FI87074B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutisk aktiva imidazo/1,5-a//1,4/bensodiazepinderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutisk aktiva imidazo/1,5-a//1,4/bensodiazepinderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI87074B FI87074B FI883965A FI883965A FI87074B FI 87074 B FI87074 B FI 87074B FI 883965 A FI883965 A FI 883965A FI 883965 A FI883965 A FI 883965A FI 87074 B FI87074 B FI 87074B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- defined above
- color
- carbon atoms
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
1 87074
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten imidatso[1,5-a]-[1,4]bentsodiatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi
Tämä keksintö koskee menetelmää imidatsobentsodiat-5 sepiinijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava I
\ Cv CT)
10 X
0 N
ch3 jossa X on vety tai halogeeni, ja niiden happoadditiosuo-lojen valmistamiseksi.
Tässä käytettynä termi "halogeeniatomi" käsittää 15 esimerkiksi fluori-, kloori- ja bromiatomit.
Happoadditiosuolat voivat olla suoloja epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa, kuten vetykloridi-, vetybromidi-, vetyjodidi-, typpi-, rikki-, fosfori-, pro-pioni-, muurahais-, bentsoe-, maleiini-, fumaari-, meri-20 pihka-, viini-, sitruuna-, oksaali-, glykosaali- tai aspa- ragiinihappojen tai alkaanisulfonihappojen kuten metaani-sulfonihapon tai aryylisulfonihappojen kuten bentseenisul-: fonihapon kanssa.
. Edullisia keksinnön mukaisesti valmistettavia yh- : . 25 disteitä ovat yllä määritellyt kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden happoadditiosuolat, joissa X on vety-, fluori-tai bromiatomi.
Erityisen merkille pantava on seuraava yhdiste: 3-( 5,6-dihydro-5-metyyli-6-okso-4H-imidatso[ 1,5-a] [1,4]-30 bentsodiatsepinyyli)syklopropyylimetanoni.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden happoaddi- tiosuoloja valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että 2 87074
a) yhdiste, jolla on kaava V
Γ\ S
sO (v) 5 XXv o \ ch3
jossa X on edellä määritelty, saatetaan reagoimaan yhdis-10 teen kanssa, jolla on kaava VI
^^.Ra (VI) ^^ch3 jossa Ra on metyyli- tai metoksiryhmä, tai sen happoaddi-15 tiosuolan kanssa, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava rv? v ^ 20 N"CH3 0 CH3
jossa X ja R* ovat kuten edellä on määritelty, ja tämä yhdiste saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava IV
25 (IV) jossa M on alkalimetalliatomi (esim. litiumatomi) tai ryhmä -Mg-Hal, jossa Hai tarkoittaa kloori-, bromi- tai jodi-atomia, tai
•30 b) yhdiste, jolla on kaava VIII
t<N
V-CHO
XD
x \ ch3 3 87074 jossa X on edellä määritelty, saatetaan reagoimaan edellä määritellyn kaavan IV mukaisen yhdisteen kanssa, jolloin
saadaan yhdiste, jolla on kaava VII
5 fV?B
W»-T\
Xy o \ ch3 10 jossa X on edellä määritelty, ja tämä yhdiste hapetetaan, ja mahdollisesti muutetaan menetelmällä a) tai b) saatu kaavan I mukainen yhdiste happoadditiosuolakseen.
Menetelmävaihtoehdossa a) kaavan III mukaisen yh-15 disteen reaktio kaavan IV mukaisen yhdisteen kanssa suoritetaan edullisesti vedettömissä olosuhteissa ja orgaanisessa liuottimessa kuten tetrahydrofuraanissa.
Reaktio kaavan V mukaisen yhdisteen ja kaavan VI mukaisen yhdisteen kesken suoritetaan edullisesti dimetyy-20 liformamidiliuottimessa.
Kaavan V mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa esimerkiksi niin kuin on esitetty EP-patenttijulkaisussa 109921.
Menetelmävaihtoehdossa b) kaavan VII mukaisen yh-·. 25 disteen hapetus suoritetaan edullisesti mangaanidioksidil la, typpihapolla, rauta(III)kloridilla tai kromioksidilla pyridiinin läsnäollessa, Oppenauerin hapetuksella tai de-hydrauksella kuparikatalysaattorin läsnäollessa.
