JPH03176460A - グルタル酸誘導体およびその製法 - Google Patents

グルタル酸誘導体およびその製法

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JPH03176460A
JPH03176460A JP2311242A JP31124290A JPH03176460A JP H03176460 A JPH03176460 A JP H03176460A JP 2311242 A JP2311242 A JP 2311242A JP 31124290 A JP31124290 A JP 31124290A JP H03176460 A JPH03176460 A JP H03176460A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上□□□剋凧光顆 本発明は、グルタル酸誘導体およびその製造方法に関す
る。
より明確には、本発明は、２（Ｓ）−立体異性形の２−
アミツメチル−３−（Ｉ−カルボキシシクロペンチル）
プロパン酸誘導体およびそのための中間体、ならびにそ
の製造方法に関する。
ｋ来皇技歪 欧州特許出願第８９３０８７４０．３号には、高血圧お
よび心不全を含む種々の心臓血管障害の治療に有用な抗
高血圧剤である一連のシクロアルキル−置換されたグル
タルアよド誘導体が開示されており、特に好ましい具体
化は、分子のグルタルアミドフラグメント中に２（Ｓ）
−立体化学を有している。これらの化合物は、必要とさ
れる２（Ｓ）−立体化学を有する光学的に純粋な先駆体
から製造され、この先駆体は、特定の相当するラセミ（
すなわち２（Ｒ９Ｓ〉−）中間体の分別結晶によって得
ることができる。
■　＜”シ゛と　るｉ 本発明の一側面において提供される新規化合物は、欧州
特許出願第８９３０８７４０．３号で開示された一定の
好ましい化合物の製造のための中間体として有用に使用
することができる。これらの化合物への新規な合成径路
が、今や利用でき、その結果、作業の容易性およびより
低いコストのような、現在の方法をしのぐ商業上重要な
改良が得られる。
？　　　”るｔ・めの 本発明の新規化合物は、必要とされる２（Ｓ）−グルタ
ル酸フラグメントを、不斉合成によって全工程の比較的
早期の段階で発生させることができるという予想外の発
見によって利用可能になった。
従って、事実上純粋な２（Ｓ）−立体異性中間体は、こ
れまでの、相当する望ましくない２（Ｓ〉−立体異性体
を除去するための分別結晶段階の必要性をとり除いて、
この工程段階で発生させられる。
従って、本発明は、下記のものを提供するニーａ）事実
上光学的に純粋な、式ニー （Ｉ） 〔式中、ＲはＣＩ　　Ｃ４アルキル基または−ＣＨｘＣ
ＨｉＳｉ（ＣＨｓ）　ｓであり、モして０は、（Ｓ）−
立体化学を有する不斉中心を示す〕 を有する２（Ｓ）−立体異性形の化合物、およびその酸
付加塩および塩基塩； ｂ）事実上光学的に純粋な、式ニー （ＩＩ） （式中、Ｒおよび１は式（Ｉ）について定義した通りで
ある） を有する２（Ｓ）−立体異性形の化合物、およびその酸
付加塩および塩基塩： Ｃ）　段階ニー ｉ）式ニー （ＩＩＩ） 〔式中、Ｒは式（Ｉ）について先に定義した通りである
〕の化合物を、非プロトン性有機溶媒中、−１０°Ｃ以
下の温度で、式： （） （式中、ＭｌおよびＨｚは、同一であっても異なってい
てもよく、ＬｉΦ、ＮａΦおよびにΦから選択される） の塩と反応させること；および ｉｉ）　　反応混合物を一１０°Ｃ以下の温度で酸性化
し；場合により、この工程の後、式（Ｉ）の生成物を、
その酸付加塩または塩基塩に変えること；より成る、事
実上光学的に純粋な式（Ｉ）の２（Ｓ）−立体異性形の
化合物、または、その酸付加塩または塩基塩の製造方法
