RU2012112396A - Ингибиторы киназы, их пролекарственные формы и их применение в терапии - Google Patents

Ингибиторы киназы, их пролекарственные формы и их применение в терапии Download PDF

Info

Publication number
RU2012112396A
RU2012112396A RU2012112396/04A RU2012112396A RU2012112396A RU 2012112396 A RU2012112396 A RU 2012112396A RU 2012112396/04 A RU2012112396/04 A RU 2012112396/04A RU 2012112396 A RU2012112396 A RU 2012112396A RU 2012112396 A RU2012112396 A RU 2012112396A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
methyl
pyrido
dimethyl
pyrimidin
amino
Prior art date
Application number
RU2012112396/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2568639C2 (ru
Inventor
Джеффри Брюс СМЕЙЛЛ
Адам Ворн ПАТТЕРСОН
Го-Лян ЛУ
Хо Хуат ЛИ
Амир АШООРЗАДЕХ
Роберт Форбз АНДЕРСОН
Уилльям Роберт Уилсон
Уилльям Александр ДЕННИ
Хуай-Лин ХСУ (Энни)
Андрей МАРОЗ
Стефен Майкл Фрейзер ДЖЕЙМИСОН
Александра Мари МАУДЭЙ
Кендалл Мари КАРЛИН
Original Assignee
Окленд Юнисервисиз Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Окленд Юнисервисиз Лимитед filed Critical Окленд Юнисервисиз Лимитед
Publication of RU2012112396A publication Critical patent/RU2012112396A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2568639C2 publication Critical patent/RU2568639C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

1. Ингибитор киназы формулы I:где либо(1) Rпредставляет собой H, и(a) Rпредставляет собой (3-хлорбензил)окси-, и Rпредставляет собой хлор;(b) Rи R, вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют 1-(3-фторбензил)-1Н-пиразол;(c) Rпредставляет собой 2-пиридинилметокси, и Rпредставляет собой хлор;(d) Rи Rоба представляют собой хлор;(e) Rпредставляет собой хлор, и Rпредставляет собой бром;(f) Rи Rоба представляют собой бром;(g) Rпредставляет собой фтор, и Rпредставляет собой этинил;(h) Rпредставляет собой хлор, и Rпредставляет собой этинил;(i) Rпредставляет собой бром, и Rпредставляет собой этинил;(j) за исключением тех случаев, когда Rнаходится в 3-положении в сочетании с Rв 4-положении, Rпредставляет собой бром и Rпредставляет собой фтор;(k) Rпредставляет собой 2-пиридинилметокси, и Rпредставляет собой фтор; или(l) Rпредставляет собой 2-пиридинилметокси и Rпредставляет собой бром; либо(2) по меньшей мере один из R, Rи Rвыбран из бензилокси, 3-хлорбензилокси и 2-пиридинилметокси, и когда по меньшей мере один из R, Rи Rне является бензилокси, 3-хлорбензилокси или 2-пиридинилметокси, каждый из остальных независимо выбран из H, галогена и C-Cалкинила, при условии, что когда один из R, Rи Rпредставляет собой бензилокси или 2-пиридинилметокси, другие два из R, Rи Rне могут представлять собой H; либо(3) два из R, Rи R, вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют 1-(3-фторбензил)-1H-пиразол, а оставшийся выбран из H, галогена и CCалкинила;или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.2. Ингибитор киназы по п.1, гдеRпредставляет собой Н, и(a) Rпредставляет собой (3-хлорбензил)окси-, и Rпредставляет собой хлор;(b) Rи R, вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, �

Claims (40)

