RU2019110966A - Антисмысловые олигонуклеотиды против scn9a - Google Patents

Антисмысловые олигонуклеотиды против scn9a Download PDF

Info

Publication number
RU2019110966A
RU2019110966A RU2019110966A RU2019110966A RU2019110966A RU 2019110966 A RU2019110966 A RU 2019110966A RU 2019110966 A RU2019110966 A RU 2019110966A RU 2019110966 A RU2019110966 A RU 2019110966A RU 2019110966 A RU2019110966 A RU 2019110966A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
substituted
unsubstituted
radical
formula
fethoc
Prior art date
Application number
RU2019110966A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2748834C2 (ru
RU2019110966A3 (ru
Inventor
Шин Чунг
Дарам ДЗУНГ
Бонгдзун ЧО
Кангвон ДЗАНГ
Хеунгсик ЙООН
Original Assignee
Олипасс Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Олипасс Корпорейшн filed Critical Олипасс Корпорейшн
Publication of RU2019110966A publication Critical patent/RU2019110966A/ru
Publication of RU2019110966A3 publication Critical patent/RU2019110966A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2748834C2 publication Critical patent/RU2748834C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/10—Peptides having 12 to 20 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/001—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof by chemical synthesis
    • C07K14/003—Peptide-nucleic acids (PNAs)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/08—Linear peptides containing only normal peptide links having 12 to 20 amino acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
    • C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/31—Chemical structure of the backbone
    • C12N2310/318—Chemical structure of the backbone where the PO2 is completely replaced, e.g. MMI or formacetal
    • C12N2310/3181—Peptide nucleic acid, PNA
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/33—Chemical structure of the base
    • C12N2310/333—Modified A
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/33—Chemical structure of the base
    • C12N2310/336—Modified G
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Claims (148)

