RU2017117253A - Наргенициновые соединения и их применение в качестве антибактериальных средств - Google Patents

Наргенициновые соединения и их применение в качестве антибактериальных средств Download PDF

Info

Publication number
RU2017117253A
RU2017117253A RU2017117253A RU2017117253A RU2017117253A RU 2017117253 A RU2017117253 A RU 2017117253A RU 2017117253 A RU2017117253 A RU 2017117253A RU 2017117253 A RU2017117253 A RU 2017117253A RU 2017117253 A RU2017117253 A RU 2017117253A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
alkyl
ring
arya
optionally substituted
independently selected
Prior art date
Application number
RU2017117253A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2017117253A3 (ru
Inventor
Кэтрин ЯНГ
Дэвид Б. Олсен
Шео Б. СИНГХ
Цзин СУ
Роберт Р. Вилкенинг
Джеймс М. Эпгар
Дунфан МЭН
Данн ПАРКЕР
Михир МЭНДАЛ
Лиху Ян
Роланд Е. ПЕЙНТЕР
Цюнь Дан
Такао СУДЗУКИ
Original Assignee
Мерк Шарп И Доум Корп.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Мерк Шарп И Доум Корп. filed Critical Мерк Шарп И Доум Корп.
Publication of RU2017117253A publication Critical patent/RU2017117253A/ru
Publication of RU2017117253A3 publication Critical patent/RU2017117253A3/ru

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/08Bridged systems
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/335Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04Antibacterial agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04Antibacterial agents
    • A61P31/06Antibacterial agents for tuberculosis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01Sulfonic acids
    • C07C309/02Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/03Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C309/06Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing halogen atoms, or nitro or nitroso groups bound to the carbon skeleton
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C53/00Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen
    • C07C53/15Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen containing halogen
    • C07C53/16Halogenated acetic acids
    • C07C53/18Halogenated acetic acids containing fluorine
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/12Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D493/18Bridged systems
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07FACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02Silicon compounds
    • C07F7/08Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Claims (183)