1. Ингибитор киназы формулы I:
Figure 00000001
где либо
(1) R1 представляет собой H, и
(a) R2 представляет собой (3-хлорбензил)окси-, и R3 представляет собой хлор;
(b) R2 и R3, вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют 1-(3-фторбензил)-1Н-пиразол;
(c) R2 представляет собой 2-пиридинилметокси, и R3 представляет собой хлор;
(d) R2 и R3 оба представляют собой хлор;
(e) R2 представляет собой хлор, и R3 представляет собой бром;
(f) R2 и R3 оба представляют собой бром;
(g) R2 представляет собой фтор, и R3 представляет собой этинил;
(h) R2 представляет собой хлор, и R3 представляет собой этинил;
(i) R2 представляет собой бром, и R3 представляет собой этинил;
(j) за исключением тех случаев, когда R2 находится в 3-положении в сочетании с R3 в 4-положении, R2 представляет собой бром и R3 представляет собой фтор;
(k) R2 представляет собой 2-пиридинилметокси, и R3 представляет собой фтор; или
(l) R2 представляет собой 2-пиридинилметокси и R3 представляет собой бром; либо
(2) по меньшей мере один из R1, R2 и R3 выбран из бензилокси, 3-хлорбензилокси и 2-пиридинилметокси, и когда по меньшей мере один из R1, R2 и R3 не является бензилокси, 3-хлорбензилокси или 2-пиридинилметокси, каждый из остальных независимо выбран из H, галогена и C2-C4 алкинила, при условии, что когда один из R1, R2 и R3 представляет собой бензилокси или 2-пиридинилметокси, другие два из R1, R2 и R3 не могут представлять собой H; либо
(3) два из R1, R2 и R3, вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют 1-(3-фторбензил)-1H-пиразол, а оставшийся выбран из H, галогена и C2-C4 алкинила;
или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
2. Ингибитор киназы по п.1, где
R1 представляет собой Н, и
(a) R2 представляет собой (3-хлорбензил)окси-, и R3 представляет собой хлор;
(b) R2 и R3, вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют 1-(3-фторбензил)-1Н-пиразол;
(c) R2 представляет собой 2-пиридинилметокси, и R3 представляет собой хлор;
(d) R2 и R3 оба представляют собой хлор;
(e) R2 представляет собой хлор, и R3 представляет собой бром;
(f) R2 и R3 оба представляют собой бром;
(g) R2 представляет собой фтор, и R3 представляет собой этинил;
(h) R2 представляет собой хлор, и R3 представляет собой этинил;
(i) R2 представляет собой бром, и R3 представляет собой этинил;
(j) за исключением тех случаев, когда R2 находится в 3-положении в сочетании с R3 в 4-положении, R2 представляет собой бром и R3 представляет собой фтор;
(k) R2 представляет собой 2-пиридинилметокси, и R3 представляет собой фтор; или
(l) R2 представляет собой 2-пиридинилметокси, и R3 представляет собой бром.
3. Ингибитор киназы по п.1, где по меньшей мере один из R1, R2 и R3 выбран из бензилокси, 3-хлорбензилокси и 2-пиридинилметокси, и когда по меньшей мере один из R1, R2 и R3 не является бензилокси, 3-хлорбензилокси или 2-пиридинилметокси, каждый из остальных независимо выбран из H, галогена и C2-C4 алкинила, при условии, что когда один из R1, R2 и R3 представляет собой бензилокси или 2-пиридинилметокси, другие два из R1, R2 и R3 не могут представлять собой H.
4. Ингибитор киназы по п.1, где два из R1, R2 и R3, вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют 1-(3-фторбензил)-1H-пиразол, а оставшийся выбран из H, галогена и C2-C4 алкинила.
5. Ингибитор киназы по п.1 формулы IA
Figure 00000002
где R1 представляет собой H, и либо
(a) R2 представляет собой (3-хлорбензил)окси-, и R3 представляет собой хлор;
(b) R2 и R3, вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют 1-(3-фторбензил)-1H-пиразол;
(c) R2 представляет собой 2-пиридинилметокси, и R3 представляет собой хлор;
(d) R2 и R3 оба представляют собой хлор;
(e) R2 представляет собой хлор, и R3 представляет собой бром;
(f) R2 представляет собой бром, и R3 представляет собой хлор;
(g) R2 и R3 оба представляют собой бром;
(h) R2 представляет собой фтор, и R3 представляет собой этинил;
(i) R2 представляет собой хлор, и R3 представляет собой этинил;
(j) R2 представляет собой бром, и R3 представляет собой этинил;
(k) R2 представляет собой бром, и R3 представляет собой фтор;
(l) R2 представляет собой 2-пиридинилметокси, и R3 представляет собой фтор; либо
(m) R2 представляет собой 2-пиридинилметокси, и R3 представляет собой бром;
и его фармацевтически приемлемая соль и сольват.
6. Ингибитор киназы по п.1, который представляет собой (2E)-N-(4-{3-хлор-4-[(3-хлорбензил)окси]анилино}пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)-4-(диметиламино)-2-бутенамид (1), или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
7. Ингибитор киназы по п.1, который представляет собой (2E)-4-(диметиламино)-N-(4-{[1-(3-фторбензил)-1H-индазол-5-ил]амино}пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)-2-бутенамид (2), или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
8. Ингибитор киназы по п.1, который представляет собой (2E)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил}-4-(диметиламино)-2-бутенамид (3), или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
9. Ингибитор киназы по п.1, который представляет собой (2E)-N-[4-(3,4-дихлоранилино)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]-4-(диметиламино)-2-бутенамид (4), или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
10. Ингибитор киназы по п.1, который представляет собой (2E)-N-[4-(3-бром-4-хлоранилино)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]-4-(диметиламино)-2-бутенамид (5), или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
11. Ингибитор киназы по п.1, который представляет собой (2E)-N-[4-(4-бром-3-хлоранилино)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]-4-(диметиламино)-2-бутенамид (6), или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
12. Ингибитор киназы по п.1, который представляет собой (2Е)-N-[4-(3,4-диброманилино)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]-4-(диметиламино)-2-бутенамид (7), или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
13. Ингибитор киназы по п.1, который представляет собой (2Е)-4-(диметиламино)-N-[4-(3-этинил-4-фторанилино)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]-2-бутенамид (8), или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
14. Ингибитор киназы по п.1, который представляет собой (2E)-N-[4-(4-хлор-3-этиниланилино)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]-4-(диметиламино)-2-бутенамид (9), или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
