RO131025A2

RO131025A2 - Acizi 8-cloro-chinolin-carboxilici cu activitate antimicrobiană şi procedeu de preparare a acestora

Info

Publication number: RO131025A2
Application number: ROA201400803A
Authority: RO
Inventors: Lucia Pintilie; Alina Ioana Nicu; Amalia Ştefăniu; Mihaela Deaconu; Miron Teodor Caproiu
Original assignee: Institutul Naţional De Cercetare-Dezvoltare Chimico-Farmaceutică - Iccf
Priority date: 2014-10-28
Filing date: 2014-10-28
Publication date: 2016-04-29
Also published as: RO131025B1

Abstract

Invenţia se referă la derivaţi cu structura chinolonică cu activitate antimicrobiană, şi la procedee de preparare a acestora. Derivaţii cu structura chinolonică, conform invenţiei, sunt definiţi de structura generală I:în care Reste fluor sau clor, R este hidrogen, acetil, metil, Reste hidrogen, metil, iar Reste un atom de hidrogen sau clor. Procedeul de preparare a compusului I, în care Reste fluor sau clor, R=Reste hidrogen, Reste hidrogen sau metil, conform invenţiei, constă în etapele de protejare a atomului de azot piperazinic a compusului chinolonic în care Reste fluor sau clor, R=Reste hidrogen, Reste hidrogen sau metil, reacţia de clorurare a compusului chinolonic în care R=fluor sau clor, R=acetil, Reste hidrogen sau metil, Reste hidrogen, hidroliza compusului chinolonic în care Reste fluor sau clor, R=acetil, Reste hidrogen sau metil, iar Reste un atom de clor.

Description

Acizi 8-cIoro-chinoIin-carboxiIici cu activitate antimicrobiana si procedeul de preparare al acestora

Prezenta invenție se refera la derivați cu structura chinolonica cu activitate antimicrobiana si la procedee de preparare al lor.

Chinolonele sunt agenti antimicrobieni cu un spectru larg antimicrobian, obținuți prin sinteza chimica.

Prezenta invenție lărgește gama derivatilor cu activitate antimicrobiana cu noi compuși care corespund formulei generale I:

R

in care : R$ este fluor sau clor, R este hidrogen, acetil, metil, Ri este hidrogen, metil, iar Rg este un atom de hidrogen sau clor.

Din datele de literatura, 6-fluoro-8-cloro-chinolonele ce prezintă in poziția 7 un rest piperazinil, 4-metilpiperazinil sau 3-metilpiperazinil, se obțin conform metodei de sinteza prezentata in Schema Nr. 1. Aceasta este o metoda de sinteza regiospecifica si decurge prin intermediul unei reacții de ciclizare intramoleculara cu substituție electrofila.

Compusul cheie, benzoilacetatul de etil (III) poate fi obtinut prin :

• reacția clorurii acidului benzoic (I) cu malonat de etil; acilomalonoesterul format (II) după decarboxilare parțiala se transforma in intermediarul (III) [DE 32 485 06 Al, 1984., DE 32 485 05 A ,1984];

• condensarea acetofenonei (Ia) cu dietil carbonat in prezenta hidrurii de sodiu [J. Med. Chem.,1985,28,1558-1564.];

q l · 1 4 - - O 0 8 0 3 -

8 -10- 2014

Schema Nr.l

(CH₂H_S)₂CO

NaH p-tolueneulfonic

R_tNH₂

IV

IV a

l.NaH Z.hidroliza

Intermediarul cheie (III) reacționează cu trietilortoformiat in prezenta anhidridei acetice pentru a obține 3-etoxi-2-benzoil-acrilatul de etil (IV). Compusul (IV) este tratat in continuare cu amina corespunzătoare, in diclorometan, la temperatura camerei pentru a forma 3-anilino-2benzoil-acrilatul de etil (IVa).

¢(2014-- 0 0 8 0 3 - -Γ

-10- 20U

Compusul (IVa) se mai poate obține plec\nd de la clorura acidului benzoic (I), care in urma reacției cu 3-(Ri)-aminoacrilatul de etil formează direct compusul (IVa) [Advances in drug researce, 1991,21,39-144].

Urmeaza ciclizarea intramoleculara cu substituție electrofila pentru a realiza închiderea ciclului chinolinic, formandu-se astfel esterul etilic al acidului l,4-dihidro-4-oxo-chinolin-3carboxilic. Reacția de ciclizare intramoleculara cu substituție electrofila are loc in prezenta hidrurii de sodiu in dioxan sau tetrahidrofuran(temperatura: 80°C, timp de 3 ore sub atmosfera de azot)[ J. Med. Chem.,1985, 28,1558-1564], Esterul etilic format, fara a fi separat din masa de reacție, este supus in continuare reacției de hidroliza (randamentul reacției este de 84,9 %), conducând la acidul chinolin-3-carboxilic (V).

Reacția de substituție a halogenului din poziția 7 a nucleului chinolonic se efectuează cu amine ciclice (piperazina nesubstituita sau substituita, pirolidina nesubstituita sau substituita, morfolina nesubstituita sau substituita, piperidina nesubstituita sau substituita, azetidina nesubstituita sau substituita,etc.), in mediu de piridina, acetonitril, dimetilformamida, dimetilsulfoxid, la temperaturi cuprine intre 90-130°C.

Prezenta invenție propune obținerea compușilor chinolonici care corespund formulei generale I, prin metoda Gould-Jacobs - Schema de Reacție Nr.2.