1. Производное пептидно-нуклеиновой кислоты, соответствующее формуле I или его фармацевтически приемлемая соль:
Figure 00000001
где
n представляет собой целое число от 10 до 21;
соединение формулы I имеет по меньшей мере 10-мерное комплементарное перекрывание с 14-мерной последовательностью РНК [(5' → 3') UUUUUGCGUAAGUA] в пре-мРНК SCN9A человека;
соединение формулы I является полностью комплементарным последовательности пре-мРНК, являющейся мишенью, или частично комплементарным последовательности пре-мРНК, являющейся мишенью, с одним или двумя несоответствиями оснований;
S1, S2, …, Sn-1, Sn, T1, T2, …, Tn-1 и Tn независимо обозначают дейтеридо, гидридо, замещенный или незамещенный алкил, или замещенный или незамещенный арильный радикал;
X и Y независимо обозначают гидридо [H], формил [H-C(=O)-], аминокарбонил [NH2-C(=O)-], замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный алкилацил, замещенный или незамещенный арилацил, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный арилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкиламинокарбонил, замещенный или незамещенный ариламинокарбонил, замещенный или незамещенный алкилсульфонил, или замещенный или незамещенный арилсульфонильный радикал;
Z обозначает гидрокси, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный арилокси, замещенный или незамещенный амино, замещенный или незамещенный алкил, или замещенный или незамещенный арильный радикал;
B1, B2, …, Bn-1 и Bn независимо выбраны из природных нуклеиновых оснований, включающих аденин, тимин, гуанин, цитозин и урацил, и неприродных нуклеиновых оснований; и,
по меньшей мере четыре из B1, B2, …, Bn-1 и Bn независимо выбраны из неприродных нуклеиновых оснований с замещенным или незамещенным аминорадикалом, ковалентно связанным с частью, представляющей собой нуклеиновое основание.
2. Производное пептидно-нуклеиновой кислоты по п. 1 или его фармацевтическая соль,
где
n представляет собой целое число от 10 до 21;
соединение формулы I имеет по меньшей мере 10-мерное комплементарное перекрывание с 14-мерной последовательностью РНК [(5' → 3') UUUUUGCGUAAGUA] в пре-мРНК SCN9A человека;
соединение формулы I является полностью комплементарным последовательности пре-мРНК, являющейся мишенью, или частично комплементарным последовательности пре-мРНК, являющейся мишенью, с одним или двумя несоответствиями оснований;
S1, S2, …, Sn-1, Sn, T1, T2, …, Tn-1 и Tn независимо обозначают радикал гидридо;
X и Y независимо обозначают гидридо [H], формил [H-C(=O)-], аминокарбонил [NH2-C(=O)-], замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный алкилацил, замещенный или незамещенный арилацил, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный арилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкиламинокарбонил, замещенный или незамещенный ариламинокарбонил, замещенный или незамещенный алкилсульфонил, или замещенный или незамещенный арилсульфонильный радикал;
Z обозначает гидрокси, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный арилокси, замещенный или незамещенный амино, замещенный или незамещенный алкил, или замещенный или незамещенный арильный радикал;
B1, B2, …, Bn-1 и Bn независимо выбраны из природных нуклеиновых оснований, включающих аденин, тимин, гуанин, цитозин и урацил, и неприродных нуклеиновых оснований;
по меньшей мере три из B1, B2, …, Bn-1 и Bn независимо выбраны из неприродных нуклеиновых оснований, соответствующих формуле II, формуле III или формуле IV:
Figure 00000002
где
R1, R2, R3, R4, R5 и R6 независимо выбраны из гидридо и замещенного или незамещенного алкильного радикала; и
L1, L2 и L3 представляют собой ковалентный линкер, соответствующий формуле V, соединяющий основную аминогруппу с частью, представляющей собой нуклеиновое основание, ответственной за спаривание нуклеиновых оснований:
Figure 00000003
где,
Q1 и Qm представляют собой замещенный или незамещенный метиленовый (-CH2-) радикал, и Qm прямо связан с основной аминогруппой;