15. Ингибитор киназы по п.1, который представляет собой (2E)-N-[4-(4-бром-3-этиниланилино)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]-4-(диметиламино)-2-бутенамид (10), или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
16. Ингибитор киназы по п.1, который представляет собой (2Е)-N-[4-(4-бром-3-фторанилино)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]-4-(диметиламино)-2-бутенамид (11), или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
17. Ингибитор киназы по п.1, который представляет собой (2E)-4-(диметиламино)-N-{4-[3-фтор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил}-2-бутенамид (89), или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
18. Ингибитор киназы по п.1, который представляет собой (2E)-N-{4-[3-бром-4-(2-пиридинилметокси)анилино]пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил}-4-(диметиламино)-2-бутенамид (90), или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
19. Применение ингибитора киназы по п.1 для получения лекарственного средства.
20. Применение по п.19, где лекарственное средство представляет собой пролекарство, и ингибитор киназы связан с восстановительным триггером.
21. Восстановительное пролекарство, включающее ингибитор киназы по п.1 и восстановительный триггер, связанный непосредственно или опосредованно с азотом ингибитора киназы.
22. Восстановительное пролекарство по п.21, где восстановительный триггер имеет формулу II:
Figure 00000003
где * представляет собой точку присоединения к атому азота ингибитора киназы, и где в формуле II R5 выбран из С1-C6 алкила, и R4 выбран из Н, метила, этила, трифторметила, -CN, -CONH и пропин-1-ила.
23. Восстановительное пролекарство по п.22, где восстановительный триггер выбран из группы, включающей формулы IIa-IIg:
Figure 00000004
и R5 выбран из метила, этила и пропила.
24. Восстановительное пролекарство по п.23, где восстановительный триггер имеет формулу IIa.
25. Восстановительное пролекарство по п.23, где восстановительный триггер имеет формулу IIa, и R5 представляет собой метил.
26. Восстановительное пролекарство по п.21, где пролекарство представляет собой соединение формулы III:
Figure 00000005
где X представляет собой любой отрицательно заряженный противоион, R1, R2 и R3 имеют значения, определенные для формулы I в п.1, R4 выбран из Н, метила, этила, трифторметила, -CN, -CONH2 и пропин-1-ила, и R5 представляет собой С1-C6 алкил.
27. Восстановительное пролекарство по п.21, где пролекарство представляет собой соединение формулы IIIA
Figure 00000006
где X представляет собой любой отрицательно заряженный противоион, R1, R2 и R3 имеют значения, определенные для формулы I в п.1, и R4 выбран из Н, метила, этила, трифторметила, -CN, -CONH2 и пропин-1-ила.
28. Восстановительное пролекарство по п.21, где пролекарство представляет собой соединение формулы IIIB
Figure 00000007
где X представляет собой любой отрицательно заряженный противоион, R1, R2 и R3 имеют значения, определенные для формулы IA в п.5, и R4 выбран из Н, метила, этила, трифторметила, -CN, -CONH2 и пропин-1-ила.
29. Восстановительное пролекарство по п.28, выбранное из следующих:
(2E)-4-[(4-{3-хлор-4-[(3-хлорбензил)окси]анилино}пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)амино]-N,N-диметил-N-[(1-метил-4-нитро-1Н-имидазол-5-ил)метил]-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (12),
(2E)-4-[(4-{[1-(3-фторбензил)-1H-индазол-5-ил]амино}пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)амино]-N,N-диметил-N-[(1-метил-4-нитро-1H-имидазол-5-ил)метил]-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (13),
(2E)-N-[(1,2-диметил-4-нитро-1H-имидазол-5-ил)метил]-4-[(4-{[1-(3-фторбензил)-1Н-индазол-5-ил]амино}пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)амино]-N,N-диметил-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (14),
(2E)-4-({4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил}амино)-N,N-диметил-N-[(1-метил-4-нитро-1Н-имидазол-5-ил)метил]-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (15),
(2E)-4-{[4-(3,4-дихлоранилино)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]амино}-N,N-диметил-N-[(1-метил-4-нитро-1H-имидазол-5-ил)метил]-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (16),
(2E)-4-{[4-(3-бром-4-хлоранилино)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]амино}-N,N-диметил-N-[(1-метил-4-нитро-1Н-имидазол-5-ил)метил]-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (17),
(2Е)-4-{[4-(4-бром-3-хлоранилино)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]амино}-N,N-диметил-N-[(1-метил-4-нитро-1Н-имидазол-5-ил)метил]-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (18),
(2Е)-4-{[4-(3,4-диброманилино)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]амино}-N,N-диметил-N-[(1-метил-4-нитро-1Н-имидазол-5-ил)метил]-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (19),
(2Е)-4-{[4-(3-этинил-4-фторанилино)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]амино}-N,N-диметил-N-[(1-метил-4-нитро-1Н-имидазол-5-ил)метил]-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (20),
(2Е)-4-{[4-(4-хлор-3-этиниланилино)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]амино}-N,N-диметил-N-[(1-метил-4-нитро-1Н-имидазол-5-ил)метил]4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (21),
(2Е)-4-[(4-{3-хлор-4-[(3-хлорбензил)окси]анилино}пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)амино]-N-[(1,2-диметил-4-нитро-1Н-имидазол-5-ил)метил]-N,N-диметил-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (22),
(2Е)-4-[(4-{3-хлор-4-[(3-хлорбензил)окси]анилино}пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)амино]-N-[(2-этил-1-метил-4-нитро-1Н-имидазол-5-ил)метил]-N,N-диметил-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (23),
(2Е)-4-[(4-{3-хлор-4-[(3-хлорбензил)окси]анилино}пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)амино]-N,N-диметил-N-{[1-метил-4-нитро-2-(трифторметил)-1Н-имидазол-5-ил]метил}-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (24),
(2Е)-4-[(4-{3-хлор-4-[(3-хлорбензил)окси]анилино}пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)амино]-N-[(2-циано-1-метил-4-нитро-1Н-имидазол-5-ил)метил]-N,N-диметил-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (25),
(2Е)-N-{[2-(аминокарбонил)-1-метил-4-нитро-1Н-имидазол-5-ил]метил}-4-[(4-{3-хлор-4-[(3-хлорбензил)окси]анилино}пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)амино]-N,N-диметил-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (26),
(2Е)-4-[(4-{3-хлор-4-[(3-хлорбензил)окси]анилино}пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)амино]-N,N-диметил-N-{[1-метил-4-нитро-2-(1-пропинил)-1Н-имидазол-5-ил]метил}-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (27),