Aceasta metoda consta in reacția de condensare a 3-halogeno-4-cloroanilinei (1) cu etoximetilenmalonatul de etil la temperatura de 130°C, timp de 1,5 ore si ciclizarea anilinometilenmalonatului obtinut in dowterm la 240-250°C, timp de 45 minute.

• Intermediarul cheie obtinut (2) este supus in continuare unor reacții de alchilare pentru introducerea substituentului in poziția 1 a nucleului chinolonic. Reacția de alchilare se desfasoara in mediu de Ν,Ν-dimetilformamida, in prezenta de carbonat de potasiu si utilizând drept agenți de alchilare dietil sulfat. Esterul etilic (3) este supus unei reacții de hidroliza , iar acidul chinolin-3carboxilic (4) in urma unor reacții de substituție regiospecifica a clorului din poziția 7 conduce la compușii (5)

CîZOU-- 0 0 8 0 3 2 8 -10- 20« • Intermediarul (2) (esterul etilic al acidului 6-halogeno-7-cloro-4-hidroxi-chinolin3carboxilic) este supus in continuare reacției de alchilare cu dietil sulfat, in prezenta unei soluții de hidroxid de sodiu 40%. Prin acidularea soluției obținute, cu acid clorhidric se obține intermediarul cheie : acidul etil-6-halogeno-7-clorol,4-dihidro-4-oxo-chinolin-3-carboxilic (4), care in urma unor reacții de substituție regiospecifica a clorului din poziția 7 conduce la compușii (5).

In continuare are loc introducerea clorului in poziția 8 a nucleului chinolonic. La compușii (5) (la care R7 este 4-metil-piperazinil iar Rg este hidrogen), clorurarea are loc printr-o reacție de substituție nucleofila, utilizând drept agent de clorurare, clorura de sulfuril, in mediu de cloroform la temperatura camerei. Pentru compușii (5) la care R7 este: pipeazinil sau 3-metilpiperazinil, Rg este hidrogen, are loc mai intai reacția de protejare a atomului de azot piperazinic, printr-o reacție de acilare cu clorura de acetil, in prezenta de acid acetic. Reacția de clorurare cu clorura de sulfuril a compusului N-acilat (6) se realizează in mediu de cloroform la temperatura camerei. Compusul (8) se obține printr-o reacție de hidroliză in mediu bazic a compusului (7).

Sinteza intermediarului cheie (4) in care R$ este un atom de fluor a fost prezentata in RO 125300/2012 .“Derivat de chinolona cu activitate antimicrobiana si procedeu de preparare a acestuia”Pintilie Lucia, Negut Cătălină, Oniscu Comeliu, Caproiu Miron Teodor, Nechifor Mihai si in Cerere Brevet CBI: A/01346 din 07.12.2011, “Noi compuși cu structura chinolonica cu activitate antimicrobiana si procedeul de preparare al acestora” Pintilie Lucia, Nita Sultana.

Sinteza intermediarului cheie (4) in care R$ este un atom de clor a fost prezentata in RO 125300/2012 .“Derivat de chinolona cu activitate antimicrobiana si procedeu de preparare a acestuia”Pintilie Lucia, Negut Cătălină, Oniscu Comeliu, Caproiu Miron Teodor, Nechifor Mihai si in Cerere Brevet CBI: A/01345 din 07.12.2011. “Noi 6,8-diclorochinolone cu activitate antimicrobiana si procedeul de preparare al acestora” Pintilie Lucia, Nita Sultana ¢2014-- 00803⁽ 2 8 -10-2014

Schema de reacții Nr.2

Exemplul 1 : acidul l-etil-6-cloro-7-piperazinil-4-oxo-l,4-dihidro-chinolin-3-carboxilic (NC1X)

Un amestec format din 0,02 moli acid l-etil-6,7-dicloro-l,4-dihidro-4-oxo-chinolin-3carboxilic (5,71 g), 0,1 moli piperazina x 6 FfeO (21.5 g) si DMSO (100 ml) se încălzește sub agitare energica timp de 2 ore la 120-130°C. La sfârșitul regimului masa de reacție se răcește sub agitare si apoi se distila la vid. Rreziduul obtinut se dizolva intr-o soluție de hidroxid de sodiu 2N iar după filtrare, soluția obtinuta se aduce la pH 7,2 cu o soluție de acid acetic 10%. Precipitatul format se filtrează, se spala cu apa si se dizolva intr-o soluție de acid acetic 10 %. După filtrare soluția obtinuta se aduce la pH 7,2 cu o soluție de hidroxid de sodiu 2N. Precipitatul format se filtrează, se spala cu apa si după uscare se recristalizeaza din Ν,Ν-DMF. Se obțin 4.45 g produs pur (p.t. = 226,8-228,5°C; randament reacție + purificare 66,26 %).

/2014-- 00803'

8 -10- 2014

’H-NMR(dmso-d6, 5 ppm, /Hz, T=333K): 8.93(s, 1H, H-2); 8.2O(s, 1H, H-5); 7.26(s, 1H, H-8); 4.57(q, 2H, H-17, 7.1); 3.16(m, 4H, H-12, H-14, syst. A₂B₂); 2.92((m, 4H, H-13, H-15, syst. A₂B₂); 1.44(t, 3H, H-18, 7.1).

