RU2019105587A - Макроциклические ингибиторы киназ - Google Patents

Макроциклические ингибиторы киназ Download PDF

Info

Publication number
RU2019105587A
RU2019105587A RU2019105587A RU2019105587A RU2019105587A RU 2019105587 A RU2019105587 A RU 2019105587A RU 2019105587 A RU2019105587 A RU 2019105587A RU 2019105587 A RU2019105587 A RU 2019105587A RU 2019105587 A RU2019105587 A RU 2019105587A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
alkyl
cycloalkyl
nhc
nhs
membered heterocycloalkyl
Prior art date
Application number
RU2019105587A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2019105587A3 (ru
Inventor
Цзинжун Джин Цуй
Ишань ЛИ
Эван В. РОДЖЕРС
Даюн ЧЖАЙ
Джейн УНГ
Original Assignee
Тёрнинг Поинт Терапьютикс, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Тёрнинг Поинт Терапьютикс, Инк. filed Critical Тёрнинг Поинт Терапьютикс, Инк.
Publication of RU2019105587A publication Critical patent/RU2019105587A/ru
Publication of RU2019105587A3 publication Critical patent/RU2019105587A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/18—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Claims (134)

1. Соединение формулы I
Figure 00000001
I,
или его фармацевтически приемлемая соль, где
X1 и X2 независимо представляют собой S, S(O), S(O)2, O или N(R10);
R1 представляет собой H, дейтерий, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3 C6 циклоалкил, C6-C10 арил, -C(O)OR8 или -C(O)NR8R9; где каждый атом водорода в C1 C6 алкиле, C2-C6 алкениле, C2­C6 алкиниле, C3-C6 циклоалкиле и C6-C10 ариле независимо необязательно замещен на дейтерий, галоген, -OH, -CN, -OC1-C6 алкил, -NH2, -NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)2, ­NHC(O)C1-C6 алкил, -N(C1-C6 алкил)C(O)C1-C6 алкил, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 алкил, -N(C1-C6 алкил)C(O)NH2, -N(C1-C6 алкил)C(O)NHC1-C6 алкил, -NHC(O)N(C1-C6 алкил)2, ­N(C1­C6 алкил)C(O)N(C1-C6 алкил)2, -NHC(O)OC1-C6 алкил, -N(C1-C6 алкил)C(O)OC1-C6 алкил, -NHS(O)(C1-C6 алкил), - NHS(O)2(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)(C1-C6 алкил), ­N(C1­C6 алкил)S(O)2(C1-C6 алкил), -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 алкил)S(O)NH2, ­N(C1-C6 алкил)S(O)2NH2, - NHS(O)NH(C1-C6 алкил), -NHS(O)2NH(C1-C6 алкил), ­NHS(O)N(C1-C6 алкил)2, - NHS(O)2N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)S(O)NH(C1-C6 алкил), ­N(C1-C6 алкил)S(O)2NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)S(O)2N(C1-C6 алкил)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 алкил, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 алкил), ­C(O)N(C1-C6 алкил)2, ­SC1-C6 алкил, -S(O)C1-C6 алкил, -S(O)2C1-C6 алкил, ­S(O)NH(C1-C6 алкил), -S(O)2NH(C1-C6 алкил), -S(O)N(C1-C6 алкил)2, -S(O)2N(C1-C6 алкил)2, ­P(C1-C6 алкил)2, -P(O)(C1-C6 алкил)2, C3-C6 циклоалкил или 3-7-членный гетероциклоалкил;
каждый R2 и R3 независимо представляет собой H, дейтерий, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, C6-C10 арил, -C(O)OR8 или -C(O)NR8R9; где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле, C2-C6 алкениле, C2-C6 алкиниле, C3-C6 циклоалкиле и C6-C10 ариле независимо необязательно замещен на дейтерий, галоген, -OH, -CN, -OC1 C6 алкил, -NH2, -NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)2, -NHC(O)C1-C6 алкил, -N(C1-C6 алкил)C(O)C1-C6 алкил, -NHC(O)NH2, ­NHC(O)NHC1-C6 алкил, -N(C1-C6 алкил)C(O)NH2, -N(C1-C6 алкил)C(O)NHC1-C6 алкил, ­NHC(O)N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)C(O)N(C1 C6 алкил)2, -NHC(O)OC1-C6 алкил, ­N(C1­C6 алкил)C(O)OC1-C6 алкил, - NHS(O)(C1-C6 алкил), -NHS(O)2(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)(C1-C6 алкил), -N(C1 C6 алкил)S(O)2(C1-C6 алкил), -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, ­N(C1­C6 алкил)S(O)NH2, -N(C1-C6 алкил)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 алкил), ­NHS(O)2NH(C1-C6 алкил), -NHS(O)N(C1-C6 алкил)2, -NHS(O)2N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)S(O)NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)2NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)N(C1­C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)S(O)2N(C1-C6 алкил)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 алкил, ­C(O)NH2, ­C(O)NH(C1-C6 алкил), -C(O)N(C1-C6 алкил)2, -SC1-C6 алкил, -S(O)C1-C6 алкил, ­S(O)2C1-C6 алкил, -S(O)NH(C1-C6 алкил), -S(O)2NH(C1-C6 алкил), -S(O)N(C1-C6 алкил)2, ­S(O)2N(C1-C6 алкил)2, -P(C1-C6 алкил)2, -P(O)(C1-C6 алкил)2, C3-C6 циклоалкил или 3-7­членный гетероциклоалкил; или R2 и R3 совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, необязательно образуют C5-C7 циклоалкил или 5-7-членный гетероциклоалкил; или R2 и R6 совместно с атомами, к которым они присоединены, необязательно образуют 5-7-членный гетероциклоалкил;
R4 представляет собой H, C1-C6 алкил или 3-7-членный гетероциклоалкил, где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле или 3-7-членном гетероциклоалкиле независимо необязательно замещен на галоген, -OH, -CN, -OC1-C6 алкил, -NH2, -NH(C1-C6 алкил), - N(C1-C6 алкил)2, -CO2H, ­C(O)OC1­C6 алкил, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 алкил), - C(O)N(C1-C6 алкил)2, C3-C6 циклоалкил или моноциклический 5-7-членный гетероциклоалкил;
каждый R5, R6 и R7 независимо выбран из группы, состоящей из H, фтора, хлора, брома, C1-C6 алкила, -OH, -CN, ­OC1-C6 алкила, -NHC1-C6 алкила, -N(C1-C6 алкил)2, C3-C6 циклоалкила, 3-7-членного гетероциклоалкила, -O-(C3-C6 циклоалкила), -O-(3-7-членного гетероциклоалкила), 5-7-членного гетероарила, C6-C10 арила и ­CF3; где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле, ­OC1-C6 алкиле, -NHC1-C6 алкиле, -N(C1-C6 алкил)2, C3-C6 циклоалкиле, 3-7-членном гетероциклоалкиле, -O-(C3-C6 циклоалкиле), -O-(3-7-членном гетероциклоалкиле), 5-7-членном гетероариле и C6-C10 ариле независимо необязательно замещен на фтор, хлор, бром, -OH, ­CN, -OC1-C6 алкил, -NH2, ­NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)2, C3-C7 циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C6-C10 арил, 5-7-членный гетероарил, -CO2H, ­C(O)OC1­C6 алкил, ­C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 алкил) и -C(O)N(C1-C6 алкил)2;
каждый R8 и R9 независимо представляет собой H, дейтерий, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C6-C10 арил или гетероарил;
каждый R10 независимо представляет собой H, дейтерий, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3­C6 циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C6-C10 арил или моно- или бициклический гетероарил; где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле, C2 C6 алкениле, C2-C6 алкиниле, C3-C6 циклоалкиле, 3-7-членном гетероциклоалкиле, C6-C10 ариле или моно- или бициклическом гетероариле независимо необязательно замещен на дейтерий, галоген, C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил или ­OR8;
n равен 1 или 2;
при условии, что по меньшей мере один из R5 или R7 не является H.
2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что X1 представляет собой N(R10).
3. Соединение по п. 1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что X2 представляет собой O.
4. Соединение формулы Ia
Figure 00000002
Ia,
или его фармацевтически приемлемая соль, где
