RU2019142512A - Антисмысловые олигонуклеотиды тирозиназы - Google Patents

Антисмысловые олигонуклеотиды тирозиназы Download PDF

Info

Publication number
RU2019142512A
RU2019142512A RU2019142512A RU2019142512A RU2019142512A RU 2019142512 A RU2019142512 A RU 2019142512A RU 2019142512 A RU2019142512 A RU 2019142512A RU 2019142512 A RU2019142512 A RU 2019142512A RU 2019142512 A RU2019142512 A RU 2019142512A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
substituted
unsubstituted
group
formula
independently selected
Prior art date
Application number
RU2019142512A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2019142512A3 (ru
RU2778786C9 (ru
RU2778786C2 (ru
Inventor
Дарам ЧОН
Хе Ми ПАК
Сон Юн ХАН
Со Юн КИМ
Original Assignee
Олипасс Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Олипасс Корпорейшн filed Critical Олипасс Корпорейшн
Priority claimed from PCT/KR2018/008143 external-priority patent/WO2019022434A1/en
Publication of RU2019142512A publication Critical patent/RU2019142512A/ru
Publication of RU2019142512A3 publication Critical patent/RU2019142512A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2778786C2 publication Critical patent/RU2778786C2/ru
Publication of RU2778786C9 publication Critical patent/RU2778786C9/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/001—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof by chemical synthesis
    • C07K14/003—Peptide-nucleic acids (PNAs)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
    • C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
    • C12N15/1137—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing against enzymes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
    • C12N9/0004—Oxidoreductases (1.)
    • C12N9/0071—Oxidoreductases (1.) acting on paired donors with incorporation of molecular oxygen (1.14)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Y—ENZYMES
    • C12Y114/00—Oxidoreductases acting on paired donors, with incorporation or reduction of molecular oxygen (1.14)
    • C12Y114/18—Oxidoreductases acting on paired donors, with incorporation or reduction of molecular oxygen (1.14) with another compound as one donor, and incorporation of one atom of oxygen (1.14.18)
    • C12Y114/18001—Tyrosinase (1.14.18.1)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/10—Type of nucleic acid
    • C12N2310/11—Antisense
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/10—Type of nucleic acid
    • C12N2310/14—Type of nucleic acid interfering N.A.
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/31—Chemical structure of the backbone
    • C12N2310/318—Chemical structure of the backbone where the PO2 is completely replaced, e.g. MMI or formacetal
    • C12N2310/3181—Peptide nucleic acid, PNA
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/33—Chemical structure of the base
    • C12N2310/333—Modified A
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/33—Chemical structure of the base
    • C12N2310/334—Modified C
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/33—Chemical structure of the base
    • C12N2310/336—Modified G
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2320/00—Applications; Uses
    • C12N2320/30—Special therapeutic applications
    • C12N2320/33—Alteration of splicing

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Claims (70)

1. Производное пептидной нуклеиновой кислоты, представленное формулой I, или его фармацевтически приемлемая соль,
[Формула I]
Figure 00000001
,
где n - целое число от 10 до 21;
соединение формулы I обладает по меньшей мере 10-мерным комплементарным перекрыванием с 14-мерной последовательностью пре-мРНК [(5'→3') UGUACAGAUUGUCU] в пре-мРНК тирозиназы человека;
соединение формулы I полностью комплементарно пре-мРНК тирозиназы человека или частично комплементарно пре-мРНК тирозиназы человека с одним или двумя ошибочными спариваниями от всего соединения формулы I;
Т1, T2,
Figure 00000002
, Tn-1 и Tn независимо обозначают атом дейтерия, атом водорода, замещенную или незамещенную алкилгруппу или замещенную или незамещенную арилгруппу;
