FI107148B - Glutaarihappojohdannaisia ja menetelmiä niiden valmistamiseksi - Google Patents
Glutaarihappojohdannaisia ja menetelmiä niiden valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI107148B FI107148B FI905664A FI905664A FI107148B FI 107148 B FI107148 B FI 107148B FI 905664 A FI905664 A FI 905664A FI 905664 A FI905664 A FI 905664A FI 107148 B FI107148 B FI 107148B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- salt
- site
- optically pure
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 30
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 20
- 150000002310 glutaric acid derivatives Chemical class 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 60
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 59
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N cyclopentanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCC1 JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 9
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 7
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 4
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 claims description 4
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 6
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 abstract description 2
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- 239000000047 product Substances 0.000 description 23
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002585 base Substances 0.000 description 17
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- -1 amide derivatives of glutaric acid Chemical class 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 3
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 3
- NXLACVVNHYIYJN-KBPBESRZSA-N (1s)-1-phenyl-n-[(1s)-1-phenylethyl]ethanamine Chemical compound C1([C@H](C)N[C@@H](C)C=2C=CC=CC=2)=CC=CC=C1 NXLACVVNHYIYJN-KBPBESRZSA-N 0.000 description 2
- NOOYFQLPKUQDNE-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C(=C)CBr NOOYFQLPKUQDNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJXONRRJRVVCJK-UHFFFAOYSA-N C(C)OC(C(CC1(CCCC1)C(=O)O)CN)=O Chemical compound C(C)OC(C(CC1(CCCC1)C(=O)O)CN)=O XJXONRRJRVVCJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Substances OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002668 lysine derivatives Chemical class 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005208 trialkylammonium group Chemical group 0.000 description 2
- BIQQWYDMMXATOL-UHFFFAOYSA-N 1-(3-amino-2-carboxypropyl)cyclopentane-1-carboxylic acid Chemical class NCC(C(O)=O)CC1(C(O)=O)CCCC1 BIQQWYDMMXATOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDXJRKWFNNFDSA-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound C1CN(CC2=NNN=C21)CC(=O)N3CCN(CC3)C4=CN=C(N=C4)NCC5=CC(=CC=C5)OC(F)(F)F LDXJRKWFNNFDSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]propan-1-one Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)CCC(=O)N1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RUAYXSIOKJBQST-UHFFFAOYSA-N COC(=O)C(CC1(CCCC1)C(=O)O)CN Chemical compound COC(=O)C(CC1(CCCC1)C(=O)O)CN RUAYXSIOKJBQST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- QFUSOYKIDBRREL-UHFFFAOYSA-N but-2-en-1-amine Chemical group CC=CCN QFUSOYKIDBRREL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- MTCMFVTVXAOHNQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(bromomethyl)prop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(=C)CBr MTCMFVTVXAOHNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- GTFMAONWNTUZEW-UHFFFAOYSA-N glutaramic acid Chemical class NC(=O)CCCC(O)=O GTFMAONWNTUZEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- CFTUQSLVERGMHL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(bromomethyl)prop-2-enoate Chemical compound COC(=O)C(=C)CBr CFTUQSLVERGMHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006178 methyl benzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- UUWUNHFAHXJKMK-UHFFFAOYSA-M potassium;cyclopentanecarboxylate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1CCCC1 UUWUNHFAHXJKMK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZMJJCODMIXQWCQ-UHFFFAOYSA-N potassium;di(propan-2-yl)azanide Chemical compound [K+].CC(C)[N-]C(C)C ZMJJCODMIXQWCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- AEZPDFMFNUKVCF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(bromomethyl)prop-2-enoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C(=C)CBr AEZPDFMFNUKVCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/30—Preparation of optical isomers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/46—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Lubricants (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
107148
Glutaarihappojohdannaisia ja menetelmiä niiden valmistamiseksi
Keksintö koskee glutaarihappojohdannaisia ja mene-5 telmiä niiden valmistamiseksi. Erityisesti keksintö koskee 2 - aminometyyli-3 -(1-karboksisyklopentyyli)propionihappo-johdannaisten 2(S)-stereoisomeeristä muotoa, johdannaisten välituotteita ja niiden valmistusmenetelmiä.
EP-patenttihakemuksessa No. 89 308 740.3 kuvataan 10 ryhmää sykloalkyylisubstituoituja glutaarihapon amidi-joh-dannaisia, jotka ovat antihypertensiivisiä aineita ja aineita, jotka ovat käyttökelpoisia erilaisten sydän-verisuonisairauksien, kuten kohonneen verenpaineen ja sydämen vajaatoiminnan, hoidossa, jolloin on erityisen 15 edullista, että molekyylin glutaarihappoamidin osalla on 2(S)-stereokemia. Nämä yhdisteet valmistetaan optisesti puhtaista prekursoreista, joilla on tarvittava 2(S)-stereokemia, joka voidaan saada jakokiteyttämällä tietyt vastaavat raseemiset (ts. 2(R,S)-) välituotteet.
20 Erään tämän keksinnön näkökohdan mukaan uudet yh disteet voivat olla hyödyllisiä välituotteina valmistettaessa tiettyjä edullisia yhdisteitä, joita kuvataan EP-patenttihakemuksessa No. 89 308 740.3. Uusia synteesi-reittejä näiden yhdisteiden valmistamiseksi on nyt käy- . , 25 tettävissä, jolloin saavutetaan kaupallisesti tärkeitä
1 · I
parannuksia, kuten yksinkertaisempi toteutus ja alemmat käyttökustannukset, verrattuna olemassaoleviin menetelmiin .
Tämän keksinnön mukaiset uudet yhdisteet ovat mah-30 dollisia sen yllättävän havainnon johdosta, että tarvittava 2(S)-glutaarihappo-osa voidaan muodostaa kokonais- • · prosessin suhteellisen aikaisessa vaiheessa asymmetrisen synteesin avulla. Täten oleellisesti puhdas 2 (S) -stereoisomeerinen välituote muodostuu tässä valmistus-35 vaiheessa, jolloin vältytään aikaisemmin vaaditusta ja- 2 107148 kokiteyttämisvaiheesta vastaavan, ei-toivotun 2 (R) -stereo-isomeerin poistamiseksi.
