JP2704428B2 - キノロンカルボン酸誘導体またはその塩 - Google Patents
キノロンカルボン酸誘導体またはその塩Info
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- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
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Description
【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明はキノロンカルボン酸誘導体またはその塩に関
する。さらに詳細には、一般式、 「式中、R1は置換されていてもよい低級アルキル、低級
アルケニル、シクロアルキル、アリールまたは複素環式
基を、R2は水素原子またはカルボキシル保護基を;R3は
保護されていてもよいヒドロキシル、アミノもしくは低
級アルキルアミノ基、ジ−低級アルキルアミノ基または
環状アミノ基を； ［R4は水素原子、ハロゲン原子またはR1と一緒になって
式 （R5は水素原子または低級アルキル基を;Bは酸素原子ま
たは硫黄原子を示す。）を示す。］を示す．］を；およ
びＸはハロゲン原子をそれぞれ示す。」 で表わされるキノロンカルボン酸誘導体またはその塩に
関する。
する。さらに詳細には、一般式、 「式中、R1は置換されていてもよい低級アルキル、低級
アルケニル、シクロアルキル、アリールまたは複素環式
基を、R2は水素原子またはカルボキシル保護基を;R3は
保護されていてもよいヒドロキシル、アミノもしくは低
級アルキルアミノ基、ジ−低級アルキルアミノ基または
環状アミノ基を； ［R4は水素原子、ハロゲン原子またはR1と一緒になって
式 （R5は水素原子または低級アルキル基を;Bは酸素原子ま
たは硫黄原子を示す。）を示す。］を示す．］を；およ
びＸはハロゲン原子をそれぞれ示す。」 で表わされるキノロンカルボン酸誘導体またはその塩に
関する。
本発明の目的は、グラム陽性菌およびグラム陰性菌、
とりわけ抗生物質耐性菌に対して強力な坑菌作用を発揮
するとともに、経口的または非経口的投与により高い血
中濃度を示し、かつ安全性が高いなどの優れた性質を有
する一般式［Ｉ］で表わされる新規なキノロンカルボン
酸誘導体およびその塩を提供することにある。
とりわけ抗生物質耐性菌に対して強力な坑菌作用を発揮
するとともに、経口的または非経口的投与により高い血
中濃度を示し、かつ安全性が高いなどの優れた性質を有
する一般式［Ｉ］で表わされる新規なキノロンカルボン
酸誘導体およびその塩を提供することにある。
［従来の技術］ 従来、キノロン系合成坑菌剤としてノルフロキサシ
ン、エノキサシンおよびオフロキサシンなどが広く臨床
で用いられているが、坑菌力においていまだ不十分な面
がみられる。
ン、エノキサシンおよびオフロキサシンなどが広く臨床
で用いられているが、坑菌力においていまだ不十分な面
がみられる。
［発明が解決しようとする課題］ そのため、グラム陽性菌およびグラム陰性菌、とりわ
け抗生物質耐性菌に対して有効で広範囲の坑菌スペクト
ルを有すると同時に、溶解性に優れ、高い血中濃度を示
し、かつ中枢系への作用のないなど安全性の高い合成坑
菌剤の開発が望まれていた。
け抗生物質耐性菌に対して有効で広範囲の坑菌スペクト
ルを有すると同時に、溶解性に優れ、高い血中濃度を示
し、かつ中枢系への作用のないなど安全性の高い合成坑
菌剤の開発が望まれていた。
［課題を解決するための手段］ このような状況下において、本発明者らは鋭意研究を
行った結果、一般式［Ｉ］のキノロンカルボン酸誘導体
およびその塩が、上記の目的を達成することを見出し、
本発明を完成するに至った。
行った結果、一般式［Ｉ］のキノロンカルボン酸誘導体
およびその塩が、上記の目的を達成することを見出し、
本発明を完成するに至った。
なお、本明細書において特にことわらないかぎり、ハ
ロゲン原子とは、たとえば、フッ素原子、塩素原子、臭
素原子またはヨウ素原子などを；アルキル基とは、たと
えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、
ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチ
ル、ペンチル、ヘキシルまたはオクチルなどのＣ１〜10
アルキル基を；低級アルキル基とは、たとえば、上記の
アルキル基のうちＣ１〜５のアルキル基を；低級アルケ
ニル基とは、たとえば、ビニル、アリル、１−プロペニ
ルまたは１−ブテニルなどのＣ２〜５アルケニル基を；
シクロアルキル基とは、たとえば、シクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルなど
のＣ３〜６シクロアルキル基を；アリール基とは、たと
えば、フェニルまたはナフチルなどを；複素環式基と
は、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選ばれる１
つ以上の異項原子を含む５員もしくは６員環またはそれ
らの総合環、たとえば、フリル、ピロリル、チエニル、
オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、１−ピロリ
ジニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ピリジル、
キノリル、ピリミジニルまたはモルホリノなどを；アル
コキシ基とは、たとえば、−Ｏ−アルキル基（アルキル
基は、上記したＣ１〜10アルキル基を示す。）を；アル
コキシカルボニル基とは、たとえば、−CO−Ｏ−アルキ
ル基（アルキル基は、上記したＣ１〜10アルキル基を示
す。）を；アルコキシアルコキシ基とは、たとえば、−
Ｏ−アルキル−Ｏ−アルキル基（アルキル基は、上記し
たＣ１〜10アルキル基を示す。）を；アシルアミノ基と
は、たとえば、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、トリ
フルオロアセチルアミノ、プロピオニルアミノまたはブ
チリルアミノなどのＣ１〜４アシルアミノ基を；アシル
−低級アルキルアミノ基とは、たとえば、ホルミルメチ
ルアミノ、アセチルメチルアミノ、トリフルオロアセチ
ルメチルアミノ、プロピオニルエチルアミノまたはブチ
リルエチルアミノなどのＣ１〜４アシル−Ｃ１〜５アル
キルアミノ基を；アシルオキシ基とは、たとえば、ホル
ミルオキシ、アセチルオキシ、プロピオニルオキシまた
はブチリルオキシなどのＣ１〜４アシルオキシ基を；ト
リハロゲノ−低級アルキル基とは、たとえば、トリフル
オロメチルまたはトリクロロメチルなどのトリハロゲノ
−Ｃ１〜５アルキル基を；低級アルキルアミノ基とは、
たとえば、メチルアミノ、エチルアミノまたはプロピル
アミノなどのＣ１〜５アルキルアミノ基を；ジ−低級ア
ルキルアミノ基とは、たとえば、ジメチルアミノまたは
ジエチルアミノなどのジ−Ｃ１〜５アルキルアミノ基
を；環状アミノ基とは、たとえば、１−ピペラジニル、
１−ピロリジニル、１−アゼチジニルまたは１−モルホ
リニルなどの４〜６員環状アミノ基などの基をそれぞれ
意味する。
ロゲン原子とは、たとえば、フッ素原子、塩素原子、臭
素原子またはヨウ素原子などを；アルキル基とは、たと
えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、
ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチ
ル、ペンチル、ヘキシルまたはオクチルなどのＣ１〜10
アルキル基を；低級アルキル基とは、たとえば、上記の
アルキル基のうちＣ１〜５のアルキル基を；低級アルケ
ニル基とは、たとえば、ビニル、アリル、１−プロペニ
ルまたは１−ブテニルなどのＣ２〜５アルケニル基を；
シクロアルキル基とは、たとえば、シクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルなど
のＣ３〜６シクロアルキル基を；アリール基とは、たと
えば、フェニルまたはナフチルなどを；複素環式基と
は、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選ばれる１
つ以上の異項原子を含む５員もしくは６員環またはそれ
らの総合環、たとえば、フリル、ピロリル、チエニル、
オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、１−ピロリ
ジニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ピリジル、
キノリル、ピリミジニルまたはモルホリノなどを；アル
コキシ基とは、たとえば、−Ｏ−アルキル基（アルキル
基は、上記したＣ１〜10アルキル基を示す。）を；アル
コキシカルボニル基とは、たとえば、−CO−Ｏ−アルキ
ル基（アルキル基は、上記したＣ１〜10アルキル基を示
す。）を；アルコキシアルコキシ基とは、たとえば、−
Ｏ−アルキル−Ｏ−アルキル基（アルキル基は、上記し
たＣ１〜10アルキル基を示す。）を；アシルアミノ基と
は、たとえば、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、トリ
フルオロアセチルアミノ、プロピオニルアミノまたはブ
チリルアミノなどのＣ１〜４アシルアミノ基を；アシル
−低級アルキルアミノ基とは、たとえば、ホルミルメチ
ルアミノ、アセチルメチルアミノ、トリフルオロアセチ
ルメチルアミノ、プロピオニルエチルアミノまたはブチ
リルエチルアミノなどのＣ１〜４アシル−Ｃ１〜５アル
キルアミノ基を；アシルオキシ基とは、たとえば、ホル
ミルオキシ、アセチルオキシ、プロピオニルオキシまた
はブチリルオキシなどのＣ１〜４アシルオキシ基を；ト
リハロゲノ−低級アルキル基とは、たとえば、トリフル
オロメチルまたはトリクロロメチルなどのトリハロゲノ
−Ｃ１〜５アルキル基を；低級アルキルアミノ基とは、
たとえば、メチルアミノ、エチルアミノまたはプロピル
アミノなどのＣ１〜５アルキルアミノ基を；ジ−低級ア
ルキルアミノ基とは、たとえば、ジメチルアミノまたは
ジエチルアミノなどのジ−Ｃ１〜５アルキルアミノ基
を；環状アミノ基とは、たとえば、１−ピペラジニル、
１−ピロリジニル、１−アゼチジニルまたは１−モルホ
リニルなどの４〜６員環状アミノ基などの基をそれぞれ
意味する。
以下に、本発明を詳細に説明する。
一般式［Ｉ］のキノロンカルボン酸誘導体またはその
塩において、R1の各基は、ハロゲン原子；シアノ基；カ
ルボキシル基；ヒドロキシル基；アミノ基；アルキル
基；アルコキシル基；アルコキシカルボニル基；アルコ
キシアルコキシ基；アリール基；シクロアルキル基；ア
シルアミノ基；アシル−低級アルキルアミノ基；アシル
オキシ基；低級アルケニル基；トリハロゲノ−低級アル
キル基；低級アルキルアミノ基；またはジ−低級アルキ
ルアミノ基などから選ばれる一つ以上の置換基で置換さ
れていてもよい。
塩において、R1の各基は、ハロゲン原子；シアノ基；カ
ルボキシル基；ヒドロキシル基；アミノ基；アルキル
基；アルコキシル基；アルコキシカルボニル基；アルコ
キシアルコキシ基；アリール基；シクロアルキル基；ア
シルアミノ基；アシル−低級アルキルアミノ基；アシル
オキシ基；低級アルケニル基；トリハロゲノ−低級アル
キル基；低級アルキルアミノ基；またはジ−低級アルキ
ルアミノ基などから選ばれる一つ以上の置換基で置換さ
れていてもよい。
カルボキシル保護基としては、たとえば、接触還元、
化学的還元もしくはその他の緩和な条件で処理すること
により脱離するエステル形成基；生体内において容易に
脱離するエステル形成基；または水もしくはアルコール
で処理することにより容易に脱離する有機シリル、有機
リンもしくは有機スズ基などの特開昭59−80665号に記
載されたカルボキシル保護基が挙げられる。
化学的還元もしくはその他の緩和な条件で処理すること
により脱離するエステル形成基；生体内において容易に
脱離するエステル形成基；または水もしくはアルコール
で処理することにより容易に脱離する有機シリル、有機
リンもしくは有機スズ基などの特開昭59−80665号に記
載されたカルボキシル保護基が挙げられる。
アミノ基および低級アルキルアミノ基の保護基として
は、通常当該分野で使用される保護基が挙げられ、たと
えば、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベ
ンジル、2,4−ジメトキシベンジルおよび特開昭59−806
65号に記載された通常のアミノ保護基が挙げられる。
は、通常当該分野で使用される保護基が挙げられ、たと
えば、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベ
ンジル、2,4−ジメトキシベンジルおよび特開昭59−806
65号に記載された通常のアミノ保護基が挙げられる。
また、ヒドロキシル基の保護基としては、通常当該分
野で使用される保護基が挙げられ、たとえば、水または
アルコールで処理することにより容易に脱離する有機シ
リル基並びにホルミル、アセチル、ベンジル、トリチル
およびメトキシメチルなどの特開昭59−80665号に記載
された通常のヒドロキシル保護基が挙げられる。
野で使用される保護基が挙げられ、たとえば、水または
アルコールで処理することにより容易に脱離する有機シ
リル基並びにホルミル、アセチル、ベンジル、トリチル
およびメトキシメチルなどの特開昭59−80665号に記載
された通常のヒドロキシル保護基が挙げられる。
一般式［Ｉ］のキノロンカルボン酸誘導体の塩として
は、通常知られているアミノ基などの塩基性基またはヒ
ドロキシルもしくはカルボキシル基などの酸性基におけ
る塩を挙げることができる。塩基性基における塩として
は、たとえば、塩酸、臭化水素酸もしくは硫酸などの鉱
酸との塩；酒石酸、ギ酸、クエン酸、トリクロロ酢酸も
しくはトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩；
またはメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−ト
ルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸もしくはナフ
タレンスルホン酸などのスルホン酸との塩などを、ま
た、酸性基における塩としては、たとえば、ナトリウム
もしくはカリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウ
ムもしくはマグネシウムなどのアルカリ土類金属との
塩；アンモニウム塩；またはトリメチルアミン、トリエ
チルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、N,N−ジメ
チルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモル
ホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、プ
ロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェ
ネチルアミン、１−エフェナミンもしくはN,N′−ジベ
ンジルエチレンジアミンなどの含窒素有機塩基との塩な
どを挙げることができる。
は、通常知られているアミノ基などの塩基性基またはヒ
ドロキシルもしくはカルボキシル基などの酸性基におけ
る塩を挙げることができる。塩基性基における塩として
は、たとえば、塩酸、臭化水素酸もしくは硫酸などの鉱
酸との塩；酒石酸、ギ酸、クエン酸、トリクロロ酢酸も
しくはトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩；
またはメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−ト
ルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸もしくはナフ
タレンスルホン酸などのスルホン酸との塩などを、ま
た、酸性基における塩としては、たとえば、ナトリウム
もしくはカリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウ
ムもしくはマグネシウムなどのアルカリ土類金属との
塩；アンモニウム塩；またはトリメチルアミン、トリエ
チルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、N,N−ジメ
チルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモル
ホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、プ
ロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェ
ネチルアミン、１−エフェナミンもしくはN,N′−ジベ
ンジルエチレンジアミンなどの含窒素有機塩基との塩な
どを挙げることができる。
また、一般式［Ｉ］のキノロンカルボン酸誘導体また
はその塩において、異性体（たとえば、光学異性体、幾
何異性体、互変異性体など）が存在する場合、本発明
は、それらすべての異性体を包含し、また、水和物、溶
媒和物およびすべての結晶形を包含する。
はその塩において、異性体（たとえば、光学異性体、幾
何異性体、互変異性体など）が存在する場合、本発明
は、それらすべての異性体を包含し、また、水和物、溶
媒和物およびすべての結晶形を包含する。
つぎに、一般式［Ｉ］のキノロンカルボン酸誘導体ま
たはその塩の製造法について説明する。
たはその塩の製造法について説明する。
一般式［Ｉ］のキノロンカルボン酸誘導体またはその
塩は、通常、公知の反応を組み合わせることによって得
ることができるが、たとえば、つぎに示す製造ルートに
したがって製造することができる。
塩は、通常、公知の反応を組み合わせることによって得
ることができるが、たとえば、つぎに示す製造ルートに
したがって製造することができる。
「式中、R1aはR1と同様の置換されていてもよい低級ア
ルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、アリールも
しくは複素環式基または式 （R5およびＢは前記したと同様の意味を有する。）で表
わされる基を;R2aはR2と同様のカルボキシル保護基を;R
3aはR3と同様の保護されていてもよいヒドロキシル基
を;R3bはR3と同様の保護されていてもよいアミノもしく
は低級アルキルアミノ基、ジ−低級アルキルアミノ基ま
たは環状アミノ基を； （R4aは水素原子またはR4と同様のハロゲン原子を意味
する。）を;X1は脱離基を示し、R2、R5、ＢおよびＸは
前記したと同様の意味を有する。」一般式［II a］、
［II b］、［III a］、［III b］、［IV a］、［IV b］
または［Ｖ］の化合物もしくはその塩において、２つの
Ｘは同一または異なっていてもよい。
ルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、アリールも
しくは複素環式基または式 （R5およびＢは前記したと同様の意味を有する。）で表
わされる基を;R2aはR2と同様のカルボキシル保護基を;R
3aはR3と同様の保護されていてもよいヒドロキシル基
を;R3bはR3と同様の保護されていてもよいアミノもしく
は低級アルキルアミノ基、ジ−低級アルキルアミノ基ま
たは環状アミノ基を； （R4aは水素原子またはR4と同様のハロゲン原子を意味
する。）を;X1は脱離基を示し、R2、R5、ＢおよびＸは
前記したと同様の意味を有する。」一般式［II a］、
［II b］、［III a］、［III b］、［IV a］、［IV b］
または［Ｖ］の化合物もしくはその塩において、２つの
Ｘは同一または異なっていてもよい。
X1における脱離基としては、たとえば、塩素原子、臭
素原子またはヨウ素原子などのハロゲン原子；メタンス
ルホニルオキシなどのアルカンスルホニルオキシ基；ト
ルエンスルホニルオキシなどのアレーンスルホニルオキ
シ基などが挙げられる。
素原子またはヨウ素原子などのハロゲン原子；メタンス
ルホニルオキシなどのアルカンスルホニルオキシ基；ト
ルエンスルホニルオキシなどのアレーンスルホニルオキ
シ基などが挙げられる。
一般式［I a］、［I b］、［I c］、［I d］、［II
a］、［II b］、［III a］、［III b］、［IV a］、［I
V b］、［Ｖ］、［VI］、［VII］および［VIII］の化合
物の塩としては、一般式［Ｉ］の化合物の塩で説明した
と同様の塩が挙げられる。
a］、［II b］、［III a］、［III b］、［IV a］、［I
V b］、［Ｖ］、［VI］、［VII］および［VIII］の化合
物の塩としては、一般式［Ｉ］の化合物の塩で説明した
と同様の塩が挙げられる。
ついで、本発明化合物の製造法を、前述の製造ルート
にしたがってさらに詳細に説明する。
にしたがってさらに詳細に説明する。
（１） 一般式［Ｖ］の化合物もしくはその塩、一般式
［VI］の化合物もしくはその塩または一般式［VIII］の
化合物もしくはその塩は、塩基の存在下または不存在
下、それぞれ一般式［II a］の化合物もしくはその塩、
一般式［I a］の化合物もしくはその塩または一般式［I
c］の化合物もしくはその塩にハロゲン化剤またはスル
ホニル化剤を反応させることによって得ることができ
る。
［VI］の化合物もしくはその塩または一般式［VIII］の
化合物もしくはその塩は、塩基の存在下または不存在
下、それぞれ一般式［II a］の化合物もしくはその塩、
一般式［I a］の化合物もしくはその塩または一般式［I
c］の化合物もしくはその塩にハロゲン化剤またはスル
ホニル化剤を反応させることによって得ることができ
る。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を
及ぼさない溶媒であれば特に限定されないが、たとえ
ば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭
化水素類；ジオキサン、テオラヒドロフランおよびジエ
チルエーテルなどのエーテル類；塩化メチレン、クロロ
ホルムおよびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素
類；並びにN,N−ジメチルホルムアミドおよびN,N−ジメ
チルアセトアミドなどのアミド類などが挙げられ、ま
た、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用し
てもよい。
及ぼさない溶媒であれば特に限定されないが、たとえ
ば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭
化水素類；ジオキサン、テオラヒドロフランおよびジエ
チルエーテルなどのエーテル類；塩化メチレン、クロロ
ホルムおよびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素
類；並びにN,N−ジメチルホルムアミドおよびN,N−ジメ
チルアセトアミドなどのアミド類などが挙げられ、ま
た、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用し
てもよい。
また、この反応で必要に応じて使用される塩基として
は、たとえば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチ
ルアミン、1,8−ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデク−７
−エン（DBU）、ピリジン、カリウム tert−ブトキシ
ド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムまたは水素化ナトリ
ウムなどの有機または無機塩基が挙げられる。
は、たとえば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチ
ルアミン、1,8−ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデク−７
−エン（DBU）、ピリジン、カリウム tert−ブトキシ
ド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムまたは水素化ナトリ
ウムなどの有機または無機塩基が挙げられる。
ハロゲン化剤としては、たとえば、オキシ塩化リン、
オキシ臭化リン、五塩化リン、三塩化リンまたは塩化チ
オニルなどが挙げられる。
オキシ臭化リン、五塩化リン、三塩化リンまたは塩化チ
オニルなどが挙げられる。
スルホニル化剤としては、たとえば、メタンスルホニ
ルクロリドもしくはエタンスルホニルクロリドなどのア
ルカンスルホニルハロゲニド類；ベンゼンスルホニルク
ロリドもしくはトルエンスルホニルクロリドなどのアレ
ーンスルホニルハロゲニド類；メタンスルホン酸無水物
もしくはエタンスルホン酸無水物などのアルカンスルホ
ン酸無水物；またはベンゼンスルホン酸無水物もしくは
トルエンスルホン酸無水物などのアレーンスルホン酸無
水物などが挙げられる。
ルクロリドもしくはエタンスルホニルクロリドなどのア
ルカンスルホニルハロゲニド類；ベンゼンスルホニルク
ロリドもしくはトルエンスルホニルクロリドなどのアレ
ーンスルホニルハロゲニド類；メタンスルホン酸無水物
もしくはエタンスルホン酸無水物などのアルカンスルホ
ン酸無水物；またはベンゼンスルホン酸無水物もしくは
トルエンスルホン酸無水物などのアレーンスルホン酸無
水物などが挙げられる。
ハロゲン化剤またはスルホニル化剤および必要に応じ
て用いられる塩基の使用量は、一般式［II a］の化合物
もしくはその塩、一般式［I a］の化合物もしくはその
塩または一般式［I c］の化合物もしくはその塩に対し
て、それぞれ等モル以上、好ましくは、１〜２倍モルで
ある。
て用いられる塩基の使用量は、一般式［II a］の化合物
もしくはその塩、一般式［I a］の化合物もしくはその
塩または一般式［I c］の化合物もしくはその塩に対し
て、それぞれ等モル以上、好ましくは、１〜２倍モルで
ある。
この反応は、通常、−10〜150℃、好ましくは、０〜8
5℃で、５分〜30時間実施すればよい。
5℃で、５分〜30時間実施すればよい。
得られた一般式［Ｖ］の化合物もしくはその塩、一般
式［VI］の化合物もしくはその塩または一般式［VIII］
の化合物もしくはその塩は、単離せずに、そのままつぎ
の反応に用いてもよい。
式［VI］の化合物もしくはその塩または一般式［VIII］
の化合物もしくはその塩は、単離せずに、そのままつぎ
の反応に用いてもよい。
（２） 一般式［II b］の化合物もしくはその塩、一般
式［I b］の化合物もしくはその塩または一般式［I d］
の化合物もしくはその塩は、塩基の存在下または不存在
下、それぞれ一般式［Ｖ］の化合物もしくはその塩、一
般式［VI］の化合物もしくはその塩または一般式［VII
I］の化合物もしくはその塩に一般式［VII］のアミン類
またはその塩を反応させることによって得ることができ
る。
式［I b］の化合物もしくはその塩または一般式［I d］
の化合物もしくはその塩は、塩基の存在下または不存在
下、それぞれ一般式［Ｖ］の化合物もしくはその塩、一
般式［VI］の化合物もしくはその塩または一般式［VII
I］の化合物もしくはその塩に一般式［VII］のアミン類
またはその塩を反応させることによって得ることができ
る。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を
及ぼさない溶媒であれば特に限定されないが、たとえ
ば、前述の（１）と同様の溶媒が挙げられる。
及ぼさない溶媒であれば特に限定されないが、たとえ
ば、前述の（１）と同様の溶媒が挙げられる。
また、この反応で必要に応じて用いられる塩基として
は、たとえば、前述の（１）と同様の塩基が挙げられ
る。
は、たとえば、前述の（１）と同様の塩基が挙げられ
る。
一般式［VII］のアミン類またはその塩の使用量は、
一般式［Ｖ］の化合物もしくはその塩、一般式［VI］の
化合物もしくはその塩または一般式［VIII］の化合物も
しくはその塩に対して、それぞれ、好ましくは、２〜10
倍モルであるが、塩基を適宜使用することによって一般
式［VII］のアミン類またはその塩の使用量を減らすこ
とができる。
一般式［Ｖ］の化合物もしくはその塩、一般式［VI］の
化合物もしくはその塩または一般式［VIII］の化合物も
しくはその塩に対して、それぞれ、好ましくは、２〜10
倍モルであるが、塩基を適宜使用することによって一般
式［VII］のアミン類またはその塩の使用量を減らすこ
とができる。
この反応は、通常、０〜150℃、好ましくは、15〜100
℃で、５分〜30時間実施すればよい。
℃で、５分〜30時間実施すればよい。
（３） 一般式［III a］の化合物もしくはその塩また
は一般式［III b］の化合物もしくはその塩は、それぞ
れ一般式［II a］の化合物もしくはその塩または一般式
［II b］の化合物もしくはその塩を通常、当該分野で使
用されるケトエステル化反応に付すことによって得るこ
とができる。たとえば、アンゲバンテ・ヘミ・インター
ナショナル・エディション・イン・イングリッシュ（An
gew.Chem.Int.Ed.Engl.）第18巻、第72頁（1979年）に
記載の方法に準じて、一般式［II a］の化合物もしくは
その塩または一般式［II b］の化合物もしくはその塩の
カルボキシル基を、たとえば、N,N′−カルボニルジイ
ミダゾールで活性酸アミドに誘導した後、マロン酸モノ
エステルのマグネシウム塩と反応させ、それぞれ一般式
［III a］の化合物もしくはその塩または一般式［III
b］の化合物もしくはその塩を得ることができる。
は一般式［III b］の化合物もしくはその塩は、それぞ
れ一般式［II a］の化合物もしくはその塩または一般式
［II b］の化合物もしくはその塩を通常、当該分野で使
用されるケトエステル化反応に付すことによって得るこ
とができる。たとえば、アンゲバンテ・ヘミ・インター
ナショナル・エディション・イン・イングリッシュ（An
gew.Chem.Int.Ed.Engl.）第18巻、第72頁（1979年）に
記載の方法に準じて、一般式［II a］の化合物もしくは
その塩または一般式［II b］の化合物もしくはその塩の
カルボキシル基を、たとえば、N,N′−カルボニルジイ
ミダゾールで活性酸アミドに誘導した後、マロン酸モノ
エステルのマグネシウム塩と反応させ、それぞれ一般式
［III a］の化合物もしくはその塩または一般式［III
b］の化合物もしくはその塩を得ることができる。
活性酸アミドとマロン酸モノエステルのマグネシウム
塩との反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を
及ぼさない溶媒であれば特に限定されないが、たとえ
ば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭
化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフランおよびジエ
チルエーテルなどのエーテル類；塩化メチレン、クロロ
ホルムおよびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素
類;N,N−ジメチルホルムアミドおよびN,N−ジメチルア
セトアミドなどアミド類；並びにアセトニトリルなどの
ニトリル類などが挙げられ、また、これらの溶媒を一種
または二種以上混合して使用してもよい。
塩との反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を
及ぼさない溶媒であれば特に限定されないが、たとえ
ば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭
化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフランおよびジエ
チルエーテルなどのエーテル類；塩化メチレン、クロロ
ホルムおよびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素
類;N,N−ジメチルホルムアミドおよびN,N−ジメチルア
セトアミドなどアミド類；並びにアセトニトリルなどの
ニトリル類などが挙げられ、また、これらの溶媒を一種
または二種以上混合して使用してもよい。
N,N′−カルボニルジイミダゾールおよびマロン酸モ
ノエステルのマグネシウム塩の使用量は、一般式［II
a］の化合物もしくはその塩または一般式［II b］の化
合物もしくはその塩に対して、それぞれ等モル以上、好
ましくは、１〜２倍モルである。
ノエステルのマグネシウム塩の使用量は、一般式［II
a］の化合物もしくはその塩または一般式［II b］の化
合物もしくはその塩に対して、それぞれ等モル以上、好
ましくは、１〜２倍モルである。
この反応は、通常、０〜100℃、好ましくは、10〜85
℃で、５分〜30時間実施すればよい。
℃で、５分〜30時間実施すればよい。
（４）（ｉ） 一般式［IV a］の化合物もしくはその塩
または一般式［IV b］の化合物もしくはその塩は、それ
ぞれ一般式［III a］の化合物もしくはその塩または一
般式［III b］の化合物もしくはその塩に、無水酢酸
中、オルトギ酸メチルまたはオルトギ酸エチルを反応さ
せた後、一般式［IX］のアミン類を反応させることによ
って得ることができる。
または一般式［IV b］の化合物もしくはその塩は、それ
ぞれ一般式［III a］の化合物もしくはその塩または一
般式［III b］の化合物もしくはその塩に、無水酢酸
中、オルトギ酸メチルまたはオルトギ酸エチルを反応さ
せた後、一般式［IX］のアミン類を反応させることによ
って得ることができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を
及ぼさない溶媒であれば特に限定されないが、たとえ
ば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭
化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソー
ル、ジエチレングリコールジメチルエーテルおよびジメ
チルセロソルブなどのエーテル類；メタノール、エタノ
ールおよびプロパノールなどのアルコール類；塩化メチ
レン、クロロホルムおよびジクロロエタンなどのハロゲ
ン化炭化水素類;N,N−ジメチルホルムアミドおよびN,N
−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；並びにジメチ
ルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、
また、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用
してもよい。
及ぼさない溶媒であれば特に限定されないが、たとえ
ば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭
化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソー
ル、ジエチレングリコールジメチルエーテルおよびジメ
チルセロソルブなどのエーテル類；メタノール、エタノ
ールおよびプロパノールなどのアルコール類；塩化メチ
レン、クロロホルムおよびジクロロエタンなどのハロゲ
ン化炭化水素類;N,N−ジメチルホルムアミドおよびN,N
−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；並びにジメチ
ルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、
また、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用
してもよい。
オルトギ酸メチルまたはオルトギ酸エチルの使用量
は、一般式［III a］の化合物もしくはその塩または一
般式［III b］の化合物もしくはその塩に対して、それ
ぞれ、等モル以上、好ましくは、約１〜10倍モルであ
る。
は、一般式［III a］の化合物もしくはその塩または一
般式［III b］の化合物もしくはその塩に対して、それ
ぞれ、等モル以上、好ましくは、約１〜10倍モルであ
る。
この反応は、通常、０〜150℃、好ましくは、50〜150
℃で、20分〜50時間実施すればよい。
℃で、20分〜50時間実施すればよい。
ついで、一般式［IX］のアミン類またはその塩を反応
させるには、この一般式［IX］のアミン類またはその塩
を一般式［III a］の化合物もしくはその塩または一般
式［III b］の化合物もしくはその塩に対して、それぞ
れ、等モル以上使用し、通常、０〜100℃、好ましく
は、10〜60℃で、20分〜30時間実施すればよい。
させるには、この一般式［IX］のアミン類またはその塩
を一般式［III a］の化合物もしくはその塩または一般
式［III b］の化合物もしくはその塩に対して、それぞ
れ、等モル以上使用し、通常、０〜100℃、好ましく
は、10〜60℃で、20分〜30時間実施すればよい。
（ii） 別法として、一般式［III a］の化合物もしく
はその塩または一般式［III b］の化合物もしくはその
塩に、N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール
またはN,N−ジメチルホルムアミドジエチルアセタール
などのアセタール類を反応させた後、一般式［IX］のア
ミン類またはその塩を反応させて、それぞれ一般式［IV
a］の化合物もしくはその塩または一般式［IV b］の化
合物もしくはその塩に誘導することもできる。
はその塩または一般式［III b］の化合物もしくはその
塩に、N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール
またはN,N−ジメチルホルムアミドジエチルアセタール
などのアセタール類を反応させた後、一般式［IX］のア
ミン類またはその塩を反応させて、それぞれ一般式［IV
a］の化合物もしくはその塩または一般式［IV b］の化
合物もしくはその塩に誘導することもできる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を
及ぼさない溶媒であれば特に限定されないが、具体的に
は前述の（４）（ｉ）と同様の溶媒が挙げられる。
及ぼさない溶媒であれば特に限定されないが、具体的に
は前述の（４）（ｉ）と同様の溶媒が挙げられる。
アセタール類の使用量は、一般式［III a］の化合物
もしくはその塩または一般式［III b］の化合物もしく
はその塩に対して、それぞれ等モル以上、好ましくは、
約1.0〜10倍モルである。
もしくはその塩または一般式［III b］の化合物もしく
はその塩に対して、それぞれ等モル以上、好ましくは、
約1.0〜10倍モルである。
この反応は、通常、０〜100℃、好ましくは、50〜90
℃で、20分〜50時間実施すればよい。
℃で、20分〜50時間実施すればよい。
ついで、一般式［IX］のアミン類またはその塩を反応
させるには、この一般式［IX］のアミン類またはその塩
を一般式［III a］の化合物もしくはその塩または一般
式［III b］の化合物もしくはその塩に対して、等モル
以上使用し、通常、０〜100℃、好ましくは、10〜60℃
で、20分〜30時間実施すればよい。
させるには、この一般式［IX］のアミン類またはその塩
を一般式［III a］の化合物もしくはその塩または一般
式［III b］の化合物もしくはその塩に対して、等モル
以上使用し、通常、０〜100℃、好ましくは、10〜60℃
で、20分〜30時間実施すればよい。
得られた一般式［IV a］の化合物もしくはその塩また
はその一般式［IV b］の化合物もしくはその塩は、単離
せずに、そのままつぎの反応に用いてもよい。
はその一般式［IV b］の化合物もしくはその塩は、単離
せずに、そのままつぎの反応に用いてもよい。
（５） 一般式［I a］の化合物もしくはその塩または
一般式［I b］の化合物もしくはその塩は、それぞれ一
般式［IV a］の化合物もしくはその塩または一般式［IV
b］の化合物もしくはその塩を、塩基の存在下または不
存在下に閉環反応（好ましくは加熱下）に付すことによ
って得ることができる。
一般式［I b］の化合物もしくはその塩は、それぞれ一
般式［IV a］の化合物もしくはその塩または一般式［IV
b］の化合物もしくはその塩を、塩基の存在下または不
存在下に閉環反応（好ましくは加熱下）に付すことによ
って得ることができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を
及ぼさない溶媒であれば特に限定されないが、たとえ
ば、N,N−ジメチルホルムアミドおよびN,N−ジメチルア
セトアミドなどのアミド類；ジオキサン、アニソール、
ジエチレングリコールジメチルエーテルおよびジメチル
セロソルブなどのエーテル類；並びにジメチルスルホキ
シドなどのスルホキシド類などが挙げられ、また、これ
らの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよ
い。
及ぼさない溶媒であれば特に限定されないが、たとえ
ば、N,N−ジメチルホルムアミドおよびN,N−ジメチルア
セトアミドなどのアミド類；ジオキサン、アニソール、
ジエチレングリコールジメチルエーテルおよびジメチル
セロソルブなどのエーテル類；並びにジメチルスルホキ
シドなどのスルホキシド類などが挙げられ、また、これ
らの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよ
い。
この反応で必要に応じて用いられる塩基としては、た
とえば、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、カリウム
tert−ブトキシドまたは水素化ナトリウムなどが挙げら
れる。
とえば、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、カリウム
tert−ブトキシドまたは水素化ナトリウムなどが挙げら
れる。
塩基の使用量は、一般式［IV a］の化合物もしくはそ
の塩または一般式［IV b］の化合物もしくはその塩に対
して、それぞれ0.5〜５倍モルが好ましい。
の塩または一般式［IV b］の化合物もしくはその塩に対
して、それぞれ0.5〜５倍モルが好ましい。
この反応は、通常、20〜160℃、好ましくは、80〜150
℃で、５分〜30時間実施すればよい。
℃で、５分〜30時間実施すればよい。
（６）（ｉ） 一般式［I c］の化合物もしくはその塩
または一般式［I d］の化合物もしくはその塩は、それ
ぞれ、一般式［I a］の化合物もしくはその塩または一
般式［I b］の化合物もしくはその塩を、フッ化塩もし
くは塩基の存在下または不存在下に閉環反応に付すこと
によって得ることができる。
または一般式［I d］の化合物もしくはその塩は、それ
ぞれ、一般式［I a］の化合物もしくはその塩または一
般式［I b］の化合物もしくはその塩を、フッ化塩もし
くは塩基の存在下または不存在下に閉環反応に付すこと
によって得ることができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を
およぼさない溶媒であれば特に限定されないが、たとえ
ば、前述の（５）で説明したと同様の溶媒が挙げられ、
これらの溶媒を二種類以上混合して使用してもよい。
およぼさない溶媒であれば特に限定されないが、たとえ
ば、前述の（５）で説明したと同様の溶媒が挙げられ、
これらの溶媒を二種類以上混合して使用してもよい。
この反応で必要に応じて用いられるフッ化塩として
は、たとえば、フッ化ナトリウム、フッ化カリウムなど
が挙げられ、必要に応じて用いられる塩基としては、た
とえば、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、カリウム
tert−ブトキシドまたは水素化ナトリウムなどが挙げら
れ、それらの使用量は、一般式［I a］の化合物もしく