；および ｄ〉　事実上光学的に純粋な、式（Ｉ）の２（Ｓ）立体
異性形の化合物、またはその酸付加塩または塩基塩を接
触水素化し；場合によりこの工程に続いて、式（ＩＩ）
の生成物を、その酸付加塩または塩基塩に変えることよ
り成る、事実上光学的に純りな式（ＩＩ）の２（Ｓ）−
立体異性形の化合物、またはその酸付加塩または塩基塩
の製造方法。
上記の式（【）および（ＩＩ）において、置換基“’Ｃ
，ｌＩ５”は、フェニル基を表わす。
３または４個の炭素原子を含有するアルキル基は、直鎖
または分枝鎖である。
“事実上光学的に純粋な”という言葉は、式（【）およ
び（ＩＩ）の化合物、およびその酸付加塩および塩基塩
が、１０％未満、そして好ましくは５％未満、の２（Ｒ
〉−立体異性体を含有することを意味する。
式（Ｉ）および（Ｉｆ）の化合物の適当な酸付加塩の例
には、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、硫酸塩ま
たは重硫酸塩、リン酸塩またはリン酸水素塩、酢酸塩、
マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン
酸塩、グルコン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩
、ベンゼンスルホン酸塩、およびｐ−トルエンスルホン
酸塩、がある。
式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物の適当な塩基塩の例に
は、アルカリ金属、アルカリ土類金属塩、トリアルキル
アンモニウム塩およびＮ−アルキルモルホリニウム塩が
ある。
上記の式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物の
定義において、好ましくはＲは、ＣＩ　　Ｃ４アルキル
基である。
最も好ましくは、Ｒはメチル基、エチル基またはｔ−ブ
チル基である。
式（Ｉ）および　（ＩＩ）の化合物の好ましい塩基塩は
、ナトリウム塩である。
式（ＩＶ）の化合物の定義において、好ましくは門１お
よびＭ８はともにＬｉΦである。
本発明の一側面において提供される化合物は、次のよう
にして製造することができるニー■、事実上光学的に純
粋な、式（Ｉ）の２（Ｓ）立体異性形の化合物は、典型
的には、少なくとも２当量の適当な強塩基を用いる、現
場でのシクロペンタンカルボン酸の脱プロトン化かまた
は、少なくとも１当量の適当な強塩基を用いる、シクロ
ペンタンカルボン酸の適当な塩基塩、例えばシクロペン
タンカルボン酸リチウム、ナトリウムまたはカリウム、
の脱プロトン化、のどちらかによって塩（ＩＶ）を発生
させることができる、不斉合成によって製造する。
これらの目的のための適当な強塩基の例は、カリウムジ
イソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド
（ｌｉｔｈｉｕｓ　ｈｅｘａｍｅｔｈｙｌｄｉｓｉｌａ
ｚｉｄｅ）および、好ましくは、リチウムジイソプロピ
ルアミドである。
好ましい方法においては、塩（ＴＶ）は、少なくとも２
当量のリチウムジイソプロピルアミドを用いる現場での
シクロベンクンカルボン酸の脱プロトン化により発生さ
せる。脱プロトン化は、不活性雰囲気下、−７０’Ｃな
いし室温で、しかも適当な非プロトン性有機溶媒、例え
ばテトラヒドロフラン中で、実施する。次にアクリル酸
エステル（ＩＩＩ）を初期温度−８０°Ｃないし−１０
゛Ｃ１好ましくは一７０°Ｃないし一１５°Ｃ１で塩（
ＩＶ）と反応させ、約−工５°Ｃでかくはんした後、反
応を酸性化により停止させる。
酸性化は、好ましくは、温度約−１５°Ｃの反応混合物
を水冷した適当な酸の水溶液中に注ぐことによって実施
する。
塩酸、硫酸、クエン酸または酢酸のようなどの適当な鉱
