RU2041225C1 - Имидазобензодиазепины или их аддитивные соли с кислотами - Google Patents

Имидазобензодиазепины или их аддитивные соли с кислотами Download PDF

Info

Publication number
RU2041225C1
RU2041225C1 SU925010559A SU5010559A RU2041225C1 RU 2041225 C1 RU2041225 C1 RU 2041225C1 SU 925010559 A SU925010559 A SU 925010559A SU 5010559 A SU5010559 A SU 5010559A RU 2041225 C1 RU2041225 C1 RU 2041225C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
carbon atoms
formula
group
compound
alkyl
Prior art date
Application number
SU925010559A
Other languages
English (en)
Inventor
Роберт Гарднер Колин
Джон Роберт Хеджкок Чарльз
Original Assignee
Руссель-Юклаф
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Руссель-Юклаф filed Critical Руссель-Юклаф
Application granted granted Critical
Publication of RU2041225C1 publication Critical patent/RU2041225C1/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Использование: в химии гетероциклических активных веществ, в частности имидазобензодиазипина с фармакологическими свойствами. Сущность изобретения: имидазобензодиазипины ф-лы 1 R1-R3, где радикалы X, Y

Description

Предметом данного изобретения являются соединения формулы I
Figure 00000003
где R1 группа фенил, группа циклоалкил с 4-6 атомами углерода или группа формулы II:
Figure 00000004
где R4 атом водорода или радикал алкил с 1-5 атомами углерода.
R5 атом водорода или радикал алкил с 1-5 атомами углерода, и R6 атом водорода, радикал алкил с 1 -5 атомами углерода, радикал фенил, атом галогена, радикал алкоксикарбонил с 2-5 атомами углерода, группа циано, группа амидо или моно- или диалкиламино группировка, где радикал алкил содержит 1-5 атомов углерода, R2 и R3 одинаковые или различные атом водорода, радикал алкил с 1-5 атомами углерода или радикал циклоалкил с 3-5 атомами углерода, или
R2 и R3 вместе группа алкилен с 3-5 атомами водорода
и Х и Y одинаковые или различные атом водорода, атом галогена, радикал нитро, группа азидо, нитрил или трифторметил или радикал алкил или алкокси с 1-3 атомами углерода, и их аддитивных солей с кислотами.
Термин "радикал алкил с 1-5 атомами углерода", обозначает прямолинейную и разветвленную группу алкил, например, группы метил, этил, пропил, бутил, пентил, изопропил, изобутил или трет-бутил.
Термин "атом галогена" подразумевает, например, атомы фтора, хлора и брома.
Термин "группа алкоксикарбонил с 2-5 атомами углерода" подразумевает, например, группы метоксикарбонил, этоксикарбонил и пропоксикарбонил.
Термин "группа моно- или диалкиламидо, где группы алкил содержат 1-5 атомов углерода, обозначает, например, группы монометиламидо, диметиламидо, моноэтиламидо, диэтиламидо, монопропиламидо и дипропиламидо.
Аддитивные соли с кислотами могут быть те, которые образованы с минеральными или органическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистый водород, иодистый водород, азотная, серная, фосфорная кислоты, пропионовая, муравьиная, бензойная, малеиновая, фумаровая, янтарная, винная, лимонная, щавелевая, глиоксиловая или аспарагиновая кислоты, или алкансульфокислоты, такая как метансульфокислота или арилсульфокислоты, такая как бензолсульфокислота.
