RU2020123548A - aЭКЗО-АЗАСПИРО-ИНГИБИТОРЫ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ МЕНИН-MLL - Google Patents

aЭКЗО-АЗАСПИРО-ИНГИБИТОРЫ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ МЕНИН-MLL Download PDF

Info

Publication number
RU2020123548A
RU2020123548A RU2020123548A RU2020123548A RU2020123548A RU 2020123548 A RU2020123548 A RU 2020123548A RU 2020123548 A RU2020123548 A RU 2020123548A RU 2020123548 A RU2020123548 A RU 2020123548A RU 2020123548 A RU2020123548 A RU 2020123548A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
group
alkyl
hydrogen
optionally substituted
het
Prior art date
Application number
RU2020123548A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2020123548A3 (ru
RU2795096C2 (ru
Inventor
Сюэдун ДАЙ
Оливье Алексис Жорж Керолль
Дэниел Джейсон Кроски
Вэй ЦАЙ
Лицян ФУ
Линлун КУН
Интао ЛЮ
Чжао-Куй ВАНЬ
Барбара МОРШХОЙЗЕР ГЕБ. ХЕРКЕРТ
Винет Панде
Джеймс Патрик Эдвардс
Аарон Натаниэль Патрик
Патрик Рене Анжибо
Виржини Софи Понселе
Original Assignee
Янссен Фармацевтика Нв
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Янссен Фармацевтика Нв filed Critical Янссен Фармацевтика Нв
Publication of RU2020123548A publication Critical patent/RU2020123548A/ru
Publication of RU2020123548A3 publication Critical patent/RU2020123548A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2795096C2 publication Critical patent/RU2795096C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Claims (268)

1. Соединение формулы (I),
Figure 00000001
(I),
или его таутомер или стереоизомерная форма, где
R1 выбран из группы, состоящей из CH3, CH2F, CHF2 и CF3;
Y1 представляет собой N или CRy;
если Y1 представляет собой N, то R2 выбран из группы, состоящей из водорода, CH3,
-OCH3, -NH2 и -NH-CH3;
если Y1 представляет собой CRy, то R2 представляет собой водород;
Ry выбран из группы, состоящей из водорода, циано и C1-4алкила, необязательно замещенного гидрокси, -O-C1-4алкилом или -O-C3-6циклоалкилом;
Y2 представляет собой CH2 или O;
A представляет собой ковалентную связь или -CR15aR15b-;
каждый из R15a и R15b независимо выбран из группы, состоящей из водорода или C1-4алкила;
Q представляет собой водород или C1-4алкил, необязательно замещенный фенилом;
--L-R3 выбран из (a), (b), (c), (d), (e) или (f):
(a) --L-R3 представляет собой -NRAR1A, где
RA выбран из группы, состоящей из водорода; циклопропила; C1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора и -CN; и C2-4алкила, замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из -OR3a и -NR4aR4aa;
R1A выбран из группы, состоящей из C1-6алкила, необязательно замещенного одним, двумя или тремя заместителями, представляющими собой атом фтора; и C2-6алкила, замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из -OR1a и -NR2aR2aa,
где каждый из R1a, R2a, R2aa, R3a, R4a и R4aa независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C1-4алкила и циклопропила;
или
(b) L выбран из группы, состоящей из -N(RB)-, -N(RB)-CR1BR1BB- и
-(NRB)-CHR1B-CHR2B-; и R3 выбран из группы, состоящей из Ar; Het1; Het2; Het3; R17 и 7-10-членной насыщенной спирокарбобициклической системы; где
RB выбран из группы, состоящей из водорода; циклопропила; C1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора и -CN; и C2-4алкила, замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из -OR1b и -NR2bR2bb; при условии, что если R3 представляет собой R17, то RB представляет собой водород;
где каждый из R1b, R2b и R2bb независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C1-4алкила и циклопропила;
R1B выбран из группы, состоящей из водорода; галогена; C3-6циклоалкила;
C1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора, гидрокси и -CN; C2-4алкила, замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из -OR4B и -NR5BR5BB; и связанного посредством C 4-7-членного неароматического гетероциклила, содержащего по меньшей мере один атом азота, кислорода или серы; и R1BB выбран из группы, состоящей из водорода и метила; или R1B и R1BB вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют C3-6циклоалкил или