酸または有機酸でも、酸性化段階に使用することができ
る。最も好ましくは、塩酸を使用する。
次に、式（Ｉ）の生成物を通常の技術により、例えば抽
出仕上および／またはクロマトグラフィーにより、単離
し、精製することができる。
この方法によれば、予想外のことに、高い光学的純度で
２（Ｓ）−立体化学を有する（典型的には５％以下の相
当する２（Ｒ）−立体異性体を含有する）式（Ｉ）の生
成物が得られる。
式（Ｉ）の化合物の製造に必要とされる式（ｉｌｌ）の
出発物質は、反応工程ｌによって具体的に示されるよう
な通常の方法によって製造することができるニー （Ｖ） （Ｖｒ） （ＩＩＩ） 〔式中、Ｒは、先に式（Ｉ）について定義した通りであ
る〕。
典型的な方法では、（Ｓ、Ｓ）−α、α′−ジメチルジ
ベンジルアミン（Ｖｌ）を、冷却した、アセトニトリル
中の２−ブロモメチルプロペン酸エステル（Ｖ）および
炭酸カリウムの混合物に添加する。
この混合物を、約１８時間、約６０゛Ｃに加熱し、次に
アクリル酸エステル（Ｉ［ｌ）を、常法によって単離す
る。
式（Ｖ）の２−ブロモメチルプロペン酸エステル（Ｖ）
は、商業的に得ることができるか、または標準的な技術
によって製造される。
式（Ｖｌ）のキラル助剤はＪ、Ａ、Ｃ，Ｓ、、絵、　１
３７４（Ｉ９６１）、シー・ジー・オーバーバーガー（
Ｃ，Ｇ、Ｏｖｅｒｂｅｒｇｅｒ）　＋エヌ・ピー・マル
ロ（Ｎ、Ｐ、Ｍａｒｕｌｌｏ）およびアール・ジー・ヒ
スキー（Ｒ，Ｇ、　Ｈ４５ｋｅｙ）の方法によって、製
造することができる。
２、事実上光学的に純粋な、式（ＩＩ）の２（Ｓ）立体
異性形の化合物は、相当する事実上光学的に純粋な、式
（Ｉ）の２（Ｓ）−立体異性形の化合物またはその酸付
加塩または塩基塩の接触水素化によって製造することが
できる。これは、キラル助剤によって導入されたーメチ
ルベンジル基を除去することによってアミノ置換基を脱
保護するという効果を有し、この結果、より用途の広い
合成中間体（ＩＩ）が生成される。
接触水素化は、最も好ましくは、アミノ官能基の脱保護
後の付随する一うクタム形成の可能性を最小にするかま
たは避けるために、式（Ｉ）の化合物の適当な塩基塩に
ついて実施する。このため、化合物（ＩＩ）もまた、好
ましくは適当な塩基塩の形で単離し、貯蔵する。
典型的な方法においては、化合物（Ｉ）を最初に、適当
な塩基塩、例えばアルカリ金属、アルカリ土類金属、ト
リアルキル−アンモニウムまたはＮ−アルキルモルホリ
ニウム塩に変え、その後、適当な溶媒、例えばＣｌ−Ｃ
４アルカノールまたはその水溶液、中での接触水素化に
よって還元する。
接触水素化は、好ましくは、エタノール中で、室温で木
炭上の水酸化パラジウム触媒を用いて、化合物（Ｉ）の
ナトリウム塩について実施する。
次に、武〈ｒｌ）の生成物の塩基塩を通常の技術によっ
て単離し、精製することができる。
式（［）または（Ｉ［）の化合物は、等モル量の適当な
化合物、および必要に応じて適当な酸または塩基、を含
有する各溶液を、−緒に混合することによって、その酸
付加塩または塩基塩に変えることができる。塩は溶液か
ら沈殿し、濾過によって集めることができるか、または
この塩は溶媒の蒸発によって回収することができる。
本発明によって提供される式（Ｉ）および（ＩＩ）の化
合物、およびその酸付加塩および塩基塩は、例えば （ｉ）式（Ｉ）の化合物、またはその酸付加塩または塩
基塩を、適当なグルタルアミド誘導体に変え、アミノ官
能基を接触水素化によって脱保護し、そしてこうして得
られる第一アくノ基を適当なりシン誘導体と反応させる
こと；および （Ｉ１）式（Ｉｔ）の化合物の塩基塩のアミノ官能基を
適当なりシン誘導体と反応させた後、適当なグルタルア
くド誘導体を形成させること；によって、欧州特許出願