Предпочтительными соединениям, согласно изобретению, являются соединения формулы 1 и их аддитивные соли с кислотами, где R1 группа циклопропил и R2, R3, X и Y имеют определенное выше значение.
Особенно предпочтительными соединениями являются соединения формулы 1 и их аддитивные соли с кислотами, где R2 и R3 одинаковые или различные атом водорода или группа метил, и R1 группа циклопропил, и
Х и Y одинаковые или различные атом водорода, фтора или бром.
Особенно замечают следующее соединение:
3-/5,6-дигидро-5-метил-6-оксо-4Н-ими- дазо/1,5 а/ /1-4/- бензодиазепинил/ циклопропилметанон.
Соединения согласно изобретению формулы IA;
Figure 00000005
Figure 00000006
где R2, R3, X и Y имеют определенное выше значение и R1 группа циклоалкил с 4-6 атомами углерода, группа фенил или группа формулы II, где R4 атом водорода и R5 и R6- каждый атом водорода или группа алкил с 1-5 атомами углерода, получают путем взаимодействия соединения формулы Y:
Figure 00000007
Figure 00000008
где X, Y, R2 и R3 имеют определенное выше значение, с соединением формулы VI:
HN
Figure 00000009
где Ra радикал метил,
или с его аддитивной солью с кислотой, для получения соединения формулы III:
Figure 00000010
Figure 00000011
где R2, R3, X. Y и Ra имеют определенное выше значение, которое подвергают взаимодействию с соединением формулы iV:
M-R1 1 где М атом щелочного металла (например, атом лития)
или группа Mg-HaI, где HaI атом хлора, брома или иода и R1' имеет определенное выше значение.
Реакция соединения формулы III с соединением формулы IV предпочтительно ведется в безводных условиях и в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран.
Реакция между соединением формулы V и соединением формулы VI обычно ведется в таком растворителе как диметилформамид.
Соединения формулы V могут получаться, например, как это описано в Европейском Патенте N 109921.
Соединения формулы IA могут быть получены также взаимодействием соединения формулы VIII:
Figure 00000012
где X. Y, R2 и R3 и имеют определенное выше значение, с соединением формулы IV, которое получено выше, для получения соединения формулы VII:
Figure 00000013
Figure 00000014
где R, R2, R3, X и Y имеют указанное выше значение, которое подвергают окислению.
Окисление соединения формулы VII предпочтительно ведется при помощи двуокиси марганца, азотной кислоты, хлористого железа или двуокиси хрома, в присутствии пиридина, окислением Оппенауера или дегидрогенизированием в присутствии медного катализатора.
Реакция соединения формулы VIII c cоединением формулы IV предпочтительно ведется в безводных условиях и в органическом растворителе, такой как тетрагидрофуран.
Соединение формулы VIII могут быть например, получены как это показано в опубликованном европейском патенте (применение) N 0 027 214.
Соединения формулы IB:
Figure 00000015