Esillä oleva keksintö koskee yhdisteen, jolla on kaava: 5 C6H5^>'C«3 R02C cooh 10 (I) oleellisesti optisesti puhdasta 2(S)-stereoisomee-ristä muotoa tai sen suolaa, jolloin R on C^-Qj-alkyyli ja * kuvaa asymmetristä keskusta, jolla on (S)-stereokemia. 15 Keksintö koskee myös yhdisteen, jolla on kaava:
H,N
XS
20 R02c COOH
(II) oleellisesti optisesti puhdasta 2(S)-stereoisomee-ristä muotoa tai sen suolaa, jolloin R on C^-C^-alkyyli ja , 25 * kuvaa asymmetristä keskusta, jolla on (S)-stereokemia.
Keksintö koskee lisäksi menetelmää yhdisteen, jolla on kaava: C6V^xi>^
R02C C00H
35 (I) 3 107148 oleellisesti optisesti puhtaan 2(S)-stereoisomee-risen muodon tai sen suolan valmistamiseksi, jossa kaavassa R on C1-C4-alkyyli ja * kuvaa asymmetristä keskusta, jolla on (S)-stereokemia. Menetelmälle on tunnusomaista, 5 että saatetaan yhdiste, jolla on kaava: C6H5 CH3 C6H5\^>n\
10 ^3 /L
ro2c 2 (III) jossa R on kuten kaavan (I) yhteydessä on määri- 15 telty, reagoimaan suolan kanssa, jolla on kaava: m1m2 coo® 20 (IV) jossa M1 ja M2, jotka voivat olla samat tai ·.; 25 erilaiset, valitaan ryhmästä Li+, Na+ ja K+, aproottisessa orgaanisessa liuottimessa -10 °C:n tai sitä alemmassa lämpötilassa, minkä jälkeen reaktioseos tehdään happamaksi -10 °C:n tai sitä alemmassa lämpötilassa; ja mahdollisesti muutetaan saatu tuote suolakseen.
30 Keksintö koskee edelleen menetelmää yhdisteen, jol- ' .. la on kaava: H?N _.
xs
3 5 R02C COOH
(II) 4 107148 oleellisesti optisesti puhtaan 2(S)-stereoisomee-risen muodon tai sen suolan valmistamiseksi, jossa kaavassa R on C-L-Oj-alkyyH ja * kuvaa asymmetristä keskusta, jolla on (S)-stereokemia. Menetelmälle on tunnusomaista, 5 että (a) saatetaan yhdiste, jolla on kaava: 10 R02C 2 (III) 15 jossa R on kuten kaavan (II) yhteydessä on määri telty, reagoimaan suolan kanssa, jolla on kaava: 20 T%
COCT
— _> (IV) ·.: 25 jossa M1 ja M2, jotka voivat olla samat tai eri laiset, valitaan ryhmästä Li+, Na+ ja K+, aproottisessa orgaanisessa liuottimessa -10 °C:n tai sitä alemmassa lämpötilassa, minkä jälkeen reaktioseos tehdään happamaksi -10 °C:n tai sitä alemmassa lämpötilassa; ja mahdollisesti 30 muutetaan saatu tuote suolakseen kaavan R02C cooh (I) 107148 5 raukaisen yhdisteen oleellisesti optisesti puhtaan 2(S)-stereoisoraeerisen muodon tai sen suolan saamiseksi, jossa kaavassa R ja * ovat kuten kaavan (II) yhteydessä on määritelty; ja 5 (b) hydrataan katalyyttisesti vaiheessa (a) saatu tuote kaavan (II) mukaisen yhdisteen oleellisesti optisesti puhtaan 2(S)-stereoisomeerisen muodon saamiseksi; minkä jälkeen mahdollisesti muutetaan vaiheessa (b) saatu tuote suolakseen.
10 Keksintö koskee myös menetelmää yhdisteen, jolla on kaava: H,N , ,
1Q
15 ro2c^-^cooh (II) oleellisesti optisesti puhtaan 2(S)-stereoisomee- 20 risen muodon tai sen suolan valmistamiseksi, jossa kaavassa R on Ci-C^-alkyyli ja * kuvaa asymmetristä keskusta, jolla on (S)-stereokemia. Menetelmälle on tunnusomaista, että, hydrataan katalyyttisesti kaavan 2 5 C6*S^(s>'CH3
ro2c COOH
30 (I) mukaisen yhdisteen oleellisesti optisesti puhdas * 2(S)-stereoisomeerinen muoto tai sen suola, jossa kaavassa R ja * ovat kuten kaavan (II) yhteydessä on määritelty; 35 minkä jälkeen mahdollisesti muutetaan saatu tuote suolakseen.
107148 6
Keksintö koskee lisäksi yhdistettä, jolla on kaava: C6H5 vip- ™3 5 R02C 2 (III) 10 jossa R on C^-C^-alkyyli.
Edellä esitetyissä kaavoissa (I) ja (III) sub-stituentti "C6H5" on fenyyli.
AIkyyliryhmät, jotka sisältävät kolme tai neljä hiiliatomia, voivat muodostaa suoran tai haarautuneen ket-15 jun.
Termi "oleellisesti optisesti puhdas" tarkoittaa että kaavojen (I) ja (II) yhdisteet ja niiden happoad-ditiosuolat ja emässuolat, sisältävät vähemmän kuin 10 %, ja edullisesti vähemmän kuin 5 %, 2(R)-stereoisomeeriä.
20 Esimerkkejä sopivista kaavojen (I) ja (II) yhdis teiden happoadditiosuoloista ovat hydrokloridi-, hydrobro-midi-, hydrojodidi-, sulfaatti- tai bisulfaatti-, fosfaatti- tai vetyfosfaatti-, asetaatti-, maleaatti-, fumaraat-ti-, laktaatti-, tartraatti-, sitraatti-, glukonaatti-, 25 bentsoaatti-, metaanisulfonaatti-, bentseenisulfonaatti- ja p-tolueenisulfonaattisuolat.
