RU2002734C1

RU2002734C1 - Способ получени в основном оптически чистой 2(S)-стереоизомерной формы производного глутаровой кислоты

Info

Publication number: RU2002734C1
Application number: SU904831690A
Authority: RU
Inventors: Томпсон Барниш Ян; Джеймс Кийт
Original assignee: Пфайзер Инк. (US)
Priority date: 1989-11-16
Filing date: 1990-11-15
Publication date: 1993-11-15
Also published as: IL96299A0; DE69008130D1; PH27369A; EP0432898A3; CN1051991C; ZA909161B; JPH03176460A; EG19319A; DE69008130T2; EP0432898A2; FI905664A; HUT56536A; HU907179D0; DK0432898T3; CN1107135A; ES2062410T3; NO904961L; JPH0585538B2; CZ284374B6; PT95889A

Abstract

Сущность изобретени : продукт - оптически «мета 2{5)-стереоизомерна форма производного глутаровойкислотыформулы C6H5JS), CH3 СНТ ч .0) VWS; гдеР-Су-С ,СН ROOC CQOH показывает асимметрический центр, имеющий

Description

Изобретение касаетс способа получени производных глутаровой кислоты, в частности способа получени производных 2(5)-стереоизомерной формы 2-аминоэтил- 3-{1 -карбоксицик опентил)пропано8ой кислоты .

Известен р д циклоалкилзамещенных глутарамидных производных, которые вл ютс противогипертоническими средствами , используемыми дл лечени различных сердечно-сосудистых заболеваний, включа гипертонию и сердечную недостаточность, а особенно предпочтительны соединени , имеющие 2{3)-стереохимичеекую конфигурацию глутарамидного фрагмента данной молекулы. Эти соединени получаютс из оптически чистых исходных соединений, имеющих требуемую 2{5)-стереохимиче- скую форму, которые могут быть получены путем фракционной кристаллизации некоторых подход щих рецемических (т.е. 2(S)- лромежуточных соединений).

Новые соединени , охватываемые одним из аспектов данного изобретени , могут использоватьс как промежуточные продукты дл получени некоторых предпочтительных известных соединений. Теперь возможны новые способы синтеза этих соединений, Дающие очень важные в коммерческом отношении преимущества перед существующими в насто щее врем способами , такие, как легкость осуществлени процесса и более низка стоимость.

Новые соединени , отвечающие насто щему изобретению, стали доступны благодар сделанному открытию, что желаемый фрагмент 2(8)-глутаро80й кислоты может быть получен на сравнительно ранней стадии общего процесса в результате асимметрического синтеза. Так, в этой стадии процесса образуетс практически чистый 2($)-стереоизомерный промежуточный продукт , и это исключает существующую ранее необходимость в стадии фракционной кристаллизации дл удалени нежелательного, 2{5}-стереоизомера,

Сущность изобретени состоит в способе получени практически оптически чистой 2(3)-стереоизомерной формы соединени формулы (I) или его кислотно-аддитивной соли , или основной соли

c,

111

JO

соон- где R представл ет собой С1-С4-алил (I) и указывает асимметрический центр, имеющий (5}-стереохимическую форму,

1} включающий реакцию соединени формулы

с6н54 н.

C6H5-ffi N,

СН5 C07R

ou .Tlwi

в которой R имеет те же значени , что определены выше дл формулы (I), с солью фор- 10 мулы «

15

ф

L COCTj

ц, din

в апротонном органическом растворителе при температуре -.10°С или ниже;

2) подкисление реакционной смеси при температуре -10°С или ниже, причем дан- 0 ный способ как возможный вариант может включать последующее химическое превращение продукта формулы и его кислотно- аддитивную соль, или в его основную соль

Алкильные группы, содержащие три или 5 четыре атома углерода, могут иметь пр мую или разветвленную углеродную цепь.

Термин в основном оптически чистый означает, что соединени формулы I и их кислотно-аддитивные соли и их основные 0 соли содержат менее, чем 10% и, предпочтительно , менее, чем 5%, 2(3}-стереоизоме- ра.

Примеры подход щих кислотно-аддитивных солей соединений формул I и И вклю- 5 чают хлоргидрат, бромгидрат, йодгидрат, сульфат или бисульфат, фоофат или кислый фосфат, ацетат, малеат, фумарат, л,актат, тартрат, цитрат, глюконат, бензоат, мета- нсульфонат, бензолсульфонат и пара-толу- 0 олсульфонат.

Примерами подход щих основных солей соединений формулы I вл ютс соли щелочного металл, щелочноземельного металла , триалкиламмони и М-алкилморфоли- 5 на.

