JP2017533200A

JP2017533200A - ナルゲニシン化合物及び抗菌剤としてのそれの使用

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Publication number: JP2017533200A
Application number: JP2017521550A
Authority: JP
Inventors: ヤング，キャサリン; オルセン，デイヴィッド・ビー; シング，シェオ・ビー; スー，ジン; ヴィルクナン，ロバート・アール; アプガー，ジェームズ・エム; メン，ドンファン; パーカー，ダン; マンダール，ミハイル; ヤン，リフュ; ペインター，ロナルド・イー; ダン，クン; 鈴木　隆雄; 隆雄鈴木
Original assignee: Merck Sharp and Dohme LLC
Current assignee: Merck Sharp and Dohme LLC
Priority date: 2014-10-22
Filing date: 2015-10-21
Publication date: 2017-11-09
Also published as: MX2017005271A; BR112017008101A2; US10144741B2; US9944654B2; CN107108646A; AU2015335992A1; US20170305924A1; EP3209667A1; WO2016064982A1; RU2017117253A3; KR20170070197A; EP3209667A4; RU2017117253A; WO2016061772A1; US20180186808A1; CA2964377A1

Abstract

本発明は、ＤｎａＥを阻害することができ、抗菌活性、特には結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）に対する抗マイコバクテリア活性を有する新規なナルゲニシン関連化合物に関する。本発明はまた、マイコバクテリア細胞の増殖を阻害する方法、並びに抗マイコバクテリア的に有効量のナルゲニシン若しくはナルゲニシン関連化合物及び／又は医薬として許容されるその塩を投与することで、結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）によるマイコバクテリア感染を治療する方法に関するものでもある。

Description

本発明は、細菌感染、特に、マイコバクテリア感染の治療に有用な新規ナルゲニシン化合物に関する。本発明は、また、結核菌（Ｍｙｃｏｂｖａｃｔｅｒｉａｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）によって引き起こされるものなどの、マイコバクテリア感染の治療における、ナルゲニシン化合物の使用方法に関するものでもある。

ナルゲニシン類は、特有のエーテル架橋を含む三環系ラクトンを有するポリケチドマクロライド抗生物質の種類である。Ｋａｌｌｍｅｒｔｅｎ，１９９５，ＳｔｕｄｉｅｓｉｎＮａｔｕｒａｌＰｒｏｄｕｃｔｓＣｈｅｍｉｓｔｒｙ１７：２８３−３１０を参照する。最初のナルゲニシンであるナルゲニシンＡ_１は当初、ノカルジア・アルゼンティネンシス（Ｎｏｃａｒｄｉａａｒｇｅｎｔｉｎｅｎｓｉｓ）から単離された。Ｃｅｌｍｅｒｅｔａｌ．，１９８０，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１０２：４２０３−４２０９を参照する。ナルゲニシンは、グラム陽性菌に対して有効であることが示されており、特に、メチシリン抵抗性黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓ）に対して強い抗細菌活性を有することが明らかになっている。Ｓｏｈｎｇｅｔａｌ．，２００８，ＡｒｃｈＰｈａｒｍＲｅｓ３１：１３３９−１３４５及び韓国特許出願第ＫＲ２００９０９３７３３Ａ号を参照する。腫瘍性疾患及び神経変性疾患の治療としての使用も意図されている。例えば、Ｋｉｍｅｔａｌ．，２００９，ＢｉｏｃｈｅｍＰｈａｒｍａｃｏｌ７７：１６９４−１７０１、及び韓国特許出願第ＫＲ２０１００７１８３５Ａ号を参照する。

他のナルゲニシン類にはナルゲニシンＢ_１、ナルゲニシンＢ_２、ナルゲニシンＢ_３、及びナルゲニシンＣ_１などがあり、それはＭａｇｅｒｌｅｉｎｅｔａｌ．，１９８２，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ３５：２５４及び米国特許第４，４３６，７４７号；同４，４４８，９７０号；及び同４，６０５，６２４号に記載されている。

韓国特許出願第ＫＲ２００９０９３７３３Ａ号韓国特許出願第ＫＲ２０１００７１８３５Ａ号米国特許第４，４３６，７４７号米国特許第４，４４８，９７０号米国特許第４，６０５，６２４号

Ｋａｌｌｍｅｒｔｅｎ，１９９５，ＳｔｕｄｉｅｓｉｎＮａｔｕｒａｌＰｒｏｄｕｃｔｓＣｈｅｍｉｓｔｒｙ１７：２８３−３１０Ｃｅｌｍｅｒｅｔａｌ．，１９８０，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１０２：４２０３−４２０９Ｓｏｈｎｇｅｔａｌ．，２００８，ＡｒｃｈＰｈａｒｍＲｅｓ３１：１３３９−１３４５Ｋｉｍｅｔａｌ．，２００９，ＢｉｏｃｈｅｍＰｈａｒｍａｃｏｌ７７：１６９４−１７０１Ｍａｇｅｒｌｅｉｎｅｔａｌ．，１９８２，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ３５：２５４

マイコバクテリアは、結核を引き起こす病原体（結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ））及びライ病を引き起こす病原体（ライ菌（Ｍ．ｌｅｐｒａｅ））などの真のグラム陽性でも真のグラム陰性でもない細菌の属である。結核（ＴＢ）は、特に、イソニアジド及びリファンピンなどの抗ＴＢ薬が利用可能であるにも拘わらず、世界の最も致死性の高い疾患の一つであると考えられる。世界保健機構によれば、２０１２年において８６０万の新たなＴＢ症例があり、１３０万のＴＢ死があった。世界保健機構が刊行している世界結核報告２０１３を参照する。ＴＢの流行を複雑にしているのは多剤耐性株の台頭及びＨＩＶとの致死的な関連である。ＨＩＶ陽性であってＴＢに感染した患者は、ＨＩＶ陰性の患者より活動性ＴＢを発症する可能性が３０倍高く、世界中でＨＩＶ／ＡＩＤＳ患者の三人に一人の死亡がＴＢによるものである。例えば、Ｋａｕｆｍａｎｎｅｔａｌ．，１９９３，ＴｒｅｎｄｓＭｉｃｒｏｂｉｏｌ．１：２−５及びＢｌｏｏｍｅｔａｌ．，１９９８，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３３８：６７７−６７８を参照する。

結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）以外のマイコバクテリアが、ＡＩＤＳ患者を悩ます日和見感染で認められるケースが増えている。トリ型結核菌（Ｍ．ａｖｉｕｍ）−細胞内複合体（ＭＡＣ）、特に血清型４及び８からの生物がＡＩＤＳ患者からのマイコバクテリア分離株の６８％を占める。多数のＭＡＣが認められ（１０１０以下の抗酸菌／組織１ｇ）、結果的に、感染したＡＩＤＳ患者の予後は悪い。

本発明は、ＤｎａＥ阻害剤であり、及び／又は抗細菌活性を有するある種の新規なナルゲニシン化合物に関するものである。当該化合物及び医薬として許容されるその塩は、例えば、細菌感染、例えばマイコバクテリア感染の治療に有用であり得る。詳細には、本発明は、下記式Ｉの化合物、又は医薬として許容されるその塩を含み:

式中、

は

であり；
Ｙは、Ｏ、−ＮＲ^Ｂ、Ｓ又は−ＳＯ_２であり；
Ｚは、Ｏ又は−ＮＲ^０であり；
Ｒ^０は、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、ＡｒｙＡ、又はＨｅｔＡであり；
Ｒ^１ａは、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_３−６シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、ＡｒｙＡ、又はＨｅｔＡであり、
前記Ｒ^１ａアルキルは、ハロゲン、−ＮＲ^ＢＲ^Ｃ；＝ＮＯＨ；−ＯＲ^Ａ；−イソインドリン−１，３−ジオン；又は−１Ｈ−インデン−１，３（２Ｈ）−ジオンで置換されていてもよく；
Ｒ^１ｂは、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、又はＣ_２−６アルケニルであり；
Ｒ^Ａは、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_３−６シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_２−６アルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^ｇ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｇ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^ｇ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｇ、ＡｒｙＡ、ＨｅｔＡ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＡｒｙＡ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＡ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＡ、−ＳＯ_２ＯＨ、又はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）であり、
いずれのＲ^Ａアルキルも、独立にハロゲン、−ＮＲ^ｘＲ^ｙ、−Ｎ^＋Ｒ^ｘＲ^ｙＲ^ｚ、−ＳＣＨ_３、ＡｒｙＡ、及びＨｅｔＡから選択される１個若しくは２個の置換基で置換されていてもよく；
いずれのＲ^Ａアルケニルも、ＡｒｙＡで置換されていてもよく；
Ｒ^ｇは、Ｈ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＣｌ_３、−ＮＲ^ｘＲ^ｙ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｘＲ^ｙ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ_３、ＡｒｙＡ又は−ＣＨ（ＣＨ_２−ＡｒｙＡ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＡｒｙＡであり、
前記Ｒ^ｇアルキル又はＲ^ｇシクロアルキルは、１から３個の−ＮＲ^ｘＲ^ｙ、−Ｎ^＋Ｒ^ｘＲ^ｙＲ^ｚ、−Ｎ^＋Ｒ^ｘＲ^ｖＲ^ｗ又は−ＯＨ置換基、又は、Ｃ_１−６アルコキシ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｘＲ^ｙ、−ＳＣＨ_３、−ＮＲ^ｖＲ^ｗ、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｘＲ^ｙ、ＡｒｙＡ、及びＨｅｔＡから選択される１個の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙ及びＲ^ｚは独立に、Ｈ又はＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^ｖ及びＲ^ｗは、１から３個の−ＯＨ置換基で置換されたＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^Ｂは、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、−（ＣＨ_２）_０−３Ｃ_３−６シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ，Ｃ_１−６アルコキシ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−（ＣＨ_２）_０−３ＡｒｙＡ、又は−（ＣＨ_２）_０−３ＨｅｔＡであり；
前記Ｒ^Ｂアルキルは、−ＮＲ^ｘＲ^ｙ又は−ＯＨで置換されていてもよく；
Ｒ^Ｃは、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、又はＣ_３−６シクロアルキルであり；
Ｒ^ｂは、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、ＡｒｙＡ、又はＨｅｔＡであり；
Ｒ^２ａは、ハロゲン、−ＮＲ^ＢＲ^Ｃ又は−ＯＲ^２′であり；
Ｒ^２ｂは、Ｈであり；又は
Ｒ^２ａ及びＲ^２ｂが一緒になって、＝Ｏ、又はＮ、Ｏ及びＳから選択される０、１若しくは２個のヘテロ原子環原子を有する３から６員環を形成し；
Ｒ^２′は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｘＲ^ｙ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＣｌ_３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ_３−６シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_２−ＨｅｔＡ、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）_２−ＡｒｙＡであり；
Ｒ^３は、Ｈであり；
Ｒ^４ａは、Ｈ、Ｃ_１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ_２−６アルケニル、−ＣＨ_２ＮＯ_２、シアノ、−ＮＲ^ｘＲ^ｙ、−ＮＲ^ｘ（ＣＨ_２）_１−３ＡｒｙＡ、−ＮＲ^ｘ（ＣＨ_２）_１−３ＨｅｔＡ、−ＮＲ^ｘ（ＣＨ_２）_１−３ＮＲ^ｘＲ^ｙ、−ＮＲ^ｘ（ＣＨ_２）_１−３ＮＲ^ｙＨｅｔＡ、−ＮＨＣ_１−６アルキル、−ＮＨ−ＡｒｙＡ、−ＮＨ−ＨｅｔＡ、−ＮＨＣ_１−６アルキル−Ｒ^ｚ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル；−Ｏ−ＡｒｙＡ、−Ｏ−ＨｅｔＡ、−ＯＣＨ_２−ＨｅｔＡ、−ＯＣＨ_２−ＡｒｙＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ_３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−ＯＣ（＝Ｏ）−ＡｒｙＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）−ＨｅｔＡ、−ＳＯ_２ＯＨ、ＡｒｙＡ、又はＨｅｔＡであり；
Ｒ^４ｂはＨ、であり；又は
Ｒ^３及びＲ^４ａが一緒になって結合を形成し；又は
Ｒ^４ａ及びＲ^４ｂが一緒になって＝Ｏを形成し；
Ｒ^ｚは、−ＮＲ^ｘＲ^ｙ、−ＮＨ−Ｃ_３−６シクロアルキル、ジスルファニルＣ_１−６アルキルアミン、ＡｒｙＡ、又はＨｅｔＡであり；又は
Ｒ^５ａは、Ｈ、−Ｃ_１−６アルキル、−ＯＨ、又はＡｒｙＡであり；
Ｒ^５ｂはＨであり；又は
Ｒ^５ａ及びＲ^５ｂが一緒になって、＝Ｏ又は＝Ｃを形成し；
Ｒ^６ａは、Ｈ、−Ｃ_１−６アルキル、−ＯＨ、又はＡｒｙＡであり；
Ｒ^６ｂはＨであり；又は
Ｒ^６ａ及びＲ^６ｂが一緒になって、＝Ｏ又は＝Ｃを形成し；又は
Ｒ^５ａ及びＲ^６ａが一緒になって結合を形成し、又はそれらが結合している原子とともに、オキシラン；独立にＦ、Ｃｌ及び−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１−６アルキルから選択される１個若しくは２個の置換基で置換されていてもよいシクロプロピル環；−ＯＲ^Ｄで置換されていてもよいシクロペンチル環；オキセタニル環；ピロリジニル環［ここで、当該ピロリジニル環はＲ^Ｂで置換されている。］；又はイソオキサゾリジニル環［ここで、当該イソオキサゾリジニル環はＲ^ｂで置換される。］を形成し；
Ｒ^Ｄは、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^ｂであり；
Ｒ^７は、−ＯＲ^８又は−ＮＲ^ＢＲ^Ｃであり；
Ｒ^８は、Ｈ又はＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^９、Ｒ^１０及びＲ^１１は独立に、Ｈ、−ＣＨ_３、又は−ＯＨであり；
Ｒ^１２ａは、−ＣＨ_３又は−ＣＨ_２ＯＨであり；
Ｒ^１２ｂ及びＲ^１３は、Ｈであるか、それらが一緒になって結合を形成し、又はそれらが結合している原子とともにシクロプロピル環を形成し；
Ｒ^１４は、Ｈ又はＣ_１−６アルキルであり；
ＡｒｙＡは、
１）独立にハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アミノアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、シアノ、−（ＣＨ_２）_０−３ＮＲ^ｘＲ^ｙ、−（ＣＨ_２）_０−３Ｎ^＋Ｒ^ｘＲ^ｙＲ^ｚ、−ＯＨ、−ＣＨ＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＯＣ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−（ＣＨ_２）_０−１Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＡｒｙＢ、−ＮＯ_２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、＝Ｏ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−（ＣＨ_２）_０−３ＡｒｙＢ、及び−（ＣＨ_２）_０−３ＨｅｔＢから選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい、Ｎ、四級塩としてのＮ、Ｏ及びＳから独立に選択される０、１、２、３若しくは４個の環原子を有する４から６員の単環式芳香環；又は
２）独立にハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アミノアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、シアノ、−（ＣＨ_２）_０−３ＮＲ^ｘＲ^ｙ、−（ＣＨ_２）_０−３Ｎ^＋Ｒ^ｘＲ^ｙＲ^ｚ、−ＯＨ、−ＣＨ＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＯＣ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−（ＣＨ_２）_０−１Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＡｒｙＢ、−ＮＯ_２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、＝Ｏ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−（ＣＨ_２）_０−３ＡｒｙＢ、及び−（ＣＨ_２）_０−３ＨｅｔＢから選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい、０、１、２若しくは３個のＮ、又は四級塩としてのＮ環原子を有する７から１１員二環式芳香環
であり；
ＨｅｔＡは、
１）独立にハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アミノアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、シアノ、−（ＣＨ_２）_０−３ＮＲ^ｘＲ^ｙ、−（ＣＨ_２）_０−３Ｎ^＋Ｒ^ｘＲ^ｙＲ^ｚ、−ＯＨ、−（ＣＨ_２）_０−１Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−（ＣＨ_２）_０−１Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^ｂ、−（ＣＨ_２）_０−１Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_２）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ_２−ＡｒｙＢ、−（ＣＨ_２）_３Ｎ_３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−（ＣＨ_２）_０−３ＡｒｙＢ、及び−（ＣＨ_２）_０−３ＨｅｔＢから選択される１個若しくは２個の置換基で置換されていてもよい、Ｎ、四級塩としてのＮ、Ｏ及びＳから独立に選択される１個若しくは２個のヘテロ原子環原子を有する４から６員の飽和若しくはモノ不飽和単環式環；又は
２）独立にハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アミノアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、シアノ、−（ＣＨ_２）_０−３ＮＲ^ｘＲ^ｙ、−（ＣＨ_２）_０−３Ｎ^＋Ｒ^ｘＲ^ｙＲ^ｚ、−ＯＨ、−（ＣＨ_２）_０−１Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−（ＣＨ_２）_０−１Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^ｂ、−（ＣＨ_２）_０−１Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_２）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ_２−ＡｒｙＢ、−（ＣＨ_２）_３Ｎ_３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−（ＣＨ_２）_０−３ＡｒｙＢ、及び−（ＣＨ_２）_０−３ＨｅｔＢから選択される１個若しくは２個の置換基で置換されていてもよい、Ｎ、四級塩としてのＮ、Ｏ及びＳから独立に選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子環原子を有する７から１１員の飽和若しくはモノ不飽和二環式環
であり；
ＡｒｙＢは、
１）独立にハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アミノアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、シアノ、−ＮＨ_２、−ＯＨ、−（ＣＨ_２）_０−３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｘＲ^ｙ、−（ＣＨ_２）_１−３ＳＯ_２ＮＲ^ｘＲ^ｙ、−ＣＨ＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＯＣ_１−６アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−ＮＯ_２、−Ｎ^＋（Ｏ）ＯＨ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１−６アルキルから選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい、Ｎ、四級塩としてのＮ、Ｏ及びＳから独立に選択される０、１、２、又は３環原子を有する４から６員の単環式芳香環；又は
２）独立にハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アミノアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、シアノ、−ＮＨ_２、−ＯＨ、−（ＣＨ_２）_０−３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｘＲ^ｙ、−（ＣＨ_２）_１−３ＳＯ_２ＮＲ^ｘＲ^ｙ、−ＣＨ＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＯＣ_１−６アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−ＮＯ_２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１−６アルキルから選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい、１、２若しくは３個のＮ、又は四級塩としてのＮ環原子を有する７から１１員二環式芳香環
であり；
ＨｅｔＢは、
１）独立にハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アミノアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、−（ＣＨ_２）_０−３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｘＲ^ｙ、シアノ、−ＮＨ_２、−ＯＨ、及び−（ＣＨ_２）_０−３ＨｅｔＣから選択される１個若しくは２個の置換基で置換されていてもよい、Ｎ、四級塩としてのＮ、Ｏ及びＳから独立に選択される１個若しくは２個のヘテロ原子環原子を有する４から６員の飽和若しくはモノ不飽和単環式環；又は
２）独立にハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アミノアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、−（ＣＨ_２）_０−３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｘＲ^ｙ、シアノ、−ＮＨ_２、−ＯＨ、及び−（ＣＨ_２）_０−３ＨｅｔＣから選択される１個若しくは２個の置換基で置換されていてもよい、Ｎ、四級塩としてのＮ、Ｏ及びＳから独立に選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子環原子を有する７から１１員の飽和若しくはモノ不飽和二環式環
であり；
ＨｅｔＣは、
１）独立に、Ｎ、四級塩としてのＮ、Ｏ及びＳから選択される１個若しくは２個のヘテロ原子環原子を有する４から６員の飽和若しくはモノ不飽和単環式環；又は
２）独立に、Ｎ、四級塩としてのＮ、Ｏ及びＳから選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子環原子を有する７から１１員の飽和若しくはモノ不飽和二環式環
であり；
但し、
当該化合物はノズスミシンではなく、そして

が

であり；
Ｙ及びＺがＯであり；
Ｒ^１ｂ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１及びＲ^１４がＨであり；
Ｒ^２ａが−ＯＨであり；
Ｒ^４ａが−ＯＣ（＝Ｏ）−ピロリルであり；
Ｒ^５ａ及びＲ^６ａが一緒になって結合を形成し；
Ｒ^１２ｂ及びＲ^１３が一緒になって結合を形成し；
Ｒ^７が−ＯＨ又は−ＯＣＨ_３であり；
Ｒ^１２ａが−ＣＨ_３である場合；
Ｒ^１ａは、−ＯＨで置換されていてもよいエチル；Ｃ_１−６アルコキシ；ヒドロキシル及びメトキシ；アミン若しくはＣ_１−３アルキルで置換されたアミン；又は＝ＮＯＨではない。

本発明は、本発明の化合物及び医薬として許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む、対象者における細菌感染、特には結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）感染を治療するための医薬組成物に関するものでもある。

本発明は、１）処置を必要とする対象者での結核の治療方法であって、当該対象者に対して、有効量のナルゲニシン化合物を投与することを含む治療方法；及び２）結核治療のためのナルゲニシン化合物の使用に関するものでもある。

本発明の実施形態、下位実施形態、態様及び特徴について、下記の説明、実施例及び添付の特許請求の範囲でさらに説明されるか、それらから明らかになるであろう。

本発明は、一部において、これまでグラム陽性菌に対して狭い活性を有することが知られていたナルゲニシンがマイコバクテリアに対して殺菌性があり、従って結核治療において有用である可能性があるという驚くべき結果に基づくものである。ナルゲニシンは元々、グラム陽性細菌感染、特にはメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）感染の治療用に開発されたものであった。ナルゲニシン類は、腫瘍性疾患及び神経変性（ｎｅｕｒｏｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ）疾患に対して潜在活性を有するとも報告されている。ナルゲニシンの標的は、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）ホロ酵素αユニットの相同体であるＤｎａＥであるように思われる。実施例に示したように、各種好気性細菌に対するナルゲニシン化合物のイン・ビトロＭＩＣ試験は、優れた有効性を示した。

一態様において、本発明は、細菌感染、特にマイコバクテリア感染の治療における使用に好適である式Ｉの化合物を含む。この態様において、本発明の化合物は、Ｍｅｇｅｒｌｅｉｎｅｔａｌ．，１９８２, Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ３５：２５４−２５５；Ｋａｌｌｍｅｒｔｅｎ, １９９５, ＳｔｕｄｉｅｓｉｎＮａｔｕｒａｌＰｒｏｄｕｃｔｓＣｈｅｍｉｓｔｒｙ１７：２８３−３１０；及び米国特許第４，１４８，８８３号；同４，４４８，９７０号；及び同４，６０５，６２４号に開示の化合物、例えば、ナルゲニシンＡ_１（実施例１４５参照）、１８−デオキシナルゲニシンＡ_１、１８−デオキシ−１８−オキソナルゲニシンＡ_１、１８−クロロ−１８−デオキシナルゲニシンＡ_１、１８−アジド−１８−デオキシナルゲニシンＡ_１、１８−Ｏ−チオカルボニル−１′−イミダゾールナルゲニシンＡ_１、ナルゲニシンＢ_１、ナルゲニシンＢ_２、ナルゲニシンＢ_３、ナルゲニシンＣ_１、及びノズスミシン（これらに限定されるものではない）は含まない。代表的な構造には、下記のものなどがある。

しかしながら、下記でさらに詳細に説明するように、そのような化合物は、本発明の方法で使用することができるナルゲニシン化合物である。

本発明の第１の実施形態において、当該化合物は、ＹがＯであり、及び他の基が式Ｉについての一般式で提供された通りである式Ｉの化合物又は医薬として許容されるその塩である。

本発明の第２の実施形態において、当該化合物は、下記式：

を有するか、医薬として許容されるその塩であり、式中においてＺはＯ又は−ＮＨであり、他の基は上記一般式Ｉで提供の通りであるか、第１の実施形態で提供の通りである。

本発明の第３の実施形態において、当該化合物は、
Ｒ^１ａが、Ｈ；Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＮＨ−シクロプロピル、−ＣＨ（ＣＨ_３）＝ＮＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＯＲ^Ａ、−ＣＨ（ＣＨ_３）−１Ｈ−インデン−１，３（２Ｈ）−ジオン、−ＣＨ（ＣＨ_３）−イソインドリン−１，３−ジオン、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、又はＡｒｙＡであり；
Ｒ^１ｂがＨであり；
Ｒ^Ａが、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^ｇ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｇ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^ｇ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｇ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＡｒｙＡ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＡ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＡ、−ＳＯ_２ＯＨ、又はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルであり；
ここで前記Ｒ^Ａアルキルは、独立にハロゲン、−ＳＣＨ_３、ＡｒｙＡ、及びＨｅｔＡから選択される１個若しくは２個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ^ｇが、Ｈ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＣｌ_３、−ＮＲ^ｘＲ^ｙ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｘＲ^ｙ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ_３、ＡｒｙＡ又は−ＣＨ（ＣＨ_２−ＡｒｙＡ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣ＝ＮＨＮＨ_２）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＡｒｙＡであり、
ここで前記Ｒ^ｇアルキルは、１から３個の−ＮＲ^ｘＲ^ｙ、−Ｎ^＋Ｒ^ｘＲ^ｙＲ^ｚ、−Ｎ^＋Ｒ^ｘＲ^ｖＲ^ｗ又は−ＯＨ置換基又はＣ_１−６アルコキシ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｘＲ^ｙ、−ＳＣＨ_３、−ＮＲ^ｖＲ^ｗ、ＡｒｙＡ、及びＨｅｔＡから選択される１個の置換基によって置換されていてもよく、
そして、他の基が、上記一般式Ｉで提供の通りであるか、第１若しくは第２の実施形態で提供の通りである、式Ｉ若しくはＩａの化合物又は医薬として許容されるその塩である。

本発明の第４の実施形態において、当該化合物は、下記式Ｉｂの化合物又は医薬として許容されるその塩であり、

式中、
Ｒ^２ａは、ハロゲン又は−ＯＲ^２′であり；
Ｒ^２ｂは、Ｈであり；又は
Ｒ^２ａ及びＲ^２ｂが一緒になって＝Ｏを形成し；
Ｒ^２′は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｘＲ^ｙ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＣｌ_３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ_３−６シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_２−ＨｅｔＡ、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）_２−ＡｒｙＡであり；
Ｒ^５ａは、Ｈ又は−ＯＨであり；
Ｒ^５ｂは、Ｈであり；又は
Ｒ^５ａ及びＲ^５ｂが一緒になって、＝Ｏ又は＝Ｃを形成し；
Ｒ^６ａは、Ｈ又は−ＯＨであり；
Ｒ^６ｂは、Ｈであり；又は
Ｒ^６ａ及びＲ^６ｂが一緒になって、＝Ｏ又は＝Ｃを形成し；又は
Ｒ^５ａ及びＲ^６ａが一緒になって結合を形成し、又はそれらが結合している原子とともにオキシランを形成し；
Ｒ^７は、−ＯＲ^８であり；
Ｒ^８は、Ｈ又はＣ_１−６アルキルであり；
ＡｒｙＡは、
１）独立にハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、シアノ、−（ＣＨ_２）_０−３ＮＲ^ｘＲ^ｙ、−ＯＨ、−ＣＨ＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＯＣ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＡｒｙＢ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、＝Ｏ、−（ＣＨ_２）_０−１ＡｒｙＢ、及び−ＣＨ_２ＨｅｔＢから選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい、独立にＮ、四級塩としてのＮ、Ｏ及びＳから選択される０、１、又は２個の環原子、又は４個のＮ環原子を有する５から６員の単環式芳香環；又は
２）０個のＮ環原子を有する１０員の二環式芳香環
であり；
ＨｅｔＡは、
１）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＯＨ、及び＝Ｏから選択される１個の置換基で置換されていてもよい、独立にＮ、四級塩としてのＮ、及びＯから選択される１個若しくは２個のヘテロ原子環原子を有する５から６員の飽和若しくはモノ不飽和単環式環；又は
２）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−（ＣＨ_２）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_２）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ_２−ＡｒｙＢ、−（ＣＨ_２）_３Ｎ_３、及び−（ＣＨ_２）_３ＨｅｔＢから選択される１個の置換基で置換されていてもよい、２個のＮ又は四級塩としてのＮ環原子を有する８員の飽和二環式環
であり；
ＡｒｙＢは、
Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＯ_２、−Ｎ^＋（Ｏ）ＯＨ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１−６アルキルから選択される１個の置換基で置換されていてもよい、Ｎ、四級塩としてのＮ、及びＳから選択される０又は１個の環原子を有する５から６員の単環式芳香環であり；
ＨｅｔＢは、
Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、及び−（ＣＨ_２）_３ＨｅｔＣから選択される１個の置換基で置換されていてもよい、２個のＮ又は四級塩としてのＮ環原子を有する８員の飽和二環式環であり；
ＨｅｔＣは、
２個のＮ又は四級塩としてのＮ環原子を有する８員の飽和二環式環であり、
他の基は、上記一般式Ｉで提供の通りであるか、第１から第３の実施形態のいずれかで提供の通りである。

本発明の第５の実施形態において、当該化合物は、
ＡｒｙＡが、
１）フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、フェニル、ピリジニル、テトラゾリル、チアゾリル、又はチオフェニルから選択される単環式環であり、ここで、当該単環式環におけるいずれのＮ環原子も、四級塩の形態であってもよく、当該単環式環は独立にハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、シアノ、−（ＣＨ_２）_０−１ＮＲ^ｘＲ^ｙ、−ＯＨ、−ＣＨ＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＯＣ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＡｒｙＢ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、＝Ｏ、−（ＣＨ_２）_０−１ＡｒｙＢ、及び−ＣＨ_２ＨｅｔＢから選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい；又は
２）ナフタレニル
であり；
ＨｅｔＡが、
１）モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニルから選択される単環式環であり、ここで当該単環式環は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＯＨ、及び＝Ｏから選択される１個の置換基で置換されていてもよい；又は
２）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−（ＣＨ_２）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_２）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ_２−ＡｒｙＢ、−（ＣＨ_２）_３Ｎ_３、及び−（ＣＨ_２）_３ＨｅｔＢから選択される１個の置換基で置換されていてもよい、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン
であり；
ＡｒｙＢが、フェニル、ピリジニル、ピロリル、チオフェニルから選択される単環式環であり、当該単環式環におけるいずれのＮ環原子も四級塩の形態であってもよく、ここで、当該単環式環は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２，−ＮＯ_２、−Ｎ^＋（Ｏ）ＯＨ、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１−６アルキルから選択される１個の置換基で置換されていてもよく；
ＨｅｔＢが、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、及び−（ＣＨ_２）_３ＨｅｔＣから選択される１個の置換基で置換されていてもよい、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンであり；
ＨｅｔＣが１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンであり；
他の基が上記一般式Ｉで提供の通りであるか、第１から第４の実施形態のいずれかで提供の通りである、式Ｉ、Ｉａ若しくはＩｂの化合物、又は医薬として許容されるその塩である。

本発明の第６の実施形態において、当該化合物は、
Ｒ^４ａが、Ｈ、−ＮＨ_２、−ＯＨ、シアノ、

であり；
Ｒ^４ｂがＨであり；又は
Ｒ^４ａ及びＲ^４ｂが一緒になって＝Ｏを形成し；
他の基が上記一般式Ｉで提供の通りであるか、第１から第５の実施形態のいずれかで提供の通りである、式Ｉ、Ｉａ若しくはＩｂの化合物、又は医薬として許容されるその塩である。

本発明の第７の実施形態において、当該化合物は、
Ｒ^２ａが、−ＯＨ、Ｆ、

であり；
Ｒ^２ｂがＨであり；又は
Ｒ^２ａ及びＲ^２ｂが一緒になって＝Ｏを形成し；
他の基が上記一般式Ｉで提供の通りであるか、第１から第６の実施形態のいずれかで提供の通りである、式Ｉ、Ｉａ若しくはＩｂの化合物、又は医薬として許容されるその塩である。