1. Соединение формулы I
Figure 00000001
(I),
или его фармацевтически приемлемая соль,
где
Figure 00000002
представляет собой
Figure 00000003
,
Figure 00000004
или
Figure 00000005
;
Y представляет собой O, -NRB, S или -SO2;
Z представляет собой O или -NR0;
R0 представляет собой H, C1-6алкил, C3-6циклоалкил, AryA или HetA;
R1a представляет собой H; C1-6алкил, C2-6алкенил, C3-6циклоалкил, -C(=O)C1-6алкил, AryA или HetA;
где алкил необязательно замещен галогеном, -NRBRC, =NOH, -ORA,
-изоиндолин-1,3-дионом или -1H-инден-1,3(2H)-дионом;
R1b представляет собой H,C1-6алкил или C2-6алкенил;
RA представляет собой H, C1-6алкил, C2-6алкенил, C3-6циклоалкил, -C(=O)C1-6алкил, -C(=O)C2-6алкенил, -C(=O)NHRg, -C(=O)ORg, -C(=O)C(=O)NHRg, -C(=O)C(=O)ORg, AryA, HetA, -C(=O)- AryA, -C(=O)- HetA, -C(=O)C(=O)- HetA, -SO2OH или трет-бутилдиметилсилил (TBDMS); где
любой алкил необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, -NRxRy, -N+RxRyRz, -SCH3, AryA, и HetA; и
любой алкенил необязательно замещен AryA;
Rg представляет собой H,C1-8алкил, C3-6циклоалкил, -C(=O)CCl3, -NRxRy, -NHC(=O)NRxRy, -NHC(=O)OCH3, AryA или -CH(CH2-AryA)C(=O)NHCH(CH2CH2CH2NHC(=NH)NH2)C(=O)NH-AryA,
где алкил или циклоалкил необязательно замещен 1-3 -NRxRy, -N+RxRyRz,
-N+RxRvRw или -OH заместителями или одним заместителем, выбранным из C1-6алкокси, -COOH, -C(=O)NRxRy, -NRvRw, -S(O)2NRxRy, AryA и HetA;
Rx, Ry и Rz представляют собой независимо H или C1-6алкил,
Rv и Rw представляют собой C1-6алкил, замещенный 1-3 заместителями -OH;
RB представляет собой H, C1-6алкил, C2-6алкенил, -(CH2)0-3C3-6циклоалкил, -C(=O)Rb, -C(=O)NHRb, -C(=O)ORb, C1-6алкокси, -S(=O)2Rb, -(CH2)0-3AryA или -(CH2)0-3HetA;
где алкил необязательно замещен -NRxRy или -OH;
RC представляет собой H, C1-6алкил или C3-6циклоалкил;
Rb представляет собой C1-6алкил, C3-6циклоалкил, AryA или HetA;
R2a представляет собой галоген, -NRBRC или -OR2';
R2b представляет собой H; или
R2a и R2b вместе образуют =O или 3-6-членное кольцо с 0, 1 или 2 гетероатомами в кольце, выбранными из N, O и S;
R2' представляет собой H,- C(=O)CH3, -C(=O)NRxRy, -C(=O)NHCH2CH2N(CH3)2, -C(=O)NHC(=O)CCl3, -C(=O)NH-C3-6циклоалкил, -C(=O)C(=O)OCH2CH2-HetA или -C(=O)NHS(O)2-AryA;
R3 представляет собой H;
R4a представляет собой H, C1-6гидроксиалкил, C2-6алкенил, -CH2NO2, циано, -NRxRy, -NRx(CH2)1-3AryA,
-NRx(CH2)1-3HetA, -NRx(CH2)1-3NRxRy, -NRx(CH2)1-3NRyHetA, -NHC1-6алкил, -NH-AryA, -NH-HetA, -NHC1-6алкил-Rz, -NHC(=O)C1-6алкил, -OH, -O-C1-6алкил, -O-AryA, -O-HetA, -OCH2-HetA, -OCH2-AryA, -OC(=O)CH3, -OC(=O)NH2, -OC(=O)-AryA, -SO2OH, AryA или HetA;
R4b представляет собой H; или
R3 и R4a вместе образуют связь; или
R4a и R4b вместе образуют =O;
Rz представляет собой -NRxRy, дисульфанилC1-6алкиламин, AryA, или HetA; или
R5a представляет собой H, C1-6алкил, -OH или AryA;
R5b представляет собой H; или
R5a и R5b вместе образуют =O или =C;
R6a представляет собой H, C1-6алкил, -OH или AryA;
R6b представляет собой H; или
R6a и R6b вместе образуют =O или =C; или
R5a и R6a вместе образуют связь или вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют оксиран; циклопропильное кольцо, необязательно замещенное одним или двумя заместителями, независимо выбранными из F, Cl и -C(=O)OC1-6алкила; циклопентильное кольцо, необязательно замещенное -ORD; оксетанильное кольцо; пирролидиниловое кольцо, где пирролидинильное кольцо замещено RB; или изоксазолидиниловое кольцо, где изоксазолидинильное кольцо замещено Rb;
RD представляет собой H, C1-6алкил, -C(=O)Rb или -C(=O)NHRb;
R7 представляет собой -OR8 или -NRBRC;
R8 представляет собой H или C1-6алкил;
R9, R10 и R11 представляют собой независимо H, -CH3 или -OH;
R12a представляет собой -CH3 или -CH2OH;
R12b и R13 представляют собой H, или вместе образуют связь, или вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют циклопропильное кольцо;
R14 представляет собой H или C1-6алкил;
AryA представляет собой