はその塩または一般式［I b］の化合物もしくはその塩
に対して、それぞれ等モル以上、好ましくは、1.0〜1.5
倍モルである。
は、たとえば、フッ化ナトリウム、フッ化カリウムなど
が挙げられ、必要に応じて用いられる塩基としては、た
とえば、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、カリウム
tert−ブトキシドまたは水素化ナトリウムなどが挙げら
れ、それらの使用量は、一般式［I a］の化合物もしく
はその塩または一般式［I b］の化合物もしくはその塩
に対して、それぞれ等モル以上、好ましくは、1.0〜1.5
倍モルである。
この反応は、通常、０〜180℃で、５分〜30時間実施
すればよい。
すればよい。
（ii） 別法として、一般式［I c］の化合物もしくは
その塩または一般式［I d］の化合物もしくはその塩
は、それぞれ、一般式［IV a］の化合物もしくはその塩
または一般式［IV b］の化合物もしくはその塩を、フッ
化塩もしくは塩基の存在下または不存在下に閉環反応に
付すことにより得ることもできる。
その塩または一般式［I d］の化合物もしくはその塩
は、それぞれ、一般式［IV a］の化合物もしくはその塩
または一般式［IV b］の化合物もしくはその塩を、フッ
化塩もしくは塩基の存在下または不存在下に閉環反応に
付すことにより得ることもできる。
この反応で必要に応じて用いられるフッ化塩または塩
基の使用量は、一般式［IV a］の化合物もしくはその塩
または一般式［IV b］の化合物もしくはその塩に対し
て、それぞれ、２倍モル以上である。
基の使用量は、一般式［IV a］の化合物もしくはその塩
または一般式［IV b］の化合物もしくはその塩に対し
て、それぞれ、２倍モル以上である。
この反応は、通常、０〜180℃で、５分〜30時間実施
すればよい。
すればよい。
上で述べた製造法における一般式［II a］、［II
b］、［III a］、［III b］、［IV a］、［IV b］、
［Ｖ］、［VI］、［VII］、［VIII］および［IX］の化
合物において、異性体（たとえば、光学異性体、幾何異
性体、互変異性体など）が存在する場合、これらすべて
の異性体を使用することができ、また、水和物、溶媒和
物およびすべての結晶形を使用することができる。
b］、［III a］、［III b］、［IV a］、［IV b］、
［Ｖ］、［VI］、［VII］、［VIII］および［IX］の化
合物において、異性体（たとえば、光学異性体、幾何異
性体、互変異性体など）が存在する場合、これらすべて
の異性体を使用することができ、また、水和物、溶媒和
物およびすべての結晶形を使用することができる。
一般式［II a］、［II b］、［III a］、［III b］、
［IV a］、［IV b］、［Ｖ］、［VI］、［VII］および
［IX］の化合物において、アミノ基、ヒドロキシル基ま
たはカルボキシル基を有する化合物は、あらかじめこれ
らの基を通常の保護基で保護しておき、反応後、自体公
知の方法で、これらの保護基を脱離することができる。
［IV a］、［IV b］、［Ｖ］、［VI］、［VII］および
［IX］の化合物において、アミノ基、ヒドロキシル基ま
たはカルボキシル基を有する化合物は、あらかじめこれ
らの基を通常の保護基で保護しておき、反応後、自体公
知の方法で、これらの保護基を脱離することができる。
一般式［Ｉ］の化合物またはその塩を、たとえば、酸
化反応、還元反応、転位反応、置換反応、ハロゲン化反
応、脱水反応および加水分解反応など自体公知の反応に
付すことによって、またはそれらを適宜組み合わせるこ
とによって、他の一般式［Ｉ］の化合物またはその塩に
変換することができる。
化反応、還元反応、転位反応、置換反応、ハロゲン化反
応、脱水反応および加水分解反応など自体公知の反応に
付すことによって、またはそれらを適宜組み合わせるこ
とによって、他の一般式［Ｉ］の化合物またはその塩に
変換することができる。
一般式［Ｉ］の化合物において、R3が保護されていて
もよいヒドロキシル基である化合物（一般式［I a］お
よび一般式［I c］の化合物に相当する）は、R3が保護
されていてもよいアミノもしく低級アルキルアミノ基、
ジ−低級アルキルアミノ基または環状アミノ基である一
般式［Ｉ］の化合物（一般式［I b］の化合物および一
般式［I d］の化合物に相当する）を得るための中間体
としても有用である。
もよいヒドロキシル基である化合物（一般式［I a］お
よび一般式［I c］の化合物に相当する）は、R3が保護
されていてもよいアミノもしく低級アルキルアミノ基、
ジ−低級アルキルアミノ基または環状アミノ基である一
般式［Ｉ］の化合物（一般式［I b］の化合物および一
般式［I d］の化合物に相当する）を得るための中間体
としても有用である。
なお、本発明化合物を製造するための原料である一般
式［II a］の化合物またはその塩は、新規化合物であ
り、通常、公知の反応を組み合わせることによって得る
ことができるが、たとえば、つぎに示す製造ルートにし
たがって製造することができる。
式［II a］の化合物またはその塩は、新規化合物であ
り、通常、公知の反応を組み合わせることによって得る
ことができるが、たとえば、つぎに示す製造ルートにし
たがって製造することができる。
「式中、R2bはR2と同様のカルボキシル保護基を示し;
R2、R2a、R3a、Ｘおよび は前記したと同様の意味を有する。」 一般式［XI］の化合物または一般式［XII］の化合物
もしくはそれらの塩において、２つのR2bは同一または
異なっていてもよい。
R2、R2a、R3a、Ｘおよび は前記したと同様の意味を有する。」 一般式［XI］の化合物または一般式［XII］の化合物
もしくはそれらの塩において、２つのR2bは同一または
異なっていてもよい。
また、一般式［Ｘ］、［XII］、［XIII］または［XI
V］の化合物もしくはそれらの塩において、２つのＸは
同一または異なっていてもよい。
V］の化合物もしくはそれらの塩において、２つのＸは
同一または異なっていてもよい。
一般式［Ｘ］、［XII］、［XIII］および［XIV］の化
合物の塩としては、一般式［Ｉ］の化合物の塩で説明し
たと同様の塩が挙げられる。
合物の塩としては、一般式［Ｉ］の化合物の塩で説明し
たと同様の塩が挙げられる。
つぎに、一般式［XI］および［XIII］の化合物の活性
メチレンの塩としては、リチウム、ナトリウムまたはカ
リウムなどのアルカリ金属との塩が挙げられる。
メチレンの塩としては、リチウム、ナトリウムまたはカ
リウムなどのアルカリ金属との塩が挙げられる。
ついで、一般式［II a］の化合物またはその塩の製造
法を、前述の製造ルートにしたがって、さらに詳細に説
明する。
法を、前述の製造ルートにしたがって、さらに詳細に説
明する。
（１） 一般式［Ｘ］の化合物またはその塩を米国特許
第3590036号に記載の方法に準じて、一般式［XI］の化
合物またはその塩と反応させることによって、一般式
［XII］の化合物またはその塩に誘導し、これを通常の
方法によって、脱保護および脱炭酸反応に付し、つい
で、カルボキシル保護基を導入することによって、一般
式［XIII］の化合物またはその塩に誘導することができ
る。
第3590036号に記載の方法に準じて、一般式［XI］の化
合物またはその塩と反応させることによって、一般式
［XII］の化合物またはその塩に誘導し、これを通常の
方法によって、脱保護および脱炭酸反応に付し、つい
で、カルボキシル保護基を導入することによって、一般
式［XIII］の化合物またはその塩に誘導することができ
る。
（２） ついで、一般式［XIII］の化合物またはその塩
をナトリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシドな
どの塩基の存在下、パラホルムアルデヒドと反応させ、
一般式［XIV］の化合物またはその塩に誘導し、つい
で、これを通常の方法によって、脱保護、脱炭酸および
脱水反応に付すことによって、一般式［II a］の化合物
またはその塩に誘導することができる。
をナトリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシドな
どの塩基の存在下、パラホルムアルデヒドと反応させ、
一般式［XIV］の化合物またはその塩に誘導し、つい
で、これを通常の方法によって、脱保護、脱炭酸および
脱水反応に付すことによって、一般式［II a］の化合物
またはその塩に誘導することができる。
上で述べた製造法における一般式［Ｘ］、［XI］、
［XII］、［XIII］および［XIV］の化合物において、異
性体（たとえば、光学異性体、幾何異性体、互変異性体
など）が存在する場合、これらすべての異性体を使用す
ることができ、また、水和物、溶媒和物およびすべての
結晶形を使用することができる。
［XII］、［XIII］および［XIV］の化合物において、異
性体（たとえば、光学異性体、幾何異性体、互変異性体
など）が存在する場合、これらすべての異性体を使用す
ることができ、また、水和物、溶媒和物およびすべての
結晶形を使用することができる。
さらに、一般式［Ｘ］、［XII］、［XIII］および［X
IV］の化合物において、アミノ基、ヒドロキシル基また
はカルボキシル基を有する化合物は、あらかじめこれら
の基を通常の保護基で保護しておき、反応後、自体公知
の方法で、これらの保護基を脱離することもできる。
IV］の化合物において、アミノ基、ヒドロキシル基また
はカルボキシル基を有する化合物は、あらかじめこれら
の基を通常の保護基で保護しておき、反応後、自体公知
の方法で、これらの保護基を脱離することもできる。
このようにして得られた一般式［Ｉ］の化合物または
その塩は、カラムクロマトグラフィー、再結晶、抽出な
どの常法にしたがって、単離精製することができる。
その塩は、カラムクロマトグラフィー、再結晶、抽出な
どの常法にしたがって、単離精製することができる。
本発明化合物を医薬として用いる場合、通常製剤化に
使用される賦形剤、担体および希釈剤などの製剤助剤を
適宜混合してもよく、これらは常法により、錠剤、カプ
セル剤、散剤、シロップ剤、細粒剤、顆粒剤、丸剤、懸
濁剤、乳剤、液剤、粉体製剤、坐剤、軟膏剤、注射剤な
どの形態で経口または非経口で投与することができる。
また投与方法、投与量および投与回数は患者の年齢、体
重および病状に応じて適宜選択することができ、通常成
人に対しては、経口または非経口（たとえば、注射、点
眼、直腸部位への投与など）的投与により、１日0.1〜1
00mg/kgを１回から数回に分割して投与すればよい。
使用される賦形剤、担体および希釈剤などの製剤助剤を
適宜混合してもよく、これらは常法により、錠剤、カプ
セル剤、散剤、シロップ剤、細粒剤、顆粒剤、丸剤、懸
濁剤、乳剤、液剤、粉体製剤、坐剤、軟膏剤、注射剤な
どの形態で経口または非経口で投与することができる。
また投与方法、投与量および投与回数は患者の年齢、体
重および病状に応じて適宜選択することができ、通常成
人に対しては、経口または非経口（たとえば、注射、点
眼、直腸部位への投与など）的投与により、１日0.1〜1
00mg/kgを１回から数回に分割して投与すればよい。
つぎに、本発明の代表的化合物についての薬理作用に
ついて述べる。
ついて述べる。
被検化合物 1. ６−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−２−メチル
フェニル）−７−（１−ヒドロキシメチルビニル）−1,
4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 2. １−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（１−ヒ
ドロキシメチルビニル）−1,4−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸 3. ６−フルオロ−１−（2,4−ジフルオロフェニル）
−７−（１−ヒドロキシメチルビニル）−1,4−ジヒド
ロ−４−オキソ−３−キノリン−カルボン酸 4. １−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−６−
フルオロ−７−（１−ヒドロキシメチルビニル）−1,4
−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の塩
酸塩 5. ７−（１−アミノメチルビニル）−１−シクロプロ
ピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３
−キノリンカルボン酸の塩酸塩 6. ７−（１−アミノメチルビニル）−６−フルオロ−
１−（４−フルオロフェニル）−1,4−ジヒドロ−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸の塩酸塩 7. １−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（１−メ
チルアミノメチルビニル）−1,4−ジヒドロ−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸の塩酸塩 8. ６−フルオロ−１−（2,4−ジフルオロフェニル）
−７−（１−メチルアミノメチルビニル）−1,4−ジヒ
ドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の塩酸塩 9. ６−フルオロ−１−（2,4−ジフルオロフェニル）
−７−（１−アミノメチルビニル）−1,4−ジヒドロ−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の塩酸塩 10. ７−（１−アミノメチルビニル）−6,8−ジフルオ
ロ−１−（2,4−ジフルオロフェニル）−1,4−ジヒドロ
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の塩酸塩 11. ７−（１−アミノメチルビニル）−１−シクロプ
ロピル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸の塩酸塩 12. ７−（１−アミノメチルビニル）−１−（2,4−ジ
フルオロフェニル）−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−
４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸の塩
酸塩 13. ７−（１−アミノメチルビニル）−１−シクロプ
ロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−
1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸の塩酸塩 14. ９−フルオロ−10−（１−ヒドロキシメチルビニ
ル）−３−メチル−７−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−
ピリド［1,2,3−de］［1,4］ベンゾオキサジン−６−カ
ルボン酸 15. １−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−６
−フルオロ−７−（１−ヒドロキシメチルビニル）−1,
4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カ
ルボン酸の塩酸塩 16. 10−（１−アミノメチルビニル）−９−フルオロ
−３−メチル−７−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピリ
ド［1,2,3−de］［1,4］ベンゾオキサジン−６−カルボ
ン酸の塩酸塩 17. １−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（１−
ヒドロキシメチルビニル）−1,4−ジヒドロ−４−オキ
ソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸 1.坑菌作用 試験方法 日本化学療法学会標準法［ケモテラピー（CHEMOTHERA
PY）第29巻、第１号、第76〜79頁（1981年）］にしたが
い、ハート・インフュージョン・ブロース（Heart Infu
sion broth）（栄研化学社製）で37℃、20時間培養し、
菌量を106個/mlに調整した菌液１白金耳を、被検化合物
を含むハートインフュージョン アガー（Heart Infusi
on agar）培地（栄研化学社製）に接種し、37℃で20時
間培養した後、菌の発育の有無を観察し、菌の発育が阻
止された最小濃度をもってMIC（μg/ml）とした。
フェニル）−７−（１−ヒドロキシメチルビニル）−1,
4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 2. １−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（１−ヒ
ドロキシメチルビニル）−1,4−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸 3. ６−フルオロ−１−（2,4−ジフルオロフェニル）
−７−（１−ヒドロキシメチルビニル）−1,4−ジヒド
ロ−４−オキソ−３−キノリン−カルボン酸 4. １−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−６−
フルオロ−７−（１−ヒドロキシメチルビニル）−1,4
−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の塩
酸塩 5. ７−（１−アミノメチルビニル）−１−シクロプロ
ピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３
−キノリンカルボン酸の塩酸塩 6. ７−（１−アミノメチルビニル）−６−フルオロ−
１−（４−フルオロフェニル）−1,4−ジヒドロ−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸の塩酸塩 7. １−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（１−メ
チルアミノメチルビニル）−1,4−ジヒドロ−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸の塩酸塩 8. ６−フルオロ−１−（2,4−ジフルオロフェニル）
−７−（１−メチルアミノメチルビニル）−1,4−ジヒ
ドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の塩酸塩 9. ６−フルオロ−１−（2,4−ジフルオロフェニル）
−７−（１−アミノメチルビニル）−1,4−ジヒドロ−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の塩酸塩 10. ７−（１−アミノメチルビニル）−6,8−ジフルオ
ロ−１−（2,4−ジフルオロフェニル）−1,4−ジヒドロ
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の塩酸塩 11. ７−（１−アミノメチルビニル）−１−シクロプ
ロピル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸の塩酸塩 12. ７−（１−アミノメチルビニル）−１−（2,4−ジ
フルオロフェニル）−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−
４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸の塩
酸塩 13. ７−（１−アミノメチルビニル）−１−シクロプ
ロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−
1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸の塩酸塩 14. ９−フルオロ−10−（１−ヒドロキシメチルビニ
ル）−３−メチル−７−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−
ピリド［1,2,3−de］［1,4］ベンゾオキサジン−６−カ
ルボン酸 15. １−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−６
−フルオロ−７−（１−ヒドロキシメチルビニル）−1,
4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カ
ルボン酸の塩酸塩 16. 10−（１−アミノメチルビニル）−９−フルオロ
−３−メチル−７−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピリ
ド［1,2,3−de］［1,4］ベンゾオキサジン−６−カルボ
ン酸の塩酸塩 17. １−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（１−
ヒドロキシメチルビニル）−1,4−ジヒドロ−４−オキ
ソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸 1.坑菌作用 試験方法 日本化学療法学会標準法［ケモテラピー（CHEMOTHERA
PY）第29巻、第１号、第76〜79頁（1981年）］にしたが
い、ハート・インフュージョン・ブロース（Heart Infu
sion broth）（栄研化学社製）で37℃、20時間培養し、
菌量を106個/mlに調整した菌液１白金耳を、被検化合物
を含むハートインフュージョン アガー（Heart Infusi
on agar）培地（栄研化学社製）に接種し、37℃で20時
間培養した後、菌の発育の有無を観察し、菌の発育が阻
止された最小濃度をもってMIC（μg/ml）とした。
その結果を表−１に示す。
2.溶解度 試験方法 被検化合物を約1mg精秤し、これにpH7.0の緩衝液（0.