本発明の第８の実施形態において、当該化合物は、
Ｒ^１ａが、Ｈ、メチル、エチル、フェニル、

であり；
Ｒ^１ｂがＨである、式Ｉの化合物、又は医薬として許容されるその塩である。

本発明の第９の実施形態において、当該化合物は、下記式Ｉｃの化合物、又は医薬として許容されるその塩であり、

式中、
Ｒ^Ａは、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_３−６シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^ｇ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｇ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^ｇ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｇ、ＡｒｙＡ、ＨｅｔＡ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＡｒｙＡ、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＡであり；
ここで、いずれのＲ^Ａアルキルも、独立にハロゲン、−ＮＲ^ｘＲ^ｙ、−Ｎ^＋Ｒ^ｘＲ^ｙＲ^ｚ、−ＳＣＨ_３、ＡｒｙＡ、及びＨｅｔＡから選択される１個若しくは２個の置換基で置換されていてもよく；
前記Ｒ^Ａアルケニルは、ＡｒｙＡで置換されていてもよく；
Ｒ^ｂは、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、ＡｒｙＢ、又はＨｅｔＢであり；
Ｒ^ｇは、Ｈ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＣｌ_３、−ＮＲ^ｘＲ^ｙ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｘＲ^ｙ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ_３、又はＡｒｙＡであり、前記Ｒ^ｇアルキル又はＲ^ｇシクロアルキルは、１から３個の−ＮＲ^ｘＲ^ｙ、−Ｎ^＋Ｒ^ｘＲ^ｙＲ^ｚ、−Ｎ^＋Ｒ^ｘＲ^ｖＲ^ｗ若しくは−ＯＨ置換基又はＣ_１−６アルコキシ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｘＲ^ｙ、−ＳＣＨ_３、−ＮＲ^ｖＲ^ｗ、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｘＲ^ｙ、ＡｒｙＡ、及びＨｅｔＡから選択される１個の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ^ｋは、Ｈ、−ＣＨ_３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−ＣＨ＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ_３、又は−ＯＨであり；
Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙ及びＲ^ｚは、独立に、Ｈ又はＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^ｖ及びＲ^ｗは、１から３個の−ＯＨ置換基で置換されたＣ_１−６アルキルであり；
ＡｒｙＡは、
１）独立にハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アミノアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、シアノ、−ＮＨ_２，−ＯＨ、−ＣＨ＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＯＣ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＡｒｙＢ、−ＮＯ_２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−（ＣＨ２）_０−３ＡｒｙＢ、及び−（ＣＨ_２）_０−３ＨｅｔＢから選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい、独立にＮ、四級塩としてのＮ、Ｏ及びＳから選択される０、１、２、又は３個の環原子を有する４から６員の単環式芳香環；又は
２）独立にＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アミノアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、シアノ、−ＮＨ_２、−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−（ＣＨ_２）_０−３ＡｒｙＢ、及び−（ＣＨ_２）_０−３ＨｅｔＢから選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい、１、２若しくは３個のＮ又は四級塩としてのＮ環原子を有する７から１１員二環式芳香環
であり；
ＨｅｔＡは、
１）独立にハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アミノアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、シアノ、−ＮＨ_２、−ＯＨ、−（ＣＨ_２）_０−１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−（ＣＨ_２）_０−３ＡｒｙＢ、及び−（ＣＨ_２）_０−３ＨｅｔＢから選択される１個若しくは２個の置換基で置換されていてもよい、独立にＮ、四級塩としてのＮ、Ｏ及びＳから選択される１個若しくは２個のヘテロ原子環原子を有する４から６員の飽和若しくはモノ不飽和単環式環；又は
２）独立にハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アミノアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、シアノ、−ＮＨ_２、−ＯＨ、−（ＣＨ_２）_０−１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−（ＣＨ_２）_０−３ＡｒｙＢ、及び−（ＣＨ_２）_０−３ＨｅｔＢから選択される１個若しくは２個の置換基で置換されていてもよい、独立にＮ、四級塩としてのＮ、Ｏ及びＳから選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子環原子を有する７から１１員の飽和若しくはモノ不飽和二環式環
であり；
ＡｒｙＢは、
１）独立にハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アミノアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、シアノ、−ＮＨ_２、−ＯＨ、−（ＣＨ_２）_１−３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｘＲ^ｙ、−（ＣＨ_２）_１−３ＳＯ_２ＮＲ^ｘＲ^ｙ、−ＣＨ＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＯＣ_１−６アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−ＮＯ_２、−Ｎ^＋（Ｏ）ＯＨ、及び−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキルから選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい、独立にＮ、四級塩としてのＮ、Ｏ及びＳから選択される０、１、２、又は３個の環原子を有する４から６員の単環式芳香環；又は
２）独立にＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アミノアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、シアノ、−ＮＨ_２、及び−ＯＨから選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい、１、２若しくは３個のＮ又は四級塩としてのＮ環原子を有する７から１１員二環式芳香環
であり；
ＨｅｔＢは、
１）独立にハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アミノアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、シアノ、−ＮＨ_２、及び−ＯＨから選択される１個若しくは２個の置換基で置換されていてもよい、独立にＮ、四級塩としてのＮ、Ｏ及びＳから選択される１個若しくは２個のヘテロ原子環原子を有する４から６員の飽和若しくはモノ不飽和単環式環；又は
２）独立にハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アミノアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、シアノ、−ＮＨ_２、及び−ＯＨから選択される１個若しくは２個の置換基で置換されていてもよい、独立にＮ、四級塩としてのＮ、Ｏ及びＳから選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子環原子を有する７から１１員の飽和若しくはモノ不飽和二環式環
であり；
他の基は上記一般式Ｉで提供の通りであるか、第１から第８の実施形態のいずれかで提供の通りである。

本発明の第１０の実施形態において、当該化合物は、
Ｒ^Ａが、Ｈ、−Ｃ_１−６アルキル−ＨｅｔＡ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＡｒｙＡ、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＡであり；
他の基が上記一般式Ｉで提供の通りであるか、第１から第９の実施形態のいずれかで提供の通りである、式Ｉｃの化合物、又は医薬として許容されるその塩である。本実施形態の１態様において、Ｒ^Ａは−Ｃ（＝Ｏ）−ＡｒｙＡであり、ＡｒｙＡは−ＣＨ_２−ＡｒｙＢによって置換されたフェニルである。当該態様の１下位態様において、ＡｒｙＢはピリジニル又はイミダゾリルであり、Ｎ環原子が四級塩の形態であってもよく、ＡｒｙＢは−ＣＨ_３で置換されていてもよい。この実施形態の別の態様において、Ｒ^Ａは−Ｃ_１−６アルキル−ＨｅｔＡ又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＡである。この実施形態の一下位態様において、ＨｅｔＡはモルホリニル又は１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンである。

本発明の第１１の実施形態において、当該化合物は、
Ｒ^ｋがＨ又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキルであり、
他の基が上記一般式Ｉで提供の通りであるか、第１から第１０の実施形態のいずれかで提供の通りである、式Ｉｃの化合物、又は医薬として許容されるその塩である。

本発明の第１２の実施形態において、本発明の化合物は、下記に示した実施例１から１４２及び１４５から２１３で説明される例示化学種、及びそれらの医薬として許容される塩から選択される。

本発明の第１３の実施形態において、本発明の化合物は、下記に示した実施例９０、９４、１００、１０８、１０９、１１８及び２０４で説明される例示化学種、及びそれらの医薬として許容される塩から選択される。

Ｒ^１ａがＨｅｔＡ基を含む代表的な式には下記のものなどがあり；

式中、ｐは１から４であり、Ｒ^ｐは、ＨｅｔＡについての置換のいずれかを含み、Ｒ^ｑはＨ又は−ＣＨ_３である。

式Ｉの化合物に関して異なる実施形態についての言及は、具体的には、式Ｉａ、Ｉｂ、及び１ｃなどの式Ｉの異なる実施形態、式Ｉａ、Ｉｂ及び１ｃの下位実施形態、本明細書で提供される他の実施形態、及び本明細書に記載の個々の化合物を含むものである。

本発明の他の実施形態には、下記のものなどがある：
（ａ）有効量の上記で定義の式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ又はＩｃの化合物、又は医薬として許容されるその塩、及び医薬として許容される担体を含む医薬組成物。

（ｂ）第２の化合物をさらに含み、当該第２の化合物が抗生物質である（ａ）の医薬組成物。

（ｃ）前記第２の化合物がアミカシン、パラ−アミノサリチル酸、カプレオマイシン、シクロセリン、エチオナミド、エタンブトール、イソニアジド、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、ピラチナミド、リファブチン、リファンピン、リファペンチン、又はストレプトマイシンである、（ｂ）の医薬組成物。

（ｄ）（ｉ）式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ若しくはＩｃの化合物又は医薬として許容されるその塩、及び（ｉｉ）第２の化合物を含む医薬組成物であって、前記第２の化合物が抗生物質であり、前記式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ又はＩｃの化合物及び前記第２の化合物がそれぞれ、細菌感染を治療若しくは予防する上で有効な組み合わせとする量で用いられる医薬組成物。

（ｅ）前記第２の化合物が、アミカシン、パラ−アミノサリチル酸、カプレオマイシン、シクロセリン、エチオナミド、エタンブトール、イソニアジド、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、ピラチナミド、リファブチン、リファンピン、リファペンチン又はストレプトマイシンである（ｄ）の組み合わせ。

（ｆ）処置を必要とする対象者に対して、有効量の式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ若しくはＩｃの化合物又は医薬として許容されるその塩を投与することを含む、ＤｎａＥを阻害及び／又は細菌感染を治療する方法。

（ｇ）処置を必要とする対象者に対して、有効量の式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ若しくはＩｃの化合物又は医薬として許容されるその塩を投与することを含む、細菌感染を予防及び／又は治療する方法。

（ｈ）処置を必要とする対象者に対して、治療上有効量の（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）又は（ｅ）の組成物を投与することを含む、細菌感染の治療方法。

（ｉ）前記細菌感染がエシェリキア（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ）属種、又はシュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）属種、スタフィロコッカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）属種、又はストレプトコッカス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）属種によるものである、（ｆ）、（ｇ）又は（ｈ）に記載の細菌感染の治療方法。

（ｊ）処置を必要とする対象者に対して、有効量のナルゲニシン化合物又は医薬として許容されるその塩を含む組成物を投与することを含む、マイコバクテリア感染の予防及び／又は治療方法。

（ｋ）前記マイコバクテリア感染が結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）によるものである、（ｊ）に記載のマイコバクテリア感染の治療方法。

（ｌ）前記組成物が（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）又は（ｅ）の組成物である、（ｊ）に記載のマイコバクテリア感染の治療方法。

本発明は、ＤｎａＥの阻害若しくは細菌感染、特にはマイコバクテリア感染の治療用の、（ｉ）その使用、（ｉｉ）そのための医薬としての使用、又は（ｉｉｉ）そのための医薬の調製（又は製造）における使用のための式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ若しくはＩｃの化合物又は医薬として許容されるその塩も含む。これらの使用において、本発明の化合物は、アミカシン、パラ−アミノサリチル酸、カプレオマイシン、シクロセリン、エチオナミド、エタンブトール、イソニアジド、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、ピラチナミド、リファブチン、リファンピン、リファペンチン、又はストレプトマイシンなどの１以上の第２の治療剤と組み合わせて使用してもよい。

本発明の別の実施形態には、使用される本発明の化合物が上記の実施形態、下位実施形態、分類又は下位分類の一つの化合物である、上記（ａ）から（ｌ）に記載の医薬組成物、組み合わせ及び方法及び前段落に記載の使用などがあり、その化合物は、これら実施形態における医薬として許容される塩の形態で使用してもよい。

上記で提供の化合物及び塩の実施形態において、理解すべき点として、各実施形態は、組み合わせが安定な化合物若しくは塩を提供し、そして、その実施形態の記述と一致する程度に、１以上の他の実施形態と組み合わせることが可能であることである。さらに理解すべき点として、上記（ａ）から（ｌ）として提供される組成物及び方法の実施形態は、実施形態の組み合わせからの生じるものなどの実施形態を含む、当該化合物及び／又は塩の全ての実施形態を含むものと理解される。

本発明の別の実施形態は、使用される本発明の化合物又はそれの塩が実質的に純粋である、前出の段落に記載の医薬組成物、組み合わせ、方法及び使用のそれぞれを含むものである。式Ｉの化合物又はそれの塩及び医薬として許容される担体及び場合により１以上の賦形剤を含む医薬組成物に関して、「実質的に純粋」という用語は、式Ｉの化合物又はそれの塩自体に関するものであること、すなわち組成物中の有効成分の純度であることは明らかである。

定義：
「アルキル」は、炭素鎖について別段の定義がない限り、直鎖若しくは分岐又はそれらの組み合わせであり得る飽和炭素鎖を意味する。アルコキシ及びアルカノイルなどの接頭語「アルク」を有する他の基も、炭素鎖について別段の定義がない限り、直鎖若しくは分岐又はそれらの組み合わせであり得る。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−及びｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルなどがある。

「アルケニル」は、特段の定義がない限り、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含み、直鎖若しくは分岐又はそれらの組み合わせであり得る炭素鎖を意味する。アルケニルの例には、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニルなどがある。

「抗生物質」は、微生物の生存率を低下させる、又は微生物の成長又は増殖を阻害する化合物又は組成物を指す。「成長又は増殖を阻害する」という表現は、世代時間（即ち、細菌細胞が***するのに要する時間又は群が倍化するのに要する時間）を少なくとも約２倍に増やすことを意味する。好ましい抗生物質は、少なくとも約１０倍以上（例えば、少なくとも約１００倍又はさらに無限に総細胞死のように）世代時間を増やすことができるものである。本開示で使用される場合、抗生物質はさらに、抗菌剤、静菌剤、又は殺細菌剤を含むものである。

「約」は、物質若しくは組成物の量（例えば、ｋｇ、リットル、又は当量）、又は物理特性の値、又は工程段階を特徴付けるパラメータの値（例えば、ある工程段階を実施する温度）などを修飾する場合、例えば、物質若しくは組成物の調製、特性決定及び／又は使用に関与する代表的な測定手順、取り扱い手順及びサンプリング手順によって；それらの手順における不注意による誤差によって；組成物を製造若しくは使用したり、前記手順を実施するのに用いられる成分の製造、入手先又は純度における差など；によって生じる数量における変動を指す。ある種の実施形態において、「約」は、適切な単位の±０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、１．０、２．０、３．０、４．０、又は５．０の変動を意味する。ある種の実施形態において、「約」は、±１％、２％、３％、４％、５％、１０％、又は２０％の変動を意味することができる。

ＡｒｙＡ、ＡｒｙＢ及びＡｒｙＣによって本明細書で例示される「芳香環系」は、環のうちの少なくとも一つが芳香族である、５から１４個の環原子を含む単環式、二環式又は三環式芳香環又は環系を意味する。本明細書で使用される場合、芳香環系は、アリール及びヘテロアリールを包含する。その用語は、アリール基に縮合した炭素環を説明するのに用いることができる。例えば、５から７員のシクロアルキルが、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子環原子を含む５から６員のヘテロアリールに２個の隣接する環原子を介して縮合していることができる。別の例では、ヘテロ単環式環が、フェニル又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含む５から６員のヘテロアリールに２個の環原子を介して縮合している。

「アリール」は、環のうちの少なくとも一つが芳香族である、６から１４個の炭素原子を含む単環式、二環式又は三環式炭素環式芳香環又は環系を意味する。アリールの例には、フェニル及びナフチルなどがある。

「シクロアルキル」は、特定数の炭素原子を有する飽和単環式、二環式又は架橋炭素環を意味する。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどがある。

「薬剤耐性」は、マイコバクテリアの関連では、少なくとも一つの以前有効であった薬剤に対してもはや感受性がなく；少なくとも一つの以前有効であった薬剤による抗生物質攻撃を耐える能力を発達させたマイコバクテリアを意味する。薬剤耐性株は、それの子孫に、その耐える能力を伝えることができる。前記耐性は、単一の薬剤又は異なる薬剤に対する感受性を変化させる、細菌細胞におけるランダムな遺伝子変異によるものであり得る。

「ハロゲン」には、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素などがある。

「ヘテロアリール」は、５から１４個の炭素原子を含み、Ｎ、ＮＨ、四級塩としてのＮ、Ｓ（ＳＯ及びＳＯ_２など）及びＯから選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む単環式、二環式又は三環式環又は環系を意味し、ここで、ヘテロ原子含有環の少なくとも一つは芳香族である。ヘテロアリールの例には、ピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル（Ｓ−オキサイド及びジオキシドなど）、ベンゾトリアゾリル、フロ（２，３−ｂ）ピリジル、キノリル、インドリル、イソキノリル、キナゾリニル、ジベンゾフラニルなどがある。本発明の１実施形態において、ヘテロアリールは、ピリジン、ピリミジン、チアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、及びベンゾイソオキサゾールから選択される。本発明の別の実施形態において、ヘテロアリールはピリジンである。二環式環の例（ＡｒｙＡの定義において意図される）には、下記のものなどがある。

ＨｅｔＡ、ＨｅｔＢ及びＨｅｔＣによる本明細書で例示の「複素環」は、５から１４個の炭素原子を含み、Ｎ、ＮＨ、四級塩としてのＮ、Ｓ（ＳＯ及びＳＯ_２など）及びＯから選択される少なくとも一つの環ヘテロ原子を含む、単環式、二環式又は三環式飽和若しくはモノ不飽和環又は環系を意味する。複素環が二つの環を含む場合、それらの環は、縮合、架橋又はスピロ環状となっていることができる。単環式複素環の例には、ピペラジン、ピペリジン及びモルホリンなどがある。二環式複素環の例には、１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン及び２，６−ジアザスピロヘプタンなどがある。

「ナルゲニシン化合物」は、特有のエーテル架橋を含む三環系ラクトンを有する構造的に関連のある化合物の群及びその架橋がアミンであるか否か等のそれらの類縁体を指す。本明細書で使用される場合、ナルゲニシン化合物には、Ｍｅｇｅｒｌｅｉｎｅｔａｌ．，１９８２, Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ３５：２５４−２５５；Ｋａｌｌｍｅｒｔｅｎ, １９９５, ＳｔｕｄｉｅｓｉｎＮａｔｕｒａｌＰｒｏｄｕｃｔｓＣｈｅｍｉｓｔｒｙ１７：２８３−３１０；及び米国特許第４，１４８，８８３号；同４，４４８，９７０号；及び同４，６０５，６２４号に開示の化合物、例えば、ナルゲニシンＡ_１、１８−デオキシナルゲニシンＡ_１、１８−デオキシ−１８−オキソナルゲニシンＡ_１、１８−クロロ−１８−デオキシナルゲニシンＡ_１、１８−アジド−１８−デオキシナルゲニシンＡ_１、１８−Ｏ−チオカルボニル−１′−イミダゾールナルゲニシンＡ_１、ナルゲニシンＢ_１、ナルゲニシンＢ_２、ナルゲニシンＢ_３、ナルゲニシンＣ_１、及びノズスミシン（これらに限定されるものではない）などがある。ナルゲニシン化合物は、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ又はＩｃによって包含される化合物も含む。

「オキソ」は、二重結合によって別の原子に連結された酸素原子を意味し、「＝Ｏ」と表すことができる。

「結核」は、結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）群を含むマイコバクテリア種によって引き起こされる感染に通常関連する疾患症状を含む。「結核」という用語は、結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）以外のマイコバクテリア（ＭＯＴＴ）によって引き起こされるマイコバクテリア感染にも関連している。他のマイコバクテリア種には、Ｍ．アビウム（Ｍ．ａｖｉｕｍ）−イントラセルラレ（ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ）、Ｍ．カンサリイ（Ｍ．ｋａｎｓａｒｉｉ）、Ｍ．フォルツイツム（Ｍ．ｆｏｒｔｕｉｔｕｍ）、Ｍ．ケロナエ（Ｍ．ｃｈｅｌｏｎａｅ）、Ｍ．レプラエ（Ｍ．ｌｅｐｒａｅ）、Ｍ．アフリカヌム（Ｍ．ａｆｒｉｃａｎｕｍ）、及びＭ．ミクロチ（Ｍ．ｍｉｃｒｏｔｉ）、Ｍ．アビウム・パラツベルクロシｓ（Ｍ．ａｖｉｕｍｐａｒａｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、Ｍ．イントラセルラレ（Ｍ．ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ）、Ｍ．スクロフラセウム（Ｍ．ｓｃｒｏｆｕｌａｃｅｕｍ）、Ｍ．キセノピ（Ｍ．ｘｅｎｏｐｉ）、Ｍ．マリヌム（Ｍ．ｍａｒｉｎｕｍ）、及びＭ．ウルセランス（Ｍ．ｕｌｃｅｒａｎｓ）などがある。

本明細書で使用される場合、

は、環状環を表し、波線は分子の残りの部分への結合を示し、単結合である。

本発明の別の実施形態は、最初に定義された、又は前記の実施形態、下位実施形態、態様、分類又は下位分類のいずれかで定義された式Ｉの化合物、又は医薬として許容されるその塩であり、当該化合物又はそれの塩は実質的に純粋な形態である。本明細書で使用される場合、「実質的に純粋な」は、好適には少なくとも約６０重量％、代表的には少なくとも約７０重量％、好ましくは少なくとも約８０重量％、より好ましくは少なくとも約９０重量％（例えば、約９０重量％から約９９重量％）、さらにより好ましくは少なくとも約９５重量％（例えば、約９５重量％から約９９重量％、又は約９８重量％から１００重量％）、最も好ましくは少なくとも約９９重量％（例えば、１００重量％）の式Ｉの化合物若しくはそれの塩を含む生成物（例えば、当該化合物若しくは塩を与える反応混合物から単離される生成物）が当該化合物又は塩からなることを意味する。当該化合物及び塩の純度のレベルは、薄層クロマトグラフィー、ゲル電気泳動、高速液体クロマトグラフィー及び／又は質量分析などの標準的な分析方法を用いて測定することができる。複数の分析方法を用い、それらの方法が測定される純度のレベルに実験的に大きい差を生じる場合、最も高い純度レベルを提供する方法が優先される。１００％純度の化合物又は塩は、標準的な分析方法によって測定される検出可能な不純物を含まないものである。

特定の立体配置の指定のない、又は全ての不斉中心がないため、そのような指示を有する請求項（すなわち、種）における特定の化合物の記載又は表現は、そのような形式が１個以上の不斉中心の存在により可能なところで、その化合物のラセミ化合物、ラセミ混合物、個々のエナンチオマー、個々のジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーを包含するものである。

１以上の不斉中心を有し立体異性体の混合物として生じる本発明の化合物に関しては、実質的に純粋な化合物は、立体異性体の実質的に純粋な混合物、又は実質的に純粋な個々のジアステレオマー若しくはエナンチオマーであり得る。これら化合物の全ての異性体型は、個別であるか混合物であるかを問わず本発明の範囲内である。

いずれかの構成要素に又は式Ｉにおいて、いずれかの可変要素（例えば、Ｒ^１、Ｒ^ａなど）が複数回現れる場合、その場合ごとの定義は、全ての他の場合ごとの定義から独立である。また、置換基及び／又は可変要素の組み合わせは、かかる組み合わせが安定な化合物を生じる場合にのみ可能である。置換基可変要素中の結合を横切る波線は、結合点を表す。

本明細書の開示全般で使用される標準的命名法のもとで、明示した側鎖の末端部分を最後に記載し、その前に、隣接の官能基を結合点に向かって記載する。

本発明の化合物を選択するに際し、種々の置換基、即ち、Ｒ^１、Ｒ^２などは、化学構造の接続可能性と安定性についての周知の原則に従って選択されるべきであることは当業者には明らかであろう。

「置換された」という用語は、命名した置換基により多様な度合いで置換されていることを意味するものとする。多様な置換基部分が開示又は特許請求されている場合、置換された化合物は、独立して１以上の開示又は特許請求された置換基部分により、単一で又は複数で置換され得る。独立して置換されたとは、（２以上の）置換基が同一又は異なり得ることを意味する。

ある基、例えば、Ｃ_１−８アルキルが置換されているものとして示されている場合、そのような置換は、そのような基が、より大きい置換基、例えば、−Ｃ_１−８アルキル−Ｃ_３−７シクロアルキル及び−Ｃ_１−８アルキル−アリールの一部である場合にも起こり得る。

式Ｉの化合物において、原子はそれらの天然同位体の豊富度を示す場合があり、又は１以上の原子を、同じ原子番号を持つが原子質量又は質量数が自然界で主に認められる原子質量又は質量数とは異なる特定の同位体に人工的に富化することができる。本発明は、式Ｉの化合物の全ての好適な同位体形態を包含するものとする。例えば、水素（Ｈ）の異なる同位体型としては、プロチウム（^１Ｈ）及び重水素（^２Ｈ又はＤ）が挙げられる。プロチウムは、自然界で見られる支配的な水素同位体である。重水素に富化することで、イン・ビボ半減期の延長又は必要用量の低減など、ある種の治療上の利点が得られることがあり、又は生体サンプルの特性決定用の標準物として有用な化合物を提供することができる。式Ｉの範囲内の同位体富化化合物は、当業者に周知の従来の技術又は本明細書における実施例に記載されたものに類似のプロセスにより、適切な同位体富化試薬及び／又は中間体を用い、過度の実験を行わずに製造することができる。

特定の文脈で明瞭に反する内容が記載されていない限り、本明細書に記載の各種環及び環系は、いずれも、結合が化学的に許容され、安定な化合物が生じる場合に、任意の環原子（即ち、任意の炭素原子又は任意のヘテロ原子）で化合物の残りの部分に結合することができる。

反する内容が明瞭に記載されていない限り、本明細書に挙げられている全ての範囲は包括的である。例えば、「１から４個のヘテロ原子」を含んでいると記載されているヘテロ芳香環は、当該環が１個、２個、３個又は４個のヘテロ原子を含むことができることを意味する。さらにまた、本明細書中で挙げられている範囲がその範囲内の下位範囲の全てをその範囲内に包含するということも理解すべきである。従って、例えば、「１から４個のヘテロ原子」を含むと記載されている複素環は、その態様として、２から４個のヘテロ原子を含む複素環、３若しくは４個のヘテロ原子を含む複素環、１から３個のヘテロ原子を含む複素環、２若しくは３個のヘテロ原子を含む複素環、１若しくは２個のヘテロ原子を含む複素環、１個のヘテロ原子を含む複素環、２個のヘテロ原子を含む複素環、３個のヘテロ原子を含む複素環及び４個のヘテロ原子を含む複素環を包含するものである。同様に、鎖、例えばアルキル鎖とともに用いられる場合のＣ_１−６は、その鎖が１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を含み得ることを意味する。それはまた、Ｃ_１−５、Ｃ_１−４、Ｃ_１−３、Ｃ_１−２、Ｃ_２−６、Ｃ_３−６、Ｃ_４−６、Ｃ_５−６、及び全ての他の可能な組み合わせなどのそれに含まれる全ての範囲を含むものである。

「安定な」化合物は、調製及び単離が可能であり、且つ、当該化合物を本明細書中に記載されている目的（例えば、対象者への治療的投与）で使用することを可能とするのに充分な期間にわたってその構造及び特性が本質的に変化しないでいるか又は本質的に変化しない状態に置くことが可能な化合物である。本発明の化合物は、式Ｉによって包含される安定な化合物に限定される。

「化合物」という用語は、遊離化合物、及び安定である範囲でそれの水和物又は溶媒和物を指す。水和物は水と錯形成した化合物であり、溶媒和物は有機溶媒と錯形成した化合物である。

上記で示したように、本発明の化合物は、医薬として許容される塩の形態で投与することができる。「医薬として許容される塩」という用語は、親化合物の有効性を保有し、生物学的又は他の点で望ましくないものではない（例えば、その受容者にとって毒性でなく、他の点でも有害でない）塩を指す。医薬として許容される塩は、例えば、本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物）を１モル当量の温和な塩基（例えば、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、又は酢酸ナトリウム）で処理することで形成することができる。この場合、ナトリウム塩基で処理する場合、ＭはＮａ^＋などのカチオンである。

本発明の化合物は、プロドラッグの形で用いることもできる。例えば、−ＣＯＯＨにおける水素は、次のいずれかの基：Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、−Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_３−７シクロヘテロアルキル、−Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_３−７シクロヘテロアルキル、アリール、−Ｃ_１−１０アルキル−アリール、ヘテロアリール、及び−Ｃ_１−１０アルキル−ヘテロアリールで置き換わる。いずれのＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、又はＣ_３−７シクロヘテロアルキルも、置換されていることができる。いずれのアリール又はヘテロアリールも、示されたように置換されていることができる。

上記のように、本発明は、本発明の式Ｉの化合物、場合により１以上の他の活性成分及び医薬として許容される担体を含む医薬組成物を含む。担体の特性は、投与経路によって決まる。「医薬として許容される」は、医薬組成物の成分が互いに適合性でなければならず、有効成分の有効性を障害せず、その被投与者に有害（例えば、有毒）はないことを意味する。従って、本発明による組成物は、阻害剤に加えて、希釈剤、充填剤、塩、緩衝剤、安定剤、可溶化剤、及び当業界で公知の他の材料を含むことができる。

やはり上記のように、本発明は、処置を必要とする対象者に対して、治療上有効量の式Ｉの化合物、又は医薬として許容されるその塩を投与することを含む、細菌感染の治療方法を含む。本明細書で使用される場合の「対象者」（或いは、「患者」）という用語は、治療、観察又は実験の対象となった動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。式Ｉの化合物に関して、「投与」という用語及びそれの変形形態（例えば、化合物を「投与する」）は、治療を必要としている個体に、その化合物、又は医薬として許容されるその塩を与えることを意味する。化合物又はその塩が１種以上の他の活性剤（例えば、ＨＩＶ感染又はＡＩＤＳの治療又は予防に有用な抗ウィルス剤）と組み合わせて提供されるとき、「投与」及びその変形形態はそれぞれ、当該化合物若しくはそれの塩と他の作用剤を同時に又は異なる時点で提供することを含むものと理解される。ある組み合わせの作用剤が同時に投与されるとき、それらは単一の組成物として一緒に投与することができ、又はそれらは個別に投与することもできる。活性剤の「組み合わせ」は、全ての活性剤を含む単一の組成物であることができ、又はそれぞれ１以上の活性剤を含む複数の組成物であることができることは理解される。２種類の活性剤の場合、組み合わせは、両方の薬剤を含む単一の組成物、又はそれぞれそれら薬剤の一方を含む２個の別個の組成物のいずれかであることができ；３種類の活性剤の場合、組み合わせは、３種類全ての薬剤を含む単一の組成物、それぞれそれら薬剤のうちの一つを含む３個の別個の組成物、又は２個の組成物であって、一方が２種類の薬剤を含み、他方が第３の薬剤を含むものであり得る等である。

本発明の組成物及び組み合わせは、好適には有効量で投与される。ナルゲニシン化合物に関して本明細書で使用される「有効量」という用語は、ＤｎａＥを阻害し、及び／又は殺細菌効果又は静菌効果を生じさせるのに十分な活性化合物量を意味する。１実施形態において、有効量は、細菌の薬剤耐性に打ち克ち、細菌増殖の阻害及び／又は細菌の滅菌を行うのに十分な活性化合物量を意味する「治療上有効量」である。活性化合物（即ち、有効成分）が塩として投与される場合、有効成分の量についての言及は、その化合物の遊離酸又は遊離塩基形態についての言及である。

本発明の組成物の投与は、非経口、経口、舌下、経皮、局所、経鼻、気管内、眼内又は直腸投与であり、組成物は、好適には例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ−ＴｈｅＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＰｒａｃｔｉｃｅｏｆＰｈａｒｍａｃｙ, ２１^ｓｔｅｄｉｔｉｏｎ, ２００６の３９、４１、４２、４４及び４５章に記載の製剤の調製及び投与方法など、当業界で公知の製剤方法を用いて、特定経路による投与用に製剤される。１実施形態において、本発明の化合物は、病院環境で静脈投与される。別の実施形態では、投与は、錠剤又はカプセルなどの形態で経口投与である。本発明の化合物及び医薬として許容されるその塩の投与量は広い範囲内で変動可能であり、当然のことながら、各特定の場合において、個体の症状及び抑制される病原体に対して調節すべきである。概して、細菌感染の治療での使用の場合、１日用量は、０．００５ｍｇ／ｋｇから１００ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇから１０ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇから５ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇから１ｍｇ／ｋｇであり得る。

