RO117793B1 - Derivati de acid piridoncarboxilic si compozitie farmaceutica care ii contine - Google Patents

Derivati de acid piridoncarboxilic si compozitie farmaceutica care ii contine Download PDF

Info

Publication number
RO117793B1
RO117793B1 RO96-02349A RO9602349A RO117793B1 RO 117793 B1 RO117793 B1 RO 117793B1 RO 9602349 A RO9602349 A RO 9602349A RO 117793 B1 RO117793 B1 RO 117793B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
group
hydrogen atom
halogen atom
lower alkyl
acid
Prior art date
Application number
RO96-02349A
Other languages
English (en)
Inventor
Kyoji Tomita
Katsumi Chiba
Shigeki Kashimoto
Koh-Ichiro Shibamori
Yasunori Tsuzuki
Original Assignee
Dainippon Pharmaceutical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dainippon Pharmaceutical Co filed Critical Dainippon Pharmaceutical Co
Publication of RO117793B1 publication Critical patent/RO117793B1/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Inventia se refera la derivati de acid piridoncarboxilic, cu structura corespunzatoare formulei generale (I), in care, R1 este un atom de hidrogen, o grupare alcoxi inferior, un atom de halogen, o grupare alchil inferior care poate fi substituita cu un atom de halogen sau o grupare fenil care poate fi substituita cu un atom de halogen; R2 este o grupare carboxil sau o grupare convertibila la o grupare carboxil; R3 este un atom de hidrogen, o grupare amino care poate fi protejata, un atom de halogen sau o grupare alchil inferior, care poate fi substituita cu un atom de halogen; A este CH; m este un numar intreg 1 sau 2, iar Y este o grupare scindabila, precum si la sarurile acestora, derivati utilizati ca agenti antitumorali, si la o compozitie farmaceutica care ii contine.

Description

Prezenta invenție se referă la derivați de acid piridoncarboxilic, utilizați ca agenți antitumorali și compoziție farmaceutică care îi conține.
Se cunosc diferiți derivați de acid piridoncarboxilic care conțin grupări 2-tiazolil precum și faptul că acești derivați de acid piridoncarboxilic prezintă activitate antibacteriană. De exemplu, Compusul A, cu formula prezentată mai jos, este descris în exemplul 24 al cererii de brevet JP (Kokai) 152682/1986.
Compusul A
COOH în exemplul 5 din sus-numita cerere de brevet japonez este prezentat Compusul B: Compusul B
în continuare, în exemplul 12 este prezentat următorul Compus C: Compusul C
Compușii de mai sus, B și C sunt, de asemenea, descriși în tabelul 1 din cererea de brevet JP (Kokai) 33176/1987.
De asemenea, următorul Compus D este menționat în EP 131839 sau US 4730000 și în exemplul 15 al cererii de brevet JP (Kokai) 251667/1986.
Compusul D
RO 117793 Β1
Următorul Compus E este menționat în EP 154780 sau US 4774246 Compusul E
De asemenea, următorul Compus F este prezentat în exemplul 8 al cererii de brevet JP (Kokai) 85255/1990.
Compusul F
Totuși, structura chimică a acestor compuși este diferită de structura compusului I 70 al prezentei invenții, prin următoarele puncte:
- poziția 6 a Compușilor A...F este totdeauna substituită cu un atom de fluor;
- substituentul din poziția 7 a Compușilor A, C, D, E și F nu este o grupare 1 -pirolidinil substituită.
în plus, în aceste documente doar se menționează că acești Compuși A...F prezintă 75 activitate antibacteriană și nu se referă deloc la activitatea acestora antitumorală sau anticanceroasă.