связанный посредством C 4-7-членный неароматический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один атом азота, кислорода или серы;
R2B выбран из группы, состоящей из водорода; -OR6B; -NR7BR7BB; CF3,
C1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора, -CN, -OR4B и -NR5BR5BB; и связанного посредством C 4-7-членного неароматического гетероциклила, содержащего по меньшей мере один атом азота, кислорода или серы; где
каждый из R4B, R5B, R5BB, R6B, R7B и R7BB независимо выбран из группы, состоящей из водорода; C1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора, -CN и
-C(=O)NR9BR9BB, и C2-4алкила, замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из -OR10B и -NR11BR11BB; где
каждый из R9B, R9BB, R10B, R11B и R11BB независимо выбран из группы, состоящей из водорода; C1-4алкила и связанного посредством C 4-7-членного неароматического гетероциклила, содержащего по меньшей мере один атом азота, кислорода или серы;
или
(c) --L-R3 выбран из группы, состоящей из -N(RC)-COR5C и
-N(RC)-SO2-R13C, где
RC выбран из группы, состоящей из водорода; циклопропила; C1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора и -CN; и C2-4алкила, замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из -OR1c и -NR2cR2cc;
каждый из R5C и R13C независимо выбран из группы, состоящей из водорода; Ar; Het1; Het2; Het3; R17; 7-10-членной насыщенной спирокарбобициклической системы и C1-4алкила, необязательно замещенного -NR2cR2cc, Ar, Het1 или Het2; где
каждый из R1c, R2c и R2cc независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C1-4алкила;
или
(d) L выбран из -N(RD)-CR1DR1DD- и -N(RD)-CR1DR1DD-CR2DR2DD-; где
RD выбран из группы, состоящей из водорода; C1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора и -CN; и C2-4алкила, замещенного заместителем, выбранным из -OR1d и
-NR2dR2dd; где
каждый из R1d, R2d и R2dd независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C1-4алкила;
каждый из R1D, R1DD, R2D и R2DD независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C1-4алкила; и
R3 выбран из группы, состоящей из
Figure 00000002
и
Figure 00000003
; где
каждый из R3D, R4D и R5D независимо выбран из группы, состоящей из
C1-6алкила, необязательно замещенного заместителем, представляющим собой -OH, -OC1-6алкил или -NH2;
или
(e) --L-R3 представляет собой
Figure 00000004
, где
RE выбран из группы, состоящей из водорода и C1-4алкила;
R1E выбран из группы, состоящей из водорода, фтора и C1-4алкила; и
R2E выбран из группы, состоящей из фтора, -OC1-4алкила и C1-4алкила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 заместителями, представляющими собой атом фтора; или R1E и R2E связаны с одним и тем же атомом углерода и вместе образуют C3-5циклоалкил или связанный посредством C 4-6-членный гетероциклил, содержащий атом кислорода; и
R3E выбран из группы, состоящей из водорода; C1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, представляющим собой атом фтора или -CN; и C2-4алкила, замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из -OR4E и -NR5ER5EE; где
каждый из R4E, R5E и R5EE независимо выбран из группы, состоящей из водорода; C1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора, -CN и -C(=O)NR6ER6EE; C2-4алкила, замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из -OR7E и
-NR8ER8EE; и связанного посредством C 4-7-членного неароматического гетероциклила, содержащего по меньшей мере один атом азота, кислорода или серы; где
каждый из R6E, R6EE, R7E, R8E и R8EE независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C1-4алкила;
или
(f) --L-R3 представляет собой радикал
Figure 00000005
;
Ar представляет собой фенил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, -OR4, -NR5R5',
-C(=O)NR5R5', Het4, -O-Het4, -NR5-Het4, -C(=O)-Het4, -S(=O)2-Het4, -S(=O)2-NR5R5', -S(=O)2-C1-4алкила, R14, CF3, C3-5циклоалкила, необязательно замещенного -CN, и
C1-4алкила, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из фтора, Het4, -CN, -OR6, -NR7R7',
-S(=O)2-C1-4алкила и -C(=O)NR8R8';