¹³ONMR(dmso-d6, δ ppm, T=333K): 176.02(C-4); 165.72(C-9); 154.19(C-la); 148.95(C-2); 139.19(07); 127.21(05); 126.41(O4a); 120.56(03); 107.80(08); 51.95(012, 014);

48.88(010); 45.45(013, 015); 14.15(011). Temperatura a fost necesară pentru a asigura o solubilitate mărită a compusului.

FT-IR(solid in ATR, v cm'¹): 2979m; 2913m; 1620vs; 1605vs; 1578s; 1547m; 1471s; 1448s;

1416m; 1397m; 1378s; 1361m; 1348m; 1322s; 1281m; 1258s; 1234m; 1203m; 1161m; 1148m;

1123m; 1003w; 926m; 841w; 822w; 741w; 708m.

Prin același procedeu au fost preparați următorii compuși:

Exemplul la: acidul l-etil-6-fluoro-7-piperazinil-l,4-dihidro-4-oxo-chinolin-3-carboxilic (NF) (raport molar acid chinolin carboxilic-heterociclu 1: 5, mediu de reacție rdimetilsulfoxid, temperatura de reacție 120-130°C, timp reacție 2,5 ore, p.t. = 218,3-220,6°C, randament reacție + purificare 65%)

Ct 2 O 1 4 - - 0 0 8 0 3 “ 2 8 -10- 20U ’H-NMRidmso-dâ, δ ppm, JHz); 8.92(s, 1H, H-2); 7.85(d, 1H, H-5, ⁵J(F-H⁵)=13.5 Hz); 7.12(d, 1H, H-8, V(F-H⁸)= 2.5 Hz); 4.58(q, 2H, H-17, 7.2); 3.23(m, 4H, H-12, H-14, syst. A₂B₂);

2.89(m, 4H, H-13, H-15, syst. A₂B₂); 1.42(t, 3H, H-18, 7.2).

¹³C-NMR(dmso-d6, δ ppm): 176.02(04); 166.02(C-19); 152.80(d, C-6, J(F-C⁶)=250.2 Hz);

148.27(02); 145.93(d, 07,²J(F-C⁷)=10.1 Hz); 137.13(C-9); 118.90(d, O4a, ⁵J(F-C^4a)=7.7 Hz); 110.99(d, 05, ²J(F-C⁵)=23.2 Hz); 106.95(03); 105.38(d, 08,³J(F-C⁸)=3.3 Hz); 50.75(d, 012, 014,⁴J(F-C^12,14)=4.6 Hz); 48.92(010); 45.30(013, 015); 14.23(011).

FT-IR(solid in ATR, v cm'¹): 3272w; 3050w; 2947w; 2831w; 1710m; 1616vs; 1583m; 1519m; 1477vs; 1374s; 1353m; 1330s; 1252s; 1198m; 1176w; 1124w; 1103w; 1039w; 921w; 867w; 847w; 822w; 807w; 750w; 735w.

Exemplul 1b: acidul l-etil-6-cloro-7-(3-metil-piperazinil-l,4-dihidro-4-oxo-chinolin-3carboxilic (6C1PQ 27) (raport molar acid chinolin carboxilic-heterociclu 1:5, mediu de reacție: dimetilsulfoxid, temperatura de reacție -110-120°C, timp reacție 6 ore, p.t. = 218,3-220,6°C, randament reacție + purificare 50,60 %)

O

^CH3 6C1PQ-27 *H-NMR(dmso-d6, δ ppm, JHz): 8.99(s, 1H, H-2); 8.23(s, 1H, H-5); 7.28(s, 1H, H-8); 4.61(q, 2H, H-17,7.3); 3.46(m, 1H, H-15); 3.10+2.80(m, 6H, H-12-13-16); 1.45(t, 3H, H-18, 7.3); 1.07(d, 3H, 6.2).

¹³ONMR(dmso-d6, δ ppm): 175.67(04); 165.22(021); 153.63(Cq); 148.45(02); 138.93(Cq); 126.97(05); 126.03(Cq); 120.39(Cq); 107.45(08); 57.74(016); 50.90(012); 49.64(015); 48.45(017); 44.67(013); 18.72(020); 13.69(018).

^2014-- 0080328 -10- 20U

FT-IR(solid in ATR, v cm⁴): 3398; 3043; 2982; 2878; 2837; 1667; 1623; 1607; 1573; 1519; 1469; 1447; 1359; 1330; 1284; 1251; 1207; 1140; 1123; 1090; 1053; 1024; 994; 913;863; 836; 822; 787; 752; 723; 682; 660; 626; 599; 547; 516; 498; 450.

Exemplul 2: acidul l-etil-6-cloro-7-(4-acetil-piperazinil)-4-oxo-l,4-dihidro-chinolin-3carboxilic (AcNClX)

Peste o soluție de acid l-etil-6-cloro-7-(3-metil-piperazinil)-l,4-dihidro-4-oxo-chinolin-3carboxilic (NC1X) (4,45g; 0,013 moli) in acid acetic glacial (45 ml), se picura, sub agitare la temperatura camerei, clorura de acetil (45 ml), după care, se menține masa de reacție la reflux timp de 4 ore. La finalul regimului de reacție, se răcește masa de reacție si se toama peste 200 ml apa. Se filtrează precipitatul format, se spala cu apa, si după uscare se recristalizeaza din DMF. Se obțin 2,6 g produs pur,spot cromatografic unitar; p.t.° 306-310°C; randament -54 %).