1) 4-6-членное моноциклическое ароматическое кольцо с 0, 1, 2, 3 или 4 кольцевыми атомами, независимо выбранными из N, N в форме четвертичной соли, O и S, необязательно замещенное 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-C6 алкила, C1-C6галогеналкина, C1-C6 гидроксиалкила, C1-C6 аминоалкила, C1-C6 алкокси, циано, -(CH2)0-3NRxRy, -(CH2)0-3N+RxRyRz, -OH, -CH=CHC(=O)OC1-6алкил, -C(=O)Rb, -(CH2)0-1C(=O)NH2, -C(=O)NHRb, -C(=O)OH, -C(=O)ORb, -NHC(=O)C1-6алкил, -NHC(=O)- AryB, -NO2, -OC(=O)C1-6алкила, =O, -S(=O)2Rb, -(CH2)0-3AryB и -(CH2)0-3HetB; или
2) 7-11-членное бициклическое ароматическое кольцо с 0, 1, 2 или 3 кольцевыми атомами N, или N в форме четвертичной соли, необязательно замещенное 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-C6 алкила, C1-C6галогеналкина, C1-C6 гидроксиалкила, C1-C6 аминоалкила, C1-C6 алкокси, циано, -(CH2)0-3NRxRy, -(CH2)0-3N+RxRyRz, -OH, -CH=CHC(=O)OC1-6алкил, -C(=O)Rb, -(CH2)0-1C(=O)NH2, -C(=O)NHRb, -C(=O)OH, -C(=O)ORb, -NHC(=O)C1-6алкил, -NHC(=O)- AryB, -NO2, -OC(=O)C1-6алкила, =O, -S(=O)2Rb, -(CH2)0-3AryB и -(CH2)0-3HetB;
HetA представляет собой
1) 4-6-членное насыщенное или мононенасыщенное моноциклическое кольцо с 1 или 2 атомами гетероатомного кольца, независимо выбранными из N, N в форме четвертичной соли, O и S, необязательно замещенное 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-C6 алкила, C1-C6 гидроксиалкила, C1-C6 аминоалкила, C1-C6 алкокси, циано, -(CH2)0-3NRxRy, -(CH2)0-3N+RxRyRz, -OH, -(CH2)0-1C(=O)NH2, -(CH2)0-1C(=O)NHRb, -(CH2)0-1C(=O)NH(CH2)2NHC(=O)OCH2-AryB, -(CH2)3N3, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -S(=O)2Rb, -(CH2)0-3AryB и -(CH2)0-3HetB; или
2) 7-11-членное насыщенное или мононенасыщенное бициклическое кольцо с 1, 2 или 3 атомами гетероатомного кольца, независимо выбранными из N, N в форме четвертичной соли, O и S, необязательно замещенное 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-C6 алкила, C1-C6 гидроксиалкила, C1-C6 аминоалкила, C1-C6 алкокси, циано, -(CH2)0-3NRxRy, -(CH2)0-3N+RxRyRz, -OH, -(CH2)0-1C(=O)NH2, -(CH2)0-1C(=O)NHRb, -(CH2)0-1C(=O)NH(CH2)2NHC(=O)OCH2-AryB, -(CH2)3N3, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -S(=O)2Rb, -(CH2)0-3AryB и -(CH2)0-3HetB;
AryB представляет собой
1) 4-6-членное моноциклическое ароматическое кольцо с 0, 1, 2 или 3 кольцевыми атомами, независимо выбранными из N, N в форме четвертичной соли, O и S, необязательно замещенное 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-C6 алкила, C1-C6 гидроксиалкила, C1-C6 аминоалкила, C1-C6 алкокси, циано, -NH2, -OH, -(CH2)0-3C(=O)NRxRy, -(CH2)1-3SO2NRxRy, -CH=CHC(=O)OC1-6алкил, -NHC(=O)C1-6алкил, -NO2, -N+(O)OH, -OC(=O)C1-6алкила или -C(=O)OC1-6алкила; или
2) 7-11-членное бициклическое ароматическое кольцо с 1, 2 или 3 N, или N в форме четвертичной соли, кольцевыми атомами необязательно замещенное 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-C6 алкила, C1-C6 гидроксиалкила, C1-C6 аминоалкила, C1-C6 алкокси, циано, -NH2, -OH, -(CH2)0-3C(=O)NRxRy, -(CH2)1-3SO2NRxRy, -CH=CHC(=O)OC1-6алкила, -NHC(=O)C1-6алкила, -NO2, -OC(=O)C1-6алкила и -C(=O)OC1-6алкила;
HetB представляет собой
1) 4-6-членное насыщенное или мононенасыщенное моноциклическое кольцо с 1 или 2 атомами гетероатомного кольца, независимо выбранными из N, N в форме четвертичной соли, O и S, необязательно замещенное 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-C6 алкила, C1-C6 гидроксиалкила, C1-C6 аминоалкила, C1-C6 алкокси, -(CH2)0-3C(=O)NRxRy, циано, -NH2, -OH и -(CH2)0-3HetC; или
2) 7-11-членное насыщенное или мононенасыщенное бициклическое кольцо с 1, 2 или 3 атомами гетероатомного кольца, независимо выбранными из N, N в форме четвертичной соли, O и S, необязательно замещенное 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-C6 алкила, C1-C6 гидроксиалкила, C1-C6 аминоалкила, C1-C6 алкокси, -(CH2)0-3C(=O)NRxRy, циано, -NH2, -OH и -(CH2)0-3HetC; и
HetC представляет собой
1) 4-6-членное насыщенное или мононенасыщенное моноциклическое кольцо с 1 или 2 атомами гетероатомного кольца, независимо выбранными из N, N в форме четвертичной соли, O и S; или
2) 7-11-членное насыщенное или мононенасыщенное бициклическое кольцо с 1, 2 или 3 атомами гетероатомного кольца, независимо выбранными из N, N в форме четвертичной соли, O и S;
при условии, что
соединение не является нодусмицином, и