(lв) где R2, R3,R4, R5, X и Y имеют определенное выше значение и R6' атом водорода, атом галогена, радикал алкил с 1-5 атомами углерода, радикал алкоксикарбонил с 2-5 атомами углерода, группа фенил, группа циано или группа формулы:
Figure 00000016
-N
Figure 00000017
где R б и R'б могут быть одинаковые или различные, атом водорода или радикал алкил 1-5 атомов углерода, могут быть получены: либо взаимодействием соединения формулы III, такой как она определена выше, с соединением формулы X:
M-
Figure 00000018
= CH-R5 где M, R4 и R5 имеют определенное выше значение, для получения соединения формулы IX:
Figure 00000019
где R2, R3, R4, R5, X и Y имеют определенное выше значение, либо взаимодействием соединения формулы VIII, такой как она определена выше, с соединением формулы Х, такой как она определена выше, для получения соединения формулы XI:
Figure 00000020
где R2, R3, R4, R5, X и Y имеют определенное выше значение, которое подвергают действию агента окисления для получения соединения формулы IX, которое подвергают реакции с соответствующим агентом циклизации, для получения соединения формулы IB, где R6' атом водорода, атом галогена, радикал алкил с 1-5 атомами углерода, радикал алкоксикарбонил с 2-5 атомами углерода или группа фенил, по желанию подвергают это соединение, где R6' группа алкоксикарбонил, омылению, для получения соединения формулы XIII:
Figure 00000021
где R2, R3, R4, R5, X и Y имеют определенное значение и подвергают это последнее взаимодействию с соединением формулы XII:
H-N
Figure 00000022
где R б и R'б имеют определенное выше значение, для получения соответствующего соединения формулы IВ, где R6' группа формулы -
Figure 00000023
-N
Figure 00000024
и когда R б и R'б атом водорода, то по желанию, обезвоживают это соединение для получения соответствующего соединения формулы IB, где R6' группа CN.
Реакция соединений формул III и VIII с соединением формулы Х предпочтительно ведется в безводных условиях и в органическом растворителе, такой как тетрагидрофуран.
Окисление соединения формулы XI предпочтительно ведется при помощи двуокиси марганца, азотной кислоты, трихлорида железа или окиси хрома, в присутствии пиридина, или окислением Оппенауера или дегидрогенизацией в присутствии медного катализатора.
Агентом циклизации должно быть сред- ство, могущее ввести группу
Figure 00000025
CHR
Figure 00000026
поперек виниловой двойной связи.
Когда желают получить соединение формулы IB, где R4 радикал алкил с 1-5 атомов углерода и R5 атом водорода и R'6 атом водорода или радикал алкил с 1-5 атомами углерода, то циклизацию выгодно вести при помощи йодистого триалксилсульфоксония в присутствии органического растворителя, такой как диметилформамид.
Когда желают получить соединение формулы IB, где R4 атом водорода, R5 радикал алкил с 1-5 атомами углерода, и R6' атом водорода или радикал алкил с 1-5 атомами углерода, то циклизацию выгодно вести при помощи тетрафторбората диметиламиноалкилфенилоксосульфония в присутствии органического растворителя, такой как диметилформамид.
Когда хотят получить соединение формулы IB, где R4 атом водорода и R6' группа алкоксикарбонил или группа фенил, то циклизацию выгодно вести при помощи ацетата диметилсульфуранилидена или аниона бензилдиметилсульфония в присутствии органического растворителя, такой как хлороформ.
Когда хотят получить соединение формулы IB, где R4 атом водорода и R6' атом галогена, то циклизацию выгодно вести при помощи галогенометилилида диметиламинофенилоксосульфония в присутствии органического растворителя, такой как диметилформамид.
Омыление соединения формулы IB, где R6' группа алкоксикарбон предпочтительно ведется в гидроокиси щелочного металла, такой как едкий натр.
