NO304231B1 - Azetidinonderivater - Google Patents

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører en serie azetidinonderivater som kan anvendes som mellomprodukter ved frem-

stilling av visse karbapenem-antibiotika.

Karbapenem-forbindelsene har felles en grunnstruktur

som kan angis med formelen (A):

De karbapenem-antibiotika som ikke har noen substitu-

ent i 1-stillingen er muligens en meget anvendelig serie av forbindelser som har ekstraordinært kraftig antibakteriell aktivitet. Uheldigvis er de imidlertid kjemisk ustabile og dessuten følsomme overfor dehydropeptidase I in vivo. Dehydropeptidase I er et enzym som hydrolyserer B-laktamringen i karbapenem-antibiotika og som foreligger i pattedyrvev, f.eks.

i nyrebarken. Det er ansvarlig for den utstrakte metaboliser-

ing av mange ellers verdifulle B-laktam-antibiotika i dyr,

også mennesker, og minsker derved deres verdi sterkt. Til tross for disse ulemper finner disse karbapenem-antibiotika økende anvendelse i behandlingen av bakterieinfeksjoner. På

den annen side er de karbapenem-antibiotika som har en 16-

substituent kjemisk stabile og er resistente overfor dehydro-

peptidase I-enzymet. Men ingen i denne serie forbindelser er blitt funnet i naturen, og forbindelsene må følgelig frem-

stilles ved kjemisk syntese. Som med mange biologisk aktive forbindelser er den steriske konfigurasjon av noen av atomene i molekylene i disse forbindelser viktig, og de meste interes-

sante forbindelser har en flerring-struktur hvis skjelett kan angis med formelen (B):

hvor hver R er en vilkårlig av mange forskjellige substituentgrupper, hvorav noen kan være nokså kompliserte, og de forskjellige grupper representert ved R i denne formel kan være like eller forskjellige, selv om de vanligvis er innbyrdes forskjellige. Nummereringssystemet som er vist i denne formel er den som vanligvis anvendes på området når det gjelder nomenklatur av slike forbindelser og benyttes her.

Ved fremstillingen av disse forbindelser er det nød-vendig å fremstille et azetidinon-ringsystem med forskjellige substituentgrupper som fortrinnsvis er i den ønskede sluttkon-figurasjon. Dette har generelt vist seg å være vanskelig, selv om mange forsøk er blitt gjort. F.eks. beskrives det i US-patentskrifter 4.895.939 og 4.772.683 fremstilling av en forbindelse med formelen (C):

(hvor tBu er en tert-butylgruppe og Me er en metylgruppe)

ved omsetning av en forbindelse med formelen (D):

med tert-butyldimetylsilyl-trifluoracetat, som har formelen CHgCOOSi(CH3)2tBu, i nærvær av en base, hvorved det dannes en 75:25 blanding av forbindelser med formlene (E) og (F):

Denne blanding omsettes deretter med en forbindelse med formelen (G):

i nærvær av en Lewis-syre, til dannelse av den ønskede forbindelse med formelen (C).

Det er blitt rapportert at en 2R-isomer av en forbindelse med formelen (H):

som er et nøkkelmellomprodukt i fremstillingen av 18-metyl-karbapenem-antibiotika, kan fremstilles ved omsetning av en silylenoleter fremstilt fra S-fenyltiopropionat med (3R,4R)-3-[ (lR)-l-tert-butyldimetylsilyloksy )etyl] -4-acetoksy-2-azetidinon eller med dets 1-trimetylsilylderivat (T. Sibata et al., Tetrahedron Letters, Vol. 26, 1985, p. 4793; CU. Kim et al.,Tetrahedron Letters, Vol. 28, 1987, p. 507; A. Martel et al., Can. J. Chem., Vol. 66, 1988, p. 1537).

Men i syntesene som er beskrevet i disse rapporter dannes 2R- og 2S-isomerene av tiopropionsyrederivatet med formelen (H) i forholdene 1,6:1, 1:19 og 1:9. Den ønskede 2R-isomer dannes følgelig i forholdsvis små mengder, og dannes i de fleste tilfeller i blanding med en mye større mengde av dens mindre anvendelige 2S-isomer, eller i det minste med en betydelig mengde av 2S-isomeren, som den er vanskelig, kostbar og ineffektiv å skille fra.

Det er derfor behov for en fremgangsmåte til fremstilling av de ønskede karbapenem-antibiotika-forstadier som gjør det mulig å oppnå de ønskede forbindelser i bedre ut-bytter og med den ønskede isomer som hovedprodukt og ikke i blanding med betydelige mengder uønsket isomer.

Formålet med oppfinnelsen er derfor å frembringe en serie nye azetidinonderivater som kan anvendes som mellomprodukter ved fremstillingen av forskjellige karbapenemderi-vater, som omfatter noen anvendelige antibiotika.

Oppfinnelsen angår således azetidinonderivater som er kjennetegnet ved at de har formel (Ia):

hvori:

R<1>betegner et hydrogenatom eller en hydroksybeskyttende

gruppe;

R<2>betegner en metylgruppe;

R<3>betegner:

en fenylgruppe som har en substituent av formelen

-CYNR<5>R<6>og ingen ytterligere substituent, eller har minst én alkylsubstituent med fra 1 til 6 karbonatomer, hvori Y betegner et oksygen- eller svovelatom, og R5 og R6 er like eller forskjellige og hver betegner en alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, en arylgruppe som definert nedenfor, eller hvor R<5>og R6 sammen danner en gruppe valgt fra gruppen omfattende pyrrolidino-, piperidino-, morfolino- og

azepinogrupper;

R<4>betegner et hydrogenatom eller en aminobeskyttende

gruppe; og

Z betegner et svovelatom eller et oksygenatom;

hvilke arylgrupper har ialt fra 6 til 10 karbonatomer og er usubstituert.

På grunn av at forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse er anvendelige som mellomprodukter ved fremstillingen av andre forbindelser og ikke selv anvendes som lege-midler, er naturen til visse grupper i forbindelsen, hvis eneste funksjon er å beskytte en gruppe eller en del av mole-kylet fra angrep under fremstillingen av disse andre forbind- eiser, ikke kritisk. Disse er de hydroksy-beskyttende grupper som kan være representert ved R<1>og de amino-beskyttende grupper som kan være representert ved R^.

NårR<1>er en hydroksy-beskyttende gruppe, er gruppens natur ikke kritisk for oppfinnelsen, og den kan velges fra mange forskjellige kjente grupper under hensyn til kriterier som vanligvis benyttes på området og som er velkjente for fagfolk på området, uten spesiell begrensning. Eksempler på slike grupper omfatter: alifatiske acylgrupper, fortrinnsvis alkanoylgrupper som har fra 1 til 25 karbonatomer, mer foretrukket fra 1 til 20 karbonatomer, enda mer foretrukket fra 1 til 6 karbonatomer, og mest foretrukket fra 1 til 4 karbonatomer (såsom gruppene formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, pivaloyl, valeryl, isovaleryl, heksanoyl, heptanoyl, oktanoyl, lauroyl, myristoyl, tridekanoyl, palmitoyl og stearoyl, hvorav acetylgruppen er mest foretrukket); halogenerte alkanoylgrupper, som fortrinnsvis har fra 2 til 6 karbonatomer, særlig halogenerte acetylgrupper

(såsom gruppene kloracetyl, dikloracetyl, trikloracetyl og trifluoracetyl); lavere alkoksyalkanoylgrupper, hvor alkoksydelen har fra 1 til 5, fortrinnsvis fra 1 til 3, karbonatomer og alkanoyldelen har fra 2 til 6 karbonatomer og fortrinnsvis er en acetylgruppe (såsom metoksyacetylgruppen); samt umettede analoger av slike grupper, særlig alkenoyl-eller alkynoylgrupper som har fra 3 til 6 karbonatomer [såsom gruppene akryloyl, metakryloyl, propioloyl, krotonoyl, isokrotonoyl- og (E)-2-metyl-2-butenoyl],

aromatiske acylgrupper, fortrinnsvis arylkarbonyl grupper, hvor aryldelen har fra 6 til 14, mer foretrukket fra 6 til 10, enda mer foretrukket 6 eller 10, og mest foretrukket 6, ringkarbonatomer og er en karbocyklisk, aromatisk gruppe, som er usubstituert eller har fra 1 til 5, fortrinnsvis fra 1 til 3, substituenter valgt blant de nedenfor angitte og eksemplifiserte substituenter (b), fortrinnsvis

usubstituerte grupper (såsom gruppene benzoyl, a-naftoyl og 8-naftoyl); halogenerte arylkarbonylgrupper (såsom 2-brombenzoyl- og 4-klorbenzoylgruppene); lavere alkylsubstituerte arylkarbonylgrupper, hvor alkylsubstituenten (e) har fra 1 til 5, fortrinnsvis fra 1 til 4, karbonatomer (såsom 2,4,6-trimetylbenzoyl- og 4-toluoylgruppene); lavere alkoksysubstituerte arylkarbonylgrupper, hvor alkoksysubstituenten (e) fortrinnsvis har fra 1 til 5, fortrinnsvis fra 1 til 4, karbonatomer (såsom 4-anisoylgruppen); nitrosubstituerte arylkarbonylgrupper (såsom 4-nitrobenzoyl- og 2-nitrobenzoylgruppene); lavere alkoksykarbonylsubstituerte arylkarbonylgrupper, hvor alkoksykarbonylsubstituenten (e) fortrinnsvis har fra 2 til 6 karbonatomer [såsom 2-(metoksykarbonyl) benzoylgruppen]; samt arylsubstituerte arylkarbonylgrupper, hvor arylsubstituenten er slik som angitt ovenfor, med unntagelse av at dersom den er substituert med en ytterligere arylgruppe, er denne arylgruppe ikke selv substituert med en arylgruppe (såsom 4-fenylbenzoylgruppen), heterocykliske grupper som har 5 eller 6 ringatomer, hvorav 1 eller 2 er heteroatomer valgt blant oksygen-, svovel- og nitrogenatomer, fortrinnsvis oksygen- eller svovel-atomer, hvor gruppene kan være usubstituerte eller har minst én substituent valgt blant de nedenfor angitte og eksemplifiserte substituenter (b), og oksy-genatomer; hvor eksempler omfatter tetrahydropyranyl-gruppene, som kan være substituerte eller usubstituerte, såsom tetrahydropyran-2-yl-, 3-bromtetra-hydropyran-2-yl- og 4-metoksytetrahydropyran-4-yl-gruppene; tetrahydrotiopyranylgruppene, som kan være substituerte eller usubstituerte, såsom tetrahydro-tiopyran-2-yl- og 4-metoksytetrahydrotiopyran-4-yl-gruppene; tetrahydrofuranylgruppene, som kan være substituert eller usubstituert, såsom tetrahydrofuran-2-yl-gruppen; samt tetrahydrotienylgruppene, som kan være substituert eller usubstituert, såsom tetrahydrotien-2-yl-gruppen;

tri-substituerte silylgrupper, hvor alle tre eller to eller én av substituentene er alkylgrupper som har fra 1 til 5, fortrinnsvis fra 1 til 4, karbonatomer, og hvor tilsvarende ingen, én eller to av substituentene er arylgrupper, slik som angitt ovenfor, men fortrinnsvis fenyl- eller substituerte fenylgrupper, fortrinnsvis tri(lavere alkyl)silylgrupper (såsom gruppene trimetylsilyl, trietylsilyl, isopropyldimetylsilyl, tert-butyldimetylsilyl, metyldiisopropylsilyl, metyldi-tert-butylsilyl og triisopropylsilyl); samt tri(lavere alkyl)silylgrupper, hvor én eller to av alkylgruppene er blitt erstattet med arylgrupper (såsom gruppene difenylmetylsilyl, difenylbutylsilyl, difenyl-tert-butylsilyl, difenylisopropylsilyl og fenyldiisopropylsilyl); alkoksyalkylgrupper, hvor alkoksy- og alkyldelene hver har fra 1 til 5, fortrinnsvis fra 1 til 4, karbonatomer, særlig alkoksymetyl- og alkoksyetyl-gruppene, mest foretrukket alkoksymetylgruppene, og slike grupper som har minst én, fortrinnsvis fra 1 til 5, mer foretrukket fra 1 til 3, og mest foretrukket 1, substituent(er), fortrinnsvis lavere alkoksymetylgrupper og andre alkoksyalkylgrupper (såsom gruppene metoksymetyl, 1,1-dimetyl-l-metoksymetyl, etoksymetyl, propoksymetyl, isopropoksymetyl, butoksymetyl og tert-butoksymetyl); lavere alkoksysubstituerte lavere alkoksymetylgrupper (såsom 2-metoksyetoksymetylgruppen); halogenerte lavere alkoksymetylgrupper [såsom 2, 2, 2-trikloretoksymetyl-og bis(2-kloretoksy)-metylgruppene]; samt lavere

alkoksysubstituerte etylgrupper (såsom 1-etoksyetyl-, 1-metyl-1-metoksyetyl- og 1-isopropoksyetylgruppene); andre substituerte etylgrupper, fortrinnsvis halogenerte etylgrupper (såsom 2,2,2-trikloretylgruppen);

samt arylselenylsubstituerte etylgrupper, hvor aryldelen er slik som angitt ovenfor [såsom 2-(fenyl-selenyl)etylgruppen];

aralkylgrupper, fortrinnsvis alkylgrupper som har fra 1 til 4, mer foretrukket fra 1 til 3, og mest fore-

trukket 1 eller 2, karbonatomer, som er substituert med fra 1 til 3 arylgrupper (hvor arylgruppen har fra 6 til 14 ringkarbonatomer, men som ellers er slik som angitt ovenfor), som kan være usubstituert (såsom benzyl, fenetyl, 1-fenyletyl, 3-fenylpropyl, a-naftylmetyl, S-naftylmetyl, difenylmetyl, trifenyl-metyl, a-natyldifenylmetyl og 9-antrylmetyl) eller kan være substituert på aryldelen med en lavere alkylgruppe (med "lavere" menes at den har fra 1 til 6 karbonatomer), en lavere alkoksygruppe, en nitro-gruppe, et halogenatom, en cyanogruppe, eller en alkylendioksygruppe som har fra 1 til 3 karbonatomer, fortrinnsvis en metylendioksygruppe [såsom gruppene 4-metylbenzyl, 2,4,6-trimetylbenzyl, 3,4,5-trimetylbenzyl, 4-metoksybenzyl, 4-metoksyfenyldifenyl-metyl, 2-nitrobenzyl, 4-nitrobenzyl, 4-klorben-benzoyl, 4-brombenzyl, 4-cyanobenzyl, 4-cyanobenzyl-difenylmetyl, bis(2-nitrofenyl)metyl, samt piperonyl];

alkoksykarbonylgrupper, særlig slike grupper som har fra 2 til 7, mer foretrukket fra 2 til 5, karbonatomer og som kan være usubstituert (såsom gruppene

metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, tert-butoksykarbonyl og isobutoksykarbonyl) eller substituert med et halogenatom eller en trisubstituert silylgruppe (slik som angitt ovenfor), f.eks. en tri(lavere alkylsilyl)-gruppe, (såsom 2,2,2-trikloretoksykarbonyl- og 2-tri-metylsilyletoksykarbonylgruppene);

alkenyloksykarbonylgrupper, hvor alkenyIdelen har fra 2 til 6, fortrinnsvis fra 2 til 4, karbonatomer (såsom vinyloksykarbonyl- og allyloksykarbonyl-gruppene);

sulfogrupper, samt aralkyloksykarbonylgrupper, hvor aralkyldelen er slik som angitt og eksemplifisert ovenfor, men er fortrinnsvis en benzyl- eller fenetyl -gruppe, mer foretrukket en fenetylgruppe, og hvor arylringen, dersom den er substituert, fortrinnsvis har én eller to lavere alkoksy- eller nitro-substituenter (såsom gruppene benzyloksykarbonyl, 4-

metoksybenzyloksykarbonyl, 3,4-dimetoksybenzyloksy-karbonyl, 2-nitrobenzyloksykarbonyl og 4-nitrobenzyloksykarbonyl).

Blant beskyt tel sesgruppene som er angitt ovenfor, foretrekkes: De tri-substituerte silylgrupper, såsom gruppene tert-butyldimetylsilyl, trimetylsilyl og trietylsilyl; de eventuelt substituerte benzyloksykarbonylgrupper, såsom benzyloksykarbonyl- og 4-nitrobenzyloksykarbonylgruppen; samt de alifatiske acylgrupper, såsom acetyl-, kloracetyl- og metoksyacetylgruppene. Enda mer foretrukne er de tri-substituerte silylgrupper, særlig tert-butyldimetylsilyl- og tri-metylsilylgruppene, helst tert-butyldimetylsilylgruppen.

Imidlertid har de tilsvarende karbapenem-forbindelser som fremstilles av forbindelsene ifølge oppfinnelsen vanligvis en hydroksygruppe i den stilling som tilsvarer gruppen med formelen -OR<1>, dvs. at R<1>fortrinnsvis er hydrogen, og at be-skyttelsesgruppen vil bli fjernet før den resulterende forbindelse anvendes i terapi. Dens funksjon er derfor ganske enkelt å beskytte hydroksygruppen under fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen og under omdannelse av disse forbindelser til de ønskede karbapenem-forbindelser.

NårR° er en fenylgruppe, er denne substituert med en karbamoylgruppe med formelen -CONR^R^ eller en (tiokarbamoyl)-gruppe med formelen -CSNR<5>R6, hvorR<5>ellerR<6>er slik som angitt ovenfor. I tillegg kan fenylgruppen eventuelt være substituert som angitt ovenfor.

NårR^ eller R^ er en alkylgruppe, har denne fra 1 til 6 karbonatomer og kan være en gruppe med uforgrenet eller forgrenet kjede. Eksempler på slike grupper er gitt ovenfor i forbindelse med gruppene som kan være representert ved R^. Blant disse foretrekkes metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl- og pentylgruppene, og metyl-, etyl-, propyl-gruppene er mer foretrukne og etylgruppen mest foretrukket.

NårR^ ellerR^ er en arylgruppe, har denne fra 6 til 10, fortrinnsvis 6 eller 10, karbonatomer, og kan være f.eks. en fenyl- eller naftylgruppe (1- eller 2-naftyl).