(2Е)-N-[(2-этил-1-метил-4-нитро-1Н-имидазол-5-ил)метил]-4-[(4-{[1-(3-фторбензил)-1Н-имидазол-5-ил]амино}пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)амино]-N,N-диметил-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (28),
(2E)-4-[(4-{[1-(3-фторбензил)-1H-индазол-5-ил]амино}пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)амино]-N,N-диметил-N-{[1-метил-4-нитро-2-(трифторметил)-1H-имидазол-5-ил]метил}-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (29),
(2E)-N-[(2-циано-1-метил-4-нитро-1Н-имидазол-5-ил)метил]-4-[(4-{[1-(3-фторбензил)-1Н-индазол-5-ил]амино}пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)амино]-N,N-диметил-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (30),
(2E)-N-{[2-(аминокарбонил)-1-метил-4-нитро-1H-имидазол-5-ил]метил}-4-[(4-{[1-(3-фторбензил)-1H-индазол-5-ил]амино}пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)амино]-N,N-диметил-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (31),
(2E)-4-[(4-{[1-(3-фторбензил)-1H-индазол-5-ил]амино}пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)амино]-N,N-диметил-N-{[1-метил-4-нитро-2-(1-пропинил)-1H-имидазол-5-ил]метил}-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (32),
(2Е)-4-({4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил}амино)-N-[(1,2-диметил-4-нитро-1Н-имидазол-5-ил)метил]-N,N-диметил-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (33),
(2Е)-4-({4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил}амино)-N-[(2-этил-1-метил-4-нитро-1Н-имидазол-5-ил)метил]-N,N-диметил-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (34),
(2Е)-4-({4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил}амино)-N,N-диметил-N-{[1-метил-4-нитро-2-(трифторметил)-1Н-имидазол-5-ил]метил}-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (35),
(2Е)-4-({4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил}амино)-N-[(2-циано-1-метил-4-нитро-1Н-имидазол-5-ил)метил]-N,N-диметил-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (36),
(2Е)-N-{[2-(аминокарбонил)-1-метил-4-нитро-1H-имидазол-5-ил]метил}-4-({4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил}амино)-N,N-диметил-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (37),
(2Е)-4-({4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил}амино)-N,N-диметил-N-{[1-метил-4-нитро-2-(1-пропинил)-1Н-имидазол-5-ил]метил}-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (38),
(2Е)-4-({4-[3,4-дихлоранилино)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]амино}-N-[(1,2-диметил-4-нитро-1Н-имидазол-5-ил)метил]-N,N-диметил-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (39),
(2Е)-4-({4-[3,4-дихлоранилино)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]амино}-N-[(2-этил-1-метил-4-нитро-1Н-имидазол-5-ил)метил]-N,N-диметил-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (40),
(2Е)-4-{[4-(3,4-дихлоранилино)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]амино}-N,N-диметил-N-{[1-метил-4-нитро-2-(трифторметил)-1Н-имидазол-5-ил]метил}-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (41),
(2Е)-N-[(2-циано-1-метил-4-нитро-1H-имидазол-5-ил)метил]-4-{[4-(3,4-дихлоранилино)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]амино}-N,N-диметил-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (42),
(2Е)-N-{[2-(аминокарбонил)-1-метил-4-нитро-1Н-имидазол-5-ил]метил}-4-{[4-(3,4-дихлоранилино)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]амино}-N,N-диметил-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (43),
(2Е)-4-{[4-(3,4-дихлоранилино)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]амино}-N,N-диметил-N-{[1-метил-4-нитро-2-(1-пропинил)-1Н-имидазол-5-ил]метил}-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (44),
(2Е)-4-{[4-(3-бром-4-хлоранилино)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]амино}-N-[(1,2-диметил-4-нитро-1Н-имидазол-5-ил)метил]-N,N-диметил-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (45),
(2Е)-4-{[4-(3-бром-4-хлоранилино)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]амино}-N-[(2-этил-1-метил-4-нитро-1Н-имидазол-5-ил)метил]-N,N-диметил-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (46),
(2Е)-4-{[4-(3-бром-4-хлоранилино)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]амино}-N,N-диметил-N-{[1-метил-4-нитро-2-(трифторметил)-1Н-имидазол-5-ил]метил}-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (47),
(2Е)-4-{[4-(3-бром-4-хлоранилино)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]амино}-N-[(2-циано-1-метил-4-нитро-1Н-имидазол-5-ил)метил]-N,N-диметил-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (48),
(2Е)-N-{[2-(аминокарбонил)-1-метил-4-нитро-1Н-имидазол-5-ил]метил}-4-{[4-(3-бром-4-хлоранилино)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]амино}-N,N-диметил-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (49),
(2Е)-4-{[4-(3-бром-4-хлоранилино)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]амино}-N,N-диметил-N-{[1-метил-4-нитро-2-(1-пропинил)-1Н-имидазол-5-ил]метил}-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (50),
(2Е)-4-{[4-(4-бром-3-хлоранилино)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]амино}-N-[(1,2-диметил-4-нитро-1Н-имидазол-5-ил)метил]-N,N-диметил-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (51),
(2Е)-4-{[4-(4-бром-3-хлоранилино)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]амино}-N-[(2-этил-1-метил-4-нитро-1Н-имидазол-5-ил)метил]-N,N-диметил-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (52),
(2Е)-4-{[4-(4-бром-3-хлоранилино)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]амино}-N,N-диметил-N-{[1-метил-4-нитро-2-(трифторметил)-1Н-имидазол-5-ил]метил}-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (53),
(2Е)-4-{[4-(4-бром-3-хлоранилино)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]амино}-N-[(2-циано-1-метил-4-нитро-1Н-имидазол-5-ил)метил]-N,N-диметил-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (54),
(2Е)-N-{[2-(аминокарбонил)-1-метил-4-нитро-1Н-имидазол-5-ил]метил}-4-{[4-(4-бром-3-хлоранилино)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]амино}-N,N-диметил-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (55),
(2Е)-4-{[4-(4-бром-3-хлоранилино)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]амино}-N,N-диметил-N-{[1-метил-4-нитро-2-(1-пропинил)-1Н-имидазол-5-ил]метил}-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (56),
