RU2020137170A - Антисмысловые олигонуклеотиды матриксной металлопротеиназы-1 - Google Patents
Антисмысловые олигонуклеотиды матриксной металлопротеиназы-1 Download PDFInfo
- Publication number
- RU2020137170A RU2020137170A RU2020137170A RU2020137170A RU2020137170A RU 2020137170 A RU2020137170 A RU 2020137170A RU 2020137170 A RU2020137170 A RU 2020137170A RU 2020137170 A RU2020137170 A RU 2020137170A RU 2020137170 A RU2020137170 A RU 2020137170A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- group
- substituted
- unsubstituted
- formula
- nucleic acid
- Prior art date
Links
- 108020000948 Antisense Oligonucleotides Proteins 0.000 title 1
- 102000000380 Matrix Metalloproteinase 1 Human genes 0.000 title 1
- 108010016113 Matrix Metalloproteinase 1 Proteins 0.000 title 1
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 title 1
- 108020004999 Messenger RNA Proteins 0.000 claims 14
- 229920002224 Peptide nucleic acid Polymers 0.000 claims 14
- 229920002106 messenger RNA Polymers 0.000 claims 14
- 102100018200 MMP1 Human genes 0.000 claims 13
- 101700019781 MMP1 Proteins 0.000 claims 13
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical group [H]* 0.000 claims 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 11
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims 11
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims 10
- 230000000295 complement Effects 0.000 claims 10
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N Thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims 8
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 claims 5
- 125000004431 deuterium atoms Chemical group 0.000 claims 5
- 229960000643 Adenine Drugs 0.000 claims 4
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Natural products NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N Cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 229940104302 Cytosine Drugs 0.000 claims 4
- 229940113082 Thymine Drugs 0.000 claims 4
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 claims 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims 4
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N Guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 210000003491 Skin Anatomy 0.000 claims 3
- 229940035893 Uracil Drugs 0.000 claims 3
- 230000032683 aging Effects 0.000 claims 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims 3
- 230000035897 transcription Effects 0.000 claims 3
- 125000005257 alkyl acyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004670 alkyl amino thio carbonyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004682 aminothiocarbonyl group Chemical group NC(=S)* 0.000 claims 2
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims 2
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 claims 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims 2
- 125000004430 oxygen atoms Chemical group O* 0.000 claims 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 2
- 125000005251 aryl acyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000004434 sulfur atoms Chemical group 0.000 claims 1
Claims (61)
1. Производное пептидной нуклеиновой кислоты, представленное формулой I, или его фармацевтически приемлемая соль:
где n - целое число от 10 до 21;
соединение формулы I обладает по меньшей мере 10-мерным комплементарным перекрыванием с 16-мерной последовательностью пре-мРНК [(5'→3') CAUAUAUGGUGAGUAU] в пре-мРНК ММП-1 человека;
соединение формулы I полностью комплементарно пре-мРНК ММП-1 человека или частично комплементарно пре-мРНК ММП-1 человека с одним или двумя ошибочными спариваниями;
S1, S2, …, Sn-1, Sn, T1, Т2, …, Tn-1 и Tn независимо обозначают атом водорода, атом дейтерия, замещенную или незамещенную алкилгруппу или замещенную или незамещенную арилгруппу;
X и Y независимо обозначают атом водорода, атом дейтерия, формилгруппу [Н-С(=O)-], аминокарбонилгруппу [NH2-C(=O)-], аминотиокарбонилгруппу [NH2-C(=S)-], замещенную или незамещенную алкилгруппу, замещенную или незамещенную арилгруппу, замещенную или незамещенную алкилоксигруппу, замещенную или незамещенную арилоксигруппу, замещенную или незамещенную алкилацилгруппу, замещенную или незамещенную арилацилгруцпу, замещенную или незамещенную алкилоксикарбонйлгруппу, замещенную или незамещенную арилоксикарбонилгруппу, замещенную или незамещенную алкиламинокарбонилгруппу, замещенную или незамещенную ариламинокарбонилгруппу, замещенную или незамещенную алкиламинотиокарбонилгруппу, замещенную или незамещенную ариламинотиокарбонилгруппу, замещенную или незамещенную алкилокситиокарбонилгруппу, замещенную или незамещенную арилокситиокарбонилгруппу, замещенную или незамещенную алкилсульфонилгруппу, замещенную или незамещенную арилсульфонилгруппу, замещенную или незамещенную алкилфосфонилгруппу или замещенную или незамещенную арилфосфонилгруппу;
Z обозначает атом водорода, атом дейтерия, гидроксигруппу, замещенную или незамещенную алкилоксигруппу, замещенную или незамещенную арилоксигруппу, замещенную или незамещенную аминогруппу, замещенную или незамещенную алкилгруппу или замещенную или незамещенную арилгруппу;
В1, В2, …, Bn-1 и Bn независимо выбраны из природных нуклеиновых оснований, включая аденин, тимин, гуанин, цитозин и урацил, и нуклеиновых оснований не природного происхождения; и
по меньшей мере четыре из В1, В2, …, Bn-1 и независимо выбраны из нуклеиновых оснований не природного происхождения с замещенной или незамещенной аминогруппой, ковалентно связанной с остатком нуклеинового основания.