NårR^ er en amino-beskyttende gruppe, er gruppens natur ikke kritisk for oppfinnelsen, og den kan velges utfra hensyn til de kriterier som vanligvis benyttes på området og som er velkjente for fagfolk på området, uten noen spesiell begrensning. Eksempler på slike grupper omfatter: tri-substituerte silylgrupper, hvor alle tre eller to eller én av substituentene er alkylgrupper som har fra 1 til 5, fortrinnsvis fra 1 til 4, karbonatomer, og ingen, én eller to av substituentene er arylgrupper, slik som angitt ovenfor, men fortrinnsvis fenyl- eller substituerte fenylgrupper, fortrinnsvis: Tri(lavere alkyl)silylgrupper, såsom gruppene trimetylsilyl, trietylsilyl, isopropyldimetylsilyl, tert-butyldimetylsilyl, metyldiisopropylsilyl, metyldi-tert-butylsilyl og triisopropylsilyl); samt tri-(lavere alkyl)silylgrupper, hvor én eler to av alkylgruppene er blitt erstattet av arylgrupper (såsom gruppene difenylmetylsilyl, difenylbutylsilyl, difenyl-tert-butylsilyl, difenylisopropylsilyl og fenyldiisopropylsilyl);

alifatiske acylgrupper, fortrinnsvis alkanoylgrupper som har fra 1 til 25 karbonatomer, mer foretrukket fra 1 til 20 karbonatomer, og enda mer foretrukket fra 1 til 6 karbonatomer, og mest foretrukket fra 1 til 4 karbonatomer (såsom gruppene formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, pivaloyl, valeryl, isovaleryl, heksanoyl, heptanoyl, oktanoyl, lauroyl, myristoyl, tridekanoyl, palmitoyl og stearoyl, hvorav acetylgruppen er mest foretrukket); halogenerte alkanoylgrupper som har fra 2 til 6 karbonatomer, særlig halogenerte acetylgrupper (såsom gruppene kloracetyl, dikloracetyl, trikloracetyl og trifluoracetyl); lavere alkoksyalkanoylgrupper hvor alkoksydelen har fra 1 til 5, fortrinnsvis fra 1 til 3, karbonatomer, og alkanoyldelen har fra 2 til 6 karbonatomer og fortrinnsvis er en acetylgruppe (såsom metoksyacetylgruppen); og umettede analoger av slike grupper, særlig alkenoyl- eller alkynoylgrupper som har fra 3 til 6 karbonatomer [såsom gruppene akryloyl, metakryloyl, propioloyl, krotonoyl, isokrotonoyl og (E)-2-metyl-2-butenoyl], og

aromatiske acylgrupper, fortrinnsvis arylkarbonylgrupper, hvor aryldelen har fra 6 til 14, mer foretrukket fra 6 til 10, enda mer foretrukket 6 eller 10, og mest foretrukket 6, ringkarbonatomer, og er en karbocyklisk gruppe, som er usubstituert eller har fra 1 til 5, fortrinnsvis fra 1 til 3, substituenter valgt blant de nedenfor angitte og eksemplifiserte substituenter (b), fortrinnsvis usubstituerte grupper (såsom benzoyl-, a-naftoyl- og 6-naftoylgruppene);

halogenerte arylkarbonylgrupper (såsom 2-brombenzoyl-og 4-klorbenzoylgruppene); lavere alkylsubstituerte arylkarbonylgrupper, hvor hver alkylsubstituent har fra 1 til 5, fortrinnsvis fra 1 til 4, karbonatomer (såsom 2,4,6-trimetylbenzoyl- og 4-toluoylgruppene);

lavere alkoksysubstituerte arylkarbonylgrupper, hvor alkoksysubstituenten eller hver alkoksysubstituent fortrinnsvis har fra 1 til 5, fortrinnsvis fra 1 til 4, karbonatomer (såsom 4-anisoylgruppen); nitrosubstituerte arylkarbonylgrupper (såsom 4-nitrobenzoyl- og 2-nitrobenzoylgruppene); lavere alkoksykarbonyl-substituerte arylkarbonylgrupper, hvor alkoksykarbonyl-substituenten eller hver alkoksykarbonyl-substituent fortrinnsvis har fra 2 til 4 karbonatomer [såsom 2-(metoksykarbonyl)benzoylgruppen]; samt arylsubstituerte arylkarbonylgrupper, hvor arylgruppen er slik som angitt ovenfor, med unntagelse av at dersom den er substituert med en ytterligere arylgruppe, er denne arylgruppe ikke selv substituert med en arylgruppe (såsom 4-fenylbenzoylgruppen).

Blant disse foretrekkes de tri-substituerte silylgrupper, og trimetylsilyl- og tert-butyldimetylsilylgruppene er mest foretrukne.

Blant forbindelsene ifølge oppfinnelsen er én klasse foretrukne forbindelser de forbindelser med formelen (Ia), hvor:R<1>betegner et hydrogenatom eller en trialkylsilylgruppe

hvori hver alkylgruppe har fra 1 til 5 karbonatomer;R<2>betegner en metylgruppe;

R<3>betegner en fenylgruppe som har en substituent av formel -CYNR<5>R<6>og ingen ytterligere substituent, eller har minst én metylsubstituent, hvor

Y betegner et oksygen- eller svovelatom, og R<5>og R6 er like eller forskjellige og hver betegner en alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, arylgrupper som definert nedenfor, eller hvor R<5>og R<6>sammen danner en gruppe valgt fra pyrrolidino-, piperidino-, morfolino- og

azepinogrupper;

R<4>betegner et hydrogenatom; og

Z betegner et svovelatom;

hvilke arylgrupper er karbosykliske arylgrupper som har ialt fra 6 til 10 karbonatomer og som er usubstituert.

En mer foretrukket klasse forbindelser ifølge oppfinnelsen er de forbindelser med formelen (Ia), hvorR<1>betegner: et hydrogenatom eller en trialkylsilylgruppe hvori

hver alkylgruppe har fra 1 til 5 karbonatomer;

R<2>betegner en metylgruppe;

R<3>betegner en fenylgruppe som har en substituent av formel -CONR<5>R<6>og ingen ytterligere substituent, eller har minst én metylsubstituent, hvor

R<5>og R6 er like eller forskjellige, og hver betegner en alkylgruppe med fra 1 til 3 karbonatomer, en fenylgruppe som er usubstituert, eller hvor R<5>og R<6>sammen danner en gruppe valgt fra pyrrolidino-, piperidino-, morfolino-og azepinogrupper;

R<4>betegner et hydrogenatom; og

Z betegner et svovelatom.

Den mest foretrukne klasse av forbindelser ifølge oppfinnelsen er de forbindelser med formelen (Ia), hvorR<1>betegner:

et hydrogenatom; eller

en trialkylsilylgruppe hvori hver alkylgruppe har fra 1 til 5 karbonatomer;

R<2>betegner en metylgruppe;

R<3>betegner en fenylgruppe som har en substituent av formel -CONR<5>R<6>og ingen ytterligere substituent, eller har minst én metylsubstituent, hvori

R<5>ogR<6>er like eller forskjellige, og hver betegner en alkylgruppe med fra 1 til 3 karbonatomer, eller R<5>og R<6>sammen danner en gruppe valgt fra pyrrolidino-, piperidino-, morfolino-og azepinogrupper;

R<4>betegner et hydrogenatom; og

Z betegner et svovelatom.

Forbindelsen ifølge oppfinnelsen inneholder nød-vendigvis atskillige asymmetriske karbonatomer og kan derfor danne optiske isomerer, slik som f.eks. den som er vist ovenfor som formel (Ia). I tillegg kan, avhengig av naturen til de forskjellige substituentgrupper, andre optiske og geometriske isomerer være mulige. Selv om alle slike isomerer er vist her med én eneste formel, omfatter oppfinnelsen anvendelsen av alle slike isomerer og blandinger derav. Når det oppnås en blanding av forbindelsene ifølge oppfinnelsen, kan disse adskilles ved konvensjonelle spaltningsmetoder. Alternativt kan i passende tilfeller en blanding av isomerer anvendes. Men det skal huskes at det er en fordel ved oppfinnelsen at den ønskede lS-isomer kan oppnås på lettvint måte og i et godt utbytte.

De mest foretrukne spesifikke forbindelser ifølge oppfinnelsen er forbindelsene: S-2-dietylkarbamoylfenyl-2 (R)-{ (3S, 4S)-3-[1(R)-(t-butyldimetylsilyloksy )etyl] -2-okso-4-azetidinyl}tiopropionat;

S-2-dipropylkarbamoy1fenyl-2(R)-{(3S,4S)-3-[l(R)-(t-butyldimetylsilyloksy )etyl] -2-okso-4-azetidinyl}tiopropionat;

2-dietylkarbamoylfenyl-2(R)-{(3S,4S)-3-[1(R)-(t-butyldimetylsilyloksy )etyl] -2-okso-4-azetidinyl}tiopropionat;

S-2-[dietyl(tiokarbamoy1)]fenyl-2(R)-{(3S,4S)-3-[1(R)-(t-butyldimetylsilyloksy)etyl]-2-okso-4-azetidinyl}tiopropionat;

S-2-dietylkarbamoylfenyl-2(R)-{(3S, 4S)-3-[1(R)-hydroksyetyl]-2-okso-4-azetidinyl}tiopropionat;

S-2-(1-pyrrolidinylkarbonyl)fenyl-2(R)-{(3S,4S) -3-[1(R)-(t-butyldimetylsilyloksy)etyl]-2-okso-4-azetidinyl}tio propionat;

S-2- (1-piper idylkarbonyl) f enyl-2 (R) -{(3S,4S) -3- [ 1 (R) -

(t-butyldimetylsilyloksy )etyl] -2-okso-4-azetidinyl}tiopropionat;

S-2- (1-azepinylkarbonyl) f enyl-2 (R) - {(3S, 4S) -3- [ 1 (R) -

(t-butyldimetylsilyloksy )etyl] -2-okso-4-azetidinyl}tiopropionat; og

S-2-morfolinokarbonylfenyl-2 (R)-{(3S,4S)-3-[1(R)-(t-butyldimetylsilyloksy)etyl] -2-okso-4-azetidinyl}tiopropionat.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved forskjellige fremgangsmåter som er velkjente på området til fremstilling av forbindelser av denne type. F.eks. kan de fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formelen (II):

hvor R , R° og Z er slik som angitt ovenfor, og R,R' og RAW er like eller forskjellige og hver er en alkylgruppe som har fra 1 til 4 karbonatomer eller en fenylgruppe,

med en forbindelse med formelen (III):

hvorR<1>og R<4>er slik som angitt ovenfor, og R<11>er en acyl-oksy-, alkylsulfonyl-, arylsulfonyl-, alkylsulfinyl- eller arylsulfinylgruppe, som alle er nøyaktigere angitt og eksemplifisert nedenfor.

Mer foretrukket har forbindelsen med formelen (III) den konfigurasjon som er vist i formelen (Illa): slik at dannes en forbindelse med formelen (Ia):

Eksempler på alkylgruppene som kan være representert vedR^,R^ ogR<1>^ omfatter gruppene metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, sek-butyl og tert-butyl. Eksempler på fore-

o q in

trukne grupper med formelen SiR°R'R w omfatter gruppene tert-butyldimetylsilyl, trimetylsilyl, trietylsilyl, triisopropyl-silsyl, samt tert-butyldifenylsilyl.

Acyloksygruppene som kan være representert vedR<11>er karboksylacyloksygrupper som kan være alifatiske eller aromatiske. Når de er alifatiske acyloksygrupper, har disse fortrinnsvis fra 1 til 6, mer foretrukket fra 2 til 4, karbonatomer, og kan være alkanoyloksy-, halogenalkanoyloksy- eller alkenoyloksygrupper, hvorved alkanoyloksygruppene foretrekkes. Eksempler på slike grupper omfatter acetoksy-, propionyloksy-og butyryloksygruppene. Når det gjelder de aromatiske acyl oksygrupper, er disse arylkarbonyloksygrupper, og aryldelen kan være slik som angitt og eksemplifisert ovenfor. En foretrukket slik gruppe er benzoylokysgruppen. Når det gjelder alkylsulfonyl- og alkylsulfinylgruppene, har alkyldelene fra 1 til 6, fortrinnsvis fra 1 til 4, karbonatomer, og eksempler på alkyldelene av slike grupper omfatter metyl-, etyl-, propyl-og isopropylgruppene. Når det gjelder arylsulfonyl- og alkyl-sulf inylgruppene, kan aryldelen være slik som angitt og eksemplifisert ovenfor, og eksempler på aryldelene i slike grupper omfatter fenyl- og p-tolylgruppene. Fortrinnsvis er R<11>en acetoksy-, benzoyloksy-, fenylsulfonyl-, fenylsulfinyl-, tolylsulfinyl- eller metylsulfinylgruppe.

I denne reaksjon omsettes en silylenoleter med formelen (II) med et azetidinonderivat med formelen (III). Denne reaksjon foregår vanligvis og fortrinnsvis i nærvær av et løsningsmiddel og i nærvær av en Lewis-syre.

Eksempler på Lewis-syrer som kan anvendes i reaksjonen omfatter: Sinkklorid, sinkbromid, sinkjodid og bortri-fluorideterat. Blant disse foretrekkes det å anvende sinkklorid eller sinkjodid.

Reaksjonen utføres vanligvis og fortrinnsvis i nærvær av et løsningsmiddel. Det er ingen spesiell begrensning på naturen til løsningsmidlet som skal anvendes under forutsetning av at det ikke har noen ugunstig virkning på reaksjonen eller på de anvendte reaktanter og at det kan løse reaktantene, i det minste i en viss grad. Eksempler på egnede løs-ningsmidler omfatter: Halogenerte hydrokarboner, særlig halogenerte alifatiske hydrokarboner, såsom metylenklorid, kloroform og 1,2-dikloretan; etere, såsom tetrahydrofuran og 1,2-dimetoksyetan; samt nitriler, såsom acetonitril. Blant disse foretrekkes det å anvende metylenklorid, kloroform eller 1,2-dikloretan.

Reaksjonen kan foregå over et vidt temperaturområde, og den nøyaktige reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Vanligvis vil det være hensiktsmessig å utføre reaksjonen ved en temperatur på fra -10°C til 70°C, mer foretrukket fra 10°C til 50°C. Reaksjonstiden kan også variere sterkt, avhengig av mange faktorer, særlig reaksjonstemperaturen og reaktantene og løsningsmidlet som anvendes. Men der som reaksjonen utføres under de foretrukne betingelser som er angitt ovenfor, vil et tidsrom på fra 10 minutter til 24 timer vanligvis være tilstrekkelig.

Forbindelsen med formelen (I) som derved oppnås, kan utvinnes fra reaksjonsblandingen ved enhver vanlig metode. F.eks. er en egnet utvinningsmetode tilsetning av et løsnings-middel, såsom metylenklorid eller etylacetat, til reaksjonsblandingen, fraskilling og vasking av det organiske sjikt med vann, og til slutt fraskilling av den ønskede forbindelse på egnet måte, såsom ved tynnsjiktskromatografi eller flash-kromatografi gjennom slikagel, eller rensing av den ved krystallisasjon eller rekrystallisasjon.

Silylenoleteren med formelen (II), som anvendes som utgangsmateriale i denne reaksjon, kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formelen (IV):

hvor R^, R og Z er slik som angitt ovenfor, med en aktiv silylforbindelse med formelen (V):

hvorR^,R^ ogR<1>^ er slik som angitt ovenfor, og W er en fraspaltbar gruppe, f.eks. et halogenatom, såsom et kloratom, eller en sulfonyloksygruppe, såsom en trifluormetansulfonyl-oksygruppe, i nærvær av en base.

Reaksjonen utføres vanligvis og fortrinnsvis i nærvær av et løsningsmiddel. Det er ingen spesiell begrensning på naturen til løsningsmidlet som skal anvendes under forutsetning av at det ikke har noen ugunstig virkning på reaksjonen eller på reaktantene og at det kan løse reaktantene, i det minste i en viss grad. Eksempler på egnede løsningsmidler omfatter: Etere, såsom dietyleter, 1,2-dimetoksyetan og tetrahydrofuran, og hydrokarboner, særlig alifatiske hydrokarboner, såsom heksan eller cykloheksan. Blandinger av to eller flere vilkårlige av disse løsningsmidler kan også anvendes.

Utbyttet ved reaksjonen kan bedres ved tilsetning av ett eller flere av de følgende løsningsmidler til ett eller flere av løsningsmidlene som er angitt ovenfor. Eksempler på slike ytterligere løsningsmidler omfatter: Heksametylfosforsyretriamid (HMPA), N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, N,N'-dimetylpropylenurea, N-metylpyrrolidon og N-metyl-piperidon.

Eksempler på baser som kan anvendes i reaksjonen omfatter: Litium-, natrium- eller kaliumsalter av diisopropyl-amin, heksametyldisilazan, dicykloheksylamin eller 2,2,6,6-tetrametylpiperidin.

I noen tilfeller vil tilsetningen av én eller flere ytterligere baser og av basene som er angitt ovenfor bedre utbyttet av forbindelsen med formelen (II). Eksempler på slike baser omfatter tertiære aminer, såsom trietylamin.

Reaksjonen kan foregå over et vidt temperaturområde, og den nøyaktige reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Vanligvis vil det være hensiktsmessig å utføre reaksjonen ved en temperatur på fra -90°C til 20°C, mer foretrukket fra -78°C til -20°C. Reaksjonstiden kan også variere sterkt, avhengig av mange faktorer, særlig reaksjonstemperaturen og reaktantene og løsningsmidlet som anvendes. Men under forutsetning av at reaksjonen utføres under de foretrukne betingelser som angitt ovenfor, vil et tidsrom på fra 5 minutter til 4 timer og mer foretrukket fra 10 minutter til 30 minutter, vanligvis være tilstrekkelig.

Den resulterende forbindelse med formelen (II) kan deretter utvinnes av reaksjonsblandingen på konvensjonell måte. F.eks. kan den utvinnes i et høyt utbytte ved tilsetning av vann, en mettet vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat eller trietylamin til reaksjonsblandingen, ekstrahering av blandingen med et organisk løsningsmiddel og deretter rensing av den ved hjelp av kolonnekromatografi eller destillasjon.

NårR<3>er en fenylgruppe, R<2>er en metylgruppe og Z

er et svovelatom, er den resulterende forbindelse med formelen (IV) et substituert S-fenyltiopropionat, som kan anvendes som utgangsforbindelse i reaksjonen ovenfor. Denne kan fremstilles slik som vist i de følgende reaksjonsskjemaer A og B:

Reaksjonsskjema A:

Reaksjonsskjema B:

I formlene ovenfor er R<3a>, R5 og R6 slik som angitt P

IO

ovenfor, RJ"£' er en arylgruppe, slik som angitt ovenfor, såsom en fenyl- eller tolylgruppe, og R<13>er en lavere alkylgruppe som har fra 1 til 6 karbonatomer, fortrinnsvis fra 1 til 4 karbonatomer, såsom en metyl- eller etylgruppe.

I reaksjonsskjerna A kan et substituert S-fenyltiopropionat, dvs. en forbindelse med formelen (iVa), fremstilles fra en forbindelse med formelen (VI), som på sin side lettvint kan oppnås ved omsetning av et 2,2'-ditiobenzosyrederivat med et halogeneringsmiddel, såsom tionylklorid.

I trinn Al omsettes et sekundært amin, R^R^NH, med forbindelsen med formelen (VI) i nærvær av et organisk amin, såsom trietylamin, eller en uorganisk basis, såsom natriumkarbonat, til dannelse av forbindelsen med formelen (VII). I trinn A2 omsettes denne forbindelse med formelen (VII) med propionsyreanhydrid i nærvær av et metall som har reduserende virkning, såsom sink.

Alternativt fremstilles, i reaksjonsskjerna B, en forbindelse med formelen (IVa) under anvendelse av et tiosalisyl-syrederivat med formelen (VIII) som utgangsmateriale.