(2Е)-4-{[4-(3,4-диброманилино)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]амино}-N-[(1,2-диметил-4-нитро-1Н-имидазол-5-ил)метил]-N,N-диметил-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (57),
(2Е)-4-{[4-(3,4-диброманилино)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]амино}-N-[(2-этил-1-метил-4-нитро-1Н-имидазол-5-ил)метил]-N,N-диметил-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (58),
(2Е)-4-{[4-(3,4-диброманилино)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]амино}-N,N-диметил-N-{[1-метил-4-нитро-2-(трифторметил)-1Н-имидазол-5-ил]метил}-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (59),
(2Е)-N-[(2-циано-1-метил-4-нитро-1Н-имидазол-5-ил)метил]-4-{[4-(3,4-диброманилино)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]амино}-N,N-диметил-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (60),
(2Е)-N-{[2-(аминокарбонил)-1-метил-4-нитро-1Н-имидазол-5-ил]метил}-4-{[4-(3,4-диброманилино)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]амино}-N,N-диметил-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (61),
(2Е)-4-{[4-(3,4-диброманилино)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]амино}-N,N-диметил-N-{[1-метил-4-нитро-2-(1-пропинил)-1Н-имидазол-5-ил]метил}-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (62),
(2Е)-N-[(1,2-диметил-4-нитро-1Н-имидазол-5-ил)метил]-4-{[4-(3-этинил-4-фторанилино)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]амино}-N,N-диметил-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (63),
(2Е)-N-[(2-этил-1-метил-4-нитро-1Н-имидазол-5-ил)метил]-4-{[4-(3-этинил-4-фторанилино)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]амино}-N,N-диметил-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (64),
(2Е)-4-{[4-(3-этинил-4-фторанилино)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]амино}-N,N-диметил-N-{[1-метил-4-нитро-2-(трифторметил)-1Н-имидазол-5-ил]метил}-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (65),
(2Е)-N-[(2-циано-1-метил-4-нитро-1Н-имидазол-5-ил)метил]-4-{[4-(3-этинил-4-фторанилино)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]амино}-N,N-диметил-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (66),
(2Е)-N-{[2-(аминокарбонил)-1-метил-4-нитро-1Н-имидазол-5-ил]метил}-4-{[4-(3-этинил-4-фторанилино)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]амино}-N,N-диметил-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (67),
(2Е)-4-{[4-(3-этинил-4-фторанилино)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]амино}-N,N-диметил-N-{[1-метил-4-нитро-2-(1-пропинил)-1Н-имидазол-5-ил]метил}-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (68),
(2Е)-4-{[4-(4-хлор-3-этиниланилино)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]амино}-N-[(1,2-диметил-4-нитро-1Н-имидазол-5-ил)метил]-N,N-диметил-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (69),
(2Е)-4-{[4-(4-хлор-3-этиниланилино)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]амино}-N-[(2-этил-1-метил-4-нитро-1Н-имидазол-5-ил)метил]-N,N-диметил-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (70),
(2Е)-4-{[4-(4-хлор-3-этиниланилино)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]амино}-N,N-диметил-N-{[1-метил-4-нитро-2-(трифторметил)-1Н-имидазол-5-ил]метил}-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (71),
(2Е)-4-{[4-(4-хлор-3-этиниланилино)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]амино}-N-[(2-циано-1-метил-4-нитро-1Н-имидазол-5-ил)метил]-N,N-диметил-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (72),
(2Е)-N-{[2-(аминокарбонил)-1-метил-4-нитро-1Н-имидазол-5-ил]метил}-4-{[4-(4-хлор-3-этиниланилино)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]амино}-N,N-диметил-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (73),
(2Е)-4-{[4-(4-хлор-3-этиниланилино)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]амино}-N,N-диметил-N-{[1-метил-4-нитро-2-(1-пропинил)-1Н-имидазол-5-ил]метил}-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (74),
(2Е)-4-{[4-(4-бром-3-этиниланилино)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]амино}-N,N-диметил-N-[(1-метил-4-нитро-1Н-имидазол-5-ил)метил]-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (75),
(2Е)-4-{[4-(4-бром-3-этиниланилино)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]амино}-N-[(1,2-диметил-4-нитро-1Н-имидазол-5-ил)метил]-N,N-диметил-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (76),
(2Е)-4-{[4-(4-бром-3-этиниланилино)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]амино}-N-[(2-этил-1-метил-4-нитро-1Н-имидазол-5-ил)метил]-N,N-диметил-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (77),
(2Е)-4-{[4-(4-бром-3-этиниланилино)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]амино}-N,N-диметил-N-{[1-метил-4-нитро-2-(трифторметил)-1Н-имидазол-5-ил]метил}-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (78),
(2Е)-4-{[4-(4-бром-3-этиниланилино)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]амино}-N-[(2-циано-1-метил-4-нитро-1Н-имидазол-5-ил)метил]-N,N-диметил-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (79),
(2Е)-N-{[2-(аминокарбонил)-1-метил-4-нитро-1Н-имидазол-5-ил]метил}-4-{[4-(4-бром-3-этиниланилино)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]амино}-N,N-диметил-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (80),
(2Е)-4-{[4-(4-бром-3-этиниланилино)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]амино}-N,N-диметил-N-{[1-метил-4-нитро-2-(1-пропинил)-1Н-имидазол-5-ил]метил}-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (81),
(2Е)-4-{[4-(4-бром-3-фторанилино)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]амино}-N,N-диметил-N-[(1-метил-4-нитро-1Н-имидазол-5-ил)метил]-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (82),
(2Е)-4-{[4-(4-бром-3-фторанилино)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]амино}-N-[(1,2-диметил-4-нитро-1Н-имидазол-5-ил)метил]-N,N-диметил-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (83),
(2Е)-4-{[4-(4-бром-3-фторанилино)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]амино}-N-[(2-этил-1-метил-4-нитро-1Н-имидазол-5-ил)метил]-N,N-диметил-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (84),
(2Е)-4-{[4-(4-бром-3-фторанилино)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]амино}-N,N-диметил-N-{[1-метил-4-нитро-2-(трифторметил)-1Н-имидазол-5-ил]метил}-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (85),
(2Е)-4-{[4-(4-бром-3-фторанилино)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]амино}-N-[(2-циано-1-метил-4-нитро-1Н-имидазол-5-ил)метил]-N,N-диметил-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (86),