1Mリン酸水素ニナトリウム−0.1N塩酸）0.1mlを加え、2
5℃で１分間撹拌し、溶解するまでこの操作を繰り返
し、溶解したときの濃度を溶解度とした。
1Mリン酸水素ニナトリウム−0.1N塩酸）0.1mlを加え、2
5℃で１分間撹拌し、溶解するまでこの操作を繰り返
し、溶解したときの濃度を溶解度とした。
その結果、化合物番号２および６の化合物のpH7.0で
の水に対する溶解度は、それぞれ955μg/mlおよび1320
μg/mlであった。
の水に対する溶解度は、それぞれ955μg/mlおよび1320
μg/mlであった。
［発明の効果］ 以上の結果から、本発明化合物は、優れた坑菌作用を
発揮し、かつ溶解性に優れていることが容易に理解でき
る。
発揮し、かつ溶解性に優れていることが容易に理解でき
る。
［実施例］ つぎに、本発明化合物の製造法を具体的に参考例およ
び実施例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定さ
れるものではない。
び実施例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定さ
れるものではない。
なお、溶離液における混合比は、すべて容量比であ
り、また、カラムクロマトグラフィーにおける担体は、
キーゼルゲル60、アート.7734［（Kieselgel 60、Art.7
734、（メルク社製）］を用いた。
り、また、カラムクロマトグラフィーにおける担体は、
キーゼルゲル60、アート.7734［（Kieselgel 60、Art.7
734、（メルク社製）］を用いた。
また、参考例および実施例中で用いられている記号
は、それぞれつぎの意味を有する。
は、それぞれつぎの意味を有する。
Me;メチル Et;エチル Tr;トリフェニルメチル Boc;tert−ブトキシカルボニル DMSO:ジメチルスルホキシド TFA:トリフルオロ酢酸 また、文中および表中の［ ］は再結晶溶媒を示す。
参考例１ （ｉ） 60％水素化ナトリウム5.0gをN,N−ジメチルホ
ルムアミド200mlに加え、氷冷下マロン酸ジ−tert−ブ
チルエステル27.0gを１時間を要して滴下する。滴下終
了後、2,4,5−トリフルオロ安息香酸メチルエステル20.
0gを加え、室温で16時間撹拌する。反応液を酢酸エチル
300mlおよび水400mlの混合溶媒に加え、2N塩酸でpH1.0
に調整する。有機層を分取し、2N塩酸、水および飽和食
塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥す
る。減圧下に溶媒を留去すれば、４−（ジ−tert−ブト
キシカルボニルメチル）−2,5−ジフルオロ安息香酸メ
チルエステル46.5gを得る。ついで、これをトリフルオ
ロ酢酸50mlに溶解させ、室温で12時間撹拌する。減圧下
に反応液を濃縮した後、ジエチルエーテル150mlおよび
水100mlを加え、有機層を分取する。水および飽和食塩
水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥す
る。減圧下に溶媒を留去し、得られた油状物をトルエン
30mlに溶解させ、１時間還流する。減圧下に溶媒を留去
した後、得られた残留物にｎ−ヘキサンを加えて結晶を
取すれば、４−カルボキシメチル−2,5−ジフルオロ
安息香酸メチルエステル12.0g（収率49.6％）を得る。
ルムアミド200mlに加え、氷冷下マロン酸ジ−tert−ブ
チルエステル27.0gを１時間を要して滴下する。滴下終
了後、2,4,5−トリフルオロ安息香酸メチルエステル20.
0gを加え、室温で16時間撹拌する。反応液を酢酸エチル
300mlおよび水400mlの混合溶媒に加え、2N塩酸でpH1.0
に調整する。有機層を分取し、2N塩酸、水および飽和食
塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥す
る。減圧下に溶媒を留去すれば、４−（ジ−tert−ブト
キシカルボニルメチル）−2,5−ジフルオロ安息香酸メ
チルエステル46.5gを得る。ついで、これをトリフルオ
ロ酢酸50mlに溶解させ、室温で12時間撹拌する。減圧下
に反応液を濃縮した後、ジエチルエーテル150mlおよび
水100mlを加え、有機層を分取する。水および飽和食塩
水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥す
る。減圧下に溶媒を留去し、得られた油状物をトルエン
30mlに溶解させ、１時間還流する。減圧下に溶媒を留去
した後、得られた残留物にｎ−ヘキサンを加えて結晶を
取すれば、４−カルボキシメチル−2,5−ジフルオロ
安息香酸メチルエステル12.0g（収率49.6％）を得る。
融点;133〜135℃（分解）［酢酸エチル−ｎ−ヘキ
サン］ IR（KBr）cm-1;νＣ＝０1720（sh）,1705 （ii） ４−カルボキシメチル−2,5−ジフルオロ安息
香酸メチルエステル6.0gをクロロホルム30mlに懸濁さ
せ、室温で1N−ジフェニルアゾメタン−石油エーテル溶
液30mlを滴下し、同温度で１時間撹拌する。ついで、減
圧下に溶媒を留去すれば、４−ジフェニルメトキシカル
ボニルメチル−2,5−ジフルオロ安息香酸メチルエステ
ル10.0g（収率96.8％）を得る。
サン］ IR（KBr）cm-1;νＣ＝０1720（sh）,1705 （ii） ４−カルボキシメチル−2,5−ジフルオロ安息
香酸メチルエステル6.0gをクロロホルム30mlに懸濁さ
せ、室温で1N−ジフェニルアゾメタン−石油エーテル溶
液30mlを滴下し、同温度で１時間撹拌する。ついで、減
圧下に溶媒を留去すれば、４−ジフェニルメトキシカル
ボニルメチル−2,5−ジフルオロ安息香酸メチルエステ
ル10.0g（収率96.8％）を得る。
IR（KBr）cm-1;νＣ＝０1735,1710（sh） （iii） ４−ジフェニルメトキシカルボニルメチル−
2,5−ジフルオロ安息香酸メチルエステル43.5gをN,N−
ジメチルホルムアミド220mlに溶解させ、パラホルムア
ルデヒド13.2gおよびナトリウムメトキシド590mgを加
え、室温で２時間撹拌した後、ナトリウムメトキシド59
0mgを加え、同温度で20時間撹拌する。反応液に酢酸エ
チル200mlおよび水500mlを加え、2N塩酸でpH2に調整す
る。有機層を分取し、水および飽和食塩水で順次洗浄し
た後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒
を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー
（溶離液；トルエン；酢酸エチル＝10:1）で精製すれ
ば、４−［１−ジフェニルメトキシカルボニル−1,1−
ビス（ヒドロキシメチル）メチル］−2,5−ジフルオロ
安息香酸メチルエステル24.0g（収率47.6％）を得る。
2,5−ジフルオロ安息香酸メチルエステル43.5gをN,N−
ジメチルホルムアミド220mlに溶解させ、パラホルムア
ルデヒド13.2gおよびナトリウムメトキシド590mgを加
え、室温で２時間撹拌した後、ナトリウムメトキシド59
0mgを加え、同温度で20時間撹拌する。反応液に酢酸エ
チル200mlおよび水500mlを加え、2N塩酸でpH2に調整す
る。有機層を分取し、水および飽和食塩水で順次洗浄し
た後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒
を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー
（溶離液；トルエン；酢酸エチル＝10:1）で精製すれ
ば、４−［１−ジフェニルメトキシカルボニル−1,1−
ビス（ヒドロキシメチル）メチル］−2,5−ジフルオロ
安息香酸メチルエステル24.0g（収率47.6％）を得る。
IR（KBr）cm-1;νＣ＝０1740,1720 参考例２ ４−［１−ジフェニルメトキシカルボニル−1,1−ビ
ス（ヒドロキシメチル）メチル］−2,5−ジフルオロ安
息香酸メチルエステル24.0gを無水酢酸120mlに溶解さ
せ、２時間還流する。減圧下に反応液を濃縮した後、酢
酸エチル200mlおよび水100mlを加え、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液でpH7に調整する。有機層を分取し、水お
よび飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去した後、得られた残
留物にジイソプロピルエーテルを加えて結晶を取すれ
ば、４−［1,1−ビス（アセトキシメチル）−１−（ジ
フェニルメトキシカルボニル）メチル］−2,5−ジフル
オロ安息香酸メチルエステル18.2g（収率64.1％）を得
る。
ス（ヒドロキシメチル）メチル］−2,5−ジフルオロ安
息香酸メチルエステル24.0gを無水酢酸120mlに溶解さ
せ、２時間還流する。減圧下に反応液を濃縮した後、酢
酸エチル200mlおよび水100mlを加え、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液でpH7に調整する。有機層を分取し、水お
よび飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去した後、得られた残
留物にジイソプロピルエーテルを加えて結晶を取すれ
ば、４−［1,1−ビス（アセトキシメチル）−１−（ジ
フェニルメトキシカルボニル）メチル］−2,5−ジフル
オロ安息香酸メチルエステル18.2g（収率64.1％）を得
る。
IR（KBr）cm1;νＣ＝０1740,1710 参考例３ ４−［1,1−ビス（アセトキシメチル）−１−（ジフ
ェニルメトキシカルボニル）メチル］−2,5−ジフルオ
ロ安息香酸メチルエステル18.2gをアニソール54mlに溶
解させ、トリフルオロ酢酸54mlを加え、室温で２時間撹
拌する。減圧下に反応液を濃縮し、得られた残留物をカ
ラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：メタ
ノール＝9:1）で精製すれば、４−［1,1−ビス（アセト
キシメチル）−１−カルボキシメチル］−2,5−ジフル
オロ安息香酸メチルエステル12.46g（収率98.9％）を得
る。
ェニルメトキシカルボニル）メチル］−2,5−ジフルオ
ロ安息香酸メチルエステル18.2gをアニソール54mlに溶
解させ、トリフルオロ酢酸54mlを加え、室温で２時間撹
拌する。減圧下に反応液を濃縮し、得られた残留物をカ
ラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：メタ
ノール＝9:1）で精製すれば、４−［1,1−ビス（アセト
キシメチル）−１−カルボキシメチル］−2,5−ジフル
オロ安息香酸メチルエステル12.46g（収率98.9％）を得
る。
IR（KBr）cm-1;νＣ＝０1740,1715 参考例４ ４−［1,1−ビス（アセトキシメチル）−１−カルボ
キシメチル］−2,5−ジフルオロ安息香酸メチルエステ
ル12.46gをN,N−ジメチルホルムアミド120mlに溶解さ
せ、90℃で５分間撹拌する。反応液に水300mlおよび酢
酸エチル100mlを加える。有機層を分取し、水および飽
和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥する。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をメタ
ノール50mlに溶解させた後、ナトリウムメトキシド100m
gを加え、室温で２時間撹拌する。減圧下に反応液を濃
縮した後、クロロホルム50mlおよび水100mlを加える。
有機層を分取し、水および飽和食塩水で順次洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を
留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー
（溶離液；クロロホルム）で精製すれば、2,5−ジフル
オロ−４−（１−ヒドロキシメチルビニル）安息香酸メ
チルエステル6.37g（収率83.8％）を得る。
キシメチル］−2,5−ジフルオロ安息香酸メチルエステ
ル12.46gをN,N−ジメチルホルムアミド120mlに溶解さ
せ、90℃で５分間撹拌する。反応液に水300mlおよび酢
酸エチル100mlを加える。有機層を分取し、水および飽
和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥する。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をメタ
ノール50mlに溶解させた後、ナトリウムメトキシド100m
gを加え、室温で２時間撹拌する。減圧下に反応液を濃
縮した後、クロロホルム50mlおよび水100mlを加える。
有機層を分取し、水および飽和食塩水で順次洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を
留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー
（溶離液；クロロホルム）で精製すれば、2,5−ジフル
オロ−４−（１−ヒドロキシメチルビニル）安息香酸メ
チルエステル6.37g（収率83.8％）を得る。
IR（KBr）cm-1;νＣ＝０1735 参考例５ 2,5−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシメチルビニ
ル）安息香酸メチルエステル960mgを塩化メチレン10ml
に溶解させ、トリフェニルメチルクロリド1.52gおよび
ピリジン500mgを加え、２時間還流する。減圧下に反応
液を濃縮した後、酢酸エチル10mlおよび水10mlを加え、
2N硫酸でpH1に調整する。有機層を分取し、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄し
た後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒
を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー
（溶離液；トルエン:n−ヘキサン＝1:1）で精製すれ
ば、2,5−ジフルオロ−４−（１−トリフェニルメトキ
シメチルビニル）安息香酸メチルエステル1.90g（収率9
9.0％）を得る。
ル）安息香酸メチルエステル960mgを塩化メチレン10ml
に溶解させ、トリフェニルメチルクロリド1.52gおよび
ピリジン500mgを加え、２時間還流する。減圧下に反応
液を濃縮した後、酢酸エチル10mlおよび水10mlを加え、
2N硫酸でpH1に調整する。有機層を分取し、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄し
た後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒
を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー
（溶離液；トルエン:n−ヘキサン＝1:1）で精製すれ
ば、2,5−ジフルオロ−４−（１−トリフェニルメトキ
シメチルビニル）安息香酸メチルエステル1.90g（収率9
9.0％）を得る。
IR（ニート）cm-1;νＣ＝０1720 同様にして、つぎの化合物を得る。
2,3,5−トリフルオロ−４−（１−トリフェニルメト
キシメチルビニル）安息香酸エチルエステル IR（ニート）cm-1;νＣ＝０1720 参考例６ 2,5−ジフルオロ−４−（１−トリフェニルメトキシ
メチルビニル）安息香酸メチルエステル1.90gをメタノ
ール10mlおよびジオキサン10mlの混合溶媒に溶解させ、
1N水酸化ナトリウム水溶液10mlを加え、室温で１時間撹
拌する。減圧下に反応液を濃縮した後、2N塩酸10mlおよ
び酢酸エチル20mlを加える。有機層を分取し、水および
飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥する。減圧下に溶媒を留去すれば、2,5−ジフルオ
ロ−４−（１−トリフェニルメトキシメチルビニル）安
息香酸1.73g（収率94.0％）を得る。
キシメチルビニル）安息香酸エチルエステル IR（ニート）cm-1;νＣ＝０1720 参考例６ 2,5−ジフルオロ−４−（１−トリフェニルメトキシ
メチルビニル）安息香酸メチルエステル1.90gをメタノ
ール10mlおよびジオキサン10mlの混合溶媒に溶解させ、
1N水酸化ナトリウム水溶液10mlを加え、室温で１時間撹
拌する。減圧下に反応液を濃縮した後、2N塩酸10mlおよ
び酢酸エチル20mlを加える。有機層を分取し、水および
飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥する。減圧下に溶媒を留去すれば、2,5−ジフルオ
ロ−４−（１−トリフェニルメトキシメチルビニル）安
息香酸1.73g（収率94.0％）を得る。
IR（KBr）cm-1;νＣ＝０1710 同様にして、つぎの化合物を得る。
2,3,5−トリフルオロ−４−（１−トリフェニルメト
キシメチルビニル）安息香酸 IR（ニート）cm-1;νＣ＝０1700 参考例７ 参考例５および６と同様にしてつぎの化合物を得る。
キシメチルビニル）安息香酸 IR（ニート）cm-1;νＣ＝０1700 参考例７ 参考例５および６と同様にしてつぎの化合物を得る。
２−クロロ−５−フルオロ−６−（１−トリフェニル
メトキシメチルビニル）ニコチン酸 IR（KBr）cm-1;νＣ＝０1730 参考例８ 2,5−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシメチルビニ
ル）安息香酸メチルエステル1.00gを塩化メチレン10ml
に溶解させ、氷冷下、トリエチルアミン570mgおよびメ
タンスルホニルクロリド650mgを加え、同温度で20分間
撹拌する。反応液に水10mlを加え、2N塩酸でpH1に調整
する。有機層を分取し、水および飽和食塩水で順次洗浄
した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶
媒を留去し、得られた残留物をクロロホルム20mlに溶解
させ、2,4−ジメトキシベンジルアミンの塩酸塩1.16gお
よびトリエチルアミン1.33gを加え、室温で20時間撹拌
する。反応液に水20mlを加え、有機層を分取し、水およ
び飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物を
カラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム）で
精製すれば、2,5−ジフルオロ−４−［１−（2,4−ジメ
トキシベンジルアミノメチルビニル）］安息香酸メチル
エステル860mg（収率52.1％）を得る。
メトキシメチルビニル）ニコチン酸 IR（KBr）cm-1;νＣ＝０1730 参考例８ 2,5−ジフルオロ−４−（１−ヒドロキシメチルビニ
ル）安息香酸メチルエステル1.00gを塩化メチレン10ml
に溶解させ、氷冷下、トリエチルアミン570mgおよびメ
タンスルホニルクロリド650mgを加え、同温度で20分間
撹拌する。反応液に水10mlを加え、2N塩酸でpH1に調整
する。有機層を分取し、水および飽和食塩水で順次洗浄
した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶
媒を留去し、得られた残留物をクロロホルム20mlに溶解
させ、2,4−ジメトキシベンジルアミンの塩酸塩1.16gお
よびトリエチルアミン1.33gを加え、室温で20時間撹拌
する。反応液に水20mlを加え、有機層を分取し、水およ
び飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物を
カラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム）で
精製すれば、2,5−ジフルオロ−４−［１−（2,4−ジメ
トキシベンジルアミノメチルビニル）］安息香酸メチル