第８９３０８７４０．３号に開示された特定の好ましい
化合物を製造するために使用することができる。
裏施奥 下記の実施例により、 本発明を具体的に説明す るニー Ｈｔ、Ｃｔ■、０１１ かくはんし、水冷した、アセトニトリル（Ｉ５０ｄ）中
の２−（プロモーメチル）プロペン酸ｔ−ブチルエステ
ル（２９，４ｇ、　０．１３３モル）の溶液に、無水炭
酸カリウム（２２，９ｇ、　０．１６６モル）を加え、
続いてアセトニトリル（Ｉ５０ｄ）中の（Ｓ、Ｓ）−α
。
α′−ジメチルジベンジルアミン（３４，３ｇ、　０．
１５２モル）（シー・ジー・オーバーバーガー（Ｃ，Ｇ
、Ｏνｅｒｂｅｒｇｅｒ）外、Ｊ、Ａ、Ｃ，Ｓ、、　Ｊ
８．１３７４　（Ｉ９６１）参照〕の溶液を滴加した。
こうして得られた混合物を、６０’Ｃで１８時間かくは
んした後、真空蒸発させた。
残留物を、ジエチルエーテル（２００ＩＲｆ）および水
（Ｉ００ｄ）の間に分配させ、エーテル相を分離し、水
性相をさらにジエチルエーテル（３ｘ２００ｉｔ＞で抽
出した。
合わせたエーテル抽出物を、水（５Ｘ１００ｍ）で洗浄
し、乾燥させ（無水硫酸マグネシウム）、濾過し、真空
蒸発させて、淡黄色の油を得た。このものを、ヘキサン
中の０−２％の酢酸エチル溶離勾配を用いるシリカゲル
上のクロマトグラフィーにより精製した。適当な分画を
合わせ、真空蒸発させて、必要とされる生成物を得た（
４０．５　ｇ　。
８３％）、　［α］　ｓｓ啼−５９，３°（ｃ＝１．メ
タノール）。
実測値Ｆ　　Ｃ，７８，６３；　　Ｈ，８，５８；　　
Ｎ、３．５９゜Ｃｔ　ａ　Ｈｓ　＋　Ｎ　Ｏｘ　（７）
　必要値：　Ｃ，７８，８６；　Ｈｔ８．５５；　Ｎ、
３．８３Ｘヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの溶液（２
，５Ｍ、３４゜４Ｉ１１．０．０８６モル）を、乾燥窒
素下で、−３０’Ｃでかくはんした乾燥テトラヒドロフ
ラン（２００ｍ　）中のジイソプロピルアミン（８，７
０ｇ、０．０８６モル）の溶液に滴加した。こうして得
られた溶液を、１５分間放置して０°Ｃまであたためた
後、乾燥テトラヒドロフラン（６５ｄ）中のシクロペン
タンカルボン酸（４，６８ｇ、　０．０４１モル）の溶
液を滴加する前に一４０°Ｃまで再冷却した。この反応
混合物を、室温で２時間かくはんした後、−７０℃に冷
却した。
乾燥テトラヒ゛ドロフラン（３５ｄ）中の（ａ）部の生
成物（Ｉ５，０ｇ、　０．０４１モル）の溶液を、ジア
ニオンを含有する混合物に滴加し、反応温度をさらに３
０分間−７０°Ｃに保持した後、放置して一１５°Ｃま
であたため、−１５℃に２時間保った。
こうして得られる淡黄色の溶液を、１Ｍ塩酸（２００ｄ
）およびジエチルエーテル（２００ｄ　）の、かくはん
し、水冷した混合物中に注いだ。エーテル相を分離し、
水性相をさらにジエチルエーテル（３Ｘ２００Ｉ１１）
で抽出した。合わせたエーテル抽出物を、飽和重炭酸ナ
トリウム水溶液（５Ｘ１００ｍｌ）、水（２ｘ２０Ｍ）
および飽和ブライン（２Ｘ２００ｄ）で連続して洗浄し
た後、乾燥させた（無水硫酸マグネシウム）、有機抽出
物を濾過し、真空蒸発させて、黄色の油を得て、これを
、ヘキサン中の０−２５°Ｃの酢酸エチル溶離勾配を用
いるシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した
、適当な分画を合わせ、真空蒸発させると、必要な生成
物が得られた（Ｉ６．３　ｇ、８０％）、［α］５ｓ−
１９，９″　（ｃ＝１．メタノール）、実測値：　Ｃ，
？２．６２；　Ｈ，８，４８；　Ｎ、２．７９ＦＣ３゜
Ｈａ＋ＮＯａ・ｎｉｏの必要値：Ｃ，？２．４０；　Ｈ
＋８．７１；　　Ｎ、２．８１％。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００Ｍ）Ｉｚ）分光法は、生成物が、