Este cunoscut că anumiți derivați de acid piridoncarboxilic prezintă activitate antitumorală sau activitate anticanceroasă. De exemplu, în Cancer Research 52, 2818 (1992) se menționează că următorul Compus G prezintă activitate antitumorală: 80
Compusul G
S-a raportat în acest tratat că au fost studiați 90 de derivați de acid piridoncarboxilic 90 în ceea ce privește activitatea antitumorală și cea mai mare parte din acești derivați nu au prezentat activitate antitumorală, cu excepția a numai câtorva tipuri din acești derivați. S-a mai arătat că gruparea ciclopropil care se află substituită în poziția 1 și cei doi atomi de halogen, care se află fiecare substituit la pozițiile 6 și 8, joacă un rol important în exprimarea activității antitumorale și că derivatul de acid piridoncarboxilic care nu are astfel de 95 substituenți nu prezintă activitate antitumorală.
RO 117793 Β1
Problema tehnică, pe care o rezolvă actuala cerere de brevet de invenție, constă în faptul că acești noi derivați de acid piridoncarboxilic cu astfel de grupări 2-tiazolil, la fel ca și cei substituiți, prezintă o remarcabilă activitate antitumorală.
Compușii, conform prezentei invenții, înlătură dezavantajele mai sus menționate prin aceea că au structura corespunzătoare formulei generale I:
(l) în care:
R, este un atom de hidrogen, o grupare alcoxi inferior, un atom de halogen, o grupare alchil inferior care poate fi substituită cu un atom de halogen sau o grupare fenil care poate fi substituită cu un atom de halogen;
R2 este o grupare carboxil sau o grupare convertibilă la o grupare carboxil;
R3 este un atom de hidrogen, o grupare amino care poate fi protejată, un atom de halogen sau o grupare alchil inferior care poate fi substituită cu un atom de halogen;
A este CH;
m este un număr întreg 1 sau 2; și
Y este o grupare scindabilă aleasă din grupul constând dintr-un atom de halogen, o grupare alcoxi inferior, o grupare alchiltio inferior, o grupare alchilsulfinil inferior, o grupare alchilsulfonil, o grupare arilsulfonil, o grupare alchilsulfoniloxi inferior și o grupare arilsulfoniloxi sau o grupare, având formula generală Y ’:
r4.
z^N-(CH2)n
V (RS)P (V) în care:
R4 este un atom de hidrogen sau o grupare alchil inferior;
Z este un atom de hidrogen, o grupare alchil inferior sau o grupare convertibilă la un atom de hidrogen;
R5 este un atom de hidrogen, un atom de halogen, o grupare alcoxi inferior, o grupare alchiltio inferior sau o grupare alchil inferior care poate fi substituită cu un atom de halogen;
RO 117793 Β1 n este un număr întreg 0 sau 1; și p este un număr întreg 1, 2, 3 sau 4;
precum și sărurile acestora.
Un alt obiect al prezentei invenții îl constituie compoziția farmaceutică care cuprinde ca ingredient activ derivații de acid piridoncarboxilic cu formula l-a sau l-b sau săruri ale 150 acestora împreună cu un material purtător acceptabil farmaceutic care este un agent antitumoral folosit în tratamentul sau profilaxia tumorilor nesolide, cum ar fi, leucemia sau limfomul malign și a tumorilor solide care apar în țesuturile plămânului, sânului, stomacului, pielii, ovarelor, uterului, intestinului, vezicii urinare, nasofaringeale, capului și gâtului, esofagului, ficatului, tractului biliar, pancreasului, rinichilor, testiculelor, prostatei, osoase și 155 creierului.
Invenția prezintă următoarele avantaje:
- compușii prezintă o remarcabilă activitate antitumorală, atât împotriva tumorilor nesolide, cum ar fi o tumoare de leucemie limfocitară, precum și împotriva tumorilor solide care apar în țesuturi. Acești compuși prezintă o siguranță superioară. 160
Compușii prezentei invenții includ, desigur, stereoizomerii lor, izomerii optici, hidrații, solvații etc.
Compușii cu formula I ai prezentei invenții sunt clasificați în două categorii, conform cu caracterul substituenților acestora.