エステル860mg（収率52.1％）を得る。
IR（ニート）cm-1;νＣ＝０1720 同様にして、つぎの化合物を得る。
2,5−ジフルオロ−４−（１−メチルアミノメチルビ
ニル）安息香酸メチルエステル IR（ニート）cm-1;νＣ＝０1725 参考例９ 2,5−ジフルオロ−４−［１−（2,4−ジメトキベンジ
ルアミノメチルビニル）］安息香酸メチルエステル780m
gをアニソール3.9mlおよびトリフルオロ酢酸3.9mlの混
合溶媒に溶解させ、９時間還流する。減圧下に反応液を
濃縮した後、酢酸エチル10mlおよび水10mlを加える。水
層を分取し、酢酸エチル10mlを加え、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液でpH7.5に調整する。有機層を分取し、水
および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留
物をカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホル
ム：メタノール＝15:1）で精製すれば、４−（１−アミ
ノメチルビニル）−2,5−ジフルオロ安息香酸メチルエ
ステル390mg（収率83.0％）を得る。
ニル）安息香酸メチルエステル IR（ニート）cm-1;νＣ＝０1725 参考例９ 2,5−ジフルオロ−４−［１−（2,4−ジメトキベンジ
ルアミノメチルビニル）］安息香酸メチルエステル780m
gをアニソール3.9mlおよびトリフルオロ酢酸3.9mlの混
合溶媒に溶解させ、９時間還流する。減圧下に反応液を
濃縮した後、酢酸エチル10mlおよび水10mlを加える。水
層を分取し、酢酸エチル10mlを加え、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液でpH7.5に調整する。有機層を分取し、水
および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留
物をカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホル
ム：メタノール＝15:1）で精製すれば、４−（１−アミ
ノメチルビニル）−2,5−ジフルオロ安息香酸メチルエ
ステル390mg（収率83.0％）を得る。
IR（ニート）cm-1;νＣ＝０1720 参考例10 ４−（１−アミノメチルビニル）−2,5−ジフルオロ
安息香酸メチルエステル300mgを塩化メチレン5mlに溶解
させ、氷冷下、トリエチルアミン200mgおよび重炭酸ジ
−tert−ブチル430mgを加え、室温で12時間撹拌する。
反応液を2N塩酸でpH1に調整した後、有機層を分取し、
水および飽和食塩水で順次洗浄する。減圧下に溶媒を留
去し、得られた残留物をメタノール6mlおよびジオキサ
ン6mlの混合溶媒に溶解させ、1N水酸化ナトリウム水溶
液6mlを加え、室温で２時間撹拌する。減圧下に反応液
を濃縮した後、2N塩酸5mlおよび酢酸エチル10mlを加え
る。有機層を分取し、水および飽和食塩水で順次洗浄し
た後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒
を留去した後、得られた残留物にｎ−ヘキサンを加えて
結晶を取すれば、４−（１−tert−ブトキシカルボニ
ルアミノメチルビニル）−2,5−ジフルオロ安息香酸350
mg（収率84.5％）を得る。
安息香酸メチルエステル300mgを塩化メチレン5mlに溶解
させ、氷冷下、トリエチルアミン200mgおよび重炭酸ジ
−tert−ブチル430mgを加え、室温で12時間撹拌する。
反応液を2N塩酸でpH1に調整した後、有機層を分取し、
水および飽和食塩水で順次洗浄する。減圧下に溶媒を留
去し、得られた残留物をメタノール6mlおよびジオキサ
ン6mlの混合溶媒に溶解させ、1N水酸化ナトリウム水溶
液6mlを加え、室温で２時間撹拌する。減圧下に反応液
を濃縮した後、2N塩酸5mlおよび酢酸エチル10mlを加え
る。有機層を分取し、水および飽和食塩水で順次洗浄し
た後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒
を留去した後、得られた残留物にｎ−ヘキサンを加えて
結晶を取すれば、４−（１−tert−ブトキシカルボニ
ルアミノメチルビニル）−2,5−ジフルオロ安息香酸350
mg（収率84.5％）を得る。
IR（KBr）cm-1;νＣ＝０1700（sh）,1685 同様にして、つぎの化合物を得る。
2,5−ジフルオロ−４−［１−（Ｎ−tert−ブトキシ
カルボニル−Ｎ−メチルアミノメチル）ビニル］安息香
酸 IR（ニート）cm-1;νＣ＝０1700（sh）,1685 参考例11 2,5−ジフルオロ−４−（１−トリフェニルメトキシ
メチルビニル）安息香酸1.73gを無水テトラヒドロフラ
ン17mlに溶解させ、氷冷下、N,N′−カルボニルジイミ
ダゾール920mgを加え、同温度で30分間撹拌した後、マ
ロン酸モノエチルエステルのマグネシウム塩810mgを加
え、室温で15時間撹拌する。減圧下に反応液を濃縮した
後、酢酸エチル30mlおよび水20mlを加え、2N塩酸でpH1
に調整する。有機層を分取し、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、得
られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液；ト
ルエン：酢酸エチル＝10:1）で精製すれば、2,5−ジフ
ルオロ−４−（１−トリフェニルメトキシメチルビニ
ル）ベンゾイル酢酸エチルエステル1.95g（収率97.5
％）を得る。
カルボニル−Ｎ−メチルアミノメチル）ビニル］安息香
酸 IR（ニート）cm-1;νＣ＝０1700（sh）,1685 参考例11 2,5−ジフルオロ−４−（１−トリフェニルメトキシ
メチルビニル）安息香酸1.73gを無水テトラヒドロフラ
ン17mlに溶解させ、氷冷下、N,N′−カルボニルジイミ
ダゾール920mgを加え、同温度で30分間撹拌した後、マ
ロン酸モノエチルエステルのマグネシウム塩810mgを加
え、室温で15時間撹拌する。減圧下に反応液を濃縮した
後、酢酸エチル30mlおよび水20mlを加え、2N塩酸でpH1
に調整する。有機層を分取し、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、得
られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液；ト
ルエン：酢酸エチル＝10:1）で精製すれば、2,5−ジフ
ルオロ−４−（１−トリフェニルメトキシメチルビニ
ル）ベンゾイル酢酸エチルエステル1.95g（収率97.5
％）を得る。
IR（ニート）cm-1;νＣ＝０1735,1685 同様にして、表−２の化合物を得る。
表−２中のR3,A1およびＸは、つぎの式で表わされる
化合物の置換基を示す。
化合物の置換基を示す。
参考例12 2,5−ジフルオロ−４−（１−トリフェニルメトキシ
メチルビニル）ベンゾイル酢酸エチルエステル240mgを
ベンゼン3mlに溶解させ、N,N−ジメチルホルムアミドジ
メチルアセタール160mgを加え、１時間還流する。減圧
下に反応液を濃縮した後、得られた残留物をエタノール
3mlに溶解させ、４−メトキシメトキシ−２−メチルア
ニリン83mgを加え、室温で16時間撹拌する。減圧下に反
応液を濃縮した後、得られた残留物をカラムクロマトグ
ラフィー（溶離液；トルエン：酢酸エチル＝50:1）で精
製すれば、２−［2,5−ジフルオロ−４−（１−トリフ
ェニルメトキシメチルビニル）ベンゾイル］−３−（４
−メトキシメトキシ−２−メチルフェニルアミノ）アク
リル酸エチルエステル290mg（収率90.3％）を得る。
メチルビニル）ベンゾイル酢酸エチルエステル240mgを
ベンゼン3mlに溶解させ、N,N−ジメチルホルムアミドジ
メチルアセタール160mgを加え、１時間還流する。減圧
下に反応液を濃縮した後、得られた残留物をエタノール
3mlに溶解させ、４−メトキシメトキシ−２−メチルア
ニリン83mgを加え、室温で16時間撹拌する。減圧下に反
応液を濃縮した後、得られた残留物をカラムクロマトグ
ラフィー（溶離液；トルエン：酢酸エチル＝50:1）で精
製すれば、２−［2,5−ジフルオロ−４−（１−トリフ
ェニルメトキシメチルビニル）ベンゾイル］−３−（４
−メトキシメトキシ−２−メチルフェニルアミノ）アク
リル酸エチルエステル290mg（収率90.3％）を得る。
IR（ニート）cm-1;νＣ＝０1690 同様にして、表−３の化合物を得る。
表−３中のR1a,R3,A1およびＸは、それぞれ、つぎの
式で表わされる化合物の置換基を示す。
式で表わされる化合物の置換基を示す。
参考例13 ４−ジフェニルメトキシカルボニルメチル−2,3,5−
トリフルオロ安息香酸エチルエステル5.0gをN,N−ジメ
チルホルムアミド50mlに溶解させ、パラホルムアルデヒ
ド1.75gおよびナトリウムエトキシド63mgを加え、室温
で12時間撹拌する。反応液に酢酸エチル50mlおよび水10
0mlを加え、2N塩酸でpH2に調整する。有機層を分取し、
水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、得られた残
留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液；トルエン：
酢酸エチル＝5:1）で精製すれば、４−［１−ジフェニ
ルメトキシカルボニル−1,1−ビス（ヒドロキシメチ
ル）メチル］−2,3,5−トリフルオロ安息香酸エチルエ
ステル0.76g（収率13.3％）を得る。
トリフルオロ安息香酸エチルエステル5.0gをN,N−ジメ
チルホルムアミド50mlに溶解させ、パラホルムアルデヒ
ド1.75gおよびナトリウムエトキシド63mgを加え、室温
で12時間撹拌する。反応液に酢酸エチル50mlおよび水10
0mlを加え、2N塩酸でpH2に調整する。有機層を分取し、
水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、得られた残
留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液；トルエン：
酢酸エチル＝5:1）で精製すれば、４−［１−ジフェニ
ルメトキシカルボニル−1,1−ビス（ヒドロキシメチ
ル）メチル］−2,3,5−トリフルオロ安息香酸エチルエ
ステル0.76g（収率13.3％）を得る。
IR（KBr）cm-1;νＣ＝０1720 同様にして、つぎの化合物を得る。
２−クロロ−６−［１−ジフェニルメトキシカルボニ
ル−1,1−ビス（ヒドロキシメチル）メチル］−５−フ
ルオロニコチン酸エチルエステル IR（ニート）cm-1;νＣ＝０1720 参考例14 ４−［１−ジフェニルメトキシカルボニル−1,1−ビ
ス（ヒドロキシメチル）メチル］−2,3,5−トリフルオ
ロ安息香酸エチルエステル750mgを無水酢酸7.5mlに溶解
させ、２時間還流する。減圧下に反応液を濃縮した後、
アニソール5mlに溶解させ、トリフルオロ酢酸5mlを加
え、室温で２時間撹拌する。減圧下に反応液を濃縮した
後、ｎ−ヘキサン10mlを加え、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液でpH7.5に調整する。水層を分取し、酢酸エチル2
0mlを加えた後、6N塩酸でpH1に調整する。有機層を分取
し、水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去すれば、４
−［1,1−ビス（アセトキシメチル）−１−カルボキシ
メチル］−2,3,5−トリフルオロ安息香酸エチルエステ
ル500mg（収率80.6％）を得る。
ル−1,1−ビス（ヒドロキシメチル）メチル］−５−フ
ルオロニコチン酸エチルエステル IR（ニート）cm-1;νＣ＝０1720 参考例14 ４−［１−ジフェニルメトキシカルボニル−1,1−ビ
ス（ヒドロキシメチル）メチル］−2,3,5−トリフルオ
ロ安息香酸エチルエステル750mgを無水酢酸7.5mlに溶解
させ、２時間還流する。減圧下に反応液を濃縮した後、
アニソール5mlに溶解させ、トリフルオロ酢酸5mlを加
え、室温で２時間撹拌する。減圧下に反応液を濃縮した
後、ｎ−ヘキサン10mlを加え、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液でpH7.5に調整する。水層を分取し、酢酸エチル2
0mlを加えた後、6N塩酸でpH1に調整する。有機層を分取
し、水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去すれば、４
−［1,1−ビス（アセトキシメチル）−１−カルボキシ
メチル］−2,3,5−トリフルオロ安息香酸エチルエステ
ル500mg（収率80.6％）を得る。
IR（KBr）cm-1;νＣ＝０1750,1720 同様にしてつぎの化合物を得る。
６−［1,1−ビス（アセトキシメチル）−１−カルボ
キシメチル］−２−クロロ−５−フルオロニコチン酸エ
チルエステル IR（KBr）cm-1;νＣ＝０1745 参考例15 ４−［1,1−ビス（アセトキシメチル）−１−カルボ
キシメチル］−2,3,5−トリフルオロ安息香酸エチルエ
ステル500mgをN,N−ジメチルホルムアミド5mlに溶解さ
せ、90℃で５分間撹拌する。反応液に水20mlおよび酢酸
エチル20mlを加える。有機層を分取し、水および飽和食
塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥す
る。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をエタノー
ル5mlに溶解させた後、ナトリウムエチラート90mgを加
え、室温で２時間撹拌する。反応液を水20mlおよび酢酸
エチル20mlの混合溶媒に加え、2N塩酸でpH1に調整す
る。有機層を分取し、水および飽和食塩水で順次洗浄し
た後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒
を留去すれば、2,3,5−トリフルオロ−４−（１−ヒド
ロキシメチルビニル）安息香酸エチルエステル300mg
（収率93.8％）を得る。
キシメチル］−２−クロロ−５−フルオロニコチン酸エ
チルエステル IR（KBr）cm-1;νＣ＝０1745 参考例15 ４−［1,1−ビス（アセトキシメチル）−１−カルボ
キシメチル］−2,3,5−トリフルオロ安息香酸エチルエ
ステル500mgをN,N−ジメチルホルムアミド5mlに溶解さ
せ、90℃で５分間撹拌する。反応液に水20mlおよび酢酸
エチル20mlを加える。有機層を分取し、水および飽和食
塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥す
る。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をエタノー
ル5mlに溶解させた後、ナトリウムエチラート90mgを加
え、室温で２時間撹拌する。反応液を水20mlおよび酢酸
エチル20mlの混合溶媒に加え、2N塩酸でpH1に調整す
る。有機層を分取し、水および飽和食塩水で順次洗浄し
た後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒
を留去すれば、2,3,5−トリフルオロ−４−（１−ヒド
ロキシメチルビニル）安息香酸エチルエステル300mg
（収率93.8％）を得る。
IR（ニート）cm-1;νＣ＝０1720 参考例16 ６［1,1−ビス（アセトキシメチル）−１−カルボキ
シメチル］−２−クロロ−５−フルオロニコチン酸エチ
ルエステル18.5gをN,N−ジメチルホルムアミド100mlに
溶解させ、90℃で５分間撹拌する。反応液に酢酸エチル
100mlおよび水300mlを加える。有機層を分取し、水およ
び飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥する。減圧下に溶媒を留去した後、得られた残留
物にジイソプロピルエーテルを加えて結晶を取すれ
ば、６−（１−アセトキシメチルビニル）−２−クロロ
−５−フルオロニコチン酸エチルエステル9.3g（収率6
7.6％）を得る。
シメチル］−２−クロロ−５−フルオロニコチン酸エチ
ルエステル18.5gをN,N−ジメチルホルムアミド100mlに
溶解させ、90℃で５分間撹拌する。反応液に酢酸エチル
100mlおよび水300mlを加える。有機層を分取し、水およ
び飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥する。減圧下に溶媒を留去した後、得られた残留
物にジイソプロピルエーテルを加えて結晶を取すれ
ば、６−（１−アセトキシメチルビニル）−２−クロロ
−５−フルオロニコチン酸エチルエステル9.3g（収率6
7.6％）を得る。
IR（KBr）cm-1;νＣ＝０1725 参考例17 ６−（１−アセトキシメチルビニル）−２−クロロ−
５−フルオロニコチン酸エチルエステル9.2gをエタノー
ル92mlに溶解させ、ナトリウムエトキシド300mgを加
え、室温で4.5時間撹拌する。反応液に酢酸265mgを加
え、減圧下に反応液を濃縮した後、酢酸エチル100mlお
よび水100mlを加える。有機層を分取し、水および飽和
食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
する。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラム
クロマトグラフィー（溶離液；トルエン：酢酸エチル＝
9:1）で精製すれば、２−クロロ−５−フルオロ−６−
（１−ヒドロキシメチルビニル）ニコチン酸エチルエス
テル7.47g（収率94.3％）を得る。
５−フルオロニコチン酸エチルエステル9.2gをエタノー
ル92mlに溶解させ、ナトリウムエトキシド300mgを加
え、室温で4.5時間撹拌する。反応液に酢酸265mgを加
え、減圧下に反応液を濃縮した後、酢酸エチル100mlお
よび水100mlを加える。有機層を分取し、水および飽和
食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
する。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラム
クロマトグラフィー（溶離液；トルエン：酢酸エチル＝
9:1）で精製すれば、２−クロロ−５−フルオロ−６−
（１−ヒドロキシメチルビニル）ニコチン酸エチルエス
テル7.47g（収率94.3％）を得る。
IR（ニート）cm-1;νＣ＝０1730 参考例18 2,3,5−トリフルオロ−４−（１−ヒドロキシメチル
ビニル）安息香酸エチルエステル300mgを塩化メチレン1
0mlに溶解させ、氷冷下、トリエチルアミン195mgおよび
メタンスルホニルクロリド220mgを加え、同温度で20分
間撹拌する。反応液に水10mlを加え、2N塩酸でpH1に調
整する。有機層を分取し、水および飽和食塩水で順次洗
浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に
溶媒を留去し、得られた残留物をN,N−ジメチルホルム
アミド5mlに溶解させ、tert−ブチル−メチルイミノジ
カルボキシレートのカリウム塩480mgを加え、室温で20
時間撹拌する。反応液を酢酸エチル20mlおよび水20mlの
混合溶媒に加え、2N塩酸でpH1に調整する。有機層を分
取し、水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、得ら
れた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液；トル
エン：酢酸エチル＝30:1）で精製すれば、2,3,5−トリ
フルオロ−４−［１−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル
−Ｎ−メトキシカルボニルアミノメチルビニル）］安息
香酸エチルエステル460mg（収率92.5％）を得る。
ビニル）安息香酸エチルエステル300mgを塩化メチレン1