Kaavan VIII mukaisen yhdisteen reaktio kaavan IV 30 mukaisen yhdisteen kanssa suoritetaan edullisesti vedettömissä olosuhteissa orgaanisessa liuottimessa, kuten tetrahydrof uraanissa .
Kaavan Vili mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa esimerkiksi kuten on esitetty EP-hakemusjulkaisussa 27214. 35 Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat luonteeltaan emäk- 4 87074 sisiä, ja siten ne voidaan haluttaessa muuttaa happoaddi-tiosuoloikseen.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden happoadditiosuolat voidaan edullisesti valmistaa antamalla epäorgaanisen tai 5 orgaanisen hapon reagoida kaavan I mukaisen yhdisteen kanssa suunnilleen stökiometrisessa suhteessa. Suolat voidaan valmistaa ilman että välillä eristetään vastaava emäs.
Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet omaavat 10 mielenkiintoisia farmakologisia ominaisuuksia: erityisen huomionarvoisa ovat joidenkin yhdisteiden heikot inversio-agonistiominaisuudet ja kaikkien yhdisteiden vaikutuksen pidempi kesto verrattuna samankaltaisiin raportoituihin imidatsobentsodiatsepiineihin. Lisäksi jotkin yhdisteet 15 omaavat rauhoittavia ominaisuuksia.
Nämä yhdisteet ovat aineita, jotka vuorovaikuttavat aivoissa bentsodiatsepiinireseptoreiden kanssa ja joista jotkut voivat olla käyttökelpoisia liikalihavuuden tai kognitiivisen huonontumisen hoidossa ja jotkut yhdisteis-20 tä voivat olla käyttökelpoisia mietoina rauhoittavina aineina.
Bentsodiatsepiinireseptoreihin sitoutumisen (BRB) seulonta suoritettiin menetelmällä, joka on esitetty GB-patenttijulkaisussa 2128989.
25 Yhdisteiden kykyä saada aikaan nykäys kieliluuli- haksessa rotilla tutkittiin V.W. Jamesin ja C.R. Gardnerin menetelmän mukaan (Eur. J. Pharmacol. (1985) 113 233).
Kynnysannoksella leptatsolia aikaan saadun tauti-kohtauksen tehostuminen hiirillä aktiivisten yhdisteiden 30 ansiosta mitattiin Lichfieldin ja Wilcoxonin menetelmän mukaan (J. Pharmacol. Exp. Ther. (1949) 96 99).
5 87074
Yhdiste BRB/nM Kieliluun nykäys Leptatsolitautikohtaukset mg/kg ED50mg/kg 1 95 20 i.p. (+) 1-2 i.p.
52 64 50 i.p. ++ ei vaikuttava 3 560 4 354
Yhdisteitä, jotka jossakin määrin muistuttavat ra-10 kenteeltaan keksinnön mukaisesti valmistettavia kaavan I mukaisia yhdisteitä, tunnetaan FI-patenttijulkaisuista 73431, 73683, 82049 ja 83325 sekä EP-patenttijulkaisuista 150040 ja 100906. Näistä julkaisuista tunnetut yhdisteet eroavat kuitenkin rakenteeltaan oleellisesti kaavan I mu-15 kaisista yhdisteistä joko heterosyklisen rungon tai tämän rungon 3-aseman substituenttien osalta. Näissä tunnetuissa yhdisteissä ei ole syklopropyylimetanonisubstituenttia 3-asemassa kuten keksinnön mukaisesti valmistetuissa yhdisteissä .
20 Kaavan I mukaisille yhdisteille rakenteeltaan lä- heisimmäksi tunnetuksi yhdisteeksi voidaan katsoa yhdiste, joka on kuvattu EP-hakemusjulkaisussa 27214 ja jolla on kaava rV-^/"3 CO - 0 3 30 eli kaavan I mukaisten yhdisteiden syklopropyyliryhmän tilalla on isopropyyliryhmä. Tälle yhdisteelle on edellä esitetyissä kokeissa saatu BRB-arvo 2500 nM. Keksinnön mukaisesti esimerkeissä 1, 2, 3 ja 4 valmistetut yhdisteet 35 ovat siten paljon aktiivisempia kuin mainittu tunnettu yhdiste.
6 87074
Farmakologisten vaikutustensa vuoksi keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on käyttöä lääkeaineina.