I trinn Bl i dette reaksjonsskjerna beskyttes tiolgruppen i en forbindelse med formelen (VIII) ved omsetning av forbindelsen med formelen (VIII) med et aromatisk acylhalo-genid, så benzoylklorid, hvorved den beskyttede forbindelse med formelen (IX) dannes.

I trinn B2 omsettes forbindelsen med formelen (IX) med et sekundært amin, R^R^NH i nærvær av et dehydratiserende kondensasjonsmiddel, såsom 2-klor-l-metylpyridiniumjodid, hvorved det dannes en amidforbindelse med formelen (X).

I trinn B3 fjernes den aromatiske acylbeskyttelses-gruppe, R CO, ved behandling av forbindelsen med formelen (X) med en base, såsom natriummetoksid, hvorved det dannes en forbindelse med formelen (XI).

I trinn B4 propionyleres tiolgruppen i forbindelsen med formelen (XI) ved omsetning av den med et aktivt derivat av propionsyre, såsom propionylklorid eller propionsyreanhydrid, i nærvær av en base, hvorved det ønskede, substituerte S-fenyltiopriopionat med formelen (IVa) dannes.

Alternativt kan forbindelsen med formelen (XI) også fremstilles fra et antranilsyrederivat med formelen (XII) på vanlig måte (f.eks. slik som beskrevet i Organic Syntheses Coll., Vol. III, p. 809) via trinnene B5 og B6. I trinn B5 diazoteres en forbindelse med formelen (XII) og omsettes deretter med kalium-S-etylditiokarbonat, hvorved det dannes en forbindelse med formelen (XIII). I trinn B6 hydrolyseres denne forbindelse med formelen (XIII) med en base, såsom kalium-hydroksid, hvorved forbindelsen med formelen (XI) dannes.

Reaksjonsskjerna B viser fremstillingen av forbindelser med formelen (IV), hvor R<3>er en substituert fenylgruppe, Y er et oksygenatom og Z er et svovelatom, dvs. en forbindelse med formelen (IVa). Tilsvarende forbindelser hvor Y er et svovelatom eller Z er et oksygenatom kan fremstilles slik som vist i følgende reaksjonsskjemaer C og D:

Reaksjonsskiema C:

Reaksjonssk- jerna D:

I formlene ovenfor er R<3a>, R<5>og R<6>slik som angitt ovenfor, og Hal er et halogenatom.

I reaksjonsskjerna C omdannes karbonylgruppen som ut-gjør en del av amidogruppen i 2-stillingen i forbindelsen med formelen (IVa) til en tiokarbonylgruppe ved omsetning med et tioleringsmiddel, såsom Lawesson's reagens eller fosforpentasulfid. Denne reaksjon er velkjent for fagfolk og kan utføres under anvendelse av løsningsmidler, reaksjonstemperaturer og reaksjonstider som er konvensjonelle og velkjente.

I trinn Dl i reaksjonsskjerna D halogeneres, fortrinnsvis kloreres, karboksygruppen i 2-stillingen i forbindelse med formelen (IVa) under anvendelse av et konvensjonelt halogeneringsmiddel, såsom oksalylklorid, oksalylbromid, tionylklorid eller tionylbromid, og under anvendelse av vanlige halogeneringsbetingelser, hvorved forbindelsen med formelen (XVI) oppnås. Denne forbindelse med formelen (XVI) omsettes deretter med et sekundært amin med formelenR^R<U>NHi nærvær av et organisk tertiært amin, såsom trietylamin, eller av en uorganisk base, såsom natriumkarbonat, hvorved den ønskede forbindelse med formelen (XVII) dannes.

Azetidinonderivatene med formelen (I) ifølge oppfinnelsen kan lettvint omdannes til de tilsvarende karbapenem-forbindelser ved omsetning med et egnet merkaptanderivat med formelen R<14>SH, noe som kan utføres på konvensjonell måte (f.eks. slik som beskrevet i japansk patentsøknad Kokai Sho 60-19764) til fremstilling av en forbindelse med formelen (XVIII), som deretter kan cykliseres på vanlig måte (f.eks. slik som beskrevet i japansk patentpublikasjon Sho 62-54427), til dannelse av et karbapenemderivat med formelen (XIX), slik som vist i følgende reaksjonsskjemaer E og E':

Reaksjonssk- jerna E: 20Reaksjonssk jerna E':

I disse formler er Z,R<1>,R2, R3 og R4 slik som angitt ovenfor, og R<14>er forskjellige organiske grupper av en type som det er vanlig å anvende, i den angitte stilling, i karba-penemderivater. Som det kan sees i reaksjonsskjerna E<1>, er konfigurasjonen i azetidin-3-stillingen og på karbonatomet som gruppen representert ved R<2>er bundet til, bibeholdt, og dette er derved en hensiktsmessig og effektiv måte å fremstille disse verdifulle forbindelser på.

Derimot har forbindelsen med formelen (C), som beskrevet i US-patentskrifter 4.895.939 og 4.772.683, vist seg å ikke være egnet for denne reaksjon på grunn av at den ikke lett reagerer med et merkaptan med formelenR<14>SH i det første trinn i reaksjonsskjerna E og kan derfor ikke lett danne forbindelsen med formelen (XVII). På den annen side dannes ved reaksjonene som er beskrevet av T. Shibata et al. (Tetrahedron Letters, Vol. 26, 1985, p. 4793), CU. Kim et al. (Tetrahedron Letters, Vol. 28, 1987, p. 507) og A. Martel et al. (Can. J. Chem., Vol. 66, 1988, p. 1537) den ønskede 2R-isomer i et forholdsvis lavt utbytte i blanding med et stort kvantum av den uønskede 2S-isomer og er følgelig vanskelig og kostbar å isolere.

Oppfinnelsen vil bli ytterligere belyst i de etter-følgende eksempler som viser fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen. De etterfølgende forberedelsesforsøk 1-12, 19-38, samt 41-43 viser fremstillingen av utgangsmateri-aler for anvendelse i disse eksempler, og forberedelsesforsøk-ene 13-18, 39 og 40 viser anvendelsen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen til fremstilling av andre forbindelser som til slutt fører til de ønskede karbapenem-forbindelser.

Eksempel 1

( 3S. 4S)- 3 r( IR)- 1- tert- butvldimetvlsilvloksvetvll - 4- r( IR)- 12 - pyridvltiokarbonvl) etyl] azetidin- 2- on

(Forbindelse nr. 1-1)

1 fa) Z( 0)- 2-( 1- tert- butvldimetYlsilvloksv- l- propenvltio)-pyridin

22,5 ml av en løsning som inneholdt 1,2 ekvivalenter butyllitium i heksan ble ved romtemperatur tilsatt til en løs-ning av7,5 ml heksametyldisilazan i 50 ml tetrahydrofuran, og den resulterende blanding ble omrørt i 30 minutter, hvorved det ble oppnådd 1,2 ekvivalenter litiumheksametyldisilazan. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til -78°C, og 6,25 ml (1,2 ekvivalenter) heksametylfosforsyretriamid, 8,3 7 ml (2 ekvivalenter) trietylamin og 9,60 g (2 ekvivalenter) tert-butyldimetylsilylklorid ble tilsatt, i nevnte rekkefølge, etterfulgt av en løsning av 5 g 2-propionyltiopyridin (fremstilt slik som beskrevet i forberedelsesforsøk 1) i 10 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble deretter omrørt i 10 minutter, hvoretter den ble tynnet med etylacetat. Det organiske sjikt ble fraskilt, vasket to ganger med vann og deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter fjernet ved destillasjon under senket trykk, og

resten ble underkastet fraksjonert destillasjon, hvorved det ble oppnådd 8,4 g (88% utbytte) av tittelforbindelsen, koke-punkt 130°C/0,1 mm Hg (13,3 Pa).

<1>H NMR-spektrum (CDCl3, 270 MHz), 6 ppm:

0,09 (6H, singlett);

0,88 (9H, singlett);

1,73 (3H, dublett, J = 6,6 Hz);

5,45 (1H, kvartett, J = 6,6 Hz);

6,97-7,02 (1H, multiplett);

7,3 2 (1H, dublett, J = 8,6 Hz);

7,51-7,57 (1H, multiplett);

8,42 (1H, dublett, J = 4 Hz).

Denne fremgangsmåte ble gjentatt med unntagelse av at heksametylfosforsyretriamidet ble erstattet med de tilset-ningsmidler som er vist nedenfor. I alle tilfeller var mengden litiumheksametyldisilazan 1,2 ekvivalenter, og 2 ekvivalenter av hver av trietylamin og tert-butyldimetylsilylklorid ble anvendt. Reaksjonstemperaturen var -78°C. Ved anvendelse av 1, 3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)pyrimidinon som tilsetningsmiddel og gjennomføring av reaksjonen i 10 minutter ble tittelforbindelsen oppnådd i et utbytte på 88%. Ved anvendelse av N,N-dimetylformamid som tilsetningsmiddel og gjennomføring av reaksjonen i 10 minutter ble tittelforbindelsen oppnådd i et utbytte på 80%. Ved anvendelse av N,N-dimetylacetamid som tilsetningsmiddel og gjennomføring av reaksjonen i 1 time ble tittelforbindelsen oppnådd i et utbytte på 46%.

1 ( b) ( 3S. 4S)- 3 f( IR)- 1- tert- butvldimetvlsilvloksvetvll - 4-[( IR)-( 2- pyridyltiokarbonyl) etyl] azetidin- 2- on

163 mg (2 ekvivalenter) vannfritt sinkklorid (friskt smeltet) ble tilsatt til en løsning av 171 ml av Z(O)-(3S,4R)-3[(IR) -1-tert-butyldimetylsilyloksyetyl]-4-acetoksyazetidin-2 - on og 337 mg (2 ekvivalenter) av 2-(1-tert-butyldimetylsilyloksy-l-propenyltio)pyridin [fremstilt slik som beskrevet i trinn (a) ovenfor] i 15 ml metylenklorid, og blandingen ble

omrørt ved en badtemperatur på 12°C i 15 timer. Ved slutten av dette tidsrom ble reaksjonsblandingen blandet med metylenklorid, og det organiske sjikt ble vasket tre ganger med vann. Det ble deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og løsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved flash-kromatografi gjennom sili-kagelunder anvendelse av en 1:1 volumblanding av cykloheksan og etylacetat som elueringsmiddel, hvorved det ble oppnådd 170 mg (72% utbytte) av tittelforbindelsen som hadde en Rf-verdi på 0,2 og smp. 109°C.

IR-spektrum (KBr), vmakscm<-1>:

1757, 1718, 1696, 1564, 3181, 3099.

<X>H NMR-spektrum (CDCI3, 270 MHz) , 5 ppm:

0,07 (6H, singlett);

0,87 (9H, singlett);

1,19 (3H, dublett, J = 5,9 Hz);

1,35 (3H, dublett, J = 7,2 Hz);

3,0-3,05 (2H, multiplett);

3,99 (1H, dublett av dubletter, J = 1,98&5,28 Hz);

4,19-4,23 (1H, multiplett);

5,90 (1H, singlett);

7,3-7,32 (1H, multiplett);

7,60 (1H, dublett, J = 7,9 Hz);

7,73-7,93 (1H, multiplett);

8,63 (1H, dublett, J = 3,9 Hz).

1( c) ( 3S. 4S)- 3 f( IR)- 1- tert- butvldimetvlsilvloksvetvll - 4- f( IR)-( 2- pyridvltiokarbonyl) et<y>ll azetidin- 2- on

Dette er en alternativ fremgangsmåte til fremstilling av samme forbindelse som ble fremstilt i trinn (b) ovenfor.

200 mg (5,7 mmol) av Z(0)-(3S,4S)-3[(IR)-1-tert-butyldi-metylsilyloksyetyl]-4-fenylsulfinylazetidin-2-on (fremstilt ved en tilsvarende fremgangsmåte til den som er beskrevet i forberedelsesforsøk 3) ble tilsatt til en løsning av 160 mg (5,7 mmol) av 2-(1-tert-butyldimetylsilyloksy-l-propenyltio)-

pyridin [fremstilt slik som beskrevet i trinn (a)] i18ml metylenklorid, og den resulterende løsning ble omrørt ved15°C i4timer. Ved slutten av dette tidsrom ble reaksjonsblan-dingen blandet med metylenklorid, og det organiske sjikt ble fraskilt og deretter vasket med vann og med en mettet vandig løsning av natriumklorid, i nevnte rekkefølge. Løsningen ble deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og løsnings-midlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Den resulterende rest ble renset ved kolonnekromatografi under anvendelse av en 1:1 volumblanding av cykloheksan og etylacetat som elueringsmiddel, hvorved det ble oppnådd 60 mg (28,7% utbytte) av en -18:1 blanding av tittelf orbindelsen og en isomer derav, hvor metylgruppen som utgjør en del av etylgruppen i 4-stillingen i azetidinonringen er i a-konfigurasjonen i stedenfor i S-konfigurasjonen.

Eksempel 2

( 3S. 4S)- 3I"( 1R) - 1- tert- butvldimetvlsilvloksvetvll - 4 - f ( IR) - ( 2-kinolintiokarbonyl) etyllazetidin- 2- on

(Forbindelse nr. 1-5)

2 ( a) Z( 0)- 2-( 1- tert- butyldimetvlsilvloksy- l- propenyltio)-kinolin

0,9 ml av en løsning som inneholdt 1,2 ekvivalenter butyllitium i heksan ble ved romtemperatur tilsatt til en løsning av 0,3 ml heksametyldisilazan i 10 ml vannfri tetra-hydrof uran, og den resulterende blanding ble omrørt i 3 0 minutter. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til -78°C, og0,25 ml (1,2 ekvivalenter) heksametylfosforsyretriamid,0,33ml (2 ekvivalenter) trietylamin og 360 mg (2 ekvivalenter) tert-butyldimetylsilylklorid ble tilsatt, i nevnte rekkefølge, til blandingen, etterfulgt av 300 mg 2-propionyl-tiokinolin (fremstilt slik som beskrevet i forberedelsesforsøk2). Reaksjonsblandingen ble deretter omrørt i 10 minutter, hvoretter den ble blandet med metylacetat, og det organiske sjikt ble fraskilt og vasket med vann. Løsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk, og den resulterende rest ble renset ved flash-kolonnekromatografi under anvendelse av en 10:1 volumblanding av cykloheksan og etylacetat som elueringsmiddel, hvorved det ble oppnådd 32 0 mg (80% utbytte) av tittelforbindelsen som hadde en Rf-verdi på 0,8.

<X>H NMR-spektrum (CDC13, 270 MHz), 6 ppm:

0,10 (6H, singlett);

0,89 (9H, singlett);

1.73 (3H, dublett, J = 6,9 Hz);

5,53 (1H, kvartett, J = 6,9 Hz);

7,43-7,50 (2H, multiplett);

7,66-7,73 (1H, multiplett);

7.74 (1H, dublett, J = 8 Hz);

7,96 (1H, dublett, J = 8,6 Hz);

8,00 (1H, dublett, J = 8,6 Hz).

2( b) ( 3S. 4S)- 3 f( IR)- 1- tert- butvldimetvlsilvloksvetvl 1 - 4-[ ( IR)-( 2- kinolintiokarbonvl) etyl] azetidin- 2- on

120 mg (2 ekvivalenter) vannfritt sinkklorid ble tilsatt til en løsning av 126 ml av Z(O)-(3S,4S)-3[(IR)-1-tert-butyl-dimetylsilyloksyetyl]-4-acetoksyazetidin-2-on og 320 mg (2 ekvivalenter) av 2-(l-tert-butyldimetylsilyloksy-l-propenyl-

tio)kinolin [fremstilt slik som beskrevet i trinn (a) ovenfor] i15 ml vannfritt metylenklorid, og den resulterende blanding ble omrørt ved en badtemperatur på 28-30°C i 3 timer. Ved slutten av dette tidsrom ble reaksjonsblandingen blandet med metylenklorid. Det organiske sjikt ble deretter fraskilt, vasket med vann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter fjernet ved destillasjon under senket trykk. Den resulterende rest ble renset med flash-kromatografi under anvendelse av en 1:1 volumblanding av cykloheksan og etylacetat som elueringsmiddel, hvorved det ble oppnådd 62 mg (32% utbytte) av tittelforbindelsen, som hadde en Rf-verdi på 0,2.

<1>H NMR-spektrum (CDC13, 270 MHz), 5 ppm:

0,01 (6H, singlett);

0,88 (9H, singlett);

1,22 (3H, dublett, J = 6 Hz);

1,4 0 (3H, dublett, J = 7,2 Hz);

3,07-3,11 (2H, multiplett);

4,04 (1H, dublett av dubletter, J = 2 & 5,28 Hz);

4,22-4,26 (1H, multiplett);

5,91 (1H, singlett);

7,63-7,68 (2H, multiplett);

7,7-7,8 (1H, multiplett);

7,87 (1H, dublett, J = 8,5 Hz);

8,11 (1H, dublett, J = 8,5 Hz);

8,22 (1H, dublett, J = 8,58 Hz).

Eksempel 3

( 3S, 4S)- 3 f( IR)- 1- tert- butvldimetvlsilvloksvetvll - 4- r( lR)- l-( 3-metyl- 2- pyridvltiokarbonyl) etyl] azetidin- 2- on

(Forbindelse nr. 1-2)

3( a) Z( 0)- 2-( l- tert- butyldimetvlsilvloksy- l- propenvltio)- 3-metvlpvridin

15,17 ml (24,3 mmol) av en 1,6 M løsning-av butyllitium

i heksan ble ved -78°C tilsatt dråpevis til en løsning av 5,59 ml (26,5 mmol) heksametyldisilazan i en blanding av40ml tetrahydrofuran og 4,61 ml (26,5 mmol) heksametylfosforsyretriamid, og deretter ble 6,65 g (44,1 mmol) tert-butyldimetylsilylklorid og 9,25 ml (66,3 mmol) trietylamin tilsatt til den resulterende blanding. Reaksjonsblandingen ble deretter om-rørt i ytterligere 10 minutter, hvoretter en løsning av 4,00 g (22,1 mmol) 2-propionyltio-3-metylpyridin i 10 ml vannfritt tetrahydrofuran ble tilsatt dråpevis til reaksjonsblandingen.Blandingen ble deretter omrørt ved -78°C i10 minutter, og reaksjonsblandingens temperatur fikk øke til romtemperatur. En mettet vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat ble deretter blandet med blandingen, og den resulterende blanding ble ekstrahert tre ganger, hver gang med 60 ml pentan. Ekstrakten ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og deretter ble løs-ningsmidlet fjernet ved destillasjon under senket trykk. Den resulterende rest ble renset ved kolonnekromatografi gjennom aluminiumoksid under anvendelse av en 5:1 volumblanding av cykloheksan og etylacetat som elueringsmiddel, hvorved det ble oppnådd 3,38 g (52% utbytte) av tittelforbindelsen som en fargeløs olje.