Esimerkkejä kaavojen (I) ja (II) yhdisteiden sopivista emässuoloista ovat alkalimetalli-, maa-alkalimetal-li-, trialkyyliammonium- ja N-alkyylimorfoliinisuolat.
30 Edullisimmin R on metyyli, etyyli tai t-butyyli.
.. Kaavojen (I) ja (II) mukaisten yhdisteiden edulli nen emässuola on natriumsuola.
Kaavan (IV) mukaisten yhdisteiden määritelmissä M1 ja M2 ovat molemmat edullisesti Li*.
107148 7
Keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa seuraavasti : 1. Kaavan (I) mukaisen yhdisteen oleellisesti optisesti puhdas 2(S)-stereoisomeerinen muoto valmistetaan 5 asymmetrisellä synteesillä, jossa tavallisesti, suola (IV) voidaan muodostaa joko deprotonoimalla syklopentaanikar-boksyylihappo in situ käyttäen vähintään kahta ekvivalenttia sopivaa voimakasta emästä tai deprotonoimalla sopiva syklopentaanikarboksyylihapon emässuola, esim. 10 litium-, natrium- tai kaliumsyklopentaanikarboksylaatti, käyttäen vähintään yhtä ekvivalenttia sopivaa voimakasta emästä.
Esimerkkejä sopivista voimakkaista emäksistä tätä tarkoitusta varten ovat kaliumdi-isopropyyliamidi, litium- 15 heksametyylidisilatsidi ja edullisesti litiumdi-isopropyy- liamidi.
Edullisessa menetelmässä suola (IV) muodostetaan deprotonoimalla syklopentaanikarboksyylihappo in situ käyttäen vähintään kahta ekvivalenttia litiumdi-isopropyy-20 liamidia. Deprotonointi toteutetaan inertissä atmosfääris sä lämpötilassa, joka on -70 °C:n ja huoneenlämpötilan välillä, ja sopivassa aproottisessa orgaanisessa liuot-timessa, esim. tetrahydrofuraanissa. Akrylaatti (III) saatetaan sitten reagoimaan suolan (IV) kanssa aloitusläm-·.; 25 pötilassa -80 °C - -10 °C' edullisesti -70 °C - -15 °C ja, sekoittamisen jälkeen n. -15 °C:ssa, reaktioseos jäähdytetään tekemällä happamaksi.
Happamointi toteutetaan kaatamalla reaktioseos n. -15 0C:n lämpötilassa jääkylmään sopivan hapon vesipi-30 toiseen liuokseen.
• .. Mitä tahansa epäorgaanista tai orgaanista happoa voidaan käyttää happamointivaiheessa, kuten vetykloridi-, rikki-, sitruuna- tai etikkahappoa. Edullisimmin käytetään vetykloridihappoa.
β 107148
Kaavan (I) mukainen tuote voidaan sitten eristää ja puhdistaa tavallisten menetelmien avulla, esim. uuttamalla ja/tai kromatografisesti.
Yllättäen tällä menetelmällä saadaan kaavan (I) 5 tuotteen 2(S)-stereokemiallinen muoto suurella optisella puhtaudella, jolloin tuote tavallisesti sisältää 5 % tai vähemmän vastaavaa 2(R)-stereoisomeeriä.
Tarvittavia kaavan (III) mukaisia lähtöaineita kaavan (I) yhdisteiden valmistamiseksi, voidaan valmistaa 10 tavallisten menetelmien avulla, kuten kaaviossa 1 on esitetty:
Kaavio 1
15 BN
/k C6H5\(sJh '-©•'“'s, ro2c ch2 + 'Ϋ' k2co3/ch3cs Ί CH3 -> 20 w (VI) (III) jossa R on kuten edellä on määritelty kaavalle (I).
Tyypillisessä menetelmässä (S,S)-a,o 1-dimetyylidi-bentsyyliamiinia (VI) lisätään jäähdytettyyn seokseen, 25 jossa on 2-bromimetyylipropenoaattia (V) ja kaliumkarbonaattia asetonitriilissä. Seosta kuumennetaan n. 60 °C:ssa n. 18 tuntia ja sitten akrylaatti' (III) eristetään tavanomaisella tavalla.
Kaavan (V) mukaisia 2-bromimetyylipropenoaatteja on 30 joko kaupallisesti saatavilla tai niitä valmistetaan stan-.. dardi menetelmien avulla.
e
Kaavan (VI) kiraalinen muoto voidaan valmistaa menetelmällä, jota ovat kuvanneet C.G. Overberger, N.P. Ma-rullo ja R.G. Hiskey, J.A.C.S:ssä, 8^, 1374 (1961).
9 107148 2. Kaavan (II) mukaisen yhdisteen optisesti oleellisesti puhdas 2 (S)-stereoisomeerinen muoto voidaan valmistaa katalyyttisesti hydraamalla vastaava optisesti oleellisesti puhdas kaavan (I) mukaisen yhdisteen 2 (S) -5 stereoisomeerinen muoto tai sen happoadditiosuola tai emässuola. Tämä saa aikaan aminosubstituentin suojauksen eliminoinnin, jolloin kiraalisuuden johdosta liittyneet metyylibentsyyliryhmät poistetaan, muodostaen täten käyttökelpoisemman synteettisen välituotteen (II).
10 Katalyyttinen hydraus suoritetaan edullisimmin käyttäen sopivaa kaavan (I) mukaisen yhdisteen emässuolaa mahdollisen samanaikaisen laktaamimuodostuksen pienentämiseksi tai estämiseksi aminoryhmän suojauksen poiston jälkeen. Tästä johtuen myös yhdiste (III) eristetään edul-15 lisesti ja säilytetään sopivan emässuolan muodossa.
Tyypillisessä menetelmässä yhdiste (I) muutetaan ensin sopivaksi emässuolaksi, esim. alkalimetalli-, maa-alkalimetalli-, trialkyyliammonium- tai N-alkyylimorfolii-nisuolaksi ja pelkistetään sitten katalyyttisellä hydrauk-20 sella sopivassa liuottimessa, esim. Ci-C^- alkanolissa tai sen vesipitoisessa liuoksessa.