Erityisen huomionarvoinen käytettäväksi lääkeainee-5 na on 3-(5,6-dihydro-5-metyyli-6-okso-4H-imidatso[l,5-a]-[l,4]bentsodiatsepinyyli)syklopropyylimetanoni ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.
Näitä yhdisteitä voidaan käyttää esimerkiksi muistihäiriöiden hoidossa, erityisesti geriatrissa, ja aivojen 10 vanhenemishäiriöiden hoidossa. Tiettyjä yhdisteitä voidaan käyttää myös liikalihavuuden hoidossa ja lievästi rauhoittavana aineena tiettyjen kiihotus- ja ärsytystilojen ja tiettyjen epilepsiamuotojen hoidossa.
Tavallinen annos vaihtelee käytetyn yhdisteen, hoi-15 dettavan potilaan ja hoidettavan häiriön mukaan, ja se voi olla esimerkiksi 0,1 - 200 mg vaikuttavaa aineosaa päivässä oraalista tietä.
Keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä voidaan käyttää valmistettaessa farmaseuttisia koostumuksia, 20 jotka sisältävät vaikuttavana aineosana vähintään yhtä edellä määritellyn kaavan I mukaista yhdistettä tai sen ; farmaseuttisesti hyväksyttävää happoadditiosuolaa.
; : : Lääkkeissä kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden . ; : farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat voidaan 25 yhdistää farmaseuttisiin koostumuksiin, jotka on tarkoi-tettu annettavaksi ruoansulatuskanavan kautta tai paren-teraalista tietä.
Nämä farmaseuttiset koostumukset voivat olla esimerkiksi kiinteitä tai nestemäisiä ja ne voivat olla 30 koostumuksia, joita tavanomaisesti käytetään ihmisten lääkkeissä, esimerkiksi paljaita tai päällystettyjä tabletteja, kapseleita mukaan lukien gelatiinikapselit, rakeita, peräpuikkoja, liuoksia esim. injektiota varten; ne voidaan valmistaa tavanomaisilla menetelmillä. Vaikuttavaa ; 35 (vaikuttavia) aineosaa (aineosia) voidaan käyttää yhdessä 7 87074 tavanomaisesti farmaseuttisissa koostumuksissa käytettyjen täyteaineiden kanssa, kuten esimerkiksi talkin, arabiku-min, laktoosin, tärkkelyksen, magnesiumstearaatin, kaakao-voin, vesipitoisten tai vedett#mien väliaineiden, eläi-5 mistä tai kasveista peräisin olevien rasva-aineiden, pa-raffiinijohdosten, glykolien, erilaisten kostuttavien, dispergoivien tai emulgoivien aineiden tai säilytysainei-den kanssa.
Seuraavat välituotteet, jotka ovat käyttökelpoisia
10 kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistuksessa, ovat itse uusia yhdisteitä: yhdisteet, joilla on kaava VII
Mih o \ ch3 20 jossa X on edellä määritelty;
yhdisteet, joilla on kaava III
Mi <, o \ ch3
Ra ja X ovat edellä määritellyt.
30 Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä yksityiskoh taisemmin.
Esimerkki 1 3-(5,6-dihydro-5-metyyli-6-okso-4H-imidatso-[l,5-n][I,4]bentsodiatsepinyyli)syklopropyylimetanoni 8 87074
Vaihe A
3-(5,6-dihydro-5-metyyli-6-okso-4H-imidatso-[1,5-a][1,4]bentsodiatsepinyyli)syklopropyylimetanoli 5,6-dihydro-5-metyyli-6-okso-4H-imidatso[1,5-a]-5 [1,4]bentsodiatsepiini-3-karboksialdehydiin (1,82 g, 7,55 mmol). joka oli kuivassa THF:ssa (50 ml), lisättiin ympäristön lämpötilassa tipoittain ja samalla sekoittaen 0,5 M syklopropyylimagnesiumbromidin liuosta THFrssa (22,7 ml). Sen jälkeen, kun oli kuumennettu palautusjäähdyttäen 30 10 minuuttia, lisättiin lisäannos syklopropyyli-Grignard-reagenssia (11,4 ml), ja reaktioseosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 18 tuntia. Saatu suspensio kaadettiin jääveteen (100 ml), suodatettiin Celiten läpi, ja THF poistettiin vakuumissa.