Q2, Q3, … и Qm-1 независимо выбраны из замещенного или незамещенного метилена, кислорода (-O-), серы (-S-), и замещенного или незамещенного аминорадикала [-N(H)- или -N(заместитель)-]; и,
m представляет собой целое число от 1 до 16.
3. Производное пептидно-нуклеиновой кислоты производное по п. 1 или его фармацевтическая соль,
где
n представляет собой целое число от 12 до 20;
соединение формулы I имеет по меньшей мере 10-мерное комплементарное перекрывание с 14-мерной последовательностью РНК [(5' → 3') UUUUUGCGUAAGUA] в пре-мРНК SCN9A человека;
соединение формулы I является полностью комплементарным последовательности пре-мРНК, являющейся мишенью, или частично комплементарным последовательности пре-мРНК, являющейся мишенью, с одним или двумя несоответствиями оснований;
S1, S2, …, Sn-1, Sn, T1, T2, …, Tn-1 и Tn представляют собой радикал гидридо;
X и Y независимо обозначают гидридо [H], аминокарбонил [NH2-C(=O)-], замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный алкилацил, замещенный или незамещенный арилацил, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкиламинокарбонил, или замещенный или незамещенный арилсульфонильный радикал;
Z обозначает замещенный или незамещенный аминорадикал;
B1, B2, …, Bn-1 и Bn независимо выбраны из природных нуклеиновых оснований, включающих аденин, тимин, гуанин и цитозин, и неприродных нуклеиновых оснований;
по меньшей мере четыре из B1, B2, …, Bn-1 и Bn независимо выбраны из неприродных нуклеиновых оснований, соответствующих формуле II, формуле III или формуле IV;
R1, R2, R3, R4, R5 и R6 независимо выбраны из гидридо и замещенного или незамещенного алкильного радикала;
Q1 и Qm представляют собой замещенный или незамещенный метиленовый радикал, и Qm прямо связан с основной аминогруппой;
Q2, Q3, … и Qm-1 независимо выбраны из замещенного или незамещенного метилена, кислорода и аминорадикала; и
m представляет собой целое число от 1 до 11.
4. Производное пептидно-нуклеиновой кислоты по п. 1 или его фармацевтическая соль,
где
n представляет собой целое число от 12 до 19;
соединение формулы I имеет по меньшей мере 10-мерное комплементарное перекрывание с 14-мерной последовательностью РНК [(5' → 3') UUUUUGCGUAAGUA] в пре-мРНК SCN9A человека;
соединение формулы I является полностью комплементарным последовательности пре-мРНК, являющейся мишенью;
S1, S2, …, Sn-1, Sn, T1, T2, …, Tn-1 и Tn представляют собой радикал гидридо;
X и Y независимо обозначают гидридо [H], замещенный или незамещенный алкилацил, замещенный или незамещенный арилацил, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, или замещенный или незамещенный алкиламинокарбонильный радикал;
Z обозначает замещенный или незамещенный аминорадикал;
B1, B2, …, Bn-1 и Bn независимо выбраны из природных нуклеиновых оснований, включающих аденин, тимин, гуанин и цитозин, и неприродных нуклеиновых оснований;
по меньшей мере четыре из B1, B2, …, Bn-1 и Bn независимо выбраны из неприродных нуклеиновых оснований, соответствующих формуле II, формуле III или формуле IV;
R1, R2, R3, R4, R5 и R6 независимо выбраны из гидридо и замещенного или незамещенного алкильного радикала;
Q1 и Qm представляют собой метиленовый радикал, и Qm прямо связан с основной аминогруппой;
Q2, Q3, … и Qm-1 независимо выбраны из метилена и кислородного радикала; и
m представляет собой целое число от 1 до 10.
5. Производное пептидно-нуклеиновой кислоты производное по п. 1 или его фармацевтическая соль,
где
n представляет собой целое число от 12 до 18;
соединение формулы I имеет по меньшей мере 10-мерное комплементарное перекрывание с 14-мерной последовательностью РНК [(5' → 3') UUUUUGCGUAAGUA] в пре-мРНК SCN9A человека;
соединение формулы I является полностью комплементарным последовательности пре-мРНК, являющейся мишенью;
S1, S2, …, Sn-1, Sn, T1, T2, …, Tn-1 и Tn представляют собой радикал гидридо;
X и Y независимо обозначают гидридо [H], замещенный или незамещенный алкилацил, замещенный или незамещенный арилацил, или замещенный или незамещенный алкилоксикарбонильный радикал;
Z обозначает замещенный или незамещенный аминорадикал;
