saatiin 2,15 g (saanti 94 %) otsikkoyhdistettä keltaisina kiteinä, joiden sulamispiste oli 163 - 165°C.
15 'H ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf3), δ ppm: 2,44 (3H, singletti); 6,74 (1H, kaksi duplettia, J = 7 & 7 Hz); : 7,45 (1H, leveä dupletti, J = 7 Hz); ' I ( v : 20 7,53 (1H, leveä dupletti, J = 7 Hz); « » ' ‘ 13,82 (1H, singletti).
I f r r f • · • · ·
Massaspektri m/e: 125 (M+) • vt • · · 25 VALMISTUSESIMERKKI 8 « · iti vt» • · 2-merkapto-4-metvvlipvridiini • « t · • · · * • « t • ·
Seuraamalla menetelmää, joka on samanlainen kuin valmistusesimerkissä 7 kuvattu, • · ' 30 mutta käyttämällä 2,26 g (20,7 mmol) 2-hydroksi-4-metyylipyridiiniä, valmistettu • · · • »· « · - 105810 60 kuten on kuvattu valmistusesimerkissä 5), saatiin 2,01 g (saanti 78 %) otsikkoyhdis-tettä keltaisina kiteinä, joiden sulamispiste oli 174 - 176°C.
*H ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf3), δ ppm: 5 2,27 (3H, singletti); 6,63 (1H, dupletti, J = 6 Hz); 7.42 (1H, singletti); 7,51 (1H, dupletti, J = 6 Hz); 13,69 (1H, singletti).
10 VALMISTUSESIMERKKI 9 2-merkapto-5-metvvlipvridiini 15 Seuraamalla menetelmää, joka on samanlainen kuin valmistusesimerkissä 7 kuvattu, mutta käyttämällä 2,48 g (22,7 mmol) 2-hydroksi-5-metyylipyridiiniä, valmistettu kuten on kuvattu valmistusesimerkissä 6), saatiin 2,43 g (saanti 86 %) otsikkoyhdis-tettä keltaisina kiteinä, joiden sulamispiste oli 178 - 181°C.
c (rr v ' 20 ‘H ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf3), δ ppm:
« ( I
: ' 2,20 (3H, singletti); \ ' 7,26 (1H, kaksi duplettia, J = 9 & 2 Hz); • · · 7.43 (1H, leveä singletti); • · · 7,49 (1H, dupletti, J = 9 Hz); ... 25 13,89 (1H, singletti).
• · • · • · · • 9 • · · • · • · · • · · • · · · • · · • t 1 · • · · • · 105810 61 VALMISTUSESIMERKKI 10 2-propionvvlitio-3-metvvliDvridiini 5 1,21ml (13,9 mmol) propionyylikloridia lisättiin pisara kerrallaan samalla jäähdyttä en jäällä ja typpiatmosfäärissä liuokseen, joka sisälsi 1,46g (ll,7mmol) 2-merkapto- 3-metyylipyridiiniä (valmistettu kuten on kuvattu valmistusesimerkissä 7) ja 1,94 ml (13,9 mmol) trietyyliamiinia 15 ml:ssa metyleenikloridia, ja tuloksena saatu seosta sekoitettiin yhden tunnin ajan. Tämän jälkeen reaktioseos sekoitettiin 50 milliä 10 metyleenikloridia ja seos pestiin vedellä natriumvetykarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella. Sitten se kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa. Tulos puhdistettiin kolonnikromatogra-fialla keskipaineella silikageelin läpi, käyttämällä heksaanin ja etyyliasetaatin 5 : 1 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin 1,89 g (saanti 89 %) otsikkoyhdistettä 15 vaaleankeltaisena öljynä.
lH ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf3), δ ppm: 1,24 (3H, tripletti, J = 7 Hz); : 2,37 (3H, singletti); • « r V 20 2,73 (2H, kvartetti, J = 7 Hz); « « f : ' 7,25 (1H, kaksi duplettia, I = 8 & 5 Hz); 7,61 (1H, dupletti, J = 8 Hz); * · 9 8,48 (1H, dupletti, J = 5 Hz).
« · · • « · 25 Massaspektri m/e: 182 (M+ + H).
• · ··« * 1 1 » · • · • · • · • · · f « « · · « ' · · m Z- # · « • · · ' t • » • « · • 9 62 105810 VALMISTUSESIMERKKI 11 2-propionvvlitio-4-metvvlipvridiini 5 Seuraamalla menetelmää, joka on samanlainen kuin valmistusesimerkissä 10 kuvattu, mutta käyttämällä 1,20 g (9,59 mmol) 2-merkapto-4-metyylipyridiiniä (valmistettu kuten on kuvattu valmistusesimerkissä 8), saatiin 1,62 g (saanti 93 %) otsikkoyhdistettä vaaleankeltaisena öljynä.
10 ‘H ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC£3), δ ppm: 1,24 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 2,38 (3H, singletti); 2,72 (2H, kvartetti, J = 7 Hz); 7,10 (1H, dupletti, J = 5 Hz); 15 7,44 (1H, singletti); 8.47 (1H, dupletti, J = 5 Hz).
VALMISTUSESIMERKKI 12 20 2-propionvvlitio-5-metvvlipvridiini . . Seuraamalla menetelmää, joka on samanlainen kuin valmistusesimerkissä 10 • · · • · · !.! kuvattu, mutta käyttämällä 1,40 g (11,2 mmol) 2-merkapto-5-metyylipyridiiniä • · · (valmistettu kuten on kuvattu valmistusesimerkissä 9), saatiin 1,97 g (saanti 97 %) S··, 25 otsikkoyhdistettä vaaleankeltaisena öljynä.
• · • · 1 2 3 · · 2 • · 3 , , ·. H ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC£3), δ ppm: • · · 1,23 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 2,35 (3H, singletti); ; 30 2,71 (2H, kvartetti, J = 7 Hz); 7.47 (1H, dupletti, J = 8 Hz); 105810 63 7,54 (1H, kaksi duplettia, J = 8 & 2 Hz); 8,45 (1H, dupletti, J = 2 Hz).
Massaspektri m/e: 181 (M+).
5 VALMISTUSESIMERKKI 13 (3S.4S)-3-r(lR)-l-t-butvvlidimetvvlioksietvvli1-4-{2(S)-r4-(2-p-nitrobentsvvlioksikar-bonvvlioksietvvli)piperatsin-l-vvlika rbonwin-l-('p-nitrobentswlioksikarbonwli)pyrroli-10 diini-4(S)-wliltiokarbonvvlietvvli)atsetidin-2-oni 0 lit v : 20 < < f « t f ' ·' 0,75 ml (5,38 (mmol) trietyyliamiinia lisättiin, samalla jäähdyttäen jäällä ja typen atmosfäärissä, liuokseen, joka sisälsi l,76g(4,47mmol) (3S,4S)-3-[(lR)-l-t-butyylidi- • · » metyylisilyyoksietyyli]-4-[l(R)-(2-pyridyylitiokarbonyyli)etyyli]atsetidin-2-onia( valmis- • · · * tettu kuten on esitetty esimerkissä 1) ja 2,79 g (4,52 mmol) (2S,4S)-2-{4-[2-(p-nitro- ... ^ 25 bentsyylioksikarbonyylioksi)etyyli] -1 -piperatsinyylikarbonyyli}-4-merkapto-1 -(p-ntrio- ! · .·!·. bentsyylioksikarbonyyli)-pyrrolidiiniä 40ml:ssametyleenikloridia, ja tuloksena saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 7 tuntia. Tämän jälkeen reaktioseos • · · sekoitettiin 100 ml:aan metyylikloridia ja orgaaninen seos pestiin kahdesti, molem- • · millä kerroilla 50 ml:lla jäähdytetyllä IN natriumhydroksidin vesiliuoksella, jonka • t · » * · '·“ 30 jälkeen se pestiin kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella. Se kuivattiin sitten • * * '· '· vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja liuos poistettiin tislaamalla alennetussa 105810 64 paineessa. Tuloksena saatu jäännös jälleenkiteytettiin 40 ml:lla etyyliasetaattia, jolloin saatiin 3,03 g (saanti 75 %) otsikkoyhdistettä värittöminä kiteinä, joiden sulamispiste oli 141 - 143°C.
5 VALMISTUSESIMERKKI 14 (,3S.4S)-3-r(lR)-l-hvdroksietwlil-4-(2(S’)-r4-(2-p-nitrobentsvvlioksikarbonvvlioksietw- li’)piperatsin-l-wlikarbonwlil-l-(p-nitrobentsvvlioksikarbonvvli,)pvrrolidiini-4('S)-vvli1- tiokarbonvvlietvvlilatsetidin-2-oni 10 0 H Cu OH CH3 H 9 / 2Vän I h II \__$ η /-N O ^ O H II \Yx\
0 (J
^Soa v 20 < ' l • · • · • · · • · • · · • t · • · · 25 24 ml 3N vedetöntä kloorivetyhappoa lisättiin pisara kerrallaan, samalla jäähdyttäen • · ,···, jäällä, liuokseen, joka sisälsi 8,1 g (3S,4S)-3-[(lR)-l-t-butyylidimetyylioksietyyli]-4- {2(S)-[4-(2-p-nitrobentsyylioksikarbonyylioksietyyli)piperatsin-l-yylikarbonyyli]-l-(p- • · · *",* nitrobentsyylioksikarbonyyli)pyrrolidiini-4(S)-yyli]tiokarbonyylietyyli}atsetidin-2-onia « t f (valmistettu kuten on esitetty valmistusesimerkissä 13) 80 ml:ssa metanolia, jonka t · · '·' * 30 jälkeen tulokseksi saatua seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 30 minuuttia ja a * · · sitten annettiin seistä yön yli jääkaapissa. Tämän jälkeen reaktionseoksen pH 1 105810 65 säädettiin arvoon 5-6 lisäämällä natriumvetykarbonaattia samalla jäähdyttäen jäällä. Seos väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa ja konsentraattiin sekoitettiin pieni määrä vettä ja uutettiin etyyliasetaatilla. Vesikerros erotettiin, kyllästettiin natriumkloridilla ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uutteet yhdistettiin ja liuotin poistet-5 tiin tislaamalla alennetussa paineessa. Tuloksena saatu jäännös puhdistettiin leimahduskromatografialla 150 g silikageelin läpi (Merck Art No. 9385) käyttämällä gradienttieluointimenetelmää etyyliasetaatin ja metanoolin seoksilla alueella 10 : 1 eluenttina, jolloin saatiin 5,9 g otsikkoyhdistettä värittömänä vaahtona.