R1 представляет собой H, дейтерий, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3 C6 циклоалкил, C6-C10 арил, -C(O)OR8 или -C(O)NR8R9; где каждый атом водорода в C1 C6 алкиле, C2-C6 алкениле, C2­C6 алкиниле, C3-C6 циклоалкиле и C6-C10 ариле независимо необязательно замещен на дейтерий, галоген, -OH, -CN, -OC1-C6 алкил, -NH2, -NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)2, ­NHC(O)C1-C6 алкил, -N(C1-C6 алкил)C(O)C1-C6 алкил, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 алкил, -N(C1-C6 алкил)C(O)NH2, -N(C1-C6 алкил)C(O)NHC1-C6 алкил, -NHC(O)N(C1-C6 алкил)2, ­N(C1­C6 алкил)C(O)N(C1-C6 алкил)2, -NHC(O)OC1-C6 алкил, -N(C1-C6 алкил)C(O)OC1-C6 алкил, -NHS(O)(C1-C6 алкил), - NHS(O)2(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)(C1-C6 алкил), ­N(C1­C6 алкил)S(O)2(C1-C6 алкил), -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 алкил)S(O)NH2, ­N(C1-C6 алкил)S(O)2NH2, - NHS(O)NH(C1-C6 алкил), -NHS(O)2NH(C1-C6 алкил), ­NHS(O)N(C1-C6 алкил)2, - NHS(O)2N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)S(O)NH(C1-C6 алкил), ­N(C1-C6 алкил)S(O)2NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)S(O)2N(C1-C6 алкил)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 алкил, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 алкил), ­C(O)N(C1-C6 алкил)2, ­SC1-C6 алкил, -S(O)C1-C6 алкил, -S(O)2C1-C6 алкил, ­S(O)NH(C1-C6 алкил), -S(O)2NH(C1-C6 алкил), -S(O)N(C1-C6 алкил)2, -S(O)2N(C1-C6 алкил)2, ­P(C1-C6 алкил)2, -P(O)(C1-C6 алкил)2, C3-C6 циклоалкил или 3-7-членный гетероциклоалкил;
каждый R2 и R3 независимо представляет собой H, дейтерий, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, C6-C10 арил, -C(O)OR8 или -C(O)NR8R9; где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле, C2-C6 алкениле, C2-C6 алкиниле, C3-C6 циклоалкиле и C6-C10 ариле независимо необязательно замещен на дейтерий, галоген, -OH, -CN, -OC1 C6 алкил, -NH2, -NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)2, -NHC(O)C1-C6 алкил, -N(C1-C6 алкил)C(O)C1-C6 алкил, -NHC(O)NH2, ­NHC(O)NHC1-C6 алкил, -N(C1-C6 алкил)C(O)NH2, -N(C1-C6 алкил)C(O)NHC1-C6 алкил, ­NHC(O)N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)C(O)N(C1 C6 алкил)2, -NHC(O)OC1-C6 алкил, ­N(C1­C6 алкил)C(O)OC1-C6 алкил, - NHS(O)(C1-C6 алкил), -NHS(O)2(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)(C1-C6 алкил), -N(C1 C6 алкил)S(O)2(C1-C6 алкил), -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, ­N(C1­C6 алкил)S(O)NH2, -N(C1-C6 алкил)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 алкил), ­NHS(O)2NH(C1-C6 алкил), -NHS(O)N(C1-C6 алкил)2, -NHS(O)2N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)S(O)NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)2NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)N(C1­C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)S(O)2N(C1-C6 алкил)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 алкил, ­C(O)NH2, ­C(O)NH(C1-C6 алкил), -C(O)N(C1-C6 алкил)2, -SC1-C6 алкил, -S(O)C1-C6 алкил, ­S(O)2C1-C6 алкил, -S(O)NH(C1-C6 алкил), -S(O)2NH(C1-C6 алкил), -S(O)N(C1-C6 алкил)2, ­S(O)2N(C1-C6 алкил)2, -P(C1-C6 алкил)2, -P(O)(C1-C6 алкил)2, C3-C6 циклоалкил или 3-7­членный гетероциклоалкил; или R2 и R3 совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, необязательно образуют C5-C7 циклоалкил или 5-7-членный гетероциклоалкил; или R2 и R6 совместно с атомами, к которым они присоединены, необязательно образуют 5-7-членный гетероциклоалкил;
R4 представляет собой H, C1-C6 алкил или 3-7-членный гетероциклоалкил, где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле или 3-7-членном гетероциклоалкиле независимо необязательно замещен на галоген, -OH, -CN, -OC1-C6 алкил, -NH2, -NH(C1-C6 алкил), - N(C1-C6 алкил)2, -CO2H, ­C(O)OC1­C6 алкил, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 алкил), - C(O)N(C1-C6 алкил)2, C3-C6 циклоалкил или моноциклический 5-7-членный гетероциклоалкил;
каждый R5, R6 и R7 независимо выбран из группы, состоящей из H, фтора, хлора, брома, C1-C6 алкила, -OH, -CN, ­OC1-C6 алкила, -NHC1-C6 алкила, -N(C1-C6 алкил)2, C3-C6 циклоалкила, 3-7-членного гетероциклоалкила, -O-(C3-C6 циклоалкила), -O-(3-7-членного гетероциклоалкила), 5-7-членного гетероарила, C6-C10 арила и ­CF3; где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле, ­OC1-C6 алкиле, -NHC1-C6 алкиле, -N(C1-C6 алкил)2, C3-C6 циклоалкиле, 3-7-членном гетероциклоалкиле, -O-(C3-C6 циклоалкиле), -O-(3-7-членном гетероциклоалкиле), 5-7-членном гетероариле и C6-C10 ариле независимо необязательно замещен на фтор, хлор, бром, -OH, ­CN, -OC1-C6 алкил, -NH2, ­NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)2, C3-C7 циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C6-C10 арил, 5-7-членный гетероарил, -CO2H, ­C(O)OC1­C6 алкил, ­C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 алкил) и -C(O)N(C1-C6 алкил)2;
каждый R8 и R9 независимо представляет собой H, дейтерий, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C6-C10 арил или гетероарил;
каждый R10 независимо представляет собой H, дейтерий, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3­C6 циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C6-C10 арил или моно- или бициклический гетероарил; где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле, C2 C6 алкениле, C2-C6 алкиниле, C3-C6 циклоалкиле, 3-7-членном гетероциклоалкиле, C6-C10 ариле или моно- или бициклическом гетероариле независимо необязательно замещен на дейтерий, галоген, C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил или ­OR8;
n равен 1 или 2;
при условии, что по меньшей мере один из R5 или R7 не является H; и при условии, что соединение не является соединением формулы
Figure 00000003
5. Соединение по любому из пп. 1-4 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R7 выбран из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, C1-C6 алкила, ­OH, -CN, ­OC1-C6 алкила, -NHC1-C6 алкила, ­N(C1-C6 алкил)2, 5-7-членного гетероарила, C6­C10 арила и ­CF3; где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле, 5-7-членном гетероариле и C6-C10 ариле независимо необязательно замещен на фтор, хлор, бром, -OH, -CN, ­OC1-C6 алкил, -NH2, -NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)2, -CO2H, ­C(O)OC1­C6 алкил, ­C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 алкил) и -C(O)N(C1-C6 алкил)2.
6. Соединение по любому из пп. 1-5 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R7 выбран из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, C1-C6 алкила, ­OH, ­CN, ­OC1-C6 алкила, 5-7-членного гетероарила и ­CF3.
7. Соединение по любому из пп. 1-6 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R7 представляет собой фтор.
8. Соединение по любому из пп. 1-6 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R7 представляет собой хлор.
9. Соединение по любому из пп. 1-6 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R7 представляет собой -CN.
10. Соединение по любому из пп. 1-6 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R7 представляет собой ­CF3.
11. Соединение по любому из пп. 1-4 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R5 выбран из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, C1-C6 алкила, ­OH, ­CN, ­OC1-C6 алкила, -NHC1-C6 алкила, ­N(C1-C6 алкил)2, C3-C6 циклоалкила, 3-7-членного гетероциклоалкила, -O-(C3-C6 циклоалкила), -O-(3-7-членного гетероциклоалкила), 5-7-членного гетероарила, C6­C10 арила и ­CF3; где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле, ­OC1-C6 алкиле, -NHC1-C6 алкиле, ­N(C1-C6 алкил)2, C3-C6 циклоалкиле, 3-7-членном гетероциклоалкиле, -O-(C3-C6 циклоалкиле), -O-(3-7-членном гетероциклоалкиле), 5-7-членном гетероариле и C6-C10 ариле независимо необязательно замещен на фтор, хлор, бром, -OH, -CN, ­OC1-C6 алкил, -NH2, -NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)2, C3­C7 циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C6-C10 арил, 5-7-членный гетероарил, -CO2H, ­C(O)OC1­C6 алкил, ­C(O)NH2, ­C(O)NH(C1-C6 алкил) и -C(O)N(C1-C6 алкил)2.