’H-NMRiCDCh+tfa, δ ppm, JHz): 8.96(s, 1H, H-2); 8.46(d, 1H, H-5, 1.2); 7.21(d, 1H, H-8, 1.2); 4.99(q, 2H, H-17, 7.1); 3.84-2.95(m, 7H, H-piperazin); 2.32(s, 3H, H-27); 1.63(t, 3H, H18, 7.1); 1.48(d, 3H, H-25, 6.8).

¹³ONMR(CDCl₃+tfa, δ ppm): 174.87(04); 172.21(C-26); 169.78(C-19); 155.24(09); 148.60(02); 139.54(07); 129.54(Cq); 128.52(05); 119.86(03); 107.24(08); 107.14(010);

54.85(020 or 023); 54.61(020 or 023); 50.94(017); 41.81(021); 20.20(022); 19.71(0 23); 16.35(018); 15.49(027); 14.22(025).

FT-IR(solid in ATR, v cm'¹): 3047w; 2990w; 2959w; 2877w; 2822w; 1726s; 17lOs; 1644s; 1608vs; 1517m; 1497m; 1443m; 1417vs; 1384s; 1348m; 1323m; 1267m; 1220s; 1200m; 1165m; 1118w; 1039w; 1014m; 960m; 858w; 805m; 686m.

Prin același procedeu au fost preparați următorii compuși:

¢2014-- 0080328 -10-2014

Exemplul 2a: acidul l-etil-6-fluoro-7-(4-acetil-piperazinil)-4-oxo-l,4-dihidro-chinolin-3carboxilic (AcNF) (p.t. = 297,8-299,9°C, randament reacție + purificare 59%) ch₃co^x

’H-NMR(dmso-d6, δ ppm, JHz, T=333 K): 8.92(s, 1H, H-2); 7.94(d, 1H, H-5, <7(F-H^S)=13.5 Hz); 7.19(d, 1H, H-8, V(F-H⁸)= 7.4 Hz); 4.58(q, 2H, H-17, 7.1); 3.66(m, 4H, H-12, H-14, syst. A₂B₂); 3.32(bs, 4H, H-13, H-15, syst. A₂B₂); 1.43(t, 3H, H-18, 7.1).

FT-IR(solid in ATR, v cm'¹): 3037w; 2978w; 2952w; 2870w; 2842w; 1718m; 1626vs; 1505m; 1474s; 1433vs; 1378s; 1358s; 1297m; 1264m; 1245vs; 1212m; 1193s; 1139m; 1103m; 1032m; 974m; 917m; 89Im; 848w; 826m; 804m; 748m.

Exemplul 2b: acidul l-etil-6-cloro-7-(4-acetil-3-metil-piperazinil)-4-oxo-l,4-dihidrochinolin-3-carboxilic (Ac6ClPQ 27) (p.t. = 275,0-276,9°C, randament reacție + purificare 62%)

’H-NMRiCDCh+tfa, δ ppm, JHz): 8.96(s, 1H, H-2); 8.46(d, 1H, H-5, 1.2); 7.21 (d, 1H, H-8, 1.2); 4.99(q, 2H, H-17, 7.1); 3.84-2.95(m, 7H, H-piperazin); 2.32(s, 3H, H-27); 1.63(t, 3H, H18, 7.1); 1.48(d, 3H, H-25, 6.8).

¹³ONMR(CDCl₃+tfa, δ ppm): 174.87(04); 172.21(026); 169.78(019); 155.24(09); 148.60(02); 139.54(07); 129.54(Cq); 128.52(05); 119.86(C-3); 107.24(C-8); 107.14(010); 54.85(020 or 023); 54.61(020 or 023); 50.94(017); 41.81(021); 20.20(022); 19.71(0 23); 16.35(018); 15.49(027); 14.22(025).

^2014-- 00803’

8 ΊΟ- 2014

FT-IR(solid in ATR, v cm'¹): 3047w; 2990w; 2959w; 2877w; 2822w; 1726s; 171 Os; 1644s; 1608vs; 1517m; 1497m; 1443m; 1417vs; 1384s; 1348m; 1323m; 1267m; 1220s; 1200m; 1165m; 1118w; 1039w; 1014m; 960m; 85 8w; 805m; 686m.

Exemplul 3: acidul l-etil-6,8-dicloro-7-(4-acetil-piperazinil)-4-oxo-l,4-dihidro-chinolin-3carboxilic (Ac6CIPQ 50)

Peste o soluție de acid l-etil-6-cloro-7-(4-acetil-piperazinil)-l,4-dihidro-4-oxo-chinolin-3carboxilic (AcNClX) (2,6 g; 0,007 moli) in cloroform (150 ml), se picura, sub agitare la temperatura camerei, clorură de sulfuril (5,79 g; 0,042 moli; 3,11 ml), după care, se mai agita masa de reacție inca 3 ore la aceesi temperatura. Soluția cloroformica de acid l-etil-6,8-dicloro7-piperazinil-l,4-dihidro-4-oxo-chinolin-3-carboxilic se spala cu 2x150 ml apa, se usucă pe sulfat de sodiu anhidru, si se concentrează. Produsul brut se recristalizeaza din N,Ndimetilformamida .Se obțin 1,9 g produs pur (p.t.° 260,1-263,7°C; randament - 65%).

’H-NMR(dmso-d6, δ ppm, JHz, T=333K): 14.48(bs, 1H, H-9); 8.93(s, 1H, H-2); 8.20(s, 1H, H-

5); 8.25(s, 1H, H-8); 4.80(q, 2H, H-17, 7.1); 3.90-3.45(m, 4H, H-13, H-15); 3.25(m, 4H, H-12, H-14); 2.07(s, 3H, CH₃); 1.40(t, 3H, H-18, 7.1).