NMR-spektrum (CDCl^) , 5 ppm:

0,04 (6H, singlett);

0,85 (9H, singlett);

1,74 (3H, dublett, J = 7 Hz);

2,25 (3H, singlett);

5,33 (3H, kvartett, J = 7 Hz);

6,95 (1H, dublett av dubletter, J = 7&5 Hz);

7,33 (1H, dublett av dubletter, J = 7&1 Hz);

8,37 (1H, dublett av dubletter, J = 5&1 Hz) .

3( b) ( 3S, 4S)- 3 r( IR)- l- tert- butvldimetvlsilvloksvetvll- 4-[( IR) - 1-( 3- metyl- 2- pyridyltiokarbonyl) etvll azetidin- 2- on

190 mg (1,39 mmol) sinkklorid ble tilsatt til en løsning av 200 mg (0,70 mmol) av Z(O)-(3S,4S)-3[(IR)-1-tert-butyldi-metylsilyloksyetyl]-4-acetoksyazetidin-2-on i 5 ml metylenklorid, og deretter ble det til denne løsning tilsatt en løsning av 411 mg av 2-(1-tert-butyldimetylsilyloksy-l-prope-nyltio)-3-metylpyridin. [fremstilt slik som beskrevet i trinn (a) ovenfor] i 2 ml metylenklorid under kjøling med is og under en nitrogenatmosfære. Den resulterende blanding ble deretter omrørt ved romtemperatur i 8 timer, hvoretter 50 ml metylenklorid ble tilsatt. Det organiske sjikt ble vasket med is-vann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og løsnings-midlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Den resulterende rest ble renset ved kolonnekromatografi ved middels trykk gjennom silikagel under anvendelse av en 1:2 volumblanding av heksan og etylacetat som elueringsmiddel, hvorved det ble oppnådd 246 mg (87% utbytte) av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller. En prøve for analyse ble rekrystallisert fra diisopropyleter og viste seg å smelte ved 120-122°C.

<1>H NMR-spektrum (CDCI3), 5 ppm:

0,07 (6H, singlett); 0, 87 (9H, singlett) ; 1,20 (3H, dublett, J = 6 Hz); 1,35 (3H, dublett, J = 7 Hz); 2 , 36 (3H, singlett) ;

3,02 -3,13 (2H, multiplett);

4,00 (1H, dublett av dubletter, J = 4&2 Hz);

4,20 (1H, multiplett);

5,89 (1H, bred singlett);

7,28 (1H, dublett av dubletter, J = 8&5 Hz);

7,64 (1H, dublett av dubletter, J = 8 i 1 Hz);

8,50 (1H, dublett av dubletter, J = 5 & 1 Hz).

Eksempel 4

( 3S, 4S)- 3 r ( IR)- l- tert- butvldimetvlsilyloksvetvll- 4- r( IR)- 1-( 4-metyl- 2- pvridvltiokarbonvl) etyllazetidin- 2- on

(Forbindelse nr. 1-3)

4( a) Z( O)- 2-( 1- tert- butvldimetylsilyloksv- l- propenvltio)- 4-metylpyridin

Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende til den som er beskrevet i eksempel 3 (a), men under anvendelse av 1,51 g (8,33 mmol) 2-propionyltio-4-metylpyridin, ble det oppnådd 1,25 g (51% utbytte) av tittelforbindelsen som en fargeløs ol j e.

<1>H NMR-spektrum (CDCl3), 6<pp>m:

0,09 (6H, singlett);

0,89 (9H, singlett);

1,74 (3H, dublett, J = 7 Hz);

2,30 (3H, singlett);

5,43 (1H, kvartett, J = 7 Hz);

6,82 (1H, dublett, J = 5 Hz);

7,14 (1H, singlett);

8,27 (1H, dublett, J = 5 Hz) .

4( b) ( 3S, 4S)- 3 r( IR)- 1- tert- butvldimetvlsilvloksvetvll- 4-f( IR)- 1-( 4- metyl- 2- pyridvltiokarbonyl) etyl] azetidin- 2- on

Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende til den som er beskrevet i eksempel 3(b), men under anvendelse av 500 mg (1,74 mmol) av Z(0)-(3S,4S)-3[(IR)-1-tert-butyldimetylsilyl-oksyetyl]-4-acetoksyazetidin-2-on, 1,03 g (3,49 mmol) 2-(1-tert-butyldimetylsilyloksy-l-propenyltio) -4-metylpyridin]

[fremstilt slik som beskrevet i trinn (a) ovenfor] og 474 mg (3,48 mmol) sinkklorid, ble 502 mg (71% utbytte) av tittelforbindelsen oppnådd som fargeløse krystaller. En prøve for analyse ble rekrystallisert fra diisopropyleter og smeltet ved 123-125°C.

-"■H NMR-spektrum (CDC13) , 6 ppm:

0,07 (6H, singlett);

0,87 (9H, singlett);

1,19 (3H, dublett, J = 6 Hz);

1,35 (3H, dublett, J = 7 Hz);

2,40 (3H, singlett);

2,95 -3,10 (2H, multiplett);

3,98 (1H, dublett av dubletter, J = 5 Sc 2 Hz);

4,21 (1H, multiplett);

5,92 (1H, bred);

7,13 (1H, dublett av dubletter, J = 5 & 1 Hz);

7,42 (1H, dublett, J = 1 Hz) ;

8,4 8 (1H, dublett, J = 5 Hz).

Eksempel 5

( 3S. 4S)- 3 r( IR)- l- tert- butvldimetvlsilvloksvetvll - 4- f( IR)- 1-( 5-metvl- 2- pvridvltiokarbonyl) etvllazetidin- 2- on

(Forbindelse nr. 1-4)

5( a) Z( 0)- 2-( 1- tert- butvldimetylsilvloksv- l- propenvltio)- 5-metvlpyridin

Ved en følgende fremgangsmåte tilsvarende til den som er beskrevet i eksempel 3(a), men under anvendelse av1,80 g (9,93 mmol) 2-propionyltio-5-metylpyridin, ble 1,50 g (51% utbytte) av tittelforbindelsen oppnådd som en fargeløs olje.

<1>H NMR-spektrum (CDCl3), 6 ppm:

0,09 (6H, singlett);

0,88 (9H, singlett);

1,72 (3H, dublett, J = 7 Hz);

2,27 (3H, singlett);

5,42 (1H, kvartett, J = 7 Hz);

7,22 (1H, dublett, J = 8 Hz);

7,36 (1H, dublett av dubletter, J = 8 & 2 Hz);

8,26 (1H, dublett, J = 2 Hz).

5( b) ( 3S, 4S)- 3 r( IR)- l- tert- butvldimetvlsilvloksvetvll - 4-r( IR)- 1-( 5- metvl- 2- pvridvltiokarbonyl) etvllazetidin- 2- on

Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende til den som er beskrevet i eksempel 3(b), men under anvendelse av 500 mg (1,74 mmol) av Z(O)-(3S,4S)-3 [ (IR)-1-tert-butyldimetylsilyl-oksyetyl]-4-acetoksyazetidin-2-on, 1,03 g (3,49 mmol) av 2-(1-tert-butyldimetylsilyloksy-l-propenyltio)-5-metylpyridin [fremstilt slik som beskrevet i trinn (a) ovenfor] og 474 mg (3,48 mmol) sinkklorid, ble 583 mg (82% utbytte) av tittelforbindelsen oppnådd som fargeløse krystaller. En prøve for analyse ble rekrystallisert fra diisopropyleter og smeltet ved 86-88°C.

<1>H NMR-spektrum (CDCl3), 6 ppm:

0,07 (6H, singlett);

0,87 (9H, singlett);

1,19 (3H, dublett, J = 6 Hz);

1,34 (3H, dublett, J = 7 Hz);

2,37 (3H, singlett);

2,95-3,08 (2H, multiplett);

3,98 (1H, dublett av dubletter, J = 5 & 2 Hz);

4,21 (1H, multiplett);

5,90 (1H, bred singlett);

7.46 (1H, dublett, J = 8 Hz);

7,56 (1H, dublett av dubletter, J = 8 & 2 Hz);

8.47 (1H, dublett, J = 2 Hz).

Eksempel 6

2( R)-( ( 3S, 4S)- 3 r( IR)-( tert- butvldimetvlsilvloksv)- etvll- 2-okso- 4- azetidinvl)- S- 2- dietvlkarbamovlfenyltiopropionat og.

2 ( S)- isomeren derav

(Forbindelse nr. 2-2)

330 mg (2,42 mmol) vannfritt sinkklorid ble tilsatt til en løsning av 911 ml (2,40 mmol) av 1-tert-butyldimetylsilyl-oksy-1-(2-dietylkarbamoyl)fenyltio-l-propen (fremstilt slik som beskrevet i forberedelsesforsøk 19) og 347 (1,21 mmol) av (3R, 4R)-3 -[(IR)-1-tert-butyldimetylsilyloksy)etyl]-4-acetoksy-2-azetidinon i 12 ml metylenklorid, og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Ved slutten av dette tidsrom ble reaksjonsblandingen tynnet med etylacetat, og blandingen ble vasket med vann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter fjernet ved destillasjon under senket trykk. Den resulterende rest ble renset ved kromatografi gjennom en Lobar-kolonne under anvendelse av en 1:1 volumblanding av heksan og etylacetat som elueringsmiddel, hvorved det ble oppnådd 61 mg (10% utbytte) av 2S-isomeren av tittelforbindelsen, som smeltet ved 125-126,5°C (etter rekrystallisasjon fra en blanding av heksan og etylacetat), og 487 mg (82% utbytte) av 2R-isomeren av tittelforbindelsen, som smeltet ved 130,5-132°C (etter rekrystal-lisas jon fra diisopropyleter) .

IR-spektrum, (KBr),"maks cm"<1>

(2S-isomer):

3182, 1765, 1711, 1629, 953, 774;

(2R-isomer):

3086, 1762, 1700, 1637, 965, 829.

<1>H NMR-spektrum (CDC13, 270 MHz), 6 ppm:

(2S-isomer):

0, 06 (3H, singlett) ;

0 , 07 (3H, singlett) ;

0, 87 (9H, singlett) ;

1,05 (3H, triplett, J = 7 Hz);

1,26 (3H, dublett, J = 6 Hz);

1,26 (3H, triplett, J = 7 Hz);

1,28 (3H, dublett, J = 7 Hz);

2,71-2,83 (2H, multiplett);

3,00-3,21 (2H, nonett-lignende, J = 7 Hz);

3,35-3,80 (2H, bred);

3,63 (1H, dublett, J = 9 Hz);

4,14 (1H, kvintett, J = 6 Hz);

7,00-7,30 (1H, bred singlett);

7,30-7,35 (1H, multiplett);

7,42-7,53 (3H, multiplett);

(2R-isomer):

0, 08 (6H, singlett) ;

0,87 (9H, singlett);

1,03 (3H, triplett, J = 7 Hz);

1,21 (3H, dublett, J = 6 Hz);

1,25 (3H, triplett, J = 7 Hz);

1,29 (3H, dublett, J = 7 Hz);

2,96-3,15 (4H, multiplett);

3,20-3,85 (2H, bred);

3,96 (1H, dublett av dubletter, J = 2 & 4 Hz);

4,19 (1H, kvintett, J = 6 Hz);

5,90-6,10 (1H, bred singlett);

7,30-7,35 (1H, multiplett);

7,41-7,51 (3H, multiplett).

Massespektrum (m/z): 2R- og 2S-isomerer) 492 (M<+>,

<C>25<H>40<N>2°4<SSi>>

Elementærananlyse:

Beregnet for C25<H4>0<N>2<O>4SSi):

C: 60,94%, H: 8,18%, N: 5,69%, S: 6,51%. Funnet, 2S-isomer: C: 60,72%, H: 8,01%, N: 5,70%, S: 6,57%. Funnet, 2R-isomer: C: 60,85%, H: 8,10%, N: 5,62%, S: 6,50.

Eksempler 7- 17

Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende til den som er beskrevet i eksempel 6, ble følgende forbindelser også fremstilt .

Eksempel 7

2( R)-{( 3S. 4S)- 3 F ( IR)- ( tert- butvldimetvlsilvloksv) etvll - 2- okso-4- azetidinvl)- S- 2- dimetvlkarbamovlfenyltiopropionat

(Forbindelse nr. 2-1)

Utbyttet av 2R-isomeren var 79%, og forholdet mellom utbyttene av 2R-isomer og 2S-isomer var 4,9:1.

<1>H NMR-spektrum (CDCl3), 6 ppm:

0,08 (6H, singlett); 0, 88 (9H, singlett) ;1,21 (3H, dublett, J = 6 Hz);1,29 (3H, dublett, J = 7 Hz); 2, 79 (3H, singlett); 2,96-3,08 (2H, multiplett); 3 , 10 (3H, singlett) ;

3,94 (1H, dublett av dubletter, J = 2 & 5 Hz);

4,19 (1H, dublett av dubletter, J = 5&6 Hz);

6,10-6,20 (1H, "bred singlett);

7,31-7,36 (1H, multiplett);

7,40-7,70 (3H, multiplett).

2R-isomeren var i form av nållignende krystaller, som smeltet ved 99-101°C (etter rekrystallisasjon fra en blanding av etylacetat og heksan).

Eksempel 8

2( R)-(( 3S. 4S) - 3 f ( IR)-( tert- butvldimetvlsilvloksv) etvll - 2- okso-4- azetidinvl)- S- 2- dipropylkarbamovlfenvltiopropionat

(Forbindelse nr. 2-3)

Utbyttet av 2R-isomeren var 74%, og forholdet mellom utbyttene av 2R-isomer og 2S-isomer var 3,5:1.

^•H NMR-spektrum (CDCl3), 6 ppm:

0,08 (6H, singlett);

0,72 (3H, triplett, J = 7 Hz);

0,88 (9H, singlett);

1,00 (3H, triplett, J = 7 Hz);

1,22 (3H, dublett, J = 6 Hz);

1,20-1,40 (3H, bred);

1,46 (2H, sekstett, J = 7 Hz);

1,70 (2H, sekstett, J = 7 Hz);

2.91- 3,06 (2H, multiplett);

3,10-3,80 (2H, bred);

3,96 (2H, dublett av dubletter, J = 2 & 4 Hz);

4,19 (1H, dublett av dubletter, J = 5 & 6 Hz);

5,90-6,20 (1H, bred singlett);

7.92- 7,35 (1H, multiplett);

7,40-7,52 (3H, multiplett).

2R-isomeren var i form av nållignende krystaller, som smeltet ved 112-113°C (etter rekrystallisasjon fra en blanding av etylacetat og heksan).

Eksempel 9

2( R)-(( 3S. 4S)- 3 r( IR)- ( tert- butvldimetvlsilvloksv) etvll- 2- okso-4- azetidinvl}- S- 2- diisobutylkarbamovlfenvltiopropionat

(Forbindelse nr. 2-6)

Utbyttet av 2R-isomeren var 70%, og forholdet mellom utbyttene av 2R-isomer og 2S-isomer var 4,6:1.

^-H NMR-spektrum (CDCl3) , 6 ppm: 0,08 (6H, singlett);

0,74 (6H, dublett, J = 7 Hz);

0, 87 (9H, singlett) ;

1,02 (6H, dublett, J = 7 Hz);

1,21 (3H, dublett, J = 6 Hz);

1,20-1,40 (3H, bred);

1,81 (1H, septett, J = 7 Hz);

2,12 (1H, septett, J = 7 Hz);

2,80-3,06 (4H, multiplett);

3,20-3,57 (2H, bred);

3,92-4,05 (1H, bred singlett);

4,13-4,28 (1H, bred);

5, 95-6,15 (1H, bred) ;

7,29-7,35 (1H, multiplett);

7,42-7,50 (3H, multiplett).

2R-isomeren var i form av nållignende krystaller, som smeltet ved 144-146°C (etter rekrystallisasjon fra en blanding av etylacetat og heksan).

Eksempel 10

2( R)-{( 3S, 4S)- 3 r( IR)-( tert- butvldimetvlsilvloksv) etvll - 2- okso-4- azetidinvlI- S- 2-( N- metvl- N- fenvlkarbamovl) fenvltiooropionat

(Forbindelse nr. 2-16)

Utbyttet av 2R-isomeren var 64%, og forholdet mellom utbyttene av 2R-isomer og 2S-isomer var 2,6:1.

-""H NMR-spektrum (CDCl3) , 5 ppm:

0,08 & 0,09 (til sammen 6H, hver singlett);

0,88 (9H, singlett);

1,23 (3H, dublett, J = 6 Hz);

1,34 (3H, dublett, J = 7 Hz);

3,01-3,12 (2H, multiplett);

3,49 (3H, singlett);

4,00-4,08 (1H, bred singlett);

4,20 (1H, dublett av kvartetter, J = 6&6 Hz);

6,05-6,20 (1H, bred singlett);

6,95-7,63 (9H, multiplett).

2R-isomeren var i form av nållignende krystaller, som smeltet ved 158-159,5°C (etter rekrystallisasjon fra en blanding av etylacetat og heksan).

Eksempel 11

2( R)-( ( 3S. 4S)- 3 f ( IR)- ( tert- butvldimetvlsilvloksv) etvll- 2- okso-4- azetidinvl)- S- 2-( 1- pyrrolidinylkarbonvl) fenyltiopropionat

(Forbindelse nr. 3-3)

Utbyttet av 2R-isomeren var 85%, og forholdet mellom utbyttene av 2R-isomer og 2S-isomer var 7,1:1.

-'-H NMR-spektrum (CDCl3), 6 ppm:

0,08 (6H, singlett);

0,88 (9H, singlett);

1,21 (3H, dublett, J = 6 Hz);

1,29 (3H, dublett, J = 7 Hz);

1,75-2,00 (4H, multiplett);

2,95-3,06 (2H, multiplett);

3,18 (2H, triplett, J = 7 Hz);

3,60 (2H, triplett, J = 7 Hz);

3,96 (1H, dublett av dubletter, J = 2&4 Hz);

4,20 (1H, dublett av dubletter, J = 5 & 6 Hz);

6,10-6,25 (1H, bred singlett);

7,37-7,53 (4H, multiplett).

2R-isomeren var i form av en skumlignende substans.

Eksempel 12

2( R)-( ( 3S, 4S)- 3 r( IR)-( tert- butvldimetvlsilvloksv) etvll - 2- okso-4- azetidinvl)- S- 2-( 1- piperidvlkarbonvl) fenyltiopropionat

(Forbindelse nr. 3-4)

Utbyttet av 2R-isomeren var 75%, og forholdet mellom utbyttene av 2R-isomer og 2S-isomer var 4,8:1.

-'-H NMR-spektrum (CDCl3) , 6 ppm:

0,07&0,08 (til sammen 6H, to singletter);

0,87 Sc 0,88 (til sammen 9H, to singletter);

1,16-1,25 (3H, multiplett);

1,28 & 1,33 (til sammen 3H, to dubletter, J = 7 & 7 Hz);

1,37-1,52 (2H, bred);

1,54-1,77 (4H, bred);

2,95-3,26 (4H, multiplett);

3,47-3,60 (1H, bred);

3,80-3,95 (1H, bred);

3,97 (1H, dublett av dubletter, J = 2 Sc 4 Hz) ;

4,12-4,26 (1H, bred);

6,00-6,16 (1H, bred);

7,26-7,52 (4H, multiplett).