15 Uuttamalla trikloorimetaanilla (3 x 70 ml), pese mällä uutteet suolavedellä ja kuivaamalla MgS04:lla saatiin keltaista öljyä (2,5 g). Flash-kromatografointi (Si02, CHClj + 4 % MeOH) antoi 1,47 g puhdasta tuotetta (saanto 69 %), sp. 126 - 128 °C (etyyliasetaatti/ 60 -20 80 °C petrolieetteri ).
NMR (CDC13): 8,05 (dd), 7,86 (s), 7,61 (dt), 7,49 (dt), 7,40 (dd), 4,30-4,68 (leveä, 2H), 4,19 (dd), 3,24 (s, MeN), 1,39 (m), 0,68 ja 0,50 (2xm, 2x2H).
: IR (KBr): 3360 leveä, 1640, 1630, 1495, 1395, 1225, : 25 1033, 942, 760 cm'1.
Vaihe B
: 3-(5,6-dihydro-5-metyyli-6-okso-4H-imidatso- [1,5-a][1,4]bentsodiatsepinyyli)syklopropyylimetanoni 3—(5,6-dihydro-5-metyyli-6-okso-4H-imidatso-30 [1,5-a][1,4]bentsodiatsepinyyli)syklopropyylimetanolia (1,87 g, 6,61 mmol), joka oli dikloorimetaanissa (120 ml), sekoitettiin mangaani(IV)oksidin (5,75 g) kanssa. Tunnin jälkeen lisättiin vielä 5,75 g Mn02, ja vielä kahden tunnin kuluttua liuos suodatettiin seliitin läpi pesten 10-35 %:isella metanolin CH2Cl2-liuoksella. Raakatuote väkevöi- 9 87074 tiin vakuumissa ja puhdistettiin flash-kromatografisesti (Si02, CHClj). Kiteyttäminen kuumasta etyyliasetaatista antoi 1,27 g (saanto 68 %) kiiltävän valkoisia levymäisiä kiteitä, sp. 191 - 193 °C .
5 NMR (CDCI3): 8,05 (dd), 7,88 (s), 7,63 (dt), 7,53 (dt), 7,41 (dd), 5,28 ja 4,33 (2 x leveä, 2H), 3,23 (s, 3H), 3,18 (m), 1,25 (leveä, 2H) ja 1,08 (leveä, 2H).
IR (KBr): 3100, 1735, 1565, 1495, 1390, 1250, 1230, 755 cm'1 10 ci6Hi5N3°2 edellyttää: C 68,31; H 5,37; N 14,94 %; havaittu: C 68,38; H 5,43; N 14,94 %.
Esimerkki 2 (8-kloori-5, 6-dihydro-5-metyyli-6-oksi-4H-imidat-so[l,5-a][1,4]bentsodiatsepin-3-yyli)syklopropyylimeta-15 noni
Vaihe A
Metyyli-(8-kloori-5,6-dihydro-5-metyyli-6-okso-4H-imidatso[1,5-a][1,4]bentsodiatsepin-3-yyli)-N-metyylikar-bohydroksamaatti (valmistusesimerkki A) 20 8-kloori-5,6-dihydro-5-metyyli-6-okso-4H-imidatso- [1,5-a][1,4]bentsodiatsiini-3-karboksyylihappoon (4,62 g, 1,46 mmol), joka oli liuotettu DMF:iin (70 ml), lisättiin 1,1'-karbonyylidi-imidatsolia (3 ekvivalenttia, 7,12 g).
··- Kolmen tunnin sekoituksen jälkeen 50 °C:ssa reaktioseos 25 jäähdytettiin jäähauteessa. Valkoinen kiinteä aine suoda- tettiin pois, jolloin saatiin 3,79 g imidatsolidia (saanto 76 %), joka käytettiin suoraan seuraavassa vaiheessa.
Siten imidatsolidi (3,79 g, 11,1 mmol), joka oli DMF:ssa (75 ml), kuumennettiin sekoittaen 60 °C:seen N,0-.·. -30 dimetyylihydroksyyliamiinihydrokloridin kanssa (3,25 g, 33,3 mmol). 1,5 tunnin kuluttua reaktioseos kaadettiin veteen (300 ml), ja uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 100 ml). Kuivaus MgS04:lla, suodatus ja väkevöinti vakuumissa antoi ensimmäisen erän kiteistä tuotetta (2,89 g). Lisä-: 35 väkevöinti antoi toisen erän, 225 mg (saanto 85 %).