В указанных выше определени х соединений формул I и II R представл ет собой предпочтительно С1-С4-алкил.

Наиболее предпочтительно R представ- 0 л ет собой метил, этил или трет-бутил.

Предпочтительной основной солью соединений формулы I вл етс натриева соль.

Соединени , охватываемые одним из 5 аспектов данного изобретени , могут быть получены следующим образом.

1. В основном оптически чиста 2(5)-сте- реоизомерна форма соединени формулы I получаетс путем асимметрического синтеза , в котором обычно соль IN может быть

получена либо путем депротонировани циклопентанкарбоновой кислоты непосредственно в ходе основного процесса с использованием по крайней мере двух эквивалентов подход щего сильного основани , либо путем депротонировани соответствующей основной соли циклопентанкарбоновой кислоты, например цикл опентан карбоксил эта лити , натри или кали , с использованием по крайней мере одного эквивалента подход щего сильного ос- ковани .

Примерами подход щего сильного основани дл данных целей вл ютс дии- зопропиламид кали , гексаметилдисилазид лити и. предпочтительно, диизопропила-

МИД ЛИТИЯ.

Согласно предпочтительной процедуре, соль Ш образуетс путем депротонировани циклопентанкарбоновой кислоты непосредственно в ходе основного процесса с использованием по крайней мере двух эквивалентов диизопропиламида лити . Депро- тонирование осуществл ют в инертной атмосфере при температуре от -70°С до комнатной и в подход щем апротонном ор- ганическом растворителе, например тетра- гидрофуране. Затем акрилат Ш взаимодействует с солью fIJ при начальной температуре от -80 до -10°С, предпочтительно , от -70 до -15°С, и после периода переме- шивани примерно при -15° С осуществл етс гашение реакции путем под- кислени .

Подкисление осуществл етс , предпочтительно , путем вливани реакционной сме- си при температуре примерно -Т5°С в охлажденный льдом водный раствор подход щей кислоты.

В этапе подкислени может использоватьс люба подход ща неорганическа или органическа кислота, така как сол на , серна , лимонна или уксусна . Более предпочтительной вл етс сол на кислота .

Затем продукт формулы J может быть извлечен и очищен обычными способами, например путем экстракционной обработки и/или хроматографии.

При осуществлении данной процедуры получаютс непредвиденные выходы про- дукта формулы t, имеющего 2(8)-стереохи- мическую форму высокой оптической чистоты, с содержанием обычно менее или равным 5% соответствующего 2(5 стерео- изомера.

Исходные соединени формулы 11, необходимые дл получени соединений формулы I, могут быть получены обычными примерами, как иллюстрировано схемой:

ВГ1

CHj

С4н.4ЧиСн, KjCOj/CHjCN

С4н(5,Сн,

C6H5viSl N

k A..

37C Cn2

RO,C CH 11

где R имеет те же значени , что определены выше дл формулы I.

В типичном процессе (S.S)- а, а -диме- тилдибенэиламин вводитс в охлаждаемую смесь 2-бромметилпропеноата и карбоната кали в ацетонитриле. Эта смесь нагреваетс при 60°С в течение 18ч, и затем акри- лэт И извлекаетс обычными приемами.

2-Бромметилпропеноаты вл ютс либо выпускаемыми промышленностью продуктами , либо получаютс стандартными способами.

2. В основном оптически чиста 2(5}-сте- реоизомерна форма соединени формулы II может быть получена путем каталитической гидрогенизации соответствующей в основном оптически чистой 2(5)-стереоизомерной формы соединени формулы I или его кислотно-аддитивной соли или его основной соли. Зто приводит к эффекту сн ти за щиты аминозаместител за счет удалений метилбензильных групп, введенных через вспомогательные хиральные группы, в результате его получаетс более изменчивое синтезированное промежуточное соединение.

Каталитическа гидрогенизаци наиболее предпочтительно осуществл етс в подход щей основнойсолисоединени формулы I с тем, чтобы свести к минимуму или исключить возможность образовани загр зн ющего лактама после сн ти защиты с аминогруппы. По этой причине промежуточное соединение также желательно извлекать и сохран ть в форме подход щей основной соли.

Согласно типичной процедуре, соединение I сначала превращаетс в подход щую основную соль, например, соль щелочного металла, щелочноземельного металла , триал киламмони или N-злкилморфо- лина, и затем восстанавливаетс путем каталитической гидрогенизации в подход щем растворителе, например в С.1-С4-алка- ноле или его водном растворе.