что, когда
Figure 00000006
представляет собой:
Figure 00000007
,
Y и Z представляют собой O;
R1b, R2b, R9, R10, R11 и R14 представляют собой H;
R2a представляет собой -OH;
R4a представляет собой -OC(=O)-пирролил;
R5a и R6a вместе образуют связь;
R12b и R13 вместе образуют связь;
R7 представляет собой -OH или -OCH3;
R12a представляет собой -CH3;
тогда R1a не является этилом, необязательно замещенным: -OH; C1-6алкокси; гидроксилом и метокси; амином или амином, замещенным C1-3 алкилом; или=NOH.
2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где Y представляет собой O.
3. Соединение по п.1 или 2, которое имеет формулу
Figure 00000008
(Ia),
или его фармацевтически приемлемая соль, где Z представляет собой O или -NH.
4. Соединение по любому из пп.1-3 или его фармацевтически приемлемая соль, где
R1a представляет собой H,C1-6алкил, C2-6алкенил, -CH(CH3)NH-циклопропил, -CH(CH3)=NOH, -CH(CH3)ORA, -CH(CH3)-1H-инден-1,3(2H)-дион, - CH(CH3)-изоиндолин-1,3-дион, -C(=O)C1-6алкил или AryA;
R1b представляет собой H;
RA представляет собой H,C1-6алкил, -C(=O)C1-6алкил, -C(=O)NHRg, -C(=O)ORg, -C(=O)C(=O)NHRg, -C(=O)C(=O)ORg, -C(=O)- AryA, -C(=O)- HetA, -C(=O)C(=O)- HetA, -SO2OH или трет-бутилдиметилслил;
где алкил необязиательно замещен одним или двумя заместителя, независимо выбранными из галогена, -SCH3, AryA и HetA; и
Rg представляет собой H,C1-8алкил, C3-6циклоалкил, -C(=O)CCl3, -NRxRy, -NHC(=O)NRxRy, -NHC(=O)OCH3; и
AryA или -CH(CH2-AryA)C(=O)NHCH(CH2CH2CH2NHC(=NH)NH2)C(=O)NH-AryA,
где алкил необязательно замещен 1-3 заместителями -NRxRy или -OH или одним заместителем, выбранным из C1-6алкокси, -COOH, -C(=O)NRxRy, -NRvRw, AryA и HetA.
5. Соединение по п.4, которое имеет формулу
Figure 00000009
(Ib),
или его фармацевтически приемлемая соль, где
R2a представляет собой галоген или -OR2';
R2b представляет собой H; или
R2a и R2b вместе образуют =O;
R2' представляет собой H, -C(=O)CH3, -C(=O)NRxRy, -C(=O)NHCH2CH2N(CH3)2, -C(=O)NHC(=O)CCl3, -C(=O)NH-C3-6циклоалкил, -C(=O)C(=O)OCH2CH2-HetA или -C(=O)NHS(O)2-AryA;
R5a представляет собой H или -OH;
R5b представляет собой H; или
R5a и R5b вместе образуют =O или =C;
R6a представляет собой H или -OH;
R6b представляет собой H; или
R6a и R6b вместе образуют =O или =C; или
R5a и R6a вместе образуют связь или вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют оксиран;
R7 представляет собой -OR8;
R8 представляет собой H или C1-6алкил;
AryA представляет собой
1) 5-6-членное моноциклическое ароматическое кольцо с 0, 1, или 2 кольцевыми атомами, независимо выбранными из N, N в форме четвертичной соли, O и S, или 4 кольцевыми атомами N, необязательно замещенное 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-C6 алкила, C1-C6галогеналкина, циано, -(CH2)0-1NRxRy, -OH, -CH=CHC(=O)OC1-6алкила, -C(=O)C1-6алкила, -C(=O)NH2, -C(=O)OH, -NHC(=O)C1-6алкила, -NHC(=O)- AryB, -OC(=O)C1-6алкила, =O, -(CH2)0-1AryB и -CH2HetB; или
2) 10-членное бициклическое ароматическое кольцо, не содержащее кольцевые атомы N;
HetA представляет собой
1) 5-6-членное насыщенное или мононенасыщенное моноциклическое кольцо с 1 или 2 атомами гетероатомного кольца, независимо выбранными из N, N в форме четвертичной соли, и O, необязательно замещенное 1 заместителем, выбранным из C1-C6 алкила, -OH и =O; или
2) 8-членное насыщенное бициклическое кольцо с 2 кольцевыми атомами N или N в форме четвертичной соли, необязательно замещенное 1 заместителем, выбранным из C1-C6 алкила, -CH2C(=O)NH2, -(CH2)C(=O)NH(CH2)2NHC(=O)OCH2-AryB, -(CH2)3N3 и -(CH2)3HetB;
AryB представляет собой
5-6-членное моноциклическое ароматическое кольцо с 0 или 1 кольцевыми атомами, независимо выбранными из N, N в форме четвертичной соли, и S, необязательно замещенное 1 заместителем, выбранным из C1-C6 алкила, -C(=O)NH2,- NO2, -N+(O)OH, -OC(=O)C1-6алкила и -C(=O)OC1-6алкила;
HetB представляет собой
8-членное насыщенное бициклическое кольцо с 2 кольцевыми атомами N, или N в форме четвертичной соли, необязательно замещенное 1 заместителем, выбранным из C1-C6 алкила, -CH2C(=O)NH2 и -(CH2)3HetC; и
HetC представляет собой