12. Соединение по любому из пп. 1-4 или 11 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R5 выбран из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, C1-C6 алкила, ­OH, ­CN, ­OC1-C6 алкила, C3-C6 циклоалкила, 3-7-членного гетероциклоалкила, - O-(C3-C6 циклоалкила), -O-(3-7-членного гетероциклоалкила), 5-7-членного гетероарила, C6-C10 арила и ­CF3, где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле, ­OC1-C6 алкиле, C3-C6 циклоалкиле, 3-7-членном гетероциклоалкиле, -O-(C3-C6 циклоалкиле), -O-(3-7-членном гетероциклоалкиле), 5-7-членном гетероариле и C6-C10 ариле независимо необязательно замещен на фтор, хлор, бром, -OH, -CN, ­OC1-C6 алкил, -NH2, -NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)2, C3­C7 циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C6-C10 арил, 5-7-членный гетероарил, -CO2H, ­C(O)OC1­C6 алкил, ­C(O)NH2, ­C(O)NH(C1-C6 алкил) и -C(O)N(C1-C6 алкил)2.
13. Соединение по любому из пп. 1-4, 11 или 12 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R5 представляет собой фтор.
14. Соединение по любому из пп. 1-4, 11 или 12 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R5 представляет собой хлор.
15. Соединение по любому из пп. 1-4, 11 или 12 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R5 представляет собой бром.
16. Соединение по любому из пп. 1-4, 11 или 12 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R5 представляет собой ­OC1-C6 алкил.
17. Соединение по п.16, отличающееся тем, что R5 представляет собой метокси, этокси, изопропокси или н-пропокси.
18. Соединение по любому из пп. 1-4, 11 или 12 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R5 представляет собой -OH.
19. Соединение по любому из пп. 1-4, 11 или 12 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R5 представляет собой -CN.
20. Соединение по любому из пп. 1-4, 11 или 12 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R5 представляет собой -CF3.
21. Соединение по любому из пп. 1-4, 11 или 12 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R5 представляет собой 5-7-членный гетероарил, где каждый атом водорода в 5-7-членном гетероариле независимо необязательно замещен, фтор, хлор, бром, -OH, ­CN, ­OC1-C6 алкил, -NH2, -NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)2, -CO2H, ­C(O)OC1­C6 алкил, ­C(O)NH2, ­C(O)NH(C1-C6 алкил) и -C(O)N(C1-C6 алкил)2.
22. Соединение по п.21 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что указанный 5-7-членный гетероарил представляет собой пирролил, фуранил, тиофенил, имидазолил, пиразолил, пиридинил, пиримидинил, хинолинил, изохинолинил, пуринил, тетразолил, триазинил или пиразинил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, -OH, ­CN, ­OC1-C6 алкила, -NH2, -NH(C1-C6 алкила), -N(C1-C6 алкил)2, -CO2H, ­C(O)OC1­C6 алкила, ­C(O)NH2, ­C(O)NH(C1-C6 алкила) и -C(O)N(C1-C6 алкил)2.
23. Соединение по п.21 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что указанный 5-7-членный гетероарил представляет собой пиразолил, замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, -OH, ­CN, ­OC1-C6 алкила, -NH2, -NH(C1-C6 алкила), -N(C1-C6 алкил)2, -CO2H, ­C(O)OC1­C6 алкила, ­C(O)NH2, ­C(O)NH(C1-C6 алкила) и -C(O)N(C1-C6 алкил)2.
24. Соединение по п.21 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что указанный 5-7-членный гетероарил представляет собой пиридинил, замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, -OH, ­CN, ­OC1-C6 алкила, -NH2, -NH(C1-C6 алкила), -N(C1-C6 алкил)2, -CO2H, ­C(O)OC1­C6 алкила, ­C(O)NH2, ­C(O)NH(C1-C6 алкила) и -C(O)N(C1-C6 алкил)2.
25. Соединение по п.21 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что указанный 5-7-членный гетероарил представляет собой
Figure 00000004
,
Figure 00000005
или
Figure 00000006
.
26. Соединение по любому из пп. 1-4, 11 или 12 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R5 представляет собой C6-C10 арил, где каждый атом водорода в C6-C10 ариле независимо необязательно замещен на фтор, хлор, бром, -OH, -CN, ­OC1-C6 алкил, -NH2, -NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)2, -CO2H, ­C(O)OC1­C6 алкил, ­C(O)NH2, ­C(O)NH(C1-C6 алкил) и -C(O)N(C1-C6 алкил)2.
27. Соединение формулы Ib
Figure 00000002
Ib,
или его фармацевтически приемлемая соль, где
R1 представляет собой H, дейтерий, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3 C6 циклоалкил, C6-C10 арил, -C(O)OR8 или -C(O)NR8R9; где каждый атом водорода в C1 C6 алкиле, C2-C6 алкениле, C2­C6 алкиниле, C3-C6 циклоалкиле и C6-C10 ариле независимо необязательно замещен на дейтерий, галоген, -OH, -CN, -OC1-C6 алкил, -NH2, -NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)2, ­NHC(O)C1-C6 алкил, -N(C1-C6 алкил)C(O)C1-C6 алкил, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 алкил, -N(C1-C6 алкил)C(O)NH2, -N(C1-C6 алкил)C(O)NHC1-C6 алкил, -NHC(O)N(C1-C6 алкил)2, ­N(C1­C6 алкил)C(O)N(C1-C6 алкил)2, -NHC(O)OC1-C6 алкил, -N(C1-C6 алкил)C(O)OC1-C6 алкил, -NHS(O)(C1-C6 алкил), - NHS(O)2(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)(C1-C6 алкил), ­N(C1­C6 алкил)S(O)2(C1-C6 алкил), -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 алкил)S(O)NH2, ­N(C1-C6 алкил)S(O)2NH2, - NHS(O)NH(C1-C6 алкил), -NHS(O)2NH(C1-C6 алкил), ­NHS(O)N(C1-C6 алкил)2, - NHS(O)2N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)S(O)NH(C1-C6 алкил), ­N(C1-C6 алкил)S(O)2NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)S(O)2N(C1-C6 алкил)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 алкил, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 алкил), ­C(O)N(C1-C6 алкил)2, ­SC1-C6 алкил, -S(O)C1-C6 алкил, -S(O)2C1-C6 алкил, ­S(O)NH(C1-C6 алкил), -S(O)2NH(C1-C6 алкил), -S(O)N(C1-C6 алкил)2, -S(O)2N(C1-C6 алкил)2, ­P(C1-C6 алкил)2, -P(O)(C1-C6 алкил)2, C3-C6 циклоалкил или 3-7-членный гетероциклоалкил;
каждый R2 и R3 независимо представляет собой H, дейтерий, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, C6-C10 арил, -C(O)OR8 или -C(O)NR8R9; где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле, C2-C6 алкениле, C2-C6 алкиниле, C3-C6 циклоалкиле и C6-C10 ариле независимо необязательно замещен на дейтерий, галоген, -OH, -CN, -OC1 C6 алкил, -NH2, -NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)2, -NHC(O)C1-C6 алкил, -N(C1-C6 алкил)C(O)C1-C6 алкил, -NHC(O)NH2, ­NHC(O)NHC1-C6 алкил, -N(C1-C6 алкил)C(O)NH2, -N(C1-C6 алкил)C(O)NHC1-C6 алкил, ­NHC(O)N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)C(O)N(C1 C6 алкил)2, -NHC(O)OC1-C6 алкил, ­N(C1­C6 алкил)C(O)OC1-C6 алкил, - NHS(O)(C1-C6 алкил), -NHS(O)2(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)(C1-C6 алкил), -N(C1 C6 алкил)S(O)2(C1-C6 алкил), -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, ­N(C1­C6 алкил)S(O)NH2, -N(C1-C6 алкил)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 алкил), ­NHS(O)2NH(C1-C6 алкил), -NHS(O)N(C1-C6 алкил)2, -NHS(O)2N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)S(O)NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)2NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)N(C1­C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)S(O)2N(C1-C6 алкил)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 алкил, ­C(O)NH2, ­C(O)NH(C1-C6 алкил), -C(O)N(C1-C6 алкил)2, -SC1-C6 алкил, -S(O)C1-C6 алкил, ­S(O)2C1-C6 алкил, -S(O)NH(C1-C6 алкил), -S(O)2NH(C1-C6 алкил), -S(O)N(C1-C6 алкил)2, ­S(O)2N(C1-C6 алкил)2, -P(C1-C6 алкил)2, -P(O)(C1-C6 алкил)2, C3-C6 циклоалкил или 3-7­членный гетероциклоалкил; или R2 и R3 совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, необязательно образуют C5-C7 циклоалкил или 5-7-членный гетероциклоалкил; или R2 и R6 совместно с атомами, к которым они присоединены, необязательно образуют 5-7-членный гетероциклоалкил;