¹³ONMR(dmso-d6, δ ppm, T=333K): 175.7 1(04); 168.50(016); 164.99(09); 153.06(02); 150.62(Ola); 138.48(07); 130.86(08); 125.79(05); 124.83(O4a); 121.85(03); 108.63(08); 53.08(013 or 015); 50.18(012 or 014); 49.80(010); 46.54(012, 014); 41.56(013 or O 15); 21.28(015); 15.53(011).

FT-IR(solid in ATR, v cm’¹): 2979m; 2913m; 1620vs; 1605vs; 1578s; 1547m; 1471s; 1448s; 1416m; 1397m; 1378s; 1361m; 1348m; 1322s; 1281m; 1258s; 1234m; 1203m; 1161m; 1148m; 1123m; 1003w; 926m; 841w; 822w; 741w; 708m.

Prin același procedeu au fost preparați următorii compuși:

Cț l u I <♦ ’ - bour ¹ 2 8 -10- 20U

Exemplul 3a: acidul l-etil-6-fluoro-7-(4-acetil-piperazinil)-8-cloro-4-oxo-l,4-dihidrochinolin-3-carboxilic (AcFPQ 50) (p.t. = 255,7-258,2°C, randament reacție + purificare 65%)

O

AcFPQ-50 *H-NMR(dmso-d6, δ ppm, J Hz, T=333K): 14.80(bs, 1H, H-9, deuterable); 8.89(s, 1H, H-2); 8.03(d, 1H, H-5, ³J(F-H⁵)=11.9 Hz); 4.85(q, 2H, H-10, 7.1); 3.32(bs, 2H, H-12, H-15); 3.26(bs, 2H, H-13, H-14); 2.07(s, 3H, H-17); 1.42(t, 3H, H-ll, 7.1).

¹³C-NMR(dmso-d6, δ ppm, T=333K); 175.93(C-4); 168.62(C-9); 165.20(C-16); 155.90(d, C-6, J(F-C⁶)=249.5 Hz); 152.80(C-2); 143.36(d, C-7,²J(F-C⁷)=14.2 Hz); 136.29(C-la); 123.87(C4a); 119.72(C-8); 111.06(d, C-5, ²J(F-C⁵)=22.8 Hz); 107.66(C-3);53.19(C-10); 50.93(d, C-12 or C-15, ⁴J(F-C¹²⁽¹⁵⁾)=4.8 Hz); 50.70(d, C-15 or C-12, ⁴J(F-C^,5(,2))=4.8 Hz); 46.49(C-13 or C-14);

41.53(C-14orC-13);21.38(C-17); 15.88(C-11).

FT-IR(solid in ATR, v cm⁴): 3034w; 2848w; 1723m; 1640s; 1616s; 1502m; 1483m; 1431vs; 1384m; 1354m; 1298m; 1283w; 1250s; 1203m; 1262w; 1114w; 1089w; 1043w; 992m; 946m; 884m; 835w; 802m; 732w.

Exemplul 3b: acidul l-etil-6,8-dicloro-7-(4-acetil-3-metil-piperazinil)-4-oxo-l,4-dihidrochinolin-3-carboxilic (Ac6ClPQ 29) (p.t. = 210,3-211,7°C, randament reacție + purificare 60%)

’H-NMR(dmso-d6, δ ppm, JHz): 8.95(s, 1H, H-2); 8.27(s, 1H, H-5); 4.75(m, 2H, H-17); 4.16(m, 1H, H-22); 3.70(m, 2H, H- piperazine); 3.40-3.30(m, 4H, H-piperazine); 2.08(s, 3H, H26); 1.42(t, 3H, H-18, 7.1); 1.24(d, 3H, H-24, 5.2).

FT-IR(solid in ATR, v cm'¹): 3039w; 2976w; 2951m; 2931m; 2847m; 1715vs; 1599vs; 1551m; 1504w; 148 Im; 1413vs;

aZ11ί»1«3³ 28-W-Mft

Exemplul 4: acidul l-etil-6,8-dicloro-7-piperazinil-4-oxo-l,4-dihidro-chinolin-3-carboxilic (6C1PQ 50)

Se încălzește la reflux, sub agitare intensa o soluție formata din 1,9 g de acidul l-etil-6,8-dicloro7-(4-acetil-piperazin-l-il)-4-oxo-l,4-dihidro-chinolin-3-carboxilic (Ac6ClPQ-50) si 30 g soluție NaOH 33% conc, timp de 6 ore. La finalul regimului, masa de reacție aduce la pH 7 cu o soluție de acid acetic 30 %. Precipitatul format se spala cu apa, se usucă si se recristalizeaza din dimetilformamida. Se obțin 0,48 g produs ((p.t.° 228,2-230,4°C; randament -58,6 %).

’H-NMR(dmso-d6, δ ppm, JHz, T=298K): 8.92(s, 1H, H-2); 8.26(s, 1H, H-5); 4.79(q, 2H, H-17, 7.1); 3.34(m, 4H, H-12, H-14, syst. A₂B₂); 2.88((m, 4H, H-13, H-15, syst. A₂B₂); 1.38(t, 3H, H18, 7.1).