Het1 представляет собой моноциклический гетероарил, выбранный из группы, состоящей из пиридила, 2-, 4-, 5- или 6-пиримидинила, пиразинила, пиридазинила, фуранила, тиенила, пирролила, пиразолила, имидазолила, 4- или 5-тиазолила, изотиазолила и изоксазолила; каждый из которых может быть необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, -OR4, -NR5R5', -C(=O)NR5R5', -C(=O)-Het4 и C1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора, -CN, -OR6, Het2, -NR7R7' и -C(=O)NR8R8'; и
Het2 представляет собой неароматический гетероциклил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN,
-C(=O)-C1-6алкила, -C(=O)Ar, -C(=O)Het1, -C(=O)Het2, -OR4, -NR5R5' и C1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора,
-CN, -OR6, -NR7R7', R12 и -C(=O)NR8R8';
где
R12 представляет собой связанный посредством C 4-7-членный неароматический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один атом азота, кислорода или серы;
каждый из R4, R5, R5', R6, R7, R7', R8 и R8' независимо выбран из группы, состоящей из водорода; -C(=O)-C1-4алкила; -S(=O)2-C1-4алкила; C1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора, -CN,
-C(=O)-C1-4алкила, -S(=O)2-C1-4алкила, R11'', R16 и -C(=O)NR9R9';
C1-4алкила, замещенного тремя атомами фтора; и
C2-4алкила, замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из -OR10 и -NR11R11'; где
каждый из R9, R9', R10, R11, R11' и R11'' независимо выбран из группы, состоящей из водорода; C1-4алкила; -S(=O)2-C1-4алкила и связанного посредством C 4-7-членного неароматического гетероциклила, содержащего по меньшей мере один атом азота, кислорода или серы, где указанный гетероциклил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из
-S(=O)2-C1-4алкила, галогена, циано и C1-4алкила, необязательно замещенного
-O-C1-4алкилом;
R16 представляет собой связанный посредством N 4-7-членный неароматический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один атом N и необязательно один дополнительный гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы, где указанный гетероциклил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из -S(=O)2-C1-4алкила, галогена, циано и C1-4алкила, необязательно замещенного
-O-C1-4алкилом;
R14 представляет собой 5-членный моноциклический гетероарил, содержащий по меньшей мере один атом азота и необязательно 1, 2 или 3 дополнительных гетероатома, каждый из которых независимо выбран из азота, кислорода и серы;
Het3 выбран из группы, состоящей из заместителей, соответствующих формулам (b-1) и (b-2):
Figure 00000006
где кольцо B представляет собой фенил;
X1 представляет собой CH2, O или NH;
X2 представляет собой NH или O;
X3 представляет собой NH или O;
X4 представляет собой CH или N;
X5 представляет собой CH или N;
где один атом C или один атом N в 5-членном кольце (b-1) или (b-2), включая подходящие атомы C и атомы N в определении X1, X2, X3, X4 и X5, могут быть замещены одной или, если возможно, двумя C1-4алкильными группами, необязательно замещенными одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, циано, -C(=O)NR5R5' и Het4;
Het4 представляет собой 4-7-членный неароматический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один атом азота, кислорода или серы, где указанный гетероциклил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, оксо, -C(=O)NR5R5', -O-C1-4алкила, -S(=O)2-C1-4алкила и C1-4алкила, необязательно замещенного -O-C1-4алкилом;
R17 представляет собой C3-6циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, -CN, -OR4, -NR5R5', -C(=O)NR5R5' и C1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора,
-CN, -OR6, -NR7R7' и -C(=O)NR8R8';
каждый из n1, n2 и m1 независимо выбран из 1 и 2;
m2 равняется 0 или 1;
или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
2. Соединение по п. 1, где
R1 выбран из группы, состоящей из CH3, CH2F, CHF2 и CF3;
Y1 представляет собой N или CRy;
если Y1 представляет собой N, то R2 выбран из группы, состоящей из водорода, CH3,
-OCH3, -NH2 и -NH-CH3;
если Y1 представляет собой CRy, то R2 представляет собой водород;
Ry выбран из группы, состоящей из водорода, циано и C1-4алкила, необязательно замещенного гидрокси, -O-C1-4алкилом или -O-C3-6циклоалкилом;
Y2 представляет собой CH2 или O;