X и Y независимо обозначают атом дейтерия, атом водорода [Н], формилгруппу [Н-С(=O)-], аминокарбонилгруппу [NH2-C(=O)-], аминотиокарбонилгруппу [NH2-C(=S)-], замещенную или незамещенную алкилгруппу, замещенную или незамещенную арилгруппу, замещенную или незамещенную алкилацилгруппу замещенную или незамещенную арилацилгруппу, замещенную или незамещенную алкилоксикарбонилгруппу, замещенную или незамещенную арилоксикарбонилгруппу, замещенную или незамещенную алкиламинокарбонилгруппу, замещенную или незамещенную ариламинокарбонилгруппу, замещенную или незамещенную алкиламинотиокарбонилгруппу, замещенную или незамещенную ариламинотиокарбонилгруппу, замещенную или незамещенную алкилокситиокарбонилгруппу, замещенную или незамещенную арилокситиокарбонилгруппу, замещенную или незамещенную алкилсульфонилгруппу, замещенную или незамещенную арилсульфонилгруппу, замещенную или незамещенную алкилфосфонилгруппу или замещенную или незамещенную арилфосфонилгруппу;
Z обозначает атом водорода, гидроксигруппу, замещенную или незамещенную алкилоксигруппу, замещенную или незамещенную арилоксигруппу, замещенную или незамещенную аминогруппу, замещенную или незамещенную алкилгруппу или замещенную или незамещенную арилгруппу;
В1, В2,
Figure 00000002
, Bn-1 и Bn независимо выбраны из природных нуклеиновых оснований, включая аденин, тимин, гуанин, цитозин и урацил, и нуклеиновых оснований не природного происхождения; и
по меньшей мере четыре из В1, В2,
Figure 00000002
, Bn-1 и Bn независимо выбраны из нуклеиновых оснований не природного происхождения с замещенной или незамещенной аминогруппой, ковалентно связанной с остатком нуклеинового основания.
2. Производное пептидной нуклеиновой кислоты по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где n - целое число от 10 до 21; соединение формулы I обладает по меньшей мере 10-мерным комплементарным перекрыванием с 14-мерной последовательностью пре-мРНК [(5'→3') UGUACAG AUUGUCU] в пре-мРНК TYR человека; соединение формулы I полностью комплементарно пре-мРНК тирозиназы человека или частично комплементарно пре-мРНКе тирозиназы человека с одним или двумя ошибочными спариваниями от всего соединения формулы I; S1, S2,
Figure 00000002
, Sn-1, Sn, T1, T2,
Figure 00000002
, Tn-1 и Tn независимо обозначают атом дейтерия или атом водорода; X и Y независимо обозначают атом дейтерия, атом водорода, формилгруппу, аминокарбонилгруппу, аминотиокарбонилгруппу, замещенную или незамещенную алкилгруппу, замещенную или незамещенную арилгруппу, замещенную или незамещенную алкилацилгруппу, замещенную или незамещенную арилацилгруппу, замещенную или незамещенную алкилоксикарбонилгруппу, замещенную или незамещенную арилоксикарбонилгруппу, замещенную или незамещенную алкиламинокарбонилгруппу, замещенную или незамещенную ариламинокарбонилгруппу, замещенную или незамещенную алкиламинотиокарбонилгруппу, замещенную или незамещенную ариламинотиокарбонилгруппу, замещенную или незамещенную алкилокситиокарбонилгруппу, замещенную или незамещенную арилокситиокарбонилгруппу, замещенную или незамещенную алкилсульфонилгруппу, замещенную или незамещенную арилсульфонилгруппу, замещенную или незамещенную алкилфосфонилгруппу или замещенную или незамещенную арилфосфонилгруппу; Z обозначает атом водорода, гидроксигруппу, замещенную или незамещенную алкилоксигруппу, замещенную или незамещенную арилоксигруппу или замещенную или незамещенную аминогруппу; В1, В2,
Figure 00000002
, Bn-1 и Bn независимо выбраны из природных нуклеиновых оснований, включая аденин, тимин, гуанин, цитозин и урацил, и нуклеиновых оснований не природного происхождения; по меньшей мере четыре из В1, В2,
Figure 00000002
, Bn-1 и Bn независимо выбраны из нуклеиновых оснований не природного происхождения, представленных формулой II, формулой III или формулой IV
Figure 00000003
Figure 00000004
Figure 00000005
,
где R1, R2, R3, R4, R5 и независимо выбраны из атома водорода и замещенной или незамещенной алкилгруппы;
L1, L2 и L3 являются ковалентным линкером, представленным формулой V, ковалентно соединяющим основную аминогруппу с остатком нуклеинового основания:
Figure 00000006
,
где Q1 и Qm представляют собой замещенную или незамещенную метиленгруппу (-СН2-) и Qm непосредственно связывает основную аминогруппу; Q2, Q3,
Figure 00000002
и Qm-1 независимо выбраны из замещенной или незамещенной метиленгруппы, атома кислорода (-O-), атома серы (-S-) и замещенной или незамещенной аминогруппы [-N(H)- или -N(заместитель)-]; и m - целое число от 1 до 15.