2R-isomeren var" i form av en glassaktig substans.

Eksempel 13

2 CR )- l ( 3S. 4S)- 3 f( IR)- ( tert- butvldimetvlsilvloksv) etvll- 2- okso-4- azetidinvl) - S- 2- morf olinkarbonylf envltiopropionat

(Forbindelse nr. 3-8)

Utbyttet av 2R-isomeren var 83%, og forholdet mellom utbyttene av 2R-isomer og 2S-isomer var 7,9:1.

<1>H NMR-spektrum (CDC13), 6 ppm:

0,08 (6H, singlett);

0,88 (9H, singlett);

1,21 (3H, dublett, J = 7 Hz);

1,22-1,38 (3H, multiplett);

2,97-3,08 (2H, multiplett);

3,12-3,32 (2H, multiplett);

3,50-3,60 (2H, multiplett);

3,70-3,84 (4H, bred);

3,93-4,01 (1H, bred singlett);

4,19 (1H, dublett av kvartetter, J = 5 & 5 Hz);

5,90-6,10 (1H, bred);

7,20-7,38 (1H, multiplett);

7,42-7,55 (3H, multiplett).

2R-isomeren var-i form av en glassaktig substans.

Eksempel 14

2( R)-{( 3S. 4S)- 3 r ( IR) -( tert- butvldimetvlsilvloksv) etvll- 2- okso-4- azetidinvl}- S- 2- ( 1- azepinvlkarbonvl) fenyltiopropionat

(Forbindelse nr. 3-5)

Utbyttet av 2R-isomeren var 87%, og forholdet mellom utbyttene av 2R-isomer og 2S-isomer var 9,5:1.

<1>H NMR-spektrum (CDC13), 5 ppm:

0, 08 (6H, singlett) ;

0 , 88 (9H, singlett);

1,22 (3H, dublett, J = 6 Hz);

1,20-1,40 (3H, bred);

1,50-1,96 (8H, bred);

2,97-3,10 (2H, multiplett);

3,06-3,32 (2H, bred);

3,40-3,90 (2H, bred);

3,96 (1H, dublett av dubletter, J = 2 & 4 Hz);

4,20 (1H, dublett av dubletter, J = 6 & 6 Hz);

6, 05-6,25 (1H, bred) ;

7,30-7,37 (1H, multiplett);

7,42-7,52 (3H, multiplett).

2R-isomeren var i form av en glassaktig substans.

Eksempel 15

2 ( R) - (( 3S. 4S)- 3 f( IR)-( tert- butvldimetvlsilvloksv) etvll- 2- okso-4- azetidinvlI- S- 2- dietvlkarbamoyl- 6- metvlfenvlt iopropionat

(Forbindelse nr. 2-40)

Utbyttet av 2R-isomeren var 88%, og forholdet mellom utbyttene av 2R-isomer og 2S-isomer var 12,3:1.

<1>H NMR-spektrum (CDCI3) , 5 ppm:

0, 06 (3H, singlett) ;

0, 86 (9/2H, singlett) ;

0,89 (9/2H, singlett);

1.02 (3H, triplett, J = 7 Hz);

1,19-1,29 (7,5H, multiplett);

1.3 5 (1,5H, dublett, J=7 Hz);

2,35 (3H, singlett);

2,92-3,16 (4H, multiplett);

3,28-3,41 (1H, multiplett);

3,74 (1H, dublett av kvartetter, J =14&7 Hz);

3,95-4,00 (1H, multiplett);

4,17 (1H, kvintett, J = 6 H?) ;

6,00-6,30 (1H, bred singlett);

7,14 (1H, dublett av dubletter, J = 3&6 Hz);

7,34-7,41 (2H, multiplett).

2R-isomeren var i form av nållignende krystaller, som smeltet ved 150-150,5°C (etter rekrystallisasjon fra diisopropyleter).

Eksempel 16

2 ( R )- l ( 3S, 4S)- 3 F( IR)-( tert- butvldimetvlsilvloksv) etvll- 2- okso-4- azetidinvl)- S- 2- fdietvl( tiokarbamoyl) 1 - 6- metylfenvltiopro-pionat

(Forbindelse nr. 2-63)

Utbyttet av 2R-isomeren var 81%, og forholdet mellom utbyttene av 2R-isomer og 2S-isomer var 4,8:1.

<1>H NMR-spektrum (CDCI3), 5<pp>m:

0,0 9 (6H, singlett);

0,89 (9H, singlett);

1,09 (3H, triplett, J = 7 Hz);

1,22 (3H, dublett, J = 6 Hz);

1,26 (3H, dublett, J = 7 Hz);

1,38 (3H, triplett, J = 7 Hz);

2,96-3,06 (2H, multiplett);

3,20 (1H, dublett av kvartetter, J = 14&7 Hz);

3,36 (1H, dublett av kvartetter, J = 14&7 Hz);

3,76 (1H, dublett av kvartetter, J = 14&7 Hz);

3,97 (1H, dublett av kvartetter, J = 2&5Hz);

4,20 (1H, dublett av kvartetter, J = 5&6Hz);

4,46 (1H, dublett av kvartetter, J = 14&7 Hz);

7,22-7,26 (1H, multiplett);

7,33-7,46 (3H, multiplett).

2R-isomeren var i form av nållignende krystaller, som smeltet ved 163-165°C (etter rekrystallisasjon fra en blanding av etylacetat og heksan).

Eksempel 17

?( R)- I ( 3S. 4S) - 3 r ( IR) - ( tert- butvldimetYlsilvloksv) etvll - 2- okso-4- azetidinvl}- S- 2- dietylkarbamovlfenvlpropionat

(Forbindelse nr. 2-56)

Utbyttet av 2R-isomeren var 61%, og forholdet mellom utbyttene av 2R-isomer og 2S-isomer var 6,8:1.

<1>H NMR-spektrum (CDCI3), 5 p<p>m:

0,09 (6H, singlett);

0,88 (9H, singlett);

1,10 (3H, triplett, J=7 Hz);

1,22 (3H, triplett, J = 7 Hz);

1,25 (3H, dublett, J=6 Hz);

1,32 (3H, dublett, J = 7 Hz);

2,95 (1H, dublett av kvartetter, J = 4&7 Hz);

3,00 (1H, dublett, J = 6 Hz);

3,22 (2H, kvartett, J = 7 Hz);

3,42-3,63 (1H, multiplett);

4,08-4,16 (1H, multiplett);

4,18 (1H, kvintett, J = 6 Hz);

6,45 (1H, bred singlett);

7,17 (1H, dublett, J = 8 Hz);

7,26-7,28 (2H, multiplett);

7,38-7,43 (1H, multiplett).

2R-isomeren var i form av en glassaktig substans.

Forberedelsesforsøk 1

2- propionvltiopyridin

15,6 ml (1,2 ekvivalenter) priopionylklorid ble ved romtemperatur langsomt tilsatt til en løsning av 20 g 2-pyri-dintiol og 25,1 ml (1,2 ekvivalenter) trietylamin i 200 ml vannfritt metylenklorid, og den resulterende blanding ble omrørt i 1 time. Ved slutten av dette tidsrom ble løsnings-midlet fjernet ved destillasjon under senket trykk, og den resulterende rest ble blandet med etylacetat. Den organiske løsning som derved ble oppnådd, ble vasket to ganger med en tynnet vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og deretter med vann. Det organiske sjikt ble fraskilt og deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat, hvoretter løsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble underkastet fraksjonert destillasjon i vakuum, hvorved det ble oppnådd 27 g (90% utbytte) av tittelforbindelsen som kokte ved 93°C/0,05 mmHg (6,7 Pa).

^■H NMR-spektrum (CDCl3, 270 MHz) , <5 ppm:

1,24 (3H, dublett, J = 7,5 Hz);

2,74 (2H, kvartett, J = 7,5 Hz);

7,30-7,63 (1H, multiplett);

7,62 (1H, dublett, J = 7,9 Hz);

7,70-7,76 (1H, multiplett);

8,61-8,63 (1H, multiplett).

Forberedelsesforsøk 2

2- propionvltiokinolin

480 mg (1,2 ekvivalenter) priopionylklorid ble under kjøling med is tilsatt til en løsning av 1 g 2-kinolintiol og 0,83 ml (1,2 ekvivalenter) trietylamin i 20 ml vannfritt metylenklorid, og den..resulterende blanding ble omrørt i 30 minutter. Ved slutten av dette tidsrom ble løsningsmidlet fjernet ved destillasjon under senket trykk, og den resulterende rest ble blandet med etylacetat. Denne blanding ble vasket to ganger med en tynnet vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og deretter vasket med vann. Det organiske

sjikt ble fraskilt og tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og løsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved flash-kromatografi gjennom silikagel under anvendelse av en 1:1 volumblanding av cykloheksan og etylacetat som elueringsmiddel, hvorved det ble oppnådd 600mg av tittelforbindelsen, som hadde en Rf-verdi på 0,4.

<X>H NMR-spektrum (CDC13, 270 MHz), 6 ppm:

1,27 (3H, triplett, J = 7,2 Hz);

2,79 (2H, kvartett, J = 7,2 Hz);

7,53-7,61 (1H, multiplett);

7,67-7,76 (2H, multiplett);

7,49 (1H, dublett, J = 7,9 Hz);

8,09 (1H, dublett, J = 8,5 Hz);

8,19 (1H, dublett, J = 8,5 Hz).

Forberedelsesforsøk 3

( 3S, 4R)- 3- f( IR)- l- tert- butvldimetylsilyloksvetvll - 4- fenvlsul-finvlazetidin- 2- on

3( i) ( 3S, 4R)- 3- r( IR)- l- tert- butvldimetvlsilvloksvetvll - 4-fenvltio- 2- azetidinon

0,7 g natriumtiofenolat ble under kjøling med is tilsatt til en løsning av 2 g .av (3S,4R) - 3-[(IR)-1-tert-butyldimetyl-silyloksyetyl]-4-acetoksyazetidin-2-on i 20 ml etanol, og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Ved slutten av dette tidsrom ble reaksjonsblandingen blandet med50 ml etylacetat, og det organiske sjikt ble fraskilt og vasket med vann, med en mettet vandig løsning av natrium-

hydrogenkarbonat og med vann, i nevnte rekkefølge. Det ble deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og løsnings-midlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk, hvorved det ble oppnådd 2 g av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller, smp. 110-112,5°C.

Rf = 0,5 (tynnsjiktskromatografi gjennom silikagel; fremkallingsløsningsmiddel: en 3:1 volumblanding av cykloheksan og etylacetat).

^■H NMR-spektrum (CDC13, 270 MHz) , 5 ppm:

0,06 (6H, singlett);

0,87 (9H, singlett);

1,20 (3H, dublett, J = 6,6 Hz);

3,02-3,04 (1H, multiplett);

4,18-4,26 (1H, multiplett);

5,07 (1H, dublett, J = 2,6 Hz);

6,05 (1H, singlett);

7,33-7,48 (5H, multiplett).

3( ii) ( 3S. 4R)- 3- \ ( IR)- 1- tert- butvldimetvlsilvloksvetvll- 4-fenvlsulfinylazetidin- 2- on

1,5 g 3-klorperoksybenzosyre ble under kjøling med is tilsatt til en løsning av 2 g av (3S,4R)-3-[(IR)-1-tert-butyl-dimetylsilyloksyetyl]-4 - fenyltio-2-azetidinon [fremstilt slik som beskrevet i trinn (i) ovenfor] i 30 ml metylenklorid, og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 6 timer. Ved slutten av dette tidsrom ble reaksjonsblandingen blandet med 30 ml metylenklorid, og det organiske sjikt ble fraskilt og vasket med vann, med en mettet vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og igjen med vann, i nevnte rekke-følge. Det ble deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og løsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Den resulterende rest ble renset ved flash-kromatografi under anvendelse av en 1:1 volumblanding av cykloheksan og etylacetat som elueringsmiddel, hvorved det ble oppnådd 1,9 g

av tittelforbindelsen, som bestod av to diastereomerer, som var forskjellige i sulfoksidgruppens konfigurasjon, som farge-løse krystaller, smp. 65-70°C.

Rf=0,4(fremkallingsløsningsmiddel: en 1:1 volumblanding av cykloheksan og etylacetat).

<1>H NMR-spektrum (CDCI3, 270 MHz), 5 ppm:

0,02-0,04 (6H, multiplett);

0,82-0,84 (9H, multiplett);

1,43 (3H, singlett);

3,35-3,36 (0,4H, multiplett);

3,51 (0,6H, singlett);

4,16-4,25 (1H, multiplett);

4,53 (1H, singlett);

6,57 (0,4H, singlett);

6,69 (0,6H, singlett);

7,51-7,72 (5H, multiplett).

Forberedelsesforsøk 4

2- hvdroksv- 3- metylpyridin

En løsning av 2,30 g (33,3 mmol) natriumnitritt i 5 ml vann ble ved romtemperatur dråpevis tilsatt til en løsning av 3,60 g (33,3 mmol) 2-amino-3-pikolin i en blanding av 65 ml vann og 4 ml konsentrert svovelsyre, og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Ved slutten av dette tidsrom ble reaksjonsblandingens pH justert til en verdi på 7 ved tilsetning av natriumkarbonat, og vannet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Blandingen ble deretter ekstrahert tre ganger, hver gang med 80 ml varm etanol. Ekstrakten ble deretter befridd fra etanolen ved destillasjon under senket trykk, og den resulterende rest ble rekrystallisert fra etylacetat, hvorved det ble oppnådd 3,38 g (93% utbytte) av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller, smp. 137-13 9°C.

<1>H NMR-spektrum (CDCl3), 6 ppm:

2,18 (3H, singlett);

6,22 (1H, dublett av dubletter, J = 7&7 Hz);

7,3-7,4 (2H, multiplett);

13,14 (1H, singlett).

Forberedelsesforsøk 5

2- hvdroksv- 4- metvlpvridin

Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende til den som er beskrevet i forberedelsesforsøk 4, men under anvendelse av 3,60 g (33,3 mmol) 2-amino-4-pikolin, ble det oppnådd 2,32 g (64% utbytte) av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller, smp. 121-123°C,

<1>H NMR-spektrum (CDCI3), 5 ppm:

2,28 (3H, singlett) ;

6,14 (1H, dublett, J = 6 Hz);

6,39 (1H, singlett) ;

7,27 (1H, dublett, J = 6 Hz);

13 , 24 (1H, singlett) .

Forberedelsesforsøk 6

2- hydroksy- 5- metylpyridin

Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende til den som er beskrevet i forberedelsesforsøk 4, men under anvendelse av 3,60 g (33,3 mmol) 2-amino-5-pikolin, ble 2,56 g (71% utbytte) av tittelforbindelsen oppnådd som fargeløse krystaller, smp. 175-177°C.

<1>H NMR-spektrum (CDCI3), 5 ppm:

2,10 (3H, singlett) ;

6,53 (1H, dublett, J = 9 Hz);

7,16 (1H, bred singlett);

7,33 (1H, dublett av dubletter, J = 9 & 3 Hz);

13,35 (1H, singlett).

Forberedelsesforsøk 7

2- merkapto- 3- metylpyridin

En blanding av 2,00 g (18,3 mmol) 2-hydroksy-3-metylpyridin (fremstilt slik som beskrevet i forberedelsesforsøk4) og 2,17 g (9,76 mmol) fosforpentasulfid ble oppvarmet ved160°C i 4 timer. Ved slutten av dette tidsrom ble reaksjonsblandingen tynnet med 200 ml vann, og blandingens pH ble justert til en verdi på 6 ved tilsetning av kaliumkarbonat. Blandingen ble deretter ekstrahert to ganger, hver gang med100 ml kloroform. Ekstrakten ble vasket med en mettet vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter fjernet ved destillasjon under senket trykk. Den resulterende rest ble rekrystallisert fra benzen, hvorved det ble oppnådd 2,15 g (94% utbytte) av tittelforbindelsen som gule krystaller, smp. 163-165°C.

-"■H NMR-spektrum (CDC13, 270 MHz) , 5 ppm:

2.44 (3H, singlett);

6,74 (1H, dublett av dubletter, J = 7&7Hz);

7.45 (1H, bred dublett, J = 7 Hz);

7,53 (1H, bred dublett, J = 7 Hz);

13,82 (1H, singlett).

Massespektrum m/e: 125 (M<+>).

Forberedelsesforsøk 8

2- merkapto- 4- metylpyridin

Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende til den som er beskrevet i forberedelsesforsøk 7, men under anvendelse av 2,26 g (20,7 mmol) 2-hydroksy-4-metylpyridin (fremstilt slik som beskrevet i forberedelsesforsøk 5), ble 2,01 g (78% utbytte) av tittelforbindelsen oppnådd som gule krystaller, smp. 174-176°C.

<1>H NMR-spektrum (CDCI3), 6 ppm:

2,27 (3H, singlett);

6,63 (1H, dublett, J = 6 Hz);

7.42 (1H, singlett);

7,51 (1H, dublett, J = 6 Hz);

13,69 (1H, singlett).

Forberedelsesforsøk 9

2- merkapto- 5- metvlpyridin

Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende til den som er beskrevet i forberedelsesforsøk 7, men under anvendelse av 2,^8g (22,7 mmol) 2-hydroksy-5-metylpyridin (fremstilt slik som beskrevet i forberedelsesforsøk 6), ble 2,43 g (86% utbytte) av tittelforbindelsen oppnådd som gule krystaller, smp. 178-181°C.

<1>H NMR-spektrum (CDCI3), 5 ppm:

2.20 (3H, singlett);

7,26 (1H, dublett av dubletter, J = 9&2 Hz);

7.43 (1H, bred singlett);

7,4 9 (1H, dublett, J = 9 Hz);

13,89 (1H, singlett).

Forberedelsesforsøk 10

2- propionyltio- 3- metylpyridin

1.21 ml (13,9 mmol) propionylklorid ble under kjøling med is og i en nitrogenatmosfære dråpevis tilsatt til en løs-ning av 1,46 g (11,7 mmol) 2-merkapto-3-metylpyridin (fremstilt slik som beskrevet i forberedelsesforsøk 7) og 1,94 ml (13,9 mmol) trietylamin i 15 ml metylenklorid, og den resulterende blanding ble omrørt i 1 time. Ved slutten av dette tidsrom ble reaksjonsblandingen blandet med 50 ml metylenklorid, og blandingen ble vasket med en mettet vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat. Den ble deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og løsningsmidlet ble fjernet ved

destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved kolonnekromatografi ved middels trykk gjennom silikagel under anvendelse av en 5:1 volumblanding av heksan og etylacetat somelueringsmiddel, hvorved det ble oppnådd 1,89 g (89% utbytte) av tittelforbindelsen som en lysegul olje.

<1>H NMR-spektrum (CDCI3), 5 ppm:

1.24 (3H, triplett, J = 7 Hz);

2.37 (3H, singlett) ;

2,73 (2H, kvartett, J = 7 Hz);

7.25 (1H, dublett av dubletter, J = 8&5Hz);

7,61 (1H, dublett, J = 8 Hz);

8,48 (1H, dublett, J = 5 Hz) .