0mlに溶解させ、氷冷下、トリエチルアミン195mgおよび
メタンスルホニルクロリド220mgを加え、同温度で20分
間撹拌する。反応液に水10mlを加え、2N塩酸でpH1に調
整する。有機層を分取し、水および飽和食塩水で順次洗
浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に
溶媒を留去し、得られた残留物をN,N−ジメチルホルム
アミド5mlに溶解させ、tert−ブチル−メチルイミノジ
カルボキシレートのカリウム塩480mgを加え、室温で20
時間撹拌する。反応液を酢酸エチル20mlおよび水20mlの
混合溶媒に加え、2N塩酸でpH1に調整する。有機層を分
取し、水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、得ら
れた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液；トル
エン：酢酸エチル＝30:1）で精製すれば、2,3,5−トリ
フルオロ−４−［１−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル
−Ｎ−メトキシカルボニルアミノメチルビニル）］安息
香酸エチルエステル460mg（収率92.5％）を得る。
IR（ニート）cm-1;νＣ＝０1790,1750,1720 同様にして、次の化合物を得る。
６−［１−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−メ
トキシカルボニルアミノメチルビニル）］−２−クロロ
−５−フルオロニコチン酸エチルエステル IR（ニート）cm-1;νＣ＝０1785,1735 参考例19 2,3,5−トリフルオロ−４−［１−（Ｎ−tert−ブト
キシカルボニル−Ｎ−メトキシカルボニルアミノメチル
ビニル）］安息香酸エチルエステル500mgをエタノール5
mlおよびジオキサン5mlの混合溶媒に溶解させ、1N水酸
化ナトリウム水溶液5mlを加え、室温で30分間撹拌す
る。減圧下に反応液を濃縮した後、得られた残留物を酢
酸エチル20mlおよび水20mlの混合液に加え、2N塩酸でpH
1に調整する。有機層を分取し、水および飽和食塩水で
順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減
圧下に溶媒を留去した後、得られた残留物にｎ−ヘキサ
ンを加えて結晶を取すれば、2,3,5−トリフルオロ−
４−（１−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルビニ
ル）安息香酸330mg（収率86.8％）を得る。
トキシカルボニルアミノメチルビニル）］−２−クロロ
−５−フルオロニコチン酸エチルエステル IR（ニート）cm-1;νＣ＝０1785,1735 参考例19 2,3,5−トリフルオロ−４−［１−（Ｎ−tert−ブト
キシカルボニル−Ｎ−メトキシカルボニルアミノメチル
ビニル）］安息香酸エチルエステル500mgをエタノール5
mlおよびジオキサン5mlの混合溶媒に溶解させ、1N水酸
化ナトリウム水溶液5mlを加え、室温で30分間撹拌す
る。減圧下に反応液を濃縮した後、得られた残留物を酢
酸エチル20mlおよび水20mlの混合液に加え、2N塩酸でpH
1に調整する。有機層を分取し、水および飽和食塩水で
順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減
圧下に溶媒を留去した後、得られた残留物にｎ−ヘキサ
ンを加えて結晶を取すれば、2,3,5−トリフルオロ−
４−（１−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルビニ
ル）安息香酸330mg（収率86.8％）を得る。
IR（KBr）cm-1;νＣ＝０1710 同様にして、つぎの化合物を得る。
６−（１−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルビ
ニル）−２−クロロ−５−フルオロニコチン酸 IR（KBr）cm-1;νＣ＝０1725,1670 実施例１ ２−［2,5−ジフルオロ−４−（１−トリフェニルメ
トキシメチルビニル）ベンゾイル］−３−（４−メトキ
シメトキシ−２−メチルフェニルアミノ）アクリル酸エ
チルエステル280mgをN,N−ジメチルホルムアミド3.5ml
に溶解させ、炭酸カリウム66mgを加えた後、90〜100℃
で30分間撹拌する。反応液に酢酸エチル10mlおよび水10
mlを加え、2N塩酸でpH1に調整する。有機層を分取し、
水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去した後、得られ
た残留物にジイソプロピルエーテルを加えて結晶を取
すれば、６−フルオロ−１−（４−メトキシメトキシ−
２−メチルフェニル）−７−（１−トリフェニルメトキ
シメチルビニル）−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸エチルエステル220mg（収率80.9
％）を得る。
ニル）−２−クロロ−５−フルオロニコチン酸 IR（KBr）cm-1;νＣ＝０1725,1670 実施例１ ２−［2,5−ジフルオロ−４−（１−トリフェニルメ
トキシメチルビニル）ベンゾイル］−３−（４−メトキ
シメトキシ−２−メチルフェニルアミノ）アクリル酸エ
チルエステル280mgをN,N−ジメチルホルムアミド3.5ml
に溶解させ、炭酸カリウム66mgを加えた後、90〜100℃
で30分間撹拌する。反応液に酢酸エチル10mlおよび水10
mlを加え、2N塩酸でpH1に調整する。有機層を分取し、
水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去した後、得られ
た残留物にジイソプロピルエーテルを加えて結晶を取
すれば、６−フルオロ−１−（４−メトキシメトキシ−
２−メチルフェニル）−７−（１−トリフェニルメトキ
シメチルビニル）−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸エチルエステル220mg（収率80.9
％）を得る。
IR（KBr）cm-1;νＣ＝０1730,1690 同様にして、表−４の化合物を得る。
表−４中のR1およびR3は、それぞれ、つぎの式で表わ
される化合物の置換基を示す。
される化合物の置換基を示す。
実施例２ ４−（１−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルビ
ニル）−2,5−ジフルオロベンゾイル酢酸エチルエステ
ル500mgをベンゼン10mgに溶解させ、N,N−ジメチルホル
ムアミドジメチルアセタール777mgを加え、1.5時間還流
する。減圧下に反応液を濃縮し、得られた残留物をエタ
ノール5mlに溶解させ、シクロプロピルアミン112mgを加
え、室温で３時間撹拌する。減圧下に反応後を濃縮し、
得られた残留物をN,N−ジメチルホルムアミド10mlに溶
解させ、炭酸カリウム216mgを加え、95〜105℃で30分間
撹拌する。反応液を酢酸エチル10mlおよび水10mlの混合
溶媒に加え、2N塩酸でpH2に調整する。有機層を分取
し、水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去した後、得
られた残留物にジエチルエーテルを加えて結晶を取す
れば、７−（１−tert−ブトキシカルボニルアミノメチ
ルビニル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4
−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチ
ルエステル430mg（収率76.6％）を得る。
ニル）−2,5−ジフルオロベンゾイル酢酸エチルエステ
ル500mgをベンゼン10mgに溶解させ、N,N−ジメチルホル
ムアミドジメチルアセタール777mgを加え、1.5時間還流
する。減圧下に反応液を濃縮し、得られた残留物をエタ
ノール5mlに溶解させ、シクロプロピルアミン112mgを加
え、室温で３時間撹拌する。減圧下に反応後を濃縮し、
得られた残留物をN,N−ジメチルホルムアミド10mlに溶
解させ、炭酸カリウム216mgを加え、95〜105℃で30分間
撹拌する。反応液を酢酸エチル10mlおよび水10mlの混合
溶媒に加え、2N塩酸でpH2に調整する。有機層を分取
し、水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去した後、得
られた残留物にジエチルエーテルを加えて結晶を取す
れば、７−（１−tert−ブトキシカルボニルアミノメチ
ルビニル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4
−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチ
ルエステル430mg（収率76.6％）を得る。
IR（KBr）cm-1;νＣ＝０1715,1695 同様にして、表−５の化合物を得る。
表−５中のR1およびR3は、それぞれ、つぎの式で表わ
される化合物の置換基を示す。
される化合物の置換基を示す。
実施例３ １−（2,4−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−
７−（１−トリフェニルメトキシメチルビニル）−1,4
−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチ
ルエステル650mgをエタノール5mlおよびクロロホルム5m
lの混合溶媒に溶解させ、ｐ−トルエンスルホン酸の１
水和物191mgを加え、室温１時間撹拌する。減圧下に反
応液を濃縮した後、酢酸エチル10mlおよび水10mlを加え
る。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去した
後、得られた残留物にジエチルエーテルを加えて結晶を
取すれば、１−（2,4−ジフルオロフェニル）−６−
フルオロ−７−（１−ヒドロキシメチルビニル）−1,4
−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチ
ルエステル310mg（収率76.4％）を得る。
７−（１−トリフェニルメトキシメチルビニル）−1,4
−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチ
ルエステル650mgをエタノール5mlおよびクロロホルム5m
lの混合溶媒に溶解させ、ｐ−トルエンスルホン酸の１
水和物191mgを加え、室温１時間撹拌する。減圧下に反
応液を濃縮した後、酢酸エチル10mlおよび水10mlを加え
る。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去した
後、得られた残留物にジエチルエーテルを加えて結晶を
取すれば、１−（2,4−ジフルオロフェニル）−６−
フルオロ−７−（１−ヒドロキシメチルビニル）−1,4
−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチ
ルエステル310mg（収率76.4％）を得る。
IR（KBr）cm-1;νＣ＝０1725,1700 実施例４ １−（2,4−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−
７−（１−ヒドロキシメチルビニル）−1,4−ジヒドロ
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル
400mgを塩化メチレン8mlに溶解させ、氷冷下、トリエチ
ルアミン130mgおよびメタンスルホニルクロリド148mgを
加え、同温度で15分間撹拌する。反応液に水10mlを加
え、有機層を分取し、希塩酸、水および飽和食塩水で順
次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧
下に溶媒を留去し、得られた残留物をクロロホルム8ml
に溶解させ、2,4−ジメトキシベンジルアミンの塩酸塩2
63mgおよびトリエチルアミン301mgを加え、室温で18時
間撹拌する。反応液に水8mlを加え、有機層を分取し、
水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、得られた残
留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホル
ム：エタノール＝100:1）で精製すれば、１−（2,4−ジ
フルオロフェニル）−６−フルオロ−７−［１−（2,4
−ジメトキシベンジルアミノメチルビニル）］1,4−ジ
ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルエ
ステル340mg（収率62.0％）を得る。
７−（１−ヒドロキシメチルビニル）−1,4−ジヒドロ
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル
400mgを塩化メチレン8mlに溶解させ、氷冷下、トリエチ
ルアミン130mgおよびメタンスルホニルクロリド148mgを
加え、同温度で15分間撹拌する。反応液に水10mlを加
え、有機層を分取し、希塩酸、水および飽和食塩水で順
次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧
下に溶媒を留去し、得られた残留物をクロロホルム8ml
に溶解させ、2,4−ジメトキシベンジルアミンの塩酸塩2
63mgおよびトリエチルアミン301mgを加え、室温で18時
間撹拌する。反応液に水8mlを加え、有機層を分取し、
水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、得られた残
留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホル
ム：エタノール＝100:1）で精製すれば、１−（2,4−ジ
フルオロフェニル）−６−フルオロ−７−［１−（2,4
−ジメトキシベンジルアミノメチルビニル）］1,4−ジ
ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルエ
ステル340mg（収率62.0％）を得る。
IR（ニート）cm-1;νＣ＝０1725,1685 同様にして、つぎの化合物を得る。
１−（2,4−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−
７−［１−ピロリジニルメチルビニル）］−1,4−ジヒ
ドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルエス
テル IR（KBr）cm-1;νＣ＝０1725,1690 実施例５ ６−フルオロ−１−（４−メトキシメトキシ−２−メ
チルフェニル）−７−（１−トリフェニルメトキシメチ
ルビニル）−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸エチルエステル110mgをジオキサン2mlおよ
びメタノール1mlの混合溶媒に溶解させ、6N塩酸1mlを加
え、室温で20時間撹拌する。減圧下に反応液を濃縮した
後、メタノール1mlおよび1N水酸化ナトリウム水溶液2ml
を加え、室温で２時間撹拌する。反応液に水5mlおよび
ジエチルエーテル5mlを加え、水層を分取した後、クロ
ロホルム10mlを加え、2N塩酸でpH1に調整する。有機層
を分取し、水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去した
後、得られた残留物にジエチルエーテルを加えて結晶を
取すれば、６−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−２
−メチルフェニル）−７−（１−ヒドロキシメチルビニ
ル）−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸50mg（収率84.2％）を得る。
７−［１−ピロリジニルメチルビニル）］−1,4−ジヒ
ドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルエス
テル IR（KBr）cm-1;νＣ＝０1725,1690 実施例５ ６−フルオロ−１−（４−メトキシメトキシ−２−メ
チルフェニル）−７−（１−トリフェニルメトキシメチ
ルビニル）−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸エチルエステル110mgをジオキサン2mlおよ
びメタノール1mlの混合溶媒に溶解させ、6N塩酸1mlを加
え、室温で20時間撹拌する。減圧下に反応液を濃縮した
後、メタノール1mlおよび1N水酸化ナトリウム水溶液2ml
を加え、室温で２時間撹拌する。反応液に水5mlおよび
ジエチルエーテル5mlを加え、水層を分取した後、クロ
ロホルム10mlを加え、2N塩酸でpH1に調整する。有機層
を分取し、水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去した
後、得られた残留物にジエチルエーテルを加えて結晶を
取すれば、６−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−２
−メチルフェニル）−７−（１−ヒドロキシメチルビニ
ル）−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸50mg（収率84.2％）を得る。
融点;250〜251.5℃［エタノール−ジエチルエーテ
ル］ IR（KBr）cm-1;νＣ＝０1710 NMR（DMSO−d6）δ値； 1.93（3H,s）,4.18（2H,s）,5,05（1H,bs） 5.30（1H,s）5.56（1H,s）,6.60〜7.60（4H,m） 8.08（1H,d,J＝10.5Hz）,8.65（1H,s）， 10.03（1H,s）,15.70（1H,bs） 同様にして、表−６の化合物を得る。
ル］ IR（KBr）cm-1;νＣ＝０1710 NMR（DMSO−d6）δ値； 1.93（3H,s）,4.18（2H,s）,5,05（1H,bs） 5.30（1H,s）5.56（1H,s）,6.60〜7.60（4H,m） 8.08（1H,d,J＝10.5Hz）,8.65（1H,s）， 10.03（1H,s）,15.70（1H,bs） 同様にして、表−６の化合物を得る。
表−６中のR1は、つぎの式で表わされる化合物の置換
基を示す。
基を示す。
実施例６ ６−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−ホルミルア
ミノフェニル）−７−（１−トリフェニルメトキシメチ
ルビニル）−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸エチルエステル120mgをメタノール1.2mlお
よびジオキサン1.2mlの混合溶媒に溶解させ、1N水酸化
ナトリウム水溶液1.2mlを加え、室温で20時間撹拌す
る。反応液に水10mlおよびクロロホルム10mlを加え、2N
塩酸でpH3に調整する。有機層を分取し、飽和食塩水で
洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下
に溶媒を留去し、得られた残留物をメタノール2.5mlお
よびクロロホルム2mlの混合溶媒に溶解させ、6N塩酸0.8
5mlを加えた後、室温で２時間撹拌する。減圧下に反応
液を濃縮し、得られた残留物にジエチルエーテルを加え
て結晶を取すれば、１−（３−アミノ−４−フルオロ
フェニル）−６−フルオロ−７−（１−ヒドロキシメチ
ルビニル）−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸の塩酸塩39mg（収率53.4％）を得る。
ミノフェニル）−７−（１−トリフェニルメトキシメチ
ルビニル）−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸エチルエステル120mgをメタノール1.2mlお