A представляет собой ковалентную связь или -CR15aR15b-;
каждый из R15a и R15b независимо выбран из группы, состоящей из водорода или C1-4алкила;
Q представляет собой водород или C1-4алкил, необязательно замещенный фенилом;
--L-R3 выбран из (a), (b), (c), (d), (e) или (f):
(a) --L-R3 представляет собой -NRAR1A, где
RA выбран из группы, состоящей из водорода; циклопропила; C1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора и -CN; и C2-4алкила, замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из -OR3a и -NR4aR4aa;
R1A выбран из группы, состоящей из C1-6алкила, необязательно замещенного одним, двумя или тремя заместителями, представляющими собой атом фтора; и C2-6алкила, замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из -OR1a и -NR2aR2aa,
где каждый из R1a, R2a, R2aa, R3a, R4a и R4aa независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C1-4алкила и циклопропила;
или
(b) L выбран из группы, состоящей из -N(RB)-,
-N(RB)-CR1BR1BB- и -(NRB)-CHR1B-CHR2B-; и R3 выбран из группы, состоящей из Ar; Het1; Het2; Het3 и 7-10-членной насыщенной спирокарбобициклической системы; где
RB выбран из группы, состоящей из водорода; циклопропила; C1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора и -CN; и C2-4алкила, замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из -OR1b и -NR2bR2bb; где
каждый из R1b, R2b и R2bb независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C1-4алкила и циклопропила;
R1B выбран из группы, состоящей из водорода; галогена; C3-6циклоалкила;
C1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора, гидрокси и -CN; C2-4алкила, замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из -OR4B и -NR5BR5BB; и связанного посредством C 4-7-членного неароматического гетероциклила, содержащего по меньшей мере один атом азота, кислорода или серы; и R1BB выбран из группы, состоящей из водорода и метила; или R1B и R1BB вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют C3-6циклоалкил или связанный посредством C 4-7-членный неароматический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один атом азота, кислорода или серы;
R2B выбран из группы, состоящей из водорода; -OR6B; -NR7BR7BB; CF3,
C1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора, -CN, -OR4B и -NR5BR5BB; и связанного посредством C 4-7-членного неароматического гетероциклила, содержащего по меньшей мере один атом азота, кислорода или серы; где
каждый из R4B, R5B, R5BB, R6B, R7B и R7BB независимо выбран из группы, состоящей из водорода; C1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора, -CN и
-C(=O)NR9BR9BB, и C2-4алкила, замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из -OR10B и -NR11BR11BB; где
каждый из R9B, R9BB, R10B, R11B и R11BB независимо выбран из группы, состоящей из водорода; C1-4алкила и связанного посредством C 4-7-членного неароматического гетероциклила, содержащего по меньшей мере один атом азота, кислорода или серы;
или
(c) --L-R3 выбран из группы, состоящей из -N(RC)-COR5C и
-N(RC)-SO2-R13C, где
RC выбран из группы, состоящей из водорода; циклопропила; C1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора и -CN; и C2-4алкила, замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из -OR1c и -NR2cR2cc;
каждый из R5C и R13C независимо выбран из группы, состоящей из водорода; Ar; Het1; Het2; Het3; 7-10-членной насыщенной спирокарбобициклической системы и
C1-4алкила, необязательно замещенного -NR2cR2cc, Ar, Het1 или Het2; где
каждый из R1c, R2c и R2cc независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C1-4алкила;
или
(d) L выбран из -N(RD)-CR1DR1DD- и -N(RD)-CR1DR1DD-CR2DR2DD-; где
RD выбран из группы, состоящей из водорода; C1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора и -CN; и C2-4алкила, замещенного заместителем, выбранным из -OR1d и
-NR2dR2dd; где
каждый из R1d, R2d и R2dd независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C1-4алкила;
каждый из R1D, R1DD, R2D и R2DD независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C1-4алкила; и
R3 выбран из группы, состоящей из
Figure 00000002
и
Figure 00000003
; где