Una dintre categorii include compușii cu formula l,în care Y este o “grupare 165 scindabilă” și acești compuși sunt utilizați ca intermediari direcți pentru compușii în care Y este Y’ de mai sus.
Ca “grupare scindabilă” inclusă în definiția substituentului Y, poate fi utilizată oricare grupare atâta timp, cât aceasta poate fi substituită cu derivatul de pirolidină cu formula III și apoi, eliminată și exemple de astfel de grupări includ un atom de halogen, o grupare alcoxi 170 inferior, o grupare alchiltio inferior, o grupare alchil-sulfinil inferior, o grupare alchilsulfonil inferior, o grupare arilsulfonil, o grupare alchilsulfoniloxi inferior, o grupare arilsulfoniloxi etc. Dintre aceste grupări sunt preferați atomii de halogen, cum este atomul de fluor sau de clor. Pentru alți substituenți sau săruri, exemple concrete ale acestora vor fi prezentate la explicarea compusului l-a al acestei invenții, de mai jos. 175
Compușii prezentei invenții cu formula I de mai sus, în care substituentul Y este Y’ sunt utilizabili ca excelenți agenți anti-tumorali sau agenți anti-cancer. Astfel, sunt prezentați derivați de acid piridoncarboxilic cu formula l-a, sărurile acestora acceptabile fiziologic:
180
185 (Ri)m
0a) 190 în care: A, Rr R2, R3, R4, R5, Z, m, nșîp au semnificațiile definite mai sus.
Sărurile compușilor cu formula l-a includ, atât sărurile derivate din porțiunea de grupare carboxil care este conținută în definiția lui R2 de la formula l-a, cât și sărurile de adiție acide de la porțiunea de substituent bazic care este legat în poziția 3 a grupării 1pirolidinil. 195
RO 117793 Β1
Exemple de astfel de săruri la porțiunea de grupare carboxil includ sărurile cu metale cum sunt sodiu, potasiu, magneziu, zinc, argint, aluminiu și platină și săruri cu baze organice cum sunt dimetilaminoetanol, metilaminoetanol, trietanolamină și guanidină.
Ca exemple de săruri acide de adiție la substituentul bazic care este legat la poziția
3- a grupării de 1 -pirolidinil cu formula l-a pot fi luate în considerare săruri cu acizi anorganici cum este acidul clorhidric, acidul bromhidric, acidul iodhidric, acidul sulfuric și acidul fosforic și săruri cu acizi organici cum sunt acidul oxalic, acidul maleic, acidul fumărie, acidul malonic, acidul lactic, acidul malic, acidul citric, acidul tartric, acidul benzoic, acidul metansulfonic, acidul p-toluensulfonic, acidul ascorbic, acidul glucuronic, acidul 2-hidroxietansulfonic, acidul lactobionic și acidul glucoheptonic.
Fiecare dintre substituenții de mai sus este explicat în cele ce urmează:
în această descriere, grupare alchil inferior reprezintă o grupare alchil, lineară sau ramificată, având 1 până la 5 atomi de carbon și exemple de astfel de grupare includ metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, terț-butil etc. Grupare alcoxi inferior reprezintă o grupare alcoxi, având 1 până la 5 atomi de carbon și exemple preferabile sunt gruparea metoxi și gruparea etoxi.
Exemple de atom de halogen includ atomul de clor, atomul de fluor și atomul de brom.
Substituentul R, în formula l-a este localizat la poziția 4 și/sau 5 a grupării de 2-tiazolil și exemplele preferabile includ atomul de hidrogen, atomul de halogen, cum ar fi, atomul de clor, atomul de fluor și atomul de brom, gruparea alcoxi inferior cum sunt gruparea metoxi și gruparea etoxi, gruparea alchil inferior cum sunt gruparea metil și gruparea etil, gruparea alchil inferior substituită cu atom de halogen cum este gruparea trifluorometil și gruparea fenil care poate fi substituită cu atom de halogen cum este gruparea 3,4difluorofenil.