(2Е)-N-{[2-(аминокарбонил)-1-метил-4-нитро-1Н-имидазол-5-ил]метил}-4-{[4-(4-бром-3-фторанилино)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]амино}-N,N-диметил-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (87),
(2Е)-4-{[4-(4-бром-3-фторанилино)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]амино}-N,N-диметил-N-{[1-метил-4-нитро-2-(1-пропинил)-1Н-имидазол-5-ил]метил}-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (88),
(2Е)-4-({4-[3-фтор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил}амино)-N,N-диметил-N-[(1-метил-4-нитро-1Н-имидазол-5-ил)метил]-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (91),
(2Е)-N-[(1,2-диметил-4-нитро-1Н-имидазол-5-ил)метил]-4-({4-[3-фтор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил}амино)-N,N-диметил-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (92),
(2Е)-N-[(2-этил-1-метил-4-нитро-1Н-имидазол-5-ил)метил]-4-({4-[3-фтор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил}амино)-N,N-диметил-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (93),
(2Е)-4-({4-[3-фтор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил}амино)-N,N-диметил-N-{[1-метил-4-нитро-2-(трифторметил)-1Н-имидазол-5-ил]метил}-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (94),
(2Е)-N-[(2-циано-1-метил-4-нитро-1Н-имидазол-5-ил)метил]-4-({4-[3-фтор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил}амино)-N,N-диметил-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (95),
(2Е)-N-{[2-(аминокарбонил)-1-метил-4-нитро-1Н-имидазол-5-ил]метил}-4-({4-[3-фтор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил}амино)-N,N-диметил-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (96),
(2Е)-4-({4-[3-фтор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил}амино)-N,N-диметил-N-{[1-метил-4-нитро-2-(1-пропинил)-1Н-имидазол-5-ил]метил}-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (97),
(2Е)-4-({4-[3-бром-4-(2-пиридинилметокси)анилино]пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил}амино)-N,N-диметил-N-[(1-метил-4-нитро-1Н-имидазол-5-ил)метил]-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (98),
(2Е)-4-({4-[3-бром-4-(2-пиридинилметокси)анилино]пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил}амино)-N-[(1,2-диметил-4-нитро-1Н-имидазол-5-ил)метил]-N,N-диметил-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (99),
(2Е)-4-({4-[3-бром-4-(2-пиридинилметокси)анилино]пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил}амино)-N-[(2-этил-1-метил-4-нитро-1Н-имидазол-5-ил)метил]-N,N-диметил-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (100),
(2Е)-4-({4-[3-бром-4-(2-пиридинилметокси)анилино]пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил}амино)-N,N-диметил-N-{[1-метил-4-нитро-2-(трифторметил)-1Н-имидазол-5-ил]метил}-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (101),
(2Е)-4-({4-[3-бром-4-(2-пиридинилметокси)анилино]пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил}амино)-N-[(2-циано-1-метил-4-нитро-1Н-имидазол-5-ил)метил]-N,N-диметил-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (102),
(2Е)-N-{[2-(аминокарбонил)-1-метил-4-нитро-1Н-имидазол-5-ил]метил}-4-({4-[3-бром-4-(2-пиридинилметокси)анилино]пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил}амино)-N,N-диметил-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (103) и
(2Е)-4-({4-[3-бром-4-(2-пиридинилметокси)анилино]пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил}амино)-N,N-диметил-N-{[1-метил-4-нитро-2-(1-пропинил)-1Н-имидазол-5-ил]метил}-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (104)
и их фармацевтически приемлемых солей или сольватов.
30. Восстановительное пролекарство по п.28, которое представляет собой (2E)-4-({4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил}амино)-N,N-диметил-N-[(1-метил-4-нитро-1Н-имидазол-5-ил)метил]-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (15), или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
31. Восстановительное пролекарство по п.28, которое представляет собой (2E)-4-{[4-(3-бром-4-хлоранилино)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]амино}-N,N-диметил-N[(1-метил-4-нитро-1Н-имидазол-5-ил)метил]-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (17), или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
32. Восстановительное пролекарство по п.28, которое представляет собой (2Е)-4-{[4-(4-бром-3-хлоранилино)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]амино}-N,N-диметил-N-[(1-метил-4-нитро-1Н-имидазол-5-ил)метил]-4-оксо-2-бутен-1-аммонийбромид (18), или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
33. Ингибитор киназы формулы I по любому из пп.1-18 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват для применения в терапии.
34. Восстановительное пролекарство по любому из пп.21-32 для применения в терапии.
35. Фармацевтическая композиция, включающая ингибитор киназы формулы I по любому из пп.1-18 или его фармацевтически приемлемую соль или сольват в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми эксципиентами или разбавителями.
36. Фармацевтическая композиция, включающая восстановительное пролекарство по любому из пп.21-32 в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми эксципиентами или разбавителями.
37. Способ лечения рака, который включает стадию введения терапевтически эффективного количества ингибитора киназы формулы I по любому из пп.1-18 или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата пациенту, нуждающемуся в таком лечении.
38. Способ лечения рака, включающий стадию введения терапевтически эффективного количества восстановительного пролекарства по любому из пп.21-32 пациенту, нуждающемуся в таком лечении.
39. Способ ингибирования активности киназы в организме субъекта, включающий стадию введения ингибиторного количества ингибитора киназы формулы I по любому из пп.1-18 или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата субъекту, нуждающемуся в таком лечении.
40. Способ ингибирования активности киназы в организме субъекта, включающий стадию введения ингибиторного количества восстановительного пролекарства по любому из пп.21-32 субъекту, нуждающемуся в таком лечении.
RU2012112396/04A 2009-09-02 2010-09-02 Ингибиторы киназы, их пролекарственные формы и их применение в терапии RU2568639C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NZ579458 2009-09-02
NZ57945809 2009-09-02
PCT/NZ2010/000174 WO2011028135A1 (en) 2009-09-02 2010-09-02 Kinase inhibitors, prodrug forms thereof and their use in therapy