必要とされる２（Ｓ）−立体異性体に関してほぼ９５％
の光学的純度をもつことを示した。
エタノール（Ｉ００ｍ）中のい）部の生成物（Ｉ０，０
ｇ、０．０２０モル）の溶液を、水酸化ナトリウムの水
溶液（Ｉ　Ｍ、　１９．９ｄ）で処理し、こうして得ら
れる溶液を、高真空下、室温で蒸発させた。ゴムが得ら
れたので、これを、エタノール（Ｉ５０１ｄ　）に溶解
させ、６０ｐ、ｓ、ｉ、　（４１４ＫＰａ）、室温で１
８時間、２０％の木炭上の水酸化パラジウム（Ｉ，０ｇ
）上で水素化した。
育種セルロースをもとにした濾過助剤より戒るパッドを
通す濾過によって触媒を除去し、濾液を、高真空下、室
温で蒸発させた。残留溶媒を、ジクロロメタン（３Ｘ５
０ｄ）と共沸させて除去して、求める生成物を、白色の
ろう状固体として得た（５．７９ｇ、９５％）　、［１
ｌｒｌｓ＊ｗ　３．０”　（ｃ　＝　１．メタノール）
、実測値：Ｃ，５５，８１；　Ｈ，８，２８；　Ｎ、４
．３４；Ｃ＋ａＨｔａＮＯａＮａ　’　ｏ、５Ｈｚｏの
必要値：　Ｃ，５５，６１；　Ｈ，８，３３；Ｎ、４．
６３％。
この合或は、アセトニトリル（６０ａｔｌり中の２−（
ブロモメチル）プロペン酸エチルエステル（Ｉ０，０ｇ
、０．０５２モル）の溶液、無水炭酸カリウム（８，９
ｇ、　０．０６５モル）およびアセトニトリル（４〇−
）中の（Ｓ、Ｓ）−α、α′〜ジメチルジベンジルアミ
ン（Ｉ２，８ｇ　、　０．０５７モル）の溶液を用いて
、実施例１（ａ）のようにして行なった。
得られた粗製油をヘキサン中の０−１〇％の酢酸エチル
溶離勾配を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに
よって精製して、適当な分画を合わせて蒸発させた後、
必要とされる生成物を得た（Ｉ６．８ｇ、　９６％）、
〔α１．□−６２．５’　（ｃ　＝　１　、メタノール
）、実測値：　Ｃ，７Ｂ、２５；　Ｈ，８，１０；　Ｎ
、４．２９；Ｃｔｚｌｈ、ＮＯｘの必要値：　Ｃ，７８
，３０；　）１，８．０７；　Ｎ、４．１５χ。
この合或は、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの溶ｉ　
（２，５Ｍ、１７．４ｄ、０．０４３５モル）、乾燥テ
トラヒドロフラン（Ｉ００ｄ）中のジイソプロピルアミ
ン（４，４ｇ、　０．０４３５モル）の溶液、乾燥テト
ラヒドロフラン（３５ｄ）中のシクロペンタンカルボン
酸（２，４１ｇ、　０．０２１モル）の溶液および乾燥
テトラヒドロフラ：／　（Ｉ５ｄ）中の（ａ）部の生成
物（７，０ｇ、０．０２１モル）の溶液を用いて、実施
例１〜）のようにして行なった。
得られた粗製のゴムをヘキサン中の０−１０％の酢酸エ
チル溶離勾配を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィ
ーによって精製して、適当な分画を合わせて蒸発させた
後に、必要な生成物を得た（４．９ｇ、５２％）、［α
１ｓｓｑ　　１３．２’　（ｃ＝　１．メタノール）、
実測値：　Ｃ，？４．１６．１＋、８．１８．　Ｎ、３
．２７゜Ｃ□Ｉ＋３？ＮＯ４の必要（＠　：　Ｃ，７４
，４７；　Ｈ，８，２６；　Ｎ、３．１０χ。
Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）分光法は、コノ生成物が、
必要トする２（Ｓ）−立体異性体に関して、はぼ９５％
の光学的純度をもつことを示した。
この合或は、アセトニトリル（４０ｍｊり中の２−（ブ
ロモメチル）プロペン酸メチルエステル（５，８ｇ、　
０．０３２モル）の溶液、無水炭酸カリウム（５，５２
ｇ　、　０．０４０モル）およびアセトニトリル（４０
ｄ）中の（Ｓ、Ｓ）−α、α′−ジメチルジベンジルア
ミン（８，１ｇ５Ｏ，０３６モル）の溶液を用いて実施