Реакция соединения формулы IB с соединением формулы XII предпочтительно ведется в безводном органическом растворителе в присутствии карбонилдиимидазола.
Дегидратация соединения формулы IB предпочтительно ведется при помощи ангидрида сильной кислоты, такого как ангидрид трифторуксусной кислоты, в присутствии органического растворителя, такой как дихлорметан.
Соединения формулы I проявляют щелочной характер и следовательно по желанию они могут быть превращены в их аддитивные соли с кислотами.
Аддитивные соли с кислотами соединений формулы I могут быть получены взаимодействием в приблизительно стехиометрических количествах минеральной или органической кислоты с соединением формулы I. Соли могут быть получены без промежуточного выделения соответствующего основания.
Соединения, полученные по способу изобретения, обладают очень интересными фармакологическими свойствами, можно, в частности, отметить слабые противоположные агонистические свойства некоторых соединений и более продолжительное действие всех соединений по отношению к действиям, отмеченных для имидазобензодиазепинов. Кроме того, некоторые соединения обладают успокаивающими свойствами.
Принимая во внимание фармакологические свойства, соединения, полученные по способу изобретения, могут применяться в качестве лекарств.
Соединения, полученные по способу изобретения и которые предпочтительны для применения в качестве лекарств, являются те, в которых в формуле I, R1 группа циклопропил и R2, R3, X и Y имеют определенное выше значение.
Особенно предпочтительными соединениями, полученными по способу изобретения для применения в качестве лекарств, являются те, в формуле I которых R1 группа циклопропил, R2 и R3 одинаковые или различные атом водорода или радикал метил, X и Y одинаковые или различные атом водорода или фтора или брома.
Особенно можно отметить применение в медицине в качестве лекарства следующего соединения:
3-/5,6-дигидро-5-метил-6-оксо-4Н-ими- дазо/1,5a/ /1,4/бензодиазепинил/ циклопропилметанон и его фармацевтически приемлемые аддитивные соли с кислотами.
Эти лекарства могут употребляться, например, при лечении расстройств памяти, в частности, в гериатрии, и при расстройстве мозговой деятельности и при старении. Некоторые соединения могут быть применяемы при лечении тучности и в качестве легких успокаивающих лекарств при лечении некоторых возбужденных или раздражительных состояний, и некоторых видов эпилепсии.
Обычная доза изменяется в зависимости от применяемого соединения лечимого больного и от лечимой болезни и, например, может изменяться от 0,1 до 200 мг активного вещества в день, через рот.
Соединения, полученные по изобретению, могут употребляться для приготовления фармацевтических составов, содержащих в качестве действующего начала по меньшей мере одно из соединений формулы I, такой как она определена выше или одну из их фармацевтических приемлемых аддитивных солей с кислотами.
Таким образом, в качестве лекарств соединения формулы I и фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислот могут быть введены в фармацевтические составы для применения через рот или парентеральным путем.
Эти фармацевтические составы, например, могут быть жидкими или твердыми и выпускать в формах, обычно употребляемых в медицине, например, в форме таблетки, драже, капсул, желатиновые капсулы, гранул, свечей, растворов для инъекций, эти препараты могут быть приготовлены обычными способами. Действующее начало или действующие начала могут употребляться вместе с обычно употребляемыми в фармацевтических составах эксципиентами, такими как, например, тальк, гуммиарабик, лактоза, крахмал, стеарат магния, масло какао, водные или неводные носители, животные или растительные жиры, парафиновые производные, гликоли, различные смачиватели, дисперганты, эмульгаторы или консерванты.