3. Производное пептидной нуклеиновой кислоты по п. 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где n - целое число от 11 до 18; соединение формулы I обладает по меньшей мере 10-мерным комплементарным перекрыванием с 14-мерной последовательностью пре-мРНК [(5'→3') UGUACAGA UUGUCU] в пре-мРНК тирозиназы человека; соединение формулы I полностью комплементарно пре-мРНК тирозиназы человека; S1, S2,
Figure 00000002
, Sn-1, Sn, T1, T2,
Figure 00000002
, Tn-1 и Tn представляют собой атом водорода; X и Y независимо обозначают атом водорода, замещенную или незамещенную алкилгруппу, замещенную или незамещенную арилгруппу, замещенную или незамещенную алкилацилгруппу, замещенную или незамещенную арилацилгруппу, замещенную или незамещенную алкилоксикарбонилгруппу или замещенную или незамещенную арилоксикарбонилгруппу; Z обозначает замещенную или незамещенную аминогруппу; В1, В2,
Figure 00000002
, Bn-1 и Bn независимо выбраны из природных нуклеиновых оснований, включая аденин, тимин, гуанин, цитозин и урацил, и нуклеиновых оснований не природного происхождения; по меньшей мере четыре из В1, В2,
Figure 00000002
, Bn-1 и Bn независимо выбраны из нуклеиновых оснований не природного происхождения, представленных формулой II, формулой III или формулой IV; R1, R2, R3, R4, R5 и R6 независимо выбраны из атома водорода и замещенной или незамещенной алкилгруппы; Q1 и Qm представляют собой замещенную или незамещенную метиленгруппу и Qm непосредственно связывает основную аминогруппу; Q2, Q3,
Figure 00000002
и Qm-1 независимо выбраны из замещенной или незамещенной метиленгруппы, атома кислорода и аминогруппы; и m - целое число от 1 до 11.
4. Производное пептидной нуклеиновой кислоты по п. 3 или его фармацевтически приемлемая соль, где n - целое число от 11 до 16; соединение формулы I обладает по меньшей мере 10-мерным комплементарным перекрыванием с 14-мерной последовательностью пре-мРНК [(5'→3') UGUACAGA UUGUCU] в пре-мРНК тирозиназы человека; соединение формулы I полностью комплементарно пре-мРНК тирозиназы человека; S1, S2,
Figure 00000002
, Sn-1, Sn, T1, T2,
Figure 00000002
, Tn-1 и Tn представляют собой атом водорода; X и Y независимо выбраны из атома водорода, замещенной или незамещенной алкилацилгруппы или замещенной или незамещенной алкилоксикарбонилгруппы; Z обозначает замещенную или незамещенную аминогруппу; B1, В2,
Figure 00000002
, Bn-1 и Bn независимо выбраны из природных нуклеиновых оснований, включая аденин, тимин, гуанин, цитозин и урацил, и нуклеиновых оснований не природного происхождения; по меньшей мере четыре из B1, В2,
Figure 00000002
, Bn-1 и Bn независимо выбраны из нуклеиновых оснований не природного происхождения, представленных формулой II, формулой III или формулой IV; R1, R2, R3, R4, R5 и R6 независимо выбраны из атома водорода и замещенной или незамещенной алкилгруппы; Q1 и Qm представляют собой метиленгруппу и Qm непосредственно связывает основную аминогруппу; Q2, Q3,
Figure 00000002
и Qm-1 независимо выбраны из метиленгруппы, атома кислорода и аминогруппы; и m - целое число от 1 до 9.