10 87074
Vaihe B
(8-kloori-5, 6-dihydro-5-metyyli-6-okso-4H-imidat-so[l, 5-a][1,4]bentsodiatsepin-3-yyli)syklopropyylimeta-noni 5 Liuokseen, jossa oli syklopropyylimagnesiumbromidia (14,1 mmol) kuivassa THF:ssa (20 ml), lisättiin liuosta, jossa oli metyyli-(8-kloori-5,6-dihydro-5-metyyli-6-okso-4H-imidatso[1,5-a][1,4]bentsodiatsepin-3-yyli)-N-metyy-likarbohydroksamaattia kuivassa THF:ssa (20 ml), jäähdyt-10 täen vesihauteessa. 80 minuutin sekoituksen jälkeen ympäristön lämpötilassa reaktio sammutettiin ammoniumkloridi-liuoksella, ja uutettiin trikloorimetaanilla. Uutteet kuivattiin MgS04:lla, haihdutettiin öljyksi ja puhdistettiin flash-kromatografisesti dikloorimetaanin ja etyyliasetaa-15 tin seoksessa. Kiteyttäminen etyyliasetaatista antoi 704 mg (saanto 48 %) valkoisia kiteitä, sp. 230 - 232 °C.
Seuraavat N-metyylikarbohydroksamaattijohdokset valmistettiin samalla tavalla kuin vaiheessa A:
Valmistusesimerkki B
20 Metyyli-(5,6-dihydro-5-metyyli-6-okso-4H-imidatso- [1,5-a][1,4]bentsodiatsepin-3-yyli)-N-metyylikarbohydroksamaatti
Valmistusesimerkki C
Metyyli-(5,6-dihydro-8-fluori-5-metyyli-6-okso-4H-25 imidatso[l,5-a][1,4]bentsodiatsepin-3-yyli)-N-metyylikar bohydroksamaatti
Valmistusesimerkki D
Metyyli-(8-bromi-5,6-dihydro-5-metyyli-6-okso-4H-imidatso[l,5-a][1,4]bentsodiatsepin-3-yyli)-N-metyylikar-: 30 bohydroksamaatti
Seuraavat syklopropyylimetanonijohdokset valmistettiin samalla tavalla kuin esimerkissä 2:
Esimerkki 3 - (5,6-dihydro-8-fluori-5-metyyli-6- okso-4H-imidatso[1,5-a][1,4]bentsodiatsepin-3-yyli)syklo-35 propyyl Line tauon i 11 8 7074
Esimerkki 4 - (8-bromi-5,6-dihydro-5-metyyli-6-ok-so-4H-imidatso[l, 5-a] [1,4]bentsodiatsepin-3-yyli )syklopro-pyylimetanoni.
12 87074 ιο in m co r- m σ> c"· o ΓΟ <N (N Ψ-4 O' O' m O m X I ... . I .....
Ό Ό «H CM ΙΟ in O H rH
«H (M «H (N (N
^ n m o> o θ' ό m σ> r- r- σ»σ» ΟΓ- CO Ό m Ν Γ- Ό Γ- Ό ζ ♦ » ... . ......
n ν Nm m t-i r- t-- m m n n
H H H H H H »H i—1 H H H H
r- m n h co cm m cm m t" o» O
en n r- co m· o* r-®ioir>c»o I « » ... . ......
3 3 mm m· M* N ro ♦ ♦ « < rt <»
+j u u *J
O Ή H ο o O Ό ID O CO N H *M **4 JK e ro m (NO co en m m· ©o un m υ « > ... . ......
e « co o n m o m mm m en r- r- h ϋ to « mmm tn mm mm m· m* "" cn cm m en
<n O O m O O
pm O en en O m* m· O enrH z z co n Z Z w e enpM z m «-< m »h z h ^ m ** n > z m tu » o r». n cm u. m u r- o <n «o Σ m . nct* m·. m* . m. m. m.