10 Infrapuna-absorptiospektri (CHC?3), vmax cm'1: 1752, 1710, 1650, 1607, 1522, 1443, 1405,1347, 1263.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf3, 270 MHz), δ ppm: 1,27 (3H, dupletti, J = 6,83 Hz); 15 1,28 (3H, dupletti, J = 6,35 Hz); 1,82- 1,99 (1H, multipletti); 2,10 -2,18 (7H, multipletti); 2,40-2,95 (7H, multipletti); 3,03 (1H, kaksi duplettia, J = 1,95 & 6,35 Hz); >' 20 3,37 - 3,80 (5H, multipletti); : I 3,78 (1H, kaksi duplettia, J = 1,95 & 6,84 Hz); 3,95- 4,48 (6H, multipletti); • · · 4,68 & 4,73 (yhdessä 1H, kaksi triplettiä, J = 8,06 & 7,33 Hz); • * · * 5,06 & 5,32 (yhdessä 1H, kaksi duplettia, J = 13,43 & 13,43 Hz); ...§ 25 5,21 (1H, singletti); • · .···. 5,26 (2H, singletti); 5,99 (1H, leveä singletti); t · · 7,45 & 7,50 (yhdessä 2H, kaksi duplettia, J = 8,30 & 8,79 Hz); · 7,56 (2H, dupletti, J = 8,79 Hz); *·* 30 8,18 - 8,26 (4H, multipletti).
• · · * • · · • · VALMISmSHSIMERKKI 15 105810 66 (3S.4S)-3-rnRM-(trimetwlisilvvlioksi)etvvin-4-f2(SH4-(2-p-nitrobentsvvlioksikar-bonvvlioksietvvli)piperatsin-l-vvlika rbonwlil-l-(p-nitrobentswlioksikarbonwli)pvrroli-5 diini-4(S)-vvin-tiokarbonvvlietvvli)atsetidin-2-oni
O
OSi(Me)3 0 Jl 0 nCx°nCH2n^v s ^ 3,6g trietyyliamiinia ja sitten 2,76g klooritrimetyylisilaania lisättiin pisara kerrallaan : ' samalla jäähdyttäen jäällä ja typpivirtauksessa, liuokseen, joka sisälsi 4,0g (3S,4S)-3- I ( ' ·' 20 [(lR)-l-hydroksietyyli]4-{2(S)-[4-(2-g-nitrobentsyylioksikarbonyylioksietyyli)piperat- ( ' sini-l-yylikarbonyyli]-l-(p-nitrobentsyylioksikarbonyyli)pyrrolidiini-4(S)-yyli]tiokar- i . bonyylietyyli}atsetidin-2-onia (valmistettu kuten on esitetty valmistusesimerkissä 14) • · · 40 ml:ssa metyleenikloridia, jonka jälkeen tulokseksi saatua seosta sekoitettiin • · · • · · * huoneen lämpötilassa 20 minuuttia. Reaktioseos jäädytettiin jälleen ja 25 ml ... 25 metanolia ja 3,3 g silikageeliä (Merck Art No. 7734) lisättiin seokseen, jonka jälkeen • · sitä sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3 tuntia. Reaktioseos väkevöitiin haihdutta- • · · maila alennetussa paineessa ja konsentraattiin sekoitettiin vettä ja uutettiin etyy- • · · • · · liasetaatilla. Uute pestiin kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella ja kuivattiin ja • « · vedettömän magnesiumsulfaatin avulla, jonka jälkeen tulos poistettiin tislaamalla • « · lit V ’ 30 alennetussa paineessa. Tuloksena saatu jäännös puhdistettiin liekkikromatografialla • · • · · *· ” 40 g silikageelin läpi (Merck Art No. 9385), käyttämällä gradienttieluointimenetel- 105810 67 mää etyyliasetaatin ja metanoolin seoksilla alueella 40 : 1 - 20 : 1 eluenttina, jolloin saatiin 3,63 g otsikkoyhdistettä värittömänä vaahtona.
Infrapuna-absorptiospektri (KBr), vmax cm'1: 5 1756, 1713,1656,1529,1443,1405, 1347,1251.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf3, 270 MHz), δ ppm: 0,11 (9H, singletti); 1,18 (3H, dupletti, J = 6,34 Hz); 10 1,23 (3H, dupletti, J =6,84 Hz); 1,84- 1,92 (1H, multipletti); 2,30 - 2,80 (8H, multipletti); 2,82 - 2,92 (1H, multipletti); 3,01 & 3,03 (yhdessä 1H, kaksi duplettia, J = 1,71 & 5,13 Hz); 15 3,35 - 3,65 (4H, multipletti); 3,77 & 3,79 (yhdessä 1H, kaksi duplettia, J = 1,71 & 5,86 Hz); 3,93 - 4,03 (1H, multipletti); 4,09 - 4,17 (2H, multipletti); : " 4,22 - 4,37 (2H, multipletti); l t · 20 4,64 - 4,77 (1H, multipletti); < r • 5,06 & 5,32 (yhdessä 1H, kaksi duplettia, J = 13,67 & 13,67 Hz); 5,22 (1H, dupletti, J = 1,95 Hz); • · · 5,26 (2H, singletti); • · » • · · 5,86 (1H, leveä singletti); 25 7,44 & 7,50 (yhdessä 2H, kaksi duplettia, J = 8,79 & 8,79 Hz); • · ,···. 7,55 (2H, dupletti, J = 8,79 Hz); 8,15- 8,27 (4H, multipletti).
• i « • · · I1 · * · · • · • · * « ♦ » < · « « · · I · I • · · • · VALMISTUSESIMERKKI 16 105810 68 HS/tS^-IY lR)-l-('trimetvvlisilvvlioksi)etvvlil-4-(2fSH4-(2-D-nitrobentsvvlioksikar-honvvlioksietvvli)piperatsin-l-vvlika rbonwlil-l-Cp-nitrobentswlioksikarbonwinpvrroli-5 diini-4(S)-vvli1-tiokarbonvvlietvvli)-l-(-4-nitrobentsvvlioksioksalvvli)atsetidin-2-oni 0
OSi(Me)3 n ___ II
c*AvA0l„o 1· \,o k * Afit 15 z 1,39 g trietyyliamiinia lisättiin pisara kerrallaan, samalla jäähdyttäen jäällä ja typpivirtauksessa, liuokseen, joka sisälsi 3,94 g (3S,4S)-3-[(lR)-l-trimetyylisilyyliok-si)etyyli]-4-{2(S)-[4-(2-p-nitrobentsyylioksikarbonyylioksietyyli)piperatsin-l-yylikar-bonyyli]-l-(p-nitrobentsyylioksikarbonyyli)pyrrolidiini-4(S)-yyli]tiokarbonyylietyyli}at- < ( .
V 20 setidin-2-onia (valmistettu kuten on esitetty valmistusesimerkissä 15) 30 ml:ssa mety- « f < <.
<' ' leenikloridia. Liuos, joka sisälsi 3,35g p-nitrobentsyylioksioksalyylikloridia 30ml:ssa 1(((1 metyleenikloridia, lisättiin sitten seokseen lämpötilassa 5°C 15 minuutin ajan ja • · · *·];* tuloksena saatua seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 10 minuuttia. Tämän ♦ t · • jälkeen lisättiin 1,04 ml isopropanolia pisara kerrallaan ja seosta sekoitettiin vielä 10 ... 25 minuuttia. Tämän jälkeen liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa ja • · • · IV.' tuloksena saatua jäännöstä laimennettiin 50 ml:11a etyyliasetaattia. Seos pestiin *·’ kylmällä vedellä ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella siinä järjestyksessä ja • · · •;jt: orgaaninen kerros erotettiin ja kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin avulla.
• · • » ·” Liuotin poistettiin sitten tislaamalla alennetussa paineessa, jolloin saatiin 6,89 g « · · V * 30 otsikkoyhdistettä öljynä.