каждый из R3D, R4D и R5D независимо выбран из группы, состоящей из
C1-6алкила, необязательно замещенного заместителем, представляющим собой -OH, -OC1-6алкил или -NH2;
или
(e) --L-R3 представляет собой
Figure 00000004
, где
RE выбран из группы, состоящей из водорода и C1-4алкила;
R1E выбран из группы, состоящей из водорода, фтора и C1-4алкила; и
R2E выбран из группы, состоящей из фтора, -OC1-4алкила и C1-4алкила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 заместителями, представляющими собой атом фтора; или R1E и R2E связаны с одним и тем же атомом углерода и вместе образуют C3-5циклоалкил или связанный посредством C 4-6-членный гетероциклил, содержащий атом кислорода; и
R3E выбран из группы, состоящей из водорода; C1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, представляющим собой атом фтора или -CN; и C2-4алкила, замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из -OR4E и -NR5ER5EE; где
каждый из R4E, R5E и R5EE независимо выбран из группы, состоящей из водорода; C1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора, -CN и -C(=O)NR6ER6EE; C2-4алкила, замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из -OR7E и
-NR8ER8EE; и связанного посредством C 4-7-членного неароматического гетероциклила, содержащего по меньшей мере один атом азота, кислорода или серы; где
каждый из R6E, R6EE, R7E, R8E и R8EE независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C1-4алкила;
или
(f) --L-R3 представляет собой радикал
Figure 00000005
;
Ar представляет собой фенил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, -OR4, -NR5R5',
-C(=O)NR5R5', -S(=O)2-NR5R5', R14, CF3 и C1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора, -CN, -OR6, -NR7R7' и
-C(=O)NR8R8';
Het1 представляет собой моноциклический гетероарил, выбранный из группы, состоящей из пиридила, 4-, 5- или 6-пиримидинила, пиразинила, пиридазинила, фуранила, тиенила, пирролила, пиразолила, имидазолила, 4- или 5-тиазолила, изотиазолила и изоксазолила; каждый из которых может быть необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, -OR4, -NR5R5' и C1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора, -CN, -OR6, Het2,
-NR7R7' и -C(=O)NR8R8'; и
Het2 представляет собой неароматический гетероциклил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN,
-C(=O)-C1-6алкила, -C(=O)Ar, -C(=O)Het1, -C(=O)Het2, -OR4, -NR5R5' и C1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора,
-CN, -OR6, -NR7R7', R12 и -C(=O)NR8R8';
где R12 представляет собой связанный посредством C 4-7-членный неароматический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один атом азота, кислорода или серы;
каждый из R4, R5, R5', R6, R7, R7', R8 и R8' независимо выбран из группы, состоящей из водорода; -S(=O)2-C1-4алкила; C1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора, -C(=O)-C1-4алкила,
-S(=O)2-C1-4алкила, R11'' и -C(=O)NR9R9'; и C2-4алкила, замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из -OR10 и -NR11R11'; где
каждый из R9, R9', R10, R11, R11' и R11'' независимо выбран из группы, состоящей из водорода; C1-4алкила и связанного посредством C 4-7-членного неароматического гетероциклила, содержащего по меньшей мере один атом азота, кислорода или серы;
R14 представляет собой 5-членный моноциклический гетероарил, содержащий по меньшей мере один атом азота и необязательно 1, 2 или 3 дополнительных гетероатома, каждый из которых независимо выбран из азота, кислорода и серы;
Het3 выбран из группы, состоящей из заместителей, соответствующих формулам (b-1) и (b-2):
Figure 00000006
где кольцо B представляет собой фенил;
X1 представляет собой CH2, O или NH;
X2 представляет собой NH или O;
X3 представляет собой NH или O;
X4 представляет собой CH или N;
X5 представляет собой CH или N;
где один атом C или один атом N в 5-членном кольце (b-1) или (b-2), включая подходящие атомы C и атомы N в определении X1, X2, X3, X4 и X5, могут быть замещены одной или, если возможно, двумя C1-4алкильными группами, необязательно замещенными одним, двумя или тремя атомами галогена;
каждый из n1, n2 и m1 независимо выбран из 1 и 2;
m2 равняется 0 или 1.