例１（ａ）のようにして行なった。
得られた粗製の油をヘキサン中の０−１０％の酢酸エチ
ル溶離勾配を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィー
によって精製して、適当な分画を合わせて蒸発させた後
に、必要とする生成物を得た（９．７ｇ、９４％）、［
α］、、、−６９．７°（ｃ＝１．メタノール）、実測
値：　Ｃ，７Ｂ、１９．１＋、８．００．　Ｎ、４．４
５゜Ｃｘ＋ＩＩｚｓＮＯｚ　ノ必要値：　Ｃ，７７，９
９：　ｔｌ、７．９１；　Ｎ、４．３３ｚ。
この合或は、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの溶液（
２，５門、１７．４Ｉｉ、０．０４３５モル）、乾燥テ
トラヒドロフラン（Ｉ００ｓｔ１り中のジイソプロピル
アもン（４，４ｇ、　０．０４３５モル）の溶液、乾燥
テトラヒドロフラン（３５ｍ’）中のシクロペンクンカ
ルボン酸（２，４１ｇ　Ｓｏ、０２１モル）の溶液およ
び乾燥テトラヒドロフラン（Ｉ５ｍ）中の（ａ）部の生
成物（６，７９ｇ　。
０．０２１モル）の溶液を用いて、実施例１（ｂ）のよ
うにして行なった。
得られた粗製の油を、ヘキサン中の０−３０％の酢酸エ
チル溶離勾配を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィ
ーによって精製して適当な分画を合わせ蒸発させた後、
必要な生成物を得た（７．７７　ｇ、８４％）、　［α
１ｓｓｑ　　１０．８’　（Ｃ＝　１　、メタノール）
。
実測値：　Ｃ，７３，６１；　Ｉｔ、８．０１；Ｎ、３
．２１；　Ｃｚ、ｌｌコＳＮＯ，の必要値：Ｃ，１４，
１２，Ｈ，８，０６；　Ｎ、３．２０％１．１１−ＮＭ
Ｒ（３００Ｍｔｌｚ）分光法は、この生成物が、必要と
する２（Ｓ）−立体異性体に関してほぼ９５％の光学的
純度をもつことを示した。
（外４名〉

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、実質上光学的に純粋な、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （ I ） 〔式中、Ｒは、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル基または−ＣＨ
    ＿２ＣＨ＿２Ｓｉ（ＣＨ＿３）＿３であって、＾＊は、
    （Ｓ）立体化学構造を有する不斉中心を示す〕 の２（Ｓ）−立体異性形の化合物またはその塩。 ２、実質上光学的に純粋な、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （II） （式中、Ｒおよび＾＊は特許請求の範囲第１項で定義し
    た通りである）の２（Ｓ）−立体異性形の化合物または
    その塩。 ３、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （III） 〔式中、Ｒは下記式（ I ）の化合物について定義する
    通りである〕の化合物を、非プロトン性有機溶媒中で、
    −１０℃以下の温度で、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （IV） （式中、Ｍ＾１およびＭ＾２は、同一であっても異なっ
    ていてもよく、Ｌｉ＾■、Ｎａ＾■およびＫ＾■から選
    択される） の塩と反応させた後、−１０℃以下の温度でこの反応混
    合物を酸性化し；場合によりこの工程後に生成物をその
    塩に変えることより成る、実質上光学的に純粋な式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （ I ） 〔式中、Ｒは、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル基または−ＣＨ