• · m · · « ♦ · • 105810 69
Infrapuna-absorptiospektri (KBr), vmax cm'1: 1809, 1754, 1708, 1524,1348, 1253.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC(3, 270 MHz), δ ppm: 5 0,03 (9H, singletti); 1,20 (3H, dupletti, J = 6,35 Hz); 1,28 (3H, dupletti, J = 6,83 Hz); 1,81 - 1,92 (1H, multipletti); 2.25 - 2,39 (1H, multipletti); 10 2,40 - 2,75 (6H, multipletti); 3,35 - 3,60 (6H, multipletti); 3.63 - 3,75 (1H, multipletti); 3,85 - 4,02 (1H, multipletti); 4.05 - 4,18 (1H, multipletti); 15 4,20 - 4,40 (4H, multipletti); 4.63 & 4,71 (yhdessä 1H, kaksi triplettiä, J = 7,81 & 7,81 Hz); 5.05 & 5,31 (yhdessä 1H, kaksi duplettia, J = 13,18 & 13,18 Hz); 5,22 (1H, dupletti, J = 2,44 Hz); 5.25 (2H, singletti); I I r 20 5,35 & 5,43 (yhdessä 2H, kaksi duplettia, J = 12,90 & 12,90 Hz); ' 7,44 & 7,50 (yhdessä 2H, kaksi duplettia, J = 8,79 & 8,79 Hz); I ( M ( 7,54 (2H, dupletti, J = 8,06 Hz); V.:’ 7,57 (2H, dupletti, J = 8,06 Hz); • · · 8,15 - 8,28 (6H, multipletti).
25 • · • · · • · · • · • · · # • · • « · • · · • · · · • · • · • · > · · • · · • · · • > · · ftp • « · VALMISTUSESIMERKKI 17 105810 70 4-nitrobentsvvli (lR.5S.6S)-2-{2(S)-r4-(2-4’-nitrobentsvvlioksikarbonvvlioksietvvli)-l-piperatsinyyli1-l-(4-nitrobentswlioksikarbonwli)pvrrolidin-4(S)-wlitio}-6-r(R)-l-5 (trimetvvlisilvvlioksi)etvvlil -1 -metyyli-1 -karbapen-2-eemi-3-karboksvlaatti 0 0Si(Me)3 0 ^ £ CH, v
Homogeeninen seos, joka sisälsi 6,89g (3S,4S)-3-[(lR)-l-(trimetyylisilyylioksi)etyyli]-20 4-{2(S)-[4-(2-p-nitrobentsyylioksik arbonyylioksietyyli)piperatsin-l-yylikarbonyyli]-l-(p- { nitrobentsyylioksikarbonyyli)pyrro lidin-4(S)-yyli]tiokarbonyylietyyli}-l-(4-nitrobentsyy- ' . lioksioksalyyli)atsetidin-2-onia (valmistettu kuten on esitetty valmistusesimerkissä 16) t * · • · · ja 11,2 ml juuri tislattua trietyylifosfiittia kuumennettiin lämpötilaan 60°C 4 tuntia, t · i • « samalla sekoittaen typpiatmosfäärissä. Tämän jälkeen mahdollinen trietyylifosfiitin #...t 25 ylimäärä poistettiin tislaamalla lämpötilassa alle 30°C ja alennetussa paineessa.
• · .···, Jäännös pestiin kolme kertaa, joka kerta 50 ml:lla heksaania ja sitten taas kolme • I» kertaa, joka kertaa 50 ml:lla di-isopropyylieetteriä. Liuotin poistettiin sitten lopulli- ·«· ”*.* sesti dekantoimalla ja seos kuivattiin haihduttamalla alennetussa paineessa, jolloin • · • ψ saatiin 6,68 g ylidiä ruskeana öljynä.
i « i V : 30 • · • · « • · · • # 105810 71 5,18 g tätä ylidiä liuotettiin 350 ml:aan juuri tislattua mesityleeniä ja liuos kuumennettiin öljyhauteessa, jota pidettiin lämpötilassa 170 - 175°C 7 tuntia samalla sekoittaen ja typpiatmosfäärissä. Tämän jälkeen reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpöön ja pestiin jäävedellä ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella siinä 5 järjestyksessä. Tuloksena saatu seos kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin availla ja käsiteltiin aktiivipuuhiilellä; liuotin poistettiin sitten tislaamalla alennetussa paineessa ja lämpötilassa alle 45°C. Jäännös pestiin di-isopropyylieetterillä ja kuivattiin haihduttamalla alennetussa paineessa, jolloin saatiin 4,18 g otsikkoyhdis-tettä ruskeana vaahtona.
10
Infrapuna-absorptiospektri (KBr), vmax cm'1: 1771, 1751, 1712, 1657, 1607, 1522, 1442, 1404, 1377, 1347,1321.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf3, 270 MHz), δ ppm: 15 0,12 (9H, singletti); 1.26 (3H, dupletti, J = 6,35 Hz); 1.27 (3H, dupletti, J = 6,35 Hz); 1,81 - 2,00 (1H, multipletti); 2,32 - 2,78 (6H, multipletti); 20 3,20 - 3,27 (1H, multipletti); t l r : 3,27 - 3,75 (8H, multipletti); i . 4,00 - 4,37 (5H, multipletti); • · · 1,1 4,63 - 4,78 (1H, multipletti); * · t * 5,07 & 5,30 (yhdessä 1H, kaksi duplettia, J = 13,67 & 13,67 Hz); 25 5,22 (1H, singletti); ,···, 5,26 (2H, singletti); 5,25 & 5,47 (yhdessä 2H, kaksi duplettia, J = 14,15 & 14,15 Hz); • · · 7,44 & 7,51 (yhdessä 2H, kaksi duplettia, J = 8,79 & 8,79 Hz); « i 7,55 (2H, dupletti, J = 8,79 Hz}^ •«· _ 1 _ _ V : 30 7,65 (2H, dupletti, J = 8,79 Hz); « «
Vj 8,18 - 825 (6H, multipletti).
VALMISTUSESIMERKKI 18 72 UL8 ·ϋ 4-nitrobensvvli (lR.5S.6S)-2-{2(S)-r4-(2-4’-nitrobentsvvlioksikarbonwlioksietvvli)-l-piperatsinvvlikarbonvvli1-l-(4-nitrobentsvvlioksikarbonvvli)pvrrolidin-4(S)-vvlitiol-6-5 IYR)-1 -hvdroksietvvlil -1 -metyyli-1 -karbapen-2-eemi-3-karboksvIaatti
Liuos, joka sisälsi 0,704g kaliumfluoridia ll,6ml:ssa vettä ja sitten 1,61 ml etikka-happoa lisättiin, samalla jäähdyttäen jäällä, liuokseen, joka sisälsi 4,18 g 4-nitroben-syyli (1R, 5S, 6S)-2- (2(S)-[4-(2-4 ’ -nitrobentsyy lioksikarbonyy lioksietyyli)-1 -10 piperatsinyylikarbonyyli]-l-(4-nitrobentsyylioksikarbonyyli)pyrrolidin-4(S)-yylitio}-6-[(R)-1 -(trimetyy lisilyy lioks i)etyyli]-l-metyyli-l-karbapen-2-eemi-3-karboksylaattia (valmistettu kuten on esitetty valmistusesimerkissä 17) 39 mlrssa asetonia, ja tulokseksi saatua seosta sekoitettiin 45 minuuttia. Tämän jälkeen reaktioseos vapautettiin liuottimesta tislaamalla alennetussa paineessa. Tuloksena saatu jäännös 15 sekoitettiin etyyliasetaattiin ja seos pestiin vedellä ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella siinä järjestyksessä. Seos kuivattiin ja liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa. Jäännös pestiin kolme kertaa dietyylieetterillä, jolloin saatiin 2,87 g otsikkoyhdistettä pulverina.
20 Infrapuna-absorptiospektri (KBr), vmax cm'1: : 1769, 1751, 1710, 1653, 1607, 1521, 1443, 1347.
• · • · • ·
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf3, 270 MHz), δ ppm: • · » 1.27 & 1,28 (yhdessä 3H, kaksi duplettia, J = 7,33 & 7,33 Hz); 25 1,37 (3H, dupletti, J = 6,35 Hz); • · 1,78 - 1,98 (1H, multipletti); , *. 2,31 - 2,80 (7H, multipletti); « 9 3.27 (1H, kaksi duplettia, J = 6,83 & 2,44 Hz); 'v' 3,31 - 3,76 (8H, multipletti); \ 30 4,01 - 4,33 (5H, multipletti); • · · '· 4,68 & 4,74 (yhdessä 1H, kaksi triplettiä, J = 7,81 & 7,81 Hz); 105810 73 5,04 - 5,52 (6H, multipletti); 7,44 & 7,51 (yhdessä 2H, kaksi duplettia, J = 8,79 & 8,79 Hz); 7,55 & 7,65 (yhdessä 4H, kaksi duplettia, J = 8,79 & 8,79 Hz); 8,17 - 8,25 (6H, multipletti).
5
Tuloksena saatu yhdiste voidaan muuntaa tunnetuksi karbapeneemijohdannaiseksi, jolla on erinomainen bakteerinvastainen vaikutus poistamalla hydroksia- ja karbok-siasuojaavat ryhmät tavanomaisin keinoin.
10 VALMISTUSESIMERKKI 19 Z(O)-l-t-butvvlidimetyylisilvylioksi-l-(2-dietvvlikarbamovvlifenvvlitio)-l-propeeni ia sen E(Q~)-isomeeri 15 Liuos, joka sisälsi 729 mg (2,75mmol) S'2-dietyylikarbamoyylifenyyIitiopropionaattia (valmistettu kuten on esitetty valmistusesimerkissä 30), 832 mg (5,52 mmol) t-butyylidimetyylisilyylikloridia ja 621 mg (3,47 mmol) heksametyylifosforitriamidia 6 ml:ssa tetrahydrofuraania jäähdytettiin lämpötilaan -78°C ja 3,0 ml (3,0 mmol) 1,0 M litiumbis(trimetyylisilyyli)amidiliuosta tetrahydrofuraanissa lisättiin pisara kerral-20 laan seokseen 7 minuutin ajan. Tuloksena saatua seosta sekoitettiin sitten samassa • lämpötilassa 10 minuuttia, jonka jälkeen reaktio lopetettiin lisäämällä 2 ml natrium- . . vetykarbonaatin kyllästettyä vesiliuosta. Reaktioseos sekoitettiin sitten heksaaniin ja · · * 1 " I.I pestiin vedellä tetrahydrofuraanin ja heksametyylifosforitriamidin poistamiseksi.
