JPH04128288A - キノロンカルボン酸誘導体及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は、新規なキノロンカルボン酸誘導体を、更に
はその製造方法を提供するものであって。

詳しくは、四環系のキノロンカルボン酸誘導体が提供さ
れ、該化合物は広範且つ特徴ある抗菌スペクトルを持っ
ている新規な抗菌性化合物である。

従来、キノロンカルボン酸誘導体のうち、抗菌性を有す
るものとして実用に供されているものは二環乃至二環の
縮合環を持っているものであって。

例えばエノキサシン、オフロキサシン、ロメフロキサシ
ンなどがあるけれども抗菌スペクトルにおいて不満足で
あったり、多の薬物との併用ができなかったり（例えば
非ステロイド系の抗炎症剤としてよく知られているフエ
ンブフエンと一緒に投与するとケイレンを起し、時には
それが治まらない場合もあると言われている）している
ので、より使い易く且つ安全な合成抗菌剤の創製のため
にテストが繰り返されている実情にある。

本発明者らは、四環系であるところのキノロンカルボン
酸誘導体が未だ開発極めて少ないことに着目し、抗菌活
性及び安全性の点において優れた物の存在が予測された
ので、検討を重ねた結果、本発明を成すに到ったもので
ある。

本発明化合物は以下のようにして造られる。即で示され
る化合物とを反応させて、 式 で示される化合物を得る。ここにおいて反応は、アセト
ニトリル、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルピ
ロリドン、ジメチルスルホキシドなど適宜溶媒中、加熱
還流して行う、１，８−ジアザビシクロ［５，４，Ｏ］
−７−ウンデセンを共存させると反応が好適に進行する
。（式中Ｒ工は低級アルキル又はシクロプロピル基を、
Ｒ２はＨ又は低級アルキル基を、Ｒ１、Ｒ４はＨ、アラ
ルキル又は−緒になってアシル、アロイル基を示す）か
くて得られた式（ｍ）で示される化合物は、適宜溶媒中
アルカリ金属塩の存在下加熱し、分子内閉環する。ここ
において用いられる溶媒としてはジメチルホルムアミド
、ジメチルスルホキシドなどであり、アルカリ金属塩と
しては、ナトリウムハイドライド、カリウムハイドライ
ド、リチュウムハイドライド、ナトリウムアミド、炭酸
カリウムなどが挙げられる。かくて式 で示される化合物を得る。（式中Ｒ０〜Ｒ４は前記と同
じ） かくて得られた式（ＩＶ）で示される化合物は、必で示
される化合物へと導かれる。（式中Ｒ１，Ｒ。

は前記と同じ） かくて得られた式（ＩＶ）　、　　（Ｖ）で示される本
発明目的化合物は、広範な抗菌スペクトルを有している
のみならず、非ステロイド系抗炎症薬例えばフエンブフ
エンと併用した場合にもケイレン誘発を詔めないという
優れた性質を有している。

実施例１ （２Ｓ）−４−（アセチルアミノ）メチル−２−ヒドロ
キシメチルピロリジン０．５０ｇとアセトニトリル７．
５ｍｌ、および９５％１．　８−ジアザビシクロ［５，
４，０］　−７−ウンデセン０゜４１ｇの混合物に１−
シクロプロピル−６，７゜８−トリフルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸０．７
５ｇを加え、６．５時間加熱還流した。冷却後、析出物
を濾取し、アセトニトリル、ジエチルエーテルで順次洗
浄を行い、７−［（２Ｓ）　−４−（アセチルアミノ）
メチル−２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル］−
１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸０．６５
ｇを得た。

ｍｐ、約２１１℃ Ｉ　Ｒ（Ｎｕ　ｊ　ｏ　１）　ｃｍ−’：３２９９．１
７０Ｂ、１６７４，１６２４ＮＭＲ（ＮａＯＤ−Ｄ２０
．ＤＳＳ）δ（ｐｐｍ）：　　　　８．　　４５（ＩＨ
，ｓ　　　　　、　　　２　位メブシ）７、　　６４（
ＩＨ，ｄｄ　　　、　　　５　　位メチン）４、　　３
３　　（ＩＨ，ｍ　　　　　、　　　ヒ＠０リソ′ン環
のメチン）３、　　９４（ＩＨ，ｍ　　　　　、　　　
シフ０ブ０」ビン環のメチン）３、　　５　９　　（２
Ｈ，Ａ　Ｂ　　Ｘ、　　　ヒ）−ｏ４ンメｆｌｌ（７）
メチシン）３、　　５５（ＩＨ，ｍ　　　　　、　　　
七″０リシ゛ン環のメチシン）３、　　４３　　（ＩＨ
，ｍ　　　　　、　　　ヒ＠Ｄリソ“ン環のメチレジ）
３、　　３３　　（２Ｈ，ＡＢＸ、　　　？ｔｆ１１７
ミノメｆｆ１（７）メチシン）２、　　４８　　（ＩＨ
，ｍ　　　　　、　　　七″０リシーン環のメチジ）２
、　　２８（ＩＨ，ｄｄｄ、　　　ヒ０ロリシーン環の
メゾしシ）２、　　０３（３Ｈ，ｓ　　　　　、　　　
？セチルのメチル）１、　　５３（ＩＨ，ｄｄｄ、　　
　ピロリシーン環のメチレン）１、　　３〜０．　　９
　　（４Ｈ，ｍ、　　　シクロフ″０ハロン環のメチ［
ン） 実施例２ ？−［（２Ｓ）−４−（アセチルアミノ）メチル−２−
ヒドロキシメチル−１−ビロリジニルコー１−シクロプ
ロピル−６，８−ジフルオロ−１゜４−ジヒドロ−４−
オキソキノリン−３−カルボン＊０．１０ｇをＮ、　　
Ｎ−ジメチルホルムアミド２．２ｍｌに懸濁させ、６０
％水素化ナトリウム計１５．０ｍｇを５回に分けて添加
し、それぞれ室温で１時間攪拌した後、１４０℃で３時
間攪拌した。冷却後、反応液を濃縮し、残渣に水１０ｍ
１を加え、希塩酸で中和した。析出物を濾取して（６ａ
Ｓ）−８−アセチルアミノメチル−４−シクロプロピル
−１１−フルオロ−１，４，６ａ。