FT-IR(solid in ATR, v cm’¹): 3062w;2854w; 1619vs; 1560s; 1492m; 1429s; 1396m; 1343vs; 1279m; 1239s; 1346m; 1168w; 1119m; 1090w; 1038w; 996w; 933w; 91 Iw; 860w; 820w; 768w; 740m; 710w; 656w.

Prin același procedeu au fost preparați următorii compuși:

Exemplul 4a: acidul l-etil-6-fluoro-7-piperazinil-8-cloro-4-oxo-l,4-dihidro-chinolin-3carboxilic (FPQ 50) (p.t. = 227-230°C, randament reacție + purificare 63%)

q20U--00803

-J0-Z0U ’H-NMR(dmso-d6, δ ppm, J Hz, T=313K): 8.89(s, 1H, H-2); 8.00(d, 1H, H-5, V(F-H⁵)=11.8 Hz); 7.95(bs, 1H, H-14, deuterable); 4.84(q, 2H, H-1O, 7.1); 3.26(m, 4H, H-16, H-12); 2.89(m, 4H, H-13, H-15); 1.40(t, 3H, H-ll, 7.1).

¹³C-NMR(dmso-d6, δ ppm): 175.85(d, C-4, ⁴J(F-C⁴)=2.4 Hz); 165.08(C-9); 155.81(d, C-6,J(FC⁶)=251.4 Hz); 152.36(02); 143.71(d, C-7,²J(F-C⁷)=16.9 Hz); 136.34(Ola);123.26(d, O4a, V(F-C^4a)=7.1 Hz); 118.93(08); 110.79(d, 05,²J(F-C⁵)=23.2 Hz); 107.76(03);52.95(010);

51.71(d, 016, 012 ⁴J(F-C¹⁶)=4.4 Hz); 45.68(013, 015); 15.52(011).

FT-IR(solid in ATR, v cm’¹): 3053w; 2875m; 1632vs; 1608vs; 1527m; 1436vs; 1337s; 1297m; 1235s; 1202m; 1189m; 1118w; 1093m; 1027w; 938w; 890m; 819w; 788w; 751w; 640w.

Exemplul 4b: acidul l-etil-6,8-dicloro-7-(3-metil-piperazinil)-4-oxo~l,4-dihidro-chinolin-3carboxilic (6C1PQ 29) (purificare prin separare cromatografica (coloana cu silicagel; eluent :cloroform:tetrahidrofuran: acid acetic = 10:2:1); randament reacție + purificare 40%) ch₃^

CI\.

]«

Γ J

V N I 17 I ¹⁸ci ch₂c •COOH

CI ch₂ch₂ ’H-NMRiCDCb, δ ppm, JHz, T=333K): 8.89(s, 1H, H-2); 8.27(d, 1H, H-5); 4.85(q, 2H, H-10); 3.35(m, 2H, H-16, H-12); 3.17(m, 4H, H-13, H-15); 2.28(s, 3H, H-14’); 1.41(t, 3H, H-ll, 7.1).

¹³ONMR(CDC1₃, δ ppm): 175.52(d, C-4); 164.64(09); 152.59(d, 06); 125.65(02); 108.62(d, 07); 54.80(09); 52.73(d, C-10); 49.59(08); 110.79(d, 05); 45.76(03); 40.33(019);

40.05(017); 39.50(d, 016, 012); 38.67(013, 015); 15.19(017).

Exemplul 5 : acidul l-etil-6-cloro-7-(4-meti!-piperazinil-4-oxo-l,4-dihidro-chinolin-3carboxilic (PC1X)

Un amestec format din 0,011 moli acid l-etil-6,7-dicloro-l,4-dihidro-4-oxo-chinolin-3carboxilic (3,25 g), 0,11 moli 4-metil-piperazina (11,01 g; 13,3 ml) si piridina (100 ml) se încălzește sub agitare energica timp de 6 ore la reflux. La sfârșitul regimului masa de reacție se răcește sub agitare si apoi se distila la vid. Rreziduul obtinut se dizolva intr-o soluție de acid acetic 10%. După filtrare soluția obtinuta se aduce la pH 7,2 cu o soluție de hidroxid de sodiu

410U-- 0 0 8 0 3 ¹ 28-W-10U

2N. Precipitatul format se filtrează, se spala cu apa si după uscare se recristalizeaza din N,ΝΟΜΕ. Se obțin 1,51 g produs pur (p.t. = 253,2-258,2°C; randament reacție + purificare 39,2 %).

PCIX ’H-NMR(dmso-d6, δ ppm, JHz, T=333K): 15.13(bs, 1H, H-9, deuterable); 8.95(s, 1H, H-2); 8.24(s, 1H, H-5); 7.3l(s, H-8); 4.58(q, 2H, H-10, 7.1); 3.25(m, 2H, H-12, H-15, syst. A₂B₂); 2.55(m, 2H, H-13, H-14, syst. A₂B₂); 2.28(s, 3H, H-16); 1.43(t, 3H, H-ll, 7.1).

¹³C-NMR(dmso-d6, δ ppm, T=333K): 176.09(04); 165.97(C-9); 153.75(C-la); 149.35(02); 139.15(07); 127.23(05); 126.45(O4a); 120.69(03); 108.23(08); 107.72(06); 54.51(013, 014); 51.41(012, 015); 49.05(010); 45.80(016); 14.37(011).