5 ^r-« r»cn m m no j-*e j^n· '-•ot ac X co X in X h X m X h X en X r- Ογμ o Om mm mm mm mm »H rH «M r-i ri pH *“l ο ο o υ o o ϋ ti x α x ωχ ωχ ωχ .. w οι ·. — pm -.- (N ·. — tn -.- m in ‘ X m * X * · X m » X <n » m PM s M N S M N B m OS M M O' o * m » m »en »en »en cm e en cm co co
O ΓΜ « .» CM V ·* CM V ·· CO 4) ·» <N
e · e —» * e ^ » e-»* e — · w X w -h x rn ήΧή -h x m -h χ m
4J PM f CM V PM +J CM *J(M
K +> +j ·» V .. V *->
fH Z «XX «MX «:«X «MX «MX
«i B tl H S 11 Ή B tl «H even B V tn X O > o > o > o > o > /UV- U tl * Utl» Utl» U V >
« ^ S «-IB—' « a — « ·—I «0 «HU
X — w w X www www rn (N fM cm '» meno m m co ooo co o o σ» o r- O 2X O &C o n h · o n h - cm m pm * o n m *h m m I O oo »r rn — OM*en— co n m o m m o n m
L S les I <8 I 48 I 4 I UI
/^s. ' h to ·· co o rn ' σ* o n ·. h men·» ή o ·· . r Xn—. ίτ» ν’ cm —»o Nm—»oeym—WNin— encM — 2 y <+ ..s. ..a. . . x · . . χ -·χ .. t-L \ r- m m h r-mm—i r- m m *-< r" n m r-mm Λ °--:-:-— \ [ m cm m /-\ O' O' O' / \ 3 2 s w V. / m o o \ mm oi o o cm ka mm Nm m n · ^ H f* H O' H O' «
r-t *J
* I . . . . % - te * * * BfHO r- co m σ' »-» U n en m -i m in h m cm m cm m cm o -·- X H H «H «H H H ω
M
- - . . . . . . « o o o o o m Ό
O Ol ON H ® -H
- th m »M cm ih m B
m «H m «h m »h -h
~~ _ I
m r- cm o r- «h o oot co m m r- m o u • m 0 H CM <M rM rH »-4
I < I I I I I I
—i O m o o m o θ' « o, σν *j co m cm r- m p-
««-tUlr-tCM CM «Ht-lfHM
" ......— r *J
0 « *> < on e o o o «
e a<e ^ B
« « « r- co co co r-mm ω - . ton m n m m co r- . - . o ----------—---- u - -H Li rH Ih Ό XX b* o <a x u. υ ® >» Λ : · ® 8 h> ° *
I W n / M
H o =< · ‘ * * * S
-·. ° =< ΐ —— --- - · ►.
• - Ή X
X tl x m υ < o ό u -» m cm n ·-* • ' « , <0 e ease •H »n m m l ... « « « « « W > > > > <
Claims (5)
13 87074 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten imidatso [1,5-a][1,4]bentsodiatsepiinijohdannaisten valmistamisek-5 si, joilla on kaava I rf|v 10 o \ ch3 jossa X on vety tai halogeeni, ja niiden happoadditiosuo-lojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 15 a) yhdiste, jolla on kaava V o 20 0. ch3 jossa X on edellä määritelty, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava VI 25 Ra (VI) HN ^ “~CH3 jossa Ra on metyyli- tai metoksiryhmä, tai sen happoaddi-: 30 tiosuolan kanssa, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava III f\S f\ a X jf > VR (III)
35 XCH3 0 \ - ch3 14 87074 jossa X ja Ra ovat kuten edellä on määritelty, ja tämä yhdiste saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava IV M-<^| (IV) 5 jossa M on alkalimetalliatomi (esim. litiumatomi) tai ryhmä -Mg-Hal, jossa Hai tarkoittaa kloori-, bromi- tai jodi-atomia, tai b) yhdiste, jolla on kaava VIII 10 (VIII) 15. ch3 jossa X on edellä määritelty, saatetaan reagoimaan edellä määritellyn kaavan IV mukaisen yhdisteen kanssa, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava VII 20 fV?H - - -CH xcf 25 0 \ ch3 jossa X on edellä määritelty, ja tämä yhdiste hapetetaan, ja mahdollisesti muutetaan menetelmällä a) tai b) saatu kaavan I mukainen yhdiste happoadditiosuolakseen. 15 87074 Förfarande för framställning av terapeutiskt aktiva imidazo[l,5-a][1,4]bensodiazepinderivat med formeln I 5 Jfft > X /T“N\ 10. ch3 väri X är väte eller halogen, och syraadditionssalter där-av, kännetecknat därav, att a) en förening med formeln V 15 r\ o I cN r=r\ fV-C on O \
20 CH3 . . väri X är som ovan definierats, omsätts med en förening med formeln VI Ra 25 (VI) HN CT ch3 väri Ra är en metyl- eller metoxigrupp, eller ett syra-additionssalt därav, varvid man erhäller en förening med ' 30 formeln III rv® nrfV