Katalyyttinen hydraus toteutetaan edullisesti yhdisteen (I) natriumsuolalla käyttäen palladiumhydrok-sidi/hiilikatalyyttiä huoneen lämpötilassa etanolissa.
25 Kaavan (II) mukaisen tuotteen emässuola voidaan sitten eristää ja puhdistaa tavanomaisten menetelmien avulla.
Kaavan (I) tai (II) mukainen yhdiste voidaan muuttaa happoadditiosuolaksi tai emässuolaksi sekoittamalla 30 yhteen liuokset, jotka sisältävät ekvimolaariset määrät kyseistä yhdistettä ja sopivaa happoa tai emästä, kuten halutaan. Suola voidaan saostaa liuoksesta ja kerätään suodattamalla tai se voidaan ottaa talteen haihduttamalla liuotin. Tämän keksinnön kaavojen (I) ja (II) mukaisia yh-35 disteitä ja niiden happoadditiosuoloja ja emässuoloja voi- 107148 10 daan käyttää tiettyjen edullisten yhdisteiden valmistamiseksi, joita kuvataan EP-patenttihakemuksessa No. 89 308 740.3, esimerkiksi (i) muuttamalla kaavan (I) mukainen yhdiste tai sen 5 happoadditiosuola tai emässuola sopivaksi glutaarihapon amidi-johdannaiseksi, poistamalla aminoryhmän suojaus katalyyttisellä hydrauksella ja saattamalla saatu primaarinen aminoryhmä reagoimaan sopivan lysiinijohdannaisen kanssa; ja 10 (ii) saattamalla kaavan (II) mukaisen yhdisteen emässuolan aminoryhmä reagoimaan sopivan lysiinijohdannai-sen kanssa, mitä seuraa tarkoituksenmukaisen glutaarihapon amidijohdannaisen muodostaminen.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä: 15 Esimerkki 1 2(S)-aminometyyli-3-(l-karboksisyklopentyyli)pro-pionihappo-t-butyyliesteri, natriumsuola, hemihydraatti C.H ,,ΛΗ 20 ^ c‘Vc“3<*> c» Ί, + c6h 1h-->6 5 'Νγ/Ν'ν1 (CH3)3co2t^ ch2 Ύ k2co3/ch3cn CH3 (ch3) 3co2c ch2 25 (b) Γ) ^5X^3 * Se ""Xö ^£Λχ"ιο
(CH3)3C02 C02Na 2) pd(0H)2/c, (CH3)3C02C/^N^;<VC02K
3 0 V SV11 • · (a) 2-[(S,S)-a,a’ -dimetyylidibentsyyli] aminome tyy -lipropeenihappo-t-butyyliesteri
Sekoituksenalaiseen, jääkylmään liuokseen, jossa 35 oli 2-(bromimetyyli)propeenihappo-t-butyyliesteriä 107148 11 (29,4 g, 0,133 moolia) asetonitriilissä (150 ml), lisättiin vedetöntä kaliumkarbonaattia (22,9 g, 0,166 moolia), mitä seurasi tipoittainen lisäys liuosta, jossa oli (S,S)-α,a 1-dimetyylidibentsyyliamiinia (34,3 g, 0,152 moolia) 5 (katso C. G. Overberger et ai., J.A.C.S., 83., 1374 (1961)) asetonitriilissä (150 ml). Saatua seosta sekoitettiin 60 °C:ssa 18 tuntia ja haihdutettiin sitten tyhjössä. Jäännös jaettiin dietyylieetteriin (200 ml) ja veteen (100 ml) , eetterifaasi erotettiin ja vesipitoinen faasi 10 uutettiin edelleen dietyylieetterillä (3 x 200 ml).
Yhdistetyt eetteriuutteet pestiin vedellä (5 x 100 ml), kuivattiin (vedetön magnesiumsulfaatti), suodatettiin ja haihdutettiin tyhjössä antamaan vaaleankeltainen öljy. Tämä puhdistettiin kromatografisesti silikageelillä käyt-15 täen 0 - 2-%:ista etyyliasetaattia heksaanissa eluointi-gradienttina. Tarkoituksenmukaisten jakeiden yhdistäminen ja haihduttaminen tyhjössä antoi halutun tuotteen (40,5 g, 83 %) , [a]589 -59,3 0 (c = 1, metanoli) . Havaittu: C, 78,63; H, 8,58; N, 3,59; C24H31N02 vaatii: C, 78,86; H, 8,55; N, 20 3,83%.
(b) 2 (S) - [ (S,S) -α,ο' -dimetyylidibentsyyli]aminome-tyyli-3-(1-karboksisyklopentyyli)propionihappo-t-butyy-liesteri, monohydraatti
Liuos, jossa oli n-butyylilitiumia heksaanissa 25 (2,5M, 34,4 ml, 0,086 moolia), lisättiin tipoittain typen paineessa sekoituksenalaiseen liuokseen, jossa oli di-iso-propyyliamiinia (8,70 g, 0,086 moolia) kuivassa tetrahyd-rofuraanissa (200 ml) -30 °C:ssa. Saadun liuoksen annettiin lämmetä 0 °C:teeseen 15 minuutiksi, jäähdytettiin 30 sitten -40 °C:seen ennen liuoksen, jossa oli syklopentaa- nikarboksyylihappoa (4,68 g, 0,041 moolia) kuivassa tetra-hydrofuraanissa (65 ml), tipoittaista lisäämistä. Reaktio-seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia ja jäähdytettiin sitten -70 °C:seen. Liuos, jossa oli osan (a) 35 tuotetta (15,0 g, 0,041 moolia) kuivassa tetrahydrofuraa- 12 107148 nissa (35 ml), lisättiin tipoittain seokseen, joka sisälsi dianionin, reaktiolämpötila pidettiin -70 °C:ssa vielä 30 minuuttia ja annettiin sitten lämmetä -15 °C:seen ja pidettiin -15 °C:ssa 2 tuntia.