Следующие промежуточные соединения, полезные при получении соединений формулы I, являются новыми:
Соединение формулы VII:
Figure 00000027
Figure 00000028
где R1, R2, R3, X и Y имеют указанное выше значения,
Соединение формулы XI:
Figure 00000029
где R2, R3, R4, R5, X и Y имеют указанное выше значения,
Соединение формулы IX:
Figure 00000030
где R2, R3, R4, R5, X и Y имеют указанное выше значение,
Соединения формулы III
Figure 00000031
Figure 00000032
где R2, R3, Ra, X и Y имеют указанное выше значение,
Соединение формулы XIII:
Figure 00000033
где R2, R3, R4, R5, X и Y имеют указанное выше значение.
Следующие примеры иллюстрируют изобретение, но не имеют ограничивающего характера.
П р и м е р 1. 3-/5,6-дигидро-5-метил-6-окси-4Н-имидазо /1,5a/ /1,4/ бенздиазепинил/-циклопропилметанон
Стадия А:
3-/5,6-дигидро-5-метил-6-оксо-4Н-ими- дазо/1,5a/ /1,4/ бензодиазепинин/-циклопропилметанол.
К 1,82 г (7,55 ммоль) 5,6-дигидро-4,5-метил-6-оксо-4Н-имидазо (1,5a) (1,4) бензодиазепин-2-карбоксальдегида в 50 мл безводного тетрагидрофурана, капля по капле и при перемешивании при комнатной температуре прибавляют раствор 0,5 М циклопропилбромимидамагния в 22,7 мл тетрагидрофурана. После нагревания с рефлюксом в течение 30 мин прибавляют еще 11,4 мл циклопропилового реактива Гриньяра и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 18 ч. Полученную суспензию выливают на лед (вода/100мл), фильтруют на Целите и тетрагидрофуран отгоняют в вакууме.
После экстракции хлороформом (3 х 70 мл), промывания экстрактов при помощи раствора хлористого натрия и сушки на MgSO4 получают 2,5 г желтого масла. Быстрая хроматография (SIO2, CHCl3 + 4% MeOH) дает 1,47 г чистого продукта (69% выхода) т.пл. 126-128оС (этиловый эфир уксусной кислоты (петролейный эфир 60-80оС).
ЯМР (CDCl3) 8,05 (д.д.), 7,86 (с), 7,61 (д.т.), 7,49 (д.т.), 7,40 (д.д. ), 4,30-4,68 (плечо, 2Н), 4,19 (д.д), 3,24 (SiMeN), 1,39 (м), 0,68 и 0,50.
(2 х м, 2 х 2Н)
И. К. (KBr) 3360 плечо, 1640, 1630, 1495, 1395, 1225, 1033, 942, 760 см-1.
Стадия Б:
3-/5,6-дигидро-5-метил-6-оксо-4Н-ими- дазо/1,5a/ /1,4/ бензодиазепинил -циклопропилметанон.
1,67 г (6,61 ммоль) 3-/5,6-дигидро-5-метил-6-оксо-4Н-имидазо- /1,5a/ /1,4/ бензодиазепинил/-циклопропилметанола в 120 мл хлористого метилена смешивают с 5,75 г окиси IV марганца. После 1 ч еще прибавляют 5,75 г MnO2 и по истечению 2 ч раствор фильтруют на цеолите и промывают 10%-ным метанолом в СН2Cl2. Сырой продукт концентрируют в вакууме и очищают быстрый хроматографией (SiO2, CHCl). Кристаллизация в горячем этиловом эфире уксусной кислоты дает белые блестящие пластинки с выходом в 68% (1,27 г), т.пл. 191-193оС.
ЯМР (CDCl3) 8,05 (д.д.), 7,88 (с), 7,63 (д.т.), 7,53 (д.т.), 7,41 (д.д. ), 5,28 и 4,33 (2 х плечо, 2Н), 3,23 (с, 3Н), 3,18 (м), 1,25 (плечо, 2Н), и 1,08 (плечо, 2Н).
И.К. (KBr) 3100, 1735, 1565, 1495, 1390, 1250, 1230, 755 см-1, С16H15N3O2
Вычислено, C 68,31; H 5,37; N 14,94
Найдено, C 68,38; H 5,43; N 14,94.
П р и м е р 2. /8-хлор-5,6-дигидро-5-метил-6-окси-4Н- имидазо /1,5-a/ /1,4/ бензодазепин-3-ил/циклопропилметанон.
Стадия A:
Метил /8-хлор-5,6-дигидро-5-метил-6-оксо-4Н-имидазо /1,5-a/ /1,4/ бензодиазепин 3-ил/ N метил карбогидроксамат (Приготовление примера А).
К растворенным в 70 мл диметилформамида 4,26 г (1,46 ммоль) 8-хлор-5,6-дигидро-5-метил-6-оксо-4Н-имидазо /1,5-a/ /1,4/ -бензодиазин-3-карбоновой кислоты, прибавляют 7,12 г (эквивал.3) 1,1-карбонилдиимидазола. После перемешивания в течение 3 ч при 50оС реакцию охлаждают на ледяной бане. Белый осадок фильтруют и получают 3,79 г имидазолида (выход 76%), которые используют в следующей стадии.