一部の実施形態において、本発明の化合物は、経口、静脈、筋肉、経鼻又は局所投与用の医薬製剤で提供される。従って、一部の実施形態において、製剤は、錠剤、カプセル、液体（液剤又は懸濁液）、坐剤、軟膏、クリーム又はエアロゾルなどの剤形で調製することができ、これらに限定されるものではない。ある実施形態において、現在開示の主題は、凍結乾燥されており、再生して、例えば静注又は筋注による等による投与用の医薬として許容される製剤を形成することができるような化合物及び／又は製剤を提供する。

本発明の化合物の静脈投与は、粉末形態の化合物を許容される溶媒で再生することで行うことができる。好適な溶媒には、例えば、生理食塩水（例えば、０．９％塩化ナトリウム注射液）及び無菌水（例えば、注射用無菌水、メチルパラベン及びプロピルパラベンを含む注射用静菌水、又は０．９％ベンジルアルコールを含む注射用静菌水）などがある。前記粉末形態の化合物は、化合物のγ線照射又は化合物の溶液の凍結乾燥によって得ることができ、その後、その粉末を、再生するまで室温又は室温以下で保存することができる（例えば密閉バイアル中）。再生されたＩＶ溶液中の化合物濃度は、例えば、約０．１ｍｇ／ｍＬから約２０ｍｇ／ｍＬの範囲であり得る。

現在開示の主題の方法は、それらが、症状の発症、発達又は拡散を阻害し、症状の退行を生じさせ、症状を治癒し、又は他の形で、その症状に罹患した又は罹患するリスクのある対象者の安寧を改善する、これらの症状の処置において有用である。従って、現在開示の主題によれば、「治療する」、「治療」という用語、及びそれの文法的変形形態、並びに「治療方法」という表現は、対象者における既にある感染の治療方法、及び本明細書に開示の微生物に曝露されたことがある対象者、又は本明細書に開示の微生物に対する曝露が予想される対象者などにおける感染の予防（すなわち、防止）方法などの所望の治療的介入を包含するものであり、これらに限定されるものではない。

本発明の化合物によって治療可能と考えられる感染は、真菌、藻類、原生動物、細菌及びウィルスなどの各種微生物によって引き起こされ得る。一部の実施形態において、感染は細菌感染である。本発明の方法によって治療可能な微生物感染の例には、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅａｕｓ）、エンテロコッカス・フェーカリス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓｆａｅｃａｌｉｓ）、バチルス・アントラシス（Ｂａｃｉｌｌｕｓａｎｔｈｒａｃｉｓ）、ストレプトコッカス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）属種（例えば、化膿連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｐｙｏｇｅｎｅｓ）及び肺炎連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｐｅｕｍｏｎｉａｅ））、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａｃｏｌｉ）、シュードモナス・アエルギノサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、バークホルデリア・セパシア（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａｃｅｐａｃｉａ）、プロテウス（Ｐｒｏｔｅｕｓ）属種（例えば、プロテウス・ミラビリス（Ｐｒｏｔｅｕｓｍｉｒａｂｉｌｉｓ）及びプロテウス・ブルガリス（Ｐｒｏｔｅｕｓｖｕｌｇａｒｉｓ））、クレブシエラ・ニューモニアエ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、アシネトバクター・バウマンニイ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒｂａｕｍａｎｎｉｉ）、ストレノトロホモナス・マルトフィリア（Ｓｔｒｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓｍａｌｔｏｐｈｉｌｌｉａ）、結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、ミコバクテリウム・ボビス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｂｏｖｉｓ）、結核菌群の他のマイコバクテリア、及び非結核性マイコバクテリア、例えばマイコバクテリア・ウルセランス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｕｌｃｅｒａｎｓ）のうちの１以上によって引き起こされる感染などがあるが、それに限定されるものではない。

ある種の実施形態において、前記感染はグラム陽性菌の感染である。一部の実施形態において、前記感染は、マイコバクテリア感染、バチルス・アントラシス（Ｂａｃｉｌｌｕｓａｎｔｈｒａｃｉｓ）感染、エンテロコッカス・フェーカリス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓｆａｅｃａｌｉｓ）感染、及び肺炎連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｐｅｕｍｏｎｉａｅ）感染から選択される。

一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物を予防的に投与して、（ａ）感染リスクのある対象者での結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）感染；（ｂ）結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）感染の再発；及び（ｃ）それらの組み合わせのうちの一つを防止又は発生率を低下させる。一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物を投与して、既に存在する結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）感染を治療する。一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物を投与して、結核菌の多剤耐性株（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）（即ち、２以上の既に知られている抗結核薬、例えばイソニアジド、エタンブトール、リファンピシン、カナマイシン、カプレオマイシン、リネゾリド、及びストレプトマイシンに対して耐性の株）の感染を治療する。一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、２５μｇ／ｍＬ以下の結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）に対する最小阻害濃度（ＭＩＣ）を有する。一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物を投与して、結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）の多剤耐性株の感染を治療する。

従って、現在開示の主題の方法は、それらがＴＢ感染の発症、発達又は拡散を阻害し、ＴＢ感染の退行を生じさせ、ＴＢ感染を治癒し、又は他の形で結核に罹患した又は罹患するリスクのある対象者の安寧を改善する点において、結核の治療において有用であり得る。

結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）又は他の結核関連感染を患う対象者は、多くの技術、例えば、喀痰塗抹、胸部Ｘ線、ツベルクリン皮膚試験（すなわち、マントゥー試験又はＰＰＤ試験）及び／又は他の臨床症状の有無（例えば、胸痛、喀血、発熱、寝汗、食欲の喪失、疲労など）によって決定することができる。所望の場合、細菌のＲＮＡ、ＤＮＡ又はタンパク質をＴＢを患っていると考えられる対象者から単離し、当業界で公知の方法によって分析し、細菌のＲＮＡ、ＤＮＡ又はタンパク質の既知の核酸配列又はアミノ酸配列と比較することができる。

一部の実施形態において、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、又はＩｃの化合物は、２５μｇ／ｍＬ以下の結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）に対する最小阻害濃度（ＭＩＣ）を有する。ＭＩＣは、例えば、Ｈｕｒｄｌｅｅｔａｌ．, ２００８, Ｊ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．６２：１０３７−１０４５に記載のように、当業界で公知の方法によって求めることができる。

一部の実施形態において、本発明の方法はさらに、対象者に、追加の治療化合物を投与することを含む。一部の実施形態において、本発明の化合物は、１以上の追加の治療化合物の前、後又は同時に投与する。一部の実施形態において、前記追加の治療化合物は抗生物質である。一部の実施形態において、前記追加の治療化合物は、抗結核治療薬である。一部の実施形態において、前記追加の治療化合物は、イソニアジド、エタンブトール、リファンピシン、カナマイシン、カプレオマイシン、リネゾリド、及びストレプトマイシンを含む群から選択される。

従って、本発明は、さらに別の態様において、１以上の追加の治療剤とともに式Ｉの化合物又は医薬として許容されるその塩を含む組み合わせを提供する。そのような１以上の追加の治療剤の例は、アミカシン、アミノサリチル酸、カプレオマイシン、シクロセリン、エタンブトール、エチオナミド、イソニアジド、カナマイシン、ピラチナミド、リファマイシン類（リファンピン、リファペンチン及びリファブチンなど）、ストレプトマイシン、クラリスロマイシン、アジスロマイシン、オキサゾリジノン類及びフルオロキノロン類（オフロキサシン、シプロフロキサシン、モキシフロキサシン及びガチフロキサシンなど）などの抗結核剤であり、これらに限定されるものではない。そのような化学療法は、好ましい薬剤組み合わせを用いて治療担当医師の判断によって決定される。薬剤抵抗性ではない結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）感染を治療するのに使用される「第一選択」化学治療剤には、イソニアジド、リファンピン、エタンブトール、ストレプトマイシン及びピラチナミドなどがある。１以上の「第一選択」薬剤に対して薬剤耐性を示している結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）感染を治療するのに使用される「第二選択」化学治療剤には、オフロキサシン、シプロフロキサシン、エチオナミド、アミノサリチル酸、シクロセリン、アミカシン、カナマイシン及びカプレオマイシンなどがある。上記のものに加えて、ＴＭＣ−２０７、ＯＰＣ−６７６８３、ＰＡ−８２４、ＬＬ−３８５８及びＳＱ−１０９など（これらに限定されるものではない）の、式Ｉの化合物と組み合わせて１以上の追加の治療剤として用いることもできる臨床試験から現れた多くの新たな抗結核治療剤がある。

従って、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ又はＩｃの化合物と組み合わせることができる他の抗生物質は、例えばリファンピシン（＝リファンピン）；イソニアジド；ピラチナミド；アミカシン；エチオナミド；モキシフロキサシン；エタンブトール；ストレプトマイシン；パラ−アミノサリチル酸；シクロセリン；カプレオマイシン；カナマイシン；チオアセタゾン；ＰＡ−８２４；キノロン類／フルオロキノロン類、例えばオフロキサシン、シプロフロキサシン、スパルフロキサシン；マクロライド類、例えばクラリスロマイシン、クロファジミン、アモキシシリンとクラブラン酸；リファマイシン類；リファブチン；リファペンチンである。

さらなる態様において、前記１以上の追加の治療剤は、例えば、哺乳動物における結核の治療に有用な薬剤、治療ワクチン、抗細菌剤、抗ウィルス剤；抗生物質及び／又はＨＩＶ／ＡＩＤＳの治療のための薬剤である。そのような治療剤の例には、イソニアジド（ＩＮＨ）、エタンブトール、リファンピン、ピラジナミド、ストレプトマイシン、カプレオマイシン、シプロフロキサシン及びクロファジミンなどがある。

一態様において、前記１以上の追加の治療剤は、治療ワクチンである。従って、式Ｉの化合物又は医薬として許容されるその塩は、マイコバクテリア感染に対するワクチン接種、特に結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）感染に対するワクチン接種と組み合わせて投与することができる。既存のマイコバクテリア感染に対するワクチンには、カルメット・ゲラン菌（ＢＣＧ）などがある。マイコバクテリア感染の治療、予防又は改善のための現在開発中のワクチンには、組換えで追加の抗原を発現する組換えＢＣＧ株、サイトカイン類及び効力若しくは安全性を改善するための他の薬剤；ＢＣＧより結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）により類似した一連の（ａｐｏｒｔｆｏｌｉｏｏｆ）抗原を発現する弱毒化マイコバクテリア；及びサブユニット・ワクチンなどがある。サブユニット・ワクチンは、１以上の個々のタンパク質抗原、又は複数のタンパク質抗原の融合体若しくは複数の融合体（それらはいずれもアジュバント強化されていてもよい。）の形態で、又は１以上の個々のタンパク質抗原をコードする、若しくはポリヌクレオチドを発現ベクターで投与する場合のように複数タンパク質抗原の融合体若しくは複数の融合体をコードするポリヌクレオチドの形態で投与することができる。サブユニット・ワクチンの例には、Ｍ７２、抗原Ｍｔｂ３２ａ及びＭｔｂ３９由来の融合タンパク質；ＨｙＶａｃ−１、抗原８５ｂ及びＥＳＡＴ−６由来の融合タンパク質；ＨｙＶａｃ−４、抗原８５ｂ及びＴｂ１０．４由来の融合タンパク質；ＭＶＡ８５ａ、抗原８５ａを発現する組換えワクシニアウィルスＡｎｋａｒａ；及びＡｅｒａｓ−４０２、抗原８５ａ、抗原８５ｂ及びＴｂ１０．４由来の融合タンパク質を発現するアデノウィルス３５などがあるが、これらに限定されるものではない。

本明細書で使用される略称には、次のものなどがある。ＡＣＮ＝アセトニトリル；ＣＤＣｌ_３＝重クロロホルム；ＤＡＢＣＯ＝１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン；ＤＣＥ＝１，２−ジクロロエタン；ＤＣＭ＝ジクロロメタン；ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン又はＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン；ＤＭＥ＝ジメチルエーテル；ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；Ｅｔ＝エチル；ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；Ｈ_２＝水素ガス、ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー；ＬＣ−ＭＳ＝液体クロマトグラフィー／質量分析；Ｍｅ＝メチル；ＭｅＣＮ＝アセトニトリル；ＭｅＯＨ＝メタノール；ＭＨＢＩＩ＝ミューラー・ヒントンブロスＩＩ型；ＭＩＣ＝最小阻害濃度；ＭＷ＝分子量；ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモコハク酸イミド；ＭＳ＝質量分析；Ｐｄ−Ｃ＝パラジウム／炭素；ＲＴ＝室温；ＴＥＡ＝トリエチルアミン；ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ＴＢＤＭＳ＝ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル；ＴＳＢ＝トリプチカーゼ大豆ブロス。

本明細書で開示の化合物は、容易に入手可能な原料、試薬及び従来の合成手順を用いて、下記の反応スキーム及び実施例、又はそれらの改変型に従って調製することができる。これらの反応においては、自体が当業者に知られているがあまり詳細に言及されていない変形形態を使用することも可能である。さらに、本明細書に開示の化合物の他の調製方法は、下記の反応スキーム及び実施例を考慮すれば当業者には容易に明らかになろう。

中間体１

（３Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，１０ａＲ，１１Ｒ，１２Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１４ａＳ，１４ｂＳ，Ｅ）−４−（（Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−１４−ヒドロキシ−７−メトキシ−１，３，１３−トリメチル−６−オキソ−３，４，６，７，８，８ａ,１０ａ,１１，１２，１３，１４，１４ａ−ドデカヒドロ−１１，１４ｂ−エポキシナフト［２，１−ｅ］オキセシン−１２−イル１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
脱気し、窒素下に置いたナルゲニシン（１６０．０ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）中の撹拌溶液に、２，６−ルチジン（０．１１ｍＬ、０．９４４ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（０．１５ｍＬ、０．６５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物は明琥珀色溶液であり、それを室温で撹拌した。１時間後、反応混合物を減圧下に留去してから、ジクロロメタン（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との間で分配した。水層をジクロロメタンで抽出した（２０ｍＬで１回）。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に除去して、黄色油状物を得た。油状物をジクロロメタンに溶解し、２０％酢酸エチル／ヘキサンで２分間、次に２０％から４０％酢酸エチル／ヘキサン勾配で溶離を行うＩＳＣＯｃｏｍｐａｎｉｏｎでの順相クロマトグラフィーによって精製した。生成物分画を合わせ、留去し、得られた残留物をベンゼンから凍結乾燥して、標題化合物を白色固体として得た。Ｃ_３４Ｈ_５１ＮＯ_８Ｓｉ ^１ＨＮＭＲ δ（ｐｐｍ）ＣＤＣｌ_３：９．０７（ｓ、１Ｈ）；７．００（ｔｄ、Ｊ＝２．７、１．４Ｈｚ、１Ｈ）；６．８９（ｄｄｄ、Ｊ＝３．８、２．４、１．４Ｈｚ、１Ｈ）；６．２９（ｄｔ、Ｊ＝３．８、２．６Ｈｚ、１Ｈ）；５．８６（ｄｄｄ、Ｊ＝９．３、６．８、１．７Ｈｚ、１Ｈ）；５．５９（ｄｄ、Ｊ＝９．３、３．２Ｈｚ、１Ｈ）；５．５４（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）；５．１４（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）；４．２３（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）；４．１３（ｄｑ、Ｊ＝８．１、６．１Ｈｚ、１Ｈ）；３．７２（ｄｄ、Ｊ＝１１．６、４．２Ｈｚ、１Ｈ）；３．６７（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．９、７．２、２．８Ｈｚ、１Ｈ）；３．３１（ｓ、３Ｈ）；３．０４−３．０７（ｍ、１Ｈ）；２．５０−２．５５（ｍ、４Ｈ）；２．３１−２．３７（ｍ、２Ｈ）；１．８３（ｓ、３Ｈ）；１．３８−１．４３（ｍ、２Ｈ）；１．２５（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）；１．２２（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、３Ｈ）；０．９９（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）；０．９２（ｓ、９Ｈ）；０．１３（ｓ、３Ｈ）；０．１３（ｓ、３Ｈ）。

中間体２

（Ｓ）−３−（（１Ｓ，２Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，８ａＳ）−６−（（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）オキシ）−８−ヒドロキシ−７−メチル−１−（（Ｒ，Ｅ）−４−メチル−５−オキソペンタ−２−エン−２−イル）−１，２，４ａ,５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロ−１，５−エポキシナフタレン−２−イル）−２−メトキシプロパン酸
（Ｓ）−３−（（１Ｓ，２Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，８ａＳ）−６−（（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）オキシ）−１−（（４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ，Ｅ）−５，６−ジヒドロキシ−４−メチルヘプタ−２−エン−２−イル）−８−ヒドロキシ−７−メチル−１，２，４ａ,５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロ−１，５−エポキシナフタレン−２−イル）−２−メトキシプロパン酸
ナルゲニシン（０．５６ｇ、１．０８６ｍｍｏｌ）のメタノール（５．２５ｍＬ）及び水（５．２５ｍＬ）中の撹拌溶液に、５Ｎ水酸化ナトリウム（０．３ｍＬ、１．５００ｍｍｏｌ）を加えた。水酸化ナトリウムの添加によって白色沈殿が生成し、それは直ちに溶解して淡黄色溶液を得て、それを室温で撹拌した。１時間後、反応混合物を２ＮＨＣｌでｐＨ２の酸性とした。反応混合物を減圧下に濃縮して約１から２ｍＬとしてから、酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配した。ブライン数ｍＬを加えて、層の分離を改善した。水層を酢酸エチルで抽出した（３０ｍＬで３回）。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に除去した。得られた残留物をエタノール及びベンゼンから凍結乾燥して、所望の生成物を白色固体として得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ_２８Ｈ_３９ＮＯ_９の計算値５３３．２６、実測値ｍ／ｅ：５３４．１３（Ｍ＋Ｈ）^＋（Ｒ_ｔ１．７４／４分）。

（Ｓ）−３−（（１Ｓ，２Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，８ａＳ）−６−（（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）オキシ）−８−ヒドロキシ−７−メチル−１−（（Ｒ，Ｅ）−４−メチル−５−オキソペンタ−２−エン−２−イル）−１，２，４ａ,５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロ−１，５−エポキシナフタレン−２−イル）−２−メトキシプロパン酸
（Ｓ）−３−（（１Ｓ，２Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，８ａＳ）−６−（（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）オキシ）−１−（（４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ，Ｅ）−５，６−ジヒドロキシ−４−メチルヘプタ−２−エン−２−イル）−８−ヒドロキシ−７−メチル−１，２，４ａ,５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロ−１，５−エポキシナフタレン−２−イル）−２−メトキシプロパン酸（２６４．２ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３．９６ｍＬ）及び水（０．９９ｍＬ）中の撹拌溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（１３８．３ｍｇ、０．６４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物は無色溶液であり、それを室温で撹拌した。１．５時間後、反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）と０．１Ｍ重亜硫酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）との間で分配した。水層を酢酸エチルで抽出した（３０ｍＬで３回）。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に除去した。得られた残留物をエタノール及びベンゼンから凍結乾燥して、標題化合物を黄色固体として得て、それをそれ以上精製せずに次の反応に用いた。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ_２６Ｈ_３３ＮＯ_８の計算値４８７．２２、実測値ｍ／ｅ：４８８．０９（Ｍ＋Ｈ）^＋（Ｒ_ｔ１．７８／４分）；^１ＨＮＭＲ δ（ｐｐｍ）ＣＤ_３ＯＤ：１１．２７（ｓ、１Ｈ）；９．５０（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）；６．９６−６．９７（ｍ、１Ｈ）；６．８５−６．８６（ｍ、１Ｈ）；６．１８−６．２０（ｍ、１Ｈ）；５．９１（ｄｄ、Ｊ＝９．６、６．８Ｈｚ、１Ｈ）；５．６２−５．６９（ｍ、２Ｈ）；５．０６（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）；４．３０−４．３８（ｍ、１Ｈ）；４．１７（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）；３．８０−３．８４（ｍ、１Ｈ）；３．６６（ｄｄ、Ｊ＝１０．９、２．８Ｈｚ、１Ｈ）；３．３３（ｓ、３Ｈ）；２．６０−２．７０（ｍ、３Ｈ）；２．４９（ｔ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）；１．７０（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）；１．４０−１．４５（ｍ、１Ｈ）；１．１６−１．１９（ｍ、１Ｈ）；１．００（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）；０．８９（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。

中間体３

（３Ｒ，４Ｒ，７Ｓ，８ａＳ，１０ａＲ，１１Ｒ，１４ａＲ，１４ｂＳ，Ｅ）−４−エチル−７−メトキシ−１，３，１３−トリメチル−３，４，８，８ａ,１０ａ,１１−ヘキサヒドロ−１１，１４ｂ−エポキシナフト［２，１−ｅ］オキセシン−６，１４（７Ｈ，１４ａＨ）−ジオン
（３Ｒ，４Ｒ，７Ｓ，８ａＳ，１０ａＲ，１１Ｒ，１２Ｒ，１３Ｓ，１４ａＲ，１４ｂＳ，Ｅ）−４−エチル−７−メトキシ−１，３，１３−トリメチル−６，１４−ジオキソ−３，４，６，７，８，８ａ,１０ａ,１１，１２，１３，１４，１４ａ−ドデカヒドロ−１１，１４ｂ−エポキシナフト［２，１−ｅ］オキセシン−１２−イル１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（Ｃ１５９、実施例１５９に記載；２６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のトルエン（０．５ｍＬ）中混合物に、ピロリジン（１７μＬ、０．２ｍｍｏｌ）及び酢酸（１２μＬ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。反応液を加熱して５０℃として４時間経過させた。室温に冷却した後、反応混合物を分取薄層クロマトグラフィー（４：１ヘキサン：酢酸エチル）によって精製して、中間体化合物（３Ｒ，４Ｒ，７Ｓ，８ａＳ，１０ａＲ，１１Ｒ，１４ａＲ，１４ｂＳ，Ｅ）−４−エチル−７−メトキシ−１，３，１３−トリメチル−３，４，８，８ａ,１０ａ,１１−ヘキサヒドロ−１１，１４ｂ−エポキシナフト［２，１−ｅ］オキセシン−６，１４（７Ｈ，１４ａＨ）−ジオン（０．０３ｍｍｏｌ）を得た。

^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．１８−７．１９（ｍ、１Ｈ）、５．８９−５．９３（ｍ、１Ｈ）、５．６９（ｄｄ、１Ｈ）、５．３５（ｄ、１Ｈ）、５．１１（ｄｄｄ、１Ｈ）、４．５０（ｄ、１Ｈ）、３．６８（ｄｄ、１Ｈ）、３．４６（ｔ、１Ｈ）、３．２９（ｓ、３Ｈ）、３．２１（ｓ、１Ｈ）、３．１８（ｔ、１Ｈ）、２．７８（ｄ、１Ｈ）、２．６０−２．６３（ｍ、１Ｈ）、２．４５（ｄｄｄ、１Ｈ）、１．６５（ｄ、３Ｈ）、１．６０（ｓ、３Ｈ）、１．５０−１．５４（ｍ、１Ｈ）、１．０１（ｄ、３Ｈ）、０．９３−０．９６（ｍ、３Ｈ）。

実施例
実施例１

（３Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，８ａＳ，１０ａＲ，１１Ｒ，１２Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１４ａＳ，１４ｂＳ，Ｅ）−７−メトキシ−１，３，１３−トリメチル−６−オキソ−１４−（（（２，２，２−トリクロロアセチル）カルバモイル）オキシ）−４−（（Ｒ）−１−（（（２，２，２−トリクロロアセチル）カルバモイル）オキシ）エチル）−３，４，６，７，８，８ａ,１０ａ,１１，１２，１３，１４，１４ａ−ドデカヒドロ−１１，１４ｂ−エポキシナフト［２，１−ｅ］オキセシン−１２−イル１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
ナルゲニシン（２．５ｍｇ、４．８５μｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（０．２５ｍＬ）中の撹拌溶液に、トリクロロアセチルイソシアネート（０．６μＬ、４．８５μｍｏｌ）を加えた。反応混合物は無色溶液であり、それを室温で撹拌した。１時間後、反応混合物を減圧下に留去した。得られた残留物を、１２分間２０％から１００％アセトニトリル／水勾配と次に６分間アセトニトリルフラッシュを用いる２０ｍＬ／分のアセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡで溶離を行うＷａｔｅｒｓＳｕｎｆｉｒｅＣ１８、３０×１５０ｍｍカラムで精製した。生成物分画を合わせ、減圧下に除去し、ベンゼンから凍結乾燥して、標題化合物を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ_３４Ｈ_３７Ｃｌ_６Ｎ_３Ｏ_１２の計算値８９１．０５、実測値ｍ／ｅ：８９２．１７（Ｍ＋Ｈ）^＋（Ｒ_ｔ２．６２／４分）；^１ＨＮＭＲ δ（ｐｐｍ）ＣＤ_３ＯＤ：１１．４１（ｓ、１Ｈ）；６．９９（ｔｄ、Ｊ＝２．６、１．４Ｈｚ、１Ｈ）；６．９２（ｄｔ、Ｊ＝３．６、１．８Ｈｚ、１Ｈ）；６．２１（ｄｔ、Ｊ＝３．７、２．３Ｈｚ、１Ｈ）；５．９４（ｄｄｄ、Ｊ＝９．４、７．０、１．７Ｈｚ、１Ｈ）；５．６３（ｄｄ、Ｊ＝９．４、３．０Ｈｚ、１Ｈ）；５．５８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）；５．３８（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）；５．２４−５．２８（ｍ、１Ｈ）；５．１４（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）；４．２１（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）；３．７２（ｄｄ、Ｊ＝１１．５、３．７Ｈｚ、１Ｈ）；３．１７−３．２３（ｍ、１Ｈ）；２．８７（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）；２．８２（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）；２．６６−２．７２（ｍ、１Ｈ）；２．５１（ｄｄｄ、Ｊ＝１５．１、１１．６、４．２Ｈｚ、１Ｈ）；２．３４（ｓ、１Ｈ）；１．６１（ｓ、３Ｈ）；１．４３（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）；１．３９（ｄｔ、Ｊ＝１５．２、３．３Ｈｚ、１Ｈ）；１．１９（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）；０．９４（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。

実施例２

（３Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，８ａＳ，１０ａＲ，１１Ｒ，１２Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１４ａＳ，１４ｂＳ，Ｅ）−１４−ヒドロキシ−７−メトキシ−１，３，１３−トリメチル−６−オキソ−４−（（Ｒ）−１−（（プロピルカルバモイル）オキシ）エチル）−３，４，６，７，８，８ａ,１０ａ,１１，１２，１３，１４，１４ａ−ドデカヒドロ−１１，１４ｂ−エポキシナフト［２，１−ｅ］オキセシン−１２−イル１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
ナルゲニシン（４．０ｍｇ、７．７６μｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（０．２５ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール（１．３ｍｇ、８．０２μｍｏｌ）を加えた。反応混合物は無色溶液であり、それを室温で撹拌した。５．５時間後、Ｎ−プロピルアミン（３μＬ、０．０３７ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。さらに１６時間後、反応混合物を留去し、得られた残留物を高真空下に置いた。残留物を、１７分間２０％から１００％アセトニトリル／水勾配と次に２分間アセトニトリルフラッシュを用いる２０ｍＬ／分のアセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡで溶離を行うＷａｔｅｒｓＳｕｎｆｉｒｅＣ１８、３０×１５０ｍｍカラムで精製した。生成物分画を合わせ、減圧下に除去し、エタノール及びベンゼンから凍結乾燥して、標題化合物を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ_３２Ｈ_４４Ｎ_２Ｏ_９の計算値６００．３０、実測値ｍ／ｅ：６０１．２７（Ｍ＋Ｈ）^＋（Ｒ_ｔ２．２４／４分）；^１ＨＮＭＲ δ（ｐｐｍ）ＣＤ_３ＯＤ：１１．２８（ｓ、１Ｈ）；６．９７（ｔｄ、Ｊ＝２．７、１．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．８６（ｄｄｄ、Ｊ＝３．６、２．４、１．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．１９（ｄｔ、Ｊ＝３．７、２．３Ｈｚ、１Ｈ）；５．９０（ｄｄｄ、Ｊ＝９．４、７．０、１．７Ｈｚ、１Ｈ）；５．５９（ｄｄ、Ｊ＝９．４、３．０Ｈｚ、１Ｈ）；５．４５（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；５．２９（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）；５．０２（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）；４．９６−５．００（ｍ、１Ｈ）；４．１２（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）；３．６６−３．７１（ｍ、２Ｈ）；３．２８（ｓ、３Ｈ）；３．０５−３．０９（ｍ、３Ｈ）；２．６０（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）；２．４６−２．５２（ｍ、２Ｈ）；２．３０−２．３４（ｍ、２Ｈ）；１．７７（ｓ、３Ｈ）；１．４５−１．５０（ｍ、２Ｈ）；１．３１−１．３７（ｍ、２Ｈ）；１．２６（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）；１．１５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；０．８９−０．９２（ｍ、６Ｈ）。

実施例３から２５
実施例２における方法に従って、実施例３から２５を調製した。

実施例２６

（３Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，１０ａＲ，１１Ｒ，１２Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１４ａＳ，１４ｂＳ，Ｅ）−１４−ヒドロキシ−４−（（Ｒ）−１−（（（３−ヒドロキシプロポキシ）カルボニル）オキシ）エチル）−７−メトキシ−１，３，１３−トリメチル−６−オキソ−３，４，６，７，８，８ａ,１０ａ,１１，１２，１３，１４，１４ａ−ドデカヒドロ−１１，１４ｂ−エポキシナフト［２，１−ｅ］オキセシン−１２−イル１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
ナルゲニシン（８．９ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（０．３５ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール（５．７ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物は無色溶液であり、それを室温で撹拌した。１．５時間後、反応混合物を留去して無色残留物を得て、それをイソプロパノール（０．３５ｍＬ）に溶かして無色溶液を得た。１，３−プロパンジオール（０．０２ｍＬ、０．２７７ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、それを加熱して５０℃とした。４日後、反応混合物を室温に冷却し、留去した。得られた残留物を、１７分間２０％から１００％アセトニトリル／水勾配と次に２分間アセトニトリルフラッシュを用いる２０ｍＬ／分のアセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡで溶離を行うＷａｔｅｒｓＳｕｎｆｉｒｅＣ１８、３０×１５０ｍｍカラムで精製した。生成物分画を合わせ、減圧下に除去し、エタノール及びベンゼンから凍結乾燥して、標題化合物を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ_３２Ｈ_４３ＮＯ_１１の計算値６１７．２８、実測値ｍ／ｅ：６４０．５２（Ｍ＋Ｎａ）（Ｒ_ｔ１．９０／４分）；^１ＨＮＭＲ δ（ｐｐｍ）ＣＤ_３ＯＤ：１１．２８（ｓ、１Ｈ）；６．９７（ｔｄ、Ｊ＝２．７、１．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．８６（ｄｔ、Ｊ＝３．７、１．９Ｈｚ、１Ｈ）；６．１９（ｄｔ、Ｊ＝３．７、２．４Ｈｚ、１Ｈ）；５．９０（ｄｄｄ、Ｊ＝９．４、６．９、１．８Ｈｚ、１Ｈ）；５．５９（ｄｄ、Ｊ＝９．４、３．０Ｈｚ、１Ｈ）；５．４６（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．５Ｈｚ、１Ｈ）；５．２９（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）；４．９８−５．０４（ｍ、２Ｈ）；４．２５（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）；４．１２（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）；３．６６−３．７１（ｍ、２Ｈ）；３．６３（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）；３．２８（ｓ、３Ｈ）；３．１２（ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）；２．６０（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）；２．５０（ｄｄｄ、Ｊ＝１５．１、１１．６、４．１Ｈｚ、１Ｈ）；２．４６（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）；２．２８−２．３３（ｍ、２Ｈ）；１．８７（ｐ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）；１．７７（ｓ、３Ｈ）；１．３３−１．３６（ｍ、３Ｈ）；１．１６（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）；０．９２（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。