B1, B2, …, Bn-1 и Bn независимо выбраны из природных нуклеиновых оснований, включающих аденин, тимин, гуанин и цитозин, и неприродных нуклеиновых оснований;
по меньшей мере пять из B1, B2, …, Bn-1 и Bn независимо выбраны из неприродных нуклеиновых оснований, соответствующих формуле II, формуле III или формуле IV;
R1, R3 и R5 представляют собой радикал гидридо, и R2, R4 и R6 независимо обозначают гидридо, или замещенный или незамещенный алкильный радикал;
Q1 и Qm представляют собой метиленовый радикал, и Qm прямо связан с основной аминогруппой;
Q2, Q3, … и Qm-1 независимо выбраны из метилена и кислородного радикала; и,
m представляет собой целое число от 1 до 10.
6. Производное пептидно-нуклеиновой кислоты по п. 1 или его фармацевтическая соль,
где
n представляет собой целое число от 12 до 16;
соединение формулы I имеет по меньшей мере 10-мерное комплементарное перекрывание с 14-мерной последовательностью РНК [(5' → 3') UUUUUGCGUAAGUA] в пре-мРНК SCN9A человека;
соединение формулы I является полностью комплементарным последовательности пре-мРНК, являющейся мишенью;
S1, S2, …, Sn-1, Sn, T1, T2, …, Tn-1 и Tn представляют собой радикал гидридо;
X и Y независимо обозначают гидридо [H], замещенный или незамещенный алкилацил, замещенный или незамещенный арилацил, или замещенный или незамещенный алкилоксикарбонильный радикал;
Z обозначает замещенный или незамещенный аминорадикал;
B1, B2, …, Bn-1 и Bn независимо выбраны из природных нуклеиновых оснований, включающих аденин, тимин, гуанин и цитозин, и неприродных нуклеиновых оснований;
по меньшей мере пять из B1, B2, …, Bn-1 и Bn независимо выбраны из неприродных нуклеиновых оснований, соответствующих формуле II, формуле III или формуле IV;
R1, R2, R3, R4, R5 и R6 представляют собой радикал гидридо;
Q1 и Qm представляют собой метиленовый радикал, и Qm прямо связан с основной аминогруппой;
Q2, Q3, … и Qm-1 независимо выбраны из метилена и кислородного радикала; и,
m представляет собой целое число от 1 до 10.
7. Производное пептидно-нуклеиновой кислоты по п. 1, или его фармацевтическая соль,
где
n представляет собой целое число от 12 до 16;
соединение формулы I имеет по меньшей мере 10-мерное комплементарное перекрывание с 14-мерной последовательностью РНК [(5' → 3') UUUUUGCGUAAGUA] в пре-мРНК SCN9A человека;
соединение формулы I является полностью комплементарным последовательности пре-мРНК, являющейся мишенью;
S1, S2, …, Sn-1, Sn, T1, T2, …, Tn-1 и Tn представляют собой радикал гидридо;
X представляет собой радикал гидридо;
Y обозначает замещенный или незамещенный алкилацил, замещенный или незамещенный арилацил, или замещенный или незамещенный алкилоксикарбонильный радикал;
Z обозначает замещенный или незамещенный аминорадикал;
B1, B2, …, Bn-1 и Bn независимо выбраны из природных нуклеиновых оснований, включающих аденин, тимин, гуанин и цитозин, и неприродных нуклеиновых оснований;
по меньшей мере пять из B1, B2, …, Bn-1 и Bn независимо выбраны из неприродных нуклеиновых оснований, соответствующих формуле II, формуле III или формуле IV;
R1, R2, R3, R4, R5, и R6 представляют собой радикал гидридо;
L1 обозначает -(CH2)2-O-(CH2)2-, -CH2-O-(CH2)2-, -CH2-O-(CH2)3-, -CH2-O-(CH2)4- или -CH2-O-(CH2)5-, причем правый конец прямо связан с основной аминогруппой; и,
L2 и L3 независимо выбраны из -(CH2)2-O-(CH2)2-, -(CH2)3-O-(CH2)2-, -(CH2)2-O-(CH2)3-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -(CH2)7- и -(CH2)8-, причем правый конец прямо связан с основной аминогруппой.
8. Производное пептидно-нуклеиновой кислоты по п. 1, которое выбрано из группы производных пептидно-нуклеиновой кислоты, представленной ниже, или его фармацевтически приемлемая соль:
(N → C) Fmoc-TA(5)A-A(5)TA(5)-CGC(1O2)-AA(5)A-A(5)A-NH2;
(N → C) Fethoc-TA(5)A-A(5)TA(5)-CGC(1O2)-AA(5)A-A(5)A-NH2;
(N → C) Piv-TA(5)A-A(5)TA(5)-CGC(1O2)-AA(5)A-A(5)A-NH2;
(N → C) FAM-HEX-TA(5)A-A(5)TA(5)-CGC(1O2)-AA(5)A-A(5)A-NH2;
(N → C) Ацетил-TA(5)A-A(5)TA(5)-CGC(1O2)-AA(5)A-A(5)A-NH2;
(N → C) Fethoc-Lys-TA(5)A-A(5)TA(5)-CGC(1O2)-AA(5)A-A(5)A-NH2;
(N → C) H-TA(5)A-A(5)TA(5)-CGC(1O2)-AA(5)A-A(5)A-NH2;