8-членное насыщенное бициклическое кольцо с 2 кольцевыми атомами N, или N в форме четвертичной соли.
6. Соединение по любому из пп.1-5, где
AryA представляет собой
1) моноциклическое кольцо, выбранное из фуранила, имидазолила, пиразолила, пирролила, фенила, пиридинила, тетразолила, тиазолила или тиофенила, где любой кольцевой атом N в моноциклическом кольце необязательно находится в форме четвертичной соли и где моноциклическое кольцо необязательно замещено 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-C6 алкила, C1-C6галогеналкина, циано, -(CH2)0-1NRxRy, -OH, -CH=CHC(=O)OC1-6алкила, -C(=O)C1-6алкила, -C(=O)NH2, -C(=O)OH, -NHC(=O)C1-6алкила, -NHC(=O)- AryB, -OC(=O)C1-6алкила, =O, -(CH2)0-1AryB и -CH2HetB, или
2) нафталенил,
HetA представляет собой
1) моноциклическое кольцо, выбранное из морфолинила, пиперазинила, пиперидинила, пирролидинила, где любой кольцевой атом N в моноциклическом кольце необязательно находится в форме четвертичной соли, и где моноциклическое кольцо необязательно замещено 1 заместителем, выбранным из C1-C6 алкила, -OH и =O; или
2) 1,4-диазабицикло[2,2,2]октан, необязательно замещенный 1 заместителем, выбранным из C1-C6 алкила, -CH2C(=O)NH2, -(CH2)C(=O)NH(CH2)2NHC(=O)OCH2-AryB, -(CH2)3N3 и -(CH2)3HetB;
AryB представляет собой моноциклическое кольцо, выбранное из имидазолила, фенила, пиридинила, пирролила, тиофенила, где любой N-кольцевой атом в моноциклическом кольце необязательно находится в форме четвертичной соли, и где моноциклическое кольцо необязательно замещено 1 заместителем, выбранным из C1-C6 алкила, -C(=O)NH2,- NO2, -N+(O)OH или -C(=O)OC1-6алкила;
HetB представляет собой 1,4-диазабицикло[2,2,2]октан, необязательно замещенный 1 заместителем, выбранным из C1-C6 алкила, -CH2C(=O)NH2 и -(CH2)3HetC; и
HetC представляет собой 1,4-диазабицикло[2,2,2]октан.
7. Соединение по любому из пп.1-6, или его фармацевтически приемлемая соль, где R4a представляет собой H,-NH2, -OH, циано,
Figure 00000010
Figure 00000011
Figure 00000012
Figure 00000013
или
Figure 00000014
;
R4b представляет собой H; или
R4a и R4b вместе образуют =O.
8. Соединение по любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемая соль, где R2a представляет собой -OH, F,
Figure 00000015
или
Figure 00000016
;
R2b представляет собой H; или
R2a и R2b вместе образуют =O.
9. Соединение по любому из пп.1-8 или его фармацевтически приемлемая соль, где R1a представляет собой H, метил, этил, фенил,
Figure 00000017
Figure 00000018
Figure 00000019
Figure 00000020
Figure 00000021
Figure 00000022
Figure 00000023
Figure 00000024
Figure 00000025
Figure 00000026
Figure 00000027
Figure 00000028
Figure 00000029
Figure 00000030
Figure 00000031
Figure 00000032
или
Figure 00000033
; и
R1b представляет собой H.
10. Соединение по п.1, которое представляет собой
Figure 00000034
Figure 00000035
Figure 00000036
Figure 00000037
Figure 00000038
Figure 00000039
Figure 00000040
Figure 00000041
Figure 00000042
Figure 00000043
Figure 00000044
Figure 00000045
Figure 00000046
Figure 00000047
Figure 00000048
Figure 00000049
Figure 00000050
Figure 00000051
Figure 00000052
Figure 00000053
Figure 00000054
Figure 00000055
Figure 00000056
Figure 00000057
Figure 00000058
Figure 00000059
Figure 00000060
Figure 00000061
Figure 00000062
Figure 00000063
Figure 00000064
Figure 00000065
Figure 00000066
Figure 00000067
Figure 00000068
Figure 00000069
Figure 00000070
Figure 00000071
Figure 00000072
Figure 00000073
Figure 00000074
Figure 00000075
Figure 00000076
Figure 00000077
Figure 00000078
Figure 00000079
Figure 00000080
Figure 00000081
Figure 00000082
Figure 00000083
Figure 00000084
Figure 00000085
Figure 00000086
Figure 00000087
Figure 00000088
Figure 00000089
Figure 00000090
Figure 00000091
Figure 00000092
Figure 00000093
Figure 00000094
Figure 00000095
Figure 00000096
Figure 00000097
Figure 00000098
Figure 00000099
Figure 00000100
Figure 00000101
Figure 00000102
Figure 00000103
Figure 00000104
Figure 00000105
Figure 00000106
Figure 00000107
или
Figure 00000108
,
или его фармацевтически приемлемая соль.
11. Соединение по п.1, которое имеет формулу
Figure 00000109
(Ic),
или его фармацевтически приемлемая соль,
где