実施例２７から３６
実施例２６における方法に従って、実施例２７から３６を調製した。

実施例３７

（３Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，８ａＲ，１０ａＲ，１１Ｒ，１２Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１４ａＳ，１４ｂＳ，Ｅ）−１４−ヒドロキシ−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−７−メトキシ−１，３，１３−トリメチル−６−オキソ−３，４，６，７，８，８ａ,９，１０，１０ａ,１１，１２，１３，１４，１４ａ−テトラデカヒドロ−１１，１４ｂ−エポキシナフト［２，１−ｅ］オキセシン−１２−イル１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
ナルゲニシン（３．９ｍｇ、７．５６μｍｏｌ）、パラジウム／炭素（０．８ｍｇ、０．７５２μｍｏｌ）、及びメタノール（０．５ｍＬ）を、５ｍＬフラスコ中で合した。反応混合物を脱気し（３回）、水素でパージしてから、水素バルーン下に置いた。２時間後、水素バルーンを外し、反応混合物を脱気した（２回）。反応混合物を濾過し（０．４５μｍシリンジフィルター）、メタノールで希釈してから、１７分間２０％から１００％アセトニトリル／水勾配と次に２分間アセトニトリルフラッシュを用いる２０ｍＬ／分のアセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡで溶離を行うＷａｔｅｒｓＳｕｎｆｉｒｅＣ１８、３０×１５０ｍｍカラムで精製した。生成物分画を合わせ、減圧下に除去し、エタノール及びベンゼンから凍結乾燥して、標題化合物を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ_２８Ｈ_３９ＮＯ_８の計算値５１７．２７、実測値ｍ／ｅ：５４０．２０（Ｍ＋Ｎａ）（Ｒ_ｔ１．９０／４分）；^１ＨＮＭＲ δ（ｐｐｍ）ＣＤ_３ＯＤ：６．９６（ｄｄ、Ｊ＝２．５、１．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．８４（ｄｄ、Ｊ＝３．７、１．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．１８（ｄｄ、Ｊ＝３．７、２．５Ｈｚ、１Ｈ）；５．４３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；５．０５（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）；４．０８（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）；３．９７−４．０１（ｍ、１Ｈ）；３．７０（ｄｄ、Ｊ＝６．６、３．７Ｈｚ、１Ｈ）；３．６３（ｄｄ、Ｊ＝１０．９、２．６Ｈｚ、１Ｈ）；３．２６（ｓ、３Ｈ）；３．１９−３．２４（ｍ、１Ｈ）；２．３４−２．３９（ｍ、２Ｈ）；２．２４（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）；２．０８−２．１３（ｍ、１Ｈ）；１．８５（ｓ、３Ｈ）；１．７８−１．８２（ｍ、１Ｈ）；１．５９−１．７３（ｍ、４Ｈ）；１．２７−１．３１（ｍ、２Ｈ）；１．２４（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、３Ｈ）；１．１５（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）；０．９１（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。

実施例３８

（３Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，１０ａＲ，１１Ｒ，１２Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１４ａＳ，１４ｂＳ，Ｅ）−１４−（カルバモイルオキシ）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−７−メトキシ−１，３，１３−トリメチル−６−オキソ−３，４，６，７，８，８ａ,１０ａ,１１，１２，１３，１４，１４ａ−ドデカヒドロ−１１，１４ｂ−エポキシナフト［２，１−ｅ］オキセシン−１２−イル１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
（３Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，１０ａＲ，１１Ｒ，１２Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１４ａＳ，１４ｂＳ，Ｅ）−４−（（Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−１４−ヒドロキシ−７−メトキシ−１，３，１３−トリメチル−６−オキソ−３，４，６，７，８，８ａ,１０ａ,１１，１２，１３，１４，１４ａ−ドデカヒドロ−１１，１４ｂ−エポキシナフト［２，１−ｅ］オキセシン−１２−イル１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（６．９ｍｇ、１０．９５μｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（０．２５ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール（１３．０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物は無色溶液であり、それを室温で撹拌した。３時間後、アンモニアを反応混合物に１分間吹き込んだ。さらに１７．５時間後、追加の１，２−ジクロロエタン（０．１ｍＬ）を加え、アンモニアを反応混合物に１分間吹き込んだ。さらに２２時間後、反応混合物を減圧下に留去した。得られた残留物をテトラヒドロフラン（０．６ｍＬ）に溶かし、得られた溶液に２ＮＨＣｌ（０．１ｍＬ）を加えた。反応混合物を加熱して６０℃とした。５時間後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下に除去した。残留物をメタノールに溶かし、１７分間２０％から１００％アセトニトリル／水勾配と次に２分間アセトニトリルフラッシュを用いる２０ｍＬ／分のアセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡで溶離を行うＷａｔｅｒｓＳｕｎｆｉｒｅＣ１８、３０×１５０ｍｍカラムで精製した。生成物分画を合わせ、減圧下に除去し、エタノール及びベンゼンから凍結乾燥して、標題化合物を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ_２９Ｈ_３８Ｎ_２Ｏ_９の計算値５５８．２６、実測値ｍ／ｅ：５５９．１６（Ｍ＋Ｎａ）（Ｒ_ｔ１．９６／４分）；^１ＨＮＭＲ δ（ｐｐｍ）ＣＤ_３ＯＤ：１１．３５（ｓ、１Ｈ）；６．９８（ｔｄ、Ｊ＝２．７、１．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．９０（ｄｔ、Ｊ＝３．７、１．９Ｈｚ、１Ｈ）；６．２０（ｄｔ、Ｊ＝３．７、２．４Ｈｚ、１Ｈ）；５．９１（ｄｄｄ、Ｊ＝９．４、７．０、１．７Ｈｚ、１Ｈ）；５．６１（ｄｄ、Ｊ＝９．４、３．０Ｈｚ、１Ｈ）；５．４８（ｄｄ、Ｊ＝７．３、１．５Ｈｚ、１Ｈ）；５．１４（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）；５．０７（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）；４．６５（ｄｄ、Ｊ＝１１．６、２．６Ｈｚ、１Ｈ）；４．１７（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）；４．０１（ｄｑ、Ｊ＝８．６、６．２Ｈｚ、１Ｈ）；３．７２（ｄｄ、Ｊ＝１１．４、４．２Ｈｚ、１Ｈ）；３．２８（ｓ、３Ｈ）；３．０５−３．１１（ｍ、１Ｈ）；２．７３（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）；２．６６（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）；２．５４−２．６０（ｍ、１Ｈ）；２．４７（ｄｄｄ、Ｊ＝１５．０、１１．４、３．９Ｈｚ、１Ｈ）；２．２８（ｓ、１Ｈ）；１．７１（ｓ、３Ｈ）；１．３５（ｄｔ、Ｊ＝１５．０、３．８Ｈｚ、１Ｈ）；１．２４（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）；１．２１（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、３Ｈ）；０．８６（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。

実施例３９
実施例３８における方法に従って、実施例３９を調製した。

実施例４０

（３Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，１０ａＲ，１１Ｒ，１２Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１４ａＳ，１４ｂＳ，Ｅ）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−７−メトキシ−１，３，１３−トリメチル−６−オキソ−１４−（（（フェニルスルホニル）カルバモイル）オキシ）−３，４，６，７，８，８ａ,１０ａ,１１，１２，１３，１４，１４ａ−ドデカヒドロ−１１，１４ｂ−エポキシナフト［２，１−ｅ］オキセシン−１２−イル１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
（３Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，１０ａＲ，１１Ｒ，１２Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１４ａＳ，１４ｂＳ，Ｅ）−４−（（Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−１４−ヒドロキシ−７−メトキシ−１，３，１３−トリメチル−６−オキソ−３，４，６，７，８，８ａ,１０ａ,１１，１２，１３，１４，１４ａ−ドデカヒドロ−１１，１４ｂ−エポキシナフト［２，１−ｅ］オキセシン−１２−イル１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（４．９ｍｇ、７．７８μｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（０．２５ｍＬ）中の撹拌溶液に、ベンゼンスルホニルイソシアネート（１０μＬ、０．０７５ｍｍｏｌ）を加えた。１．５時間後、反応混合物を留去して白色残留物を得た。残留物をテトラヒドロフラン０．４ｍＬに溶かしてから、２ＮＨＣｌ０．０８ｍＬを得た。得られた溶液を６０℃で加熱した。３．５時間後、反応混合物を室温に冷却してから、減圧下に除去して白色残留物を得た。残留物（メタノールで負荷）を、１７分間２０％から１００％アセトニトリル／水勾配と次に２分間アセトニトリルフラッシュを用いる２０ｍＬ／分のアセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡで溶離を行うＷａｔｅｒｓＳｕｎｆｉｒｅＣ１８、３０×１５０ｍｍカラムで精製した。生成物分画を合わせ、減圧下に除去し、エタノール及びベンゼンから凍結乾燥して、標題化合物を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ_３５Ｈ_４２Ｎ_２Ｏ_１１Ｓの計算値６９８．２５、実測値ｍ／ｅ：６９９．２６（Ｍ＋Ｈ）^＋（Ｒ_ｔ２．２４／４分）；^１ＨＮＭＲ δ（ｐｐｍ）ＣＤ_３ＯＤ：１１．３７（ｓ、１Ｈ）；７．９９−８．００（ｍ、１Ｈ）；７．９８−７．９９（ｍ、１Ｈ）；７．６９−７．７２（ｍ、１Ｈ）；７．５９−７．６２（ｍ、２Ｈ）；６．９８（ｔｄ、Ｊ＝２．７、１．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．９０（ｄｄｄ、Ｊ＝３．７、２．４、１．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．２１（ｄｔ、Ｊ＝３．７、２．４Ｈｚ、１Ｈ）；５．８９（ｄｄｄ、Ｊ＝９．３、７．０、１．７Ｈｚ、１Ｈ）；５．６０（ｄｄ、Ｊ＝９．３、３．１Ｈｚ、１Ｈ）；５．４７（ｄｄ、Ｊ＝７．３、１．４Ｈｚ、１Ｈ）；５．１３（ｄｄ、Ｊ＝８．６、６．０Ｈｚ、１Ｈ）；５．０６（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）；４．６４（ｄｄ、Ｊ＝１１．５、２．６Ｈｚ、１Ｈ）；４．１６（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）；３．９９−４．０４（ｍ、１Ｈ）；３．７１（ｄｄ、Ｊ＝１１．５、４．２Ｈｚ、１Ｈ）；３．２９（ｓ、３Ｈ）；３．０３−３．１０（ｍ、１Ｈ）；２．７１（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）；２．６４（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）；２．５２−２．５９（ｍ、１Ｈ）；２．４４（ｄｄｄ、Ｊ＝１５．０、１１．５、３．８Ｈｚ、１Ｈ）；２．１６−２．１８（ｍ、１Ｈ）；１．４５（ｓ、３Ｈ）；１．３０−１．３６（ｍ、１Ｈ）；１．２６（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）；１．２４（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、３Ｈ）；０．７９（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。

実施例４１

（３Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，８ａＳ，１０ａＲ，１１Ｒ，１２Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１４ａＳ，１４ｂＳ，Ｅ）−１４−ヒドロキシ−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−７−メトキシ−１，３，１３−トリメチル−６−オキソ−３，４，６，７，８，８ａ,１０ａ,１１，１２，１３，１４，１４ａ−ドデカヒドロ−１１，１４ｂ−エポキシナフト［２，１−ｅ］オキセシン−１２−イル３，４，５−トリブロモ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
ナルゲニシン（６．１ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（０．２５ｍＬ）中の撹拌懸濁液に、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（２．５ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）及び過酸化ベンゾイル（１．１ｍｇ、４．５４μｍｏｌ）を加えた。反応混合物は不透明懸濁液であり、それを加熱して７０℃とした。５時間後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下に除去した。得られた残留物（メタノール溶液で負荷）を、１７分間２０％から１００％アセトニトリル／水勾配と次に２分間アセトニトリルフラッシュを用いる２０ｍＬ／分のアセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡで溶離を行うＷａｔｅｒｓＳｕｎｆｉｒｅＣ１８、３０×１５０ｍｍカラムで精製した。生成物分画を合わせ、減圧下に除去し、エタノール及びベンゼンから凍結乾燥して、標題化合物を白色固体として得た。Ｃ_２８Ｈ_３４Ｂｒ_３ＮＯ_８ ^１ＨＮＭＲ δ（ｐｐｍ）ＣＤ_３ＯＤ：５．８９（ｄｄｄ、Ｊ＝９．４、６．９、１．７Ｈｚ、１Ｈ）；５．６０（ｄｄ、Ｊ＝９．３、３．１Ｈｚ、１Ｈ）；５．４３（ｄｄ、Ｊ＝７．１、１．５Ｈｚ、１Ｈ）；５．１３（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）；４．１１（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）；３．９８（ｄｑ、Ｊ＝８．７、６．１Ｈｚ、１Ｈ）；３．７５（ｄｄ、Ｊ＝１１．０、２．７Ｈｚ、１Ｈ）；３．７１（ｄｄ、Ｊ＝１１．４、４．３Ｈｚ、１Ｈ）；３．６２−３．６４（ｍ、１Ｈ）；３．２８（ｓ、３Ｈ）；３．０４−３．１０（ｍ、１Ｈ）；２．７３（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）；２．４４−２．４９（ｍ、２Ｈ）；２．３３−２．３９（ｍ、１Ｈ）；２．２８−２．２９（ｍ、１Ｈ）；１．８１（ｓ、３Ｈ）；１．３４（ｄｔ、Ｊ＝１４．９、４．１Ｈｚ、１Ｈ）；１．２４（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）；１．２０（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、３Ｈ）；０．９４（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。

実施例４２から４６
実施例４１における方法に従って、実施例４２から４６を調製した。

実施例４７

（３Ｒ，７Ｓ，８ａＳ，１０ａＲ，１１Ｒ，１２Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１４ａＳ，１４ｂＳ，Ｅ）−１４−ヒドロキシ−７−メトキシ−１，３，１３−トリメチル−６−オキソ−３，４，６，７，８，８ａ,１０ａ,１１，１２，１３，１４，１４ａ−ドデカヒドロ−１１，１４ｂ−エポキシナフト［２，１−ｅ］オキセシン−１２−イル１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
（Ｓ）−３−（（１Ｓ，２Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，８ａＳ）−６−（（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）オキシ）−８−ヒドロキシ−１−（（Ｒ，Ｅ）−５−ヒドロキシ−４−メチルペンタ−２−エン−２−イル）−７−メチル−１，２，４ａ,５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロ−１，５−エポキシナフタレン−２−イル）−２−メトキシプロパン酸
（Ｓ）−３−（（１Ｓ，２Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，８ａＳ）−６−（（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）オキシ）−８−ヒドロキシ−７−メチル−１−（（Ｒ，Ｅ）−４−メチル−５−オキソペンタ−２−エン−２−イル）−１，２，４ａ,５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロ−１，５−エポキシナフタレン−２−イル）−２−メトキシプロパン酸（９１．５ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）をメタノール（３．６ｍＬ）に溶かして黄色溶液を得て、それを氷浴で冷却して０℃とした。反応混合物に水素化ホウ素ナトリウムを１時間かけて７回に分けて（各数ｍｇ）加えたところ、激しい気体発生があった。追加のメタノール（０．５ｍＬ）を反応混合物に加え、その直後に最後の水素化ホウ素ナトリウムを加えて撹拌を助けた。水素化ホウ素ナトリウムの最終添加後、反応混合物を室温に昇温し、２ＮＨＣｌでｐＨ１．５から２の酸性とした。反応混合物を約５分間撹拌してから、飽和重炭酸ナトリウム水溶液による中和を行った。反応混合物を減圧下に濃縮して約０．５ｍＬとしたところ、白色残留物が生成した。メタノール（０．５ｍＬ）を加えて残留物を懸濁させ、得られた懸濁液を濾過し、メタノールで洗った（０．５ｍＬで３回）。濾液を減圧下に濃縮して約０．５ｍＬとし、メタノールで希釈し、濾過（０．４５μｍシリンジフィルター）してから、１７分間２０％から１００％アセトニトリル／水勾配と次に２分間アセトニトリルフラッシュを用いる２０ｍＬ／分のアセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡで溶離を行うＷａｔｅｒｓＳｕｎｆｉｒｅＣ１８、３０×１５０ｍｍカラムで精製した。生成物分画を合わせ、減圧下に除去し、エタノール及びベンゼンから凍結乾燥して、所望の化合物を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ_２６Ｈ_３５ＮＯ_８の計算値４８９．２４、実測値ｍ／ｅ：４９０．１２（Ｍ＋Ｈ）^＋（Ｒ_ｔ１．７１／４分）。

（３Ｒ，７Ｓ，８ａＳ，１０ａＲ，１１Ｒ，１２Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１４ａＳ，１４ｂＳ，Ｅ）−１４−ヒドロキシ−７−メトキシ−１，３，１３−トリメチル−６−オキソ−３，４，６，７，８，８ａ,１０ａ,１１，１２，１３，１４，１４ａ−ドデカヒドロ−１１，１４ｂ−エポキシナフト［２，１−ｅ］オキセシン−１２−イル１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
（Ｓ）−３−（（１Ｓ，２Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，８ａＳ）−６−（（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）オキシ）−８−ヒドロキシ−１−（（Ｒ，Ｅ）−５−ヒドロキシ−４−メチルペンタ−２−エン−２−イル）−７−メチル−１，２，４ａ,５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロ−１，５−エポキシナフタレン−２−イル）−２−メトキシプロパン酸（２．９ｍｇ、５．９２μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６０μＬ）中の撹拌溶液に、トリエチルアミン（５μＬ、０．０３６ｍｍｏｌ）及び２，４，６−トリクロロベンゾイルクロライド（４．７５μＬ、０．０３０ｍｍｏｌ）を加えた。４０分後、反応混合物をトルエン（１．４ｍＬ）で希釈した。その反応混合物を、４−ジメチルアミンピリジン（９．２ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）のトルエン（４．４ｍＬ）中の撹拌溶液に、５２分間かけて滴下した（２から３滴／分）。溶液は濁り、添加が進む間濁りは増したことから、添加終了したら、反応混合物はほぼ白色であった。１時間後、反応混合物を減圧下に留去して白色残留物を得て、それを、１７分間２０％から１００％アセトニトリル／水勾配と次に２分間アセトニトリルフラッシュを用いる２０ｍＬ／分のアセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡで溶離を行うＷａｔｅｒｓＳｕｎｆｉｒｅＣ１８、３０×１５０ｍｍカラムで精製した。生成物分画を合わせ、減圧下に除去し、エタノール及びベンゼンから凍結乾燥して、標題化合物を白色固体として得た。Ｃ_２６Ｈ_３３ＮＯ_７ ^１ＨＮＭＲ δ（ｐｐｍ）ＣＤ_３ＯＤ：１１．３１（ｓ、１Ｈ）；６．９７（ｔｄ、Ｊ＝２．７、１．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．８６（ｄｔ、Ｊ＝３．７、１．９Ｈｚ、１Ｈ）；６．１９（ｄｔ、Ｊ＝３．７、２．４Ｈｚ、１Ｈ）；５．９２（ｄｄｄ、Ｊ＝９．４、６．９、２．０Ｈｚ、１Ｈ）；５．３７（ｄｄ、Ｊ＝９．５、２．６Ｈｚ、１Ｈ）；５．３２（ｄｄ、Ｊ＝１０．３、１．５Ｈｚ、１Ｈ）；５．０７（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）；４．５２（ｔ、Ｊ＝１０．７Ｈｚ、１Ｈ）；４．１５（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）；４．０３（ｄｄ、Ｊ＝１０．３、７．０Ｈｚ、１Ｈ）；３．６６（ｄｄ、Ｊ＝１０．８、２．９Ｈｚ、１Ｈ）；３．６０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）；３．２１（ｓ、３Ｈ）；２．９１−２．９７（ｍ、２Ｈ）；２．６１（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）；２．５１−２．５７（ｍ、１Ｈ）；２．５０（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）；２．４４−２．４８（ｍ、１Ｈ）；１．７６（ｓ、３Ｈ）；１．４１（ｄ、Ｊ＝１５．４Ｈｚ、１Ｈ）；１．０１（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）；０．９０（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。

実施例４８

（３Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，８ａＳ，１０ａＲ，１１Ｒ，１２Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１４ａＳ，１４ｂＳ，Ｅ）−１４−ヒドロキシ−７−メトキシ−１，３，４，１３−テトラメチル−６−オキソ−３，４，６，７，８，８ａ,１０ａ,１１，１２，１３，１４，１４ａ−ドデカヒドロ−１１，１４ｂ−エポキシナフト［２，１−ｅ］オキセシン−１２−イル１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
（２Ｓ）−３−（（１Ｓ，２Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，８ａＳ）−６−（（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）オキシ）−８−ヒドロキシ−１−（（４Ｒ，Ｅ）−５−ヒドロキシ−４−メチルヘキサ−２−エン−２−イル）−７−メチル−１，２，４ａ,５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロ−１，５−エポキシナフタレン−２−イル）−２−メトキシプロパン酸
（Ｓ）−３−（（１Ｓ，２Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，８ａＳ）−６−（（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）オキシ）−８−ヒドロキシ−７−メチル−１−（（Ｒ，Ｅ）−４−メチル−５−オキソペンタ−２−エン−２−イル）−１，２，４ａ,５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロ−１，５−エポキシナフタレン−２−イル）−２−メトキシプロパン酸（２０．３ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（０．１５ｍＬ）に溶かし、メチルマグネシウムブロマイド（７０μＬ、０．２１０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．２５ｍＬ）中の撹拌溶液に滴下し、テトラヒドロフラン（０．１ｍＬ）で洗った。反応混合物は黄色溶液であり、それを室温で撹拌した。１．５時間後、追加のメチルマグネシウムブロマイド（７０μＬ、０．２１０ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えたら、白色沈殿が直ちに生成した。さらに１．５時間後、追加のメチルマグネシウムブロマイド（３５μＬ、０．１０５ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。さらに３０分後、追加のメチルマグネシウムブロマイド（５０μＬ、０．１５０ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。さらに３０分後、反応混合物をメタノール（約１ｍＬ）で反応停止し、減圧下に除去した。得られた残留物を、１７分間２０％から１００％アセトニトリル／水勾配と次に２分間アセトニトリルフラッシュを用いる２０ｍＬ／分のアセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡで溶離を行うＷａｔｅｒｓＳｕｎｆｉｒｅＣ１８、３０×１５０ｍｍカラムで精製した。生成物分画を合わせ、減圧下に除去し、エタノール及びベンゼンから凍結乾燥して、所望の生成物を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ_２７Ｈ_３７ＮＯ_８の計算値５０３．２５、実測値ｍ／ｅ：５２６．０３（Ｍ＋Ｎａ）（Ｒ_ｔ１．８０／４分）。

（３Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，８ａＳ，１０ａＲ，１１Ｒ，１２Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１４ａＳ，１４ｂＳ，Ｅ）−１４−ヒドロキシ−７−メトキシ−１，３，４，１３−テトラメチル−６−オキソ−３，４，６，７，８，８ａ,１０ａ,１１，１２，１３，１４，１４ａ−ドデカヒドロ−１１，１４ｂ−エポキシナフト［２，１−ｅ］オキセシン−１２−イル１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
（２Ｓ）−３−（（１Ｓ，２Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，８ａＳ）−６−（（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）オキシ）−８−ヒドロキシ−１−（（４Ｒ，Ｅ）−５−ヒドロキシ−４−メチルヘキサ−２−エン−２−イル）−７−メチル−１，２，４ａ,５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロ−１，５−エポキシナフタレン−２−イル）−２−メトキシプロパン酸（８．９ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１７５μＬ）中の撹拌溶液に、トリエチルアミン（１５μＬ、０．１０８ｍｍｏｌ）及び２，４，６−トリクロロベンゾイルクロライド（１４μＬ、０．０９０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物は淡黄色溶液であり、それを室温で撹拌した。４０分後、反応混合物をトルエン（４．２５ｍＬ）で希釈し、滴下漏斗を用い３８分間かけて４−ジメチルアミノピリジン（２７．８ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）のトルエン（１３．２５ｍＬ）中溶液に滴下した。反応混合物は、添加の過程で確実に濁りを増した。３０分後、反応混合物をメタノールで希釈し、減圧下に除去した。得られた残留物を、１７分間２０％から１００％アセトニトリル／水勾配と次に２分間アセトニトリルフラッシュを用いる２０ｍＬ／分のアセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡで溶離を行うＷａｔｅｒｓＳｕｎｆｉｒｅＣ１８、３０×１５０ｍｍカラムで精製した。生成物分画を合わせ、減圧下に除去し、エタノール及びベンゼンから凍結乾燥して、標題化合物を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ_２７Ｈ_３５ＮＯ_７の計算値４８５．２４、実測値ｍ／ｅ：５０８．０７（Ｍ＋Ｎａ）（Ｒ_ｔ２．０９／４分）；^１ＨＮＭＲ δ（ｐｐｍ）ＣＤ_３ＯＤ：１１．２８（ｓ、１Ｈ）；６．９７（ｔｄ、Ｊ＝２．７、１．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．８４−６．８５（ｍ、１Ｈ）；６．１９（ｄｔ、Ｊ＝３．７、２．４Ｈｚ、１Ｈ）；５．９２（ｄｄｄ、Ｊ＝９．５、６．８、２．１Ｈｚ、１Ｈ）；５．４２（ｄｄ、Ｊ＝１０．１、１．５Ｈｚ、１Ｈ）；５．３７（ｄｄ、Ｊ＝９．５、２．６Ｈｚ、１Ｈ）；５．０７（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）；４．１５（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）；３．６５（ｄｄ、Ｊ＝１０．８、３．０Ｈｚ、１Ｈ）；３．５６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）；３．２２（ｓ、３Ｈ）；２．９１−２．９４（ｍ、１Ｈ）；２．６１（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）；２．４３−２．５５（ｍ、４Ｈ）；１．７６（ｓ、３Ｈ）；１．３８−１．４１（ｍ、４Ｈ）；１．０５（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）；０．８９（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。

実施例４９から５５
実施例４８における方法に従って実施例４９から５５を調製した。

実施例５６

（３Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，８ａＳ，１０ａＲ，１１Ｒ，１２Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１４ａＳ，１４ｂＳ，Ｅ）−４−（（Ｒ）−１−（２−ブロモアセトキシ）エチル）−１４−ヒドロキシ−７−メトキシ−１，３，１３−トリメチル−６−オキソ−３，４，６，７，８，８ａ,１０ａ,１１，１２，１３，１４，１４ａ−ドデカヒドロ−１１，１４ｂ−エポキシナフト［２，１−ｅ］オキセシン−１２−イル１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
ナルゲニシン（１０３．１ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ピリジン（２８μＬ、０．３４６ｍｍｏｌ）及びブロモアセチルブロマイド（３０μＬ、０．３４３ｍｍｏｌ）を加えた。ブロモアセチルブロマイドを加えると白色沈殿が生成したが、それは直ちに溶解した。反応混合物は無色溶液であり、それを室温で撹拌した。２時間後、追加のピリジン（１６μＬ、０．１９８ｍｍｏｌ）及びブロモアセチルブロマイド（１７μＬ、０．１９５ｍｍｏｌ）を、反応混合物に加えた。さらに３０分後、反応混合物をメタノールで希釈し、減圧下に除去した。得られた残留物を、１２分間２０％から１００％アセトニトリル／水勾配と次に７分間アセトニトリルフラッシュを用いる２０ｍＬ／分のアセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡで溶離を行うＷａｔｅｒｓＳｕｎｆｉｒｅＣ１８、３０×１５０ｍｍカラムで精製した。生成物分画を合わせ、減圧下に除去し、エタノール及びベンゼンから凍結乾燥して、標題化合物を白色固体として得た。Ｃ_３０Ｈ_３８ＢｒＮＯ_９ ^１ＨＮＭＲ δ（ｐｐｍ）ＣＤ_３ＯＤ：１１．３０（ｓ、１Ｈ）；６．９９（ｔｄ、Ｊ＝２．７、１．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．８９（ｄｔ、Ｊ＝３．８、１．９Ｈｚ、１Ｈ）；６．２２（ｄｔ、Ｊ＝３．７、２．４Ｈｚ、１Ｈ）；５．９３（ｄｄｄ、Ｊ＝９．４、６．９、１．８Ｈｚ、１Ｈ）；５．６１（ｄｄ、Ｊ＝９．４、３．０Ｈｚ、１Ｈ）；５．４９（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．５Ｈｚ、１Ｈ）；５．３５（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）；５．２２（ｐ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）；５．０５（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）；４．１５（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）；３．９５−４．０３（ｍ、２Ｈ）；３．７４（ｄｄ、Ｊ＝１１．６、３．９Ｈｚ、１Ｈ）；３．７０（ｄｄ、Ｊ＝１１．０、２．７Ｈｚ、１Ｈ）；３．３２（ｓ、３Ｈ）；３．１４−３．１８（ｍ、１Ｈ）；２．６３（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）；２．５３（ｄｄｄ、Ｊ＝１５．０、１１．６、４．１Ｈｚ、１Ｈ）；２．４９（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）；２．３０−２．３７（ｍ、２Ｈ）；１．８０（ｓ、３Ｈ）；１．３５−１．４０（ｍ、４Ｈ）；１．１８（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）；０．９４（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。

実施例５７から６７
実施例５６における方法に従って実施例５７及び５９から６７を調製した。

実施例６８

１−（２−（（Ｒ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，８ａＳ，１０ａＲ，１１Ｒ，１２Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１４ａＳ，１４ｂＳ，Ｅ）−１２−（（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）オキシ）−１４−ヒドロキシ−７−メトキシ−１，３，１３−トリメチル−６−オキソ−３，４，６，７，８，８ａ,１０ａ,１１，１２，１３，１４，１４ａ−ドデカヒドロ−１１，１４ｂ−エポキシナフト［２，１−ｅ］オキセシン−４−イル）エトキシ）−２−オキソエチル）−４−メチルピリジン−１−イウムブロマイド
（３Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，８ａＳ，１０ａＲ，１１Ｒ，１２Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１４ａＳ，１４ｂＳ，Ｅ）−４−（（Ｒ）−１−（２−ブロモアセトキシ）エチル）−１４−ヒドロキシ−７−メトキシ−１，３，１３−トリメチル−６−オキソ−３，４，６，７，８，８ａ,１０ａ,１１，１２，１３，１４，１４ａ−ドデカヒドロ−１１，１４ｂ−エポキシナフト［２，１−ｅ］オキセシン−１２−イル１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（５．２ｍｇ、８．１７μｍｏｌ）のアセトニトリル（０．２ｍＬ）中の撹拌溶液に、４−ピコリン（１０μＬ、０．１０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物は無色溶液であり、それを加熱して７５℃とした。１８時間後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下に除去して琥珀色残留物を得た。得られた残留物を、１７分間２０％から１００％アセトニトリル／水勾配と次に２分間アセトニトリルフラッシュを用いる２０ｍＬ／分のアセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡで溶離を行うＷａｔｅｒｓＳｕｎｆｉｒｅＣ１８、３０×１５０ｍｍカラムで精製した。生成物分画を合わせ、減圧下に除去し、エタノール及びベンゼンから凍結乾燥して標題化合物を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ_３６Ｈ_４５Ｎ_２Ｏ_９ ^＋の計算値６４９．３１、実測値ｍ／ｅ：６４９．２１（Ｍ^＋）（Ｒ_ｔ１．６６／４分）；^１ＨＮＭＲ δ（ｐｐｍ）ＣＤ_３ＯＤ：１１．２９（ｓ、１Ｈ）；８．７７−８．７９（ｍ、２Ｈ）；７．９９−８．００（ｍ、２Ｈ）；６．９７（ｔｄ、Ｊ＝２．７、１．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．８６（ｄｔ、Ｊ＝３．８、１．９Ｈｚ、１Ｈ）；６．２０（ｄｔ、Ｊ＝３．８、２．３Ｈｚ、１Ｈ）；５．９１（ｄｄｄ、Ｊ＝９．４、６．９、１．９Ｈｚ、１Ｈ）；５．５８（ｄｄ、Ｊ＝９．４、２．９Ｈｚ、１Ｈ）；５．５４（ｓ、２Ｈ）；５．４８（ｄｄ、Ｊ＝８．６、１．６Ｈｚ、１Ｈ）；５．３６（ｐ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）；５．３１（ｄｄ、Ｊ＝７．０、５．０Ｈｚ、１Ｈ）；５．０３（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）；４．１２（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）；３．６７−３．７１（ｍ、２Ｈ）；３．２７（ｓ、３Ｈ）；３．１４−３．１８（ｍ、１Ｈ）；２．７２（ｓ、３Ｈ）；２．６２（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）；２．５０（ｄｄｄ、Ｊ＝１５．０、１１．７、４．２Ｈｚ、１Ｈ）；２．４７（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）；２．３５（ｄｔ、Ｊ＝４．２、２．３Ｈｚ、１Ｈ）；２．２７−２．３２（ｍ、１Ｈ）；１．７４（ｓ、３Ｈ）；１．４３（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）；１．３７（ｄｔ、Ｊ＝１５．１、３．２Ｈｚ、１Ｈ）；１．１７（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）；０．９１（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。