3. Соединение по п. 1 или 2, где
R1 представляет собой CF3;
Y1 представляет собой N;
R2 представляет собой водород;
Y2 представляет собой CH2;
A представляет собой ковалентную связь или -CR15aR15b-;
R15a и R15b представляют собой водород;
Q представляет собой водород;
--L-R3 выбран из (a), (b), (c):
(a) --L-R3 представляет собой -NRAR1A, где
RA представляет собой водород;
R1A представляет собой C1-6алкил;
или
(b) L выбран из группы, состоящей из -N(RB)- и -N(RB)-CR1BR1BB-; и
R3 выбран из группы, состоящей из Ar; Het1; и Het3; где
RB представляет собой водород;
R1B представляет собой водород; и
R1BB выбран из группы, состоящей из водорода и метила;
или
(c) --L-R3 выбран из группы, состоящей из -N(RC)-COR5C и
-N(RC)-SO2-R13C, где
RC выбран из группы, состоящей из водорода и C1-4алкила;
каждый из R5C и R13C независимо выбран из группы, состоящей из Ar; Het3 и C1-4алкила, необязательно замещенного Het2;
Ar представляет собой фенил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, -NR5R5',
-C(=O)NR5R5', R14, CF3 и C1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, представляющим собой -CN;
Het1 представляет собой пиразолил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, представляющими собой C1-4алкил; и
Het2 представляет собой неароматический гетероциклил;
где
каждый из R5 и R5' независимо выбран из группы, состоящей из водорода;
-S(=O)2-C1-4алкила и C1-4алкила;
R14 представляет собой пиразолил, в частности, пиразолил, присоединенный к остальной части молекулы посредством атома C;
Het3 выбран из группы, состоящей из заместителей, соответствующих формулам (b-1) и (b-2):
Figure 00000006
где кольцо B представляет собой фенил;
X1 представляет собой O или NH;
X2 представляет собой NH;
X3 представляет собой NH;
X4 представляет собой N;
X5 представляет собой CH;
каждый из n1, n2 и m1 независимо выбран из 1 и 2;
m2 равняется 0 или 1.
4. Соединение по п. 1, где
R1 представляет собой CF3;
Y1 представляет собой N;
если Y1 представляет собой N, то R2 выбран из группы, состоящей из водорода, CH3,
-OCH3, -NH2 и -NH-CH3;
Y2 представляет собой CH2;
R15a и R15b представляют собой водород;
Q представляет собой водород;
--L-R3 выбран из (a), (b), (c), (d), (e) или (f):
(a) --L-R3 представляет собой -NRAR1A, где
RA выбран из группы, состоящей из водорода и C1-4алкила;
R1A представляет собой C1-6алкил;
или
(b) L выбран из группы, состоящей из -N(RB)- и -N(RB)-CR1BR1BB; и R3 выбран из группы, состоящей из Ar; Het1; Het2; Het3 и R17; в частности, R3 выбран из группы, состоящей из Ar; Het1; Het3 и R17; где
RB выбран из группы, состоящей из водорода и C1-4алкила;
R1B выбран из группы, состоящей из водорода и C1-4алкила; и
R1BB выбран из группы, состоящей из водорода и метила; или R1B и R1BB вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют C3-6циклоалкил;
или
(c) --L-R3 выбран из группы, состоящей из -N(RC)-COR5C и
-N(RC)-SO2-R13C, где
RC выбран из группы, состоящей из водорода и C1-4алкила;
каждый из R5C и R13C независимо выбран из группы, состоящей из Ar; и
C1-4алкила, необязательно замещенного Het2;
Ar представляет собой фенил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, -OR4, -NR5R5',
-C(=O)NR5R5', Het4, -O-Het4, -C(=O)-Het4, -S(=O)2-Het4, -S(=O)2-NR5R5', -S(=O)2-C1-4алкила, R14, CF3, C3-5циклоалкила, необязательно замещенного -CN, и
C1-4алкила, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из Het4, -CN, -OR6, -NR7R7',
-S(=O)2-C1-4алкила и -C(=O)NR8R8';
Het1 представляет собой моноциклический гетероарил, выбранный из группы, состоящей из пиридила, 2-, 4-, 5- или 6-пиримидинила, пиразинила, пиридазинила, пиразолила и имидазолила; каждый из которых может быть необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из -CN, -OR4, -C(=O)NR5R5', -C(=O)-Het4; и
C1-4алкила, необязательно замещенного -C(=O)NR8R8'; и
Het2 представляет собой неароматический гетероциклил;
где
каждый из R4, R5, R5', R6, R7, R7', R8 и R8' независимо выбран из группы, состоящей из водорода; -C(=O)-C1-4алкила; -S(=O)2-C1-4алкила;