2. Производное пептидной нуклеиновой кислоты по п. 1 или его фармацевтическая соль, где n - целое число от 10 до 21;
соединение формулы I обладает по меньшей мере 10-мерным комплементарным перекрыванием с 16-мерной последовательностью пре-мРНК [(5'→3') CAUAUAUGGUGAGUAU] в пре-мРНК ММП-1 человека;
соединение формулы I полностью комплементарно пре-мРНК ММП-1 человека или частично комплементарно пре-мРНК ММП-1 человека с одним или двумя ошибочными спариваниями;
S1, S2, …, Sn-1, Sn, Т1, Т2, …, Tn-1 и Tn независимо обозначают атом водорода, атом дейтерия;
X и Y независимо обозначают атом водорода, атом дейтерия, формилгруппу [Н-С(=O)-], аминокарбонилгруппу [NH2-C(=O)-], аминотиокарбонилгруппу [NH2-C(=S)-], замещенную или незамещенную алкилгруппу, замещенную или незамещенную арилгруппу, замещенную или незамещенную алкилоксигруппу, замещенную или незамещенную арилоксигруппу, замещенную или незамещенную алкилацилгруппу, замещенную или незамещенную арилацилгруппу, замещенную или незамещенную алкилоксикарбонилгруппу, замещенную или незамещенную арилоксикарбонилгруппу, замещенную или незамещенную алкиламинокарбонилгруппу, замещенную или незамещенную ариламинокарбонилгруппу, замещенную или незамещенную алкиламинотиокарбонилгруппу, замещенную или незамещенную ариламинотиокарбонилгруппу, замещенную или незамещенную алкилокситиокарбонилгруппу, замещенную или незамещенную арилокситиокарбонилгруппу, замещенную или незамещенную алкилсульфонилгруппу, замещенную или незамещенную арилсульфонилгруппу, замещенную или незамещенную алкилфосфонилгруппу или замещенную или незамещенную арилфосфонилгруппу;
Z обозначает атом водорода, гидроксигруппу, замещенную или незамещенную алкилоксигруппу, замещенную или незамещенную арилоксигруппу или замещенную или незамещенную аминогруппу;
B1, В2, …, Bn-1 и независимо выбраны из природных нуклеиновых оснований, включая аденин, тимин, гуанин, цитозин и урацил, и нуклеиновых оснований не природного происхождения;
по меньшей мере четыре из В1, В2, …, Bn-1 и независимо выбраны из нуклеиновых оснований не природного происхождения, представленных формулой II, формулой III или формулой IV:
где R1, R2, R3, R4, R5 и R6 независимо выбраны из атома водорода и замещенной или незамещенной алкилгруппы;
L1, L2 и L3 являются ковалентным линкером, представленным формулой V, ковалентно соединяющим основную аминогруппу с остатком нуклеинового основания:
где Q1 и Qm представляют собой замещенную или незамещенную метиленгруппу (-СН2-) и Qm непосредственно связывает основную аминогруппу;
Q2, Q3, … и Qm-1 независимо выбраны из замещенной или незамещенной метиленгруппы, атома кислорода (-O-), атома серы (-S-) и замещенной или незамещенной аминогруппы [-N(H)- или -N(заместитель)-]; и
m - целое число от 1 до 15.