5. Производное пептидной нуклеиновой кислоты по п. 4 или его фармацевтически приемлемая соль, где n - целое число от 11 до 16; соединение формулы I обладает по меньшей мере 10-мерным комплементарным перекрыванием с 14-мерной последовательностью пре-мРНК [(5'→3') UGUACAGA UUGUCU] в пре-мРНК тирозиназы человека; соединение формулы I полностью комплементарно пре-мРНК тирозиназы человека; S1, S2,
Figure 00000002
, Sn-1, Sn, T1, T2,
Figure 00000002
, Tn-1 и Tn представляют собой атом водорода; X и Y независимо выбраны из атома водорода, замещенной или незамещенной алкилацилгруппы или замещенной или незамещенной алкилоксикарбонилгруппы; Z обозначает замещенную или незамещенную аминогруппу; B1, В2,
Figure 00000002
, Bn-1 и Bn независимо выбраны из природных нуклеиновых оснований, включая аденин, тимин, гуанин, цитозин и урацил, и нуклеиновых оснований не природного происхождения; по меньшей мере четыре из B1, В2,
Figure 00000002
, Bn-1 и Bn независимо выбраны из нуклеиновых оснований не природного происхождения, представленных формулой II, формулой III или формулой IV; R1, R3 и R5 представляют атом водорода и R2, R4 и независимо обозначают атом водорода или замещенную или незамещенную алкилгруппу; Q1 и Qm представляют собой метиленгруппу и Qm непосредственно связывает основную аминогруппу; Q2, Q3,
Figure 00000002
, и Qm-1 независимо выбраны из метиленгруппы, атома кислорода; и m - целое число от 1 до 9.
6. Производное пептидной нуклеиновой кислоты по п. 5 или его фармацевтически приемлемая соль, где n - целое число от 11 до 16; соединение формулы I обладает по меньшей мере 10-мерным комплементарным перекрыванием с 14-мерной последовательностью пре-мРНК [(5'→3') UGUACAGAU UGUCU] в пре-мРНК тирозиназы человека; соединение формулы I полностью комплементарно пре-мРНК тирозиназы человека; S1, S2,
Figure 00000002
, Sn-1, Sn, T1, T2,
Figure 00000002
, Tn-1 и Tn представляют собой атом водорода; X и Y независимо выбраны из атома водорода, замещенной или незамещенной алкилацилгруппы или замещенной или незамещенной алкилоксикарбонилгруппы; Z обозначает замещенную или незамещенную аминогруппу; B1, В2,
Figure 00000002
, Bn-1 и Bn независимо выбраны из аденина, тимина, гуанина, цитозина и нуклеиновых оснований не природного происхождения; по меньшей мере пять из B1, В2,
Figure 00000002
, Bn-1 и Bn независимо выбраны из нуклеиновых оснований не природного происхождения, представленных формулой II, формулой III или формулой IV; R1, R2, R3, R4, R5 и R6 являются атомами водорода; Q1 и Qm представляют собой метиленгруппу и Qm непосредственно связывает основную аминогруппу; Q2, Q3,
Figure 00000002
и Qm-1 независимо выбраны из метиленгруппы и атома кислорода; и m - целое число от 1 до 9.
7. Производное пептидной нуклеиновой кислоты по п. 6 или его фармацевтически приемлемая соль, где n - целое число от 11 до 16; соединение формулы I обладает по меньшей мере 10-мерным комплементарным перекрыванием с 14-мерной последовательностью пре-мРНК [(5'→3') UGUACA GAUUGUCU] в пре-мРНК тирозиназы человека; соединение формулы I полностью комплементарно пре-мРНК тирозиназы человека; S1, S2,
Figure 00000002
, Sn-1, Sn, T1, T2,
Figure 00000002
, Tn-1 и Tn представляют собой атом водорода; X является атомом водорода; Y обозначает замещенную или незамещенную алкилацилгруппу или замещенную или незамещенную алкилоксикарбонилгруппу; Z обозначает замещенную или незамещенную аминогруппу; B1, В2,
Figure 00000002
, Bn-1 и Bn независимо выбраны из аденина, тимина, гуанина, цитозина и нуклеиновых оснований не природного происхождения; по меньшей мере пять из B1, В2,
Figure 00000002
, Bn-1 и Bn независимо выбраны из нуклеиновых оснований не природного происхождения, представленных формулой II, формулой III или формулой IV; R1, R2, R3, R4, R5 и R6 являются атомами водорода; L1 обозначает -(СН2)2-O-(СН2)2-, -СН2-O-(СН2)2-, -СН2-O-(СН2)3-, -СН2-O-(СН2)4- или -СН2-O-(СН2)5- с правым концом непосредственно связывается с основной аминогруппой; и L2 и L3 независимо выбраны из -(СН2)2-O-(СН2)2-, -(СН2)3-O-(СН2)2-, -(СН2)2-O-(СН2)3-, -(СН2)2-, -(СН2)3-, -(СН2)4-, -(СН2)5-, -(СН2)6-, -(СН2)7- и -(СН2)8- с правым концом непосредственно связывается с основной аминогруппой.