Massespektrum m/e: 182 (M<+>+ H) .

Forberedelsesforsøk 11

2- propionyltio- 4- metylpyridin

Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende til den som er beskrevet i forberedelsesforsøk 10, men under anvendelse av1,20 g (9,59 mmol) 2-merkapto-4-metylpyridin (fremstilt slik som beskrevet i forberedelsesf orsøk 8), ble 1,62 g (93% utbytte) av tittelf orbindelsen oppnådd som en lysegul olje.

<1>H NMR-spektrum (CDCI3), 6 ppm:

1,24 (3H, triplett, J = 7 Hz);

2.38 (3H, singlett) ;

2,72 (2H, kvartett, J = 7 Hz) ;

7,10 (1H, dublett, J = 5 Hz);

7,44 (1H, singlett) ;

8,47 (1H, dublett, J = 5 Hz) .

Forberedelsesforsøk 12

2- propionyltio- 5- metylpyridin

Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende til den som er beskrevet i forberedelsesforsøk 10, men under anvendelse av 1,40 g (11,2 mmol) 2-merkapto-5-metylpyridin (fremstilt slik som beskrevet i forberedelsesforsøk 9), ble 1,97 g (97% utbytte) av tittelforbindelsen oppnådd som en lysegul olje.

<1>H NMR-spektrum (CDC13) , 6 ppm:

1,23 (3H, triplett, J = 7 Hz);

2,35 (3H, singlett);

2,71 (2H, kvartett, J = 7 Hz);

7,4 7 (1H, dublett, J = 8 Hz);

7,54 (1H, dublett av dubletter, J = 8&2 Hz);

8,4 5 (1H, dublett, J = 2 Hz).

Massespektrum m/e: 181 (M+).

Forberedelsesforsøk 13

( 3S. 4S)- 3- f( IR)- 1- tert- butvldimetvloksvetvll - 4-( 2( S)~ r4-( 2- p-nitrobenzvloksvkarbonvloksyetvl) piperazin- l- vlkarbonvl- 1-( p-nitrobenzyloksykarbonyl) pyrrolidin- 4( S)- yll tiokarbonyletyl1 - azetidin- 2- on

0,75ml (5,38 mmol) trietylamin ble under kjøling med is og under en nitrogenatmosfære tilsatt til en løsning av 1,76 g (4,47 mmol) av (3S, 4S)_r 3 - [ (IR) -1-tert-butyldimetylsilyloksy-etyl] -4-[1(R)-(2-pyridyltiokarbonyl)etyl]azetidin-2-on (fremstilt slik som beskrevet i eksempel 1) og 2,79 g (4,52 mmol) av (2S, 4S) -2-{4-[2-(p-nitrobenzyloksykarbonyloksy)etyl]-1-piperazinylkarbonyl}-4-merkapto-l- (p-nitrobenzyloksykarbonyl)-pyrrolidin i 40 ml metylenklorid, og den resulterende blanding

ble omrørt ved romtemperatur i 7 timer. Ved slutten av dette tidsrom ble reaksjonsblandingen blandet med 100 ml metylenklorid, og den organiske blanding ble deretter vasket to ganger, hver gang med 50 ml av en avkjølt IN vandig løsning av natriumhydroksid, hvoretter den ble vasket med en mettet vandig løsning av natriumklorid. Den ble deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og løsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Den resulterende rest ble rekrystallisert fra 4 0 ml etylacetat, hvorved det ble oppnådd3,03 g (75% utbytte) av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller, smp. 141-143°C.

Forberedelsesforsøk 14

( 3S. 4S) - 3- f( IR)- 1- hvdroksvetvll - 4-( 2( S) - T4-( 2- p- nitrobenzvl-oksykarbonvloksvetyl) piperazin- 1- ylkarbonyl- 1-( p- nitrobenzvloksykarbonvl) pyrrolidin- 4( S)- ylltiokarbonyletyl) azetidin- 2- on

24ml 3N vandig saltsyre ble under kjøling med is tilsatt dråpevis til en løsning av 8,1 g av (3S,4S)-3-[(IR)-1-tert-butyldimetylsilyloksyetyl]-4-{2(S)-[4-(2-p-nitrobenzyl-oksykarbonyloksyetyl)piperazin-l-ylkarbonyl]-1-(p-nitrobenzyloksykarbonyl) pyrrolidin-4- (S) -yl] tiokarbonyletyl}azetidin-2-on (fremstilt slik som beskrevet i forberedelsesforsøk 13) i 80 ml metanol, hvoretter den resulterende blanding ble omrørt ved samme temperatur i 3 0 minutter, hvoretter den ble hensatt natten over i et kjøleskap. Ved slutten av dette tidsrom ble reaksjonsblandingens pH justert til en verdi på fra 5 til 6 ved tilsetning av natriumhydrogenkarbonat under kjøling med is. Blandingen ble deretter konsentrert ved inndampning under senket trykk, og konsentratet ble blandet med litt vann og ekstrahert med etylacetat. Det vandige sjikt ble fraskilt, mettet med natriumklorid og ekstrahert med etylacetat. Eks-traktene ble kombinert, og løsningsmidlet ble deretter fjernet ved destillasjon under senket trykk. Den resulterende rest ble renset ved flash-kromatografi gjennom 150 g silikagel (Merck Art nr. 93 85) under anvendelse av en gradientelueringsmetode med blandinger av etylacetat og metanol i området fra 20:1 til 10:1 etter volum som elueringsmiddel, hvorved det ble oppnådd 5,9 g av tittelforbindelsen som et fargeløst skum.

IR-spektrum (CHC13),^a^g cm<-1>:

1752, 1710, 1650, 1607, 1522, 1443, 1405, 1347, 1263.

NMR-spektrum (CDC13, 270 MHz), 5 ppm:

1.27 (3H, dublett, J = 6,83 Hz); 1.28 (3H, dublett, J = 6,35 Hz); 1,82-1,99 (1H, multiplett); 2,10-2,18 (1H, multiplett); 2,40-2,95 (7H, multiplett); 3,03 (1H, dublett av dubletter, J = 1,95 & 6,35 Hz); 3,37-3,80 (5H, multiplett); 3,78 (1H, dublett av dubletter, J = 1,95 & 6,84 Hz); 3,95-4,48 (6H, multiplett); 4,68 & 4,73 (sammen 1H, to tripletter, J = 8,06 & 7,33 Hz) ; 5,06 & 5,32 (sammen 1H, to dubletter, J = 13,43 & 13,43 Hz) ; 5,21 (1H, singlett); 5 , 26 (2H, singlett) ;

5,99 (1H, bred singlett);

7,45 & 7,50 (sammen 2H, to dubletter, J = 8,30 & 8,79 Hz) ;

7,56 (2H, dublett, J = 8,79 Hz);

8,18-8,26 (4H, multiplett).

Forberedelsesforsøk 15

( 3S. 4S)- 3- f( IR)- 1- ( trimetvlsilvloksv) etvll - 4-( 2( S) - f4-( 2- p-nitrobenzvloksvkarbonvloksvetvl) piperazin- 1- vlkarbonvll- 1-( p-nitrobenzyloksvkarbonyl) pyrrolidin- 4( S)- yll tiokarbonyletyl}-azetidin- 2- on

3,6 g trietylamin og deretter 2,76 g klortrimetylsilan ble under kjøling med is og under en nitrogenstrøm tilsatt dråpevis til en løsning av 4,0 g av (3S,4S)-3-[(IR)-1-hydroksyetyl]-4-{2 (S)- [4-(2-p-nitrobenzyloksykarbonyloksy-etyl) piperazin-1-ylkarbonyl]-1-(p-nitrobenzyloksykarbonyl)pyrrolidin-4- (S) -yl]tiokarbonyletyl}azetidin-2-on (fremstilt slik som beskrevet i forberedelsesforsøk 14) i 40 ml metylenklorid, og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 2 0 minutter. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt igjen, og 25 ml metanol og 3,3 g silikagel (Merck Art nr. 7734) ble tilsatt til blandingen, hvoretter den ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Blandingen ble deretter konsentrert ved inndampning under senket trykk, og konsentratet ble blandet med vann og ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble deretter vasket med en mettet vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt magnesiumsulfat, hvoretter løsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Den resulterende rest ble renset ved flash-kromatografi gjennom 40 g silikagel (Merck Art nr. 9385) under anvendelse av en gradienteluerings metode med blandinger av etylacetat og metanol i området fra 40:1 til 20:1 etter volum som elueringsmiddel, hvorved det ble oppnådd 3,63 av tittelforbindelsen som et fargeløst skum.

IR-spektrum (KBr),fmakscm<-1>:

1756, 1713, 1656, 1529, 1443, 1405, 1347, 1251.

NMR-spektrum (CDCI3, 270 MHz), 6 ppm:

0,11 (9H, singlett);

1,18 (3H, dublett, J = 6,34 Hz);

1,23 (3H, dublett, J = 6,84 Hz);

1,84-1,92 (1H, multiplett);

2,30-2,80 (8H, multiplett);

2,82-2,92 (1H, multiplett);

3.01&3,03 (sammen 1H, to dubletter, J = 1,71&5,13 Hz) ;

3,35-3,65 (4H, multiplett);

3,77&3,79 (sammen 1H, to dubletter, J = 1,71 Sc 5,86 Hz) ;

3,93-4,03 (1H, multiplett);

4,09-4,17 (2H, multiplett);

4,22-4,37 (2H, multiplett);

4,64-4,77 (1H, multiplett);

5,06 Sc 5,32 (sammen 1H, to dubletter, J = 13,67 Sc 13,67 Hz) ;

5,22 (1H, dublett, J = 1,95 Hz);

5.2 6 (2H, singlett);

5,86 (1H, bred singlett);

7,44 Sc 7,50 (sammen 2H, to dubletter, J = 8,79 Sc 8,79 Hz) ;

7,55 (2H, dublett, J = 8,79 Hz);

8,15-8,27 (4H, multiplett).

Forberedelsesforsøk16

( 3S. 4S)- 3- f( IR)- 1-( trimetvlsilvloksv) etvll - 4 - f 2( S)- f 4-( 2- p-nitrobenzvloksvkarbonyloksyetvl) piperazin- 1- vlkarbonvll - 1- ( p-nitrobenzvloksykarbonvl) pyrrolidin- 4 ( S) - yll tiokarbonyletyl)-!-( 4 - nitrobenzyloksvoksalvl) azetidin- 2 - on

1,3 9 g trietylamin ble under kjøling med is og under en nitrogenstrøm tilsatt dråpevis til en løsning av 3,94 g av (3S,4S)-3-[(IR)-1- (trimetylsilyloksy)etyl] -4-{2(S)-[4-(2-p-nitrobenzyloksykarbonyloksyetyl) piperazin-1-ylkarbonyl] -1- (p-nitrobenzyloksykarbonyl) pyrrolidin-4 - (S) -yl] tiokarbonyletyl}-azetidin-2-on (fremstilt slik som beskrevet i forberedelses-forsøk 15) i 30 ml metylenklorid. En løsning av 3,3 5 g p-nitrobenzyloksyoksalylklorid i 30 ml metylenklorid ble deretter tilsatt til blandingen ved en temperatur på under 5°C i løpet av 15 minutter, og den resulterende blanding ble omrørt ved samme temperatur i 10 minutter. Deretter ble 1,04 ml iso-propanol tilsatt dråpevis, og blandingen ble omrørt i ytterligere 10 mintter. Ved slutten av dette tidsrom ble løsnings-midlet fjernet ved destillasjon under senket trykk, og den resulterende rest ble tynnet med 50 ml etylacetat. Blandingen ble vasket med kaldt vann og med en mettet vandig natriumklo-ridløsning, i nevnte rekkefølge, og det organiske sjikt ble

fraskilt og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsnings-midlet ble deretter fjernet ved destillasjon under senket trykk, hvorved det ble oppnådd 6,89 g av tittelforbindelsen som en olje.

IR-spektrum (KBr) , vmay. s cm<-1>:

1809, 1754, 1708, 1524, 1348, 1253.

NMR-spektrum (CDC13, 270 MHz), 6 ppm:

0,03 (9H, singlett) ;

1,20 (3H, dublett, J = 6,35 Hz);

1,28 (3H, dublett, J = 6,83 Hz);

1,81-1,92 (1H, multiplett);

2,25-2,39 (1H, multiplett);

2,40-2,75 (6H, multiplett);

3,35-3,60 (6H, multiplett);

3,63-3,75 (1H, multiplett);

3,85-4,02 (1H, multiplett);

4,05-4,18 (1H, multiplett);

4,20-4,40 (4H, multiplett);

4,63 & 4,71 (sammen 1H, to tripletter, J = 7,81 & 7,81 Hz) ;

5,05 Sc 5,31 (sammen 1H, to dubletter, J = 13,18&13,18 Hz) ;

5,22 (1H, dublett, J = 2,44 Hz);

5,25 (2H, singlett) ;

5,35 Sc 5,43 (sammen 2H, to dubletter, J 12,90&12,90 Hz) ;

7,44 Sc 7,50 (sammen 2H, to dubletter, J = 8,79&8,79 Hz) ;

7,54 (2H, dublett, J = 8,06 Hz) ;

7,57 (2H, dublett, J = 8,06 Hz) ;

8,15-8,28 (6H, multiplett).

Forberedelsesforsøk 17

( 1R. 5S. 6S)- 2-( 2( S)- T4-( 2- 4'- nitrobenzvloksvkarbonvloksvetvl)-l- piperazinvlkarbonyll- 1-( 4- nitrobenzvloksykarbonyl) pyrrolidin- 4 ( S) - vltiol- 6- f( R)- 1-( trimetvlsilvloksv) etvll - 1- metvl- l-karbapen- 2- em- 3 -( 4- nitrobenzylkarboksylat)

En homogen blanding av 6,8 9 g av (3S,4S)-3-[(IR)-1-(trimetylsilyloksy)etyl]-4-{2(S)-[4-(2-p-nitrobenzyloksykar-bonyloksyetyl)piperazin-l-ylkarbonyl]-1-(p-nitrobenzyloksykarbonyl)pyrrolidin-4-(S)-yl]-tiokarbonyletyl}-1-(4-nitrobenzyl-oksyoksalyl)azetidin-2-on (fremstilt slik som beskrevet i forberedelsesforsøk 16) og 11,2 ml friskt destillert trietylfosfitt ble oppvarmet ved 6 0°C i 4 timer under omrøring under en nitrogenatmosfære. Ved slutten av dette tidsrom ble eventuelt overskudd av trietylfosfitt fjernet ved destillasjon ved en temperatur på under 3 0°C og under senket trykk. Resten ble vasket tre ganger, hver gang med 50 ml heksan, og deretter igjen tre ganger, hver gang med 50 ml diisopropyleter. Løs-ningsmidlet ble til slutt fjernet ved dekantering, og blandingen ble tørket ved inndampning under senket trykk, hvorved det ble oppnådd 6,68 g av et ylid som en brun olje.

5,18 g av dette ylid ble løst i 350 ml friskt destillert mesitylen, og løsningen ble oppvarmet på et oljebad, som ble holdt på170-175°C, i 7 timer under omrøring og under en nitrogenatmosfære. Ved slutten av dette tidsrom ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og vasket med isvann og

med en mettet vandig løsning av natriumklorid, i nevnte rekke-følge: Den resulterende blanding ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og behandlet med aktivt trekull. Løsnings-midlet ble deretter fjernet ved destillasjon under senket trykk og ved en temperatur på under 45°C. Resten ble vasket med diisopropyleter og tørket ved inndampning under senket trykk, hvorved det ble oppnådd 4,18 g av tittelforbindelsen som et brunt skum.

IR-spektrum (KBr) , vmakscm"<1>:

1771, 1751, 1712, 1657, 1607, 1522, 1442, 1404, 1377, 1347, 1321.

NMR-spektrum (CDCI3, 270 MHz), 5 ppm:

0,12 (9H, singlett); 1.26 (3H, dublett, J = 6,35 Hz);1.27 (3H, dublett, J = 6,35 Hz); 1,81-2,00 (1H, multiplett); 2,32-2,78 (6H, multiplett); 3,20-3,27 (1H, multiplett); 3,27-3,75 (8H, multiplett); 4,00-4,37 (5H, multiplett); 4,63-4,78 (1H, multiplett); 5,07 & 5,30 (sammen 1H, to dubletter, J = 13,67 & 13,67 Hz) ; 5 , 22 (1H, singlett) ;

5,26 (2H, singlett);

5,25 & 5,47 (sammen 2H, to dubletter, J = 14,15 Sc 14,15 Hz) ;

7,44 Sc 7,51 (sammen 2H, to dubletter, J = 8,79 Sc 8,79 Hz) ;

7,55 (2H, dublett, J = 8,79 Hz);

7,65 (2H, dublett, J =8,79Hz);

8,18-8,25 (6H, multiplett).

Forberedelsesforsøk 18

( IR, 5S. 6S)- 2-{ 2( S)- T4-( 2- 4'- nitrobenzvloksvkarbonyloksvetyl)-l- piperazinylkarbonyll- 1-( 4- nitrobenzyloksykarbonYl) pvrro-lidin- 4( S)- yltio}- 6- \ ( R)- l- hydroksyetyll - l- metvl- l- karbapen- 2-em- 3-( 4- nitrobenzylkarboksvlat)

En løsning av 0,704 g kaliumfluorid i 11,6 ml vann og deretter 1,61 ml eddiksyre ble under kjøling med is tilsatt

til en løsning av 4,18 g av (IR,5S,6S)-2-{2(S)-[4-(2,4'-nitro-benzyloksykarbonyloksyetyl)-1-piperazinylkarbonyl]-1-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)pyrrolidin-4(S)-yltio}-6-[(R)-1)-(trimetyl-silyloksy)etyl]-l-metyl-l-karbapen-2-em-3-(4-nitrobenzylkar-boksylat) (fremstilt slik som beskrevet i forberedelsesforsøk17) i 39 ml aceton, og den resulterende blanding ble omrørt i45mintter. Ved slutten av dette tidsrom ble reaksjonsblandingen befridd fra løsningsmidlet ved destillasjon under senket trykk. Den resulterende rest ble blandet med etylacetat, og blandingen ble vasket med vann og med en mettet vandig løsning av natriumklorid, i nevnte rekkefølge. Blandingen ble tørket, og løsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble vasket tre ganger med dietyleter, hvorved det ble oppnådd 2,87 g av tittelforbindelsen som et pulver.

IR-spektrum (KBr),<y>makscm<-1>:

1769, 1751, 1710, 1653, 1607, 1521, 1443, 1347.

NMR-spektrum (CDC13, 270 MHz), 6 ppm:

1,27&1,28 (sammen 3H, to dubletter, J = 7,33 & 7,33 Hz) ;

1,3 7 (3H, dublett, J = 6,3 5 Hz);

1,78-1,98 (1H, multiplett);

2,31-2,80 (7H, multiplett);

3,27 (1H, dublett av dubletter, J = 6,83&2,44

Hz) ;

3,31-3,76 (8H, multiplett);

4,01-4,33 (5H, multiplett);

4,68 Sc 4,74 (sammen 1H, to tripletter, J = 7,81&7,81Hz) ;

5,04-5,52 (6H, multiplett);

7,44 Sc 7,51 (sammen 2H, to dubletter, J = 8,79 & 7,79 Hz) ;

7,55 Sc 7,65 (sammen 4H, to dubletter, J = 8,79 & 8,79 Hz) ;

8,17-8,25 (6H, multiplett).