Каталитическа гидрогенизаци осуществл етс предпочтительно с натриевой солью соединени I с испальзованием в качестве катализатора гидроксида паллади на угле, при комнатной температуре в этаноле .

Основна соль промежуточного продукта затем может быть извлечена и очищена обычными приемами.

Соединение формулы I может быть превращено в его кислотно аддитивную соль или в основную соль путем перемешивани растворов, содержащих равномол рные количества подход щего соединени и подход щей кислоты или основани , пожеланию. Соль может осаждатьс из раствора, и этот осадок извлекаетс путем фильтрации, или он может быть извлечен путем выпаривани растворител .

Соединени формулы I и их кислотно аддитивные соли или их основные соли, могут быть использованы дл приготовлений некоторых предпочтительных описанных соединений, путем, например:

превращени соединени формулы I или его кислотно-аддитивной соли, или его оснований в соответствующее глутарамид- ное производное, удалени защиты у ами- новой функциональной группы путем каталитической гидрогенизации, И химической реакции подученной первичной-аминогруппы е соответствующим изиновым производным;

химического взаимодействи аминовой функциональной группы, основной соли промежуточного соединений с соответствующим изиновым производным е последующим образованием соответствующего глутарамидкого производного.

Данное изобретение иллюстрируетс нижеследующими примерами.

Пример 1. Полугидрат натриевой соли трет-бутййовото «ложного эфира 2(8}- аминометил-3-(1-Карбоксициклопентил) пропановой кислоты.

вг

,. ч

- Г U JM

to

CtH,

( KjCOj/CHjCH

СИ,CHj 1 ,

teHjV:o,c

ИгЬЬч Q, CSH XH,

fcKfcW iJTTaS, . /л

«i.W ДХан (CHjlscOЈ °ан

А, Сложный трет-бутиловый Эфир 2 (S, a, a -диметилдибензил)аминомвтил- пропановой кислоты.

В перемешанный охлажденный льдом раствор сложного трет-бутилового эфира 2- (бромметил)пропеновой кислоты (29.4 г,

0,133 моль) в ацетонитриле (150 мл) ввод т безводный карбонат кали (22,9 г, 0,166 моль), после чего ввод т по капл м раствор

(S.S)- .а, а -диметилдибензиламина (34,3 г, 0,152 моль) в ацетонитриле (150 мл). Полученную смесь перемешивают при 60°С в течение 18 ч и затем выпаривают в вакууме. Остаточный продукт выпаривани распредел етс между простым диэтиловым эфи- ром (200 мл) и водой (100 мл), эфирна фаза отдел етс , и водна фаза дополнительно экстрагируетс простым диэтиловым эфиром (3x200 мл).

Соединенные эфирные экстракты про- 5 мываютс водой (5 х 100 мл), высушивают (над безводным сульфатом магни ), фильтруют и выпаривают в вакууме, и в результате получают бледно-желтое масло. Это масло очищаетс путем хроматографического раз- делени на силикагеле с использованием 0-2% этилацетата в гексане дл элюирова- ни , Смешивание и выпаривание в вакууме соответствующих фракций приводит к получению требуемого продукта (40,5 г, 5 83%, { а 589- 59,3° (с - 1. метанол).

Найдено,%: С 78,63; Н 8,58; N 3.59. С2«Н3МОг.

аычислено,%: С78,86; Н 8,55; N 3,83. А 8. Моногидрат сложного трет-бутилового эфира 2(SH(S,S)- а,а1 -диметилдибенз (а ииометил-3}-1-карбохсициклопентил) пропановой кислоты.

Раствор н-бутиллити в гексане (2,5 М,

5 мл моль) вводит по капл м в атмосферу сухого азота е перемешанный раствор диизопропиламина (8,70 г, 0,086 моль) в сухом тетрагидрофуране (200 мл) при -30ЬС. Полученный раствор нагревают до

0 0°С в течение 15мин, затем снова охлаждают до,-40°С, после чего по капл м ввод т раствор циклопентанкарбоновой кислоты (4,68 г, 0,041 моль) в сухом тетрагидрофуране (65 мл). Реакционную смесь перемешива5 ют при комнатной температуре в течение 2 ч, затем охлаждают до -70°С. Раствор продукта , из п.А (15,0 г, 0,041 моль) в сухом тетрагидрофуране (35 мл) ввод т по капл м в Смесь, содержащую дианион, температуру

Q реакционной смеси поддерживают при -70°С еще в течени 30 мин, и затем .раствор нагревают до-15°С и поддерживают при -15°С в течение 2 ч.