Таким образом, полученный имидазолид (3,79 г, 11,1 ммоль) в 75 мл диметилформамида нагревают до 60оС с хлоргидратом N,O-диметилгидроксиламина (3,25 г, 33,4 ммоль). По истечении 1,5 ч реакции выливают в 300 мл воды и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты (3 х 100 мл). После сушки на MgSO4, фильтрации и концентрации в вакууме получают 2,89 г кристаллизованного продукта. Последовательная концентрация дает второй сбор в 255 мг (выход 85%).
Стадия Б:
/8-хлор5,6-дигидро-5-метил-6-оксо-4Н-имидазо/ /1,5-a/ /1,4/ бензодиазепин-3-ил/ циклопропилметанон.
К раствору 14,1 ммоль бромида циклопропилмагния в 20 мл безводного тетрагидрофурана прибавляют 20 мл раствора метил /8-хлор-5,6-дигидро-5-метил-6-оксо-4Н-имидазо /1,5-a/ /1,4/ бензодиазепин-3-ил/ N-метилкарбогидроксамата в безводном тетрагидрофуране, с охлаждением на водяной бане. После перемешивания при комнатной температуре течение 80 мин реакцию охлаждают при помощи раствора хлористого аммония и экстрагируют хлороформом. Экстракт сушат на MgSO4, упаривают до получения масла и очищают быстрой хроматографией в хлористом метилене (этиловом эфире уксусной кислоты). Кристаллизация в этиловом эфире уксусной кислоты дает 704 мг (выход 48%) белых кристаллов, т.пл. 230-232оС.
Следующие производные N-метил-карбогидроксамата получают как указано на стадии А:
Получение пример Б:
/5,6-дигидро-5-метил-6-оксо-4Н-имида- зо/1,5-a/ /1.4/-бензодиазепин /-3-ил/ N-метилкарбогидроксамат.
Получение пример В:
/5,6-дигидро-8-фтор-5-метил-6--оксо-4Н-имидазо/ /1,5-a/ /1,4/ бензодиазепин 3-ил/ N-метилкарбогидроксамат.
Получение пример Г:
/8-бром-5,6-дигидро-5-метил-6-оксо- -4Н-имидазо/1.5-a/ /1,4/- бензодиазепин 3-ил/ N-метилкарбогидроксамат.
Следующие производные циклопропилметанона получают как указано в примере 2.
П р и м е р 3. /5,6-дигидро-8-фтор-5-метил-6-оксо-4Н-имидазо /1,5-a/, /1,4/ бензодиазепин 3-ил/ циклопропилметанон.
П р и м е р 4./8-бром-5,6-дигидро-5-метил-6-оксо-4Н- имидазо-/1,5-a/ /1,4/ бензодиазепин-3-ил/ циклопропилметанон.
Следующие производные фенилметанона получают как указано в примере 2, употребляя бромид фенилмагния вместо бромида циклопропилмагния:
П р и м е р 5. /5,6-дигидро-5-метил-6-оксо-4Н-имидазо/ 1,5-a/- /1,4/ бензодиазепин -3-ил/ фенилметанон.
П р и м е р 6. /5,6-дигидро-8-фтор-5-метил-6-оксо-4Н-имидазо/ 1,5-a/ /1,4/ бензодиазепин-3-ил/ фенилметанон.
П р и м е р 7. /8-хлор-5,6-дигидро-5-метил-6-оксо-4Н-имидазо /1,5-a/ /1,4/ бензодиазепин-3-ил/ фенилметанон.
П р и м е р 8. /8-бром-5,6-дигидро-5-метил-6-оксо-4Н-имидазо/ 1,5-a/ /1,4/ бензодиазепин -3-ил/ фенилметанон.
Характеристики полученных соединений приведены в табл.1.
П р и м е р 9. Получают таблетки, следующего состава:
соединение примера 1 20 мг
эксципиент для одной
таблетки в 150 мг
(Эксципиент: лактоза, крахмал, тальк, стеарат магния).
Фармакологическая активность
Соединения являются средствами, которые взаимодействуют с рецепторами бензодиазепина в мозгу, а некоторые из них могут быть полезными для лечения тучности или расстройств мыслительной способности и наконец некоторые из них могут оказаться полезными в качестве легких успокаивающих средств.
Экранирование связи рецептора бензодиазепина (BRB) (по-английски) велось по способу, описанному в gВ 2128989.
Способность соединений произвести сокращение гиоидной мышцы крыс была изучена по способу В.В.Жамес и К.Р.Гарднер (J.Pharmacol (1985), 113, 233).
Сравнение по активности было проведено с известным соединением, описанным в заявке на европейский патент N 0027214 фирмы Гоффман Ля Рош, которое имеет формулу:
Figure 00000034