3. Производное пептидной нуклеиновой кислоты по п. 2 или его фармацевтическая соль, где n - целое число от 11 до 16;
соединение формулы I обладает по меньшей мере 10-мерным комплементарным перекрыванием с 16-мерной последовательностью пре-мРНК [(5'→3') CAUAUAUGGUGAGUAU] в пре-мРНК ММП-1 человека;
соединение формулы I полностью комплементарно пре-мРНК ММП-1 человека;
S1, S2, …, Sn-1, Sn, T1, T2, Tn-1 и Tn представляют собой атом водорода;
X и Y независимо обозначают атом водорода, замещенную или незамещенную алкилацилгруппу или замещенную или незамещенную алкилоксикарбонилгруппу;
Z обозначает замещенную или незамещенную аминогруппу;
В1, В2, …, Bn-1 и независимо выбраны из природных нуклеиновых оснований, включая аденин, тимин, гуанин, цитозин и урацил, и нуклеиновых оснований не природного происхождения;
по меньшей мере пять из B1, В2, …, Bn-1 и независимо выбраны из нуклеиновых оснований не природного происхождения, представленных формулой II, формулой III или формулой IV;
R1, R2, R3, R4, R5 и R6 являются атомом водорода;
Q1 и Qm представляют собой метиленгруппу и Qm непосредственно связывает основную аминогруппу;
Q2, Q3, … и Qm-1 независимо выбраны из метиленгруппы и атома кислорода; и
m - целое число от 1 до 9.
4. Производное пептидной нуклеиновой кислоты по п. 3 или его фармацевтическая соль, где n - целое число от 11 до 16;
соединение формулы I обладает по меньшей мере 10-мерным комплементарным перекрыванием с 16-мерной последовательностью пре-мРНК [(5'→3') CAUAUAUGGUGAGUAU] в пре-мРНК ММП-1 человека;
соединение формулы I полностью комплементарно пре-мРНК ММП-1 человека;
S1, S2, …, Sn-1, Sn, T1, T2, …, Tn-1 и Tn представляют собой атом водорода; X является атомом водорода;
Y обозначает замещенную или незамещенную алкилоксикарбонилгруппу;
Z обозначает замещенную или незамещенную аминогруппу;
B1, В2, …, Bn-1 и независимо выбраны из природных нуклеиновых оснований, включая аденин, тимин, гуанин, цитозин и урацил, и нуклеиновых оснований не природного происхождения;
по меньшей мере пять из В1, В2, …, Bn-1 и независимо выбраны из нуклеиновых оснований не природного происхождения, представленных формулой II, формулой III или формулой IV;
R1, R2, R3, R4, R5 и R6 являются атомами водорода;
L1 обозначает -(СН2)2-O-(СН2)2-, -СН2-O-(СН2)2-, -СН2-O-(СН2)3-, -CH2-O-(CH2)4- или -СН2-O-(СН2)5- с правым концом непосредственно связывается с основной аминогруппой; и
L2 и L3 независимо выбраны из-(СН2)2-O-(СН2)2-,-(СН2)3-O-(СН2)2-, -(СН2)2-O-(СН2)3-, -(СН2)2-, -(СН2)3-, -(СН2)4-, -(СН2)5-, -(СН2)6-, -(СН2)7- и -(СН2)8- с правым концом непосредственно связывается с основной аминогруппой.
5. Производное пептидной нуклеиновой кислоты по п. 4, которое является производным пептидной нуклеиновой кислоты, приведенным ниже, или его фармацевтически приемлемой солью:
(N→C) Fethoc-TA(6)C-TCA(6)-CC(1O2)A(6)-TA(6)T-A(6)T-NH2, где
А, Т и С представляют собой мономеры пептидной нуклеиновой кислоты с природным нуклеиновым основанием аденином, тимином и цитозином, соответственно;
C(pOq) и А(р) представляют собой мономеры пептидной нуклеиновой кислоты с нуклеиновым основанием не природного происхождения, представленным формулой VI, и формулой VII, соответственно;
где р и q - целые числа и р равен 1 или 6, и q равен 2; и "Fethoc-" представляет собой сокращение для "[2-(9-фторенил)этил-1-окси] карбонилгруппы".