« · ·
Liuotin poistettiin sitten tislaamalla alennetussa paineessa ja tuloksena saatu jäännös ·_ 25 puhdistettiin kolonnikromatografialla 20 g:n alumiinioksidin läpi käyttämällä * 1 .···. metyleenikloridin ja heksaanin 1 : 1 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin 922 mg • · 1 _ j_________ . ·. (saanti 88 %) otsikkoyhdistettä värittömänä öljynä. Analysoimalla ydinmagneettisella • · * · · resonanssispektrillä (270 MHz), tuote osoittautui olevan Z(O)- ja E(0)-isomeerien • · • · seos suhteessa 4:1.
• · · : 30 » · · · « » 74 101610
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC£3, 270 MHz), δ ppm: 0,10 (1,2H, singletti); 0,11 (4,8H, singletti); 0,80 (7,2H, singletti); 5 0,89 (1,8H, singletti); 1,07 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1,27 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1,70 (0,8H, dupletti, J = 7 Hz); 1,78 (0,2H, dupletti, J = 7 Hz); 10 3,16 (1,6H, kvartetti, J = 7 Hz); 3,18 (0,4H, kvartetti, J = 7 Hz); 3,46- 3,65 (2H, leveä); 5,35 (1H, kvartetti, J = 7 Hz); 7,11 - 7,20 (2H, multipletti); 15 7,22 - 7,32 (1H, multipletti); 7,37 - 7,45 (1H, multipletti).
VALMISTUSESIMERKIT 20-29
< « I
( I i V ' 20 Seuraamalla samanlaista menetelmää kuin se, joka kuvattiin valmistusesimerkissä I t < • t f : 19, seuraavat yhdisteet valmistettiin myös.
HIK « * • » • · · VALMISTUSESIMERKKI 20 • t · • · · ···. 25 Z(0)-l-t-butyvlidimetvvlisilvvlioksi-l-(2-dimetvvlikarbamovvlifenvvlitio)-l-propeeni • * t·.·. ia sen EtOVisomeeri • · · • · • · · : Z(0)-isomeerin saanti oli 85 % ja Z(0)-isomeerin ja E(0)-isomeerin välinen suhde
I
oli 4:1.
V : 30 « · ( « · • · • ·
- I
105810 75
Ydiranagneettinen resonanssispektri (CDCf3, 270 MHz), δ ppm: 0,10 (1,2H, singletti); 0,11 (4,8H, singletti); 0,79 (1,8H, singletti); 5 0,89 (7,2H, singletti); 1,70 (2,4H, dupletti, J = 7 Hz); 1,78 (0,6H, dupletti, J = 7 Hz); 2,88 (3H, singletti); 3,12 (3H, singletti); 10 5,33 (0,2H, kvartetti, J = 7 Hz); 5,35 (0,8H, kvartetti, J = 7 Hz); 7,15 - 7,20 (2H, multipletti); 7,24 - 7,33 (1H, multipletti); 7,40 - 7,47 (1H, multipletti).
15 VALMISTUSESIMERKKI 21 Z(Q)-l-t-butvvlidimetvvlisilvvlioksi-l-(2-dipropvvlikarbamovvlifenvvlitioi-l-propeeni ia sen ECOVisomeeri 20 Z(0)-isomeerin saanti oli 88 % ja Z(0)-isomeerin ja E(0)-isomeerin välinen suhde . . oli 2 : 1.
• · · • · · • · «i· • · · • ♦ ·
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf3, 270 MHz), δ ppm: .···. 25 0,10 (2H, singletti); * • .···. 0,11 (4H, singletti); 0,73 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 0,81 (3H, singletti); 0,89 (6H, singletti); \ 30 1,00 (3H, tripletti, J = 7 Hz); • · · ' ' 1,43 - 1,60 (2H, multipletti); 76 ΐϋί,&',ϋ 1,62- 1,80 (2Η, multipletti); 1.70 (2Η, dupletti, J = 7 Hz); 1,77 (1H, dupletti, J = 7 Hz); 3,05 (1,3H, tripletti, J = 7 Hz); 5 3,08 (0,7H, tripletti, J = 7 Hz); 3,46- 3,60 (2H, leveä singletti); 5.35 (0,67H, kvartetti, J = 7 Hz); 5,37 (0.33H, kvartetti, J = 7 Hz); 7,10-7,19 (2H, multipletti); 10 7,22 - 7,31 (1H, multipletti); 7.36 - 7,44 (1H, multipletti).
VALMISTUSESIMERKKI 22 15 Z(Q)-l-t-butvvlidimetyylisilvvlioks i-l-(2-di-isobutwlikarbamowlifenwlitio)-l-propeeni ia sen ECO)-isomeeri Z(0)-isomeerin saanti oli 58 % ja Z(0)-isomeerin ja E(0)-isomeerin välinen ' saantisuhde oli 7 : 1.
!: 20 • Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf3, 270 MHz), δ ppm:
It'.·'* 0,11 (6H, singletti); • · · 0,75 (5,3H, dupletti, J = 7 Hz); • · · 0,77 (0,7H, dupletti, J = 7 Hz); ...# 25 0,82 (1,1H, singletti); • * .·*·. 0,90 (7,9H, singletti); 1,03 (6H, dupletti, J = 7 Hz); • ♦ · 1.71 (2,6H, dupletti, J = 7 Hz); • · 1,76 (0,4H, dupletti, J = 7 Hz); * · · '·' ’ 30 1,80- 1,95 (1H, multipletti); :-V: 2,07- 2,25 (1H, multipletti); 105810 77 2,99 (1,75H, dupletti, J = 8 Hz); 3,02 (0,25H, dupletti, J = 8 Hz); 3,10-3,70 (2H, leveä singletti); 5,36 (0,88H, kvartetti, J = 7 Hz); 5 5,42 (0.12H, kvartetti, J = 7 Hz); 7,09-7,22 (2H, multipletti); 7,23 - 7,30 (1H, multipletti); 7.34 - 7,42 (1H, multipletti).
10 VALMISTUSESIMERKKI 23 Z(0’)-l-t-butwlidimetwlisilyvlioksi-l-(2-N-metvvli-N-fenvvlikarbamovvlifenvvlitio)-l-propeeni ia sen E(O)-isomeeri 15 Z(0)-isomeerin saanti oli 87 % ja Z(0)-isomeerin ja E(0)-isomeerin välinen suhde oli 9 : 1.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC£3, 270 MHz), δ ppm: 0,10 (0,6H, singletti); 20 0,15 (5,4H, singletti); 0,84 (0,9H, singletti); 0,92 (8,1H, singletti); • · · 1,69 (2,7H, dupletti, J = 7 Hz); » · · 1,79 (0,3H, dupletti, J = 7 Hz); 25 3,35 - 3,55 (3H, leveä singletti); • · « 5.34 (0,9H, kvartetti, J = 7 Hz); • « « ; ]·. 5,39 (0,1H, kvartetti, J = 7 Hz); « · · .···. 6,85 - 7,27 (8H, leveä); • · !:! 7,31 - 7,38 (1H, leveä).
30 • · » * VALMISTUSESIMERKKI 24 105810 78 Z(Q)-l-t-butvvlidimet wlisilyylioksi-l-r2-(l-pvrrolidinwli)-karbonwlifenwlitio1-l- propeeni ia sen E(OVisomeeri 5 Z(0)-isomeerin saanti oli 94 % ja Z(0)-isomeerin ja E(0)-isomeerin välinen suhde oli 5 : 1.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf3, 270 MHz), δ ppm: 10 0,10 (6H, singletti); 0,79 (1,5H, singletti); 0,88 (7,5H, singletti); 1,69 (2,5H, dupletti, J = 7 Hz); 1,79 (0,5H, dupletti, J = 7 Hz); 15 1,80- 2,02 (4H, multipletti); 3,25 (2H, tripletti, J = 7 Hz); 3,65 (2H, tripletti, J = 7 Hz); 5,33 (0,17H, kvartetti, J = 7 Hz); 5,36 (0,83H, kvartetti, J = 7 Hz); 20 7,12 - 7,33 (3H, multipletti); 7,39- 7,47 (1H, multipletti).
t • · · • · · VALMISTUSESIMERKKI 25 ·**’· 25 Z('0)-l-t-butyylidimetwlisilwlioksi-l-r2-('l-piperidyyli)-karbonwlifenvvlitiol-l- • · · propeeni ia sen E(O)-isomeeri • · · • · • · · • · · • · · ♦ .··*. Z(0)-isomeerin saanti oli 94 % ja Z(0)-isomeerin ja E(0)-isomeerin välinen saantisuhde oli 3 : 1.