RA представляет собой H, C1-6алкил, C2-6алкенил, C3-6циклоалкил, -C(=O)C1-6алкил, -C(=O)NHRg, -C(=O)ORg, -C(=O)C(=O)NHRg, -C(=O)C(=O)ORg, AryA, HetA, -C(=O)- AryA или -C(=O)C(=O)- HetA; где
любой алкил необязательно замещен одним или двумя заместителя, независимо выбранными из галогена, -NRxRy, N+RxRyRz, -SCH3, AryA и HetA; и
алкенил необязательно замещен AryA;
Rb представляет собой C1-6алкил, C3-6циклоалкил, AryA или HetA;
Rg представляет собой H,C1-8алкил, C3-6циклоалкил, -C(=O)CCl3, -NRxRy, -NHC(=O)NRxRy, -NHC(=O)OCH3 или AryA, где алкил или циклоалкил необязательно замещен 1-3 заместителями -NRxRy или -OH или одним заместителем, выбранным из C1-6алкокси, -COOH, -C(=O)NRxRy, -NRvRw, -S(O)2NRxRy, AryA и HetA;
Rk представляет собой H,- CH3, -C(=O)C1-6алкил, -CH=CHC(=O)OCH3 или -OH;
Rx, Ry и Rz представляют собой независимо H или C1-6алкил;
Rv и Rw представляют собой C1-6алкил, замещенный 1-3 заместителями -OH;
AryA представляет собой
1) 4-6-членное моноциклическое ароматическое кольцо с 0, 1, 2 или 3 кольцевыми атомами, независимо выбранными из N, N в форме четвертичной соли, O и S, необязательно замещенное 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-C6 алкила, C1-C6 гидроксиалкила, C1-C6 аминоалкила, C1-C6 алкокси, циано, -NH2, -OH, -CH=CHC(=O)O C1-6алкила, -C(=O)Rb, -C(=O)NHRb, -C(=O)ORb, -NHC(=O)C1-6алкила, -NHC(=O)-AryB, -NO2, -OC(=O)C1-6алкила, -S(=O)2Rb, -(CH2)0-3AryB и -(CH2)0-3HetB; или
2) 7-11-членное бициклическое ароматическое кольцо с 1, 2 или 3 кольцевыми атомами N, или N в форме четвертичной соли, необязательно замещенное 1-3 заместителями, независимо выбранными из C1-C6 алкила, C1-C6 гидроксиалкила, C1-C6 аминоалкила, C1-C6 алкокси, циано, -NH2, -OH, -C(=O)Rb, -C(=O)NHRb, -C(=O)ORb, -S(=O)2Rb, -(CH2)0-3AryB и -(CH2)0-3HetB;
HetA представляет собой
1) 4-6-членное насыщенное или мононенасыщенное моноциклическое кольцо с 1 или 2 атомами гетероатомного кольца, независимо выбранными из N, N в форме четвертичной соли, O и S, необязательно замещенное 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-C6 алкила, C1-C6 гидроксиалкила, C1-C6 аминоалкила, C1-C6 алкокси, циано, -NH2, -OH, -(CH2)0-1C(=O)NRb, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -S(=O)2Rb, -(CH2)0-3AryB и -(CH2)0-3HetB; или
2) 7-11-членное насыщенное или мононенасыщенное бициклическое кольцо с 1, 2 или 3 атомами гетероатомного кольца, независимо выбранными из N, N в форме четвертичной соли, O и S, необязательно замещенное 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-C6 алкила, C1-C6 гидроксиалкила, C1-C6 аминоалкила, C1-C6 алкокси, циано, -NH2, -OH, -(CH2)0-1C(=O)NRb, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -S(=O)2Rb, -(CH2)0-3AryB и -(CH2)0-3HetB;
AryB представляет собой
1) 4-6-членное моноциклическое ароматическое кольцо с 0, 1, 2 или 3 кольцевыми атомами, независимо выбранными из N, N в форме четвертичной соли, O и S, необязательно замещенное 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-C6 алкила, C1-C6 гидроксиалкила, C1-C6 аминоалкила, C1-C6 алкокси, циано, -NH2, -OH, -(CH2)1-3C(=O)NRxRy, -(CH2)1-3SO2NRxRy, -CH=CHC(=O)OC1-6алкила, -NHC(=O)C1-6алкила, -NO2, -N+(O)OH и -OC(=O)C1-6алкила; или
2) 7-11-членное бициклическое ароматическое кольцо с 1, 2 или 3 кольцевыми атомами N, или N в форме четвертичной соли, необязательно замещенное 1-3 заместителями, независимо выбранными из C1-C6 алкила, C1-C6 гидроксиалкила, C1-C6 аминоалкила, C1-C6 алкокси, циано, -NH2 и -OH;
HetB представляет собой
1) 4-6-членное насыщенное или мононенасыщенное моноциклическое кольцо с 1 или 2 атомами гетероатомного кольца, независимо выбранными из N, N в форме четвертичной соли, O и S, необязательно замещенное 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-C6 алкила, C1-C6 гидроксиалкила, C1-C6 аминоалкила, C1-C6 алкокси, циано, -NH2 и -OH; или
2) 7-11-членное насыщенное или мононенасыщенное бициклическое кольцо с 1, 2 или 3 атомами гетероатомного кольца, независимо выбранными из N, N в форме четвертичной соли, O и S, необязательно замещенное 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-C6 алкила, C1-C6 гидроксиалкила, C1-C6 аминоалкила, C1-C6 алкокси, циано, -NH2 и -OH.