A
Используемый тест "FRB" означает тест, называемый Flunitrazepam Receptor.
Речь идет об очень известном испытании под этим названием. Это испытание, в частности, было описано в заявке на английский патент 2128989. Речь идет о немного модифицированном испытании, которое предварительно было описано в работе: Nature, 19770 266, 732.
Следует учесть, что фармакологи на основе теста FRB пришли к выводу, что только продукты, обладающий сильной активностью в тесте RRB, представляют реальный терапевтический интерес.
Поэтому, если продукт имеет активность, превышающую 1000 в тесте FRB, то нет необходимости проводить другие испытания, так как в этом случае имеет значительно меньший интерес с точки зрения исследуемой активности.
Результаты приведены в табл.2.
Результаты показывают, что продукты примеров 2, 3 и 4 являются намного более активными, чем контрольный продукт А.

Claims (1)

1. Имидазобензодиазипины общей формулы
Figure 00000035

где R1 фенил, циклоалкил с 4 -6-атомами углерода или группа общей формулы
Figure 00000036

где R4 водород или группа C1-C5-алкил;
R5 водород или группа C1-C5-алкил;
R6 водород или C1 C5-алкил, фенил, галоген, алкоксикарбонил с 2 5 атомами углерода, циано, амидо, моно- или диалкиламидо, в которой алкил содержит 1 5 атомов углерода;
R2 и R3, одинаковые или различные, водород, C1 - C5-алкил или цикло-C3-C5-алкил или R2 и R3 вместе C3-C5-алкилен;
X и Y, одинаковые или различные, водород, галоген, нитро, азидо, нитрил, трифторметил, алкил или алкокси с 1-3 атомами углерода,
или их аддитивные соли с кислотами.
SU925010559A 1987-08-28 1992-01-16 Имидазобензодиазепины или их аддитивные соли с кислотами RU2041225C1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB878720414A GB8720414D0 (en) 1987-08-28 1987-08-28 Chemical compounds
GB8720414 1987-08-28

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2041225C1 true RU2041225C1 (ru) 1995-08-09

Family

ID=10623016

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU925010559A RU2041225C1 (ru) 1987-08-28 1992-01-16 Имидазобензодиазепины или их аддитивные соли с кислотами

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4868176A (ru)
EP (1) EP0305298B1 (ru)
JP (1) JPS6471880A (ru)
KR (1) KR890003765A (ru)
AT (1) ATE94878T1 (ru)
AU (1) AU608888B2 (ru)
CA (1) CA1310638C (ru)
DE (1) DE3884319T2 (ru)
DK (1) DK470888A (ru)
ES (1) ES2059551T3 (ru)
FI (1) FI87074C (ru)
GB (2) GB8720414D0 (ru)
HU (1) HU201764B (ru)
IL (1) IL87431A (ru)
MX (1) MX173421B (ru)
NO (1) NO168178C (ru)
NZ (1) NZ225955A (ru)
PT (1) PT88338B (ru)
RU (1) RU2041225C1 (ru)
ZA (1) ZA886209B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2636785C1 (ru) * 2016-11-21 2017-12-01 федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Южный федеральный университет" Гидрогалогенид 1-(3,4-диметоксифенил)-2-(7,8-диметил-2,3,4,5-тетрагидро[1,3]диазепино[1,2-а]бензимидазол-11-ил)этанона, обладающий обезболивающей и анксиолитической активностью

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI880814A (fi) * 1987-03-10 1988-09-11 Hoffmann La Roche Imidazodiazepin-derivat.
GB8909700D0 (en) * 1989-04-27 1989-06-14 Roussel Lab Ltd Chemical compounds
GB8927928D0 (en) * 1989-12-11 1990-02-14 Roussel Lab Ltd Chemical compounds
GB9023155D0 (en) * 1990-10-24 1990-12-05 Roussel Lab Ltd Chemical compounds

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1143728A (en) * 1979-10-04 1983-03-29 Max Gerecke Imidazodiazepine derivatives
MC1528A1 (fr) * 1982-07-21 1984-04-13 Hoffmann La Roche Imidazobenzodiazepines
DK174086D0 (da) * 1986-04-16 1986-04-16 Ferrosan As Nye benzodiazepinderivater samt fremgangsmaade til fremstilling af samme
SU1681729A3 (ru) * 1986-07-25 1991-09-30 Берингер Ингельгейм Кг (Фирма) Способ получени производных 1,4-бензодиазепина

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Европейский патент N 0027214, кл. C 07D487/04, 1980. *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2636785C1 (ru) * 2016-11-21 2017-12-01 федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Южный федеральный университет" Гидрогалогенид 1-(3,4-диметоксифенил)-2-(7,8-диметил-2,3,4,5-тетрагидро[1,3]диазепино[1,2-а]бензимидазол-11-ил)этанона, обладающий обезболивающей и анксиолитической активностью