Den resulterende forbindelse kan omdannes til et kjent karbapenemderivat som har utmerket antibakteriell aktivitet ved avbeskyttelse av de hydroksy- og karboksybeskyttende grupper på vanlig måte.

Forberedelsesforsøk 19

Z( 0)- 1- tert- butyldimetylsilyloksy- l-( 2- dietvlkarbamoyl- fenyl-tio)- 1- propen og E( 0)- isomeren derav

En løsning av 729 mg (2,75 mmol) S-2-dietylkarbamoyl-fenyltiopropionat (fremstilt slik som beskrevet i forberedel-sesforsøk 30), 832 mg (5,52 mmol) tert-butyldimetylsilylklorid og 621 mg (3,47 mmol) heksametylfosforsyretriamid i 6 ml tetrahydrofuran ble avkjølt til -78°C, og 3,0 ml (3,0 mmol) av en 1,0 M løsning av litium-bis(trimetylsilyl)amid i tetrahydrofuran ble tilsatt dråpevis til blandingen i løpet av 7 minutter. Den resulterende blanding ble deretter omrørt ved samme temperatur i 10 minutter, hvoretter reaksjonen ble avsluttet ved tilsetning av 2 ml av en mettet vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat. Reaksjonsblandingen ble deretter blandet med heksan og vasket med vann for å fjerne tetrahydrofuran og heksametylfosforsyretriamid. Løsningsmidlet ble deretter fjernet ved destillasjon under senket trykk, og den resulterende rest ble renset ved kolonnekromatografi gjennom 20g aluminiumoksid under anvendelse av en 1:1 volumblanding av metylenklorid og heksan som elueringsmiddel, hvorved det ble oppnådd 922 mg (88% utbytte) av tittelforbindelsen som en fargeløs olje. Ved analyse av NMR-spektret (270 MHz) viste produktet seg å være en blanding av Z(0)- og E(0)-isomerene i forholdet 4 til 1.

NMR-spektrum (CDC13, 270 MHz), 5 ppm:

0,10 (1.2H, singlett);

0,11 (4,8H, singlett) ;

0, 80 (7,2H, singlett) ;

0,89 (1,8H, singlett);

1,07 (3H, triplett, J = 7 Hz);

1,27 (3H, triplett, J = 7 Hz);

1,70 (0,8H, dublett, J = 7 Hz);

1,78 (0,2H, dublett, J = 7 Hz);

3,16 (1,6H, kvartett, J = 7 Hz);

3,18 (0,4H, kvartett, J = 7 Hz);

3,46-3,65 (2H, bred);

5,35 (1H, kvartett, J = 7 Hz);

7,11-7,20 (2H, multiplett);

7,22-7,32 (1H, multiplett);

7,37-7,45 (1H, multiplett).

Forberedelsesforsøk 20- 29

Ved å følge en tilsvarende fremgangsmåte til den som er beskrevet i forberedelsesforsøk 19, ble følgende forbindelser også fremstilt.

Forberedelsesforsøk 20

Z( 0) - 1- tert- butyldimetylsilvloksv- l-( 2- dimetvlkarbamoyl- fenyl-tio)- 1- propen og E( 0)- isomeren derav

Utbyttet av Z(0)-isomeren var 85%, og forholdet mellom utbyttene av Z(0)-isomer og E(0)-isomer var 4:1.

NMR-spektrum (CDCI3, 270 MHz), 5 ppm:

0,10 (1,2H, singlett);

0, 11 (4,8H, singlett) ;

0, 79 (1,8H, singlett) ;

0, 89 (7,2H, singlett) ;

1,70 (2,4H, dublett, J = 7 Hz);

1,78 (0,6H, dublett, J = 7 Hz);

2,88 (3H, singlett);

3,12 (3H, singlett);

5,33 (0,2H, kvartett, J = 7 Hz);

5,35 (0,8H, kvartett, J = 7 Hz);

7,15-7,20 (2H, multiplett);

7,24-7,33 (1H, multiplett);

7,40-7,47 (1H, multiplett).

Forberedelsesforsøk 21

Z( O)- 1- tert- butvldimetylsilyloksv- l-( 2- dipropylkarbamovl-fenvltio)- 1- propen og E( 0)- isomeren derav

Utbyttet av Z(O)-isomeren var 88%, og forholdet mellom utbyttene av Z(0)-isomer og E(0)-isomer var 2:1.

NMR-spektrum (CDC13, 270 MHz), 6 ppm:

0,10 (2H, singlett);

0,11 (4H, singlett);

0,73 (3H, triplett, J = 7 Hz);

0,81 (3H, singlett);

0,89 (6H, singlett);

1,00 (3H, triplett, J = 7 Hz);

1,43-1,60 (2H, multiplett);

1,62-1,80 (2H, multiplett);

1,70 (2H, dublett, J = 7 Hz) ;

1,77 (1H, dublett, J = 7 Hz) ;

3,05 (1,3H, triplett, J = 7 Hz);

3,08 (0,7H, triplett, J = 7 Hz);

3,46-3,60 (2H, bred singlett);

5,35 (0,67H, kvartett, J = 7 Hz) ;

5,37 (0,33H, kvartett, J = 7 Hz);

7,10-7,19 (2H, multiplett);

7,22-7,31 (1H, multiplett);

7,36-7,44 (1H, multiplett).

Forberedelsesforsøk 22

Z( Q)- i- tert- butyldimetylsilvloksv- 1-( 2- diisobutylkarbamovl-fenyltio)- 1- propen og E( 0)- isomeren derav

Utbyttet av Z(0)-isomeren var 58%, og forholdet mellom utbyttene av Z(0)-isomer og E(0)-isomer var7:1.

NMR-spektrum (CDC13, 270 MHz), 5 ppm:

0,11 (6H, singlett);

0,75 (5,3H, dublett, J = 7 Hz);

0,77 (0,7H, dublett, J = 7 Hz);

0,82 (1,1H, singlett);

0,90 (7,9H, singlett);

1,03 (6H, dublett, J = 7 Hz);

1,71 (2,6H, dublett, J = 7 Hz);

1,76 (0,4H, dublett, J = 7 Hz);

1,80-1,95 (1H, multiplett);

2,07-2,25 (1H, multiplett);

2,99 (1,75H, dublett, J = 8 Hz);

3,02 (0,25H, dublett, J = 8 Hz);

3,10-3,70 (2H, bred singlett);

5,36 (0,88H, kvartett, J = 7 Hz);

5,42 (0,12H, kvartett, J = 7 Hz);

7,09-7,22 (2H, multiplett);

7,23-7,30 (1H, multiplett);

7,34-7,42 (1H, multiplett).

Forberedelsesforsøk 23

Z( O)- 1- tert- butyldimetylsilyloksv- l-( 2- N- metvl- N- fenyl- karba-moylfenvltio)- 1- propen og E( 0)- isomeren derav

Utbyttet av Z(O)-isomeren var 87%, og forholdet mellom utbyttene av Z(0)-isomer og E(0)-isomer var 9:1.

NMR-spektrum (CDCl3, 270 MHz), 6 ppm:

0,10 (0,6H, singlett);

0,15 (5,4H, singlett);

0,84 (0, 9H, singlett) ;

0,92 (8,1H, singlett);

1,69 (2,7H, dublett, J = 7 Hz);

1,79 (0,3H, dublett, J = 7 Hz);

3,35-3,55 (3H, bred singlett);

5,34 (0,9H, kvartett, J = 7 Hz);

5,3 9 (0,1H, kvartett, J = 7 Hz);

6,85-7,27 (8H, bred);

7,31-7,38 (1H, bred).

Forberedelsesforsøk 24

Z( 0)- 1- tert- butvldimetvlsilvloksy- l-\ 2 -( 1- pyrrolidinyl)- karbo-nylfenvltio]- 1- propen og E( 0)- isomeren derav

Utbyttet av Z(0)-isomeren var 94%, og forholdet mellom utbyttene av Z(0)-isomer og E(0)-isomer var 5:1.

NMR-spektrum (CDCl3, 270 MHz), 5 ppm:

0,10 (6H, singlett);

0, 79 (1,5H, singlett) ;

0, 88 (7,5H, singlett) ;

1,69 (2,5H, dublett, J = 7 Hz);

1,79 (0,5H, dublett, J = 7 Hz);

1,80-2,02 (4H, multiplett);

3,25 (2H, triplett, J = 7 Hz);

3,65 (2H, triplett, J = 7 Hz);

5,33 (0,17H, kvartett, J = 7 Hz);

5,36 (0,83H, kvartett, J = 7 Hz);

7,12-7,33 (3H, multiplett);

7,39-7,47 (1H, multiplett).

Forberedelsesforsøk 25

Z( O)- 1- tert- butyldimetylsilyloksy- l- \ 2 -( 1- piperidvl)- karbonyl-fenyltiol- 1- propen og E( O)- isomeren derav

Utbyttet av Z(0)-isomeren var 94%, og forholdet mellom utbyttene av Z(O)-isomer og E(O)-isomer var 3:1.

NMR-spektrum (CDC13, 270 MHz), 5 ppm:

0,10 (1,5H, singlett);

0,11 (4,5H, singlett);

0,80 (2,3H, singlett);

0,89 (6,7H, singlett);

1,40-1,73 (6H, bred);

1.69 (2,25H, dublett, J = 7 Hz);

1.77 (0,75H, dublett, J = 7 Hz);

3,15-3,28 (2H, bred);

3,55-3,95 (2H, bred);

5.34 (0,25H, kvartett, J = 7 Hz);

5.35 (0,75H, kvartett, J = 7 Hz);

7,10-7,19 (2H, multiplett);

7,22-7,32 (1H, multiplett);

7,38-7,46 (1H, multiplett).

Forberedelsesforsøk 26

Z( O) - 1- tert- butyldimetvlsilyloksy- l-( 2- morfolinokarbonvlfenyl-tio)- 1- propen og E( 0)- isomeren derav

Utbyttet av Z(O)-isomeren var 99%, og forholdet mellom utbyttene av Z(O)-isomer og E(O)-isomer var 5:1.

NMR-spektrum (CDC13, 270 MHz), 6 ppm:

0,10 (1H, singlett);

0,11 (5H, singlett);

0,79 (1,5H, singlett);

0, 89 (7,5H, singlett);

1.70 (2,5H, dublett, J = 7 Hz);

1.78 (0,5H, dublett, J = 7 Hz);

3,18-3,40 (2H, bred);

3,52-3,85 (2H, bred singlett);

3,65-3,90 (4H, bred singlett);

5.34 (0,17H, kvartett, J = 7 Hz);

5.35 (0,83H, kvartett, J = 7 Hz);

7,13-7,21 (2H, multiplett);

7,25-7,36 (1H, multiplett);

7,40-7,47 (1H, multiplett) .

Forberedelsesforsøk 27

Z( 0)- 1- tert- butyldimetylsilyloksy- l-[ 2-( 1- azepinyl)- karbonyl-fenvltiol- 1- propen oa E( 0)- isomeren derav

Utbyttet av Z(0)-isomeren var 86%, og forholdet mellom utbyttene av Z(0)-isomer og E(0)-isomer var 3:1.

NMR-spektrum (CDC13, 270 MHz), 6 ppm:

0,10 (1,5H, singlett);

0,12 (4,5H, singlett);

0. 79 (2,3H, singlett);

1,90 (6,7H, singlett);

1, 53-1,72 (6H, bred) ;

1,69 (2,25H, dublett, J = 7 Hz);

1,78 (0,75H, dublett, J = 7 Hz);

1,75-1,90 (2H, bred);

3,19-3,35 (2H, bred);

3,55-3,80 (2H, bred);

5.33 (0,25H, kvartett, J = 7 Hz);

5.34 (0,75H, kvartett, J = 7 Hz);

7,10-7,19 (2H, multiplett);

7,21-7,33 (1H, multiplett);

7,38-7,46 (1H, multiplett).

Forberedelsesforsøk 28

Z( 0)- 1- tert- butvldimetylsilyloksv- l-( 2- dietylkarbamovl- 6-metylfenyltio)- 1- propen og E( 0)- isomeren derav

Utbyttet av Z(O)-isomeren var 76%, og forholdet mellom utbyttene av Z(O)-isomer og E(0)-isomer var 11:1.

NMR-spektrum (CDCl3, 270 MHz), 6 ppm:

0,21 (3H, singlett);

0,23 (3H, singlett);

0,96 (9H, singlett);

1,03 (3H, triplett, J = 7 Hz);

1,27 (3H, triplett, J = 7 Hz);

1,49 (3H, dublett, J = 7 Hz);

2,51 (3H, singlett);

3,08 (1H, dublett av kvartetter, J =14&7Hz);

3.11 (1H, dublett av kvartetter, J = 14&7 Hz);

3.43 (1H, dublett av kvartetter, J = 14&7 Hz);

3,70 (1H, dublett av kvartetter, J = 14&7 Hz);

4.12 (1H, kvartett, J = 7 Hz);

7,08-7,13 (1H, multiplett);

7,25-7,32 (2H, multiplett).

F orberedelsesforsøk 29

Z ( 0) - 1- tert- butyldimetylsilyloksv- l- i2- dletvl( tiokarbamovl)- 6-metylfenyltiol- 1- propen og E( O)- isomeren derav

Utbyttet av Z(O)-isomeren var 100%, og forholdet mellom utbyttene av Z(O)-isomer og E(0)-isomer var 20:1.

NMR-spektrum (CDC13, 270 MHz), 6 ppm:

0,12 (3H, singlett);

0,14 (3H, singlett);

0,80 (9/21H, singlett);

0,90 (180/21H, singlett);

1,11 (3H, triplett, J = 7 Hz);

1,40 (3H, triplett, J = 7 Hz);

1,70 (60/21H, dublett, J = 7 Hz);

1,78 (3/21H, dublett, J = 7 Hz);

3,29 (1H, dublett av kvartetter, J = 7 & 14 Hz);

3.44 (1H, dublett av kvartetter, J = 7&14 Hz);

3,67 (1H, dublett av kvartetter, J = 7 & 14 Hz);

4,57 (1H, dublett av kvartetter, J = 7&14 Hz) ;

5,37 (1H, kvartett, J = 7 Hz);

7,10-7,25 (3H, multiplett);

7,31-7,40 (1H, multiplett).

Forberedelsesforsøk 30

S- 2- dietylkarbamovlfenvl- tiopropionat

Fremgangsmåte A:

En løsning av 34,84 g (0,476 mol) dietylamin og 70,0 ml (0,502 mol) trietylamin i 50 ml metylenklorid ble i løpet av 1 time tilsatt dråpevis til en iskjølt suspensjon av 71,62 g (0,209 mol) 2,2'-ditiobenzoylklorid i 300 ml metylenklorid, og den resulterende blanding ble omrørt ved samme temperatur i ytterligere 30 minutter. Ved slutten av dette tidsrom ble løsningsmidlet fjernet ved destillasjon under senket trykk, og den resulterende rest ble tynnet med etylacetat. Den resulterende organiske løsning ble vasket med vann og med en mettet vandig løsning av natriumklorid, i nevnte rekkefølge. Løsningsmidlet ble igjen avdestillert, hvorved det ble dannet en amidforbindelse. Ca. 4 g av denne amidforbindelse ble blandet med 14,36 (0,220 mol) sinkpulver og 80,0 ml (0,624 mol) propionsyreanhydrid, og blandingen ble oppvarmet ved 100°C i 5 minutter. I løpet av denne reaksjon ble sinken i reaksjonsblandingen aktivert. Resten av amidforbindelsen ble løst i 100 ml benzen, og den resulterende løsning ble deretter tilsatt dråpevis til reaksjonsblandingen ved samme temperatur i løpet av 2 0 minutter. Den resulterende blanding ble deretter kokt med tilbakeløp i 90 minutter, hvoretter den ble avkjølt. Krystallene som ble utskilt ble oppsamlet ved filtrering og vasket med etylacetat. Filtratet og vaskevæskene ble kombinert, og den resulterende blanding ble vasket med vann. Løsningsmidlet ble deretter fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble deretter underkastet fraksjonert destillasjon under senket trykk, hvorved det ble oppnådd 106,97 g av tittelforbindelsen, kp. 167-170°C/0,95-1,1 mmHg (12,7-14,7 Pa), noe som utgjorde et totalt utbytte på 96% i løpet av de to trinn.

IR-spektrum (væske),"maks cm<-1>:

1710, 1635, 1292, 932.

NMR-spektrum (CDCI3, 270 MHz), <5 ppm:

1,02 (3H, triplett, J = 7 Hz);

1,20 (3H, triplett, J = 7 Hz);

1,23 (3H, triplett, J = 7 Hz);

2,66 (2H, kvartett, J = 7 Hz);

2,90-3,20 (2H, bred);

3,10-4,00 (2H, bred);

7,29-7,36 (1H, multiplett);

7,40-7,52 (1H, multiplett).

Massespektrum (m/z): 266 (M<+>+ 1), (M<+>, C14H19N02S).

Fremgangsmåte B:

3OB( i) N. N- dietyl- 2- benzoyltiobenzamid

2,85 g (20,3 mmol) benzoylklorid ble under kjøling med is tilsatt dråpevis til en løsning av 3,13 g (20,3 mmol) tiosalicylsyre og 2,46 g (24,4 mmol) trietylamin i 60 ml metylenklorid, og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Ved slutten av dette tidsrom ble reaksjonsblandingen vasket to ganger med 0,2 N vandig saltsyre og én gang med en mettet vandig løsning av natriumklorid, og løsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk, hvorved det ble oppnådd 5,24 g benzoyltiobenzosyre som rå krystaller i kvantitativt utbytte. Alt dette produkt ble løst i 100 ml metylenklorid, og 5,45 g (21,3 mmol) 2-klor-l-metylpyridiniumjodid, 1,78 g (24,4 mmol) dietylamin og 4,51g (44,7 mmol) trietylamin ble i nevnte rekkefølge tilsatt til den resulterende løsning under kjøling med is. Den resulterende blanding ble deretter omrørt ved romtemperatur i 2 0 timer, hvoretter løsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble delt mellom etylacetat og tynnet vandig saltsyre, og det organiske sjikt ble vasket med vann.Løsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk, og resten ble renset ved kolonnekromatografi gjennom120g silikagel under anvendelse av en gradientelueringsmetode

med blandinger av heksan og aceton i området fra 4:1 til 3:1 etter volum som elueringsmiddel, hvorved det ble oppnådd4,86 av tittelforbindelsen som en olje i 76% utbytte.

NMR-spektrum (CDC13, 60 MHz), 5 ppm:

0,99 (3H, triplett, J = 7 Hz);

1,02 (3H, triplett, J = 7 Hz);

3,09 (2H, kvartett, J = 7 Hz);

3,0-3,9 (2H, bred);

7,2-7,7 (7,5H, multiplett);

7,9-8,2 (1,5H, multiplett).