実施例６９から１１２
実施例６８における方法に従って実施例７０から１１２を調製した。

実施例１１３

１−（２−（（（１Ｒ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，１０ａＲ，１１Ｒ，１２Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１４ａＳ，１４ｂＳ，Ｅ）−１２−（（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）オキシ）−１４−ヒドロキシ−７−メトキシ−１，３，１３−トリメチル−６−オキソ−３，４，６，７，８，８ａ,１０ａ,１１，１２，１３，１４，１４ａ−ドデカヒドロ−１１，１４ｂ−エポキシナフト［２，１−ｅ］オキセシン−４−イル）エトキシ）カルボニル）ベンジル）−４−メチル−１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−１，４−ジイウムブロマイドヨージド
１−（２−（（（１Ｒ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，１０ａＲ，１１Ｒ，１２Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１４ａＳ，１４ｂＳ，Ｅ）−１２−（（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）オキシ）−１４−ヒドロキシ−７−メトキシ−１，３，１３−トリメチル−６−オキソ−３，４，６，７，８，８ａ,１０ａ,１１，１２，１３，１４，１４ａ−ドデカヒドロ−１１，１４ｂ−エポキシナフト［２，１−ｅ］オキセシン−４−イル）エトキシ）カルボニル）ベンジル）−１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イウムブロマイド（２．５ｍｇ、３．０３μｍｏｌ）のアセトニトリル（０．２５ｍＬ）中の撹拌溶液に、ヨードメタン（５μＬ、０．０８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物は無色溶液であり、それを室温で撹拌した。４．５時間後、反応混合物をエタノールで希釈し、減圧下に除去した。得られた残留物をエタノール及びベンゼンから凍結乾燥して、標題化合物を黄色固体として得た。得られた残留物を、１２分間２０％から１００％アセトニトリル／水勾配と次に７分間アセトニトリルフラッシュを用いる２０ｍＬ／分のアセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡで溶離を行うＷａｔｅｒｓＳｕｎｆｉｒｅＣ１８、３０×１５０ｍｍカラムで精製した。生成物分画を合わせ、減圧下に除去し、エタノール及びベンゼンから凍結乾燥して、標題化合物を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ_４３Ｈ_５７Ｎ_３Ｏ_９ ^２＋の計算値７５９．４１、実測値ｍ／ｅ：７５８．３３（Ｍ−Ｈ）、３７９．６３（Ｍ／２）（Ｒ_ｔ１．６０／４分）；^１ＨＮＭＲ δ（ｐｐｍ）ＣＤ_３ＯＤ：１１．２９（ｓ、１Ｈ）；８．３０（ｄｄ、Ｊ＝７．８、１．４Ｈｚ、１Ｈ）；７．８５（ｔｄ、Ｊ＝７．５、１．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．８０（ｔｄ、Ｊ＝７．６、１．３Ｈｚ、１Ｈ）；７．７４（ｄｄ、Ｊ＝７．６、１．３Ｈｚ、１Ｈ）；６．９８（ｄｔ、Ｊ＝２．７、１．６Ｈｚ、１Ｈ）；６．８６−６．８８（ｍ、１Ｈ）；６．１９−６．２１（ｍ、１Ｈ）；５．９１（ｄｄｄ、Ｊ＝９．４、６．８、１．９Ｈｚ、１Ｈ）；５．５７（ｄｄ、Ｊ＝９．４、３．０Ｈｚ、１Ｈ）；５．５５（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）；５．５１（ｄｄ、Ｊ＝６．７、５．３Ｈｚ、１Ｈ）；５．４０（ｄｄ、Ｊ＝７．０、５．１Ｈｚ、１Ｈ）；５．３０−５．３７（ｍ、２Ｈ）；５．００（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）；４．０７−４．１１（ｍ、７Ｈ）；３．９７（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、６Ｈ）；３．６８−３．７２（ｍ、２Ｈ）；３．３４（ｓ、３Ｈ）；３．２９（ｓ、３Ｈ）；２．６２（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）；２．５２（ｄｄｄ、Ｊ＝１５．１、１１．３、４．７Ｈｚ、１Ｈ）；２．４８（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）；２．４０−２．４２（ｍ、１Ｈ）；２．２８−２．３４（ｍ、１Ｈ）；１．７７（ｓ、３Ｈ）；１．５３（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）；１．３８（ｄｔ、Ｊ＝１５．１、３．３Ｈｚ、１Ｈ）；１．２３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；０．９１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。

実施例１１４

（３Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，８ａＳ，１１Ｒ，１２Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１４ｂＳ，Ｅ）−４−（（Ｒ）−１−（２−（ベンジルアミノ）−２−オキソアセトキシ）エチル）−１４−ヒドロキシ−７−メトキシ−１，３，１３−トリメチル−６−オキソ−３，４，６，７，８，８ａ,１０ａ,１１，１２，１３，１４，１４ａ−ドデカヒドロ−１１，１４ｂ−エポキシナフト［２，１−ｅ］オキセシン−１２−イル１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
ナルゲニシン（２４ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン（５μＬ、０．０４７ｍｍｏｌ）、ピリジン（１５μＬ、ｍｍｏｌ）及びオキサリルクロライド（６μＬ、０．０６６ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＣＥ（０．２ｍＬ）中、環境温度で１５分間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をメタノールに溶かし、３０×１５０ｍｍＳｕｎｆｉｒｅカラム（ＭｅＣＮ／水（それぞれ．０５％ＴＦＡを含有）の勾配を使用）に付した。適切な分画を減圧下に留去して、ベンゼンからの凍結乾燥後に標題化合物を固体として得た（５．４ｍｇ）。

ＬＣ／ＭＳ−Ｍ＋１＝６９９．１７。

^１ＨＮＭＲ−｛０．９４−０．９１（３Ｈ、ｍ）、１．１６（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．１３Ｈｚ）、１．４４−１．４０（４Ｈ、ｍ）、１．６０（１Ｈ、ｓ）、１．８１（３Ｈ、ｓ）、２．４９（１Ｈ、ｓ）、２．６３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．９６Ｈｚ）、３．１８（２Ｈ、ｓ）、３．４６（２Ｈ、ｓ）、３．７２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．９１Ｈｚ）、４．１４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８７Ｈｚ）、４．４８（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．１７Ｈｚ）、４．５９（１Ｈ、ｓ）、５．０５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．９０Ｈｚ）、５．３３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．４０Ｈｚ）、５．４３（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．６３Ｈｚ）、５．４９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２２Ｈｚ）、５．６１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．４２、３．０１Ｈｚ）、５．９３（１Ｈ、ｓ）、６．２２（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝３．２１Ｈｚ）、６．８８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．６６Ｈｚ）、７．００（１Ｈ、ｓ）、７．３４−７．３２（４Ｈ、ｍ）。

実施例１１４における方法に従って、アミンに代えて適切なアルコールを用いることで下記の実施例を調製し、記載のオキサレート類縁体を得た。

実施例１１５から１４２

実施例１１４における方法に従って実施例１１５から１４２を調製した。

実施例１４３及び１４４

段階１：（３Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，８ａＳ，１０ａＲ，１１Ｒ，１２Ｒ，１３Ｓ，１４Ｒ，１４ａＳ，１４ｂＳ，Ｅ）−１４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−４−（（Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−７−メトキシ−１，３，１３−トリメチル−６−オキソ−３，４，６，７，８，８ａ,１０ａ,１１，１２，１３，１４，１４ａ−ドデカヒドロ−１１，１４ｂ−エポキシナフト［２，１−ｅ］オキセシン−１２−イル１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
ジクロロメタン（１８ｍＬ）中のナルゲニシン（８００ｍｇ、１．５５２ｍｍｏｌ）に２３℃で、２，６−ルチジン（１．４４６ｍＬ、１２．４１ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（１．７８２ｍＬ、７．７６ｍｍｏｌ）を加えた。２３℃で１時間撹拌後、揮発分を留去した。粗混合物を、０％から２０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、（３Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，８ａＳ，１０ａＲ，１１Ｒ，１２Ｒ，１３Ｓ，１４Ｒ，１４ａＳ，１４ｂＳ，Ｅ）−１４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−４−（（Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−７−メトキシ−１，３，１３−トリメチル−６−オキソ−３，４，６，７，８，８ａ,１０ａ,１１，１２，１３，１４，１４ａ−ドデカヒドロ−１１，１４ｂ−エポキシナフト［２，１−ｅ］オキセシン−１２−イル１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートを無色固体として得た。

ＬＣ／ＭＳ−Ｍ＋１。

段階２（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，４ａＳ，５Ｓ，６Ｓ，８ａＲ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（（４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ，Ｅ）−６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−ヒドロキシ−４−メチルヘプタ−２−エン−２−イル）−６−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メトキシプロピル）−３−メチル−１，２，３，４，４ａ,５，６，８ａ−オクタヒドロ−１，５−エポキシナフタレン−２−イル１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
ＴＨＦ（２ｍＬ）中、（３Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，８ａＳ，１０ａＲ，１１Ｒ，１２Ｒ，１３Ｓ，１４Ｒ，１４ａＳ，１４ｂＳ，Ｅ）−１４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−４−（（Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−７−メトキシ−１，３，１３−トリメチル−６−オキソ−３，４，６，７，８，８ａ,１０ａ,１１，１２，１３，１４，１４ａ−ドデカヒドロ−１１，１４ｂ−エポキシナフト［２，１−ｅ］オキセシン−１２−イル１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）に、ＬＡＨ（８．８ｍｇ、０，．２３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分間撹拌後、反応混合物をＮＨ_４Ｃｌ溶液で反応停止し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で逆抽出し、脱水・濾過した。反応混合物を、１０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，４ａＳ，５Ｓ，６Ｓ，８ａＲ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（（４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ，Ｅ）−６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−ヒドロキシ−４−メチルヘプタ−２−エン−２−イル）−６−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メトキシプロピル）−３−メチル−１，２，３，４，４ａ,５，６，８ａ−オクタヒドロ−１，５−エポキシナフタレン−２−イル１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートを得た。

ＬＣ／ＭＳ−Ｍ＋１：７４８．５７。

段階３、（３Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，８ａＳ，１０ａＲ，１１Ｒ，１２Ｒ，１３Ｓ，１４Ｒ，１４ａＳ，１４ｂＳ，Ｅ）−１４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−７−メトキシ−１，３，１３−トリメチル−３，４，６，７，８，８ａ,１０ａ,１１，１２，１３，１４，１４ａ−ドデカヒドロ−１１，１４ｂ−エポキシナフト［２，１−ｅ］オキセシン−１２−イル１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート及び（３Ｒ，４Ｒ，７Ｓ，８ａＳ，１０ａＲ，１１Ｒ，１２Ｒ，１３Ｓ，１４Ｒ，１４ａＳ，１４ｂＳ，Ｅ）−１４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−７−メトキシ−１，３，１３−トリメチル−３，４，６，７，８，８ａ,１０ａ,１１，１２，１３，１４，１４ａ−ドデカヒドロ−１１，１４ｂ−エポキシナフト［２，１−ｅ］オキセシン−１２−イル１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，４ａＳ，５Ｓ，６Ｓ，８ａＲ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（（４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ，Ｅ）−６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−ヒドロキシ−４−メチルヘプタ−２−エン−２−イル）−６−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メトキシプロピル）−３−メチル−１，２，３，４，４ａ,５，６，８ａ−オクタヒドロ−１，５−エポキシナフタレン−２−イル１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（６３ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）に、ＤＭＡＰ（３１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸無水物（３３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で終夜撹拌後、反応液を４０℃で２４時間加熱し、ジクロロメタン及びＥｔＯＡｃで希釈し、シリカパッドで濾過し（全てのＤＭＡＰ及びｐ−トルエンスルホン酸無水物（３３．０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）を除去した）、粗取得物約１１０ｍｇを得て、それは約５０％の所望の生成物を含む。

ＤＭＦ（３ｍＬ）中のこの粗生成物に、ＮａＨ（４．７ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分間撹拌後、ＮＨ_４Ｃｌ溶液で反応停止し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で逆抽出し、脱水・濾過した。反応混合物を、１０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、（３Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，８ａＳ，１０ａＲ，１１Ｒ，１２Ｒ，１３Ｓ，１４Ｒ，１４ａＳ，１４ｂＳ，Ｅ）−１４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−７−メトキシ−１，３，１３−トリメチル−３，４，６，７，８，８ａ,１０ａ,１１，１２，１３，１４，１４ａ−ドデカヒドロ−１１，１４ｂ−エポキシナフト［２，１−ｅ］オキセシン−１２−イル１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート及び（３Ｒ，４ｒ，７Ｓ，８ａＳ，１０ａＲ，１１Ｒ，１２Ｒ，１３Ｓ，１４Ｒ，１４ａＳ，１４ｂＳ，Ｅ）−１４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−７−メトキシ−１，３，１３−トリメチル−３，４，６，７，８，８ａ,１０ａ,１１，１２，１３，１４，１４ａ−ドデカヒドロ−１１，１４ｂ−エポキシナフト［２，１−ｅ］オキセシン−１２−イル１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（１６ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）の混合物を得た。

ＬＣ／ＭＳ−Ｍ＋１＝６１６．２８。

段階４、（３Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，８ａＳ，１０ａＲ，１１Ｒ，１２Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１４ａＳ，１４ｂＳ，Ｅ）−１４−ヒドロキシ−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−７−メトキシ−１，３，１３−トリメチル−３，４，６，７，８，８ａ,１０ａ,１１，１２，１３，１４，１４ａ−ドデカヒドロ−１１，１４ｂ−エポキシナフト［２，１−ｅ］オキセシン−１２−イル１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート及び（３Ｒ，４Ｒ，７Ｓ，８ａＳ，１０ａＲ，１１Ｒ，１２Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１４ａＳ，１４ｂＳ，Ｅ）−１４−ヒドロキシ−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−７−メトキシ−１，３，１３−トリメチル−３，４，６，７，８，８ａ,１０ａ,１１，１２，１３，１４，１４ａ−ドデカヒドロ−１１，１４ｂ−エポキシナフト［２，１−ｅ］オキセシン−１２−イル１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
プラスチックバイアル中、（３Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，８ａＳ，１０ａＲ，１１Ｒ，１２Ｒ，１３Ｓ，１４Ｒ，１４ａＳ，１４ｂＳ，Ｅ）−１４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−７−メトキシ−１，３，１３−トリメチル−３，４，６，７，８，８ａ,１０ａ,１１，１２，１３，１４，１４ａ−ドデカヒドロ−１１，１４ｂ−エポキシナフト［２，１−ｅ］オキセシン−１２−イル１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート及び（３Ｒ，４ｒ，７Ｓ，８ａＳ，１０ａＲ，１１Ｒ，１２Ｒ，１３Ｓ，１４Ｒ，１４ａＳ，１４ｂＳ，Ｅ）−１４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−７−メトキシ−１，３，１３−トリメチル−３，４，６，７，８，８ａ,１０ａ,１１，１２，１３，１４，１４ａ−ドデカヒドロ−１１，１４ｂ−エポキシナフト［２，１−ｅ］オキセシン−１２−イル１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（１６ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）中混合物に、室温でＨＦ−ピリジン（７７２ｍｇ、７．７９ｍｍｏｌ）を滴下した（発熱）。室温で１時間撹拌後、混合物をジクロロメタンで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、有機層を脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下に留去した。粗取得物をＭａｓｓＬｉｎｘで精製して、（３Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，８ａＳ，１０ａＲ，１１Ｒ，１２Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１４ａＳ，１４ｂＳ，Ｅ）−１４−ヒドロキシ−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−７−メトキシ−１，３，１３−トリメチル−３，４，６，７，８，８ａ,１０ａ,１１，１２，１３，１４，１４ａ−ドデカヒドロ−１１，１４ｂ−エポキシナフト［２，１−ｅ］オキセシン−１２−イル１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（０．５３ｍｇ、０．００１ｍｍｏｌ）及び（３Ｒ，４Ｒ，７Ｓ，８ａＳ，１０ａＲ，１１Ｒ，１２Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１４ａＳ，１４ｂＳ，Ｅ）−１４−ヒドロキシ−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−７−メトキシ−１，３，１３−トリメチル−３，４，６，７，８，８ａ,１０ａ,１１，１２，１３，１４，１４ａ−ドデカヒドロ−１１，１４ｂ−エポキシナフト［２，１−ｅ］オキセシン−１２−イル１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（０．６１ｍｇ、０．００１ｍｍｏｌ）を得た。

ＬＣ／ＭＳ−Ｍ＋１＝５０２．１２。

実施例１４５

上記実施例は、当業界で公知であって天然物として単離されたナルゲニシン−Ａ_１を示すものである。

実施例１４６

（３Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，８ａＳ，１０ａＲ，１１Ｒ，１２Ｒ，１３Ｓ，１４ａＲ，１４ｂＳ，Ｅ）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−７−メトキシ−１，３，１３−トリメチル−６，１４−ジオキソ−３，４，６，７，８，８ａ,１０ａ,１１，１２，１３，１４，１４ａ−ドデカヒドロ−１１，１４ｂ−エポキシナフト［２，１−ｅ］オキセシン−１２−イル１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
ジクロロメタン（６ｍＬ）、炭酸カリウム（４０ｍｇ０．２９ｍｍｏｌ）及びｔ−ブチルヒドロペルオキシド（１．２ｍＬ、５Ｍ、５．８ｍｍｏｌ）を、（３Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，８ａＳ，１０ａＲ，１１Ｒ，１２Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１４ａＳ，１４ｂＳ，Ｅ）−１４−ヒドロキシ−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−７−メトキシ−１，３，１３−トリメチル−６−オキソ−３，４，６，７，８，８ａ,１０ａ,１１，１２，１３，１４，１４ａ−ドデカヒドロ−１１，１４ｂ−エポキシナフト［２，１−ｅ］オキセシン−１２−イル１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を含むフラスコに加えた。ジロジウムテトラカプロラクタメート（１ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で終夜撹拌した。粗反応混合物を、シリカでのカラムクロマトグラフィー（１０％から１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、（３Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，８ａＳ，１０ａＲ，１１Ｒ，１２Ｒ，１３Ｓ，１４ａＲ，１４ｂＳ，Ｅ）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−７−メトキシ−１，３，１３−トリメチル−６，１４−ジオキソ−３，４，６，７，８，８ａ,１０ａ,１１，１２，１３，１４，１４ａ−ドデカヒドロ−１１，１４ｂ−エポキシナフト［２，１−ｅ］オキセシン−１２−イル１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（１８５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ６．９７（ｔ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｄｄ、Ｊ＝３．８、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．１９（ｄｄ、Ｊ＝３．８、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．９５−５．９８（ｍ、１Ｈ）、５．７１（ｄｄ、Ｊ＝９．４、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．５４（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．４５（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．１６（ｄｄ、Ｊ＝９．３、５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３−３．９９（ｍ、１Ｈ）、３．７８（ｄｄ、Ｊ＝１１．８、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．３０（ｓ、３Ｈ）、３．０５（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．０１（ｓ、１Ｈ）、２．９５−２．９８（ｍ、１Ｈ）、２．９０−２．９３（ｍ、１Ｈ）、２．４０−２．４６（ｍ、２Ｈ）、１．５３（ｓ、３Ｈ）、１．５０−１．５５（ｍ、１Ｈ）、１．２６（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．１８（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、３Ｈ）、０．９４（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。

実施例１４７

（３Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，８ａＳ，１０ａＲ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ，１４ａＳ，１４ｂＳ，Ｅ）−１２−（エチルアミノ）−１４−ヒドロキシ−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−７−メトキシ−１，３，１３−トリメチル−３，４，８，８ａ,１０ａ,１１，１２，１３，１４，１４ａ−デカヒドロ−１１，１４ｂ−エポキシナフト［２，１−ｅ］オキセシン−６（７Ｈ）−オン
（３Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，８ａＳ，１０ａＲ，１１Ｒ，１２Ｒ，１３Ｓ，１４ａＲ，１４ｂＳ，Ｅ）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−７−メトキシ−１，３，１３−トリメチル−６，１４−ジオキソ−３，４，６，７，８，８ａ,１０ａ,１１，１２，１３，１４，１４ａ−ドデカヒドロ−１１，１４ｂ−エポキシナフト［２，１−ｅ］オキセシン−１２−イル１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）をトルエン（０．１ｍＬ）に溶かした。エチルアミン（０．０５ｍＬ、２ＭＴＨＦ中溶液、０．５ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．０２ｍＬ、１．０５ｇ／ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を、この混合物に加え、次にそれを室温で窒素雰囲気下に２時間撹拌した。トルエンを減圧下に除去した。メタノール（０．１ｍＬ）及び水素化ホウ素ナトリウム（０．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を残留物に加え、混合物を室温で数分間撹拌した。粗混合物を質量検出ＨＰＬＣ（１９×１００ｍｍＷａｔｅｒｓＳｕｎｆｉｒｅ５μｍ、エレクトロスプレー陽イオン検出、勾配：水＋０．０５％ＴＦＡ、ＭｅＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ、１２分かけて１０％から１００％）によって精製して、（３Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，８ａＳ，１０ａＲ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ，１４ａＳ，１４ｂＳ，Ｅ）−１２−（エチルアミノ）−１４−ヒドロキシ−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−７−メトキシ−１，３，１３−トリメチル−３，４，８，８ａ,１０ａ,１１，１２，１３，１４，１４ａ−デカヒドロ−１１，１４ｂ−エポキシナフト［２，１−ｅ］オキセシン−６（７Ｈ）−オン（１．４ｍｇ、２．４μｍｏｌ）をフィルム状物として得た。^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ７．８７（ｓ、１Ｈ）、５．９４−５．９６（ｍ、１Ｈ）、５．６４−５．６９（ｍ、１Ｈ）、５．４８（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．１４（ｓ、１Ｈ）、４．２５（ｓ、１Ｈ）、３．９７（ｄｑ、Ｊ＝９．０、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２−３．７７（ｍ、１Ｈ）、３．３９−３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．２８（ｓ、３Ｈ）、３．０３−３．２０（ｍ、４Ｈ）、２．８５（ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．４４−２．５０（ｍ、３Ｈ）、２．３０（ｓ、１Ｈ）、２．２３（ｄｄ、Ｊ＝１８．５、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．９６−２．０１（ｍ、１Ｈ）、１．７９（ｓ、３Ｈ）；１．３１（ｔ、Ｊ＝１５Ｈｚ、３Ｈ）１．２５（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）１．１９（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．１３（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）。

実施例１４８

段階１−（３Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，８ａＳ，１０ａＲ，１１Ｒ，１４ａＲ，１４ｂＳ，Ｅ）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−７−メトキシ−１，３，１３−トリメチル−３，４，８，８ａ,１０ａ,１１−ヘキサヒドロ−１１，１４ｂ−エポキシナフト［２，１−ｅ］オキセシン−６，１４（７Ｈ，１４ａＨ）−ジオン
２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン（０．２９ｍＬ、１．０１ｇ／ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を、（３Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，８ａＳ，１０ａＲ，１１Ｒ，１２Ｒ，１３Ｓ，１４ａＲ，１４ｂＳ，Ｅ）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−７−メトキシ−１，３，１３−トリメチル−６，１４−ジオキソ−３，４，６，７，８，８ａ,１０ａ,１１，１２，１３，１４，１４ａ−ドデカヒドロ−１１，１４ｂ−エポキシナフト［２，１−ｅ］オキセシン−１２−イル１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（５００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（９．７ｍＬ）中溶液を含むフラスコに窒素雰囲気下で加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と塩酸水溶液（１００ｍＬ、０．５Ｎ）との間で分配した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）、次にブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。減圧下に留去した。ジクロロメタンを加えて残留物を溶かし、次に減圧下に除去して、（３Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，８ａＳ，１０ａＲ，１１Ｒ，１４ａＲ，１４ｂＳ，Ｅ）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−７−メトキシ−１，３，１３−トリメチル−３，４，８，８ａ,１０ａ,１１−ヘキサヒドロ−１１，１４ｂ−エポキシナフト［２，１−ｅ］オキセシン−６，１４（７Ｈ，１４ａＨ）−ジオン（３９２ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を泡状物として得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．１９（ｄｄ、Ｊ＝５．９、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．８９−５．９３（ｍ、１Ｈ）、５．７２（ｄｄ、Ｊ＝９．５、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．３１（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．１１（ｄｄ、Ｊ＝９．０、５．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２−３．９８（ｍ、１Ｈ）、３．７５（ｄｄ、Ｊ＝１１．７、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．３０（ｓ、３Ｈ）、３．２０（ｓ、１Ｈ）、２．８９−２．９３（ｍ、１Ｈ）、２．７７（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．５２（ｓ、１Ｈ）、２．３９−２．４５（ｍ、１Ｈ）、１．６７（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．６３（ｓ、３Ｈ）、１．５１−１．５５（ｍ、１Ｈ）、１．１９（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．１７（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。

段階２：（３Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，８ａＳ，１０ａＲ，１１Ｒ，１４ａＲ，１４ｂＳ，Ｅ）−４−（（Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−７−メトキシ−１，３，１３−トリメチル−３，４，８，８ａ,１０ａ,１１−ヘキサヒドロ−１１，１４ｂ−エポキシナフト［２，１−ｅ］オキセシン−６，１４（７Ｈ，１４ａＨ）−ジオン
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（０．３５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）と次に２，６−ルチジン（０．３ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を、（３Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，８ａＳ，１０ａＲ，１１Ｒ，１４ａＲ，１４ｂＳ，Ｅ）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−７−メトキシ−１，３，１３−トリメチル−３，４，８，８ａ,１０ａ,１１−ヘキサヒドロ−１１，１４ｂ−エポキシナフト［２，１−ｅ］オキセシン−６，１４（７Ｈ，１４ａＨ）−ジオン（３９２ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（９．７ｍＬ）中の溶液を含むフラスコに加えた。得られた混合物を室温で１８時間撹拌し、反応混合物上に窒素気流を流すことで半量に濃縮した。この混合物を、シリカでのカラムクロマトグラフィー（１０％から１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、単離生成物をベンゼンから凍結乾燥して、（３Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，８ａＳ，１０ａＲ，１１Ｒ，１４ａＲ，１４ｂＳ，Ｅ）−４−（Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−７−メトキシ−１，３，１３−トリメチル−３，４，８，８ａ,１０ａ,１１−ヘキサヒドロ−１１，１４ｂ−エポキシナフト［２，１−ｅ］オキセシン−６，１４（７Ｈ，１４ａＨ）−ジオン（０．８７ｍｍｏｌ）を得た。^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ７．１７（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．８８（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．６９（ｄｄ、Ｊ＝９．５、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．３１（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．０３（ｓ、１Ｈ）、４．４７（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７−４．１１（ｍ、１Ｈ）、３．７２（ｄｄ、Ｊ＝１１．４、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．２７（ｓ、３Ｈ）３．１８（ｓ、１Ｈ）、２．８７−２．９０（ｍ、１Ｈ）、２．７５（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．５１（ｓ、１Ｈ）、２．４１（ｄｄｄ、Ｊ＝１５．０、１１．５、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．６５（ｓ、３Ｈ）；１．５９（ｓ、３Ｈ）；１．４９−１．５３（ｍ、１Ｈ）；１．１８（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．１２（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、０．９０（ｓ、９Ｈ）、０．１２（ｓ、６Ｈ）。

実施例１４９

（３Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，８ａＳ，１０ａＲ，１１Ｒ，１４Ｒ，１４ａＳ，１４ｂＳ，Ｅ）−１４−ヒドロキシ−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７−メトキシ−１，３−ジメチル−３，４，８，８ａ,１０ａ,１１，１２，１３，１４，１４ａ−デカヒドロ−１１，１４ｂ−エポキシナフト［２，１−ｅ］オキセシン−６（７Ｈ）−オン
段階１．（３Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，８ａＳ，１０ａＲ，１１Ｒ，１４ａＲ，１４ｂＳ，Ｅ）−４−（（Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−７−メトキシ−１，３，１３−トリメチル−３，４，８，８ａ,１０ａ,１１−ヘキサヒドロ−１１，１４ｂ−エポキシナフト［２，１−ｅ］オキセシン−６，１４（７Ｈ，１４ａＨ）−ジオン（３６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（１４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及び四塩化ハフニウム（２．２ｍｍｇ、７μｍｏｌ）を、火炎乾燥したフラスコに入れた。アセトニトリル（０．３５ｍＬ）を加え、得られた懸濁液を窒素雰囲気下に約１８時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。（３Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，８ａＳ，１０ａＲ，１１Ｒ，１４ａＲ，１４ｂＳ，Ｅ）−４−（（Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−１２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７−メトキシ−１，３，１３−トリメチル−３，４，８，８ａ,１０ａ,１１，１２，１３−オクタヒドロ−１１，１４ｂ−エポキシナフト［２，１−ｅ］オキセシン−６，１４（７Ｈ，１４ａＨ）−ジオン（４０ｍｇ）を含む取得残留物を、精製せずに次の段階に用いた。

段階２．水素化ホウ素ナトリウム（３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を、粗（３Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，８ａＳ，１０ａＲ，１１Ｒ，１４ａＲ，１４ｂＳ，Ｅ）−４−（（Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−１２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７−メトキシ−１，３，１３−トリメチル−３，４，８，８ａ,１０ａ,１１，１２，１３−オクタヒドロ−１１，１４ｂ−エポキシナフト［２，１−ｅ］オキセシン−６，１４（７Ｈ，１４ａＨ）−ジオン（４０ｍｇ）のメタノール（１ｍＬ）中溶液を含むフラスコに加え、得られた混合物を室温で２０分間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。（３Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，８ａＳ，１０ａＲ，１１Ｒ，１４Ｒ，１４ａＳ，１４ｂＳ，Ｅ）−４−（（Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−１４−ヒドロキシ−１２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７−メトキシ−１，３，１３−トリメチル−３，４，８，８ａ,１０ａ,１１，１２，１３，１４，１４ａ−デカヒドロ−１１，１４ｂ−エポキシナフト［２，１−ｅ］オキセシン−６（７Ｈ）−オン（２４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を含む粗残留物を、精製せずに次の段階に用いた。