8. Производное пептидной нуклеиновой кислоты по п. 1, которое выбрано из группы производных пептидной нуклеиновой кислоты, приведенных ниже, или фармацевтически приемлемая соль:
(N→C) Fethoc-CA(5)G-ACA(5)-ATC(1O2)-TG(6)T-A(5)-NH2;
(N→C) Fethoc-AC(1/2)A(5)-GA(5)C-AA(5)T-CTG(6)-C(1/2)C-NH2;
(N→C) Ac-CA(5)G-ACA(5)-ATC(1O2)-TG(6)T-A(5)-NH2;
(N→C) Benzoyl-CA(5)G-ACA(5)-ATC(1O2)-TG(6)T-A(5)-NH2;
(N→C) Piv-CA(5)G-ACA(5)-ATC(1O2)-TG(6)T-A(5)-NH2;
(N→C) Methyl-CA(5)G-ACA(5)-ATC(1O2)-TG(6)T-A(5)-NH2;
(N→C) n-Propyl-CA(5)G-ACA(5)-ATC(1O2)-TG(6)T-A(5)-NH2;
(N→C) Fmoc-CA(5)G-ACA(5)-ATC(1O2)-TG(6)T-A(5)-NH2;
(N→C) p-Toluenesulfonyl-CA(5)G-ACA(5)-ATC(1O2)-TG(6)T-A(5)-NH2;
(N→C) H-Lys-CA(5)G-ACA(5)-ATC(1O2)-TG(6)T-A(5)-NH2;
(N→C) Fethoc-Lys-Gly-CA(5)G-ACA(5)-ATC(1O2)-TG(6)T-A(5)-NH2;
(N→C) Fethoc-CA(5)G-ACA(5)-ATC(1O2)-TG(6)T-A(5)-Lys-NH2;
(N→C) Fethoc-Val-Gly-CA(5)G-ACA(5)-ATC(1O2)-TG(6)T-A(5)-NH2;
(N→C) Ac-Arg-CA(5)G-ACA(5)-ATC(1O2)-TG(6)T-A(5)-NH2;
(N→C) Benzyl-CA(5)G-ACA(5)-ATC(1O2)-TG(6)T-A(5)-NH2;
(N→C) Phenyl-CA(5)G-ACA(5)-ATC(1O2)-TG(6)T-A(5)-NH2;
(N→C) [N-(2-Phenylethyl)amino]carbonyl-CA(5)G-ACA(5)-ATC(1O2)-TG(6)T-A(5)-NH2;
(N→C) Benzoyl-Leu-CA(5)G-ACA(5)-ATC(1O2)-TG(6)T-A(5)-NH2;
(N→C) Piv-Lys-CA(5)G-ACA(5)-ATC(1O2)-TG(6)T-A(5)-Val-NH2;
(N→C) Fethoc-CA(7)G-AC(2O2)A-A(4)TC(1O2)-TG(6)T-A-NH2;
(N→C) Fethoc-CTG(6)-ACA(5)-ATC(1O2)-TG(6)T-A(5)-NH2;
(N→C) Fethoc-CA(5)G-ATA(5)-ATC(1O2)-TG(5)T-A(5)-NH2;
(N→C) Fethoc -TA(5)G-ACA(5)-ATC(1O2)-TG(6)T-A(5)-NH2;
(N→C) Fethoc -TCA(3)-GAC(1O5)-A(5)AT-C(1O2)TG(5)-TA(5)-NH2;
(N→C) Fethoc -CA(5)G-ACA(5)-ATC(1O2)-TG(6)T-A(5)C-NH2;
(N→C) Fethoc -AG(6)A-CA(5)A-TC(1O2)T-G(6)TA(5)-C-NH2;
(N→C) Fethoc-AG(6)A-CA(5)A-TC(1O2)T-G(6)TA(5)-CA(2O2)A-NH2;
(N→C) Fethoc -AC(1O2)A-GA(6)C-AA(6)T-CTG(6)-TA(6)C(1O2)-AA(6)-NH2;
(N→C) Fethoc -AC(1O3)T-GA(6)C-TA(6)T-CTG(6)-TAC(1O5)-A(4)A-NH2;
(N→C) Fethoc-GA(6)C-AA(6)T-CTG(6)-TA(6)C(1O2)-AA(6)-NH2;
(N→C) Fethoc-AC(1O2)A-GA(6)C-AA(6)T-CTG(6)-TA(6)C-A(5)AA(2O2)-A-NH2;
(N→C) Fethoc-AA(6)T-CTG(6)-TA(6)C-A(5)AA(2O2)-A-NH2;
(N→C) Fethoc-AC(1O2)A-GA(6)C-AA(6)T-CTG(6)-TA(6)C-A(5)AA(2O3)-A-NH2;
(N→C) Fethoc-GC(1O4)T-AC(1O2)A-GA(4)C-AAT-CTG(6)-TA(6)C-NH2;
(N→C) Fethoc-GC(1O2)T-A(3)CA-GA(4)C-AAT-C(1O2)TG-NH2;
(N→C) Fethoc-GC(1O2)T-A(3)CA-G(2O2)AC-A(5)AT-C(1O2)TG-NH2; и
(N→C) Fethoc-GC(1O2)T-A(3)CA-GA(4)C-A(2O2)AT-C(1O2)TG-NH2;