(N → C) Me-TA(5)A-A(5)TA(5)-CGC(1O2)-AA(5)A-A(5)A-NH2;
(N → C) Бензил-TA(5)A-A(5)TA(5)-CGC(1O2)-AA(5)A-A(5)A-NH2;
(N → C) Fethoc-TA(5)A-A(5)TA(5)-CGC(1O2)-AA(5)A-A(5)A-Lys-NH2;
(N → C) Fmoc-TA(5)A-A(5)TA(5)-CGC(1O2)-AA(5)A-A(5)AC-A(5)A-NH2;
(N → C) Fethoc-TA(5)C-GC(1O2)A-A(5)AA(5)-ACA(5)-A-NH2;
(N → C) Fethoc-TA(6)C-GC(1O2)A-A(6)AA(6)-ACA(6)-A-NH2;
(N → C) Fethoc-AC(1O2)T-TA(5)C-G(6)CA-A(5)AA(5)-AC(1O2)A-A(5)-NH2;
(N → C) Fethoc-AG(5)T-A(5)CT-TA(5)C-GC(1O2)A-A(5)AA(5)-ACA(5)-A-NH2;
(N → C) Fethoc-AG(5)T-A(5)CT-TA(5)C-GC(1O2)A-A(5)AA(5)-A-NH2;
(N → C) Fethoc-AG(5)T-A(5)CT-TA(5)C-GC(1O2)A-A(5)AA(2O2)-A-NH2;
(N → C) Fethoc-Val-AG(5)T-A(5)CT-TA(5)C-GC(1O2)A-A(5)AA(2O2)-A-NH2;
(N → C) Fethoc-Gly-AG(5)T-A(5)CT-TA(5)C-GC(1O2)A-A(5)AA(2O2)-A-NH2;
(N → C) Fethoc-AG(5)T-A(5)CT-TA(5)C-GC(1O2)A-A(5)AA(2O2)-A-Lys-NH2;
(N → C) Piv-AG(5)T-A(5)CT-TA(5)C-GC(1O2)A-A(5)AA(5)-A-NH2;
(N → C) Fethoc-Lys-AG(5)T-A(5)CT-TA(5)C-GC(1O2)A-A(5)A-NH2;
(N → C) Piv-Leu-AG(5)T-A(5)CT-TA(5)C-GC(1O2)A-A(5)AA(2O2)-A-NH2;
(N → C) Fethoc-A(5)GT-A(5)CT-TA(5)C-G(6)CA(5)-A-NH2;
(N → C) Fethoc-Lys-A(5)TC(1O3)-A(5)CT-TA(5)C-GC(1O2)A-A(5)A-NH2;
(N → C) Fethoc-Gly-A(5)TC(1O3)-A(5)CT-TA(5)C-GC(1O2)A-A(5)A-Arg-NH2;
(N → C) H-CTT-A(5)CG(3)- C(1O2)AA(5)-AA(5)A-C(1O3)AA(5)-NH2;
(N → C) Fethoc-CTT-A(5)CG(6)-C(1O2)AA(5)-AA(5)A-C(1O2)AA(5)-NH2;
(N → C) Fethoc-CTT-A(5)CG(6)-C(1O2)TA(5)-AA(5)T-C(1O2)AA(5)-NH2;
(N → C) бензоил-CTT-A(5)CG(2O2)-C(1O2)AA(5)-AA(5)A-C(1O5)AA(5)-NH2;
(N → C) н-пропил-CTT-A(5)CG(2O3)-C(1O2)AA(3)-AA(5)A-C(2O2)AA(5)-NH2;
(N → C) п-толуолсульфонил-CTT-A(5)CG(6)-C(1O2)AA(8)-AA(5)A-C(1O2)AA(5)-NH2;
(N → C) [N-(2-фенилэтил)амино]карбонил-CTT-A(5)CG(6)-C(1O2)AA(2O2)-AA(5)A-C(1O2)A A(5)-NH2;
(N → C) Fethoc-Lys-Leu-CTT-A(5)CG(6)-C(1O2)AA(4)-AA(5)A-C(1O2)AA(5)-Lys-NH2;
(N → C) N-фенил-N-Me-CTT-A(5)CG(6)-C(1O2)AA(5)-AA(5)A-C(1O2)AA(5)-Lys-NH2;
(N → C) Fethoc-AA(5)G-TA(5)C-TTA(5)-CG(6)C-A(5)A-NH2; и,
(N → C) Fethoc-AA(5)G-TA(5)C-TTA(5)-CG(6)C-A(5)A-Lys-NH2:
где
A, G, T и C представляют собой мономеры PNA с природным нуклеиновым основанием аденином, гуанином, тимином и цитозином, соответственно;
C(pOq), A(p), A(pOq), G(p) и G(pOq) представляют собой мономеры PNA с неприродным нуклеиновым основанием, соответствующим формуле VI, формуле VII, формуле VIII, формуле IX и формуле X, соответственно:
Figure 00000004
где
p и q представляют собой целые числа; и
сокращенные обозначения для N- и C-концевых заместителей, в частности, являются следующими: "Fmoc-" представляет собой сокращенное обозначение для "[(9-флуоренил)метилокси]карбонила-"; "Fethoc-" для "[2-(9-флуоренил)этил-1-окси]карбонила-"; "Ac-" для "ацетила-"; "бензоил-" для "бензолкарбонила-"; "Piv-" для "пивалила-"; "Me-" для "метила-"; "н-пропил-" для "1-(н-пропила)-"; "H-" для группы "гидридо-"; "п-толуолсульфонил" для "(4-метилбензол)-1-сульфонила-"; "-Lys-" для аминокислотного остатка "лизин"; "-Val-" для аминокислотного остатка "валин"; "-Leu-" для аминокислотного остатка "лейцин"; "-Arg-" для аминокислотного остатка "аргинин"; "-Gly-" для аминокислотного остатка "глицин"; "[N-(2-фенилэтил)амино]карбонил-" для "[N-1-(2-фенилэтил)амино]карбонила-"; "бензил-" для "1-(фенил)метила-"; "фенил-" для "фенила-"; "Me-" для "метила-"; "-HEX-" для "6-амино-1-гексаноила-", "FAM-" для "5 или 6-флуоресцеинкарбонила- (изомерная смесь)" и "-NH2" для незамещенной "-аминогруппы".
9. Способ лечения боли и состояний, вовлекающих активность Nav1.7, посредством введения производного пептидно-нуклеиновой кислоты по п. 1.
10. Способ лечения хронической боли посредством введения производного пептидно-нуклеиновой кислоты по п. 1.
11. Способ лечения невропатической боли посредством введения производного пептидно-нуклеиновой кислоты по п. 1.
RU2019110966A 2016-09-16 2017-05-24 Антисмысловые олигонуклеотиды против scn9a RU2748834C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662395814P 2016-09-16 2016-09-16
US62/395,814 2016-09-16
PCT/IB2017/000751 WO2018051175A1 (en) 2016-09-16 2017-05-24 Scn9a antisense oligonucleotides