R4 представляет собой H, C1-C6 алкил или 3-7-членный гетероциклоалкил, где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле или 3-7-членном гетероциклоалкиле независимо необязательно замещен на галоген, -OH, -CN, -OC1-C6 алкил, -NH2, -NH(C1-C6 алкил), - N(C1-C6 алкил)2, -CO2H, ­C(O)OC1­C6 алкил, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 алкил), - C(O)N(C1-C6 алкил)2, C3-C6 циклоалкил или моноциклический 5-7-членный гетероциклоалкил;
каждый R5 и R6 независимо выбран из группы, состоящей из H, фтора, хлора, брома, C1-C6 алкила, -OH, -CN, ­OC1-C6 алкила, -NHC1-C6 алкила, -N(C1-C6 алкил)2, C3-C6 циклоалкила, 3-7-членного гетероциклоалкила, -O-(C3-C6 циклоалкила), -O-(3-7-членного гетероциклоалкила), 5-7-членного гетероарила, C6-C10 арила и ­CF3; где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле, ­OC1-C6 алкиле, -NHC1-C6 алкиле, -N(C1-C6 алкил)2, C3-C6 циклоалкиле, 3-7-членном гетероциклоалкиле, -O-(C3-C6 циклоалкиле), -O-(3-7-членном гетероциклоалкиле), 5-7-членном гетероариле и C6-C10 ариле независимо необязательно замещен на фтор, хлор, бром, -OH, ­CN, -OC1-C6 алкил, -NH2, ­NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)2, C3-C7 циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C6-C10 арил, 5-7-членный гетероарил, -CO2H, ­C(O)OC1­C6 алкил, ­C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 алкил) и -C(O)N(C1-C6 алкил)2;
R7 выбран из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, C1-C6 алкила, -OH, ­CN, ­OC1-C6 алкила, -NHC1-C6 алкила, -N(C1-C6 алкил)2, 5-7-членного гетероарила, C6-C10 арила и ­CF3; где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле, 5-7-членном гетероариле и C6-C10 ариле независимо необязательно замещен на фтор, хлор, бром, -OH, -CN, ­OC1­C6 алкил, - NH2, -NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)2, -CO2H, ­C(O)OC1­C6 алкил, ­C(O)NH2, ­C(O)NH(C1-C6 алкил) и -C(O)N(C1-C6 алкил)2;
каждый R8 и R9 независимо представляет собой H, дейтерий, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкила, C6-C10 арил или гетероарил;
каждый R10 независимо представляет собой H, дейтерий, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3­C6 циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C6-C10 арил или моно- или бициклический гетероарил, где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле, C2 C6 алкениле, C2-C6 алкиниле, C3-C6 циклоалкиле, 3-7-членном гетероциклоалкиле, C6-C10 ариле или моно- или бициклическом гетероариле независимо необязательно замещен на дейтерий, галоген, C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил или ­OR8;
n равен 1 или 2;
при условии, что соединение не является соединением формулы
Figure 00000007
28. Соединение по п.27 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R7 выбран из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, C1-C6 алкила, ­OH, -CN, -OC1-C6 алкила, -NHC1-C6 алкила, ­N(C1-C6 алкил)2, 5-7-членного гетероарила, C6­C10 арила и ­CF3; где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле, 5-7-членном гетероариле и C6-C10 ариле независимо необязательно замещен на фтор, хлор, бром, -OH, -CN, ­OC1-C6 алкил, -NH2, ­NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)2, -CO2H, ­C(O)OC1­C6 алкил, ­C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 алкил) и -C(O)N(C1-C6 алкил)2.
29. Соединение по п. 27 или 28 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R7 выбран из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, C1-C6 алкила, ­OH, ­CN, ­OC1-C6 алкила, 5-7-членного гетероарила и ­CF3.
30. Соединение по любому из пп. 27-29 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R7 представляет собой фтор.
31. Соединение по любому из пп. 27-29 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R7 представляет собой хлор.
32. Соединение по любому из пп. 27-29 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R7 представляет собой -CN.
33. Соединение по любому из пп. 27-29 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R7 представляет собой ­CF3.
34. Соединение формулы Ic
Figure 00000002
Ic,
или его фармацевтически приемлемая соль, где
R1 представляет собой H, дейтерий, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3 C6 циклоалкил, C6-C10 арил, -C(O)OR8 или -C(O)NR8R9; где каждый атом водорода в C1 C6 алкиле, C2-C6 алкениле, C2­C6 алкиниле, C3-C6 циклоалкиле и C6-C10 ариле независимо необязательно замещен на дейтерий, галоген, -OH, -CN, -OC1-C6 алкил, -NH2, -NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)2, ­NHC(O)C1-C6 алкил, -N(C1-C6 алкил)C(O)C1-C6 алкил, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 алкил, -N(C1-C6 алкил)C(O)NH2, -N(C1-C6 алкил)C(O)NHC1-C6 алкил, -NHC(O)N(C1-C6 алкил)2, ­N(C1­C6 алкил)C(O)N(C1-C6 алкил)2, -NHC(O)OC1-C6 алкил, -N(C1-C6 алкил)C(O)OC1-C6 алкил, -NHS(O)(C1-C6 алкил), - NHS(O)2(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)(C1-C6 алкил), ­N(C1­C6 алкил)S(O)2(C1-C6 алкил), -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 алкил)S(O)NH2, ­N(C1-C6 алкил)S(O)2NH2, - NHS(O)NH(C1-C6 алкил), -NHS(O)2NH(C1-C6 алкил), ­NHS(O)N(C1-C6 алкил)2, - NHS(O)2N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)S(O)NH(C1-C6 алкил), ­N(C1-C6 алкил)S(O)2NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)S(O)2N(C1-C6 алкил)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 алкил, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 алкил), ­C(O)N(C1-C6 алкил)2, ­SC1-C6 алкил, -S(O)C1-C6 алкил, -S(O)2C1-C6 алкил, ­S(O)NH(C1-C6 алкил), -S(O)2NH(C1-C6 алкил), -S(O)N(C1-C6 алкил)2, -S(O)2N(C1-C6 алкил)2, ­P(C1-C6 алкил)2, -P(O)(C1-C6 алкил)2, C3-C6 циклоалкил или 3-7-членный гетероциклоалкил;
каждый R2 и R3 независимо представляет собой H, дейтерий, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, C6-C10 арил, -C(O)OR8 или -C(O)NR8R9; где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле, C2-C6 алкениле, C2-C6 алкиниле, C3-C6 циклоалкиле и C6-C10 ариле независимо необязательно замещен на дейтерий, галоген, -OH, -CN, -OC1 C6 алкил, -NH2, -NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)2, -NHC(O)C1-C6 алкил, -N(C1-C6 алкил)C(O)C1-C6 алкил, -NHC(O)NH2, ­NHC(O)NHC1-C6 алкил, -N(C1-C6 алкил)C(O)NH2, -N(C1-C6 алкил)C(O)NHC1-C6 алкил, ­NHC(O)N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)C(O)N(C1 C6 алкил)2, -NHC(O)OC1-C6 алкил, ­N(C1­C6 алкил)C(O)OC1-C6 алкил, - NHS(O)(C1-C6 алкил), -NHS(O)2(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)(C1-C6 алкил), -N(C1 C6 алкил)S(O)2(C1-C6 алкил), -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, ­N(C1­C6 алкил)S(O)NH2, -N(C1-C6 алкил)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 алкил), ­NHS(O)2NH(C1-C6 алкил), -NHS(O)N(C1-C6 алкил)2, -NHS(O)2N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)S(O)NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)2NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)N(C1­C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)S(O)2N(C1-C6 алкил)2, -CO2H, -C(O)OC1-C6 алкил, ­C(O)NH2, ­C(O)NH(C1-C6 алкил), -C(O)N(C1-C6 алкил)2, -SC1-C6 алкил, -S(O)C1-C6 алкил, ­S(O)2C1-C6 алкил, -S(O)NH(C1-C6 алкил), -S(O)2NH(C1-C6 алкил), -S(O)N(C1-C6 алкил)2, ­S(O)2N(C1-C6 алкил)2, -P(C1-C6 алкил)2, -P(O)(C1-C6 алкил)2, C3-C6 циклоалкил или 3-7­членный гетероциклоалкил; или R2 и R3 совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, необязательно образуют C5-C7 циклоалкил или 5-7-членный гетероциклоалкил; или R2 и R6 совместно с атомами, к которым они присоединены, необязательно образуют 5-7-членный гетероциклоалкил;