где A, G, T и С представляют собой мономеры ПНК с природным нуклеиновым основанием аденином, гуанином, тимином и цитозином, соответственно; C(pOq), А(р), A(pOq), G(p) и G(pOq) представляют собой мономеры ПНК с нуклеиновым основанием не природного происхождения, представленного формулой VI, формулой VII, формулой VIII, формулой IX и формулой X, соответственно;
Figure 00000007
Figure 00000008
Figure 00000009
Figure 00000010
Figure 00000011
,
где р и q - целые числа; и сокращение N- и С-концевых заместителей конкретно описаны как указано далее: "Fmoc-" представляет собой сокращение для "[(9-фторенил)метилокси]карбонилгруппы"; "Fethoc-" для "[2-(9-фторенил)этил-1-окси]карбонилгруппы"; "Ас-" для "ацетилгруппы"; "Benzoyl-" для "бензолкарбонилгруппы"; "Piv-" для "пивалилгруппы"; "Methyl-" для "метилгруппы"; "n-Propyl-" для "1-(н-пропил)группы"; "Н-" для " атома водорода"; "p-Toluenesulfonyl" для "(4-метилбензол)-1-сульфонилгруппы"; "-Lys-" для аминокислотного остатка "лизин"; "-Val-" для аминокислотного остатка "валин"; "-Leu-" для аминокислотного остатка "лейцин"; "-Arg-" для аминокислотного остатка "аргинин"; "-Gly-" для аминокислотного остатка "глицин"; "[N-(2-Phenylethyl)amino]carbonyl-" для "[N-1-(2-фенилэтил)амино]карбонилгруппы"; "Benzyl-" для "1-(фенил)метилгруппы"; "Phenyl-" для "фенилгруппы"; "Ме-"для "метилгруппы"; и "-NH2" для незамещенной "аминогруппы".
9. Фармацевтическая композиция для лечения заболеваний или состояний связанных с экспрессией гена тирозиназы человека, включающая производное пептидной нуклеиновой кислоты по п. 1 или его фармацевтически приемлемую соль.
10. Фармацевтическая композиция для лечения гиперпигментации, включающая производное пептидной нуклеиновой кислоты по п. 1 или его фармацевтически приемлемую соль.
11. Способ лечения заболеваний или состояний, связанных с экспрессией гена тирозиназы человека, включающий введение производного пептидной нуклеиновой кислоты по п. 1 или его фармацевтически приемлемой соли.
12. Способ лечения гиперпигментации, включающий введение производного пептидной нуклеиновой кислоты по п. 1 или его фармацевтически приемлемой соли.
13. Применение производного пептидной нуклеиновой кислоты по п. 1 или его фармацевтически приемлемой соли при получении медикамента для лечения заболеваний или состояний, связанных с экспрессией гена тирозиназы человека.
14. Применение производного пептидной нуклеиновой кислоты по п. 1 или его фармацевтически приемлемой соли при получении медикамента для лечения гиперпигментации.