C1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из -CN, R11'' и R16;
C1-4алкила, замещенного тремя атомами фтора; и
C2-4алкила, замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из -OR10 и -NR11R11'; где
каждый из R10, R11, R11' и R11'' независимо выбран из группы, состоящей из водорода; C1-4алкила; -S(=O)2-C1-4алкила и связанного посредством C 4-7-членного неароматического гетероциклила, содержащего по меньшей мере один атом азота, кислорода или серы, где указанный гетероциклил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из
-S(=O)2-C1-4алкила и C1-4алкила;
R16 представляет собой связанный посредством N 4-7-членный неароматический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один атом N и необязательно один дополнительный гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы, где указанный гетероциклил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из -S(=O)2-C1-4алкила;
R14 представляет собой 5-членный моноциклический гетероарил, содержащий по меньшей мере один атом азота и необязательно 1, 2 или 3 дополнительных гетероатома, каждый из которых независимо выбран из азота, кислорода и серы;
Het4 представляет собой 4-7-членный неароматический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один атом азота, кислорода или серы, где указанный гетероциклил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из
-CN, оксо, -C(=O)NR5R5', -O-C1-4алкила, -S(=O)2-C1-4алкила и C1-4алкила, необязательно замещенного -O-C1-4алкилом;
R17 представляет собой С3-6циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из -NR5R5'.
5. Соединение по п. 1, где A представляет собой ковалентную связь.
6. Соединение по п. 1, где A представляет собой -CR15aR15b-.
7. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп. 1-6 и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
8. Способ получения фармацевтической композиции по п. 6, предусматривающий смешивание фармацевтически приемлемого носителя с терапевтически эффективным количеством соединения по любому из пп. 1-6.
9. Соединение по любому из пп. 1-6 или фармацевтическая композиция по п. 7 для применения в качестве лекарственного препарата.
10. Соединение по любому из пп. 1-6 или фармацевтическая композиция по п. 6 для применения в предупреждении или лечении рака, миелодиспластического синдрома (MDS) и диабета.
11. Соединение или фармацевтическая композиция для применения по п. 10, где рак выбран из видов лейкоза, миеломы или рака, представляющего собой солидную опухоль, такого как рак предстательной железы, рак легкого, рак молочной железы, рак поджелудочной железы, рак толстой кишки, рак печени, меланома и глиобластома.
12. Соединение или фармацевтическая композиция для применения по п. 11, где лейкоз выбран из видов острого лейкоза, видов хронического лейкоза, видов миелоидного лейкоза, видов миелогенного лейкоза, видов лимфобластного лейкоза, видов лимфоцитарного лейкоза, видов острого миелогенного лейкоза (AML), видов хронического миелогенного лейкоза (CML), видов острого лимфобластного лейкоза (ALL), видов хронического лимфоцитарного лейкоза (CLL), видов T-клеточного пролимфоцитарного лейкоза (T-PLL), лейкоза из больших гранулярных лимфоцитов, волосатоклеточного лейкоза (HCL), видов лейкоза с перестройкой MLL, видов лейкоза, ассоциированных с MLL-PTD, видов лейкоза с амплификацией MLL, видов MLL-положительного лейкоза и видов лейкоза, характеризующихся профилями экспрессии генов HOX/MEIS1.
13. Способ лечения или предупреждения нарушения, выбранного из рака, миелодиспластического синдрома (MDS) и диабета, предусматривающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп. 1-6 или фармацевтической композиции по п. 7.
14. Способ по п. 13, где нарушение представляет собой рак.
15. Способ по п. 14, где рак выбран из видов лейкоза, миеломы или рака, представляющего собой солидную опухоль, такого как рак предстательной железы, рак легкого, рак молочной железы, рак поджелудочной железы, рак толстой кишки, рак печени, меланома и глиобластома.