    ＿２ＣＨ＿２Ｓｉ（ＣＨ＿３）＿３であり、＾＊は、（
    Ｓ）−立体化学構造を有する不斉中心を示す〕 の２（Ｓ）−立体異性形の化合物またはその塩の製造方
    法。 ４、（ａ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （III） 〔式中、Ｒは下記式（II）の化合物について定義する通
    りである〕の化合物を、非プロトン性有機溶媒中で、−
    １０℃以下の温度で、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （IV） （式中、Ｍ＾１およびＭ＾２は、同一であっても異なっ
    ていてもよく、Ｌｉ＾■、Ｎａ＾■およびＫ＾■から選
    択される） の塩と反応させ、この反応混合物を温度−１０℃以下で
    酸性化し、場合により生成物をその塩に変えて、実質上
    光学的に純粋な式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （ I ） （Ｒおよび＾＊は、式（II）の化合物について定義する
    通りである〕の２（Ｓ）−立体異性形の化合物またはそ
    の塩を得ること；および （ｂ）（ａ）部の生成物を接触水素化し； 上記工程後、場合により（ｂ）部の生成物をその塩に変
    えて、実質上光学的に純粋な、式（II）の２（Ｓ）−立
    体異性形の化合物、またはその塩を得ること：より成る
    、実質上光学的に純粋な、式； ▲数式、化学式、表等があります▼ （II） 〔式中、ＲはＣ＿１−Ｃ＿４アルキル基または−ＣＨ＿
    ２ＣＨ＿２Ｓｉ（ＣＨ＿３）＿３であり、＾＊は、（Ｓ
    ）−立体化学構造を有する不斉中心を示す〕 の２（Ｓ）−立体異性形の化合物またはその塩の製造方
    法。 ５、特許請求の範囲第４項に定義した通りの、実質上光
    学的に純粋な式（ I ）の２（Ｓ）−立体異性形の化合
    物またはその塩を接触水素化し；場合によりこの工程に
    続いて生成物をその塩に変えることより成る、特許請求
    の範囲第４項に定義した通りの、実質上光学的に純粋な
    式（II）の２（Ｓ）−立体異性形の化合物またはその塩
    の製造方法。 ６、Ｍ＾１およびＭ＾２がともにＬｉ＾■である、特許
    請求の範囲第３または４項に記載の方法。 ７、式（IV）の塩を、シクロペンタンカルボン酸のリチ
    ウムジイソプロピルアミドによる脱プロトン化によって
    発生させ、非プロトン性有機溶媒がテトラヒドロフラン
    である、特許請求の範囲第６項に記載の方法。 ８、接触水素化を、式（ I ）の化合物の塩基塩を用い
    て実施する、特許請求の範囲第４または５項に記載の方
    法。 ９、触媒として木炭上の水酸化パラジウムを用いて接触
    水素化を実施する、特許請求の範囲第４、５または８項
    に記載の方法。 １０、特許請求の範囲第３または４項で定義した通りの
    、式（III）の化合物。 １１、ＲがＣ＿１−Ｃ＿４アルキル基である、特許請求
    の範囲第１、２または１０項に記載の化合物、または特
    許請求の範囲第３ないし９項のいずれかに記載の方法。 １２、式（ I ）または（II）の化合物の塩が、その酸
    付加塩または好ましくは塩基塩である、特許請求の範囲
    第１、２、１０または１１項に記載の化合物、または特
    許請求の範囲第３ないし９項または第１１項のいずれか
    に記載の方法。
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