RU2019142512A 2017-07-24 2018-07-19 Антисмысловые олигонуклеотиды тирозиназы RU2778786C9 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR20170093605 2017-07-24
KR10-2017-0093605 2017-07-24
KR10-2017-0167558 2017-12-07
KR1020170167558A KR20190011181A (ko) 2017-07-24 2017-12-07 티로시나아제 안티센스 올리고뉴클레오티드
PCT/KR2018/008143 WO2019022434A1 (en) 2017-07-24 2018-07-19 ANTISENSE OLIGONUCLEOTIDES OF TYROSINASE

Publications (4)

Publication Number Publication Date
RU2019142512A true RU2019142512A (ru) 2021-08-24
RU2019142512A3 RU2019142512A3 (ru) 2021-11-08
RU2778786C2 RU2778786C2 (ru) 2022-08-24
RU2778786C9 RU2778786C9 (ru) 2022-10-14

Family

ID=

Also Published As

Publication number Publication date
CN110831958B (zh) 2023-07-04
JP7109532B2 (ja) 2022-07-29
RU2019142512A3 (ru) 2021-11-08
AU2018308224B2 (en) 2022-03-24
BR112020000461A2 (pt) 2020-07-21
ES2906396T3 (es) 2022-04-18
CA3069570A1 (en) 2019-01-31
SG11201912447RA (en) 2020-02-27
US20230148418A1 (en) 2023-05-11
TWI782999B (zh) 2022-11-11
EP3658570B1 (en) 2021-12-01
EP3658570A4 (en) 2021-04-14
JP2020528899A (ja) 2020-10-01
CN110831958A (zh) 2020-02-21
TW201907958A (zh) 2019-03-01
AU2018308224B9 (en) 2022-03-31
AR112761A1 (es) 2019-12-11
KR20190011181A (ko) 2019-02-01
EP3658570A1 (en) 2020-06-03
AU2018308224A1 (en) 2020-02-06
MX2019015246A (es) 2020-07-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2019110966A (ru) Антисмысловые олигонуклеотиды против scn9a
RU2019105298A (ru) Антисмысловые олигонуклеотиды андрогенового рецептора
JP4269041B2 (ja) 新規な環状テトラペプチド誘導体とその医薬用途
CA1246056A (en) Anti-hypertensive agents
RU2019125286A (ru) Антисмысловое для scn9a обезболивающее средство
RU2019114019A (ru) Антисмысловые олигонуклеотиды к hif-1-альфа
CN109072224A (zh) 人工单导rna及其用途
US6143721A (en) Dolastatin 15 derivatives
MX2010009687A (es) Derivados de acido nucleico peptidico con buena penetracion celular y fuerte afinidad por acido nucleico.
JPH08504415A (ja) 新規のペプチド、該ペプチドの製造及び使用
CA3046904A1 (en) Exon skipping by peptide nucleic acid derivatives
KR20230119637A (ko) 폴리-모르폴리노 올리고뉴클레오티드 갭머
ES2304639T3 (es) Nuevos derivados del 2-hidroxitetrahidrofurano y su aplicacion como medicamentos.
RU2019142512A (ru) Антисмысловые олигонуклеотиды тирозиназы
AU2005221959C1 (en) Novel indole derivative for alkylating specific base sequence of DNA and alkylating agent and drug each comprising the same
WO2022125984A1 (en) Tau-targeting oligonucleotide gapmers
RU2010144778A (ru) Пептиды с большим числом мостиковых связей, выделяемые из actinomadura namibiensis
AU2007345099B2 (en) The tetracyclic anthraquinones possessing anti-cancer effect
RU2019123838A (ru) Антисмысловые олигонуклеотиды для snap25
Li et al. Design, synthesis and properties of artificial nucleic acids from (R)-4-amino-butane-1, 3-diol
CN101544688B (zh) 环五肽细胞凋亡酶抑制剂及其制备方法
RU2020137170A (ru) Антисмысловые олигонуклеотиды матриксной металлопротеиназы-1
RU2021101000A (ru) Антисмысловые олигонуклеотиды ацетил-соа-карбоксилазы-2
US20070185071A1 (en) Histone deacetylase inhibitor and process for producing the same
ES2526741T3 (es) Procedimiento para la localización selectiva de sustancias activas en y dentro de mitocondrias, y sustancias activas correspondientes