FT-IR(solid in ATR, v cm’¹): 3044w; 3001w; 2975w; 2942m; 2926m; 2842w; 2797m; 1728s; 1608s; 1513s; 1464vs; 1441vs; 1387m; 1367s; 1286s; 1242s; 1199m; 1136m; 1117m; 1075m; 1052w; 1002m; 98 Iw; 948m; 908m; 839m; 806w; 686m.

Prin același procedeu a fost preparat si următorul compus:

Exemplul 5a : acidul l-etil-6-fluoro-7-(4-metil-piperazinil-4-oxo-l,4-dihidro-chinolin-3carboxilic (PF) (raport molar: acid chinolin carboxilic-heterociclu 1:5, mediu de reactie:piridina, temperatura de reacție - temperatura de reflux, timp reacție 8 ore, p.t. = 269,2271,8°C, randament reacție + purificare 66%)

’H-NMR(dmso-d6, δ ppm, JHz, T=333K): 15.20(bs, 1H, H-9, deuterable); 8.91(s, 1H, H-2); 7.91(d, 1H, H-5, ³J(F-H⁵)=13.4 Hz); 7.16(d, H-8, V(F-H⁸)=7.3 Hz); 4.57(q, 2H, H-10, 7.1);

3.34(m, 2H, H-12, H-15, syst. A₂B₂); 3.18(s, 3H, H-16); 2.52(m, 2H, H-13, H-14, syst. A₂B₂);

1.43(t, 3H, H-ll, 7.1).

¢(2814-- 0 0 8 0 3 2 8-10-21)14

FT-IR(solid in ATR, v cm’¹): 3O57w; 301 Iw; 2966w; 2915m; 2934m; 2884m; 2844m; 2805w; 1732s; 1614s; 1520m; 1473vs; 1440vs; 1401m; 1372s; 1291s; 1249s; U99s; 1137s; 1103m; 1079m; 1056w; 1040m; 1007m; 951m; 928m; 890m; 853w; 832m; 804w; 749m; 7O5w.

Exemplul 6 : acidul l-etil-6,8-dicloro-7-(4-metil-piperazinil)-4-oxo-l,4-dihidro-chinolin-3carboxilic (6C1PQ 51)

Peste o soluție de acid l-etil-6-cloro-7-(4-metil-piperazinil)-l,4-dihidro-4-oxo-chinolin-3carboxilic (PC1X) (3,5 g ; 0,01 moli) in cloroform (150 ml),se adauga 3,5 ml acid acetic glacial, apoi se picura, sub agitare la temperatura camerei, clorura de sulfuril (4,13 g; 0,03 moli; 2,3 ml), după care, se agita masa de reacție timp de o ora, la aceesi temperatura. Se mai picura inca o prtie de clorura de sulfuril si se agita masa de reacție inca 3 ore la temperatura camerei. Soluția cloroformica se spala cu 2 x 150 ml de apa si se separa. Soluția apoasa separata se aduce la pH 7 cu o soluție de acid acetic 10%, după care se extrage cu cloroform (2x150 ml). Stratul organic separat se usucă pe sulfat de sodiu anh., si se concentrează. Produsul brut (3,6 g) se purifica prin separare cromatografica (coloana cu silicagel; eluent :cloroform:metanol:piridina = 8:2:0,1). Se obțin 1,7 g produs pur (p.t.° 223,4-226,6°C; randament - 44%).

Prin același procedeu a fost preparat si următorul compus:

Exemplul 6a : acidul l-etil-6-fluoro-7-(4-metil-piperazinil)-8-cioro-4-oxo-l,4-dihidrochinolin-3-carboxilic (FPQ 51) (purificare prin recristalizare din dimetilformamida; p.t. = 219,6-221,5°C, randament reacție + purificare 58%)

O ci ^,och₂ch₃

FPQ-51 *H-NMR(dmso-d6, δ ppm, JHz, T=333K): 8.90(s, 1H, H-2); 8.00(d, 1H, H-5, ⁵J(F-H⁵)=12.1 Hz); 4.83(q, 2H, H-10, 7.1); 3.32(m, 2H, H-16, H-12); 2.53(m, 4H, H-13, H-15); 2.26(s, 3H, H14’); 1.41(t, 3H, H-l 1,7.1).

¹³C-NMR(dmso-d6, δ ppm): 175.88(d, C-4,⁴J(F-C⁴)=2.4 Hz); 165.06(C-9); 155.80(d, C-6, J(FC⁶)=251.3 Hz); 152.42(C-2); 143.70(d, C-7,²J(F-C⁷)=15.2 Hz); 136.48(C-la); 123.53(d, C-4a, ^2014-- 00803’ 2 8 -10- 2014 ^JJ(F-C^4a)=7.1 Hz); 118.93(C-8); 110.79(d, C-5,²J(F-C⁵)=23.7 Hz); 107.72(C-3); 54.90(014’); 52.96(010); 50.49(d, 016, 012 ⁴J(F-C¹⁶)=4.9 Hz); 45.80(013, 015); 15.54(011).

FT-IR(solid in ATR, v cm'¹): 3055m; 2968w; 2931m; 2860w; 2843m; 2799m; 2758m; 1716vs; 1617s; 1557s; 1531m; 1489s; 1439vs; 1371m; 1353m; 1286m; 1251m; 1210m; 1150m; 1134m; 1090m; 1075m; 1039m; 1006m; 978w; 944w; 929m; 915m; 887m; 837w; 805m; 738m.