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2019110966A true RU2019110966A (ru) 2020-10-16
RU2019110966A3 RU2019110966A3 (ru) 2020-10-16
RU2748834C2 RU2748834C2 (ru) 2021-05-31

Family

ID=61618647

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2019110966A RU2748834C2 (ru) 2016-09-16 2017-05-24 Антисмысловые олигонуклеотиды против scn9a

Country Status (7)

Country Link
US (1) US20190218255A1 (ru)
EP (1) EP3512870B1 (ru)
JP (1) JP6997177B2 (ru)
KR (1) KR102443631B1 (ru)
CN (1) CN109996807B (ru)
RU (1) RU2748834C2 (ru)
WO (1) WO2018051175A1 (ru)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017060731A1 (en) 2015-10-09 2017-04-13 University Of Southampton Modulation of gene expression and screening for deregulated protein expression
SG11201804443UA (en) 2015-12-14 2018-06-28 Cold Spring Harbor Laboratory Antisense oligomers for treatment of autosomal dominant mental retardation-5 and dravet syndrome
AU2017385962B2 (en) * 2016-12-30 2021-09-02 Olipass Corporation Exon skipping by peptide nucleic acid derivatives
JP7503903B2 (ja) * 2017-01-06 2024-06-21 オリパス コーポレーション Ｓｎａｐ２５アンチセンスオリゴヌクレオチド
WO2018138585A1 (en) 2017-01-24 2018-08-02 Olipass Corporation Scn9a antisense pain killer
LT3673080T (lt) 2017-08-25 2023-12-27 Stoke Therapeutics, Inc. Priešprasminiai oligomerai, skirti būklėms ir ligoms gydyti
TWI832851B (zh) * 2018-05-18 2024-02-21 韓商奧利通公司 基質金屬蛋白酶-1之反義寡核苷酸
CR20200626A (es) * 2018-06-22 2021-02-22 Hoffmann La Roche Oligonucleótidos para modular la expresión de scn9a
KR102304280B1 (ko) 2018-08-14 2021-09-23 올리패스 주식회사 아세틸코에이카복실라제2 안티센스 올리고뉴클레오티드
EP4077672A1 (en) 2019-12-20 2022-10-26 F. Hoffmann-La Roche AG Enhanced oligonucleotides for inhibiting scn9a expression
MX2022014151A (es) 2020-05-11 2022-11-30 Stoke Therapeutics Inc Oligomeros antisentido de opa1 para tratamiento de afecciones y enfermedades.
WO2021247995A2 (en) * 2020-06-04 2021-12-09 Voyager Therapeutics, Inc. Compositions and methods of treating neuropathic pain