段階３．フッ化テトラブチルアンモニウム（０．０７ｍＬ、１ＭＴＨＦ中溶液、０．０７ｍｍｏｌ）を、（３Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，８ａＳ，１０ａＲ，１１Ｒ，１４Ｒ，１４ａＳ，１４ｂＳ，Ｅ）−４−（（Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−１４−ヒドロキシ−１２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７−メトキシ−１，３，１３−トリメチル−３，４，８，８ａ,１０ａ,１１，１２，１３，１４，１４ａ−デカヒドロ−１１，１４ｂ−エポキシナフト［２，１−ｅ］オキセシン−６（７Ｈ）−オン（２４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中の溶液を含むフラスコに加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。フッ化テトラブチルアンモニウム（０．０７ｍＬ、１Ｍ、０．０７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮した。残留物を、質量検出ＨＰＬＣ（１９×１００ｍｍＷａｔｅｒｓＳｕｎｆｉｒｅ５μｍエレクトロスプレー陽イオン検出、勾配：アセトニトリル＋０．０５％水＋０．０５％ＴＦＡ、ＴＦＡ、１２分かけて１０％から１００％）によって精製し、生成物分画を凍結乾燥して、（３Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，８ａＳ，１０ａＲ，１１Ｒ，１４Ｒ，１４ａＳ，１４ｂＳ，Ｅ）−１４−ヒドロキシ−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７−メトキシ−１，３−ジメチル−３，４，８，８ａ,１０ａ,１１，１２，１３，１４，１４ａ−デカヒドロ−１１，１４ｂ−エポキシナフト［２，１−ｅ］オキセシン−６（７Ｈ）−オン（１１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を得た。^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．８６（ｓ、１Ｈ）、７．６０−７．６５（ｍ、２Ｈ）、５．９２−５．９５（ｍ、１Ｈ）、５．６６（ｄｄ、Ｊ＝９．２、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．４７（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．１９（ｓ、１Ｈ）、４．１６（ｓ、１Ｈ）、４．１１（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７−４．０１（ｍ、１Ｈ）、３．７５（ｄｄ、Ｊ＝１１．６、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５７（ｄｄ、Ｊ＝１０．２、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．３０（ｓ、３Ｈ）、３．０７−３．１０（ｍ、１Ｈ）、２．５５（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．４４−２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．３４（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．２７−２．３１（ｍ、１Ｈ）、１．８６（ｓ、３Ｈ）、１．３２−１．３５（ｍ、１Ｈ）、１．３１（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．２３（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．２１（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．９１（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）。

実施例１５０

（３Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，８ａＳ，１０ａＲ，１１Ｓ，１２Ｒ，１３Ｒ，１４ａＲ，１４ｂＳ，Ｅ）−１２−アリル−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−７−メトキシ−１，３，１３−トリメチル−３，４，８，８ａ,１０ａ,１１，１２，１３−オクタヒドロ−１１，１４ｂ−エポキシナフト［２，１−ｅ］オキセシン−６，１４（７Ｈ，１４ａＨ）−ジオン
（３Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，８ａＳ，１０ａＲ，１１Ｒ，１４ａＲ，１４ｂＳ，Ｅ）−４−（（Ｒ）−−１−ヒドロキシエチル）−７−メトキシ−１，３，１３−トリメチル−３，４，８，８ａ,１０ａ,１１−ヘキサヒドロ−１１，１４ｂ−エポキシナフト［２，１−ｅ］オキセシン−６，１４（７Ｈ，１４ａＨ）−ジオン（１０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を火炎乾燥したフラスコに入れ、それを−７８℃に冷却した。アリルトリメチルシラン（１４ｍ、０．１２ｍｍｏｌ）と次に、ジクロロメタン中の四塩化チタン（０．１ｍＬ、１Ｍ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−７８℃で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配し、この混合物をセライトで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物を、シリカでのカラムクロマトグラフィー（１０％から１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、（３Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，８ａＳ，１０ａＲ，１１Ｓ，１２Ｒ，１３Ｒ，１４ａＲ，１４ｂＳ，Ｅ）−１２−アリル−４−（（Ｒ）−−１−ヒドロキシエチル）−７−メトキシ−１，３，１３−トリメチル−３，４，８，８ａ,１０ａ,１１，１２，１３−オクタヒドロ−１１，１４ｂ−エポキシナフト［２，１−ｅ］オキセシン−６，１４（７Ｈ，１４ａＨ）−ジオン及び（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，８Ｓ，９ａＳ，１１ａＲ，１２Ｓ，１３Ｒ，１４Ｒ，１５ａＲ，１５ｂＳ，Ｅ）−１３−アリル−４−ヒドロキシ−８−メトキシ−１，３，５，１４−テトラメチル−４，５，９，９ａ,１１ａ,１２，１３，１４−オクタヒドロ−３Ｈ−１２，１５ｂ−エポキシナフト［２，１−ｅ］［１］オキサシクロウンデシン−７，１５（８Ｈ，１５ａＨ）−ジオンの４：１混合物（１．５ｍｇ、３．３μｍｏｌ）を得た。

^１ＨＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＣＤ_３ＯＤ）：５．９４（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．２５Ｈｚ）、５．７７−５．８６（１Ｈ、ｍ）、５．６４−５．６７（１Ｈ、ｍ）、５．３４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．１１Ｈｚ）、５．０５−５．１２（３Ｈ、ｍ）、４．１９−４．２０（１Ｈ、ｍ）、３．９１−３．９６（１Ｈ、ｍ）、３．７２−３．７５（１Ｈ、ｍ）、３．２８（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．３８Ｈｚ）、２．８９−２．９２（１Ｈ、ｍ）、２．８３（１Ｈ、ｓ）、２．７５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．６９Ｈｚ）、２．２９−２．４２（３Ｈ、ｍ）、２．０２−２．１７（２Ｈ、ｍ）、１．８６−１．９１（１Ｈ、ｍ）、１．６５（２Ｈ、ｓ）、１．３６−１．４４（１Ｈ、ｍ）、１．１９−１．３１（２Ｈ、ｍ）、１．１７−１．１９（６Ｈ、ｍ）、０．９９−１．０２（３Ｈ、ｍ）。

実施例１５１

（３Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，８ａＳ，１０ａＲ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ，１４ａＳ，１４ｂＳ，Ｅ）−１２−アミノ−１４−ヒドロキシ−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−７−メトキシ−１，３，１３−トリメチル−３，４，８，８ａ,１０ａ,１１，１２，１３，１４，１４ａ−デカヒドロ−１１，１４ｂ−エポキシナフト［２，１−ｅ］オキセシン−６（７Ｈ）−オン
段階１．メタノール中のアンモニア（０．７ｍＬ、７Ｍ、５ｍｍｏｌ）を、（３Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，８ａＳ，１０ａＲ，１１Ｒ，１２Ｒ，１３Ｓ，１４ａＲ，１４ｂＳ，Ｅ）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−７−メトキシ−１，３，１３−トリメチル−６，１４−ジオキソ−３，４，６，７，８，８ａ,１０ａ,１１，１２，１３，１４，１４ａ−ドデカヒドロ−１１，１４ｂ−エポキシナフト［２，１−ｅ］オキセシン−１２−イル１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を含むフラスコに加え、反応液を室温で２４時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去して、粗（３Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，８ａＳ，１０ａＲ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４ａＲ，１４ｂＳ，Ｅ）−１２−アミノ−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−７−メトキシ−１，３，１３−トリメチル−３，４，８，８ａ,１０ａ,１１，１２，１３−オクタヒドロ−１１，１４ｂ−エポキシナフト［２，１−ｅ］オキセシン−６，１４（７Ｈ，１４ａＨ）−ジオン（２５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を得て、それを精製せずに次の段階で用いた。ＬＣＭＳ４２０．２（Ｍ＋１）。

段階２．メタノール（０．６ｍＬ）及び次に水素化ホウ素ナトリウム（１０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、（３Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，８ａＳ，１０ａＲ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４ａＲ，１４ｂＳ，Ｅ）−１２−アミノ−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−７−メトキシ−１，３，１３−トリメチル−３，４，８，８ａ,１０ａ,１１，１２，１３−オクタヒドロ−１１，１４ｂ−エポキシナフト［２，１−ｅ］オキセシン−６，１４（７Ｈ，１４ａＨ）−ジオン（２５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を含むフラスコに加え、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。粗取得物を、０．４５μｍＡｃｒｏｄｉｓｃで濾過し、質量検出ＨＰＬＣ（１９×１００ｍｍＷａｔｅｒｓＳｕｎｆｉｒｅ５μｍエレクトロスプレー陽イオン検出、勾配：アセトニトリル＋０．０５％水＋０．０５％ＴＦＡ、ＴＦＡ、１２分かけて１０％から１００％）によって精製し、生成物分画を凍結乾燥して、（３Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，８ａＳ，１０ａＲ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ，１４ａＳ，１４ｂＳ，Ｅ）−１２−アミノ−１４−ヒドロキシ−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−７−メトキシ−１，３，１３−トリメチル−３，４，８，８ａ,１０ａ,１１，１２，１３，１４，１４ａ−デカヒドロ−１１，１４ｂ−エポキシナフト［２，１−ｅ］オキセシン−６（７Ｈ）−オン（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を得た。^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ５．９３（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）；５．６６（ｄｄ、Ｊ＝９．５、３．２Ｈｚ、１Ｈ）；５．５１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）；５．１５（ｓ、１Ｈ）；４．０８（ｓ、１Ｈ）；３．９４−３．９９（ｍ、１Ｈ）；３．７１−３．７４（ｍ、１Ｈ）；３．４４（ｄｄ、Ｊ＝１０．３、２．８Ｈｚ、１Ｈ）；３．２８（ｓ、３Ｈ）；３．０２−３．０５（ｍ、１Ｈ）；２．８２（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）；２．４６−２．５０（ｍ、２Ｈ）；２．２９（ｓ、１Ｈ）；２．２１（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）；１．８８−１．９４（ｍ、１Ｈ）；１．７９（ｓ、３Ｈ）；１．３３−１．３６（ｍ、１Ｈ）；１．２７（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）；１．２０（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、３Ｈ）；１．１０（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）。

実施例１５１における方法に従って実施例１５３から１５７を調製した。

実施例１５８

Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，８ａＳ，１０ａＲ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ，１４ａＳ，１４ｂＳ，Ｅ）−１４−ヒドロキシ−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−７−メトキシ−１，３，１３−トリメチル−６−オキソ−３，４，６，７，８，８ａ,１０ａ,１１，１２，１３，１４，１４ａ−ドデカヒドロ−１１，１４ｂ−エポキシナフト［２，１−ｅ］オキセシン−１２−イル）アセトアミド
アセチルクロライド（２μＬ、１．１０ｇ／ｍＬ、０．０３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（ｍｅｎｔｈａｎｅ）（０．１ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，８ａＳ，１０ａＲ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ，１４ａＳ，１４ｂＳ，Ｅ）−１２−アミノ−１４−ヒドロキシ−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−７−メトキシ−１，３，１３−トリメチル−３，４，８，８ａ,１０ａ,１１，１２，１３，１４，１４ａ−デカヒドロ−１１，１４ｂ−エポキシナフト［２，１−ｅ］オキセシン−６（７Ｈ）−オン（８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を含むフラスコに加えた。反応混合物を室温で数時間撹拌し、減圧下に濃縮した。粗取得物をメタノールに溶かし、質量検出ＨＰＬＣ（１９×１００ｍｍＷａｔｅｒｓＳｕｎｆｉｒｅ５μｍエレクトロスプレー陽イオン検出、勾配：アセトニトリル＋０．０５％水＋０．０５％ＴＦＡ、ＴＦＡ、１２分かけて１０％から１００％）によって精製し、生成物分画を凍結乾燥して、Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，８ａＳ，１０ａＲ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ，１４ａＳ，１４ｂＳ，Ｅ）−１４−ヒドロキシ−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−７−メトキシ−１，３，１３−トリメチル−６−オキソ−３，４，６，７，８，８ａ,１０ａ,１１，１２，１３，１４，１４ａ−ドデカヒドロ−１１，１４ｂ−エポキシナフト［２，１−ｅ］オキセシン−１２−イル）アセトアミド（１ｍｇ、２μｍｏｌ）を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．０３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．９２（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．５９（ｄｄ、Ｊ＝９．３、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．５１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．１５（ｓ、１Ｈ）、４．００（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、１Ｈ）；３．７３（ｄｄ、Ｊ＝１１．４、４．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．３６−３．４３（ｍ、２Ｈ）、３．２９（ｓ、３Ｈ）、３．０７（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．４８（ｔ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．４１（ｓ、１Ｈ）、２．２５（ｓ、１Ｈ）、２．１５（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．９９（ｓ、３Ｈ）、１．８９−１．９１（ｍ、１Ｈ）、１．７９（ｓ、３Ｈ）、１．３４（ｓ、１Ｈ）、１．３０（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．２２（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．９８（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）。

実施例１５９

（３Ｒ，４Ｒ，７Ｓ，８ａＳ，１０ａＲ，１１Ｒ，１２Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１４ａＳ，１４ｂＳ，Ｅ）−４−エチル−１４−ヒドロキシ−７−メトキシ−１，３，１３−トリメチル−６−オキソ−３，４，６，７，８，８ａ,１０ａ,１１，１２，１３，１４，１４ａ−ドデカヒドロ−１１，１４ｂ−エポキシナフト［２，１−ｅ］オキセシン−１２−イル１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
段階１．ジクロロエタン（１ｍＬ）中のジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタンチオン（１４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を、（３Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，８ａＳ，１０ａＲ，１１Ｒ，１２Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１４ａＳ，１４ｂＳ，Ｅ）−１４−ヒドロキシ−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−７−メトキシ−１，３，１３−トリメチル−６−オキソ−３，４，６，７，８，８ａ,１０ａ,１１，１２，１３，１４，１４ａ−ドデカヒドロ−１１，１４ｂ−エポキシナフト［２，１−ｅ］オキセシン−１２−イル１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を含む管に加えた。管を密閉し、６０℃で２時間加熱し、次に８５℃で３．５時間経過させた。室温に冷却した後、粗反応混合物を分取薄層クロマトグラフィーによって精製して、（３Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，８ａＳ，１０ａＲ，１１Ｒ，１２Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１４ａＳ，１４ｂＳ，Ｅ）−４−（（Ｒ）−１−（（１Ｈ−イミダゾール−１−カルボノチオイル）オキシ）エチル）−１４−ヒドロキシ−７−メトキシ−１，３，１３−トリメチル−６−オキソ−３，４，６，７，８，８ａ,１０ａ,１１，１２，１３，１４，１４ａ−ドデカヒドロ−１１，１４ｂ−エポキシナフト［２，１−ｅ］オキセシン−１２−イル１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートを、不純物との約１：１混合物（２０ｍｇ）の１成分として得た。この取得物を、それ以上精製せずに用いた。

段階２．テトラヒドロフラン（０．１５ｍｍｏｌ）中の（３Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，８ａＳ，１０ａＲ，１１Ｒ，１２Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１４ａＳ，１４ｂＳ，Ｅ）−４−（（Ｒ）−１−（（１Ｈ−イミダゾール−１−カルボノチオイル）オキシ）エチル）−１４−ヒドロキシ−７−メトキシ−１，３，１３−トリメチル−６−オキソ−３，４，６，７，８，８ａ,１０ａ,１１，１２，１３，１４，１４ａ−ドデカヒドロ−１１，１４ｂ−エポキシナフト［２，１−ｅ］オキセシン−１２−イル１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（２０ｍｇ、約５０％純度、０．０２ｍｍｏｌ）を、水素化トリ−Ｎ−ブチルスズ（０．０３ｍＬ、１ｇ／ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．０８ｍＬ）中の還流溶液を含むバイアルに加えた。そのバイアルを密閉し、２０分間加熱還流した。粗反応混合物を、シリカでの分取薄層クロマトグラフィー（１：１酢酸エチル：ヘキサン）によって精製した。生成物帯域を、５％メタノール／ジクロロメタンによる溶離によって単離し、次に減圧下に濃縮した。取得物をメタノールに懸濁させ、Ａｃｒｏｄｉｓｃ（０．４５ミクロン）で濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。取得物をベンゼンから凍結乾燥して、（３Ｒ，４Ｒ，７Ｓ，８ａＳ，１０ａＲ，１１Ｒ，１２Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１４ａＳ，１４ｂＳ，Ｅ）−４−エチル−１４−ヒドロキシ−７−メトキシ−１，３，１３−トリメチル−６−オキソ−３，４，６，７，８，８ａ,１０ａ,１１，１２，１３，１４，１４ａ−ドデカヒドロ−１１，１４ｂ−エポキシナフト［２，１−ｅ］オキセシン−１２−イル１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（３ｍｇ、６μｍｏｌ）を得た。実施例５０も参照する。^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ６．９８（ｔ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄｄ、Ｊ＝３．７、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．２０（ｔ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．８８−５．９１（ｍ、１Ｈ）、５．５７（ｄｄ、Ｊ＝９．４、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．４８（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．０９（ｄｔ、Ｊ＝９．１、５．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．０４（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．６３−３．７１（ｍ、２Ｈ）、３．２７（ｓ、３Ｈ）、３．０６−３．１０（ｍ、１Ｈ）、２．６１（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．５２（ｄｄｄ、Ｊ＝１５．１、１１．３、４．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．４７（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．４０（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．３６（ｄｄ、Ｊ＝１１．９、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．７６（ｓ、３Ｈ）；１．６９−１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．３０−１．３７（ｍ、２Ｈ）、１．１０（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、０．９７（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、０．９２（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。

実施例１６０

（１ａＳ，１ｂＳ，３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，９ａＳ，９ｂＳ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｒ，１３Ｒ，１３ａＳ，１３ｂＲ，Ｅ）−１０−ヒドロキシ−６−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−３−メトキシ−７，９，１１−トリメチル−４−オキソ−１ａ,１ｂ，２，３，４，６，７，９ｂ，１０，１１，１２，１３，１３ａ,１３ｂ−テトラデカヒドロ−９ａ,１３−エポキシオキシレノ［２′，３′：３，４］ナフト［２，１−ｅ］オキセシン−１２−イル１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
メタクロロ過安息香酸（２．５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（０．１ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，８ａＳ，１０ａＲ，１１Ｒ，１２Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１４ａＳ，１４ｂＳ，Ｅ）−１４−ヒドロキシ−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−７−メトキシ−１，３，１３−トリメチル−６−オキソ−３，４，６，７，８，８ａ,１０ａ,１１，１２，１３，１４，１４ａ−ドデカヒドロ−１１，１４ｂ−エポキシナフト［２，１−ｅ］オキセシン−１２−イル１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を含むバイアルに加え、混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を、シリカでの分取薄層クロマトグラフィー（１：１酢酸エチル：ヘキサン）によって精製して、（１ａＳ，１ｂＳ，３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，９ａＳ，９ｂＳ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｒ，１３Ｒ，１３ａＳ，１３ｂＲ，Ｅ）−１０−ヒドロキシ−６−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−３−メトキシ−７，９，１１−トリメチル−４−オキソ−１ａ,１ｂ，２，３，４，６，７，９ｂ，１０，１１，１２，１３，１３ａ,１３ｂ−テトラデカヒドロ−９ａ,１３−エポキシオキシレノ［２′，３′：３，４］ナフト［２，１−ｅ］オキセシン−１２−イル１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（１ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）をフィルム状物として得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ６．９９（ｓ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．２１（ｓ、１Ｈ）、５．３６（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．１５（ｓ、２Ｈ）、５．０７（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５−３．７７（ｍ、１Ｈ）、３．５６−３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．３０（ｓ、３Ｈ）、３．０２−３．０３（ｍ、１Ｈ）、２．９５（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．８１（ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．６３（ｓ、１Ｈ）、２．３２−２．３６（ｍ、２Ｈ）、１．８６（ｍ、１Ｈ）、１．７５（ｓ、３Ｈ）、１．４８（ｔ、Ｊ＝１４．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．２５（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）、１．２０（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、３Ｈ）、０．９２（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。

実施例１６１

（３Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，８ａＳ，１０ａＲ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ，１４ａＳ，１４ｂＳ，Ｅ）−１４−ヒドロキシ−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−７−メトキシ−１，３，１３−トリメチル−１２−（ピロリジン−１−イル）−３，４，８，８ａ,１０ａ,１１，１２，１３，１４，１４ａ−デカヒドロ−１１，１４ｂ−エポキシナフト［２，１−ｅ］オキセシン−６（７Ｈ）−オン
水素化ホウ素ナトリウム（約０．５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を、（３Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，８ａＳ，１０ａＲ，１１Ｒ，１４ａＲ，１４ｂＳ，Ｅ）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−７−メトキシ−１，３，１３−トリメチル−１２−（ピロリジン−１−イル）−３，４，８，８ａ,１０ａ,１１，１２，１３−オクタヒドロ−１１，１４ｂ−エポキシナフト［２，１−ｅ］オキセシン−６，１４（７Ｈ，１４ａＨ）−ジオン（２ｍｇ０．００４ｍｍｏｌ）のメタノール（０．１ｍＬ）中溶液を含むバイアルに加えた。粗取得物をメタノールに溶かし、次に質量検出ＨＰＬＣ（１９×１００ｍｍＷａｔｅｒｓＳｕｎｆｉｒｅ５μｍ、エレクトロスプレー陽イオン検出、勾配：アセトニトリル＋０．０５％水＋０．０５％ＴＦＡ、ＴＦＡ、１２分かけて１０％から１００％）によって精製し、生成物分画を凍結乾燥して、（３Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，８ａＳ，１０ａＲ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ，１４ａＳ，１４ｂＳ，Ｅ）−１４−ヒドロキシ−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−７−メトキシ−１，３，１３−トリメチル−１２−（ピロリジン−１−イル）−３，４，８，８ａ,１０ａ,１１，１２，１３，１４，１４ａ−デカヒドロ−１１，１４ｂ−エポキシナフト［２，１−ｅ］オキセシン−６（７Ｈ）−オン（１ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ５．９７（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．６８（ｄｄ、Ｊ＝９．３、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．３５（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．１７（ｓ、１Ｈ）、４．５１（ｓ、１Ｈ）、３．９９（ｄｄ、Ｊ＝９．０、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３−３．７８（ｍ、２Ｈ）、３．５２−３．５４（ｍ、１Ｈ）、３．４５−３．４９（ｍ、３Ｈ）、３．３０（ｓ、３Ｈ）、３．１５（ｄ、Ｊ＝１０．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．０５−３．０９（ｍ、１Ｈ）、２．４７−２．５１（ｍ、１Ｈ）、２．４４（ｄｄ、Ｊ＝１４．０、３．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．３３（ｓ、１Ｈ）、２．１６−２．２２（ｍ、３Ｈ）、２．００−２．０１（ｍ、３Ｈ）、１．８２（ｓ、３Ｈ）、１．３７−１．４１（ｍ、１Ｈ）、１．２６（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．２２（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．２０（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。

実施例１６２

（３Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，８ａＳ，１０ａＲ，１１Ｒ，１２Ｓ，１４ａＲ，１４ｂＳ，Ｅ）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−７−メトキシ−１，３，１３−トリメチル−１２−（ニトロメチル）−３，４，８，８ａ,１０ａ,１１，１２，１３−オクタヒドロ−１１，１４ｂ−エポキシナフト［２，１−ｅ］オキセシン−６，１４（７Ｈ，１４ａＨ）−ジオン
ニトロメタン（４μＬ、１．１３ｇ／ｍＬ、０．０８ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下に２，８，９−トリ−ｉ−プロピル−２，５，８，９−テトラアザ−１−ホスファビシクロ［３．３．３］ウンデカン（２２ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン中溶液に加えた。３分後、（３Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，８ａＳ，１０ａＲ，１１Ｒ，１４ａＲ，１４ｂＳ，Ｅ）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−７−メトキシ−１，３，１３−トリメチル−３，４，８，８ａ,１０ａ,１１−ヘキサヒドロ−１１，１４ｂ−エポキシナフト［２，１−ｅ］オキセシン−６，１４（７Ｈ，１４ａＨ）−ジオン（１０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を除去した。水層を塩酸水溶液（１Ｎ）で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。この有機抽出液を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗残留物を、シリカでのカラムクロマトグラフィー（１０％から１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、（３Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，８ａＳ，１０ａＲ，１１Ｒ，１２Ｓ，１４ａＲ，１４ｂＳ，Ｅ）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−７−メトキシ−１，３，１３−トリメチル−１２−（ニトロメチル）−３，４，８，８ａ,１０ａ,１１，１２，１３−オクタヒドロ−１１，１４ｂ−エポキシナフト［２，１−ｅ］オキセシン−６，１４（７Ｈ，１４ａＨ）−ジオン（２ｍｇ、４．３μｍｏｌ）を油状物として得た。

^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ５．９０−５．９６（ｍ、１Ｈ）、５．７１（ｄｄ、１Ｈ）、５．５４（ｄ、１Ｈ）、５．１１−５．１６（ｍ、１Ｈ）、４．４４（ｄｄ、１Ｈ）、４．３０−４．３４（ｍ、２Ｈ）、３．９３−３．９９（ｍ、１Ｈ）、３．７３−３．７８（ｍ、１Ｈ）、３．３５（ｓ、３Ｈ）、３．３４（ｓ、１Ｈ）、２．９０−２．９９（ｍ、３Ｈ）、２．６９（ｄ、１Ｈ）、２．３５−２．４３（ｍ、３Ｈ）、１．４９（ｓ、３Ｈ）、１．１６−１．２５（ｍ、８Ｈ）、０．９０（ｄ、３Ｈ）。

実施例１６３

（３Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，８ａＳ，１０ａＲ，１１Ｒ，１２Ｒ，１４Ｒ，１４ａＳ，１４ｂＳ，Ｅ）−１４−ヒドロキシ−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１２−（ヒドロキシメチル）−７−メトキシ−１，３，１３−トリメチル−３，４，８，８ａ,１０ａ,１１，１２，１３，１４，１４ａ−デカヒドロ−１１，１４ｂ−エポキシナフト［２，１−ｅ］オキセシン−６（７Ｈ）−オン
炭酸カリウム（１５ｍｇ、０．１１ｍｏｌ）と次にｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（０．２ｍＬ、５Ｍデカン中溶液、０．１ｍｍｏｌ）を、（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液を含むフラスコに加えた。得られた混合物を室温で終夜撹拌した（約１８時間）。反応混合物をジクロロメタンと重炭酸ナトリウム水溶液（５％）との間で分配した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗残留物を、シリカでのカラムクロマトグラフィー（５％から１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、生成物分画を減圧下に濃縮し、ベンゼンから凍結乾燥して、（３Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，８ａＳ，１０ａＲ，１１Ｒ，１２Ｓ，１４ａＲ，１４ｂＳ，Ｅ）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−７−メトキシ−１，３，１３−トリメチル−６，１４−ジオキソ−３，４，６，７，８，８ａ,１０ａ,１１，１２，１３，１４，１４ａ−ドデカヒドロ−１１，１４ｂ−エポキシナフト［２，１−ｅ］オキセシン−１２−カルボアルデヒド（７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を得て、それの相対立体化学をＮＯＥＤＩＦＦによって割り当てた。

段階２．水素化ホウ素ナトリウム（１ｍｇ、０．０３ｍｎｍｏｌ）を、（３Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，８ａＳ，１０ａＲ，１１Ｒ，１２Ｓ，１４ａＲ，１４ｂＳ，Ｅ）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−７−メトキシ−１，３，１３−トリメチル−６，１４−ジオキソ−３，４，６，７，８，８ａ,１０ａ,１１，１２，１３，１４，１４ａ−ドデカヒドロ−１１，１４ｂ−エポキシナフト［２，１−ｅ］オキセシン−１２−カルボアルデヒド（７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のメタノール（０．５ｍＬ）中の溶液を含むバイアルに加えた。得られた混合物を室温で２０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗残留物を、シリカでの分取薄層クロマトグラフィー（５％メタノール／ジクロロメタン）によって精製した。生成物帯域を単離し、ベンゼンから凍結乾燥して、（３Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，８ａＳ，１０ａＲ，１１Ｒ，１２Ｒ，１４Ｒ，１４ａＳ，１４ｂＳ，Ｅ）−１４−ヒドロキシ−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１２−（ヒドロキシメチル）−７−メトキシ−１，３，１３−トリメチル−３，４，８，８ａ,１０ａ,１１，１２，１３，１４，１４ａ−デカヒドロ−１１，１４ｂ−エポキシナフト［２，１−ｅ］オキセシン−６（７Ｈ）−オン（４ｍｇ、６μｍｏｌ）を、不純物との２：１混合物の主要成分として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝４３７．１）。

実施例１６４

ナルゲニシン（１０４ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３ｍＬ）に溶かし、Ｎ−ヨードコハク酸イミド（４５ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物をＳｕｎｆｉｒｅＣ１８カラム及び勾配としての３０％から１００％アセトニトリル／水を用いる分取ＨＰＬＣによって精製した。分画を合わせ、凍結乾燥して、（３Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，８ａＳ，１１Ｒ，１２Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１４ｂＳ，Ｅ）−１４−ヒドロキシ−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−７−メトキシ−１，３，１３−トリメチル−６−オキソ−３，４，６，７，８，８ａ,１０ａ,１１，１２，１３，１４，１４ａ−ドデカヒドロ−１１，１４ｂ−エポキシナフト［２，１−ｅ］オキセシン−１２−イル４−ヨード−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートを白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋１＝６４２。

（３Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，８ａＳ，１１Ｒ，１２Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１４ｂＳ，Ｅ）−１４−ヒドロキシ−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−７−メトキシ−１，３，１３−トリメチル−６−オキソ−３，４，６，７，８，８ａ,１０ａ,１１，１２，１３，１４，１４ａ−ドデカヒドロ−１１，１４ｂ−エポキシナフト［２，１−ｅ］オキセシン−１２−イル４−ヨード−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（３９ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）をジオキサン／水（１０：１）（１ｍＬ）に溶かし、溶液を窒素で脱気した。炭酸ナトリウム（３２ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）を加えた。３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（６２ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（５ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素下に９０℃で３時間加熱した。冷却した混合物を濃縮し、残留物をＳｕｎｆｉｒｅＣ１８カラム及び勾配としての３０％から１００％アセトニトリル／水を用いる分取ＨＰＬＣによって精製して、（３Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，８ａＳ，１１Ｒ，１２Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１４ｂＳ，Ｅ）−１４−ヒドロキシ−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−７−メトキシ−１，３，１３−トリメチル−６−オキソ−３，４，６，７，８，８ａ,１０ａ,１１，１２，１３，１４，１４ａ−ドデカヒドロ−１１，１４ｂ−エポキシナフト［２，１−ｅ］オキセシン−１２−イル４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートを得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋１＝５９３。

実施例１６４における方法に従って実施例４５及び１６５から１６６を調製した。

実施例１６７

（３Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，８ａＳ，１１Ｒ，１２Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１４ｂＳ，Ｅ）−１４−ヒドロキシ−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−７−メトキシ−１，３，１３−トリメチル−６−オキソ−３，４，６，７，８，８ａ,１０ａ,１１，１２，１３，１４，１４ａ−ドデカヒドロ−１１，１４ｂ−エポキシナフト［２，１−ｅ］オキセシン−１２−イル４−ヨード−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（２２ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）をジオキサン（０．２ｍＬ）に溶かした。ベンズアミド（２０ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（９．８ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（６．５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）及びＫ_３ＰＯ_４（２２ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、封管中、１００℃で１８時間加熱した。冷却した混合物を濾過し、残留物を、ＳｕｎｆｉｒｅＣ１８カラム及び勾配としての３０％から１００％アセトニトリル／水を用いる分取ＨＰＬＣによって精製した。分画を合わせ、凍結乾燥して、（３Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，８ａＳ，１１Ｒ，１２Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１４ｂＳ，Ｅ）−１４−ヒドロキシ−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−７−メトキシ−１，３，１３−トリメチル−６−オキソ−３，４，６，７，８，８ａ,１０ａ,１１，１２，１３，１４，１４ａ−ドデカヒドロ−１１，１４ｂ−エポキシナフト［２，１−ｅ］オキセシン−１２−イル４−ベンズアミド−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートを白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋１＝６３５。

実施例１６８

同様にして、実施例１６７に記載のヨード中間体から、（３Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，８ａＳ，１１Ｒ，１２Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１４ｂＳ，Ｅ）−１４−ヒドロキシ−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−７−メトキシ−１，３，１３−トリメチル−６−オキソ−３，４，６，７，８，８ａ,１０ａ,１１，１２，１３，１４，１４ａ−ドデカヒドロ−１１，１４ｂ−エポキシナフト［２，１−ｅ］オキセシン−１２−イル４−アセトアミド−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートを調製した。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋１＝５７３。