12. Соединение по п.11 или его фармацевтически приемлемая соль, где RA представляет собой H, -C1-6алкил-HetA, -C(=O)- AryA, или -C(=O)C(=O)- HetA.
13. Соединение по п.12, или его фармацевтически приемлемая соль, где RA представляет собой -C(=O)- AryA, где AryA представляет собой фенил, замещенный -CH2-AryB.
14. Соединение по п.13 или его фармацевтически приемлемая соль, где AryB представляет собой пиридинил или имидазолил, где один кольцевой атом N необязательно находится в форме четвертичной соли и где AryB необязательно замещен -CH3.
15. Соединение по п.11 или его фармацевтически приемлемая соль, где RA представляет собой -C1-6алкил-HetA или -C(=O)C(=O)- HetA.
16. Соединение по п.15 или его фармацевтически приемлемая соль, где HetA представляет собой морфолинил или 1,4-диазабицикло[2,2,2]октан.
17. Соединение по п.11 или его фармацевтически приемлемая соль, где Rk представляет собой H или -C(=O)C1-6алкил.
18. Соединение по п.11, которое представляет собой
Figure 00000110
Figure 00000111
Figure 00000112
или
Figure 00000113
, или
его фармацевтически приемлемая соль.
19. Фармацевтическая композиция, которая содержит соединение по любому из пп.1-18, или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый носитель.
20. Способ ингибирования бактериального DnaE у субъекта, имеющего бактериальную инфекцию, который включает введение субъекту (i) эффективного количества соединения по любому из пп.1-18 или его фармацевтически приемлемой соли, или (ii) фармацевтической композиции по п.19.
21. Способ лечения бактериальной инфекции, который включает введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, (i) терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-18 или его фармацевтически приемлемой соли, или (ii) фармацевтической композиция по п.19.
22. Применение соединения по любому из пп.1-18, или его фармацевтически приемлемой соли, для ингибирования бактериальной активности DnaE у субъекта, имеющего бактериальную инфекцию, или в производстве лекарственного средства для ингибирования активности DnaE у субъекта, имеющего бактериальную инфекцию.
23. Способ по п.20 или 21 или применение по п.22, в котором бактериальная инфекция вызвана Pseudomonas spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp., Escherichia spp., Morganella spp., Citrobacter spp., Serratia spp. или Acintetobacter spp.
24. Способ лечения инфекции Mycobacterium tuberculosis у субъекта, нуждающегося в таком лечении, включающий введение субъекту наргеницинового соединения, или его фармацевтически приемлемой соли, и фармацевтически приемлемого носителя.
25. Способ по п.24, в котором субъектом является человек.
26. Способ по п.25, в котором соединение или его фармацевтически приемлемую соль вводят перорально, парентерально или местно.
27. Способ по п.24, в котором эффективное количество наргеницинового соединения формулы I составляет от 0,1 до 100 мг на кг массы тела.
28. Способ по п.24, в котором M. tuberculosis представляет собой устойчивый к лекарственным средствам штамм микобактерий.
29. Способ по п.24, в котором наргенициновое соединение представляет собой наргеницин A1, 18-деоксинаргеницин A1, 18-деокси-18-оксонаргеницин A1, 18-хлор-18-деоксинаргеницин A1, 18-азидо-18-деоксинаргеницин A1, 18-O-тиокарбонил-1'-имидазолнаргеницин A1, наргеницин B1, наргеницин B2, наргеницин B3, наргеницин C1 или нодусмицин.
30. Способ по п.24, в котором наргенициновое соединение представляет собой соединение по любому из пп.1-18.
RU2017117253A 2014-10-22 2015-10-21 Наргенициновые соединения и их применение в качестве антибактериальных средств RU2017117253A (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CNPCT/CN2014/089204 2014-10-22
PCT/CN2014/089204 WO2016061772A1 (en) 2014-10-22 2014-10-22 Nargenicin compounds and uses thereof as antibacterial agents
PCT/US2015/056627 WO2016064982A1 (en) 2014-10-22 2015-10-21 Nargenicin compounds and uses thereof as antibacterial agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2017117253A true RU2017117253A (ru) 2018-11-23
RU2017117253A3 RU2017117253A3 (ru) 2019-04-16