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2012112396A true RU2012112396A (ru) 2013-10-10
RU2568639C2 RU2568639C2 (ru) 2015-11-20

Family

ID=43649498

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2012112396/04A RU2568639C2 (ru) 2009-09-02 2010-09-02 Ингибиторы киназы, их пролекарственные формы и их применение в терапии

Country Status (14)

Country Link
US (2) US9101632B2 (ru)
EP (1) EP2473509A4 (ru)
JP (2) JP5925680B2 (ru)
KR (1) KR20120076350A (ru)
CN (2) CN102574846B (ru)
AU (1) AU2010290199B2 (ru)
BR (1) BR112012004720B1 (ru)
CA (1) CA2771016A1 (ru)
IL (1) IL218182B (ru)
MX (1) MX336332B (ru)
NZ (1) NZ598144A (ru)
RU (1) RU2568639C2 (ru)
WO (1) WO2011028135A1 (ru)
ZA (1) ZA201200994B (ru)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX336332B (es) * 2009-09-02 2016-01-15 Auckland Uniservices Ltd Inhibidores de cinasa, formas de profarmaco de los mismos y su uso en terapia.
JP6769962B2 (ja) * 2014-12-03 2020-10-14 オークランド ユニサービシーズ リミティド 癌治療のためのキナーゼ阻害剤プロドラッグ
AU2016344040B2 (en) 2015-11-01 2020-12-10 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Wee 1 kinase inhibitors and methods of making and using the same
JP7226804B2 (ja) * 2017-03-03 2023-02-21 オークランド ユニサービシズ リミテッド Ｆｇｆｒキナーゼ阻害剤及び医薬用途
CN111527103A (zh) * 2017-09-08 2020-08-11 科罗拉多大学董事会,法人团体 用于治疗或预防her驱动的抗药性癌症的化合物、组合物和方法
WO2019125184A1 (en) 2017-12-19 2019-06-27 Auckland Uniservices Limited Use of biomarker in cancer therapy
WO2019169065A2 (en) * 2018-02-28 2019-09-06 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Wee1 kinase inhibitors and methods of treating cancer using the same
US20220194940A1 (en) * 2019-04-25 2022-06-23 Board Of Regents, The University Of Texas System Heterocyclic inhibitors of tyrosine kinase
WO2021127456A1 (en) 2019-12-19 2021-06-24 Rain Therapeutics Inc. Methods of inhibiting epidermal growth factor receptor proteins