Ca grupare convertibilă la o grupare carboxil conținută în definiția substituentului R2, poate fi folosită orice grupare care este convertibilă la o grupare carboxil prin mijloace chimice sau mijloace enzimatice și exemple preferabile de asemenea grupă includ, gruparea hidroximetil, gruparea formil, forma de ester și săruri acceptabile fiziologic ale grupării carboxil.
Exemple de forme de ester care sunt convertibile la grupările carboxil, în principal prin mijloace chimice, includ esteri de alchil inferior ca ester metilic sau esterul etilic.
Exemple de forme de esteri care sunt convertibile la gruparea carboxil, nu numai prin mijloace chimice, dar și prin mijloace enzimatice, includ esterii alcanoiloxi inferior-alchil inferior cum sunt esterul acetoximetilic, esterul 1-acetoxietilic și esterul pivaloiloximetilic, esterii alcoxicarboniloxi inferior-alchil inferior cum este esterul 1-etoxicarboniloxietil; esterii dialchilamino inferior-alchil inferior cum este esterul 2-dimetilaminoetil; esterul 2-(1 -piperidiniljetil; esterul 3-butirolactonil; esterul colinic; esterul ftalidil; esterul (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il) metil etc.
Exemple preferabile pentru substituentul R3 includ atomul de hidrogen, atomul de halogen cum sunt atomul de fluor și atomul de clor, gruparea amino, gruparea amino protejată cu o grupare de protecție și gruparea alchil inferior substituită cu atom de halogen cum este gruparea trifluorometil. Ca grupă de protecție amino poate fi folosită orice grupare de protecție, care poate fi ușor eliminată printr-o reacție uzuală de deprotejare cum este hidroliza sau hidrogenoliza, fără a avea o influență substanțială asupra altor porțiuni din structură. Concret, grupare de protecție este efectiv aceeași cu gruparea convertibilă la atomul de hidrogen, în definiția substituentului Z care este explicat mai departe. Exemple preferabile de grupări de protecție pentru amino includ gruparea benzii și gruparea tritil.
RO 117793 Β1
Substituentul R4 este atom de hidrogen sau o grupare alchil inferior și, preferabil, sunt utilizați atomul de hidrogen, gruparea metil și gruparea etil. Incidental, dacă poziția 3- 245 a grupării 1-pirolidinil la care este legat substituentul bazic ce îl conține pe R4 și Z este ocupată cu un atom de carbon asimetric, atunci pot să apară izomeri optici.
Exemple preferabile pentru substituentul Z includ atomul de hidrogen, gruparea alchil inferior cum sunt gruparea metil și gruparea etil sau o grupă convertibilă la un atom de hidrogen. Ca așa zisă grupare convertibilă la un atom de hidrogen poate fi folosită orice 250 grupare care este convertibilă la un atom de hidrogen prin mijloace chimice cum este hidoliza și hidrogenoliză sau prin mijloace enzimatice.
Exemple pentru Z ca o astfel de grupă convertibilă la un atom de hidrogen includ, în primul rând, grupe hidrolizabile. Exemple concrete de grupe hidrolizabile includ grupări acil, grupări care conțin o grupă oxicarbonil, resturi de aminoacid și resturi de peptide și, în 255 continuare, de exemplu, o-nitrofenilsulfenil, trimetilsilil, tetrahidropiranil, difenilfosfinil etc. în general, compușii cu formula l-a, ai prezentei invenții, în care Z este un rest de aminoacid sau un rest de peptidă ca o grupare convertibilă la un atom de hidrogen sunt superiori, în ceea ce privește solubilitatea, față de cei, în care Z nu este un rest de aminoacid sau un rest de peptidă și sunt, în mod avantajos utilizați sub formă de agenți lichizi pentru injectare. 260
Exemple de grupări acil sus-menționate includ formil, acetil, trifluoroacetil etc.