16. Способ по п. 14 или 15, где лейкоз выбран из видов острого лейкоза, видов хронического лейкоза, видов миелоидного лейкоза, видов миелогенного лейкоза, видов лимфобластного лейкоза, видов лимфоцитарного лейкоза, видов острого миелогенного лейкоза (AML), видов хронического миелогенного лейкоза (CML), видов острого лимфобластного лейкоза (ALL), видов хронического лимфоцитарного лейкоза (CLL), видов T-клеточного пролимфоцитарного лейкоза (T-PLL), лейкоза из больших гранулярных лимфоцитов, волосатоклеточного лейкоза (HCL), видов лейкоза с перестройкой MLL, видов лейкоза, ассоциированных с MLL-PTD, видов лейкоза с амплификацией MLL, видов MLL-положительного лейкоза и видов лейкоза, характеризующихся профилями экспрессии генов HOX/MEIS1.
RU2020123548A 2017-12-20 2018-12-19 аЭКЗО-АЗАСПИРО-ИНГИБИТОРЫ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ МЕНИН-MLL RU2795096C2 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CNPCT/CN2017/117536 2017-12-20
CN2017117536 2017-12-20
CNPCT/CN2018/091521 2018-06-15
CN2018091521 2018-06-15
PCT/CN2018/121960 WO2019120209A1 (en) 2017-12-20 2018-12-19 Exo-aza spiro inhibitors of menin-mll interaction

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2020123548A true RU2020123548A (ru) 2022-01-20
RU2020123548A3 RU2020123548A3 (ru) 2022-02-17
RU2795096C2 RU2795096C2 (ru) 2023-04-28

Family

ID=

Also Published As

Publication number Publication date
RU2020123548A3 (ru) 2022-02-17
BR112020012461A2 (pt) 2020-11-24
US20230039917A1 (en) 2023-02-09
IL275457A (en) 2020-08-31
KR20200101389A (ko) 2020-08-27
CA3083624A1 (en) 2019-06-27
CN111601807B (zh) 2023-03-31
CN111601807A (zh) 2020-08-28
EP3728260A1 (en) 2020-10-28
WO2019120209A1 (en) 2019-06-27
JP2021506882A (ja) 2021-02-22
AU2018389145B2 (en) 2023-02-02
JP7307729B2 (ja) 2023-07-12
EP3728260A4 (en) 2021-08-11
MA51337A (fr) 2020-10-28
MX2020006594A (es) 2020-09-09
AU2018389145A1 (en) 2020-05-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2018102372A (ru) Новые аминокислотные производные, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их
JP2016519147A5 (ru)
JP2019510798A5 (ru)
JP2018532737A5 (ru)
JP2015535277A5 (ru)
RU2015143542A (ru) Ингибиторы jak2 и alk2 и способы их использования
RU2019105587A (ru) Макроциклические ингибиторы киназ
RU2014110623A (ru) Пирролопиразиновые ингибиторы киназы
RU2018101897A (ru) Бициклическое гетероциклическое амидное производное
RU2013145310A (ru) Диспиропирролидиновые производные
JP2016530259A5 (ru)
JP2015518039A5 (ru)
JP2015504067A5 (ru)
RU2018131775A (ru) 6-арил-4-морфолин-1-илпиридоны, пригодные для лечения рака или диабета
RU2016118753A (ru) Производные пиридилкетона, способ их получения и их фармацевтическое применение
RU2016131189A (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРРОЛО[3,2-d]ПИРИМИДИНА В КАЧЕСТВЕ ИНДУКТОРОВ ЧЕЛОВЕЧЕСКОГО ИНТЕРФЕРОНА
RU2017102319A (ru) Прерывистое введение ингибитора mdm2
RU2017124136A (ru) Трициклическое спиро-соединение
JP2019507114A5 (ru)
RU2017134379A (ru) Формилированные n-гетероциклические производные в качестве ингибиторов fgfr4
RU2018102087A (ru) Производное 1,4-дизамещенного имидазола
EA201791816A1 (ru) Ингибиторы kv1.3 и их применение в медицине
JP2017524013A5 (ru)
JP2013523814A5 (ru)
RU2012135698A (ru) Способ и композиция