3OB( ii) S- 2- dietylkarbamoylfenyl- tiopropionat

0,84 g (15,5 mmol) natriummetoksid ble under kjøling med is tilsatt til en løsning av 4,86 g (15,5 mmol) N,N-dietyl-2-benzoyltiobenzamid [fremstilt slik som beskrevet i trinn (i) ovenfor] i 60 ml metanol, og den resulterende blanding ble omrørt i 20 minutter. Ved slutten av dette tidsrom ble reaksjonsblandingen nøytralisert ved tilsetning av ca. 15 dråper konsentrert, vandig saltsyre. Deretter ble etanol tilsatt, og løsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. For å fjerne fuktighet ble resten blandet med 20 ml etanol og 30 ml benzen, og løsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Den resulterende rest, som inneholdt N,N-dietyl-2-merkaptobenzamid, ble suspendert i 60

ml metylenklorid, og 4,30 g (46,5 mmol) propionylklorid og 6,26 g (62,0 mmol) trietylamin ble tilsatt under kjøling med is. Reaksjonsblandingen ble deretter omrørt i 2,5 timer, hvoretter reaksjonen ble avsluttet ved tilsetning av vann. Reaksjonsblandingen ble deretter tynnet med metylenklorid, og det organiske sjikt ble vasket, først med tynnet vandig saltsyre og deretter med vann. Løsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk, og den resulterende rest ble renset ved kolonnekromatografi gjennom 100 g silikagel, hvorved det ble oppnådd 3,26 g (79% utbytte) av tittelforbindelsen. Produktet som ble oppnådd ved denne fremgangsmåte var identisk med det som ble fremstilt ved fremgangsmåte A.

Forberedelsesforsøk 31- 38

Ved å følge fremgangsmåten som er beskrevet i forberedelsesf orsøk 3 0 (fremgangsmåte A eller B) ble følgende forbindelser fremstilt. I disse forberedelsesforsøk er bare karbo-nylgruppens IR-absorpsjon gjengitt.

Forberedelsesforsøk 31

S- 2- dimetylkarbamovlfenyl- 1 iopropionat

Tittelforbindelsen ble oppnådd i et totalt utbytte på 78% i de to trinn.

IR-spektrum (væske), ^3^3 cm"<1>:

1709, 1639.

Forberedelsesforsøk 32

S- 2- dipropylkarbamovlfenvl- 1 iopropionat

Tittelforbindelsen ble oppnådd i et totalt utbytte på 93% i de to trinn.

IR-spektrum (væske), ^aj^g cm<-1>:

1705, 1632.

Forberedelsesforsøk 33

S- 2- diisobutvlkarbamoylfenyl- tiopropionat

Tittelforbindelsen ble oppnådd i et totalt utbytte på 99% i de to trinn.

IR-spektrum (væske), ^3^3 cm"<1>:

1712, 1635.

Forberedelsesforsøk 34

S- 2-( N- metyl- N- fenylkarbamoyl) fenyl- tiopropionat

Tittelforbindelsen ble oppnådd i et totalt utbytte på 96% i de to trinn.

IR-spektrum (væske),^aj^g cm<-1>:

1705, 1645.

Forberedelsesforsøk 35

S- 2-( 1- pvrrolidinylkarbonvl) fenvl- tiopropionat

'Tittelforbindelsen ble oppnådd i et totalt utbytte på 74% i de to trinn.

IR-spektrum (væske), i^akscm<-1>:

1702, 1630.

Forberedelsesforsøk 36

S- 2-( 1- piperidvlkarbonvl) fenyl- tiopropionat

Tittelforbindelsen ble oppnådd i et totalt utbytte på 98% i de to trinn.

IR-spektrum (væske),<y>makscm-1:

1702, 1630.

Forberedelsesforsøk 37

S- 2- morfolinokarbonylfenvl- 1 iopropionat

Tittelforbindelsen ble oppnådd i et totalt utbytte på 89% i de to trinn.

IR-spekt rum (væske) ,''maks •

1702, 1635.

Forberedelsesforsøk 38

S- 2-( 1- azepinylkarbonyl) fenvl- tiopropionat

Tittelforbindelsen ble oppnådd i et totalt utbytte på 93% i de to trinn.

IR-spektrum (væske),<y>makscm<-1>:

1705, 1630.

Forberedelsesforsøk 3 9

( 3S. 4R) - 3- r ( IR) - 1- ( tert- butvldimetvlsilvloksv) etvll - 4-( 2 ( S)-[ 4- ( 2- p- nitrobenzyloksykarbonvloksvetvl) piperazin- 1- vlkarbo-nyl] - 1- ( p- nitrobenzvloksykarbonvl) pyrrolidin- 4 ( S) - yll tiokarbonyletyl ) azetidin- 2- on

En løsning av 99 mg (0,20 mmol) av 2(R) {(3S,4S)-3-[1(R)-(tert-butyldimetylsilyloksy)etyl]-2-okso-4-azetidinyl}-(S-2-dietylkarbamoylfenyl-tiopropionat) (fremstilt slik som beskrevet i eksempel 6), 135 mg (0,22 mmol) av (2S,4S)-2-{4-[2-(4-nitrobenzyloksykarbonyl) oksyetyl] -1-piperazinylkarbonyl} -4-merkapto-1-(4-nitrobenzyloksykarbonyl) pyrrolidin og 30 mg

(0,30 mmol) trietylamin i 2 ml metylenklorid ble omrørt ved romtemperatur i 17 timer. Ved slutten av dette tidsrom ble løsningsmidlet fjernet ved destillasjon under senket trykk, og resten ble løst i etylacetat. Den resulterende løsning ble vasket med en 2 N vandig løsning av natriumhydroksid, med vann, samt med en mettet vandig løsning av natriumklorid, i nevnte rekkefølge. Løsningsmidlet ble deretter fjernet ved destillasjon under senket trykk, og resten ble renset ved kolonnekromatografi gjennom 25 g silikagel under anvendelse av en 3:2 volumblanding av aceton og heksan som elueringsmiddel, hvorved det ble oppnådd 182 mg av tittelf orbindelsen som et skum i et kvantitativt utbytte.

Forberedelsesforsøk 40

( 3S. 4R) - 3- r ( IR) - 1- hvdroksvetvll - 4-( 2 ( S) - f4- ( 2- p- nitrobenzvl-oksykarbonyloksvetyl) piperazin- 1- ylkarbonyll - 1- ( p- nitrobenzyloksykarbonyl) pyrrolidin- 4( S)- yl]- tiokarbonyletyl} azetidin- 2- on

24 ml 3 N vandig saltsyre ble under kjøling med is og under omrøring tilsatt dråpevis til en løsning av 8,1g av (3S, 4S) -3- [ (R) -1- (tert-butyldimetylsilyloksy) etyl] -4- {l (R) -

{2 (S) - [4- (2-4 ' -nitrobensyloksykarbonyloksyetyl) piperazin-1-ylkarbonyl] -1- (4-nitrobenzyloksokarbonyl) pyrrolidin-4 (S) - yltiokarbonyl}etyl}azetidin-2-on (fremstilt slik som beskrevet i forberedelsesforsøk 39) i 80 ml metanol, og blandingen ble omrørt ved samme temperatur i 3 0 minutter og deretter hensatt natten over i et kjøleskap. Ved slutten av dette tidsrom ble

reaksjonsblandingen kjølt med is, og dens pH ble justert til en verdi på fra 5 til 6 ved tilsetning av natriumhydrogenkarbonat. Blandingen ble deretter konsentrert ved inndampning under senket trykk, og den resulterende rest ble blandet med litt vann og ekstrahert med etylacetat. Det vandige sjikt ble mettet med natriumklorid og ekstrahert med etylacetat. Eks-traktene ble kombinert og deretter befridd fra løsningsmidlet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved kolonnekromatografi gjennom 150 g silikagel under anvendelse av en gradientelueringsmetode med blandinger av etylacetat og metanol i området fra 20:1 til 10:1 etter volum som elueringsmiddel, hvorved det ble oppnådd 5,9 g av tittelforbindelsen som et fargeløst skum.

IR-spektrum (CHCI3),"maks cm-1:

1752, 1710, 1650, 1607, 1522, 1443, 1405, 1347, 1263.

NMR-spektrum (CDCI3, 270 MHz), 6 ppm:

1.27 (3H, dublett, J = 6,83 Hz);

1.28 (3H, dublett, J = 6,35 Hz);

1,82-1,99 (1H, multiplett);

2,10-2,18 (1H, multiplett);

2,40-2,95 (7H, multiplett);

3,03 (1H, dublett av dubletter, J = 1,95&6,35 Hz);

3,37-3,80 (5H, multiplett);

3,78 (1H, dublett av dubletter, J = 1,95 & 6,84 Hz);

3,95-4,48 (6H, multiplett);

4,68 & 4,73 (sammen 1H, to tripletter, J = 8,06 Sc 7,33 Hz) ;

5,06 Sc 5,32 (sammen 1H, to dubletter, J = 13,43 Sc 13,43 Hz) ;

5, 21 (1H, singlett) ;

5,26 (2H, singlett);

5, 99 (1H, bred) ;

7,45&7,50 (sammen 2H, to dubletter, J = 8,30 Sc 8,79 Hz) ;

7,56 (2H, dublett, J = 8,79 Hz);

8,18-8,26 (4H, multiplett).

Forberedelsesforsøk 41

S- 2 - dietvlaminokarbonyl - 6 - metyl f enyl - 1 iopropionat

Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende til den som er beskrevet i forberedelsesforsøk 3 0 (fremgangsmåte A) ble tittelforbindelsen oppnådd i et utbytte på 38%.

IR-spektrum (KBr) ,fmakscm"<1>:

1703, 1635.

Forberedelsesforsøk 42

S- 2 - die tvlaminot iokarbonylf envl - 1 iopropionat

216 mg (0,534 mmol) Lawesson-reagens ble tilsatt til en løsning av 276 mg (1,04 mmol) S-2-dietylkarbamoylfenyl-tiopropionat (fremstilt slik som beskrevet i forberedelsesforsøk 30) i 5 ml toluen, og den resulterende blanding ble omrørt ved

100°C i 20 minutter. Den ble deretter avkjølt, og den resulterende blanding ble renset ved kolonnekromatografi gjennom 25 g silikagel under anvendelse av en gradientelueringsmetode med blandinger av metylenklorid og heksan i området fra 3:0 til 3:1 etter volum som elueringsmiddel, hvorved det ble oppnådd 286 g av tittelforbindelsen, smp. 67,5-68,5°C.

IR-spektrum ("Nujol"),<y>makscm"<1>:

1712, 1505, 1308, 1242, 928,

NMR-spektrum (CDCI3, 270 MHz), 6 ppm:

1,08 (3H, triplett, J = 7 Hz);

1,20 (3H, triplett, J = 7 Hz);

1.37 (3H, triplett, J = 7 Hz);

2,66 (2H, kvartett, J = 7 Hz);

3,19 (1H, dublett av kvartetter, J = 14 Sc 7 Hz);

3.38 (1H, dublett av kvartetter, J = 14 Sc 7 Hz);

3,70 (1H, dublett av kvartetter, J = 14&7 Hz);

4,53 (1H, dublett av kvartetter, J = 14&7 Hz);

7,25 (1H, dublett av kvartetter, J = 7&3 Hz);

7,31-7,47 (3H, multiplett).

Massespektrum (m/z) : 281 (M<+>, C14H19NOS2) •

Forberedelsesforsøk 43

S- 2- dietylkarbamoylf envl- propionat

2,0 ml (23 mmol) oksalylklorid og 0,050 ml N,N-dimetyl-formamid ble under kjøling med is tilsatt til en løsning av 2,4 0 g (12,4 mmol) 2-propionyloksybenzosyre i 24 ml metylenklorid, og den resulterende blanding ble omrørt i 1 time. Ved slutten av dette tidsrom ble løsningsmidlet og overskudd av oksalylklorid fjernet ved destillasjon under senket trykk, og 20 ml metylenklorid ble tilsatt til resten. 1,36 g (13,5 mmol) trietylamin og 986 mg (13,5 mmol) dietylamin ble under kjøling med is tilsatt til den resulterende løsning, og blandingen ble omrørt i 1 time. Blandingen ble deretter tynnet med etylacetat, og det organiske sjikt ble vasket med vann. Løsnings-midlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk, og resten ble renset ved kolonnekromatografi gjennom 25 g silikagel under anvendelse av en gradientelueringsmetode med blandinger av metylenklorid og etylacetat i området fra 10:1 til 7:1 etter volum som elueringsmiddel, hvorved det ble oppnådd 3,0 g (97% utbytte) 2-dietylaminokarbonylfenyl-propionat som en olje.

IR-spektrum (væskeformet),<y>makscm-1:

1765, 1638, 1430, 1293, 1142.

NMR-spektrum (CDC13, 60 MHz), 6 ppm:

1,06 (3H, triplett, J = 7 Hz);

1,20 (6H, triplett,- J = 7 Hz);

2,52 (2H, kvartett, J = 7 Hz);

3,15 (2H, kvartett, J = 7 Hz);

3,49 (2H, kvartett, J = 7 Hz);

7,0-7,6 (4H, multiplett).

5Massespektrum (m/z): 249 (M<+>, C14<H>19<N0>3).

Claims (8)

1.Azetidinonderivater,karakterisert vedat de har formel (Ia):

hvori: R<1>betegner et hydrogenatom eller en hydroksybeskyttende gruppe; R<2>betegner en metylgruppe; R<3>betegner: en fenylgruppe som har en substituent av formelen -CYNR<5>R<6>og ingen ytterligere substituent, eller har minst én alkylsubstituent med fra 1 til 6 karbonatomer, hvori Y betegner et oksygen- eller svovelatom, og R<5>og R6 er like eller forskjellige og hver betegner en alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, en arylgruppe som definert nedenfor, eller hvor R<5>og R6 sammen danner en gruppe valgt fra gruppen omfattende pyrrolidino-, piperidino-, morfolino- og azepinogrupper; R<4>betegner et hydrogenatom eller en aminobeskyttende gruppe; og Z betegner et svovelatom eller et oksygenatom; hvilke arylgrupper har ialt fra 6 til 10 karbonatomer og er usubstituert.

2. Azetidinonderivat ifølge krav 1,karakterisert vedat R<1>betegner: et hydrogenatom; eller en trisubstituert silylgruppe hvori alle tre eller to eller én av substituentene er alkylgrupper med fra 1 til 5 karbonatomer.

3. Azetidinonderivat ifølge krav 1 eller 2,karakterisert vedatZ betegner et svovelatom.

4. Azetidinonderivat ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 3, karakterisert vedat R<4>betegner et hydrogenatom.

5. Azetidinonderivat ifølge krav 1,karakterisert vedat R<1>betegner et hydrogenatom eller en trialkylsilylgruppe hvori hver alkylgruppe har fra 1 til 5 karbonatomer; R<2>betegner en metylgruppe; R<3>betegner en fenylgruppe som har en substituent av formel -CYNR<5>R<6>og ingen ytterligere substituent, eller har minst én metylsubstituent, hvor Y betegner et oksygen- eller svovelatom, ogR<5>og R<6>er like eller forskjellige og hver betegner en alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, arylgrupper som definert nedenfor, eller hvor R<5>ogR<6>sammen danner en gruppe valgt fra pyrrolidino-, piperidino-, morfolino- og azepinogrupper; R<4>betegner et hydrogenatom; og Z betegner et svovelatom; hvilke arylgrupper er karbosykliske arylgrupper som har ialt fra 6 til 10 karbonatomer og som er usubstituert.

6. Azetidinonderivat ifølge krav 1,karakterisert vedat R<1>betegner: et hydrogenatom eller en trialkylsilylgruppe hvori hver alkylgruppe har fra 1 til 5 karbonatomer; R<2>betegner en metylgruppe; R<3>betegner en fenylgruppe som har en substituent av formel -CONR<5>R<6>og ingen ytterligere substituent, eller har minst én metylsubstituent, hvor R<5>ogR<6>er like eller forskjellige, og hver betegner en alkylgruppe med fra 1 til 3 karbonatomer, en fenylgruppe som er usubstituert, eller hvor R<5>ogR<6>sammen danner en gruppe valgt fra pyrrolidino-, piperidino-, morfolino- og azepinogrupper; R<4>betegner et hydrogenatom; og Z betegner et svovelatom.

7. Azetidinonderivat ifølge krav 6,karakterisert vedat R<1>betegner: et hydrogenatom; eller en trialkylsilylgruppe hvori hver alkylgruppe har fra 1 til 5 karbonatomer; R<2>betegner en metylgruppe; R<3>betegner en fenylgruppe som har en substituent av formel -CONR<5>R<5>og ingen ytterligere substituent, eller har minst én metylsubstituent, hvori R5 ogR<6>er like eller forskjellige, og hver betegner en alkylgruppe med fra 1 til 3 karbonatomer, eller R<5>og R6 sammen danner en gruppe valgt fra pyrrolidino-, piperidino-, morfolino- og azepinogrupper; R<4>betegner et hydrogenatom; og Z betegner et svovelatom.

8. Azetidinonderivat ifølge krav 1,karakterisert vedat dette er valgt fra: S-2-dietylkarbamoylfenyl-2(R)-{(3S,4S)-3-[l(R)-(t-butyldimetylsilyloksy ) etyl] -2-okso-4-azetidinyl}tiopropionat; S-2-dipropylkarbamoylfenyl-2(R)-{(3S, 4S)-3-[1(R)-(t-butyldimetylsilyloksy )etyl] -2-okso-4-azetidinyl}tiopropionat; 2 -diety lkarbamoy 1 fenyl - 2(R)-{(3S,4S)-3-[l(R)-( t-buty1 - dimetylsilyloksy)etylj-2-okso-4-azetidinyl}tiopropionat; S-2-[dietyl(tiokarbamoyl)]fenyl-2(R)-{(3S,4S)-3-[1(R) - (t-butyldimetylsilyloksy )etyl] -2-okso-4-azetidinyl}tiopropionat; S-2 - diety lkarbamoy 1 f enyl - 2 (R )-{(3S,4S)-3-[l(R) -hydrok-syetyl]-2-okso-4-azetidinyl}tiopropionat; S-2-(1-pyrrolidinylkarbonyl)fenyl-2 (R)-{(3S,4S)-3-[l(R)-(t-butyldimetylsilyloksy) etyl] -2-okso-4-azetidinyl} tiopropionat; S-2-(1-piperidylkarbonyl)fenyl-2(R)-{(3S,4S)-3-[1(R) - (t-butyldimetylsilyloksy)etyl] -2-okso-4-azetidinyl}tiopropionat; S-2-(1-azepinylkarbonyl)fenyl-2 (R)-{(3S,4S)-3-[1(R) -(t-butyldimetylsilyloksy) etyl] -2-okso-4-azetidinyl} tiopropionat; og S-2-morfolinokarbonylfenyl-2(R)-{(3S, 4S)-3-[1(R)-(t-butyldimetylsilyloksy)etyl] -2-okso-4-azetidinyl}tiopropionat.