6. Способ лечения заболеваний или состояний, связанных с транскрипцией гена ММП-1 человека, включающий введение пациенту производного пептидной нуклеиновой кислоты по п. 1 или его фармацевтически приемлемой соли.
7. Способ лечения старения кожи, включающий введение пациенту производного пептидной нуклеиновой кислоты по п. 1 или его фармацевтически приемлемой соли.
8. Фармацевтическая композиция для лечения заболеваний или состояний, связанных с транскрипцией гена ММП-1 человека, включающая производное пептидной нуклеиновой кислоты по п. 1 или его фармацевтически приемлемую, соль.
9. Косметическая композиция для лечения заболеваний или состояний, связанных с транскрипцией гена ММП-1 человека, включающая производное пептидной нуклеиновой кислоты по п. 1 или его фармацевтически приемлемую соль.
10. Фармацевтическая композиция для лечения старения кожи, включающая производное пептидной нуклеиновой кислоты по п. 1 или его фармацевтически приемлемую соль.
11. Косметическая композиция для лечения старения кожи, включающая производное пептидной нуклеиновой кислоты по п. 1 или его фармацевтически приемлемую соль.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR10-2018-0057352 | 2018-05-18 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2020137170A true RU2020137170A (ru) | 2022-05-12 |
RU2802418C2 RU2802418C2 (ru) | 2023-08-28 |
Family
ID=
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2019110966A (ru) | Антисмысловые олигонуклеотиды против scn9a | |
US9611479B2 (en) | Crosslinked nucleoside and nucleotide | |
Eperon et al. | Effects of RNA secondary structure on alternative splicing of pre-mRNA: is folding limited to a region behind the transcribing RNA polymerase? | |
KR101849798B1 (ko) | 유전자 발현 제어를 위한 일본쇄 핵산 분자 | |
KR101707437B1 (ko) | 구아니딘 가교를 갖는 인공 뉴클레오시드 및 올리고뉴클레오티드 | |
KR101849801B1 (ko) | 함질소 지환식 골격을 갖는 일본쇄 핵산 분자 | |
CA3037548A1 (en) | Oligonucleotide compositions and methods thereof | |
US20150080564A1 (en) | Synthesis and uses of nucleic acid compounds with conformationally restricted monomers | |
ES2872527T3 (es) | miARN natural para controlar la expresión génica y uso del mismo | |
WO2020158910A1 (ja) | 5'位修飾ヌクレオシドおよびそれを用いたヌクレオチド | |
RU2019105298A (ru) | Антисмысловые олигонуклеотиды андрогенового рецептора | |
KR20230119637A (ko) | 폴리-모르폴리노 올리고뉴클레오티드 갭머 | |
RU2019125286A (ru) | Антисмысловое для scn9a обезболивающее средство | |
CA3120580A1 (en) | Rnai agents for inhibiting expression of hif-2 alpha (epas1), compositions thereof, and methods of use | |
RU2019114019A (ru) | Антисмысловые олигонуклеотиды к hif-1-альфа | |
WO2017047097A1 (ja) | 構造強化されたmiRNA阻害剤S-TuD | |
WO2022125984A1 (en) | Tau-targeting oligonucleotide gapmers | |
RU2020137170A (ru) | Антисмысловые олигонуклеотиды матриксной металлопротеиназы-1 | |
JP7438546B2 (ja) | 5’位修飾ヌクレオシドおよびそれを用いたヌクレオチド | |
RU2021101000A (ru) | Антисмысловые олигонуклеотиды ацетил-соа-карбоксилазы-2 | |
JP2023063434A (ja) | オリゴヌクレオチド誘導体またはその塩 | |
CA3232070A1 (en) | Oligonucleotide compositions and methods thereof | |
US20230340008A1 (en) | Bridged nucleoside and nucleotide using same | |
RU2019123838A (ru) | Антисмысловые олигонуклеотиды для snap25 | |
RU2019142512A (ru) | Антисмысловые олигонуклеотиды тирозиназы |