5 Saatu vaaleankeltainen liuos kaadettiin sekoituk- senalaiseen, jääkylmään seokseen, jossa oli IM vetyklori-dihappoa (200 ml) ja dietyylieetteriä (200 ml) . Eetteri-faasi erotettiin ja vesipitoinen faasi uutettiin edelleen dietyylieetterillä (3 x 200 ml) . Yhdistetyt eetteriuutteet 10 pestiin peräkkäisesti kyllästetyllä vesipitoisella natri-umbikarbonaattiliuoksella (5 x 100 ml) , vedellä (2 x 200 ml) ja kyllästetyllä suolaliuoksella (2 x 200 ml), kuivattiin sitten (vedetön magnesiumsulfaatti). Orgaaniset uutteet suodatettiin ja haihdutettiin tyhjössä antamaan kel-15 täinen öljy, joka puhdistettiin kromatografisesti silika-geelillä käyttäen 0 - 25-%:ista etyyliasetaattia heksaa-nissa eluointigradienttina. Tarkoituksenmukaisten jakeiden yhdistäminen ja haihduttaminen tyhjössä antoi halutun tuotteen (16,3 g, 80 %) , [a]58g -19,9 ° (c = 1, metanoli) .
20 Havaittu: C, 72,62; H, 8,48; N, 2,79; C30H41NO4. H20 vaatii: C, 72,40; H, 8,71; N, 2,81 %.
1H-NMR (300 MHz) spektroskopia osoitti, että tuote oli n. 95-%:sesti optisesti puhdas haluttu 2(S)-stereo-isomeeri .
25 (c) 2(S)-amxnometyyli-3-(1-karboksxsyklopentyyli)- propxonihappo-t-butyylxesterx, natriumsuola, hemihydraatti
Liuosta, jossa oli kohdan (b) tuotetta (10,0 g, 0,020 moolia) etanolissa (100 ml), käsiteltiin vesipitoisella liuoksella, jossa oli natriumhydroksidia (IM, 30 19,9 ml) ja saatu liuos haihdutettiin korkeassa tyhjössä .. huoneen lämpötilassa. Saatiin kumi, joka liuotettiin eta- « noliin (150 ml) ja hydrattiin 20-%:sella palladiumhydrok-sidi/hiilellä (1,0 g) 60 psi:ssä (414 kPa) ja huoneen lämpötilassa 18 tuntia. Katalyytti poistettiin suodattamalla 35 kerroksen läpi, jossa oli tehdasvalmisteisia selluloosa- 107148 13 pohjaisia suodatinapuaineita, ja suodos haihdutettiin korkeassa tyhjössä huoneen lämpötilassa. Jäljellejääneet liuottimet poistettiin atseotrooppisesti dikloorimetaanil-la (3 x 50 ml) antamaan haluttu tuote valkoisena, 5 vahamaisena kiinteänä aineena (5,79 g, 95 %) , [a]589 - 3,0 ° (c = 1, metanoli). Havaittu: C, 55,81; H, 8,28; N, 4,34; C14H24N04Na. 0,5H20 vaatii: C, 55,61; H, 8,33; N, 4,63 %
Esimerkki 2 2 (S)-[(S,S)-a,a'-dimetyylidibentsyyli]aminometyyli-10 3-(l-karboksisyklopentyyli)propionihappo-etyyliesteri (a) 2-[(S,S)-a,a'-dimetyylidibentsyyli]aminometyy-lipropeenihappo-etyyliesteri
Valmistus suoritettiin kuten esimerkissä 1(a) käyttäen liuosta, jossa oli 2-(bromimetyyli)propeenihappoetyy-15 liesteriä (10,0 g, 0,052 moolia) asetonitriilissä (60 ml), vedetöntä kaliumkarbonaattia (8,9 g, 0,065 moolia) ja liuosta, jossa oli (S,S)-α,a'-dimetyylidibentsyyliamiinia (12,8 g, 0,057 moolia) asetonitriilissä (40 ml).
Saatu raaka öljy puhdistettiin kromatografisesti 20 silikageelilllä käyttäen 0 - 10-%:sta etyyliasetaattia heksaanissa eluenttigradienttina antamaan, tarkoituksenmukaisten jakeiden yhdistämisen ja haihduttamisen jälkeen, haluttu tuote (16,8 g, 96 %) , [a] 589 -62,5 0 (c = 1, metano li). Havaittu: C, 78,25; H, 8,10; N, 4,29; C22H27N02 vaatii: #J/ 25 C, 78,30; H, 8,07; N, 4,15 %.
(b) 2 (S) - [ (S, S) -cc, a' -dimetyylidibentsyyli] aminome-tyyli-3-(1-karboksisyklopentyyli)propioni-happo-etyyli-esteri
Valmistus toteutettiin kuten esimerkissä 1(b) käyt-30 täen liuosta, jossa oli n-butyylilitiumia heksaanissa ' .. (2,5M, 17,4 ml, 0,0435 moolia), liuosta, jossa oli di-iso- propyyliamiinia (4,4 g, 0,0435 moolia) kuivassa tetrahyd-rofuraanissa (100 ml), liuosta, jossa oli syklopentaani-karboksyylihappoa (2,41 g, 0,021 moolia) kuivassa tetra-35 hydrofuraanissa (35 ml) ja liuosta, jossa oli kohdan (a) 107148 14 tuotetta (7,0 g, 0,021 moolia) kuivassa tetrahydrofuraanissa (15 ml) .
Saatu raaka kumi puhdistettiin kromatografisesti silikageelillä käyttäen 0 - 10-%:sta etyyliasetaattia hek-5 saanissa eluenttigradienttina antamaan, tarkoituksenmukaisten jakeiden yhdistämisen ja haihduttamisen jälkeen, haluttu tuote (4,9 g, 52 %) , [a]589 - 13,2 ° (c = l, metano-li) . Havaittu: C, 74,16; H,8,18; N, 3,27; C28H37N04 vaatii: C, 74,47; H,8,26; N, 3,10 %.
10 ^-NMR (300 MHz) spektroskopia osoitti, että tuote oli n. 95-%:sesti puhdas haluttu 2(S)-stereoisomeeri.