In scopul determinării proprietății antimicrobiene pe care o pot avea chinolonele , s-a recurs la metoda dilutiilor seriate in vederea stabilirii unei concentrații minime inhibitorii (CMI) si a tipului de de acțiune pe care acestea le au fata de tulpini bacteriene test, frecvent întâlnite in tehnologiile farmaceutice (activitate bactericida-CMB).S-a determinat CMI în bulion MuellerHinton, utilizandu-se metoda microdiluțiilor. Tulpinile test față de care s-a făcut testarea sunt Escherichia coli ATCC 6538, Staphylococcus aureus ATCC 8739 si Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027.

Tabel : Activitatea antimicrobiana „in vitro” a chinolonelor

Denumire compus	Concentrație minima inhibitorie (pg/ml)
Escherichia coli ATCC 6538	Staphylococcus aureus ATCC 8739	Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027
NC1X	0,32	1,28	5,12
PCIX	0,32	1,28	5,12
NF	<0,08	0,32	0,32
FPQ50	2,00	4,00	ND
PF	<0,08	1,28	1,28
FPQ 51	2,00	4,00	ND

Claims

REVENDICĂRI

1.Derivații chinolonici, cu formula generala I

Ri caracterizați prin aceea ca : R$ este fluor sau clor, R este hidrogen, acetil, metil, Ri este hidrogen, metil, iar Rg este un atom de hidrogen sau clor.
2. Derivat chinolonic, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea ca, este acidul 1-etil6-cloro-7-(3 -metil-piperazinill)-1,4-dihidro-4-oxo-chinolin-3 -carboxilic.
3. Derivat chinolonic, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea ca, este acidul 1-etil6-cloro-7-(3-metil- piperazinil)-8-cloro-1,4-dihidro-4-oxo-chinolin-3-carboxilic.
4. Derivat chinolonic, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea ca, este acidul 1-etil6-cloro-7- piperazinill -8-cloro-1,4-dihidro-4-oxo-chinolin-3-carboxilic.
5. Derivat chinolonic, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea ca, este acidul 1-etil6-cloro-7-(4-metil-piperazinil) -8-cloro-l,4-dihidro-4-oxo-chinolin-3-carboxilic.
6. Procedeu de preparare a derivărilor chinolonici, definiți in revendicarea 1, in care: R$ este fluor sau clor; R=Ri este hidrogen iar Rg este un atom clor, caracterizat prin aceea ca, are loc prin succesiunea etapelor:

a) protejarea atomului de azot piperazinic prin reacția de acilare cu clorura de acetil, in mediu de acid acetic timp de 4 ore la reflux, a derivatului chinolonic definit in revendicarea 1, in care R$ este fluor sau clor iar R=Ri= Rg este un atom de hidrogen;

b) reacția de clorurare cu clorura de sulfuril, in mediu de cloroform la temperatura camerei a derivatului chinolonic definit in revendicarea 1, in care R$ este fluor sau clor; R este acetil, iar Ri= Rg este un atom de hidrogen;

c) hidroliza in mediu de hidroxid de sodiu 33 % la fierbere, timp de 6 ore a derivatului chinolonic definit in revendicarea 1, in care R$ este fluor sau clor; R este acetil, Rieste hidrogen iar Rg este un atom clor. La finalul regimului, masa de reacție aduce la pH 7 cu o soluție de acid acetic 30 %. Precipitatul format se spala cu apa, se usucă si se recristalizeaza din dimetilformamida.

^2 11 1 4 -- 0 8 8 0 3 2 8 -10- 20U
7. Procedeu de preparare a derivărilor chinolonici, definiți in revendicarea 1, in care R este hidrogen, Ri este metil iar Rg este un atom clor, caracterizat prin aceea ca, are loc prin succesiunea etapelor:

a) protejarea atomului de azot piperazinic prin reacția de acilare cu clorură de acetil, in mediu de acid acetic timp de 4 ore la reflux, a derivatului chinolonic definit in revendicarea 1, in care care R este hidrogen, Ri este metil iar Rg este un atom de hidrogen;

b) reacția de clorurare cu clorură de sulfuril, in mediu de cloroform la temperatura camerei a derivatului chinolonic definit in revendicarea 1, in care care R este acetil, Ri este metil iar Re este un atom de hidrogen;

c) hidroliza in mediu de acid clorhidric concentrat la fierbere, timp de 6 ore derivatului chinolonic definit in revendicarea 1, in care care R este acetil, Ri este metil iar Rg este un atom de clor. La finalul regimului de reacție, masa de reacție se concentrează, iar produsul brut se recristalizeaza din dimetilformamida
8. Procedeu de preparare a derivărilor chinolonici, definiți in revendicarea 1, in care R$ este fluor sau clor, R este metil, Ri este hidrogen iar Rg este un atom clor, caracterizat prin aceea ca, are loc prin reacția de clorurare cu clorură de sulfuril, in mediu de cloroform la temperatura camerei, in prezenta acidului acetic glacial, a derivatului chinolonic definit in revendicarea 1, in care care R$ este fluor sau clor, R este metil, Ri =Rg este un atom de hidrogen. La finalul regimului de reacție soluția cloroformica se spala cu apa si se separa. Stratul apos se aduce la pH 7 cu acid acetic 10 % si se extrage cu cloroform. Stratul cloroformic separat si anhidrizat se concentrează la rotavapor. Produs brut se purifica prin recristalizare din dimetilformamida pentru derivatul chinolonic definit in revendicarea 1 in care R$ este fluor sau prin separare cromatografica pentru derivatul chinolonic definit in revendicarea 1 in care Re este clor.