35 CH3 O \ ch3 16 87074 väri X och Ra är som ovan definierats, och denna förening omsätts med en förening med formeln IV (IV) 5 väri M är en alkalimetallatom (t. ex. litiumatom) eller en grupp -Mg-Hal, väri Hai betecknar en klor-, brom- eller jodatom, eller b) en förening med formeln VIII 10 fN I lfN \ (VIII)
15. CH3 väri X är som ovan definierats, omsätts med en förening med formeln IV som ovan definierats, varvid man erhäller en förening med formeln VII 20 fV?H : /N/N-f C\ (VII) - Xu v 25 0 \ ch3 väri X är som ovan definierats, och denna föreningen oxi-deras, och den genom förfarande a) eller b) erhällna föreningen med formeln I eventuellt omvandlas tili sitt syra--30 additionssalt.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB878720414A GB8720414D0 (en) | 1987-08-28 | 1987-08-28 | Chemical compounds |
| GB8720414 | 1987-08-28 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI883965A0 FI883965A0 (fi) | 1988-08-26 |
| FI883965A FI883965A (fi) | 1989-03-01 |
| FI87074B true FI87074B (fi) | 1992-08-14 |
| FI87074C FI87074C (fi) | 1992-11-25 |
Family
ID=10623016
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI883965A FI87074C (fi) | 1987-08-28 | 1988-08-26 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutisk aktiva imidazo/1,5-a//1,4/bensodiazepinderivat |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4868176A (fi) |
| EP (1) | EP0305298B1 (fi) |
| JP (1) | JPS6471880A (fi) |
| KR (1) | KR890003765A (fi) |
| AT (1) | ATE94878T1 (fi) |
| AU (1) | AU608888B2 (fi) |
| CA (1) | CA1310638C (fi) |
| DE (1) | DE3884319T2 (fi) |
| DK (1) | DK470888A (fi) |
| ES (1) | ES2059551T3 (fi) |
| FI (1) | FI87074C (fi) |
| GB (2) | GB8720414D0 (fi) |
| HU (1) | HU201764B (fi) |
| IL (1) | IL87431A (fi) |
| MX (1) | MX173421B (fi) |
| NO (1) | NO168178C (fi) |
| NZ (1) | NZ225955A (fi) |
| PT (1) | PT88338B (fi) |
| RU (1) | RU2041225C1 (fi) |
| ZA (1) | ZA886209B (fi) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI880814A (fi) * | 1987-03-10 | 1988-09-11 | Hoffmann La Roche | Imidazodiazepin-derivat. |
| GB8909700D0 (en) * | 1989-04-27 | 1989-06-14 | Roussel Lab Ltd | Chemical compounds |
| GB8927928D0 (en) * | 1989-12-11 | 1990-02-14 | Roussel Lab Ltd | Chemical compounds |
| GB9023155D0 (en) * | 1990-10-24 | 1990-12-05 | Roussel Lab Ltd | Chemical compounds |
| RU2636785C1 (ru) * | 2016-11-21 | 2017-12-01 | федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Южный федеральный университет" | Гидрогалогенид 1-(3,4-диметоксифенил)-2-(7,8-диметил-2,3,4,5-тетрагидро[1,3]диазепино[1,2-а]бензимидазол-11-ил)этанона, обладающий обезболивающей и анксиолитической активностью |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1143728A (en) * | 1979-10-04 | 1983-03-29 | Max Gerecke | Imidazodiazepine derivatives |
| MC1528A1 (fr) * | 1982-07-21 | 1984-04-13 | Hoffmann La Roche | Imidazobenzodiazepines |
| DK174086D0 (da) * | 1986-04-16 | 1986-04-16 | Ferrosan As | Nye benzodiazepinderivater samt fremgangsmaade til fremstilling af samme |
| SU1681729A3 (ru) * | 1986-07-25 | 1991-09-30 | Берингер Ингельгейм Кг (Фирма) | Способ получени производных 1,4-бензодиазепина |
-
1987
- 1987-08-28 GB GB878720414A patent/GB8720414D0/en active Pending
-
1988
- 1988-08-08 NO NO883522A patent/NO168178C/no unknown
- 1988-08-12 IL IL87431A patent/IL87431A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-08-22 ZA ZA886209A patent/ZA886209B/xx unknown
- 1988-08-23 DK DK470888A patent/DK470888A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-08-24 JP JP63208496A patent/JPS6471880A/ja active Pending