Esimerkki 3 2 (S) - [ (S, S) -a, a' -dimetyylidibentsyyli] arainometyyli- 3-(1-karboksisyklopentyyli)propionihappometyyliesteri 15 (a) 2-[ (S, S)-α, a'-dimetyylidibentsyyli] aminometyy- lipropeenihappometyyliesteri
Valmistus toteutettiin kuten esimerkissä 1(a) käyttäen liuosta, jossa oli 2-(bromimetyyli)propeenihappo-metyyliesteriä (5,8 g, 0,032 moolia) asetonitriilissä 20 (40 ml), vedetöntä kaliumkarbonaattia (5,52 g, 0,040 moo lia) ja liuosta, jossa oli (S,S)-a,a'-dimetyylidibentsyy-liamiinia (8,1 g, 0,036 moolia) asetonitriilissä (40 ml).
Saatu raaka öljy puhdistettiin kromatografisesti silikageelillä käyttäen 0 - 10-%:sta etyyliasetaattia hek-25 saanissa eluointigradienttina antamaan, tarkoituksenmukaisten jakeiden yhdistämisen ja haihduttamisen jälkeen, haluttu tuote (9,7 g, 94 h), [a] 589 -69,7 ° (c = 1, metano- li) . Havaittu: C, 78,19; H, 8,00; N, 4,45; C21H25N02 vaatii: C, 77,99; H, 7,91; N, 4,33 %.
3 0 (b) 2 (S) -[ (S, S) -a, a'-dimetyylidibentsyyli] aminome>- « tyyli-3-(1-karboksisyklopentyyli)propioni-happometyyli- « esteri
Valmistus toteutettiin kuten esimerkissä 1(b) käyttäen liuosta, jossa oli n-butyylilitiumia heksaanissa 35 (2,5M, 17,4 ml, 0,0435 moolia), liuosta, jossa oli di-iso- 107148 15 propyyliamiinia (4,4 g, 0,0435 moolia) kuivassa tetrahyd-rofuraanissa (100 ml), liuosta, jossa oli syklopentaani-karboksyylihappoa (2,41 g, 0,021 moolia) kuivassa tetra-hydrofuraanissa (35 ml) ja liuosta, jossa oli kohdan (a) 5 tuotetta (6,79 g, 0,021 moolia) kuivassa tetrahydrofuraa-nissa (15 ml).
Saatu raaka öljy puhdistettiin kromatografisesti silikageelillä käyttäen 0 - 30-%:sta etyyliasetaattia hek-saanissa eluointigradienttina antamaan, tarkoituksenmu-10 kaisten jakeiden yhdistämisen ja haihduttamisen jälkeen, haluttu tuote (7,77 g, 84 %) , [a] 589 -10,8 ° (c = 1, metano- li) . Havaittu: C, 73,61; H, 8,01; N, 3,21; C27H35N04 vaatii: C, 74,12; H, 8,06; N, 3,20 %.
’H-NMR (300 MHz) spektroskopia osoitti, että tuote 15 oli n. 95-%:sesti puhdas haluttu 2(S)-stereoisomeeri.
• · · 1 · «
Claims (20)
1. Yhdisteen, jolla on kaava:
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että kaavan (I) mukaisen yhdisteen suola on sen happoadditiosuola tai edullisesti sen emässuola.
3. Yhdisteen, jolla on kaava: 20 V\Q RO^^^^COOH “ 25 (II) oleellisesti optisesti puhdas 2(S)-stereoisomee-rinen muoto tai sen suola, tunnettu siitä, että R on Ci-C4~alkyyli ja 1 kuvaa asymmetristä keskusta, jolla 30 on (S)-stereokemia.
'·, 4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että kaavan (II) mukaisen yhdisteen suola on sen happoadditiosuola tai edullisesti sen emässuola. 107148 17
5. Menetelmä yhdisteen, jolla on kaava: C6«5^yC* 3 r~\ 5 *H3 X >*< ro2c CÖOH (I) oleellisesti optisesti puhtaan 2(S)-stereoisomee-10 risen muodon tai sen suolan valmistamiseksi, jossa kaavassa R on Ci-C4-alkyyli ja * kuvaa asymmetristä keskusta, jolla on (S)-stereokemia, tunnettu siitä, että saatetaan yhdiste, jolla on kaava:
5 C6^'CH3 vXxSl R02C cooh 10 a) oleellisesti optisesti puhdas 2(S)-stereoisomee-rinen muoto tai sen suola, tunnettu siitä, että R on Ci-C4~alkyyli ja 1 kuvaa asymmetristä keskusta, jolla on (S)-stereokemia.
6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mu- 5 kaisen yhdisteen happoadditiosuola tai edullisesti sen emässuola.
7. Patenttivaatimuksen 5 tai 6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että M1 ja M2 ovat molemmat Li+.
8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmä, tunn ettu siitä, että kaavan (IV) mukainen suola muodostetaan deprotonoimalla syklopentaanikarboksyylihap-po litiumdi-isopropyyliamidilla ja aproottinen orgaaninen liuotin on tetrahydrofuraani.
9. Menetelmä yhdisteen, jolla on kaava: H,N ( xs
20 R02c cooh (li) oleellisesti optisesti puhtaan 2(S)-stereoisomee-risen muodon tai sen suolan valmistamiseksi, jossa kaa- • « - 25 vassa R on Ci-C4-alkyyli ja * kuvaa asymmetristä keskusta, jolla on (S)-stereokemia, tunnettu siitä, että (a) saatetaan yhdiste, jolla on kaava: C6H5 "siSl' CH3
30. J η' C6H5^«^ C13^AcH R02C l 35 (III) .1 · · s „ 107148 19 jossa R on kuten kaavan (II) yhteydessä on määritelty, reagoimaan suolan kanssa, jolla on kaava: coo® 10 (IV) 1 o jossa M ja M , jotka voivat olla samat tai erilaiset, valitaan ryhmästä Li+, Na+ ja K+, aproottisessa orgaanisessa liuottimessa -10 °C:n tai sitä alemmassa lämpötilassa, minkä jälkeen reaktioseos tehdään happamaksi 15 -10 °C:n tai sitä alemmassa lämpötilassa; ja mahdollisesti muutetaan saatu tuote suolakseen kaavan C6"5^'CH3 R02C cooh (I) 25 mukaisen yhdisteen oleellisesti optisesti puhtaan 2(S)-stereoisomeerisen muodon tai sen suolan saamiseksi, jossa kaavassa R ja * ovat kuten kaavan (II) yhteydessä on määritelty; ja (b) hydrataan katalyyttisesti vaiheessa (a) saatu 30 tuote kaavan (II) mukaisen yhdisteen oleellisesti opti-**: sesti puhtaan 2 (S)-stereoisomeerisen muodon saamiseksi; minkä jälkeen mahdollisesti muutetaan vaiheessa (b) saatu tuote suolakseen.