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2000502988A (ja) * 1995-08-18 2000-03-14 オークランド ユニサーヴィスィズ リミテッド 放射線活性化サイトトキシン療法
EP0795334B1 (de) * 1996-03-12 2006-02-01 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Neuartige Prodrugs für die Therapie von Tumoren und entzündlichen Erkrankungen
DE69710712T3 (de) * 1996-04-12 2010-12-23 Warner-Lambert Co. Llc Umkehrbare inhibitoren von tyrosin kinasen
ZA986732B (en) * 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitiors of tyrosine kinases
TW436485B (en) 1997-08-01 2001-05-28 American Cyanamid Co Substituted quinazoline derivatives
RU2005135329A (ru) * 2003-04-16 2006-08-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch) Замещенные 7-азахиназолины
EP1948180B1 (en) * 2005-11-11 2013-03-13 Boehringer Ingelheim International GmbH Combination treatment of cancer comprising egfr/her2 inhibitors
CN101003514A (zh) * 2006-01-20 2007-07-25 上海艾力斯医药科技有限公司 喹唑啉衍生物、其制备方法及用途
WO2008151253A1 (en) 2007-06-04 2008-12-11 Threshold Pharmaceuticals, Inc. Hypoxia activated prodrugs of antineoplastic agents
CN105541836A (zh) * 2009-03-11 2016-05-04 奥克兰联合服务有限公司 激酶抑制剂的前药形式及其在治疗中的用途
MX336332B (es) * 2009-09-02 2016-01-15 Auckland Uniservices Ltd Inhibidores de cinasa, formas de profarmaco de los mismos y su uso en terapia.

Also Published As

Publication number Publication date
US9101632B2 (en) 2015-08-11
RU2568639C2 (ru) 2015-11-20
EP2473509A4 (en) 2013-04-17
BR112012004720B1 (pt) 2021-06-29
AU2010290199B2 (en) 2016-10-27
NZ598144A (en) 2014-01-31
US20160031877A1 (en) 2016-02-04
IL218182B (en) 2018-03-29
AU2010290199A1 (en) 2012-03-01
JP2013503859A (ja) 2013-02-04
ZA201200994B (en) 2012-10-31
WO2011028135A1 (en) 2011-03-10
EP2473509A1 (en) 2012-07-11
CA2771016A1 (en) 2011-03-10
JP5925680B2 (ja) 2016-05-25
CN102574846A (zh) 2012-07-11
CN104496982A (zh) 2015-04-08
MX336332B (es) 2016-01-15
CN102574846B (zh) 2014-12-03
IL218182A0 (en) 2012-07-31
MX2012002327A (es) 2012-04-10
JP2016094432A (ja) 2016-05-26
KR20120076350A (ko) 2012-07-09
BR112012004720A2 (pt) 2016-03-15
US20120202832A1 (en) 2012-08-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2012112396A (ru) Ингибиторы киназы, их пролекарственные формы и их применение в терапии
JP5926691B2 (ja) 術後疼痛の予防および／または治療に使用するためのシグマリガンド
RU2002123350A (ru) Дипептиднитрильные ингибиторы катепсина К
NO20084997L (no) Pyrazolo[3,4-D]pyrimidinderivater nyttige for a behandle andedrettssykdommer
RU2009148673A (ru) Производные пиразинона и их применение для лечения легочных заболеваний
JP2005536475A5 (ru)
EA200970611A1 (ru) Замещенные пиразолохиназолиновые производные, способ их получения и их применение в качестве ингибиторов киназы
JP2010527984A5 (ru)
MX2008013836A (es) Derivados de 2-piridona para el tratamiento de enfermedades o condiciones en las cuales es benefica la inhibicion de la actividad de elastasa de neutrofilos.
MX2007009372A (es) Nuevos compuestos ii derivados de 2-piridina como inhibidores de elastasa neutrofila.
RU2004102397A (ru) Применение антагонистов рецептора nk-1 для лечения черепно-мозговой и спинномозговой травмы или повреждения нервной ткани
RU2011127451A (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ ТИЕНО[3,2-c]ПИРИДИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ КИНАЗ ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ В ЛЕЧЕНИИ РАКА
CA2679198A1 (en) Nicotinamide derivatives as inhibitors of h-pgds and their use for treating prostaglandin d2 mediated diseases
EA200300424A1 (ru) Соли изотиазол-4-карбоксамида и их применение в качестве антигиперпролиферативных агентов
RU2011140869A (ru) Пиперазиновое соединение, ингибирующее простагландин-d-синтазу
EA200971086A1 (ru) Фармацевтические композиции и способ лечения шизофрении
RU2014119711A (ru) Трициклические соединения, композиции, содержащие указанные соединения, и их применения
TN2009000452A1 (en) [4-(6-fluoro-7-methylamino-2,4-dioxo-1,4-dihydro-2h-quinazolin-3-yl)-phenyl] -5-chloro-thiophen-2-yl-sulfonylurea salts, in different crystalline forms, pharmaceutical compositions thereof
RU2008152404A (ru) Лечение болевых расстройств транс 4-(3, 4-дихлорфенил)-1, 2, 3, 4-тетрагидро-1-нафталинамином и его формамидом
MX2021013942A (es) Metodos de tratamiento de la urticaria cronica espontanea utilizando un inhibidor de la tirosina quinasa de bruton.
RU2015110256A (ru) Бензофуразановые антимилоидные соединения и способы
RU2008108175A (ru) Комбинация соединений, которые можно использовать при лечении респираторных заболеваний, особенно хронической оструктивной болезни легких (copo) и астмы
DE602004015277D1 (de) Substituierte-1-phthalazinamine als vr-1-antagonisten
CR20210284A (es) Pirazoles como modulares de hemoglobina
RU2010126842A (ru) Производные пиперазина и их применение в качестве модуляторов рецептора лептина

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20160903

NF4A Reinstatement of patent

Effective date: 20180214