Family

ID=55760063

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2017117253A RU2017117253A (ru) 2014-10-22 2015-10-21 Наргенициновые соединения и их применение в качестве антибактериальных средств

Country Status (11)

Country Link
US (2) US9944654B2 (ru)
EP (1) EP3209667A4 (ru)
JP (1) JP2017533200A (ru)
KR (1) KR20170070197A (ru)
CN (1) CN107108646A (ru)
AU (1) AU2015335992A1 (ru)
BR (1) BR112017008101A2 (ru)
CA (1) CA2964377A1 (ru)
MX (1) MX2017005271A (ru)
RU (1) RU2017117253A (ru)
WO (2) WO2016061772A1 (ru)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016061772A1 (en) 2014-10-22 2016-04-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Nargenicin compounds and uses thereof as antibacterial agents
KR102440647B1 (ko) 2020-07-28 2022-09-06 선문대학교 산학협력단 나르제니신 a1 유도체를 포함하는 항혈관신생용 조성물

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4148883A (en) 1977-08-18 1979-04-10 Pfizer Inc. Antibiotics produced by new species of nocardia
US4360683A (en) * 1980-08-06 1982-11-23 The Upjohn Company Antibiotic nodusmicin derivatives
US4448970A (en) * 1981-02-19 1984-05-15 The Upjohn Company Nargenicin derivatives
US4605624A (en) 1982-10-21 1986-08-12 Pfizer Inc. Nocardia species capable of producing nargenicin C1
US4436747A (en) 1982-10-21 1984-03-13 Pfizer Inc. Nargenicin C1
ATE321760T1 (de) 2002-08-12 2006-04-15 Pharmacia & Upjohn Co Llc N-aryl-2-oxazolidinone und deren derivate
GB0227701D0 (en) 2002-11-28 2003-01-08 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CA2507628A1 (en) 2002-11-28 2004-06-10 Astrazeneca Ab Oxazolidinones as antibacterial agents
US20070197541A1 (en) 2003-07-29 2007-08-23 Oyelere Adegboyega K Biaryl heterocyclic amines,amides, and sulfur-containing compounds and methods of making and using the same
KR100854211B1 (ko) 2003-12-18 2008-08-26 동아제약주식회사 신규한 옥사졸리디논 유도체, 그의 제조방법 및 이를유효성분으로 하는 항생제용 약학 조성물
CA2567929A1 (en) 2004-05-25 2005-12-08 Astrazeneca Ab 3- {4- (pyridin-3-yl) phenyl} -5- (1h-1, 2, 3-triazol-1-ylmethyl) -1, 3-oxazolidin-2-ones as antibacterial agents
WO2007133803A2 (en) 2006-05-15 2007-11-22 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Treatment of mycobacterial infections
WO2008069619A1 (en) 2006-12-08 2008-06-12 Legochem Bioscience Ltd. Novel oxazolidinone derivatives, process for preparing thereof and pharmaceutical composition containing the same
KR101040468B1 (ko) 2008-02-29 2011-06-09 조선대학교산학협력단 새로운 노카르디아 속 균주 및 그의 발효 배양물의 용도
KR101022564B1 (ko) 2008-12-19 2011-03-16 조선대학교산학협력단 나르제니신을 포함하는 염증성 신경퇴행성 질환의 치료용 제약 조성물
WO2011139832A2 (en) 2010-04-28 2011-11-10 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Method for treating mycobacterial infections
KR101561964B1 (ko) 2013-11-15 2015-10-20 한국과학기술연구원 옥사졸리디논 화합물 및 이를 포함하는 c형 간염 예방 또는 치료용 약학 조성물
WO2016061772A1 (en) 2014-10-22 2016-04-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Nargenicin compounds and uses thereof as antibacterial agents

Also Published As

Publication number Publication date
MX2017005271A (es) 2017-08-15
US20180186808A1 (en) 2018-07-05
CN107108646A (zh) 2017-08-29
US9944654B2 (en) 2018-04-17
WO2016064982A1 (en) 2016-04-28
CA2964377A1 (en) 2016-04-28
EP3209667A4 (en) 2018-06-06
WO2016061772A1 (en) 2016-04-28
US10144741B2 (en) 2018-12-04
EP3209667A1 (en) 2017-08-30
JP2017533200A (ja) 2017-11-09
BR112017008101A2 (pt) 2018-02-20
US20170305924A1 (en) 2017-10-26
KR20170070197A (ko) 2017-06-21
AU2015335992A1 (en) 2017-04-20
RU2017117253A3 (ru) 2019-04-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2019537570A5 (ru)
RU2018134948A (ru) Бициклические арильные монобактамовые соединения и способы их применения для лечения бактериальных инфекций
JP2019500387A5 (ru)
RU2016134751A (ru) Соединения
JP2017537949A5 (ru)
JP2015514808A5 (ru)
JP2019507768A5 (ru)
RU2015118647A (ru) Аминопиримидиновые соединения в качестве ингибиторов содержащих т790м мутантных egfr
JP2016506369A5 (ru)
JP2013529196A5 (ru)
SI3024819T1 (en) Glyoxamide-substituted pyrrolamide derivatives and their use as medicines for the treatment of hepatitis B
JP2013532652A5 (ru)
JP2014500295A5 (ru)
RU2013149174A (ru) Новое имидазооксазиновое соединение или его соль
JP2016516043A5 (ru)
JP2013502431A5 (ru)
RU2015107803A (ru) Производные дигидроксипиримидинкарбоновой кислоты и их применение в лечении, облегчении или предотвращении вирусного заболевания
JP2013523614A5 (ru)
JP2016527217A5 (ru)
JP2013512903A5 (ru)
JP2013528640A5 (ru)
JP2017523169A5 (ru)
HRP20231369T1 (hr) Inhibitori lsd1 i njihova medicinska upotreba
JP2017501237A5 (ru)
JP2018527301A5 (ja) アジリジン含有dnaアルキル化剤

Legal Events

Date Code Title Description
FA92 Acknowledgement of application withdrawn (lack of supplementary materials submitted)

Effective date: 20191217

FZ9A Application not withdrawn (correction of the notice of withdrawal)

Effective date: 20191217