10. Patenttivaatimuksen 9 mukainen menetelmä, 35 tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (II) mu- < »·< 107148 20 kaisen yhdisteen happoadditiosuola tai edullisesti sen emässuola.
11. Patenttivaatimuksen 9 tai 10 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että M1 ja M2 ovat molem- 5 mat Li+.
12. Patenttivaatimuksen 11 mukainen menetelmä, tunn ettu siitä, että kaavan (IV) mukainen suola muodostetaan deprotonoimalla syklopentaanikarboksyylihap-po litiumdi-isopropyyliamidilla ja aproottinen orgaaninen 10 liuotin on tetrahydrofuraani.
13. Jonkin patenttivaatimuksen 9 - 12 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että katalyyttinen hydraus toteutetaan käyttäen kaavan (I) mukaisen yhdisteen emässuolaa.
14. Jonkin patenttivaatimuksen 9 - 13 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että katalyyttinen hydraus toteutetaan käyttäen palladiumhydroksidi/hiiltä katalyyttinä.
15. Menetelmä yhdisteen, jolla on kaava: 20 “'IQ RO C^^^COOH • · • 25 (II) oleellisesti optisesti puhtaan 2(S)-stereoisomee-risen muodon tai sen suolan valmistamiseksi, jossa kaavassa R on Cx-C4~alkyyli ja * kuvaa asymmetristä keskusta, 30 jolla on (S)-stereokemia, tunnettu siitä, että hydrataan katalyyttisesti kaavan 4 • · 4 21 107148 C6“5^9-'CB3 vXxSl, r52c cooh (i) mukaisen yhdisteen oleellisesti optisesti puhdas 10 2(S)-stereoisomeerinen muoto tai sen suola, jossa kaavas sa R ja * ovat kuten kaavan (II) yhteydessä on määritelty; minkä jälkeen mahdollisesti muutetaan saatu tuote suolakseen.
15 C6H5 ^ CH3 C6H5\£>n\ R02C 2 20 (III) jossa R on kuten kaavan (I) yhteydessä on määritelty, reagoimaan suolan kanssa, jolla on kaava: !*. 25 ΜΧΜ2 C00® 30 (IV) jossa M1 ja M2, jotka voivat olla samat tai erilaiset, valitaan ryhmästä Li+, Na+ ja K+, aproottisessa 35 orgaanisessa liuottimessa -10 °C:n tai sitä alemmassa lämpötilassa, minkä jälkeen reaktioseos tehdään happamaksi 107148 18 -10 °C:n tai sitä alemmassa lämpötilassa; ja mahdollisesti muutetaan saatu tuote suolakseen.
16. Patenttivaatimuksen 15 mukainen menetelmä, 15 tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (II) mukaisen yhdisteen happoadditiosuola tai edullisesti sen emässuola.
17. Patenttivaatimuksen 15 tai 16 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että katalyyttinen hydra- 20 us toteutetaan käyttäen kaavan (I) mukaisen yhdisteen emässuolaa.
18. Jonkin patenttivaatimuksen 15 - 17 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että katalyyttinen hydraus toteutetaan käyttäen palladiumhydroksidi/hiiltä • · 25 katalyyttinä.
19. Yhdiste, jolla on kaava: C6H5 -451' ™3 R02C 2 (lii) 35 jossa R on Ci-C4-alkyyli. • · · 107148 22
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB898925933A GB8925933D0 (en) | 1989-11-16 | 1989-11-16 | Glutaric acid derivatives and preparation thereof |
| GB8925933 | 1989-11-16 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI905664A0 FI905664A0 (fi) | 1990-11-15 |
| FI905664A FI905664A (fi) | 1991-05-17 |
| FI107148B true FI107148B (fi) | 2001-06-15 |
Family
ID=10666416
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI905664A FI107148B (fi) | 1989-11-16 | 1990-11-15 | Glutaarihappojohdannaisia ja menetelmiä niiden valmistamiseksi |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5087732A (fi) |
| EP (1) | EP0432898B1 (fi) |
| JP (1) | JPH03176460A (fi) |
| KR (1) | KR940005958B1 (fi) |
| CN (2) | CN1028361C (fi) |
| AT (1) | ATE104270T1 (fi) |
| AU (1) | AU623814B2 (fi) |
| BR (1) | BR9005746A (fi) |
| CA (1) | CA2029785C (fi) |
| CZ (1) | CZ284374B6 (fi) |
| DE (1) | DE69008130T2 (fi) |
| DK (1) | DK0432898T3 (fi) |
| EG (1) | EG19319A (fi) |
| ES (1) | ES2062410T3 (fi) |
| FI (1) | FI107148B (fi) |
| GB (1) | GB8925933D0 (fi) |
| HU (1) | HU207711B (fi) |
| IE (1) | IE63684B1 (fi) |
| IL (1) | IL96299A (fi) |
| MX (1) | MX23335A (fi) |
| MY (1) | MY104782A (fi) |
| NO (1) | NO179072C (fi) |
| NZ (1) | NZ236080A (fi) |
| PH (1) | PH27369A (fi) |
| PL (2) | PL164610B1 (fi) |
| PT (1) | PT95889B (fi) |
| RU (1) | RU2002734C1 (fi) |
| SK (1) | SK282272B6 (fi) |
| ZA (1) | ZA909161B (fi) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5208236A (en) * | 1992-09-23 | 1993-05-04 | Schering Corporation | N-(acylaminomethyl)glutaryl amino acids and use |
| FR2890069B1 (fr) * | 2005-08-31 | 2011-03-04 | Senn Chemicals Internat | Intermediaires de synthese pour la preparation de b2-aminoacides et leurs procedes de preparation |
| ES2400484T3 (es) * | 2010-04-15 | 2013-04-10 | Indena S.P.A. | Un proceso para la preparación de derivados de isoserina |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2460891C2 (de) * | 1974-12-21 | 1982-09-23 | Gödecke AG, 1000 Berlin | 1-Aminomethyl-1-cycloalkanessigsäuren und deren Ester, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| KR880007441A (ko) * | 1986-12-11 | 1988-08-27 | 알렌 제이.스피겔 | 스피로-치환된 글루타르아미드 이뇨제 |