実施例１８８

（３Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，８ａＳ，１０ａＲ，１１Ｒ，１２Ｓ，１４Ｒ，１４ａＳ，１４ｂＳ，Ｅ）−１４−ヒドロキシ−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−７−メトキシ−１，３，１３−トリメチル−６−オキソ−３，４，６，７，８，８ａ,１０ａ,１１，１２，１３，１４，１４ａ−ドデカヒドロ−１１，１４ｂ−エポキシナフト［２，１−ｅ］オキセシン−１２−カルボニトリル
段階１．ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）及び水（０．４ｍＬ）を、（３Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，８ａＳ，１０ａＲ，１１Ｒ，１２Ｓ，１４Ｒ，１４ａＳ，１４ｂＳ，Ｅ）−１４−ヒドロキシ−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−７−メトキシ−１，３，１３−トリメチル−６−オキソ−３，４，６，７，８，８ａ,１０ａ,１１，１２，１３，１４，１４ａ−ドデカヒドロ−１１，１４ｂ−エポキシナフト［２，１−ｅ］オキセシン−１２−カルボニトリル（９５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を含むフラスコに加えた。シアン化カリウム（６０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（５０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で３．５日間撹拌した。過剰の重炭酸ナトリウム水溶液で反応停止し、酢酸エチルと重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗（３Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，８ａＳ，１０ａＲ，１１Ｒ，１２Ｓ，１４ａＲ，１４ｂＳ，Ｅ）−４−（（Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−７−メトキシ−１，３，１３−トリメチル−６，１４−ジオキソ−３，４，６，７，８，８ａ,１０ａ,１１，１２，１３，１４，１４ａ−ドデカヒドロ−１１，１４ｂ−エポキシナフト［２，１−ｅ］オキセシン−１２−カルボニトリル（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、精製せずに次の段階で用いた。

段階２．（３Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，８ａＳ，１０ａＲ，１１Ｒ，１２Ｓ，１４ａＲ，１４ｂＳ，Ｅ）−４−（（Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−７−メトキシ−１，３，１３−トリメチル−６，１４−ジオキソ−３，４，６，７，８，８ａ,１０ａ,１１，１２，１３，１４，１４ａ−ドデカヒドロ−１１，１４ｂ−エポキシナフト［２，１−ｅ］オキセシン−１２−カルボニトリル（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、軽く加熱しながらメタノール（３．７ｍＬ）に溶かし、室温に放冷した。水素化ホウ素ナトリウム（１１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物をベンゼンから凍結乾燥して、（３Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，８ａＳ，１０ａＲ，１１Ｒ，１２Ｓ，１４Ｒ，１４ａＳ，１４ｂＳ，Ｅ）−４−（（Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−１４−ヒドロキシ−７−メトキシ−１，３，１３−トリメチル−６−オキソ−３，４，６，７，８，８ａ,１０ａ,１１，１２，１３，１４，１４ａ−ドデカヒドロ−１１，１４ｂ−エポキシナフト［２，１−ｅ］オキセシン−１２−カルボニトリル（７５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を固体として得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ６．０１（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．７４（ｄｄ、Ｊ＝９．４、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．５０（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．１１（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０（ｔ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８−４．１３（ｍ、１Ｈ）、３．７５−３．７８（ｍ、１Ｈ）、３．６５（ｄｄ、Ｊ＝８．５、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．２９（ｓ、３Ｈ）、２．８３−３．０１（ｍ、５Ｈ）、２．３７−２．３９（ｍ、２Ｈ）、１．４８（ｓ、３Ｈ）、１．２０（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．１８（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．１２（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、０．９１（ｓ、９Ｈ）、０．１４（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、６Ｈ）。

段階３．フッ化テトラブチルアンモニウム（０．０４ｍＬ、１ＭＴＨＦ中溶液、０．０４ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（０．３ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，８ａＳ，１０ａＲ，１１Ｒ，１２Ｓ，１４Ｒ，１４ａＳ，１４ｂＳ，Ｅ）−４−（（Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−１４−ヒドロキシ−７−メトキシ−１，３，１３−トリメチル−６−オキソ−３，４，６，７，８，８ａ,１０ａ,１１，１２，１３，１４，１４ａ−ドデカヒドロ−１１，１４ｂ−エポキシナフト［２，１−ｅ］オキセシン−１２−カルボニトリル（５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を含むバイアルに加えた。得られた混合物を２０分間撹拌し、追加のフッ化テトラブチルアンモニウム（０．０４ｍＬ、１ＭＴＨＦ中溶液、０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。合計４５分間の反応時間後、反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物を、分取薄層クロマトグラフィーによって精製して、（３Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，８ａＳ，１０ａＲ，１１Ｒ，１２Ｓ，１４Ｒ，１４ａＳ，１４ｂＳ，Ｅ）−１４−ヒドロキシ−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−７−メトキシ−１，３，１３−トリメチル−６−オキソ−３，４，６，７，８，８ａ,１０ａ,１１，１２，１３，１４，１４ａ−ドデカヒドロ−１１，１４ｂ−エポキシナフト［２，１−ｅ］オキセシン−１２−カルボニトリル（２．８ｍｇ、６．５μｍｏｌ）をフィルム状物として得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ７．３４（ｓ、１Ｈ）、５．９７（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．６６（ｄｄ、Ｊ＝９．４、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．４０（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．１４（ｓ、１Ｈ）、４．２９（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５−４．００（ｍ、１Ｈ）、３．７３（ｄｄ、Ｊ＝１１．４、４．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．４７（ｄｄ、Ｊ＝１１．０、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．２９（ｓ、３Ｈ）、３．１３（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．０５−３．０９（ｍ、１Ｈ）、２．４１−２．５１（ｍ、３Ｈ）、２．２９−２．３４（ｍ、２Ｈ）、１．８０（ｓ、３Ｈ）、１．３５（ｄｔ、Ｊ＝１５．０、３．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．２３（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．２１（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．１２（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。

実施例１８９

（３Ｒ，４Ｒ，７Ｓ，８ａＳ，１０ａＲ，１１Ｒ，１２Ｓ，１４Ｒ，１４ａＳ，１４ｂＳ，Ｅ）−４−エチル−１４−ヒドロキシ−７−メトキシ−１，３，１３−トリメチル−６−オキソ−３，４，６，７，８，８ａ,１０ａ,１１，１２，１３，１４，１４ａ−ドデカヒドロ−１１，１４ｂ−エポキシナフト［２，１−ｅ］オキセシン−１２−カルボニトリル
段階１．（３Ｒ，４Ｒ，７Ｓ，８ａＳ，１０ａＲ，１１Ｒ，１４ａＲ，１４ｂＳ，Ｅ）−４−エチル−７−メトキシ−１，３，１３−トリメチル−３，４，８，８ａ,１０ａ,１１−ヘキサヒドロ−１１，１４ｂ−エポキシナフト［２，１−ｅ］オキセシン−６，１４（７Ｈ，１４ａＨ）−ジオン（１０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．４ｍＬ）中溶液に、シアン化カリウム（８．４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び水（０．１ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で２日間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、粗反応混合物１２ｍｇを得て、それを精製せずに第２段階で用いた。

段階２．段階１からの粗反応混合物をメタノール（０．５ｍＬ）に溶かし、水素化ホウ素ナトリウム（４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、反応液を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。反応液を分取薄層クロマトグラフィー（２：１ヘキサン：酢酸エチル）によって精製し、単離生成物をメタノールのベンゼン中希溶液から凍結乾燥して、（３Ｒ，４Ｒ，７Ｓ，８ａＳ，１０ａＲ，１１Ｒ，１２Ｓ，１４Ｒ，１４ａＳ，１４ｂＳ，Ｅ）−４−エチル−１４−ヒドロキシ−７−メトキシ−１，３，１３−トリメチル−６−オキソ−３，４，６，７，８，８ａ,１０ａ,１１，１２，１３，１４，１４ａ−ドデカヒドロ−１１，１４ｂ−エポキシナフト［２，１−ｅ］オキセシン−１２−カルボニトリル（５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を得た。

^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚＣＤ_３ＯＤ）：δ５．９６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．１６Ｈｚ）、５．６２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．４０、２．９６Ｈｚ）、５．４３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８９Ｈｚ）、５．０９（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．９０Ｈｚ）、４．３０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．５６Ｈｚ）、３．６４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１１．３０、３．４４Ｈｚ）、３．４６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．８６、２．４９Ｈｚ）、３．２８（３Ｈ、ｓ）、３．０５−３．１４（２Ｈ、ｍ）、２．４４−２．５１（３Ｈ、ｍ）、２．３９（１Ｈ、ｓ）、２．３０−２．３５（１Ｈ、ｍ）、１．６７−１．７３（５Ｈ、ｍ）、１．３２−１．３６（１Ｈ、ｍ）、１．１０（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．８１Ｈｚ）、１．０７（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．１１Ｈｚ）、０．９７（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．３０Ｈｚ）。

実施例１９０

（３Ｒ，４Ｒ，７Ｓ，８ａＳ，１０ａＲ，１１Ｒ，１２Ｓ，１４Ｒ，１４ａＳ，１４ｂＳ，Ｅ）−４−エチル−１４−ヒドロキシ−７−メトキシ−１，３，１３−トリメチル−１２−（ニトロメチル）−３，４，８，８ａ,１０ａ,１１，１２，１３，１４，１４ａ−デカヒドロ−１１，１４ｂ−エポキシナフト［２，１−ｅ］オキセシン−６（７Ｈ）−オン
段階１）（３Ｒ，４Ｒ，７Ｓ，８ａＳ，１０ａＲ，１１Ｒ，１２Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１４ａＳ，１４ｂＳ，Ｅ）−４−エチル−１４−ヒドロキシ−７−メトキシ−１，３，１３−トリメチル−６−オキソ−３，４，６，７，８，８ａ,１０ａ,１１，１２，１３，１４，１４ａ−ドデカヒドロ−１１，１４ｂ−エポキシナフト［２，１−ｅ］オキセシン−１２−イル１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（０．５ｍＬ）中溶液に、ニトロメタン（１６μＬ、０．３ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（２３μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で終夜撹拌後、反応混合物を減圧下に濃縮した。粗残留物を、１０％から１００％酢酸エチル／ヘキサンの勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、（３Ｒ，４Ｒ，７Ｓ，８ａＳ，１０ａＲ，１１Ｒ，１２Ｓ，１４ａＲ，１４ｂＳ，Ｅ）−４−エチル−７−メトキシ−１，３，１３−トリメチル−１２−（ニトロメチル）−３，４，８，８ａ,１０ａ,１１，１２，１３−オクタヒドロ−１１，１４ｂ−エポキシナフト［２，１−ｅ］オキセシン−６，１４（７Ｈ，１４ａＨ）−ジオン（１０ｍｇ）を得た。

段階２）（３Ｒ，４Ｒ，７Ｓ，８ａＳ，１０ａＲ，１１Ｒ，１２Ｓ，１４ａＲ，１４ｂＳ，Ｅ）−４−エチル−７−メトキシ−１，３，１３−トリメチル−１２−（ニトロメチル）−３，４，８，８ａ,１０ａ,１１，１２，１３−オクタヒドロ−１１，１４ｂ−エポキシナフト［２，１−ｅ］オキセシン−６，１４（７Ｈ，１４ａＨ）−ジオン（３ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）のメタノール中溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．２５ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で撹拌後、粗反応混合物を分取薄層クロマトグラフィーによって直接精製して、（３Ｒ，４Ｒ，７Ｓ，８ａＳ，１０ａＲ，１１Ｒ，１２Ｓ，１４Ｒ，１４ａＳ，１４ｂＳ，Ｅ）−４−エチル−１４−ヒドロキシ−７−メトキシ−１，３，１３−トリメチル−１２−（ニトロメチル）−３，４，８，８ａ,１０ａ,１１，１２，１３，１４，１４ａ−デカヒドロ−１１，１４ｂ−エポキシナフト［２，１−ｅ］オキセシン−６（７Ｈ）−オン（１ｍｇ）を得た。Ｍ＋Ｎａ４７２．１２。

実施例１７９

（３Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，８ａＳ，１０ａＲ，１１Ｓ，１２Ｒ，１４Ｒ，１４ａＳ，１４ｂＳ，Ｅ）−１２−アリル−１４−ヒドロキシ−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−７−メトキシ−１，３，１３−トリメチル−３，４，８，８ａ,１０ａ,１１，１２，１３，１４，１４ａ−デカヒドロ−１１，１４ｂ−エポキシナフト［２，１−ｅ］オキセシン−６（７Ｈ）−オン
段階１．−７８℃に冷却しておいた（３Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，８ａＳ，１０ａＲ，１１Ｒ，１４ａＲ，１４ｂＳ，Ｅ）−４−（（Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−７−メトキシ−１，３，１３−トリメチル−３，４，８，８ａ,１０ａ,１１−ヘキサヒドロ−１１，１４ｂ−エポキシナフト［２，１−ｅ］オキセシン−６，１４（７Ｈ，１４ａＨ）−ジオン（１８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）に、四塩化チタンの溶液（０．１８ｍＬ、１Ｍジクロロメタン中溶液、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物に、ジクロロメタン（０．２ｍＬ）と次にアリルトリメチルシラン（０．０３ｍＬ、０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。１．２５時間後、反応液を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。この混合物をセライトで濾過した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗残留物を、１０％から１００％酢酸エチル／ヘキサンの勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、（３Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，８ａＳ，１０ａＲ，１１Ｓ，１２Ｒ，１４ａＲ，１４ｂＳ，Ｅ）−１２−アリル−４−（（Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−７−メトキシ−１，３，１３−トリメチル−３，４，８，８ａ,１０ａ,１１，１２，１３−オクタヒドロ−１１，１４ｂ−エポキシナフト［２，１−ｅ］オキセシン−６，１４（７Ｈ，１４ａＨ）−ジオン（５ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）を得た。

段階２．（３Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，８ａＳ，１０ａＲ，１１Ｓ，１２Ｒ，１４ａＲ，１４ｂＳ，Ｅ）−１２−アリル−４−（（Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−７−メトキシ−１，３，１３−トリメチル−３，４，８，８ａ,１０ａ,１１，１２，１３−オクタヒドロ−１１，１４ｂ−エポキシナフト［２，１−ｅ］オキセシン−６，１４（７Ｈ，１４ａＨ）−ジオン（５ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）をメタノール（０．３ｍＬ）に溶かし、水素化ホウ素ナトリウム（５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌後、反応液を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、粗（３Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，８ａＳ，１０ａＲ，１１Ｓ，１２Ｒ，１４Ｒ，１４ａＳ，１４ｂＳ，Ｅ）−１２−アリル−４−（（Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−１４−ヒドロキシ−７−メトキシ−１，３，１３−トリメチル−３，４，８，８ａ,１０ａ,１１，１２，１３，１４，１４ａ−デカヒドロ−１１，１４ｂ−エポキシナフト［２，１−ｅ］オキセシン−６（７Ｈ）−オン（４ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）を得た。

段階３．フッ化テトラブチルアンモニウム（０．０２ｍＬ、１ＭＴＨＦ中溶液、０．０２ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（０．２ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，８ａＳ，１０ａＲ，１１Ｓ，１２Ｒ，１４Ｒ，１４ａＳ，１４ｂＳ，Ｅ）−１２−アリル−４−（（Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−１４−ヒドロキシ−７−メトキシ−１，３，１３−トリメチル−３，４，８，８ａ,１０ａ,１１，１２，１３，１４，１４ａ−デカヒドロ−１１，１４ｂ−エポキシナフト［２，１−ｅ］オキセシン−６（７Ｈ）−オン（４ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）を含むバイアルに加えた。得られた混合物を４５分間撹拌し、追加のフッ化テトラブチルアンモニウム（０．０２ｍＬ、１ＭＴＨＦ中溶液、０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。合計反応時間９０分後、反応混合物を分取薄層クロマトグラフィーによって精製して、（３Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，８ａＳ，１０ａＲ，１１Ｓ，１２Ｒ，１４Ｒ，１４ａＳ，１４ｂＳ，Ｅ）−１２−アリル−１４−ヒドロキシ−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−７−メトキシ−１，３，１３−トリメチル−３，４，８，８ａ,１０ａ,１１，１２，１３，１４，１４ａ−デカヒドロ−１１，１４ｂ−エポキシナフト［２，１−ｅ］オキセシン−６（７Ｈ）−オン（１ｍｇ、２．２μｍｏｌ）をフィルム状物として得た。

^１ＨＮＭＲ δ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：５．８６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．１６Ｈｚ）、５．７１−５．７７（１Ｈ、ｍ）、５．６０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．２９、３．１４Ｈｚ）、５．２５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．８１Ｈｚ）、５．１２（１Ｈ、ｓ）、４．９４−５．０３（２Ｈ、ｍ）、４．５７（１Ｈ、ｓ）、４．０７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．６２、４．３４Ｈｚ）、３．９５−３．９７（２Ｈ、ｍ）、３．７０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１１．８０、４．５９Ｈｚ）、３．２８（３Ｈ、ｓ）、２．９５−２．９８（１Ｈ、ｍ）、２．４３−２．４８（２Ｈ、ｍ）、２．２７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０６Ｈｚ）、２．１５（１Ｈ、ｓ）、１．９６−２．００（１Ｈ、ｍ）、１．９１−１．９４（１Ｈ、ｍ）、１．７６（３Ｈ、ｓ）、１．６−１．７３（１Ｈ、ｍ）、１．２７−１．３２（３Ｈ、ｍ）、１．２０（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０１Ｈｚ）、１．１８（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．１９Ｈｚ）、１．０４（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５４Ｈｚ）。

実施例１７６

（３Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，８ａＳ，１０ａＲ，１１Ｒ，１２Ｓ，１４ａＲ，１４ｂＳ，Ｅ）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−７−メトキシ−１，３，１３−トリメチル−６，１４−ジオキソ−３，４，６，７，８，８ａ,１０ａ,１１，１２，１３，１４，１４ａ−ドデカヒドロ−１１，１４ｂ−エポキシナフト［２，１−ｅ］オキセシン−１２−カルボニトリル
（３Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，８ａＳ，１０ａＲ，１１Ｒ，１４ａＲ，１４ｂＳ，Ｅ）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−７−メトキシ−１，３，１３−トリメチル−３，４，８，８ａ,１０ａ,１１−ヘキサヒドロ−１１，１４ｂ−エポキシナフト［２，１−ｅ］オキセシン−６，１４（７Ｈ，１４ａＨ）−ジオン（７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．１３ｍＬ）中溶液に、シアン化カリウム（８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及び水（０．０３ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗反応混合物を分取薄層クロマトグラフィーによって精製して、（３Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，８ａＳ，１０ａＲ，１１Ｒ，１２Ｓ，１４ａＲ，１４ｂＳ，Ｅ）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−７−メトキシ−１，３，１３−トリメチル−６，１４−ジオキソ−３，４，６，７，８，８ａ,１０ａ,１１，１２，１３，１４，１４ａ−ドデカヒドロ−１１，１４ｂ−エポキシナフト［２，１−ｅ］オキセシン−１２−カルボニトリル（６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝４３０．１５）。

下記の式Ｉの化合物も製造した。

生物アッセイ
ＤｎａＥ精製：
６×ＨｉｓＮ末端タグを有するＥｃＤｎａＥ（大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）ＤｎａＥ残基１から１１６０）及びＳａＤｎａＥ（黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）ＤｎａＥ残基１から１０６５）をコードするプラスミドを、それぞれＢＬ２１（ＤＥ３）及びＢＬ２１−ＡＩ細胞（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で過剰発現させた。細胞をＬＢ培地でＯＤ約０．４５まで増殖させ、ペレットとし、Ｐｒｙｏｒｅｔａｌ．（１９９７, ＰｒｏｔｅｉｎＥｘｐｒＰｕｒｉｆ．１０：３０９−１９）に記載の最小培地及び誘発剤（０．４ｍＭＩＰＴＧ又は０．２％アラビノース）に１８℃、２２０ｒｐｍで２１時間再懸濁させた。次に、細胞を回収し、−８０℃で２０分間冷凍し、解凍した。ペレットを、１倍Ｔａｌｏｎ緩衝液（５０ｍＭリン酸ナトリウム、３００ｍＭ塩化ナトリウム、ｐＨ７．４）＋１０％グリセリン＋ＲｏｃｈｅＰＩ′ｓ（−ＥＤＴＡ）に再懸濁させた。細胞を、フレンチプレスに２回通すことで溶解させ、４０，０００ｒｐｍで４５分間遠心した（７０Ｔｉ、Ｂｅｃｋｍａｎ）。上清を、Ｎｕｔａｔｏｒ上、室温で１時間にわたりＴＡＬＯＮ樹脂（ＣＬＯＮＴＥＣＨ）５ｍＬに結合させた。ＴＡＬＯＮ樹脂を１０ｍＭイミジゾール（ｉｍｉｄｉｚｏｌｅ）で洗浄し、ＤｎａＥを２５０ｍＭイミジゾール（ｉｍｉｄｉｚｏｌｅ）で溶離した。溶出液を濃縮し、次の緩衝液；２５ｍＭＨＥＰＥＳ、３０ｍＭＮａＣｌ、１ｍＭＣａＣｌ_２、５％グリセリン、ｐＨ７．９でのサイズ排除カラム（ＳＥＣ２００、ＧＥＨｅａｌｔｈｃａｒｅ）を行った。ＳＤＳ−ＰＡＧＥ実施に基づくＳＥＣ分画を蓄積し、小分けし、凍結させ、−８０℃で保存する。

使用前に、ＤｎａＥを、５０ｍＭリン酸カリウムｐＨ７．５、５ｍＭＢＭＥ、１０％グリセリン及び２００ｍＭＮａＣｌで希釈した。

イン・ビトロＤｎａＥ単一酵素アッセイ：
ＤｎａＥ単一酵素アッセイの目的は、複製機構の他の成分なしに黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓ）からのＤＮＡポリメラーゼＩＩＩαサブユニット相同体又は大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａｃｏｌｉ）からのαサブユニットを化合物が阻害する能力を求めることである。ＤｎａＥ単一酵素アッセイは、Ｂｕｔｌｅｒｅｔａｌ．, ２００８, ＭｅｔｈｏｄｓｉｎＭｏｌｅｃｕｌａｒＭｅｄｉｃｉｎｅ：ＮｅｗＡｎｔｉｂｉｏｔｉｃＴａｒｇｅｔｓ１４２：２５−３６に記載の方法、「活性化ＤＮＡ及び四つのｄＮＴＰを用いる標準的ＰｏｌＩＩＩアッセイ」の改変型であった。すなわち、９６ウェルプレートで、酵素を、３０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌｐＨ７．５、２０％グリセリン、４ｍＭＤＴＴ、１０ｍＭ酢酸Ｍｇ、０．０２５ｍＭｄＡＴＰ、０．０２５ｍＭｄＧＴＰ、０．０２５ｍＭｄＣＴＰ、０．０１１ｍＭ ^３Ｈ−ｄＴＴＰ１ｍＣｉ／ｍＬ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）、及び０．２９８ｍｇ／ｍＬＤｎａｓｅＩ（Ｓｉｇｍａ）処理「活性化」ウシ胸腺ＤＮＡ（ＷｏｒｔｈｉｎｇｔｏｎＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ）を含む混合物に加えた。アッセイを準備して、化合物５μＬをプレートに分配し、反応混合物９０μＬを化合物に加え、酵素５μＬを加えて反応を開始した。０．８μｇ／ｍＬ大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）又は０．０５μｇ／ｍＬ黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）ＤｎａＥを加えることでアッセイを開始し、３０℃で３０分間インキュベートし、２０％トリクロロ酢酸及び０．２％ピロリン酸ナトリウム溶液を加えることで停止した。沈殿した標識ＤＮＡを、Ｍｉｃｒｏ９６Ｈａｒｖｅｓｔｅｒを用いてＧｌａｓｓ−ｆｉｂｅｒＦｉｌｔｅｒｍａｔＡで回収し、フィルターを洗浄し、乾燥させ、ＭｉｃｒｏｂｅｔａＴｒｉｌｕｘ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）でカウントした。化合物の連続希釈液（ＤＭＳＯ溶液）をプレートに加えてから、酵素を加えた。

非マイコバクテリア単離株での微生物学的特性決定：
ナルゲニシン抗細菌アッセイの目的は、生物集団に対するナルゲニシン類縁体の最小阻害濃度（ＭＩＣ）を求めて、それらのイン・ビトロ抗細菌活性／スペクトラムを示すことにある。ＭＩＣ及び殺菌曲線は、ＣＬＳＩ法（ＣＬＳＩ、２００５）によるものであった。

表１：細胞系

表１に示した細胞系を、トリプチカーゼ大豆ブロス（ＴＳＢ）（ＭＢ５８９０及びＭＢ６２６６に関して）３ｍＬ、１０μｇ／ｍＬテトラサイクリン含有ＴＳＢ（ＭＢ５７４７に関して）、又はトリプチカーゼ大豆寒天＋５％ヒツジ血液（ＴＳＡ＋ＳＢ）（ＭＢ６３５７に関して）へのスラントの接種によって単一コロニーから調製した適切なスラントから調製し、３７℃で終夜インキュベートした。

薬剤希釈液を、２０倍の所望最終薬剤濃度で調製した。試験化合物の原液は代表的には、１００％ＤＭＳＯ中５．１２ｍｇ／ｍＬで作り、無菌水で１：２希釈し、そして１：２０として最終マイクロアッセイとして、最終最高開始濃度１２８μｇ／ｍＬを得る。サンプル及び対照を５０％ＤＭＳＯ中で調製し、５０％ＤＭＳＯで１：２連続希釈した。ミューラー・ヒントンブロスＩＩ（ＭＨＩＩ、ＢｅｃｔｏｎＤｉｃｋｉｎｓｏｎ）（ＭＢ５８９０及びＭＢ５７４７の場合）９５μＬ、ＭＨＩＩブロス＋５０％ヒト血清（ＭＢ６２６６の場合）９５μＬ、又はＩｓｏｓｅｎｓｉｔｅｓｔブロス（Ｏｘｏｉｄ、ＭＢ６３５７の場合）９５μＬを充填したアッセイプレートを横断して薬剤を連続希釈した。

終夜接種物を次のように希釈した；ＯＮ０．４ｍＬ：無菌０．８５％生理食塩水３９．６ｍＬ（ＭＢ５８９０及びＭＢ６２６６の場合）、ＯＮ０．８ｍＬ：生理食塩水３９．２ｍＬ（ＭＢ６３５５の場合）、又はＴＳＡ血液寒天プレートからのスワブ採取によって生理食塩水５ｍＬ中の１マクファーランドを調製することで、それの密度を１マクファーランド標準と等価とし、ＤａｄｅＢｅｈｒｉｎｇ濁度読取装置（約１０^８ＣＦＵ／ｍＬ）を用いて管を読み取り、５ｍＬ生理食塩水５ｍＬ中１マクファーランドを生理食塩水３５ｍＬに移すことで希釈（ＭＢ６３５７の場合）。希釈接種物４０ｍＬを接種トレイに移し入れ、９６ピン接種装置を用いて、約１．５μＬを、接種トレイからアッセイプレートに移した。そのアッセイプレートを３７℃で終夜１８から２２時間にわたりインキュベートした。

マイクロタイタープレートビューワを用いて、各化合物における最小阻害濃度（ＭＩＣ）についてウェルを評点した。

本発明の代表的な化合物は、このアッセイでＤｎａＥの阻害を示し、及び／又は試験株の１以上に対して抗細菌活性を有する。例えば、実施例１から２１３の代表的化合物をこのアッセイで試験したところ、表２に示したＩＣ_５０値及びＭＩＣ_５０値を有することが認められた。ナルゲニシン（Ｎａｒ）を対照として用いた。ナルゲニシンについてのデータは、各アッセイにおける複数の試行からの広範囲の値を表す。

結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）「Ｍｔｂ」酵素アッセイのためのＤｎａＥの発現及び精製
結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）ＤｎａＥ１遺伝子を含む高力価ウィルスストック（２．５×１０^８ｐｆｕ／ｍＬ）を調製した。これは、結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）ＤｎａＥ１のｃＤＮＡを、Ｎ末端６ｘ−Ｈｉｓマルトース結合タンパク質タグのべつのコード配列を有するｐＦＢＨＴ−ＭＡＬプラスミドにクローニングすることで行った。Ｓｆ９昆虫細胞を、無血清培地で、密度２．５×１０^６細胞／ｍＬ及び生存度≧９５％まで増殖させた。細胞培地１リットルにＭＡＬ−ＤｎａＥ１ウィルスストックをトランスフェクションして、ＭＯＩ１を得た。感染後７２時間で、遠心によって細胞を回収し、得られたペレットを結合緩衝液（５０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ８、１００ｍＭＮａＣｌ、１０ｍＭＭｇＣｌ_２、１ｍＭＤＴＴ及び１０％グリセリン）に再懸濁させた。超音波処理後、遠心を用いて細胞残屑をペレット化した。細胞残屑を遠心によって除去した後、ＭＢＰタグＤｎａＥ１を、アミロースカラム（ＮｅｗＥｎｇｌａｎｄＢｉｏｌａｂｓ）を用いる５０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ８．０、２００ｍＭＮａＣｌ、１ｍＭＤＴＴ、１０％グリセリン中０から１０ｍＭマルトースの直線勾配で精製した。ＭＢＰタグを、４℃で終夜にわたるプロテアーゼ因子Ｘａでの透析（５０ｍＭＴｒｉｓ、ｐＨ８．０、１００ｍＭＮａＣｌ、１０％（体積基準）グリセリン）によって開裂させた。タグ付けされなかったＤｎａＥ１を、三つのクロマトグラフィー段階：ヘパリン−セファロース、アミロースカラム及びサイズ排除カラムでさらに精製した。

ポリメラーゼアッセイ
結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）ポリメラーゼ酵素活性を、製造者説明書に従ってＥｖａＥＺ（商標名）蛍光ポリメラーゼ活性アッセイキット（Ｂｉｏｔｉｕｍ, Ｈａｙｗａｒｄ, ＣＡ）を用いて測定した。組換えＤｎａＥ１を、水又は阻害剤サンプルとともにインキュベートした。酵素活性を、７５００Ｒｅａｌ−ＴｉｍｅＰＣＲシステム（ＡｐｐｌｉｅｄＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を用いて蛍光によって定量した。蛍光を、３７℃で１２分間にわたり１分ごとに読み取った。ポリメラーゼ活性によって生じる蛍光変化速度（蛍光単位／分）を取って、ＩＣ_５０を計算した。

結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）ＭＩＣ測定：
単離結核菌（Ｍｙｃｏｂｖａｃｔｅｒｉａｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）（Ｍｔｂ）細胞（ＡＴＣＣ２７２９４）を、ＡＤＣ１００ｍＬ（水１００ｍＬ中ＢＳＡ分画Ｖ５ｇ、グルコース２ｇ、及びＮａＣｌ０．８１ｇ）を加えた７Ｈ９培地（Ｍｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋ７Ｈ９ブロス）４．７ｇ、水（２回蒸留）９００ｍＬ、グリセリン２ｍＬ、及びＴｗｅｅｎ８００．５ｍＬでＯＤ０．２から０．３まで増殖させた。９６ウェルプレートで、化合物を連続希釈した。陽性対照はイソニアジドであった。陰性対照は、ＤＭＳＯのみであった。１：１０００培地希釈液５０μＬを各ウェルに加えて、１×１０^４細菌／ウェルに近づけた。プレートを、ジップロック袋内で３７℃で合計２週間にわたりインキュベートした。

１週目及び２週目に、プレートを倒立像拡大鏡プレート読取装置で読み取り、増殖又は増殖なしと等級分けした。ＭＩＣは、増殖を完全に阻害する濃度である。両方の時間点でプレートの写真を撮る。

２週目で、１／１０体積ＡｌａｍａｒＢｌｕｅを、７Ｈ９−通常培地のプレート及びコレステロール培地のプレートに加えた。プレートを３７℃でインキュベートし、２４時間後に、肉眼評点（青＝増殖阻害、ピンク＝増殖）を用いて読み取った。コレステロール培地へのＡｌａｍａｒＢｌｕｅ添加は、ＭＩＣ設定時に培地が冷えた場合に起こるコレステロール沈殿を増殖と区別するのに必要であった。ＡｌａｍａｒＢｌｕｅは、蛍光又は吸光度によって読むことができるが、それは交差スクリーニングのためには行わなかった。