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6617422B1 (en) * 1997-05-23 2003-09-09 Peter Nielsen Peptide nucleic acid monomers and oligomers
US6566135B1 (en) * 2000-10-04 2003-05-20 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of caspase 6 expression
US9278088B2 (en) * 2002-02-19 2016-03-08 Xenon Pharmaceuticals Inc. Methods for identifying analgesic agents
US8183221B2 (en) * 2007-09-05 2012-05-22 Medtronic, Inc. Suppression of SCN9A gene expression and/or function for the treatment of pain
KR20090098710A (ko) 2008-03-14 2009-09-17 주식회사 씨티아이바이오 세포투과성과 핵산 결합력이 좋은 펩타이드 핵산 유도체
KR20110087436A (ko) 2010-01-26 2011-08-03 주식회사 씨티아이바이오 전위차 나트륨 이온 채널 아형 9(에스씨엔 9에이)의 안티센스 올리고핵산
US9340590B2 (en) * 2011-03-16 2016-05-17 Amgen Inc. Potent and selective inhibitors of NaV1.3 and NaV1.7

Also Published As

Publication number Publication date
WO2018051175A1 (en) 2018-03-22
EP3512870A1 (en) 2019-07-24
CN109996807B (zh) 2023-07-28
RU2748834C2 (ru) 2021-05-31
EP3512870B1 (en) 2022-08-03
US20190218255A1 (en) 2019-07-18
RU2019110966A3 (ru) 2020-10-16
CN109996807A (zh) 2019-07-09
JP2019531287A (ja) 2019-10-31
EP3512870A4 (en) 2020-04-29
JP6997177B2 (ja) 2022-02-04
KR102443631B1 (ko) 2022-09-15
KR20190043175A (ko) 2019-04-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2019110966A (ru) Антисмысловые олигонуклеотиды против scn9a
RU2019105298A (ru) Антисмысловые олигонуклеотиды андрогенового рецептора
ES2528285T3 (es) Molécula de ácido nucleico monocatenario que tiene esqueleto alicíclico que contiene nitrógeno
KR101829644B1 (ko) 변형된 서브유니트간 결합 및/또는 말단 그룹을 갖는 올리고뉴클레오타이드 유사체
RU2019114019A (ru) Антисмысловые олигонуклеотиды к hif-1-альфа
US7910726B2 (en) Amidite for synthesizing modified nucleic acid and method for synthesizing modified nucleic acid
US20030207804A1 (en) Modified peptide nucleic acids
RU2019125286A (ru) Антисмысловое для scn9a обезболивающее средство
JP2022033738A (ja) アンチセンス核酸
BR112016020618B1 (pt) Oligômero antissentido, composição farmacêutica, e, uso de um oligômero antissentido
JPH10503759A (ja) 連結ペプチド核酸
AU2011367230A1 (en) Peptide oligonucleotide conjugates
JPWO2014046212A1 (ja) グアニジン架橋を有する人工ヌクレオシドおよびオリゴヌクレオチド
van der Laan et al. A convenient automated solid-phase synthesis of PNA-(5′)-DNA-(3′)-PNA chimera
Maison et al. Multicomponent synthesis of novel amino acid–nucleobase chimeras: A versatile approach to PNA-monomers
Jain Cγ-Aminopropylene peptide nucleic acid (amp-PNA): Chiral cationic PNAs with superior PNA: DNA/RNA duplex stability and cellular uptake
JP2000511205A (ja) キラルなペプチド核酸とその製造方法
KR20230119637A (ko) 폴리-모르폴리노 올리고뉴클레오티드 갭머
De Cola et al. Carboxyalkyl peptoid PNAs: synthesis and hybridization properties
JPH07112969A (ja) 治療および診断用のｃ分枝を有する核酸結合性オリゴマー類
AU2005221959C1 (en) Novel indole derivative for alkylating specific base sequence of DNA and alkylating agent and drug each comprising the same
US20220195437A1 (en) Tau-targeting oligonucleotide gapmers
US6841675B1 (en) Piperazine-based nucleic acid analogs
RU2019123838A (ru) Антисмысловые олигонуклеотиды для snap25
CN101544688B (zh) 环五肽细胞凋亡酶抑制剂及其制备方法