• · · • · * : . 30 • ♦ ·
• * I
• · 105810 79
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC£3, 270 MHz), δ ppm: 0,10(1,5H, singletti); 0,11 (4,5H, singletti); 0,80 (2,3H, singletti); 5 0,89 (6,7H, singletti); 1,40- 1,73 (6H, leveä); 1,69 (2,25H, dupletti, J = 7 Hz); 1.77 (0.75H, dupletti, J = 7 Hz); 3,15 - 3,28 (2H, leveä); 10 3,55 -3,95 (2H, leveä); 5.34 (0,25H, kvartetti, J = 7 Hz); 5.35 (0.75H, kvartetti, J = 7 Hz); 7,10-7,19 (2H, multipletti); 7,22 - 7,32 (1H, multipletti); 15 7,38 - 7,46 (1H, multipletti).
VATMISTUSESIMERKKI 26
ZlO)-l-t-butvvlidimetvvlisilyvlioksi-l-(2-morfoliinokarbonvvlifenvvlitioVl-propeeni
t l I
. · 20 ia sen E(Q)-isomeeri Z(0)-isomeerin saanti oli 99 % ja Z(0)-isomeerin ja E(0)-isomeerin välinen • · · • · saantisuhde oli 5 : 1.
• · · :***: 25 Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf3, 270 MHz), δ ppm: ··· ·'**: 0,10 (1H, singletti); ·· · : 0,11 (5H, singletti); • · · ‘ .···. 0,79 (1,5H, singletti);
• t I
0,89 (7,5H, singletti); . 30 1,70 (2,5H, dupletti, J = 7 Hz);
• M
1.78 (0,5H, dupletti, J = 7 Hz); 80 105810 3,18 - 3,40 (2H, leveä); 3,52 - 3,85 (2H, leveä singletti); 3,65 - 3,90 (4H, leveä singletti); 5,34 (0,17H, kvartetti, J = 7 Hz); 5 5,35 (0,83H, kvartetti, J = 7 Hz); 7,13 - 7,21 (2H, multipletti); 7,25 - 7,36 (1H, multipletti); 7,40 - 7,47 (1H, multipletti).
10 VALMISTUSESIMERKKI 27 Z(0)-l-t-butwlidimetwlisilwlioksi-l-r2-(l-atsepinvvli)-karbonwlifenvvlitiol-l-propeeni ia sen ECOVisomeeri 15 Z(0)-isomeerin saanti oli 86 % ja Z(O)-isomeerin ja E(0)-isomeerin välinen suhde oli 3 : 1.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf3, 270 MHz), δ ppm: 0,10 (1,5H, singletti); . 20 0,12 (4,5H, singletti); ' 0,79(2,3H, singletti); « l ..... 0,90 (6,7H, singletti); • · · .•Y. 1,53- 1,72 (6H leveä); • · · 1,69 (2,25H, dupletti, J = 7 Hz); .··*. 25 1,78 (0,75H, dupletti, J = 7 Hz); 1,75- 1,90 (2H, leveä); Λ... 3,19-3,35 (2H, leveä); • » · ]·*·’. 3,55- 3,80 (2H, leveä); • · 5,33 (0,25H, kvartetti, J = 7 Hz); I . 30 5,34 (0,75H, kvartetti, J = 7 Hz); • i » '* ” 7,10 - 7,19 (2H, multipletti); 105810 81 7,21 - 7,33 (1H, multipletti); 7,38 - 7,46 (1H, multipletti).
VALMISTUSESIMERKKI 28 5 Z(0)-l-t-butwlidimetwlisilwlioksi-l-(2-dietvvlikarbamovvli-6-metvvlifenvylitio)-l-propeeni ia sen EfOVisomeeri Z(0)-isomeerin saanti oli 76 % ja Z(0)-isomeerin ja E(0)-isomeerin välinen suhde 10 oli 11 : 1.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf3, 270 MHz), δ ppm: 0,21 (3H, singletti); 0,23 (3H, singletti); 15 0,96 (9H, singletti); 1,03 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1,27 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1,49 (3H, dupletti, J = 7 Hz); 2,51 (3H, singletti); 20 3,08 (1H, kaksi kvartettia, J = 14 & 7 Hz); 3.11 (1H, kaksi kvartettia, J = 14 & 7 Hz); . . 3,43 (1H, kaksi kvartettia, J = 14 & 7 Hz); 3,70 (1H, kaksi kvartettia, J = 14 & 7 Hz); 4.12 (1H, kvartetti, J = 7 Hz); .·1·, 25 7,08 - 7,13 (1H, multipletti); • t .·1·. 7,25 - 7,32 (2H, multipletti).
• · · • · • · « • · i • · · · 111 I » • ♦ • « ♦ • # ♦ • « · • · · « « < f · 4 « «
« I
VALMISTUSESIMERKKI 29 105810 82 Z(OM-t-butwlidimetvvlisilvvlioksi-l-r2-dietvvli(tiokarbamovvli)-6-metvvlifenvvlitio1-1-propeeni ia sen ECOVisomeeri 5 Z(O)-isomeerin saanti oli 100 % ja Z(0)-isomeerin ja E(0)-isomeerin välinen suhde oli 20 : 1.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf3, 270 MHz), δ ppm: 10 0,12 (3H, singletti); 0,14(3H, singletti); 0,80 (9/21H, singletti); 0,90 (180/21H, singletti); 1,11 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 15 1,40 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1,70 (60/21H, dupletti, J = 7 Hz); 1,78 (3/21H, dupletti, J = 7 Hz); 3,29 (1H, kaksi kvartettia, J = 7 & 14 Hz); 3,44 (1H, kaksi kvartettia, J = 7 & 14 Hz); 20 3,67 (1H, kaksi kvartettia, J = 7 & 14 Hz); 4,57 (1H, kaksi kvartettia, J = 7 & 14 Hz); 5,37 (1H, kvartetti, J = 7 Hz); • · · .···, 7,10 - 7,25 (3H, multipletti); • a a 7,31 - 7,40 (1H, multipletti).
25 • · · « a · • · • · · • · • · · • · · • ·· · a a a • * • a • · a a a a a a l a · • aa • a
- I
105810 83 VALMISTUSESIMERKKI 30 S-2-dietvvlikarbamovvlifenvvlitiopropionaatti 5 Menetelmä A:
Liuos, joka sisälsi 34,84 g (0,476 mol) dietyyliamiinia ja 70,0ml (0,502 mol) trietyy-liamiinia 50 ml:ssa metyleenikloridia, lisättiin pisara kerrallaan 1 tunnin ajan jäällä jäähdytettyyn suspensioon, joka sisälsi 71,62 g (0,209 mol) 2,2’-ditiobentsoyylikloridia 10 300 ml:ssa metyleenikloridia ja tuloksena saatua seosta sekoitettiin samassa lämpöti lassa vielä 30 minuuttia. Tämän jälkeen liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa ja tuloksena saatu jäännös laimennettiin etyyliasetaatilla. Tuloksena saatu orgaaninen liuos pestiin vedellä ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella siinä järjestyksessä. Liuotin tislattiin taas amidiyhdisteen saamiseksi. Noin 4 g tätä 15 amiiniyhdistettä sekoitettiin 14,36 g:n (0,220 mol) sinkkipulverin kanssa ja 80,0 ml:n (0,624 mol) propionianhydridin kanssa ja seosta kuumennettiin lämpötilassa 100°C 5 minuuttia. Reaktion aikana reaktioseoksessa oleva sinkki aktivoitui. Loput amidiyhdisteestä liukeni 100 ml:aan bentseeniä ja tuloksena saatu liuos lisättiin t : ' sitten pisara kerrallaan reaktioseokseen samassa lämpötilassa 20 minuutin ajan.
20 Tuloksena saatu seos kuumennettiin palautuksessa 90 minuuttia, jonka jälkeen se jäähdytettiin. Kiteet, jotka erottuivat kerättiin suodattamalla ja pestiin etyyliasetaatil- . . la. Suodos ja pesuvedet yhdistettiin ja tuloksena saatu seos pestiin vedellä; liuotin * # · poistettiin sitten tislaamalla alennetussa paineessa. Jäännökselle tehtiin fraktiotislaus • · · alennetussa paineessa, jolloin saatiin 106,97 g otsikkoyhdistettä, jonka kiehumispiste .···. 25 oli 167 - 170°C/0,95 - 1,1 mmHg (12,7 - 14,7 Pa), siten molempien vaiheiden • · M» .·*·. kokonaissaanti oli 96 %.
··· • · • · · • · ·
Infrapuna-absorptiospektri (neste), vmax cm"1: 1710,1635,1292,932.
*’ 30 • * • · 9 • Il • · 105810 84
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC£3, 270 MHz), δ ppm: 1,02 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1,20 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1,23 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 5 2,66 (2H, kvartetti, J = 7 Hz); 2,90 - 3,20 (2H, leveä); 3,10-4,00 (2H, leveä); 7,29 - 7,36 (1H, multipletti); 7,40- 7,52 (1H, multipletti).
10
Massaspektri m/z: 266 (M+ + 1), (M+, C14H19N02S).
Menetelmä B: 15 30Β(Π N.N-dietvvli-2-bentsovvlitiobentsamidi 2,85 g (20,3 mmol) bentsoyylikloridia lisättiin pisara kerrallaan samalla jäähdyttäen jäällä liuokseen, joka sisälsi 3,13 g (20,3 mmol) tiosalisyylihappoa ja 2,46 g (24,4 mmol) trietyyliamiinia 60 ml:ssa metyleenikloridia ja tuloksena saatua seosta 20 sekoitettiin huoneenlämmössä 1 tunnin ajan. Tämän jälkeen reaktioseos pestiin kaksikertaa 0,2 N vesipitoisella kloorivetyhapolla ja kerran kyllästetyllä natriumklo-ridin vesiliuoksella ja liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa, jolloin • 1 · ,···, saatiin 5,24 g bentsoyylitiobentsoehappoa raakakiteinä kvantitatiivisena saantona.