- 1988-08-25 PT PT88338A patent/PT88338B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-08-26 KR KR1019880010852A patent/KR890003765A/ko not_active Application Discontinuation
- 1988-08-26 NZ NZ225955A patent/NZ225955A/xx unknown
- 1988-08-26 AT AT88402166T patent/ATE94878T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-08-26 US US07/237,508 patent/US4868176A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-08-26 AU AU21553/88A patent/AU608888B2/en not_active Ceased
- 1988-08-26 CA CA000575843A patent/CA1310638C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-08-26 EP EP88402166A patent/EP0305298B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-26 ES ES88402166T patent/ES2059551T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-26 GB GB8820356A patent/GB2209165B/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-26 HU HU884466A patent/HU201764B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-08-26 FI FI883965A patent/FI87074C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-08-26 DE DE88402166T patent/DE3884319T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-08-29 MX MX012857A patent/MX173421B/es unknown
-
1992
- 1992-01-16 RU SU925010559A patent/RU2041225C1/ru active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI73430C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara tetracykliska t-butylimidazodiazepin-1-karboxylat. | |
| EP0587473B1 (fr) | Dérivés condensés de la pyridine comme inhibiteurs de l'effet des radicaux libres | |
| JP4637572B2 (ja) | アンドロゲンレセプター機能の二環式モジュレーター | |
| JP2005531584A (ja) | ピラゾロピリミジンアニリン化合物 | |
| WO1998022432A1 (fr) | Derives d'acylanilide a substitution acylamino ou composition comprenant ces derives | |
| JPH08507049A (ja) | 低脂血症性化合物１，４−チアゼピン | |
| JP2004521908A (ja) | Ｍｍｐ阻害剤としてのトリアゾロ化合物 | |
| MXPA03007250A (es) | Inhibidores de la metaloproteinasa de la matriz. | |
| JP2002507611A (ja) | イミダゾロン食欲抑制薬：ｉｉ．フェニル誘導体 | |
| JPH05132467A (ja) | Ｎ−ビフエニルメチル置換二窒素複素環誘導体、製法および医薬組成物 | |
| PH12014502541B1 (en) | 5-amino [1,4] thiazines as bace 1 inhibitors | |
| JPH0471914B2 (fi) | ||
| FI87074B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutisk aktiva imidazo/1,5-a//1,4/bensodiazepinderivat. | |
| JP3870298B2 (ja) | アミド誘導体 | |
| EP2072502A1 (de) | Sulfoximid-substituierte Chinolin- und Chinazolinderivate als Kinase-Inhibitoren | |
| JP2009500406A (ja) | 新規化合物、その製造方法、中間体、医薬組成物、並びにアルツハイマー病、認知障害、統合失調症に伴う認識機能障害、肥満及びパーキンソン病のような５−ｈｔ６介在疾患の治療におけるそれらの使用 | |
| HU199124B (en) | Process for producing benzazepine sulfonamides and antiarrhythmic agents comprising these compounds | |
| US4170649A (en) | 1,4-Benzodiazepine derivatives, pharmaceutical compositions thereof, and process for their preparation | |
| FI82456B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-fenyl-1,2,4-tiadiazin-1-oxidderivat. | |
| FR2791980A1 (fr) | Pyrido-thieno-diazepines, leur procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques les contenant | |
| JPS6254308B2 (fi) | ||
| HU188475B (en) | Process for producing benzothiopyrano-pyridinones | |
| FR2690160A1 (fr) | Application de dérivés d'acide 2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylique à la préparation de médicaments, les produits nouveaux, leur préparation et les médicaments les contenant. | |
| WO2001014384A1 (fr) | Derives dihydrobenzofuran tricycliques, leur procede de preparation et agents | |
| DE2233682A1 (de) | 2- eckige klammer auf 3-(subst. aminomethyl)-4-h-1,2,4-triazol-4-yl eckige klammer zu -benzophenone, ein verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: ROUSSEL UCLAF SOCIETE ANONYME |