R4 представляет собой H, C1-C6 алкил или 3-7-членный гетероциклоалкил, где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле или 3-7-членном гетероциклоалкиле независимо необязательно замещен на галоген, -OH, -CN, -OC1-C6 алкил, -NH2, -NH(C1-C6 алкил), - N(C1-C6 алкил)2, -CO2H, ­C(O)OC1­C6 алкил, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 алкил), - C(O)N(C1-C6 алкил)2, C3-C6 циклоалкил или моноциклический 5-7-членный гетероциклоалкил;
R5 выбран из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, C1-C6 алкила, -OH, ­CN, ­OC1-C6 алкила, -NHC1-C6 алкила, -N(C1-C6 алкил)2, C3-C6 циклоалкила, 3-7-членного гетероциклоалкила, -O-(C3-C6 циклоалкила), -O-(3-7-членного гетероциклоалкила), 5-7-членного гетероарила, C6-C10 арила и ­CF3; где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле, ­OC1-C6 алкиле, -NHC1-C6 алкиле, -N(C1-C6 алкил)2, C3-C6 циклоалкиле, 3-7-членном гетероциклоалкиле, -O-(C3-C6 циклоалкиле), -O-(3-7-членном гетероциклоалкиле), 5-7-членном гетероариле и C6-C10 ариле независимо необязательно замещен на фтор, хлор, бром, -OH, ­CN, -OC1-C6 алкил, -NH2, ­NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)2, C3­C7 циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C6-C10 арил, 5-7-членный гетероарил, -CO2H, ­C(O)OC1­C6 алкил, ­C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 алкил) и -C(O)N(C1-C6 алкил)2;
каждый R6 и R7 независимо выбран из группы, состоящей из H, фтора, хлора, брома, C1-C6 алкила, -OH, -CN, ­OC1-C6 алкила, -NHC1-C6 алкила, -N(C1-C6 алкил)2, 5-7-членного гетероарила, C6-C10 арила и ­CF3; где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле, 5-7-членном гетероариле и C6-C10 ариле независимо необязательно замещен на фтор, хлор, бром, -OH, -CN, -OC1-C6 алкил, -NH2, -NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)2, -CO2H, ­C(O)OC1­C6 алкил, ­C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 алкил) и -C(O)N(C1-C6 алкил)2;
каждый R8 и R9 независимо представляет собой H, дейтерий, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C6-C10 арил или гетероарил;
каждый R10 независимо представляет собой H, дейтерий, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3­C6 циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C6-C10 арил или моно- или бициклический гетероарил; где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле, C2 C6 алкениле, C2-C6 алкиниле, C3-C6 циклоалкиле, 3-7-членном гетероциклоалкиле, C6-C10 ариле или моно- или бициклическом гетероариле независимо необязательно замещен на дейтерий, галоген, C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил или ­OR8; и
n равен 1 или 2.
3535. Соединение по п.34 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R5 выбран из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, C1-C6 алкила, ­OH, ­CN, ­OC1-C6 алкила, -NHC1-C6 алкила, ­N(C1-C6 алкил)2, C3-C6 циклоалкила, 3-7-членного гетероциклоалкила, ­O-(C3-C6 циклоалкила), -O-(3-7-членного гетероциклоалкила), 5-7-членного гетероарила, C6­C10 арила и ­CF3; где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле, ­OC1-C6 алкиле, -NHC1-C6 алкиле, ­N(C1-C6 алкил)2, C3-C6 циклоалкиле, 3-7-членном гетероциклоалкиле, -O-(C3-C6 циклоалкиле), -O-(3-7-членном гетероциклоалкиле), 5-7-членном гетероариле и C6-C10 ариле независимо необязательно замещен на фтор, хлор, бром, -OH, -CN, ­OC1-C6 алкил, -NH2, ­NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)2, C3­C7 циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C6-C10 арил, 5-7-членный гетероарил, -CO2H, ­C(O)OC1­C6 алкил, ­C(O)NH2, ­C(O)NH(C1-C6 алкил) и -C(O)N(C1-C6 алкил)2.
3636. Соединение по п.п. 34 или 35 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R5 выбран из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, C1-C6 алкила, ­OH, ­CN, ­OC1-C6 алкила, C3-C6 циклоалкила, 3-7-членного гетероциклоалкила, - O-(C3-C6 циклоалкила), -O-(3-7-членного гетероциклоалкила), 5-7-членного гетероарила, C6-C10 арила и ­CF3, где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле, ­OC1-C6 алкиле, C3-C6 циклоалкиле, 3-7-членном гетероциклоалкиле, -O-(C3-C6 циклоалкиле), -O-(3-7-членном гетероциклоалкиле), 5-7-членном гетероариле и C6-C10 ариле независимо необязательно замещен на фтор, хлор, бром, -OH, -CN, ­OC1-C6 алкил, -NH2, -NH(C1-C6 алкил), -N(C1­C6 алкил)2, C3­C7 циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, C6-C10 арил, 5-7-членный гетероарил, -CO2H, ­C(O)OC1­C6 алкил, ­C(O)NH2, ­C(O)NH(C1-C6 алкил) и -C(O)N(C1-C6 алкил)2.
37. Соединение по любому из пп. 34-36 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R5 представляет собой фтор.
38. Соединение по любому из пп. 34-36 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R5 представляет собой хлор.
39. Соединение по любому из пп. 34-36 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R5 представляет собой бром.
40. Соединение по любому из пп. 34-36 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R5 представляет собой ­OC1-C6 алкил.
41. Соединение по п.40, отличающееся тем, что R5 представляет собой метокси, этокси, изопропокси или н-пропокси.
42. Соединение по любому из пп. 34-36 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R5 представляет собой -OH.
43. Соединение по любому из пп. 34-36 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R5 представляет собой -CN.
44. Соединение по любому из пп. 34-36 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R5 представляет собой -CF3.
45. Соединение по любому из пп. 34-36 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R5 представляет собой 5-7-членный гетероарил; где каждый атом водорода в 5-7-членном гетероариле независимо необязательно замещен на фтор, хлор, бром, -OH, ­CN, ­OC1-C6 алкил, -NH2, -NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)2, -CO2H, ­C(O)OC1­C6 алкил, ­C(O)NH2, ­C(O)NH(C1-C6 алкил) и -C(O)N(C1-C6 алкил)2.
46. Соединение по п.45 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что указанный 5-7-членный гетероарил представляет собой пирролил, фуранил, тиофенил, имидазолил, пиразолил, пиридинил, пиримидинил, хинолинил, изохинолинил, пуринил, тетразолил, триазинил или пиразинил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, -OH, ­CN, ­OC1-C6 алкила, -NH2, -NH(C1-C6 алкила), -N(C1-C6 алкил)2, -CO2H, ­C(O)OC1­C6 алкила, ­C(O)NH2, ­C(O)NH(C1-C6 алкила) и -C(O)N(C1-C6 алкил)2.
47. Соединение по п.45 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что указанный 5-7-членный гетероарил представляет собой пиразолил, замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, -OH, ­CN, ­OC1-C6 алкила, -NH2, -NH(C1-C6 алкила), -N(C1-C6 алкил)2, -CO2H, ­C(O)OC1­C6 алкила, ­C(O)NH2, ­C(O)NH(C1-C6 алкила) и -C(O)N(C1-C6 алкил)2.
48. Соединение по п.45 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что указанный 5-7-членный гетероарил представляет собой пиридинил, замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, -OH, ­CN, ­OC1-C6 алкила, -NH2, -NH(C1-C6 алкила), -N(C1-C6 алкил)2, -CO2H, ­C(O)OC1­C6 алкила, ­C(O)NH2, ­C(O)NH(C1-C6 алкила) и -C(O)N(C1-C6 алкил)2.
49. Соединение по п.45 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что указанный 5-7-членный гетероарил представляет собой
Figure 00000004
,
Figure 00000005
или
Figure 00000006
.
50. Соединение по любому из пп. 34-36 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R5 представляет собой C6-C10 арил, где каждый атом водорода в C6-C10 ариле независимо необязательно замещен на фтор, хлор, бром, -OH, -CN, ­OC1-C6 алкил, -NH2, -NH(C1-C6 алкил), -N(C1­C6 алкил)2, -CO2H, ­C(O)OC1­C6 алкил, ­C(O)NH2, ­C(O)NH(C1-C6 алкил) и -C(O)N(C1-C6 алкил)2.