• · ·
Koko tämä tuote liuotettiin 100 ml:aan metyleenikloridia ja 5,45 g (21,3 mmol) 2-25 kloori-l-metyylipyridiini-jodia, 1,78 g (24,4 mmol) dietyyliamiinia ja 4,51 g (44,7 · .·**. mmol) trietyyliamiinia lisättiin siinä järjestyksessä tuloksena saatuun liuokseen ja • · · . samalla jäähdyttäen jäällä. Tuloksena saatua seosta sekoitettiin huoneenlämmössä « · · \“·\ 20 tuntia, jonka jälkeen liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa. Jäännös » · « « · jaettiin etyyliasetaatti- ja laimeaan vesipitoiseen kloorivetyhappo-osaan ja orgaaninen • · I . 30 kerros pestiin vedellä. Liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa ja • · · • · ’ jäännös puhdistettiin kolonnikromatografialla 120 g silikageelin läpi käyttämällä 105810 85 gradienttieluenttimenetelmää heksaanin ja asetoonin tilavuusseoksella 4:1-3:1 eluenttina, jolloin saatiin 4,86 g otsikkoyhdistettä öljynä, jonka saanti oli 76 %.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCi3, 60 MHz), δ ppm: 5 0,99 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1.02 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 3,09 (2H, kvartetti, J = 7 Hz); 3,0-3,9 (2H, leveä); 7.2 - 7,7 (7,5H, multipletti); 10 7,9 - 8,2 (1,5H multipletti).
30B(ii) S-2-dietvvlikarbamovvlifenvvlitiopropionaatti 0,84 g (15,5 mmol) natriummetoksidia lisättiin samalla jäähdyttäen jäällä liuokseen, 15 joka sisälsi 4,86 g (15,5 mmol) N-N-dietyyli-2-bentsoyylitiobentsamidia [valmistettu kuten on kuvattu edellä olevassa vaiheessa (i)] 60 ml:ssa metanolia, ja tuloksena saatua seosta sekoitettiin 20 minuuttia. Tämän jälkeen reaktioseos neutralisoitiin lisäämällä noin 15 pisaraa väkevää vesipitoista kloorivetyhappoa. Etanolia lisättiin sitten ja liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa. Kosteuden poistamisek-
I { I
. 20 si jäännös sekoitettiin 20 ml:aan etanolia ja 30 ml:aan bentseeniä ja liuos poistettiin c tislaamalla alennetussa paineessa. Tuloksena saatu jäännös sisältäen N-N-dietyyli-2- t.,.t merkaptobentsamidia suspensoitiin 60 ml:aan metyleenikloridia ja 4,30 g (46,5 • · · .···. mmol) propionyylikloridia ja 6,26 g (62,0 mmol) trietyyliamiinia lisättiin samalla • « · • ............ ..
jäähdyttäen jäällä. Reaktioseos sekoitettiin sitten 2,5 tuntia, jonka jälkeen reaktio .··*. 25 päätettiin lisäämällä vettä. Reaktioseos laimennettiin metyleenikloridilla ja orgaani- * * * Γ ·*·*· nen kerros pestiin ensin laimealla vesipitoisella kloorivetyhapolla ja sitten vedellä.
* * * . \t Liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa ja tuloksena saatu jäännös i i j ,···, puhdistettiin kolonnikromatografialla 100 g:n silikageelin läpi, jolloin saatiin 3,26 g • · • t« (saanti 79 %) otsikkoyhdistettä. Tällä menetelmällä saatu tuote oli identtinen « i · • · # ; , 30 menetelmällä A valmistetun tuotteen kanssa.
i « i • · · • VALMISTUSESIMERKIT 31-38 105810 86
Seuraamalla samanlaista menetelmää kun on kuvattu valmistusesimerkissä 30 (menetelmä A tai B) valmistettiin seuraavat yhdisteet. Näissä valmistusesimerkeissä 5 ainoastaan infrapunaisen valon karbonyyliryhmän absorptio on ilmoitettu.
VALMISTUSESIMERKKI 31 S-2-dimetvvlikarbamovvlifenvvlitiopropionaatti 10
Saatiin otsikkoyhdisteen 78 %:nen saanti kahdesta vaiheesta.
Infrapuna-absorptiospektri (vesi), vmax cm'1: 1709, 1639.
15 VALMISTUSESIMERKKI 32 S-2-dipropvvlikarbamovylifenvvlitiopropionaatti * t < t i I l (
( c I
, 20 Saatiin otsikkoyhdisteen 93 %:nen saanti kahdesta vaiheesta.
i <· < < I i t f l r , « t . .t Infrapuna-absorptiospektri (vesi), vmax cm'1: • « m 1705, 1632.
• · · 25 VALMISTUSESIMERKKI 33 • · 1 1 “ 1 ··* • · ♦ ·· . S-2-di-isobutyylikarbamoyylifenvvlitiopropionaatti • ♦ · ··· ·
IM
• f • «
Saatiin otsikkoyhdisteen 99 %:nen saanti kahdesta vaiheesta.
Ill : . 30 Infrapuna-absorptiospektri (vesi), vmax cm'1: • t · ** 1712, 1635.
VALMISTUSESIMERKKI 34 105810 87 S-2-(N-metvvli-N-fenvylikarbamovyli)fenvvlitiopropionaatti 5 Saatiin otsikkoyhdisteen 96 %:nen saanti kahdesta vaiheesta.
Infrapuna-absorptiospektri (vesi), cm'1: 1705, 1645.
10 VALMISTUSESIMERKKI 35 S-2-(l-pvrrolidinvvlikarbonvvli)fenvvlitiopropionaatti
Saatiin otsikkoyhdisteen 74 %:nen saanti kahdesta vaiheesta.
15
Infrapuna-absorptiospektri (vesi), vmax cm'1: 1702,1630.
VALMISTUSESIMERKKI 36 : 20 i ^ « ’ *' S-2-(l-piperidvvlikarbonvvli)fenvvlitiopropionaatti md • ♦ * · ·
Saatiin otsikkoyhdisteen 98 %:nen saanti kahdesta vaiheesta.
• · ♦ • · · ~ ... 25 Infrapuna-absorptiospektri (vesi), vmax cm'1: 1702, 1630. ' • · ’ - « · · • · • · · • · · • · · , II* c · • · i a i = (ta «aa a a a « * « « · « · VALMISTUSESIMERKKI 37 105810 88 S-2-morfoliinokarbonvvlifenwlitiopropionaatti 5 Saatiin otsikkoyhdisteen 89 %:nen saanti kahdesta vaiheesta.
Infrapuna-absorptiospektri (vesi), vmax cm'1: 1702,1635.
10 VALMISTUSESIMERKKI 38 S-2-n-atsepinvvlikarbonvvli)fenwlitiopropionaatti
Saatiin otsikkoyhdisteen 93 %:nen saanti kahdesta vaiheesta.
15
Infrapuna-absorptiospektri (vesi), vmax cm'1: 1705, 1630.
VALMISTUSESIMERKKI 39 : 20 : - ‘ (3S.4S)-3-r(lR)-l-(t-butwlidimetwlisilvvlioksi)etvvli1-4-(2('S')-r4-('2-p-nitrobentsvvliok- i ' ( c c sikarbonwlioksietwlO-piperatsin-l-vvlikarbonvvlil-l-Cp-nitrobentsvvlioksikarbonvvli)- • · ’·];* pvrrolidin-4-(S)-vvlfl-tiokarbonvvlietvvli)atsetidin-2-oni • · · t · « ... 25 Liuosta, joka sisälsi 99 mg (0,20mmol) S-2-dietyylikarbamoyylifenyyli-2(R)-{(3S,4S)- • · 3-[l(R)-(t-butyylidimetyylisilyylioksi)etyyli]-2-okso-4-atsetidinyyli}tiopropionaattia *·* (valmistettu kuten on esitetty esimerkissä 6), 135 mg (0,22 mmol) (2S,4S)-2-{4-[2-(4- • · · •;;, * nitrobentsyylioksikarbonyyli)oksietyyli]-l-piperatsinyylikarbonyyli}-4-merkapto-1-(4-
f I
nitrobentsyylioksikarbonyyli)pyrrolidiinia ja 30 mg (0,30 mmol) trietyyliamiinia 2 « i II· · 30 ml:ssa metyleenikloridia, sekoitettiin huoneen lämpötilassa 17tuntia. Tämän jälkeen • · • · · *· reaktioseos poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa ja jäännös liotettiin etyy- ... ! 105810 89 liasetaattiin. Tuloksena saatu liuos pestiin 2 N natriumhydroksidin vesiliuoksella, vedellä ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella siinä järjestyksessä. Liuotin poistettiin sitten tislaamalla alennetussa paineessa ja jäännös puhdistettiin kolonni-kromatografialla 25 g silikageelin läpi käyttämällä asetonin ja heksaanin välistä 3 : 5 2 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin 182 mg otsikkoyhdistettä vaahdon muodos sa kvantitatiivisena saantona.