| GB8820844D0 (en) * | 1988-09-05 | 1988-10-05 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
-
1989
- 1989-11-16 GB GB898925933A patent/GB8925933D0/en active Pending
-
1990
- 1990-10-26 US US07/604,845 patent/US5087732A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-09 IL IL96299A patent/IL96299A/xx active IP Right Grant
- 1990-11-12 EG EG67590A patent/EG19319A/xx active
- 1990-11-13 DE DE69008130T patent/DE69008130T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-13 CA CA002029785A patent/CA2029785C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-13 BR BR909005746A patent/BR9005746A/pt not_active Application Discontinuation
- 1990-11-13 EP EP90312347A patent/EP0432898B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-13 DK DK90312347.9T patent/DK0432898T3/da active
- 1990-11-13 AT AT90312347T patent/ATE104270T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-11-13 ES ES90312347T patent/ES2062410T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-14 MX MX2333590A patent/MX23335A/es unknown
- 1990-11-14 PL PL90299211A patent/PL164610B1/pl unknown
- 1990-11-14 PT PT95889A patent/PT95889B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-11-14 NZ NZ236080A patent/NZ236080A/en unknown
- 1990-11-14 PL PL90287759A patent/PL164543B1/pl unknown
- 1990-11-15 NO NO904961A patent/NO179072C/no not_active IP Right Cessation
- 1990-11-15 AU AU66684/90A patent/AU623814B2/en not_active Ceased
- 1990-11-15 FI FI905664A patent/FI107148B/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-11-15 RU SU904831690A patent/RU2002734C1/ru active
- 1990-11-15 ZA ZA909161A patent/ZA909161B/xx unknown
- 1990-11-15 IE IE412190A patent/IE63684B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-11-15 KR KR1019900018469A patent/KR940005958B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-11-16 MY MYPI90002027A patent/MY104782A/en unknown
- 1990-11-16 PH PH41560A patent/PH27369A/en unknown
- 1990-11-16 CZ CS905685A patent/CZ284374B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-11-16 JP JP2311242A patent/JPH03176460A/ja active Granted
- 1990-11-16 HU HU907179A patent/HU207711B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-11-16 CN CN90109184A patent/CN1028361C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-16 SK SK5685-90A patent/SK282272B6/sk unknown
-
1994
- 1994-07-07 CN CN94108400A patent/CN1051991C/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI78684C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara cis, endo-2-azabicyklo-/5.3.0/-dekan-3- karboxylsyraderivat och mellanprodukter. | |
| JP3119663B2 (ja) | （＋）−コンパクチンおよび（＋）−メビノリンの類似体であるβ−ヒドロキシ−δ−ラクトン基を含有する化合物の調製方法 | |
| RU2335500C2 (ru) | Способ получения производных мевалоновой кислоты, ингибирующих гмг-соа редуктазу | |
| WO2015191706A1 (en) | Terpene-derived compounds and methods for preparing and using same | |
| FI107148B (fi) | Glutaarihappojohdannaisia ja menetelmiä niiden valmistamiseksi | |
| WO2002022618A1 (fr) | Preparation de la camptothecine et de ses derives | |
| CN112645863B (zh) | 二吡咯甲烯-1-酮类化合物及其制备方法 | |
| US5260467A (en) | Glutaric acid derivatives and preparation thereof | |
| US5157138A (en) | Glutaric acid derivatives and preparation thereof | |
| JPH0717627B2 (ja) | Ｐａｆ拮抗剤として有用な２，５−ジアリールテトラヒドロフラン類及びその類縁体の製造方法 | |
| AU2026692A (en) | Synthesis of optically active lactones from L-aspartic acid and intermediates | |
| RU2058979C1 (ru) | Производные алкенкарбоновой кислоты, или смеси их изомеров, или их индивидуальные изомеры, или соли, обладающие свойствами антагонистов лейкотриена, способы их получения, промежуточные для их получения, и фармацевтическая композиция на их основе | |
| JPH0529226B2 (fi) | ||
| EP1666479A1 (en) | Crystal of heterocyclic compound | |
| HU214579B (hu) | Új eljárás lizinopril előállítására | |
| Houwen-Claassen et al. | Menthol mediated optical resolution of 10-oxatricyclodecadienones. Application in the enantioselective synthesis of cyclopentenoids | |
| JPH0586020A (ja) | α，β−ジヒドロキシ−γ，δ−不飽和カルボン酸チオールエステル誘導体およびその製造方法 | |
| EP2663563A1 (fr) | Vinyl quinuclidine utile en tant qu'intermédiaire de synthèse dans la préparation de la (r)-méquitazine | |
| JPH0753579A (ja) | α−アミノホスホン酸誘導体の製造法 | |
| FR2572727A1 (fr) | Nouveau procede de preparation de 2-azetidinones optiquement actives, produits intermediaires de ce procede et produits finals obtenus par le procede | |
| HUT73189A (en) | Process for producing amino- and amino-methyl-tetraline derivatives | |
| JPH0344381A (ja) | 光学活性オキサゾリジノン誘導体の製法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: PFIZER INC. |