51. Соединение по любому из пп. 1-50 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R10 представляет собой H или C1-C6 алкил.
52. Соединение по любому из пп. 1-51 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R10 представляет собой H.
53. Соединение по любому из пп. 1-51 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R10 представляет собой C1-C6 алкил.
54. Соединение по п.53 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R10 представляет собой метил, этил или изопропил.
55. Соединение по любому из пп. 1-54 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R2 представляет собой H или C1-C6 алкил; где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле независимо необязательно замещен на дейтерий, галоген, -OH, - CN, -OC1-C6 алкил, -NH2, ­NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)2, -NHC(O)C1-C6 алкил, - N(C1-C6 алкил)C(O)C1-C6 алкил, ­NHC(O)NH2, ­NHC(O)NHC1-C6 алкил, -N(C1-C6 алкил)C(O)NH2, -N(C1-C6 алкил)C(O)NHC1­C6 алкил, ­NHC(O)N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)C(O)N(C1-C6 алкил)2, ­NHC(O)OC1-C6 алкил, ­N(C1­C6 алкил)C(O)OC1-C6 алкил, - NHS(O)(C1-C6 алкил), ­NHS(O)2(C1­C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)(C1-C6 алкил), -N(C1 C6 алкил)S(O)2(C1-C6 алкил), ­NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, ­N(C1­C6 алкил)S(O)NH2, -N(C1-C6 алкил)S(O)2NH2, ­NHS(O)NH(C1-C6 алкил), ­NHS(O)2NH(C1-C6 алкил), -NHS(O)N(C1-C6 алкил)2, ­NHS(O)2N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)S(O)NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)2NH(C1­C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)S(O)N(C1­C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)S(O)2N(C1­C6 алкил)2, -CO2H, ­C(O)OC1-C6 алкил, ­C(O)NH2, ­C(O)NH(C1-C6 алкил), ­C(O)N(C1-C6 алкил)2, -SC1-C6 алкил, ­S(O)C1-C6 алкил, ­S(O)2C1-C6 алкил, -S(O)NH(C1-C6 алкил), -S(O)2NH(C1-C6 алкил), ­S(O)N(C1-C6 алкил)2, ­S(O)2N(C1-C6 алкил)2, -P(C1-C6 алкил)2, -P(O)(C1-C6 алкил)2, C3-C6 циклоалкил или 3-7­членный гетероциклоалкил.
56. Соединение по любому из пп. 1-55 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R2 представляет собой C1-C6 алкил, где один атом водорода в C1 C6 алкиле замещен на ­OH.
57. Соединение по любому из пп. 1-56 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R2 представляет собой -CH2OH.
58. Соединение по любому из пп. 1-57 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что n равен 1.
59. Соединение по любому из пп. 1-58 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что n равен 2.
60. Соединение по любому из пп. 1-59 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что каждый R3 представляет собой H.
61. Соединение по любому из пп. 1-60 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R4 представляет собой H.
62. Соединение по любому из пп. 1-61 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R6 выбран из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, C1-C6 алкила, ­OH, -CN, ­OC1-C6 алкила, -NHC1-C6 алкила, -N(C1-C6 алкил)2, 5-7-членного гетероарила, C6­C10 арила и ­CF3; где каждый атом водорода в C1-C6 алкиле, 5-7-членном гетероариле и C6-C10 ариле независимо необязательно замещен на галоген, -OH, -CN, - OC1 C6 алкил, -NH2, -NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)2, -CO2H, ­C(O)OC1­C6 алкил, ­C(O)NH2, ­C(O)NH(C1-C6 алкил) и -C(O)N(C1-C6 алкил)2.
63. Соединение по любому из пп. 1-62 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R6 представляет собой фтор.
64. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из
Figure 00000008
Figure 00000009
или его фармацевтически приемлемая соль.
65. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из
Figure 00000010
или его фармацевтически приемлемая соль.
66. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп. 1-65 или его фармацевтически приемлемую соль и необязательно по меньшей мере один разбавитель, носитель или вспомогательное вещество.
67. Способ лечения рака, боли, неврологических заболеваний, аутоиммунных заболеваний или воспаления, включающий введение субъекту, нуждающемуся в указанном лечении, эффективного количества по меньшей мере одного соединения по любому из пп. 1-65 или его фармацевтически приемлемой соли.
68. Применение соединения по любому из пп. 1-65 или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения рака, боли, неврологических заболеваний, аутоиммунных заболеваний или воспаления.
69. Применение соединения по любому из пп. 1-65 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения рака, боли, неврологических заболеваний, аутоиммунных заболеваний или воспаления.
70. Способ ингибирования нерецепторных тирозинкиназ, выбранных из группы, состоящей из JAK2 и BTK, включающий приведение клетки, содержащей одну или более указанных киназ, в контакт с эффективным количеством по меньшей мере одного соединения по любому из пп. 1-65 или его фармацевтически приемлемой соли и/или по меньшей мере одной фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению, где приведение в контакт проводят in vitro, ex vivo или in vivo.
71. Соединение по любому из пп. 1-65 для применения для лечения рака у пациента.
72. Соединение по любому из пп. 1-65 для применения для лечения воспаления у пациента.
73. Соединение по любому из пп. 1-65 для применения для лечения аутоиммунного заболевания у пациента.
74. Способ, применение или соединение по любому из пп. 67-71, отличающиеся тем, что указанный рак опосредован BTK или JAK2.
75. Способ, применение или соединение по любому из пп. 67-73, отличающиеся тем, что указанный рак опосредован генетически измененной BTK или генетически измененной JAK2.
76. Способ, применение или соединение по п.75, отличающиеся тем, что указанная генетически измененная BTK содержит по меньшей мере одну мутацию, придающую устойчивость.
77. Способ, применение или соединение по п.76, отличающиеся тем, что указанная по меньшей мере одна мутация, придающая устойчивость, представляет собой C481S.
78. Способ, применение или соединение по п.75, отличающиеся тем, что указанный рак опосредован гибридным белком, содержащим фрагмент белка, кодируемого геном JAK2, и фрагмент белка, кодируемого геном TEL или PCM1.
79. Способ по п.75, отличающийся тем, что указанная генетически измененная JAK2 представляет собой гибридный белок TEL-JAK2.
80. Способ по п.75, отличающийся тем, что указанная генетически измененная JAK2 представляет собой гибридный белок PCM1-JAK2.
81. Способ по п.75, отличающийся тем, что указанная генетически измененная JAK2 содержит точечную мутацию V617F.
82. Способ, применение или соединение по любому из пп. 67-70 или 73, отличающиеся тем, что указанное аутоиммунное заболевание представляет собой ревматоидный артрит или системную красную волчанку.
83. Способ, применение или соединение по любому из пп. 67-71, отличающиеся тем, что указанный рак выбран из группы, состоящей из НМРЛ, тройного негативного рака молочной железы, лейкоза, миелопролиферативных новообразований, хронического лимфоцитарного лейкоза, мантийноклеточного лейкоза и аденокарциномы поджелудочной железы.
RU2019105587A 2016-07-28 2017-07-27 Макроциклические ингибиторы киназ RU2019105587A (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662367886P 2016-07-28 2016-07-28
US62/367,886 2016-07-28
PCT/US2017/044214 WO2018022911A1 (en) 2016-07-28 2017-07-27 Macrocycle kinase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2019105587A true RU2019105587A (ru) 2020-08-28
RU2019105587A3 RU2019105587A3 (ru) 2020-11-18