VALMISTUSESIMERKKI 40 10 (3S.4S)-3-r(lR)-l-hvdroksietwliH-{2(S)-r4-(2-p-nitrobentsvylioksikarbonvvlioksietvv-lil-piperatsin-l-vvlikarbonvvlil-l-fp -nitrobentswlioksikarbonwlD-pvrrolidin^-CSl-yylil-tiokarbonvvlietvvli}atsetidin-2-oni 24 ml 3 N vedetöntä hydrokloridihappoa lisättiin pisara kerrallaan, samalla jäähdyt- 15 täen jäällä ja sekoittaen, liuokseen, joka sisälsi 8,1 g (3S,4S)-3-[(R)-l-(t-butyylidime- tyylisilyyIioksi)-etyyli]-4-{l(R)-{2(S)-[4-(2-4’-nitrobentsyylioksikarbonyylioksietyyli)pi- peratsin-l-yylikarbonyyli]-l-(4-nitrobentsyylioksikarbonyyli)pyrrolidin-4(S)-yylitiokar- bonyyli}etyyli}-atsetidin-2-onia (valmistettu kuten on esitetty valmistusesimerkissä 39) 80 ml:ssa metanolia, ja seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 30 minuuttia ja 20 sitten annettiin seistä yli yön jäähdyttimessä. Tämän jälkeen reaktioseos jäähdytettiin jäällä ja sen pH-arvo säädettiin arvoon 5-6 lisäämällä natriumvetykarbonaattia. Seos . . väkevöitiin sitten haihduttamalla alennetussa paineessa ja tuloksena saatu jäännös • · · · · M sekoitettiin pieneen määrään vettä ja uutettiin etyyliasetaatilla. Vesikerros kyllästet- • · · tiin natriumkloridilla ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uutteet yhdistettiin ja sitten ..... 25 vapautettiin liuottimesta tislaamalla alennetussa paineessa. Jäännös puhdistettiin • · .···. kolonnikromatografialla 150g silikageelin läpi käyttämällä gradienttieluenttimenetel- * r · · . mää etyyliasetaatin ja metanoolin seoksilla tilavuusalueella 20 : 1 - 10 : 1 eluenttina, « · · « « · jolloin saatiin 5,9 g otsikkoyhdistettä värittömänä vaahtona.
* · « ·
I I I
• I · 30 Infrapuna-absorptiospektri (CHCf3), vmax cm'1: 1752, 1710, 1650, 1607, 1522, 1443, 1405, 1347, 1263.
105810 90
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC£3, 270 MHz), δ ppm: 1.27 (3H, dupletti, J = 6,83 Hz); 1.28 (3H, dupletti, J = 6,35 Hz); 1,82- 1,99 (1H, multipletti), 5 2,10-2,18 (1H, multipletti); 2,40- 2,95 (7H, multipletti); 3,03 (1H, kaksi duplettia, J = 1,95 & 6,35 Hz); 3,37- 3,80 (5H, multipletti); 3,78 (1H, kaksi duplettia, J = 1,95 & 6,84 Hz); 10 3,95 - 4,48 (6H, multiplettia); 4,68 & 4,73 (yhdessä 1H, kaksi triplettiä, J = 8,06 & 7,33 Hz); 5,06 & 5,32 (yhdessä 1H, kaksi duplettia, J = 13,43 & 13,43 Hz); 5,21 (1H, singletti); 5,26 (2H, singletti); 15 5,99 (1H, leveä); 7,45 & 7,50 (yhdessä 2H, kaksi duplettia, J = 8,30 & 8,79 Hz); 7,56 (2H, dupletti, J = 8,79 Hz); 8,18 - 8,26 (4H, multipletti).
20 VALMISTUSESIMERKKI 41 S-2-dietvvliaminokarbonvvli-6-metyvlifenvvlitiopropionaatti * · · • * · • · * · · • · · * Samalla menetelmällä kuin se, joka kuvattiin valmistusesimerkissä 30 (menetelmä ... 25 A), otsikkoyhdiste saatiin saantina 38 %.
• · • · # · · • · · » · *·* Infrapuna-absorptiospektri (KBr), vmax cm'1: 1703, 1635.
• · v : 30 • « · « · * « 9 VALMISTUSESIMERKKI 42 105810 91 S-2-dietvvliaminokarbonvvlifenvylitiopropionaatti 5 216 mg (0,534 mmol) Lawesson’s reagenssia lisättiin liuokseen, joka sisälsi 276 mg (1,04 mmol) S-2-dietyylikarbamoyylifenyylitiopropionaattia (valmistettu kuten on kuvattu valmistusesimerkissä 30) 5 ml.ssa tolueenia ja tuloksena saatua seosta sekoitettiin lämpötilassa 100°C 20 minuuttia. Se jäähdytettiin sitten ja tuloksena saatu seos puhdistettiin kolonnikromatografialla 25 g:n silikageelin läpi käyttämällä 10 gradienttieluenttimenetelmää metyleenikloridin ja heksaanin tilavuusseoksilla alueella 3:0-3:1 eluenttina, jolloin saatiin 286 mg otsikkoyhdistettä, jonka sulamispiste oli 67,5 - 68,5°C.
15 Infrapuna-absorptiospektri (Nujol), vmax cm'1: 1712, 1505, 1308, 1242, 928.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCfj, 270 MHz), δ ppm: 1,08 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 20 1,20 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1,37 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 2,66 (2H, kvartetti, J = 7 Hz); · ’·*.· 3,19 (1H, kaksi kvartettia, J = 14 & 7 Hz); * · * *·* * 3,38 (1H, kaksi kvartettia, J = 14 & 7 Hz); 25 3,70 (1H, kaksi kvartettia, J = 14 & 7 Hz); I « ::: 4,53 (lH, kaksi kvartettia, J = 14 & 7 Hz); • · 7,25 (1H, kaksi kvartettia, J = 7 & 3 Hz); • · i-jj 7,31 - 7,47 (3H, multipletti).
< « I « « · · : 30 Massaspektri (m/z): 281 (M+, C14H19NOS2).
• · • · · « · · * · 105810 92 VALMISTUSESIMERKKI 43 2-dietvvlikarbamowlifenvvlipropionaatti 5 2,0 ml (23 mmol) oksalyylikloridia ja 0,050 ml N-N-dimetyyliformamidia lisättiin, samalla jäähdyttäen jäällä, liuokseen, joka sisälsi 2,40 g (12,4 mmol) 2-propionyy-lioksibentsoehappoa 24 ml:ssa metyleenikloridia ja tuloksena saatua seosta sekoitettiin 1 tunnin. Tämän jälkeen liuotin ja ylimäärä oksalyylikloridia poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa ja 20 ml metyleenikloridia lisättiin jäännökseen. 1,36 g 10 (13,5 mmol) trietyyliamiinia ja 986 mg (13,5 mmol) dietyyliamiinia lisättiin, samalla jäähdyttäen jäällä, tuloksena saatuun liuokseen ja seosta sekoitettiin 1 tunti. Seos laimennettiin etyyliasetaatilla ja orgaaninen kerros pestiin vedellä. Liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa ja jäännös puhdistettiin kolonnikromatografialla 25 g silikageelin läpi käyttämällä gradienttieluenttimenetelmää metyylikloridin ja 15 etyyliasetaatin 10 : 1 - 7 : 1 tilavuusseoksilla eluenttina, jolloin saatiin 3,0 g (saanti 97 %) 1-dietyy-liaminokarbonyylifenyylipropionaattia öljynä.
Infrapuna-absorptiospektri (nestemäinen filmi), vmax cm'1: 20 1765,1638,1430,1293,1142.
ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC£3, 60 MHz), δ ppm: V.;: 1,06 (3H, tripletti, J = 7 Hz); ’·’ ’ 1,20 (6H, tripletti, J = 7 Hz); 25 2,52 (2H, kvartetti, J = 7 Hz); • # I” 3,15 (2H, kvartetti, J = 7 Hz); • · ”·’ 3,49 (2H, kvartetti, J = 7 Hz); • » : \} 7,0 - 7,6 (4H, multipletti).
• « « · · v · 30 Massaspektri (m/z): 249 (M+ C14H19N03).