Полученный бледно-желтый раствор

5 вливают в перемешанную охлажденную льдом смесь 1 М сол ной кислоты (200 мл) и диэтилового Эфира (200 мл), эфирную фазу отдел ют, и водную фазу дополнительно экстрагируют диэтиловым эфиром (3 х 200 мл). Соединенные эфирные экстракты про

мывают последовательно насыщенным вод-Осуществл етс синтез таким же обраным раствором бикарбоната натри (5 х 100зом, как и в примере 1 А, с использованием

мл), водой (2 х 200 мл) и насыщенным со е-раствора сложного этилового эфира 2-бровым раствором (2 х 200 мл), затем высуши-мометнлпропеновой кислоты (10.0 г, 0,052

вают (над безводным сульфатом магни ). 5моль) в ацетонитриле (60 мл), безводного

Органические экстракты фильтруют и выпа-карбоната кали (8,9 г, 0,065 моль) и растворивают в вакууме и в результате получаютрз ((s,S)- a, а диметилдибензиламина

желтое масло, которое очищаетс методом(12,8 г 0,057 моль) в ацетонитриле (40 мл), хроматографии на силикагеле с испольэова-Полученное сырое масло очищаетс мением градиента 0-25% этилацетата в гекса- 10 тодом хроматографического разделени на

не дл элюировани .силикагеле с использованием дл элюироВ результате смешивани и выпарива-вани Градие„та 0-10% этилацетэта е гексани в вакууме соответствующих фракцийне в ре3уЛЬтате после смешивани и

получаетс конечный желаемый, продуктвыпаривани соответствующих фракций (16,3 г, 80%); - 19,9 (с - 1, метанол). 15 получаетс требуемый продукт(16,8 г, 96%),

Найдено,%: С 72,62; Н 8,48; N 2,79. . 62,5 (с - 1, метанол).

C30H41N04 Н20.Найдено,%; С 78.25: Н 8,10; N 4,29.

Вычислено.%: С 72,40; Н 8,71; N 2,81. ОгаНатМОг

Спектр 1Н-ЯМР (300 МГц) спектроско-Вычислено ,%: С 78,30; Н 8,07; N 4,15,

пи показала, что данный продукт имеет 20 а Сложный этиловый эфир 2(SH(S.S)- оптическую чистоту примерно 95% от,noi чп,.

отношению к требуемому 2(8Ктереоизоме-а « -Диметилдибензил)аминометил-3-(1карбоксициклопентил )пропзновой кислоты.

С. Полугидрат натриевойсоли сложногоОсуществл етс синтез таким же обратрет-бутилового эфира 2(5)-аминометйл-3- 25 зом. как и в примере 1 8 с использованием

(1-карбосициклопентил)пропановой кисло-раствора н-бутиллити в гексане 2.5 М, 17,4

тым , 0,0435 моль), раствора диизопропиламина

Раствор продукта из п.В (10,0 г, 0.020fi r ° 0435модь вЧ тетрагидрофуране

моль) в этаноле (100мл)обрабатывают вод- 100 iff1 иикпопентанкарбоновой ным раствором гидроксида натри {1 моль, 30 исшты 2,41 г 0,021 мо ь)вс сомтетрагидра19 .9 мл), и образующийс раствор выпари-««J«J 5 тв°Ра nP0«fe из аА 7,0

вают и глубоком ракууме при комнатнойг,0,021моль}8€УхомтетрапедрофУране 5мл). температуре. Образуетс смола, котора Полученную сырук емолу очищают пураствор етс в этаноле (Т50 мл) и гидроге-темхроматоГрафическогоразделени на си- низируетс на 20%-ном катализаторе гид- 35 ™iear ie e использованием в качестве

роксид паллади на угле (1,0 г) при 60 pel (4.2элюирующего градиента 0-10.% зтилацетата

атм) (414 кПа) и при комнатной температурев гекеане и после смещивани и выЗДивав течение 18 ч. Катализатор удал етс путем« соответствующих Фракции получают

фильтрации через прокладочный слой со-ж аемыйпродукт(4(9г52% а 589-13,2(с сто щий из целлюлозного ускорител филь- 40 .метанол)...„-in моо-7

тровани . и фильтрат выпариваетс е аЙЛ0п%:

глубоком вакууме при комнатной темпера-V28M37NU4. ..., 0 й ., .