Also Published As

Publication number Publication date
JPS6471880A (en) 1989-03-16
DE3884319D1 (de) 1993-10-28
NZ225955A (en) 1990-08-28
ZA886209B (en) 1989-11-29
PT88338B (pt) 1995-05-04
CA1310638C (en) 1992-11-24
DK470888D0 (da) 1988-08-23
GB8820356D0 (en) 1988-09-28
DK470888A (da) 1989-03-01
PT88338A (pt) 1989-06-30
EP0305298A3 (en) 1990-07-11
FI883965A0 (fi) 1988-08-26
FI87074C (fi) 1992-11-25
ATE94878T1 (de) 1993-10-15
KR890003765A (ko) 1989-04-17
GB2209165A (en) 1989-05-04
FI87074B (fi) 1992-08-14
GB8720414D0 (en) 1987-10-07
NO168178B (no) 1991-10-14
NO168178C (no) 1992-01-22
EP0305298B1 (fr) 1993-09-22
HU201764B (en) 1990-12-28
HUT50474A (en) 1990-02-28
NO883522D0 (no) 1988-08-08
AU2155388A (en) 1989-03-02
EP0305298A2 (fr) 1989-03-01
ES2059551T3 (es) 1994-11-16
MX12857A (es) 1993-10-01
US4868176A (en) 1989-09-19
AU608888B2 (en) 1991-04-18
DE3884319T2 (de) 1994-02-17
FI883965A (fi) 1989-03-01
MX173421B (es) 1994-03-03
GB2209165B (en) 1991-08-14
NO883522L (no) 1989-03-01
IL87431A (en) 1992-11-15
IL87431A0 (en) 1989-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5231101A (en) Benzo[5,6]cyclohepta[1,2-B]pyridine derivatives and antiallergic agents comprising same
ES2273369T3 (es) Derivados 6,5 heterobiciclicos sustituidos.
BRPI0616653A2 (pt) composto e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, formulação farmacêutica, uso de um composto, e, processo para a preparação de um composto
CH635586A5 (de) Verfahren zur herstellung von 1,3-dihydroimidazo(4,5-b)pyridin-2-onen.
AU613413B2 (en) 2-substituted imidazo(2,1-b)-benzothiazoles
JPH0283375A (ja) ２−置換ピペラジニル−２−（１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）酢酸誘導体
RU2041225C1 (ru) Имидазобензодиазепины или их аддитивные соли с кислотами
EP0180834B1 (de) 4-Alkoxy-pyrido[2,3-d]pyrimidin-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
US5932745A (en) Process for converting propargylic amine-N-oxides to enaminones
US4447361A (en) Aryl substituted pyrido[1,4]benzodiazepines
KR880001738B1 (ko) 이미다조 /1,2-a/퀴놀린 유도체의 제조방법
US4012373A (en) Pyrazolo[3',4'-2,3]pyrido[4,5-e]b-benzo-1,5-diazepinones
KR900004146B1 (ko) 아릴 치환된 피리도[1,4]벤조디아제핀의 제조방법 및 그 제조중간체
EP0232675B1 (de) 5-Aminoalkyl-Beta-Carbolinderivate, ihre Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
DE2233682A1 (de) 2- eckige klammer auf 3-(subst. aminomethyl)-4-h-1,2,4-triazol-4-yl eckige klammer zu -benzophenone, ein verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel
AU747543B2 (en) Process for converting propargylic amine-N-oxides to enaminones
US4087433A (en) 1,5,10,11-Tetrahydrobenzo[4,5]-cyclohepta[1,2-b]pyrazolo[4,3-e]pyridines
US4628100A (en) Intermediates for the preparation of aryl substituted pyrido[1,4]benzodiazepines
US4356302A (en) 4H-1,4-Benzothiazine derivatives
JPS59141580A (ja) インド−ル誘導体
US4639457A (en) Benzocycloheptapyridone compounds for treating congestive heart failure
US4975427A (en) 17-sulfur-20,21-dinor-eburnamenines
KR900008550B1 (ko) 피라졸로[3,4-b]피리딘 유도체의 제조 방법
US4399279A (en) 4H-1,4-Benzothiazine derivatives and intermediates thereto
US4495183A (en) Aryl substituted pyrido[1,4]benzodiazepines for treatment of depression