表２：ＤｎａＥ活性及び抗細菌活性のまとめ

臨床単離株ＭＩＣ試験での抗結核化合物の阻害活性のバリデーション（ＭＩＣプロファイリング）：
臨床単離株は、新規化合物のＭＩＣ試験用の２１の十分に特性決定された結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）株（表３参照）のバッチから選択した。これらの株は全て、従来の抗結核薬に対して感受性である。対照のため、結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）Ｈ３７Ｒｖ株を用い、リファンピン又はイソニアジドを陽性薬剤対照として含めた。通常、バッチ１における全ての株を増殖させ、そしてＯＤ、純度などに関して十分に増殖したものを用いた。

表３：ＭＩＣ試験用に選択された薬剤感受性結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）単離株

７Ｈ９培地での単一結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）コロニーの純粋培養物を、１０^８コロニー形成単位／ｍＬに等価な約０．５のＯＤ_{６００ｎｍ}まで増殖させた。１ｍＬ小分けサンプルを−２０℃で冷凍し、各回１個のサンプルを用いてＭＩＣ試験用の１０ｍＬ培養を開始した。培養物を３日間にわたり約０．３のＯＤ_{６００ｎｍ}まで増殖させ、ＭＩＣアッセイ用に１：５００希釈した。

被験化合物を無菌ＤＭＳＯで希釈して２０倍原液（１２．８ｍＭ）とし、室温で約３０分間放置した（場合により、間欠的渦撹拌しながらさらに長く放置して、化合物が完全に溶解するようにする。）。１２．８ｍＭ原液を７Ｈ９で希釈して、ＭＩＣアッセイ用の６４０μＭ作業原液を作った。

９６ウェル丸底フラスコで、マルチチャンネルピペットを用いて、被験化合物の６４０μＭ作業原液１００μＬを、適切な対照とともに７Ｈ９培地５０μＬで連続希釈しながら加えた。１：５００希釈Ｍｔｂ培養物５０μＬをウェルに加えて、微生物濃度を約１０^５コロニー形成単位／ｍＬとし、薬剤濃度を半分とした。プレートを、最初のプラスチック袋又はジップロック袋（Ｓｉｇｍａから購入）に入れた。プレートをＣＯ_２インキュベータでインキュベートし、７日後及び再度１４日後に、単純にプレートを見て、ペレットを増殖（＋＋＋）、増殖なし（−）又は＜５０％の場合には部分増殖（＋／−）のいずれかとして記録シートに評点することで肉眼での読み取りを行った。基本的に、プレートの下に置いて細胞ペレットを見るための拡大鏡である倒立像プレート読取装置も用いることができる。

増殖を示さない連続希釈における最後の列は、化合物の最小阻害濃度（ＭＩＣ_９９）を表す。

本発明の代表的化合物は、抗マイコバクテリア活性を示す。例えば、実施例９０、９４、１００、１０８、１０９、１１８、及び２０４の化合物は、ナルゲニシン以上のＭＩＣを有することが確認された。

表４：ＭＴＢパネルに対するナルゲニシン化合物の活性

Claims

下記式Ｉの化合物又は医薬として許容されるその塩。

［式中、

は

であり；
Ｙは、Ｏ、−ＮＲ^Ｂ、Ｓ又は−ＳＯ_２であり；
Ｚは、Ｏ又は−ＮＲ^０であり；
Ｒ^０は、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、ＡｒｙＡ又はＨｅｔＡであり；
Ｒ^１ａは、Ｈ；Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_３−６シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、ＡｒｙＡ又はＨｅｔＡであり；
前記アルキルは、ハロゲン、−ＮＲ^ＢＲ^Ｃ、＝ＮＯＨ、−ＯＲ^Ａ、−イソインドリン−１，３−ジオン又は−１Ｈ−インデン−１，３（２Ｈ）−ジオンで置換されていてもよく；
Ｒ^１ｂは、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル又はＣ_２−６アルケニルであり；
Ｒ^Ａは、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_３−６シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_２−６アルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^ｇ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｇ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^ｇ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｇ、ＡｒｙＡ、ＨｅｔＡ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＡｒｙＡ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＡ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＡ、−ＳＯ_２ＯＨ又はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）であり；
いずれのアルキルも、独立にハロゲン、−ＮＲ^ｘＲ^ｙ、−Ｎ^＋Ｒ^ｘＲ^ｙＲ^ｚ、−ＳＣＨ_３、ＡｒｙＡ及びＨｅｔＡから選択される１個若しくは２個の置換基で置換されていてもよく；そして
いずれのアルケニルも、ＡｒｙＡで置換されていてもよく；
Ｒ^ｇは、Ｈ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＣｌ_３、−ＮＲ^ｘＲ^ｙ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｘＲ^ｙ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ_３、ＡｒｙＡ又は−ＣＨ（ＣＨ_２−ＡｒｙＡ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＡｒｙＡであり、
前記アルキル又はシクロアルキルは、１から３個の−ＮＲ^ｘＲ^ｙ、−Ｎ^＋Ｒ^ｘＲ^ｙＲ^ｚ、−Ｎ^＋Ｒ^ｘＲ^ｖＲ^ｗ又は−ＯＨ置換基、又は、Ｃ_１−６アルコキシ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｘＲ^ｙ、−ＮＲ^ｖＲ^ｗ、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｘＲ^ｙ、ＡｒｙＡ及びＨｅｔＡから選択される１個の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙ及びＲ^ｚは、独立に、Ｈ又はＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^ｖ及びＲ^ｗは、１から３個の−ＯＨ置換基で置換されたＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^Ｂは、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、−（ＣＨ_２）_０−３Ｃ_３−６シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ，Ｃ_１−６アルコキシ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−（ＣＨ_２）_０−３ＡｒｙＡ又は−（ＣＨ_２）_０−３ＨｅｔＡであり；
前記アルキルは、−ＮＲ^ｘＲ^ｙ又は−ＯＨで置換されていてもよく；
Ｒ^Ｃは、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル又はＣ_３−６シクロアルキルであり；
Ｒ^ｂは、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、ＡｒｙＡ又はＨｅｔＡであり；
Ｒ^２ａは、ハロゲン、−ＮＲ^ＢＲ^Ｃ又は−ＯＲ^２′であり；
Ｒ^２ｂは、Ｈであり；又は
Ｒ^２ａ及びＲ^２ｂが一緒になって、＝Ｏ、又はＮ、Ｏ及びＳから選択される０、１若しくは２個のヘテロ原子環原子を有する３から６員環を形成し；
Ｒ^２′は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｘＲ^ｙ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＣｌ_３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ_３−６シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_２−ＨｅｔＡ又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）_２−ＡｒｙＡであり；
Ｒ^３は、Ｈであり；
Ｒ^４ａは、Ｈ、Ｃ_１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ_２−６アルケニル、−ＣＨ_２ＮＯ_２、シアノ、−ＮＲ^ｘＲ^ｙ、−ＮＲ^ｘ（ＣＨ_２）_１−３ＡｒｙＡ、−ＮＲ^ｘ（ＣＨ_２）_１−３ＨｅｔＡ、−ＮＲ^ｘ（ＣＨ_２）_１−３ＮＲ^ｘＲ^ｙ、−ＮＲ^ｘ（ＣＨ_２）_１−３ＮＲ^ｙＨｅｔＡ、−ＮＨＣ_１−６アルキル、−ＮＨ−ＡｒｙＡ、−ＮＨ−ＨｅｔＡ、−ＮＨＣ_１−６アルキル−Ｒ^ｚ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−ＡｒｙＡ、−Ｏ−ＨｅｔＡ、−ＯＣＨ_２−ＨｅｔＡ、−ＯＣＨ_２−ＡｒｙＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ_３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−ＯＣ（＝Ｏ）−ＡｒｙＡ、−ＳＯ_２ＯＨ、ＡｒｙＡ又はＨｅｔＡであり；
Ｒ^４ｂは、Ｈであり；又は
Ｒ^３及びＲ^４ａが一緒になって結合を形成し；又は
Ｒ^４ａ及びＲ^４ｂが一緒になって＝Ｏを形成し；
Ｒ^ｚは、−ＮＲ^ｘＲ^ｙ、ジスルファニルＣ_１−６アルキルアミン、ＡｒｙＡ又はＨｅｔＡであり；又は
Ｒ^５ａは、Ｈ、−Ｃ_１−６アルキル、−ＯＨ又はＡｒｙＡであり；
Ｒ^５ｂは、Ｈであり；又は
Ｒ^５ａ及びＲ^５ｂが一緒になって、＝Ｏ又は＝Ｃを形成し；
Ｒ^６ａは、Ｈ、−Ｃ_１−６アルキル、−ＯＨ又はＡｒｙＡであり；
Ｒ^６ｂは、Ｈであり；又は
Ｒ^６ａ及びＲ^６ｂが一緒になって、＝Ｏ又は＝Ｃを形成し；又は
Ｒ^５ａ及びＲ^６ａが一緒になって結合を形成し、又はそれらが結合している原子とともに、オキシラン；独立にＦ、Ｃｌ及び−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１−６アルキルから選択される１個若しくは２個の置換基で置換されていてもよいシクロプロピル環；−ＯＲ^Ｄで置換されていてもよいシクロペンチル環；オキセタニル環；ピロリジニル環［ここで、当該ピロリジニル環はＲ^Ｂで置換されている］；又はイソオキサゾリジニル環［ここで、当該イソオキサゾリジニル環はＲ^ｂで置換される］を形成し；
Ｒ^Ｄは、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^ｂであり；
Ｒ^７は、−ＯＲ^８又は−ＮＲ^ＢＲ^Ｃであり；
Ｒ^８は、Ｈ又はＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^９、Ｒ^１０及びＲ^１１は、独立に、Ｈ、−ＣＨ_３又は−ＯＨであり；
Ｒ^１２ａは、−ＣＨ_３又は−ＣＨ_２ＯＨであり；
Ｒ^１２ｂ及びＲ^１３は、Ｈであるか、それらが一緒になって結合を形成し、又はそれらが結合している原子とともにシクロプロピル環を形成し；
Ｒ^１４は、Ｈ又はＣ_１−６アルキルであり；
ＡｒｙＡは、
１）独立にハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アミノアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、シアノ、−（ＣＨ_２）_０−３ＮＲ^ｘＲ^ｙ、−（ＣＨ_２）_０−３Ｎ^＋Ｒ^ｘＲ^ｙＲ^ｚ、−ＯＨ、−ＣＨ＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＯＣ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−（ＣＨ_２）_０−１Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＡｒｙＢ、−ＮＯ_２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、＝Ｏ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−（ＣＨ_２）_０−３ＡｒｙＢ及び−（ＣＨ_２）_０−３ＨｅｔＢから選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい、Ｎ、四級塩としてのＮ、Ｏ及びＳから独立に選択される０、１、２、３若しくは４個の環原子を有する４から６員の単環式芳香環；又は
２）独立にハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アミノアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、シアノ、−（ＣＨ_２）_０−３ＮＲ^ｘＲ^ｙ、−（ＣＨ_２）_０−３Ｎ^＋Ｒ^ｘＲ^ｙＲ^ｚ、−ＯＨ、−ＣＨ＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＯＣ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−（ＣＨ_２）_０−１Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＡｒｙＢ、−ＮＯ_２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、＝Ｏ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−（ＣＨ_２）_０−３ＡｒｙＢ及び−（ＣＨ_２）_０−３ＨｅｔＢから選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい、０、１、２若しくは３個のＮ、又は四級塩としてのＮ環原子を有する７から１１員二環式芳香環
であり；
ＨｅｔＡは、
１）独立にハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アミノアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、シアノ、−（ＣＨ_２）_０−３ＮＲ^ｘＲ^ｙ、−（ＣＨ_２）_０−３Ｎ^＋Ｒ^ｘＲ^ｙＲ^ｚ、−ＯＨ、−（ＣＨ_２）_０−１Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−（ＣＨ_２）_０−１Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^ｂ、−（ＣＨ_２）_０−１Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_２）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ_２−ＡｒｙＢ、−（ＣＨ_２）_３Ｎ_３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−（ＣＨ_２）_０−３ＡｒｙＢ及び−（ＣＨ_２）_０−３ＨｅｔＢから選択される１個若しくは２個の置換基で置換されていてもよい、Ｎ、四級塩としてのＮ、Ｏ及びＳから独立に選択される１個若しくは２個のヘテロ原子環原子を有する４から６員の飽和若しくはモノ不飽和単環式環；又は
２）独立にハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アミノアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、シアノ、−（ＣＨ_２）_０−３ＮＲ^ｘＲ^ｙ、−（ＣＨ_２）_０−３Ｎ^＋Ｒ^ｘＲ^ｙＲ^ｚ、−ＯＨ、−（ＣＨ_２）_０−１Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−（ＣＨ_２）_０−１Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^ｂ、−（ＣＨ_２）_０−１Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_２）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ_２−ＡｒｙＢ、−（ＣＨ_２）_３Ｎ_３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−（ＣＨ_２）_０−３ＡｒｙＢ及び−（ＣＨ_２）_０−３ＨｅｔＢから選択される１個若しくは２個の置換基で置換されていてもよい、Ｎ、四級塩としてのＮ、Ｏ及びＳから独立に選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子環原子を有する７から１１員の飽和若しくはモノ不飽和二環式環
であり；
ＡｒｙＢは、
１）独立にハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アミノアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、シアノ、−ＮＨ_２、−ＯＨ、−（ＣＨ_２）_０−３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｘＲ^ｙ、−（ＣＨ_２）_１−３ＳＯ_２ＮＲ^ｘＲ^ｙ、−ＣＨ＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＯＣ_１−６アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−ＮＯ_２、−Ｎ^＋（Ｏ）ＯＨ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル又は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１−６アルキルから選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい、Ｎ、四級塩としてのＮ、Ｏ及びＳから独立に選択される０、１、２、又は３環原子を有する４から６員の単環式芳香環；又は
２）独立にハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アミノアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、シアノ、−ＮＨ_２、−ＯＨ、−（ＣＨ_２）_０−３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｘＲ^ｙ、−（ＣＨ_２）_１−３ＳＯ_２ＮＲ^ｘＲ^ｙ、−ＣＨ＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＯＣ_１−６アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−ＮＯ_２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１−６アルキルから選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい、１、２若しくは３個のＮ又は四級塩としてのＮ環原子を有する７から１１員二環式芳香環
であり；
ＨｅｔＢは、
１）独立にハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アミノアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、−（ＣＨ_２）_０−３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｘＲ^ｙ、シアノ、−ＮＨ_２、−ＯＨ及び−（ＣＨ_２）_０−３ＨｅｔＣから選択される１個若しくは２個の置換基で置換されていてもよい、Ｎ、四級塩としてのＮ、Ｏ及びＳから独立に選択される１個若しくは２個のヘテロ原子環原子を有する４から６員の飽和若しくはモノ不飽和単環式環；又は
２）独立にハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アミノアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、−（ＣＨ_２）_０−３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｘＲ^ｙ、シアノ、−ＮＨ_２、−ＯＨ及び−（ＣＨ_２）_０−３ＨｅｔＣから選択される１個若しくは２個の置換基で置換されていてもよい、Ｎ、四級塩としてのＮ、Ｏ及びＳから独立に選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子環原子を有する７から１１員の飽和若しくはモノ不飽和二環式環
であり；
ＨｅｔＣは、
１）独立にＮ、四級塩としてのＮ、Ｏ及びＳから選択される１個若しくは２個のヘテロ原子環原子を有する４から６員の飽和若しくはモノ不飽和単環式環；又は
２）独立にＮ、四級塩としてのＮ、Ｏ及びＳから選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子環原子を有する７から１１員の飽和若しくはモノ不飽和二環式環
であり；
但し、
当該化合物はノズスミシンではなく、そして

が

であり；
Ｙ及びＺがＯであり；
Ｒ^１ｂ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１及びＲ^１４がＨであり；
Ｒ^２ａが−ＯＨであり；
Ｒ^４ａが−ＯＣ（＝Ｏ）−ピロリルであり；
Ｒ^５ａ及びＲ^６ａが一緒になって結合を形成し；
Ｒ^１２ｂ及びＲ^１３が一緒になって結合を形成し；
Ｒ^７が−ＯＨ又は−ＯＣＨ_３であり；
Ｒ^１２ａが−ＣＨ_３である場合；
Ｒ^１ａは、−ＯＨで置換されていてもよいエチル；Ｃ_１−６アルコキシ；ヒドロキシル及びメトキシ；アミン若しくはＣ_１−３アルキルで置換されたアミン；又は＝ＮＯＨではない。］
ＹがＯである請求項１に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩。
下記式を有する請求項１若しくは２に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩。

［式中、ＺはＯ又は−ＮＨである。］
Ｒ^１ａが、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＮＨ−シクロプロピル、−ＣＨ（ＣＨ_３）＝ＮＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＯＲ^Ａ、−ＣＨ（ＣＨ_３）−１Ｈ−インデン−１，３（２Ｈ）−ジオン、−ＣＨ（ＣＨ_３）−イソインドリン−１，３−ジオン、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル又はＡｒｙＡであり；
Ｒ^１ｂがＨであり；
Ｒ^Ａが、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^ｇ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｇ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^ｇ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｇ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＡｒｙＡ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＡ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＡ、−ＳＯ_２ＯＨ又はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルであり；
前記アルキルが、独立にハロゲン、−ＳＣＨ_３、ＡｒｙＡ及びＨｅｔＡから選択される１個若しくは２個の置換基で置換されていてもよく；そして
Ｒ^ｇが、Ｈ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＣｌ_３、−ＮＲ^ｘＲ^ｙ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｘＲ^ｙ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ_３；及びＡｒｙＡ又は−ＣＨ（ＣＨ_２−ＡｒｙＡ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＡｒｙＡであり、
前記アルキルが、１から３個の−ＮＲ^ｘＲ^ｙ若しくは−ＯＨ置換基又はＣ_１−６アルコキシ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｘＲ^ｙ、−ＮＲ^ｖＲ^ｗ、ＡｒｙＡ及びＨｅｔＡから選択される１個の置換基によって置換されていてもよい、請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩。
下記式を有する請求項４に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩。

［式中、
Ｒ^２ａは、ハロゲン又は−ＯＲ^２′であり；
Ｒ^２ｂは、Ｈであり；又は
Ｒ^２ａ及びＲ^２ｂが一緒になって＝Ｏを形成し；
Ｒ^２′は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｘＲ^ｙ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＣｌ_３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ_３−６シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_２−ＨｅｔＡ又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）_２−ＡｒｙＡであり；
Ｒ^５ａは、Ｈ又は−ＯＨであり；
Ｒ^５ｂは、Ｈであり；又は
Ｒ^５ａ及びＲ^５ｂが一緒になって、＝Ｏ又は＝Ｃを形成し；
Ｒ^６ａは、Ｈ又は−ＯＨであり；
Ｒ^６ｂは、Ｈであり；又は
Ｒ^６ａ及びＲ^６ｂが一緒になって、＝Ｏ又は＝Ｃを形成し；又は
Ｒ^５ａ及びＲ^６ａが一緒になって結合を形成し、又はそれらが結合している原子とともにオキシランを形成し；
Ｒ^７は、−ＯＲ^８であり；
Ｒ^８は、Ｈ又はＣ_１−６アルキルであり；
ＡｒｙＡは、
１）独立にハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、シアノ、−（ＣＨ_２）_０−１ＮＲ^ｘＲ^ｙ、−ＯＨ、−ＣＨ＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＯＣ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＡｒｙＢ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、＝Ｏ、−（ＣＨ_２）_０−１ＡｒｙＢ及び−ＣＨ_２ＨｅｔＢから選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい、独立にＮ、四級塩としてのＮ、Ｏ及びＳから選択される０、１、又は２個の環原子、又は４個のＮ環原子を有する５から６員の単環式芳香環；又は
２）０個のＮ環原子を有する１０員の二環式芳香環
であり；
ＨｅｔＡは、
１）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＯＨ、及び＝Ｏから選択される１個の置換基で置換されていてもよい、独立にＮ、四級塩としてのＮ、及びＯから選択される１個若しくは２個のヘテロ原子環原子を有する５から６員の飽和若しくはモノ不飽和単環式環；又は
２）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−（ＣＨ_２）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_２）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ_２−ＡｒｙＢ、−（ＣＨ_２）_３Ｎ_３及び−（ＣＨ_２）_３ＨｅｔＢから選択される１個の置換基で置換されていてもよい、２個のＮ又は四級塩としてのＮ環原子を有する８員の飽和二環式環
であり；
ＡｒｙＢは、
Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＯ_２、−Ｎ^＋（Ｏ）ＯＨ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１−６アルキルから選択される１個の置換基で置換されていてもよい、Ｎ、四級塩としてのＮ、及びＳから選択される０又は１個の環原子を有する５から６員の単環式芳香環であり；
ＨｅｔＢは、
Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２及び−（ＣＨ_２）_３ＨｅｔＣから選択される１個の置換基で置換されていてもよい、２個のＮ又は四級塩としてのＮ環原子を有する８員の飽和二環式環であり；
ＨｅｔＣは、
２個のＮ、又は四級塩としてのＮ環原子を有する８員の飽和二環式環である。］
ＡｒｙＡが、
１）フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、フェニル、ピリジニル、テトラゾリル、チアゾリル又はチオフェニルから選択される単環式環であり、ここで当該単環式環におけるいずれのＮ環原子も、四級塩の形態であってもよく、ここで、当該単環式環は、独立にハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、シアノ、−（ＣＨ_２）_０−１ＮＲ^ｘＲ^ｙ、−ＯＨ、−ＣＨ＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＯＣ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＡｒｙＢ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、＝Ｏ、−（ＣＨ_２）_０−１ＡｒｙＢ及び−ＣＨ_２ＨｅｔＢから選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、又は
２）ナフタレニル
であり、
ＨｅｔＡが、
１）モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニルから選択される単環式環であり、ここで、当該単環式環におけるいずれのＮ環原子も四級塩の形態であってもよく、そしてここで、当該単環式環はＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＯＨ及び＝Ｏから選択される１個の置換基で置換されていてもよく；又は
２）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−（ＣＨ_２）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_２）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ_２−ＡｒｙＢ、−（ＣＨ_２）_３Ｎ_３及び−（ＣＨ_２）_３ＨｅｔＢから選択される１個の置換基で置換されていてもよい、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン
であり；
ＡｒｙＢが、イミダゾリル、フェニル、ピリジニル、ピロリル、チオフェニルから選択される単環式環であり、ここで、当該単環式環におけるいずれのＮ環原子も四級塩の形態であってもよく、そしてここで、当該単環式環はＣ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２，−ＮＯ_２、−Ｎ^＋（Ｏ）ＯＨ又は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１−６アルキルから選択される１個の置換基で置換されていてもよく；
ＨｅｔＢが、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２及び−（ＣＨ_２）_３ＨｅｔＣから選択される１個の置換基で置換されていてもよい、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンであり；
ＨｅｔＣが１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンである、請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ^４ａが、Ｈ、−ＮＨ_２、−ＯＨ、シアノ、

であり；
Ｒ^４ｂがＨであり；又は
Ｒ^４ａ及びＲ^４ｂが一緒になって＝Ｏを形成している、請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩。
Ｒ^２ａが、−ＯＨ、Ｆ、

であり；
Ｒ^２ｂがＨであり；又は
Ｒ^２ａ及びＲ^２ｂが一緒になって＝Ｏを形成している、請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩。
Ｒ^１ａが、Ｈ、メチル、エチル、フェニル、

であり；
Ｒ^１ｂがＨである、請求項１から８のいずれか１項に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩。
である請求項１に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩。
下記式を有する請求項１に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩。

［式中、
Ｒ^Ａは、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_３−６シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^ｇ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｇ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^ｇ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｇ、ＡｒｙＡ、ＨｅｔＡ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＡｒｙＡ又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＡであり；
いずれのアルキルも、独立にハロゲン、−ＮＲ^ｘＲ^ｙ、−Ｎ^＋Ｒ^ｘＲ^ｙＲ^ｚ、−ＳＣＨ_３、ＡｒｙＡ及びＨｅｔＡから選択される１個若しくは２個の置換基で置換されていてもよく；
前記アルケニルは、ＡｒｙＡで置換されていてもよく；
Ｒ^ｂは、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、ＡｒｙＡ又はＨｅｔＡであり；
Ｒ^ｇは、Ｈ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＣｌ_３、−ＮＲ^ｘＲ^ｙ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｘＲ^ｙ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ_３又はＡｒｙＡであり、前記アルキル又はシクロアルキルは、１から３個の−ＮＲ^ｘＲ^ｙ若しくは−ＯＨ置換基又はＣ_１−６アルコキシ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｘＲ^ｙ、−ＮＲ^ｖＲ^ｗ、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｘＲ^ｙ、ＡｒｙＡ及びＨｅｔＡから選択される１個の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ^ｋは、Ｈ、−ＣＨ_３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−ＣＨ＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ_３又は−ＯＨであり；
Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙ及びＲ^ｚは、独立に、Ｈ又はＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^ｖ及びＲ^ｗは、１から３個の−ＯＨ置換基で置換されたＣ_１−６アルキルであり；
ＡｒｙＡは、
１）独立にハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アミノアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、シアノ、−ＮＨ_２，−ＯＨ、−ＣＨ＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＯＣ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＡｒｙＢ、−ＮＯ_２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−（ＣＨ２）_０−３ＡｒｙＢ及び−（ＣＨ_２）_０−３ＨｅｔＢから選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい、独立にＮ、四級塩としてのＮ、Ｏ及びＳから選択される０、１、２、又は３個の環原子を有する４から６員の単環式芳香環；又は
２）独立にＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アミノアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、シアノ、−ＮＨ_２、−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−（ＣＨ_２）_０−３ＡｒｙＢ及び−（ＣＨ_２）_０−３ＨｅｔＢから選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい、１、２若しくは３個のＮ又は四級塩としてのＮ環原子を有する７から１１員二環式芳香環
であり；
ＨｅｔＡは、
１）独立にハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アミノアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、シアノ、−ＮＨ_２、−ＯＨ、−（ＣＨ_２）_０−１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−（ＣＨ_２）_０−３ＡｒｙＢ及び−（ＣＨ_２）_０−３ＨｅｔＢから選択される１個若しくは２個の置換基で置換されていてもよい、独立にＮ、四級塩としてのＮ、Ｏ及びＳから選択される１個若しくは２個のヘテロ原子環原子を有する４から６員の飽和若しくはモノ不飽和単環式環；又は
２）独立にハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アミノアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、シアノ、−ＮＨ_２、−ＯＨ、−（ＣＨ_２）_０−１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−（ＣＨ_２）_０−３ＡｒｙＢ及び−（ＣＨ_２）_０−３ＨｅｔＢから選択される１個若しくは２個の置換基で置換されていてもよい、独立にＮ、四級塩としてのＮ、Ｏ及びＳから選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子環原子を有する７から１１員の飽和若しくはモノ不飽和二環式環
であり；
ＡｒｙＢは、
１）独立にハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アミノアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、シアノ、−ＮＨ_２、−ＯＨ、−（ＣＨ_２）_１−３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｘＲ^ｙ、−（ＣＨ_２）_１−３ＳＯ_２ＮＲ^ｘＲ^ｙ、−ＣＨ＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＯＣ_１−６アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−ＮＯ_２、−Ｎ^＋（Ｏ）ＯＨ及び−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキルから選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい、独立にＮ、四級塩としてのＮ、Ｏ及びＳから選択される０、１、２、又は３個の環原子を有する４から６員の単環式芳香環；又は
２）独立にＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アミノアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、シアノ、−ＮＨ_２及び−ＯＨから選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい、１、２若しくは３個のＮ又は四級塩としてのＮ環原子を有する７から１１員二環式芳香環
であり；
ＨｅｔＢは、
１）独立にハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アミノアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、シアノ、−ＮＨ_２及び−ＯＨから選択される１個若しくは２個の置換基で置換されていてもよい、独立にＮ、四級塩としてのＮ、Ｏ及びＳから選択される１個若しくは２個のヘテロ原子環原子を有する４から６員の飽和若しくはモノ不飽和単環式環；又は
２）独立にハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アミノアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、シアノ、−ＮＨ_２及び−ＯＨから選択される１個若しくは２個の置換基で置換されていてもよい、独立にＮ、四級塩としてのＮ、Ｏ及びＳから選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子環原子を有する７から１１員の飽和若しくはモノ不飽和二環式環
である。］
Ｒ^Ａが、Ｈ、−Ｃ_１−６アルキル−ＨｅｔＡ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＡｒｙＡ又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＡである、請求項１１に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩。
Ｒ^Ａが−Ｃ（＝Ｏ）−ＡｒｙＡであり、ここで、ＡｒｙＡが−ＣＨ_２−ＡｒｙＢによって置換されたフェニルである、請求項１２に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩。
ＡｒｙＢがピリジニル又はイミダゾリルであり、ここで、１個のＮ環原子が四級塩の形態であってもよく、ＡｒｙＢが−ＣＨ_３で置換されていてもよい、請求項１３に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩。
Ｒ^Ａが−Ｃ_１−６アルキル−ＨｅｔＡ又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＡである、請求項１１に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩。
ＨｅｔＡがモルホリニル又は１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンである、請求項１５に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩。
Ｒ^ｋがＨ又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１−６アルキルである、請求項１１に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩。
である請求項１１に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩。
請求項１から１８のいずれか１項に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩、及び医薬として許容される担体を含む医薬組成物。
細菌感染を有する対象者における細菌ＤｎａＥの阻害方法であって、前記対象者に対して、（ｉ）有効量の請求項１から１８のいずれか１項に記載の化合物若しくは医薬として許容されるその塩、又は（ｉｉ）請求項１９に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
処置を必要とする対象者に対して、（ｉ）治療上有効量の請求項１から１８のいずれか１項に記載の化合物若しくは医薬として許容されるその塩、又は（ｉｉ）請求項１９に記載の医薬組成物を投与することを含む、細菌感染の治療方法。
細菌感染を有する対象者における細菌ＤｎａＥ活性を阻害するための、又は細菌感染を有する対象者におけるＤｎａＥ活性を阻害する医薬の調製における、請求項１から１８のいずれか１項に記載の化合物若しくは医薬として許容されるその塩の使用。
前記細菌感染が、シュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）属種、クレブシエラ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）属種、エンテロバクター（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）属種、エシェリキア（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ）属種、モルガネラ（Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ）属種、シトロバクター（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ）属種、セラチア（Ｓｅｒｒａｔｉａ）属種又はアシンテトバクター（Ａｃｉｎｔｅｔｏｂａｃｔｅｒ）属種によるものである、請求項２０若しくは２１に記載の方法又は請求項２２に記載の使用。
処置を必要とする対象者における結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）感染の治療方法であって、当該対象者に対して、ナルゲニシン化合物又は医薬として許容されるその塩、及び医薬として許容される担体を投与することを含む方法。
前記対象者がヒトである請求項２４に記載の方法。
前記化合物又は医薬として許容されるその塩が、経口投与、非経口投与、又は局所投与される、請求項２５に記載の方法。
前記式Ｉのナルゲニシン化合物の有効量が０．１から１００ｍｇ／ｋｇである、請求項２４に記載の方法。
前記結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）が、薬剤耐性マイコバクテリア株である請求項２４に記載の方法。
前記ナルゲニシン化合物が、ナルゲニシンＡ_１、１８−デオキシナルゲニシンＡ_１、１８−デオキシ−１８−オキソナルゲニシンＡ_１、１８−クロロ−１８−デオキシナルゲニシンＡ_１、１８−アジド−１８−デオキシナルゲニシンＡ_１、１８−Ｏ−チオカルボニル−１′−イミダゾールナルゲニシンＡ_１、ナルゲニシンＢ_１、ナルゲニシンＢ_２、ナルゲニシンＢ_３、ナルゲニシンＣ_１又はノズスミシンである請求項２４に記載の方法。
前記ナルゲニシン化合物が、請求項１から１８のいずれか１項に記載の化合物である請求項２４に記載の方法。