туре. Оставшиес растворители удал ютс ™ % №Ј;Ј Ј 1°

путем азеотропной разгонки с дихлормета-л Спектроскопи Н-ЯМР (300 МГц) поканом (3 х 50). и в результате получаетс жела- 45 ала-что Д3™ P°WKT оптическую

емый продукт в виде белого воскообразногочистоту примерно 95% относительно требутвеРдоговеЩества (5,79г,95%.Ја}589-3.00емого 2($)-стереоизомеРа (с Г ета оп « i jПримерЗ, Сложный метиловый эфир

Найдено.%: С 55,81; Н 8,28; N 4,34.2(S)-(S,S)- а,а -димети ди6ензил(аминоCi4H24N04Na -0,5 НаО.50метил-3)-1-карбоксициклопентил пропаноВычислено ,%: С 55.61; Н 8,33; N 4,63.вой кислоты.

Пример 2. Сложный этиловый эфирА. Сложный метиловый эфир 2-RS.S)2 (S)-(S.S)- а, а -диметилдибензифмино-«, а -диметилдибензшфминометилпропеметил-3 )-1-карбоксициклопентил пропано-новой кислоты, вой кислоты.Осуществл етс синтез таким же обраА . Сложный этиловый эфир 2-(S.S}-зом, как в примере 1 А, с использованием

а, а -диметилдибензшфминометилпропе-Растворе сложного метилового эфира 2-бро - .J мометилпропеновой кислоты (Ь,8 г, 0,032

новой кислоты.мо/нЛ в ацетонитриле (40 МЛ) безводного

карбоната кали (5,52 г, 0,040 моль) и раствора (S.S)- сх, о. -диметилдибензиламина (8.1 г, 0,036 моль) в ацетонитриле (-40 мл).

Полученное сырое масло очищаетс путем хроматографического разделени на си- ликагеле с использованием в качестве элюируемого градиента 0-10% этилацетата в гексане, и в результате после смешивани и выпаривани соответствующих фракций получаетс желаемый продукт (9,7 г, 94%), a J589 - 69,7% (с 1, метанол).

Найдено, %: С 78,19; Н 8,00; N 4,45.

C21H25N02.

Вычислено,%: С 77,99; Н 7,91; N 4,33. В. Сложный метиловый эфир 2(SH(S,S)а , а -диметилдибензил аминометил-3-{1- карбоксициклопентил)пропановой кислоты. Осуществл етс синтез таким же образом , как описано в примере 1 В с использованием раствора н-бутиллити в гексане (2,5М, 17,4 мл, 0,0435 ммоль), раствора дии- зопропиламина (4,4 г, 0,0435 моль) в сухом

0

5

тетрагидрофуране(100 мл), раствора цикло- пентанкарбоновой кислоты (2,41 г, 0.021 моль) в сухом тетрагидрофуране (35 мл) и раствора продукта из п.А (6,79 г, 0,021 моль) в сухом тетрагидрофуране (15 мл).

Полученное сырое масло очищаетс путем хроматографического разделени на си- ликагеле с использованием дл элюировани градиента 0-30% этилацетата в гексане, и после смешивани и выпаривани соответствующих фракций получаетс желаемый продукт (7,77 г, 84%, а 3589 - 10,8° (с - 1. метанол).

Найдено,%: С 73,61; Н 8,01; N 3,21.

C27H35N04.

Вычислено,%: С 74,12; Н 8,06; N 3,20.

Спектроскопи -ЯМР (300 МГц) показала , что продукт имеет оптическую чистоту примерно 95% относительно требуемого 2{8)-стереоизомера.

(56) ЕР 0358398, кл. С 07 С 237/20.1990.

Claims

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ В ОСНОВНОМ ОПТИЧЕСКИ ЧИСТОЙ 2(S}-CTEPEO-, ИЗОМЕРНОЙ ФОРМЫ ПРОИЗВОДНОГО ГЛУТАРОВОЙ КИСЛОТЫ общей формулы

CeVm/,

СИ.

вон

по с

и

где R - Ci - С4 - алкил;

- показывает асимметрический центр, имеющий (S) - стереохимическую конфигурацию ,

отличающийс тем, что соединение общей

формулы Н

с .

e B45 a a А А,

где R имеет указанные значени , подвергают взаимодействию с солью формулы III

Li

35

:оо

в апротонном органическом растворителе при или ниже с последующим под- кислением реакционной смеси при -Ю С или ниже.

2. Способ по п.1, отличающийс тем, что используют соль формулы 111, полученную путем депротонировани циклопен- танкарбоновой кислоты

диизопропиламидом лити , и в качестве а протонного органического растворител примен ют тетрагидрофуран.

50