Family

ID=61016718

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2019105587A RU2019105587A (ru) 2016-07-28 2017-07-27 Макроциклические ингибиторы киназ

Country Status (15)

Country Link
US (1) US10689400B2 (ru)
EP (1) EP3490564A4 (ru)
JP (1) JP2019527230A (ru)
KR (1) KR20190034225A (ru)
CN (1) CN109715165A (ru)
AU (1) AU2017302019A1 (ru)
BR (1) BR112019001607A2 (ru)
CA (1) CA3031100A1 (ru)
IL (1) IL264395A (ru)
MX (1) MX2019001125A (ru)
RU (1) RU2019105587A (ru)
SG (1) SG11201900163PA (ru)
TW (1) TW201815799A (ru)
WO (1) WO2018022911A1 (ru)
ZA (1) ZA201901034B (ru)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK3572416T3 (da) 2014-01-24 2022-12-12 Turning Point Therapeutics Inc Diaryl-makrocykler som modulatorer af proteinkinaser
WO2017004342A1 (en) 2015-07-02 2017-01-05 Tp Therapeutics, Inc. Chiral diaryl macrocycles as modulators of protein kinases
DK3325488T3 (da) 2015-07-21 2020-09-14 Turning Point Therapeutics Inc Chiral diaryl-makrocyklus og anvendelse deraf til behandling af cancer
EP3490564A4 (en) 2016-07-28 2020-02-26 Turning Point Therapeutics, Inc. MACRO CYCLE Kinase Inhibitors
TWI808958B (zh) 2017-01-25 2023-07-21 美商特普醫葯公司 涉及二芳基巨環化合物之組合療法
BR112020001695A2 (pt) 2017-07-28 2020-07-21 Turning Point Therapeutics, Inc. compostos macrocíclicos e usos dos mesmos
CN109516999B (zh) * 2017-11-01 2021-08-17 郑州泰基鸿诺医药股份有限公司 用作蛋白质激酶调节剂的化合物及其应用
JP7194188B2 (ja) 2017-12-19 2022-12-21 ターニング・ポイント・セラピューティクス・インコーポレイテッド 疾患を治療するための大環状化合物
US11555042B2 (en) 2018-03-28 2023-01-17 Fochon Biosciences, Ltd. Macrocyclic compounds as TRK kinases inhibitors
CA3224949A1 (en) 2018-07-31 2020-02-06 Loxo Oncology, Inc. Spray-dried dispersions, formulations, and polymorphs of (s)-5-amino-3-(4-((5-fluoro-2-methoxybenzamido)methyl)phenyl)-1-(1,1,1-trifluoropropan-2-yl)-1h-pyrazole-4-carboxamide
EP3870579A4 (en) 2018-10-22 2022-10-19 Alumis Inc. TYK2 INHIBITORS AND THEIR USES
WO2020233645A1 (zh) * 2019-05-21 2020-11-26 浙江海正药业股份有限公司 大环类衍生物、及其制备方法和用途
CN113773335A (zh) * 2019-06-21 2021-12-10 成都海博为药业有限公司 一种作为蛋白质激酶抑制剂的化合物及其制备方法和用途
WO2021027503A1 (zh) * 2019-08-12 2021-02-18 罗欣药业(上海)有限公司 三环类化合物、其制备方法、中间体及应用
MX2022010945A (es) * 2020-03-02 2022-10-07 Turning Point Therapeutics Inc Usos terapeuticos de compuestos macrociclicos.
CN113754682B (zh) * 2020-06-04 2023-01-06 赛诺哈勃药业（成都）有限公司 具有大环结构的化合物及其用途
WO2022171139A1 (zh) * 2021-02-10 2022-08-18 北京国鸿生物医药科技有限公司 一种巨环化合物、药物组合物以及其用途
CN113354548A (zh) * 2021-04-12 2021-09-07 常熟耐素生物材料科技有限公司 一种基于六亚甲基四胺的植物多烯酚醛胺环氧固化剂及其制备方法
WO2023078267A1 (zh) * 2021-11-02 2023-05-11 赛诺哈勃药业（成都）有限公司 作为蛋白激酶调节剂的含氨基大环化合物
WO2023208244A1 (zh) * 2022-04-29 2023-11-02 南京明德新药研发有限公司 大环类化合物及其应用