• · • « · « * · • ·
Claims (7)
105810 93 1.Kaavan (Ia) mukaisen (3S,4S)-3-[(lR)-l-trialkyylisilyylioksietyyli]-4-[(lR)-(hetero-syklyylitiokarbonyyli)-etyyli]atsetidin-2-oni johdannaisen käyttö: 5 orI ch3 —r^ir'z—R3 w 10 y-\ 0 o H missä: 15 R1 on trialkyylisilyyliryhmä, missä kukin mainituista alkyyliryhmistä on samanlainen tai erilainen ja ryhmässä on 1-5 hiiliatomia; R3 on pyridyyliryhmä, joka voi valinnaisesti olla substituoitu alkyyliryhmällä, jossa on 20 1-6 hiiliatomia, tai kinoliiniryhmällä; ja Z on rikkiatomi tai happiatomi; • « · • · · • · M» • · · *·’ * kaavan (XIX) mukaisen karbapeneemin valmistukseen; ..... 25 0Ri CH3 : *.·. /V H=c I—r \__m <XIX) 30 • COjH 105810 94 missä R1 ja Z on määritelty kuten yllä ja R14 on yleisesti mainitussa asemassa karba-peneemijohdannaisissa käytetty vaihteleva orgaaninen ryhmä.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen käyttö, tunnettu siitä, että R3 on pyrid-2-5 yyliryhmä, joka voi valinnaisesti olla substituoitu alkyyliryhmällä, jossa on 1-6 hiiliatomia, tai kinolin-2-yyIiryhmälIä.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen käyttö, tunnettu siitä, että kaavan (Ia) mukainen johdannainen on (3S,4S)-3-[(lR)-l-t-butyylidimetyylisiIyylioksietyyli]- 10 4-[(lR)-(2-pyridyylitiokarbonyyli)-etyyli]atsetidin-2-oni.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen käyttö, tunnettu siitä, että kaavan (Ia) mukainen johdannainen on (3S,4S)-3-[(1R)-1 -t-butyylidimetyylisilyylioksietyyli]-4-[(lR)(2-kinoliinitiokarbonyyli)-etyyli]atsetidin-2-oni. 15
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen käyttö, tunnettu siitä, että kaavan (Ia) mukainen johdannainen on (3S,4S)-3-[(1R)-1 -t-butyylidimetyyIisilyylioksietyyli]-4-{(lR)-[3-metyyli-2-pyridyylitiokarbonyyli]etyyli}atsetidin-2-oni.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen käyttö, tunnettu siitä, että kaavan (Ia) mukainen johdannainen on (3S,4S)-3-[(lR)-l-t-butyylidimetyylisilyylioksietyyli]-4- {(1R)- [4-mety y li-2-py ridy y litiokarbonyy 1 i] etyyli} atsetid in-2-oni. • · · • m m
• • « · • « · * 7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen käyttö, tunnettu siitä, että kaavan (Ia) ... 25 mukainen johdannainen on (3S,4S)-3-[(lR)-l-t-butyylidimetyylisilyylioksietyyli]- • · • 1 !!! 4-{(lR)-[5-metyyli-2-pyridyylitiokarbonyyIi]etyyli}atsetidin-2-oni. • · · • · • · · • · · * 1 1 1 • · · • · • · • · · • « · • · · • · « · » · · • · · • · 105810 95
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12957691 | 1991-05-31 | ||
| JP12957691 | 1991-05-31 | ||
| JP17222091 | 1991-07-12 | ||
| JP17222091 | 1991-07-12 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI981397A0 FI981397A0 (fi) | 1992-05-27 |
| FI981397A FI981397A (fi) | 1998-06-16 |
| FI105810B true FI105810B (fi) | 2000-10-13 |
Family
ID=26464925
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI922449A FI103726B1 (fi) | 1991-05-31 | 1992-05-27 | Karbapeneemiantibioottien valmistuksessa välituotteina käyttökelpoiset S-2-karbamoyyli- ja tiokarbamoyylifenyyli-2(R)- (3S,4S) -3-[1(R)-trialkyylisilyylioksi)etyyli]-2-okso-4-atsetidinyyli propionaatti ja -tiopropionaattijohdannaiset ja menetelmät niiden valmistamiseksi |
| FI981397A FI105810B (fi) | 1991-05-31 | 1998-06-16 | (3S,4S)-3-[(1R)-1-trialkyylisilyylioksietyyli]-4-[(1R)-(heterosyklyylitiokarbonyyli)-etyyli]atsetidin-2-onijohdannaisten käyttö karbapeneemiantibioottien valmistuksessa |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI922449A FI103726B1 (fi) | 1991-05-31 | 1992-05-27 | Karbapeneemiantibioottien valmistuksessa välituotteina käyttökelpoiset S-2-karbamoyyli- ja tiokarbamoyylifenyyli-2(R)- (3S,4S) -3-[1(R)-trialkyylisilyylioksi)etyyli]-2-okso-4-atsetidinyyli propionaatti ja -tiopropionaattijohdannaiset ja menetelmät niiden valmistamiseksi |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP0516486B1 (fi) |
| KR (2) | KR0171425B1 (fi) |
| CN (1) | CN1038930C (fi) |
| AT (1) | ATE198194T1 (fi) |
| AU (1) | AU646740B2 (fi) |
| CA (1) | CA2070002A1 (fi) |
| CZ (1) | CZ284627B6 (fi) |
| DE (1) | DE69231602T2 (fi) |
| DK (1) | DK0516486T3 (fi) |
| ES (1) | ES2152927T3 (fi) |
| FI (2) | FI103726B1 (fi) |
| GR (1) | GR3035222T3 (fi) |
| HK (1) | HK1011978A1 (fi) |
| HU (1) | HU218677B (fi) |
| IE (1) | IE921761A1 (fi) |
| IL (1) | IL102050A (fi) |
| IS (1) | IS3870A (fi) |
| NO (1) | NO304231B1 (fi) |
| NZ (1) | NZ242961A (fi) |
| PT (1) | PT516486E (fi) |
| RU (1) | RU2047602C1 (fi) |
| TW (1) | TW203604B (fi) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2590429B2 (ja) * | 1994-03-08 | 1997-03-12 | 工業技術院長 | β‐ラクタム誘導体及びその製造方法 |
| CN106083582A (zh) * | 2016-08-11 | 2016-11-09 | 北京神雾环境能源科技集团股份有限公司 | 一种乙炔羰基化制丙烯酸甲酯的***和方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6019764A (ja) | 1983-07-13 | 1985-01-31 | Sankyo Co Ltd | アゼチジノン誘導体の製造法 |
| EP0186057A1 (en) * | 1984-12-13 | 1986-07-02 | Merck & Co. Inc. | Carbapenems having a 2-position substituent joined through an alkyleneheteroatom bridge |
| JPS6254427A (ja) | 1985-07-31 | 1987-03-10 | Nec Corp | 半導体装置の製造方法 |
| US4895939A (en) | 1986-02-24 | 1990-01-23 | Bristol-Myers Company | High percentage β-yield synthesis of carbapenem intermediates |
| US4772683A (en) * | 1986-02-24 | 1988-09-20 | Bristol-Myers Company | High percentage beta-yield synthesis of carbapenem intermediates |
| US5011832A (en) * | 1990-06-26 | 1991-04-30 | Merck & Co., Inc. | 2-biphenyl-carbapenem antibacterial agents |
-
1992
- 1992-05-27 AU AU17175/92A patent/AU646740B2/en not_active Ceased
- 1992-05-27 IS IS3870A patent/IS3870A/is unknown
- 1992-05-27 FI FI922449A patent/FI103726B1/fi active
- 1992-05-28 CZ CS921626A patent/CZ284627B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-05-29 CA CA002070002A patent/CA2070002A1/en not_active Abandoned
- 1992-05-29 TW TW081104211A patent/TW203604B/zh active
- 1992-05-29 IL IL10205092A patent/IL102050A/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-05-29 NZ NZ242961A patent/NZ242961A/xx unknown
- 1992-05-29 NO NO922127A patent/NO304231B1/no not_active IP Right Cessation
- 1992-05-29 RU SU925052042A patent/RU2047602C1/ru active
- 1992-05-29 HU HU9201802A patent/HU218677B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-05-30 KR KR1019920009403A patent/KR0171425B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-05-30 CN CN92105626A patent/CN1038930C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1992-06-01 AT AT92304997T patent/ATE198194T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-06-01 EP EP92304997A patent/EP0516486B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-01 PT PT92304997T patent/PT516486E/pt unknown
- 1992-06-01 DK DK92304997T patent/DK0516486T3/da active
- 1992-06-01 EP EP98103209A patent/EP0845459A1/en not_active Ceased
- 1992-06-01 DE DE69231602T patent/DE69231602T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-06-01 ES ES92304997T patent/ES2152927T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-01 IE IE176192A patent/IE921761A1/en unknown
-
1998
- 1998-06-16 FI FI981397A patent/FI105810B/fi active
- 1998-07-18 KR KR1019980029005A patent/KR0171557B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-12-10 HK HK98113085A patent/HK1011978A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-01-11 GR GR20010400038T patent/GR3035222T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4614614A (en) | Process for the manufacture of optically active azetidinones | |
| EP0126587A1 (en) | Carboxylic thio-pyrrolidinyl beta-lactam compounds and production thereof | |
| EP0037080B1 (en) | 4-(3-carboxy-2-oxopropyl)-azetidino-2-ones and process for their preparation | |
| KR920010075B1 (ko) | 신규 β-락탐의 제조방법 | |
| KR900006449B1 (ko) | 아제티디논 화합물의 제조방법 | |
| US4960879A (en) | Process for carbapenem intermediates | |
| JPH03395B2 (fi) | ||
| IE842848L (en) | Producing penems | |
| US5424422A (en) | Beta-lactams and their production | |
| FI105810B (fi) | (3S,4S)-3-[(1R)-1-trialkyylisilyylioksietyyli]-4-[(1R)-(heterosyklyylitiokarbonyyli)-etyyli]atsetidin-2-onijohdannaisten käyttö karbapeneemiantibioottien valmistuksessa | |
| JPS6254427B2 (fi) | ||
| US4772683A (en) | High percentage beta-yield synthesis of carbapenem intermediates | |
| US4769451A (en) | Synthesis of carbapenems using n-substituted azetidinones | |
| JPH04368386A (ja) | １−メチルカルバペネム−３−カルボン酸の製造法 | |
| JPH03383B2 (fi) | ||
| PL163376B1 (pl) | S p osób w y tw a r z a n ia p o ch o d n y ch p e n e m u PL PL PL | |
| JPH0129185B2 (fi) | ||
| JPH0625243A (ja) | １−メチルカルバペネム誘導体の製造法 | |
| US4895940A (en) | Process for the preparation of penems | |
| US4973687A (en) | Synthesis of carbapenems using N-substituted azetidinones | |
| JP2503247B2 (ja) | アゼチジノン誘導体 | |
| US4895939A (en) | High percentage β-yield synthesis of carbapenem intermediates | |
| JP3175857B2 (ja) | １β−置換カルバペネム合成中間体 | |
| JP2860379B2 (ja) | β−ラクタム化合物およびその製造方法 | |
| JPH05148260A (ja) | アゼチジノン誘導体およびその製法 |