７、　８．　９−ヘキサヒドロ−１−オキソ−６［■−
ピリド［３，２−ｈ］ピロロ［２，１−ｃｌ　　［１゜
４］ベンゾオキサジン−２−カルボン酸の黄土色結晶０
．０７ｇを得た。

Ｉ　Ｒ（Ｎｕ　ｊ　ｏ　１）　ｃｍ”：３２７２．１？
１５，１６６０．１６２４ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ、ＴＭＳ
）δ（ｐｐｍ）：８−　　７（ＩＨ，ｓ　　　、　　　
３　位のメチジ）７．７（ＩＨ，ｄ　　、１２位のメチ
ジ）２、　０（３Ｈ，ｓ　　　、　　　７セチｈのメチ
ル）実施例３ （６ａＳ）−８−アセチルアミノメチル−４−シクロプ
ロピル−１１−フルオロ−１，４，６ａ。

７、　８．　９−へキサヒトロー１−オキソ−６Ｈ−ピ
リド［３，２−ｈコピロロ［２，１−ｃｌ　　［１゜４
］ベンゾオキサジン−２−カルボン酸０．１０ｇを６Ｎ
塩酸３ｍｌに懸濁させ、９０℃で７時間加熱した。冷却
後、反応液を濃縮し、残渣をジエチルエーテルで洗浄し
て黄褐色粉末０．１１ｇを得た。このものにメタノール
３ｍｌを加えて不溶物を濾別した。メタノール溶液をＩ
ｊ２酸水素ナトリウム水溶液で中和して、シリカゲルカ
ラムクロマトおよびイオン交換カラムクロマトを用いて
精製し、黄色粉末状の（６ａＳ）−８−アミノメチル−
４−シクロプロピル−１１−フルオロ−１，４゜６ａ、
　　７．　８．　９−ヘキサヒドロ−１−オキソ−６Ｈ
−ピリド［３，２−ｈ］ピロロ［２，１−ｃｌ［ｌ、４
コベンゾオキサジン−２−カルボン酸・塩酸塩６３ｍｇ
を得た。

ＭＳ：　　３７４　（Ｍ＋Ｈ）” ［発明の効果］ つぎに、本発明化合物についての薬理作用を示す。

１、抗菌作用 試験方法 日本化学療法学会標準法（Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ　
２９　：　７６〜７９１９８１　）に準じて最小発育阻
止濃度（ＭＩＣ）を測定した。

その結果を表−１に示す、参考のためオフロキサシン（
ＯＦＬＸ）のＭＩＣを同表に示す。

２、痙撃誘発作用 試験方法 １群４匹のｄｄＹ系雄性マウス（体重；１９〜２３ｇ）
に非ステロイド系抗炎症薬であるフエンブフエンを　１
００璽ｇ／ｋｇで経口投与し、５分後に被検化合物を経
口投与し、痙章および致死の有無を調べた。

その結果、実施例２および３の化合物は１０００■ｇ／
ｋｇにおいて、痙撃誘発を認めなかった。

表 発育阻止濃度 （μｇ／■Ｉ）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１は低級アルキル又はシクロプロピル基を、
   Ｒ＿２はＨ又は低級アルキル基を、Ｒ＿３、Ｒ＿４はＨ
   、アラルキル、又は一緒になってアシル、アロイル基を
   示す） で示されるキノロンカルボン酸誘導体 ２　式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物を閉環反応に付し、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物を得、場合によっては、酸性条件下で
   Ｒ＿３、Ｒ＿４を除くことを特徴とする式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるキノロンカルボン酸誘導体の製造方法（式中
   Ｒ＿１は低級アルキル又はシクロプロピル基を、Ｒ＿２
   はＨ又は低級アルキル基を、Ｒ＿３、Ｒ＿４はアラルキ
   ル、又は一緒になってアシル、アロイル基をＲ＿５、Ｒ
   ＿６はＨ又はアラルキル又は一緒になってアシル、アロ
   イル基を示す）