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0690843B1 (en) 1993-03-25 2000-08-30 PHARMACIA & UPJOHN COMPANY Formyl- or cyano- substituted indole derivatives having dopaminergic activity
GB9800569D0 (en) 1998-01-12 1998-03-11 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
US7517882B2 (en) * 2006-09-18 2009-04-14 Polaris Group Protein kinase inhibitors
KR20110073500A (ko) 2008-09-08 2011-06-29 메르크 파텐트 게엠베하 오로라 키나아제 억제제로서 마크로사이클릭 피리미딘
CA2738026C (en) 2008-09-22 2017-01-24 Array Biopharma Inc. Substituted imidazo[1,2b]pyridazine compounds as trk kinase inhibitors
PT2725028T (pt) 2008-10-22 2016-08-31 Array Biopharma Inc Compostos de pirazolo[1,5-]pirimidina substituídos como intermediários na síntese de inibidores de cinase trk
PE20131197A1 (es) 2008-10-31 2013-11-06 Genentech Inc Compuestos de pirazolopirimidina como inhibidores de jak y composiciones farmaceuticas que los contienen
PL2918588T3 (pl) 2010-05-20 2017-10-31 Array Biopharma Inc Związki makrocykliczne jako inhibitory kinazy TRK
US8757434B2 (en) * 2010-07-01 2014-06-24 The Coca-Cola Company Merchandiser
US8637516B2 (en) 2010-09-09 2014-01-28 Irm Llc Compounds and compositions as TRK inhibitors
EP2508607A1 (en) 2011-04-07 2012-10-10 Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung GmbH Medicament for liver regeneration and for treatment of liver failure
HRP20220319T1 (hr) * 2011-05-19 2022-05-13 Fundación Del Sector Público Estatal Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas Carlos III (F.S.P. CNIO) Makrociklički spojevi kao inhibitori protein kinaze
WO2013001310A1 (en) 2011-06-30 2013-01-03 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) Macrocyclic compounds and their use as cdk8 inhibitors
AU2012299218A1 (en) 2011-08-19 2014-02-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Crystal forms of a HCV protease inhibitor
BR112014007622A2 (pt) 2011-09-30 2017-04-04 Oncodesign Sa inibidores de flt3 cinase macrocíclicos
CA2850350A1 (en) * 2011-09-30 2013-04-04 Ipsen Pharma S.A.S. Macrocyclic lrrk2 kinase inhibitors
MX350844B (es) 2012-03-06 2017-09-22 Pfizer Derivados macrocíclicos para el tratamiento de enfermedades proliferativas.
SG11201405561RA (en) 2012-03-09 2014-10-30 Lexicon Pharmaceuticals Inc PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE-BASED COMPOUNDS, COMPOSITIONS COMPRISING THEM, AND METHODS OF THEIR USE
AU2013230119B2 (en) 2012-03-09 2017-02-23 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Imidazo [1, 2 - b] pyridazine - based compounds, compositions comprising them, and uses thereof
GB201205669D0 (en) 2012-03-30 2012-05-16 Agency Science Tech & Res Bicyclic heterocyclic derivatives as mnk2 and mnk2 modulators and uses thereof
BR112015022982A2 (pt) * 2013-03-15 2017-07-18 Oncodesign Sa inibidores macrocíclicos de rip2 quinase
CN104513253A (zh) * 2013-10-01 2015-04-15 南京波尔泰药业科技有限公司 用于治疗增殖性疾病的大环化合物
DK3572416T3 (da) 2014-01-24 2022-12-12 Turning Point Therapeutics Inc Diaryl-makrocykler som modulatorer af proteinkinaser
WO2017004342A1 (en) 2015-07-02 2017-01-05 Tp Therapeutics, Inc. Chiral diaryl macrocycles as modulators of protein kinases
MX2017017081A (es) 2015-07-06 2018-08-16 Tp Therapeutics Inc Polimorfo de macrociclo de diarilo.
DK3325488T3 (da) 2015-07-21 2020-09-14 Turning Point Therapeutics Inc Chiral diaryl-makrocyklus og anvendelse deraf til behandling af cancer
EP3490564A4 (en) 2016-07-28 2020-02-26 Turning Point Therapeutics, Inc. MACRO CYCLE Kinase Inhibitors
TWI808958B (zh) 2017-01-25 2023-07-21 美商特普醫葯公司 涉及二芳基巨環化合物之組合療法
BR112020001695A2 (pt) 2017-07-28 2020-07-21 Turning Point Therapeutics, Inc. compostos macrocíclicos e usos dos mesmos

Also Published As

Publication number Publication date
CA3031100A1 (en) 2018-02-01
AU2017302019A1 (en) 2019-02-07
US10689400B2 (en) 2020-06-23
ZA201901034B (en) 2021-06-30
SG11201900163PA (en) 2019-02-27
KR20190034225A (ko) 2019-04-01
US20190169208A1 (en) 2019-06-06
EP3490564A4 (en) 2020-02-26
RU2019105587A3 (ru) 2020-11-18
CN109715165A (zh) 2019-05-03
WO2018022911A1 (en) 2018-02-01
JP2019527230A (ja) 2019-09-26
IL264395A (en) 2019-02-28
EP3490564A1 (en) 2019-06-05
TW201815799A (zh) 2018-05-01
MX2019001125A (es) 2019-06-12
BR112019001607A2 (pt) 2019-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2019105587A (ru) Макроциклические ингибиторы киназ
JP2019527230A5 (ru)
RU2018103907A (ru) Хиральные диарильные макроциклы в качестве модуляторов протеинкиназ
RU2018102365A (ru) Новые гидроксисложноэфирные производные, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их
ES2788395T3 (es) Inhibición del canal iónico del receptor de potencial transitorio A1
CN111511748A (zh) Bcl-2抑制剂
JP5872027B2 (ja) ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ｎａｍｐｔ）を阻害するためのピペリジン誘導体および組成物
JP2016522232A5 (ru)
RU2018102372A (ru) Новые аминокислотные производные, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их
ES2818652T3 (es) Sal de derivado de piridinilaminopirimidina, método de preparación de la misma y aplicación de la misma
CO2018005854A2 (es) Inhibidores de la proteína quinasa, método de preparación y uso médico de los mismos
AU2013305634A1 (en) Novel 4,6-disubstituted aminopyrimidine derivatives
RU2016118753A (ru) Производные пиридилкетона, способ их получения и их фармацевтическое применение
JP2016505041A (ja) 置換型ピロロピリミジン化合物、その組成物、およびこれらを用いた治療方法
RU2011124304A (ru) Ингибиторы протеинкиназ (варианты), их применение для лечения онкологических заболеваний и фармацевтическая композиция на их основе
RU2007110946A (ru) Пиримидиновые производные
RU2017118165A (ru) Ингибиторы энхансера гомолога 2 zestes
RU2015148359A (ru) Хиназолины и азахиназолины - двойные ингибиторы путей ras/raf/mek/erk и pi3k/akt/pten/mtor
KR20240021188A (ko) 체크포인트 키나제 1(chk1) 억제제 및 그의 용도
ES2701087T3 (es) Derivados de [1,2,4]-triazolo-[1,5-a]-pirimidina como inhibidores del proteasoma de protozoarios para el tratamiento de enfermedades parasitarias tales como leishmaniasis
RU2013136895A (ru) Новое бициклическое соединение или его соль
RU2012135698A (ru) Способ и композиция
KR20200104873A (ko) 튜불린 억제제
CA3048546A1 (en) Quinazoline compound and preparation method, application, and pharmaceutical compostion thereof
DK3026050T3 (en) NEW TRIAZINE DERIVATIVE

Legal Events

Date Code Title Description
FA92 Acknowledgement of application withdrawn (lack of supplementary materials submitted)

Effective date: 20210816