よびジオキサン1.2mlの混合溶媒に溶解させ、1N水酸化
ナトリウム水溶液1.2mlを加え、室温で20時間撹拌す
る。反応液に水10mlおよびクロロホルム10mlを加え、2N
塩酸でpH3に調整する。有機層を分取し、飽和食塩水で
洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下
に溶媒を留去し、得られた残留物をメタノール2.5mlお
よびクロロホルム2mlの混合溶媒に溶解させ、6N塩酸0.8
5mlを加えた後、室温で２時間撹拌する。減圧下に反応
液を濃縮し、得られた残留物にジエチルエーテルを加え
て結晶を取すれば、１−（３−アミノ−４−フルオロ
フェニル）−６−フルオロ−７−（１−ヒドロキシメチ
ルビニル）−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸の塩酸塩39mg（収率53.4％）を得る。
融点;238〜241.5℃［イソプロピルアルコール］ IR（KBr）cm-1;νＣ＝０1720（sh）,1690 NMR（DMSO−d6）δ値； 4.18（2H,s）,5.32（1H,s）5.57（1H,s）， 6.60〜7.50（4H,m）,8.06（1H,d,J＝10.5Hz）， 8.65（1H,s） 同様にして、表−７の化合物を得る。
表−７中のR1は、つぎの式で表わされる化合物の置換
基を示す。
基を示す。
実施例７ ６−フルオロ−１−［４−メトキシメトキシ−３−
（Ｎ−メチル−Ｎ−トリフルオロアセチルアミノ）フェ
ニル］−７−（１−トリフェニルメトキシメチルビニ
ル）−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸エチルエステル160mgをエタノール5mlおよび1N水
酸化ナトリウム水溶液2mlの混合溶媒に加え、室温で４
時間撹拌する。反応液に水15mlを加え、2N塩酸でpH7に
調整した後、酢酸エチル10mlを加える。有機層を分取し
た後、水および飽和食塩水で順次洗浄する。減圧下に溶
媒を留去し、得られた残留物にジオキサン5mlおよび6N
塩酸5mlを加え、室温で４時間撹拌する。減圧下に反応
液を濃縮した後、水10mlおよびジエチルエーテル10mlを
加える。水層を分取した後、1N水酸化ナトリウム水溶液
でpH7に調整し、析出晶を取すれば、６−フルオロ−
１−（４−ヒドロキシ−３−メチルアミノフェニル）−
７−（１−ヒドロキシメチルビニル）−1,4−ジヒドロ
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸59mg（収率76.4
％）を得る。
（Ｎ−メチル−Ｎ−トリフルオロアセチルアミノ）フェ
ニル］−７−（１−トリフェニルメトキシメチルビニ
ル）−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸エチルエステル160mgをエタノール5mlおよび1N水
酸化ナトリウム水溶液2mlの混合溶媒に加え、室温で４
時間撹拌する。反応液に水15mlを加え、2N塩酸でpH7に
調整した後、酢酸エチル10mlを加える。有機層を分取し
た後、水および飽和食塩水で順次洗浄する。減圧下に溶
媒を留去し、得られた残留物にジオキサン5mlおよび6N
塩酸5mlを加え、室温で４時間撹拌する。減圧下に反応
液を濃縮した後、水10mlおよびジエチルエーテル10mlを
加える。水層を分取した後、1N水酸化ナトリウム水溶液
でpH7に調整し、析出晶を取すれば、６−フルオロ−
１−（４−ヒドロキシ−３−メチルアミノフェニル）−
７−（１−ヒドロキシメチルビニル）−1,4−ジヒドロ
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸59mg（収率76.4
％）を得る。
融点;229−232℃ IR（KBr）cm-1;νＣ＝０1705 NMR（DMSO−d6）δ値； 2.60（3H,s）,4.16（2H,s）,4.80〜5.70（3H,m）， 6.30〜7.40（4H,m）,7.98（1H,d,J＝10.5Hz）， 8.65（1H,s） 同様にして、表−８の化合物を得る。
表−８中のR1は、つぎの式で表わされる化合物の置換
基を示す。
基を示す。
実施例８ ７−（１−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルビ
ニル）−６−フルオロ−１−（４−メトキシメトキシフ
ェニル）−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸エチルエステル150mgに6N塩酸6mlおよびオキ
サン6mlを加え、１時間還流する。反応液にジオキサン3
mlを加えて結晶を取すれば、７−（１−アミノメチル
ビニル）−６−フルオロ−１−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸の塩酸塩100mg（収率90.1％）を得る。
ニル）−６−フルオロ−１−（４−メトキシメトキシフ
ェニル）−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸エチルエステル150mgに6N塩酸6mlおよびオキ
サン6mlを加え、１時間還流する。反応液にジオキサン3
mlを加えて結晶を取すれば、７−（１−アミノメチル
ビニル）−６−フルオロ−１−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸の塩酸塩100mg（収率90.1％）を得る。
融点;280℃以上［エタノール−水］ IR（KBr）cm-1;νＣ＝０1690 NMR（TFA−d1）δ値； 4.36（2H,s）,5.85（1H,s）,6.02（1H,S）， 7.00〜7.90（5H,m）,8.47（1H,d,J＝10.0Hz）， 9.39（1H,s） 同様にして、表−９の化合物を得る。
表−９のR1およびR3は、つぎの式で表わされる化合物
の置換基を示す。
の置換基を示す。
実施例９ ６−フルオロ−１−（2,4−ジフルオロフェニル）−
７−［１−（2,4−ジメトキシベンジルアミノメチルビ
ニル）］−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸エチルエステル300mgをトリフルオロ酢酸3ml
およびアニソール3mlの混合溶媒に溶解させ、６時間還
流する。減圧下に反応液を濃縮した後、酢酸エチル10ml
および水10mlを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で
pH7に調整する。有機層を分取し、水および飽和食塩水
で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。
減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物にジオキサン3.
2mlおよび6N塩酸3.2mlを加え、30分間還流する。減圧下
に反応液を濃縮し、得られた残留物にエタノールを加え
て結晶を取すれば、６−フルオロ−１−（2,4−ジフ
ルオロフェニル）−７−（１−アミノメチルビニル）−
1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
の塩酸塩90mg（収率40.4％）を得る。
７−［１−（2,4−ジメトキシベンジルアミノメチルビ
ニル）］−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸エチルエステル300mgをトリフルオロ酢酸3ml
およびアニソール3mlの混合溶媒に溶解させ、６時間還
流する。減圧下に反応液を濃縮した後、酢酸エチル10ml
および水10mlを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で
pH7に調整する。有機層を分取し、水および飽和食塩水
で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。
減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物にジオキサン3.
2mlおよび6N塩酸3.2mlを加え、30分間還流する。減圧下
に反応液を濃縮し、得られた残留物にエタノールを加え
て結晶を取すれば、６−フルオロ−１−（2,4−ジフ
ルオロフェニル）−７−（１−アミノメチルビニル）−
1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
の塩酸塩90mg（収率40.4％）を得る。
融点;212〜217℃［イソプロピルアルコール］ IR（KBr）cm-1;νＣ＝０1720 NMR（TFA−d1）δ値； 4.38（2H,s）,5.85（1H,s）,6.04（1H,s）， 7.00〜8.10（4H,m）,8.49（1H,d,J＝9.5Hz）， 9.39（1H,s） 実施例10 ４−（１−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルビ
ニル）−2,3,5−トリフルオロベンゾイル酢酸エチルエ
ステル280mgをベンゼン5mlに溶解させ、N,N−ジメチル
ホルムアミドメチルアセタール400mgを加え、50分間還
流する。減圧下に反応液を濃縮し、得られた残留物をト
ルエン1mlに溶解させ、2,4−ジフルオロアニリン220mg
を加え、室温で48時間撹拌する。減圧下に反応液を濃縮
し、得られた残留物をN,N−ジメチルホルムアミド4mlに
溶解させ、炭酸カリウム110mgを加え、70℃で１時間撹
拌する。反応液を酢酸エチル20mlおよび水20mlの混合溶
媒に加え、2N塩酸でpH1に調整する。有機層を分取し、
水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去した後、得られ
た残留物にジエチルエーテルを加えて結晶を取すれ
ば、７−（１−tert−ブトキシカルボニルアミノメチル
ビニル）−6,8−ジフルオロ−１−（2,4−ジフルオロフ
ェニル）−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸エチルエステル240mg（収率66.7％）を得
る。
ニル）−2,3,5−トリフルオロベンゾイル酢酸エチルエ
ステル280mgをベンゼン5mlに溶解させ、N,N−ジメチル
ホルムアミドメチルアセタール400mgを加え、50分間還
流する。減圧下に反応液を濃縮し、得られた残留物をト
ルエン1mlに溶解させ、2,4−ジフルオロアニリン220mg
を加え、室温で48時間撹拌する。減圧下に反応液を濃縮
し、得られた残留物をN,N−ジメチルホルムアミド4mlに
溶解させ、炭酸カリウム110mgを加え、70℃で１時間撹
拌する。反応液を酢酸エチル20mlおよび水20mlの混合溶
媒に加え、2N塩酸でpH1に調整する。有機層を分取し、
水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去した後、得られ
た残留物にジエチルエーテルを加えて結晶を取すれ
ば、７−（１−tert−ブトキシカルボニルアミノメチル
ビニル）−6,8−ジフルオロ−１−（2,4−ジフルオロフ
ェニル）−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸エチルエステル240mg（収率66.7％）を得
る。
IR（KBr）cm-1;νＣ＝０1720,1700 同様にして、つぎの化合物を得る。
７−（１−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルビ
ニル）−１−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−1,4−
ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチル
エステル IR（KBr）cm-1;νＣ＝０1725 実施例11 ２−［2,3,5−トリフルオロ−４−（１−トリフェニ
ルメトキシメチルビニル）ベンゾイル］−３−（２−ヒ
ドロキシ−１−メチルエチルアミノ）アクリル酸のエチ
ルエステル160mgをN,N−ジメチルホルムアミド2mlに溶
解させ、氷冷下、60％水素化ナトリウム21mgを加え、室
温で18時間撹拌する。反応液を酢酸エチル20mlおよび水
20mlの混合溶媒に加える。有機層を分取し、水および飽
和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥する。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラ
ムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：エタノ
ール＝10:1）で精製すれば、９−フルオロ−10−（１−
トリフェニルメトキシメチルビニル）−３−メチル−７
−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド［1,2,3−de］
［1,4］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸エチルエス
テル90mg（収率60.2％）を得る。
ニル）−１−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−1,4−
ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチル
エステル IR（KBr）cm-1;νＣ＝０1725 実施例11 ２−［2,3,5−トリフルオロ−４−（１−トリフェニ
ルメトキシメチルビニル）ベンゾイル］−３−（２−ヒ
ドロキシ−１−メチルエチルアミノ）アクリル酸のエチ
ルエステル160mgをN,N−ジメチルホルムアミド2mlに溶
解させ、氷冷下、60％水素化ナトリウム21mgを加え、室
温で18時間撹拌する。反応液を酢酸エチル20mlおよび水
20mlの混合溶媒に加える。有機層を分取し、水および飽
和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥する。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラ
ムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：エタノ
ール＝10:1）で精製すれば、９−フルオロ−10−（１−
トリフェニルメトキシメチルビニル）−３−メチル−７
−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド［1,2,3−de］
［1,4］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸エチルエス
テル90mg（収率60.2％）を得る。
IR（KBr）cm-1;νＣ＝０1720,1685 実施例12 ２−［４−（１−tert−ブトキシカルボニルアミノメ
チルビニル）−2,3,5−トリフルオロベンゾイル］−３
−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチルアミノ）アクリ
ル酸エチルエステル330mgをN,N−ジメチルホルムアミド
4mlに溶解させ、炭酸カリウム200mgを加えた後、80〜90
℃で２時間撹拌する。反応液を酢酸エチル20mlおよび水
20mlの混合溶媒に加え、2N塩酸でpH2に調整する。有機
層を分取し、水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し
た後、得られた残留物にジエチルエーテルを加えて結晶
を取すれば、10−（１−tert−ブトキシカルボニルア
ミノメチルビニル）−９−フルオロ−３−メチル−７−
オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−ビリド［1,2,3−de］［1,
4］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸エチルエステル2
60mg（収率85.3％）を得る。
チルビニル）−2,3,5−トリフルオロベンゾイル］−３
−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチルアミノ）アクリ
ル酸エチルエステル330mgをN,N−ジメチルホルムアミド
4mlに溶解させ、炭酸カリウム200mgを加えた後、80〜90
℃で２時間撹拌する。反応液を酢酸エチル20mlおよび水
20mlの混合溶媒に加え、2N塩酸でpH2に調整する。有機
層を分取し、水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し
た後、得られた残留物にジエチルエーテルを加えて結晶
を取すれば、10−（１−tert−ブトキシカルボニルア
ミノメチルビニル）−９−フルオロ−３−メチル−７−
オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−ビリド［1,2,3−de］［1,
4］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸エチルエステル2
60mg（収率85.3％）を得る。
IR（KBr）cm-1;νＣ＝０1720 実施例13 ２−［６−（１−tert−ブトキシカルボニルアミノメ
チルビニル）−２−クロロ−５−フルオロニコチノイ
ル］−３−シクロプロピルアミノアクリル酸エチルエス
テル410mgをN,N−ジメチルホルムアミド2.5mlに溶解さ
せ、炭酸水素ナトリウム88mgを加え、95〜100℃で４時
間撹拌する。反応液を酢酸エチル20mlおよび水20mlの混
合溶媒に加え、2N塩酸でpH2.5に調整する。有機層を分
取し、水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、得ら
れた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液；トル
エン：酢酸エチル＝2:1）で精製すれば、７−（１−ter
t−ブトキシカルボニルアミノメチルビニル）−１−シ
クロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オ
キソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエス
テル320mg（収率84.6％）を得る。
チルビニル）−２−クロロ−５−フルオロニコチノイ
ル］−３−シクロプロピルアミノアクリル酸エチルエス
テル410mgをN,N−ジメチルホルムアミド2.5mlに溶解さ
せ、炭酸水素ナトリウム88mgを加え、95〜100℃で４時
間撹拌する。反応液を酢酸エチル20mlおよび水20mlの混
合溶媒に加え、2N塩酸でpH2.5に調整する。有機層を分
取し、水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、得ら
れた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液；トル
エン：酢酸エチル＝2:1）で精製すれば、７−（１−ter
t−ブトキシカルボニルアミノメチルビニル）−１−シ
クロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オ
キソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエス
テル320mg（収率84.6％）を得る。
IR（KBr）cm-1;νＣ＝０1730,1705 同様にして、つぎの化合物を得る。
６−フルオロ−１−（４−メトキシメトキシ−フェニ
ル）−７−（１−トリフェニルメトキシメチルビニル）
−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３
−カルボン酸エチルエステル IR（KBr）cm-1;νＣ＝０1725,1690 ７−（１−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルビ
ニル）−１−（2,4−ジフルオロフェニル）−６−フル
オロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン
−３−カルボン酸エチルエステル IR（KBr）cm-1;νＣ＝０1695 実施例14 ７−（１−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルビ
ニル）−6,8−ジフルオロ−１−（2,4−ジフルオロフェ
ニル）−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸エチルエステル210mgに6N塩酸2.5mlおよびオキ
サン3mlを加え、２時間還流する。室温まで冷却した
後、析出晶を取すれば、７−（１−アミノメチルビニ
ル）−6,8−ジフルオロ−１−（2,4−ジフルオロフェニ
ル）−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸の塩酸塩140mg（収率83.0％）を得る。
ル）−７−（１−トリフェニルメトキシメチルビニル）
−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３
−カルボン酸エチルエステル IR（KBr）cm-1;νＣ＝０1725,1690 ７−（１−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルビ
ニル）−１−（2,4−ジフルオロフェニル）−６−フル
オロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン
−３−カルボン酸エチルエステル IR（KBr）cm-1;νＣ＝０1695 実施例14 ７−（１−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルビ
ニル）−6,8−ジフルオロ−１−（2,4−ジフルオロフェ
ニル）−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸エチルエステル210mgに6N塩酸2.5mlおよびオキ
サン3mlを加え、２時間還流する。室温まで冷却した
後、析出晶を取すれば、７−（１−アミノメチルビニ
ル）−6,8−ジフルオロ−１−（2,4−ジフルオロフェニ
ル）−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸の塩酸塩140mg（収率83.0％）を得る。
融点;185〜189℃［エタノール］ IR（KBr）cm-1;νＣ＝０1715 NMR（TFA−d1）δ値； 4.27（2H,s）,5.90（1H,s）,6.24（1H,s）， 7.00〜7.90（3H,m）， 8.35（1H,dd,J＝1.5Hz,J＝8.5Hz）， 9.19（1H,s） 同様にして、つぎの化合物を得る。
７−（１−アミノメチルビニル）−１−シクロプロ
ピル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸の塩酸塩 融点;274〜277℃［エタノール−メタノール］ IR（KBr）cm-1;νＣ＝０1730 NMR（TFA−d1）δ値； 1.30〜1.90（4H,m）,4.20〜4.90（3H,m）， 6.50（1H,s）,6.37（1H,s）， 8.31（1H,dd,J＝2.0Hz,J＝8.5Hz）， 9.50（1H,s） ７−（１−アミノメチルビニル）−１−（2,4−ジフ
ルオロフェニル）−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４
−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸の塩酸
塩 融点;210〜215℃［エタノール−イソプロパノール］ IR（KBr）cm-1;νＣ＝０1730 NMR（TFA−d1）δ値； 4.42（2H,s）,6.56（1H,d,J＝3.0Hz）， 6.90〜8.10（4H,m）,8.81（1H,d,J＝10.0Hz）， 9.46（1H,s） ７−（１−アミノメチルビニル）−１−シクロプロピ
ル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−
ナフチリジン−３−カルボン酸の塩酸塩 融点;238〜242℃［エタノール−メタノール］ IR（KBr）cm-1;νＣ＝０1720 NMR（TFA−d1）δ値； 1.30〜1.90（4H,m）,4.20〜4.90（3H,m）， 6.71（1H,d,J＝4.0Hz）,7.11（1H,s）， 8.77（1H,d,J＝9.0Hz）,9.56（1H,s） 実施例15 実施例５と同様にして、つぎの化合物を得る。
ピル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸の塩酸塩 融点;274〜277℃［エタノール−メタノール］ IR（KBr）cm-1;νＣ＝０1730 NMR（TFA−d1）δ値； 1.30〜1.90（4H,m）,4.20〜4.90（3H,m）， 6.50（1H,s）,6.37（1H,s）， 8.31（1H,dd,J＝2.0Hz,J＝8.5Hz）， 9.50（1H,s） ７−（１−アミノメチルビニル）−１−（2,4−ジフ
ルオロフェニル）−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４
−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸の塩酸
塩 融点;210〜215℃［エタノール−イソプロパノール］ IR（KBr）cm-1;νＣ＝０1730 NMR（TFA−d1）δ値； 4.42（2H,s）,6.56（1H,d,J＝3.0Hz）， 6.90〜8.10（4H,m）,8.81（1H,d,J＝10.0Hz）， 9.46（1H,s） ７−（１−アミノメチルビニル）−１−シクロプロピ
ル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−
ナフチリジン−３−カルボン酸の塩酸塩 融点;238〜242℃［エタノール−メタノール］ IR（KBr）cm-1;νＣ＝０1720 NMR（TFA−d1）δ値； 1.30〜1.90（4H,m）,4.20〜4.90（3H,m）， 6.71（1H,d,J＝4.0Hz）,7.11（1H,s）， 8.77（1H,d,J＝9.0Hz）,9.56（1H,s） 実施例15 実施例５と同様にして、つぎの化合物を得る。
９−フルオロ−10−（１−ヒドロキシメチルビニル）
−３−メチル−７−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピリ
ド［1,2,3−de］［1,4］ベンゾオキサジン−６−カルボ
ン酸 融点;278〜280℃［エタノール−メタノール］ IR（KBr）cm-1;νＣ＝０1700 NMR（DMSO−d6）δ値； 1.47（3H,d,J＝6.5Hz）,4.00〜5.40（7H,m）， 5.72（1H,s）,7.62（1H,d,J＝10.0Hz）， 9.00（1H,s）,14.91（1H,bs） ６−フルオロ−７−（１−ヒドロキシメチルビニル）
−１−（４−ヒドロキシフェニル）−1,4−ジヒドロ−
４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸 融点;248〜252℃［エタノール］ IR（KBr）cm-1;νＣ＝０1730 NMR（DMSO−d6）δ値； 4.00〜4.30（2H,m）,4.65（1H,bs）， 5.80〜6.10（2H,m）,6.70〜7.60（4H,m）， 8.46（1H,d,J＝9.0Hz）,8.82（1H,s）， 9.90（1H,s）,14,45（1H,bs） 実施例16 実施例６および13と同様にして、つぎの化合物を得
る。
−３−メチル−７−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピリ
ド［1,2,3−de］［1,4］ベンゾオキサジン−６−カルボ
ン酸 融点;278〜280℃［エタノール−メタノール］ IR（KBr）cm-1;νＣ＝０1700 NMR（DMSO−d6）δ値； 1.47（3H,d,J＝6.5Hz）,4.00〜5.40（7H,m）， 5.72（1H,s）,7.62（1H,d,J＝10.0Hz）， 9.00（1H,s）,14.91（1H,bs） ６−フルオロ−７−（１−ヒドロキシメチルビニル）
−１−（４−ヒドロキシフェニル）−1,4−ジヒドロ−
４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸 融点;248〜252℃［エタノール］ IR（KBr）cm-1;νＣ＝０1730 NMR（DMSO−d6）δ値； 4.00〜4.30（2H,m）,4.65（1H,bs）， 5.80〜6.10（2H,m）,6.70〜7.60（4H,m）， 8.46（1H,d,J＝9.0Hz）,8.82（1H,s）， 9.90（1H,s）,14,45（1H,bs） 実施例16 実施例６および13と同様にして、つぎの化合物を得
る。
１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−６−
フルオロ−７−（１−ヒドロキシメチルビニル）−1,4
−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カ
ルボン酸の塩酸塩 融点;231〜237℃ IR（KBr）cm-1;νＣ＝０1700 NMR（DMSO−d6）δ値； 4.18（1H,s）,5.70〜6.20（6H,m）， 6.60〜7.40（3H,m）,8.52（1H,d,J＝10.5Hz）， 8.82（1H,s） 実施例17 10−（１−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルビ
ニル）−９−フルオロ−３−メチル−７−オキソ−2,3
−ジヒドロ−7H−ビリド［1,2,3−de］［1,4］ベンゾオ
キサジン−６−カルボン酸エチルエステル250mgに6N塩
酸4mlを加え、２時間還流する。減圧下に反応液を濃縮
し、得られた残留物にジエチルエーテルを加えて結晶を
取すれば、10−（１−アミノメチルビニル）−９−フ
ルオロ−３−メチル−７−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H
−ビリド［1,2,3−de］［1,4］ベンゾオキサジン−６−
カルボン酸の塩酸塩150mg（収率77.8％）を得る。
フルオロ−７−（１−ヒドロキシメチルビニル）−1,4
−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カ
ルボン酸の塩酸塩 融点;231〜237℃ IR（KBr）cm-1;νＣ＝０1700 NMR（DMSO−d6）δ値； 4.18（1H,s）,5.70〜6.20（6H,m）， 6.60〜7.40（3H,m）,8.52（1H,d,J＝10.5Hz）， 8.82（1H,s） 実施例17 10−（１−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルビ
ニル）−９−フルオロ−３−メチル−７−オキソ−2,3
−ジヒドロ−7H−ビリド［1,2,3−de］［1,4］ベンゾオ
キサジン−６−カルボン酸エチルエステル250mgに6N塩
酸4mlを加え、２時間還流する。減圧下に反応液を濃縮
し、得られた残留物にジエチルエーテルを加えて結晶を
取すれば、10−（１−アミノメチルビニル）−９−フ
ルオロ−３−メチル−７−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H
−ビリド［1,2,3−de］［1,4］ベンゾオキサジン−６−
カルボン酸の塩酸塩150mg（収率77.8％）を得る。
融点;220〜224℃［エタノール−メタノール］ IR（KBr）cm-1;νＣ＝０1700 NMR（TFA−d1）δ値； 1.85（3H,d,J＝7.0Hz）,4.37（2H,s）， 4.81（2H,s）,4.90〜5.50（1H,m）， 5.97（1H,s）,6.29（1H,s）， 8.06（1H,d,J＝9.0Hz）,9.40（1H,s） 実施例18 参考例12、実施例５および実施例13と同様にして、つ
ぎの化合物を得る。
ぎの化合物を得る。
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（１−ヒド
ロキシメチルビニル）−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−
1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸 融点;207〜208℃［エタノール］ IR（KBr）cm-1;νＣ＝０1715 NMR（DMSO−d6）δ値； 1.00〜1.50（4H,m）， 3.60〜4.10（1H,m）,4.50〜4.80（2H,m）， 5.00〜5.30（1H,m）,5.90〜6.30（2H,m）， 8.45（1H,d,J＝10.5Hz）,8.83（1H,s）， 14.45（1H,bs） ６−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−７−
（１−ヒドロキシメチルビニル）−1,4−ジヒドロ−４
−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸 融点;227〜230℃ IR（KBr）cm-1;νＣ＝０1730 NMR（DMSO−d6）δ値； 4.00〜4.30（2H,m）,4.90〜5.10（1H,m）， 5.90〜6.20（2H,m）,7.20〜7.90（4H,m）， 8.55（1H,d,J＝10.5Hz）,8.92（1H,s）， 14.20（1H,bs） １−（2,4−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−
７−（１−ヒドロキシメチルビニル）−1,4−ジヒドロ
−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸 融点;193〜195℃［イソプロパノール］ IR（KBr）cm-1;νＣ＝０1730 NMR（TFA−d1）δ値； 5.21（2H,s）,6.40〜7.90（5H,m）， 8.74（1H,d,J＝9.0Hz）,9.50（1H,s）
ロキシメチルビニル）−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−
1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸 融点;207〜208℃［エタノール］ IR（KBr）cm-1;νＣ＝０1715 NMR（DMSO−d6）δ値； 1.00〜1.50（4H,m）， 3.60〜4.10（1H,m）,4.50〜4.80（2H,m）， 5.00〜5.30（1H,m）,5.90〜6.30（2H,m）， 8.45（1H,d,J＝10.5Hz）,8.83（1H,s）， 14.45（1H,bs） ６−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−７−
（１−ヒドロキシメチルビニル）−1,4−ジヒドロ−４
−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸 融点;227〜230℃ IR（KBr）cm-1;νＣ＝０1730 NMR（DMSO−d6）δ値； 4.00〜4.30（2H,m）,4.90〜5.10（1H,m）， 5.90〜6.20（2H,m）,7.20〜7.90（4H,m）， 8.55（1H,d,J＝10.5Hz）,8.92（1H,s）， 14.20（1H,bs） １−（2,4−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−
７−（１−ヒドロキシメチルビニル）−1,4−ジヒドロ
−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸 融点;193〜195℃［イソプロパノール］ IR（KBr）cm-1;νＣ＝０1730 NMR（TFA−d1）δ値； 5.21（2H,s）,6.40〜7.90（5H,m）， 8.74（1H,d,J＝9.0Hz）,9.50（1H,s）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 498/06 Ｃ０７Ｄ 498/06 513/06 513/06 // Ａ６１Ｋ 31/435 ＡＤＺ Ａ６１Ｋ 31/435 ＡＤＺ 31/47 31/47 31/535 31/535 (72)発明者 福岡 義和 富山県富山市犬島すずかけ台141 (72)発明者 才川 勇 富山県富山市大泉中町７―52 審査官 佐野 整博
Claims (1)
- 【請求項１】一般式 「式中、R1は置換されていてもよい低級アルキル、低級
アルケニル、シクロアルキル、アリールまたは複素環式
基を;R2は水素原子またはカルボキシル保護基を;R3は保
護されていてもよいヒドロキシル、アミノもしくは低級
アルキルアミノ基、ジ−低級アルキルアミノ基または環
状アミノ基を； ［R4は水素原子、ハロゲン原子またはR1と一緒になって
式 （R5は水素原子または低級アルキル基を、Ｂは酸素原子
または硫黄原子を示す。）を示す。］を；およびＸはハ
ロゲン原子をそれぞれ示す。」 で表わされるキノロンカルボン酸またはその塩。
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|---|---|---|---|
| JP1085457A JP2704428B2 (ja) | 1988-06-15 | 1989-04-04 | キノロンカルボン酸誘導体またはその塩 |
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|---|---|---|---|
| JP63-145835 | 1988-06-15 | ||
| JP14583588 | 1988-06-15 | ||
| JP1085457A JP2704428B2 (ja) | 1988-06-15 | 1989-04-04 | キノロンカルボン酸誘導体またはその塩 |
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|---|---|
| JPH0285255A JPH0285255A (ja) | 1990-03-26 |
| JP2704428B2 true JP2704428B2 (ja) | 1998-01-26 |
Family
ID=26426463
Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
| JP1085457A Expired - Fee Related JP2704428B2 (ja) | 1988-06-15 | 1989-04-04 | キノロンカルボン酸誘導体またはその塩 |
Country Status (1)
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|---|---|
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| JP3391796B2 (ja) * | 1994-06-14 | 2003-03-31 | 大日本製薬株式会社 | 新規化合物、その製法および抗腫瘍剤 |
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-
1989
- 1989-04-04 JP JP1085457A patent/JP2704428B2/ja not_active Expired - Fee Related
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0285255A (ja) | 1990-03-26 |
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