în afară de acestea, exemple de grupări mai sus menționate, conținând o grupă oxicarbonil includ etoxicarbonil, terț-butoxicarbonil [(CH3)3C-OCO-], benziloxicarbonil, pmetoxibenziloxicarbonil, viniloxicarbonil, /B-(p-toluensulfonil) etoxicarbonil etc.
Mai departe, exemple de resturi de aminoacid includ resturi de aminoacid și 265 asemenea resturi de aminoacid sunt protejate cu o grupare de protecție care este uzual folosită în sinteza peptidelor. Exemple de grupări de protecție pentru o grupă amino, uzual folosită în sinteza peptidelor, includ grupări acil cum ar fi formil și acetil, grupări arilmetiloxicarbonil cum sunt benziloxicarbonil și p-nitrobenziloxicarbonil, o grupare terț-butoxicarbonil [(CH3)3C-OCO-1 etc. 270
Ca resturi de aminoacid pot fi folosite oricare, de exemplu, un rest de alanină [CH3CH(NH2)CO-] și un rest de leucină [(CH3)2CHCH2CH(NH2)CO-]. în general, acești aminoacizi sunt reprezentați printr-un set de trei litere și acest principiu este urmat, de asemenea, în prezenta descriere. în plus, formele L, formele D sau amestecurile lor se disting prin adăugarea simbolului L-, D- sau DL- la începutul celor trei litere. Aceste 275 simboluri sunt omise când acești izomeri sunt luați ca un întreg.
Exemple concrete de resturi de aminoacizi includ resturile unor astfel de aminoacizi ca Gly (glicina), Ala (alanina), Arg (arginina), Asn (asparagina), Asp (acidul aspartic), Cys (cisteină), Glu (acidul glutamic), His (histidina), Ile (izoleucina), Leu (leucina), Lys (lizina), Met (metionina), Phe (fenilalanina), Pro (pralina), Ser (serina), Thr (treonina), Trp (triptofan), 280 Tyr (tirozina), Val (valina), Nva (norvalina), Hse (homoserina), 4-Hyp (4-hidroxiprolina), 5-Hyl (5-hidroxilizina), Orn (ornitina) și β-Ala.
Doi din cinci, preferabil doi din trei din aminoacizii menționați mai înainte formează resturi de peptidă. Ca exemple de astfel de resturi de peptidă pot fi luate resturi de astfel de peptide ca Ala-Ala [CH3CH(NH2)CO-NHCH(CH3)CO-J, Gly-Phe, Nva-Nva, Ala-Phe, Gly-Gly, 285 Gly-Gly-Gly, Ala-Met, Met-Met, Leu-Met și Ala-Leu.
Resturile acestor aminoacizi sau peptide pot prezenta configurație stereochimică ca formă D, formă L sau amestecurile acestora, dar forma L este, preferată. în afară de aceasta, când Z este în restul unui aminoacid sau peptidă, de asemenea, un astfel de rest poate avea un atom de carbon asimetric în anumite circumstanțe. Exemple de resturi de 290 aminoacid având un atom de carbon asimetric includ resturi ale unor astfel de aminoacizi, cum sunt Ala, Leu, Phe, Trp, Nva, Val, Met, Ser, Lys, Thr și Tyr și, ca exemple de resturi de peptide care au un atom de carbon asimetric, pot fi luate unele care au ca ingredient constituent aceste resturi de aminoacid cu un atom de carbon asimetric.
RO 117793 Β1
Mai mult, gruparea Z convertibilă la un atom de hidrogen poate fi o grupare hidrogenabilă, scindabilă reductiv și exemple de astfel de grupări includ grupări arilsulfonil, cum este o-toluensulfonil; grupări metil substituite cu fenil sau benziloxi, cum sunt benzii, tritil și benziloximetil, grupări arilmetoxicarbonil, cum sunt benziloxicarbonil și o-metoxibenziloxicarbonil și grupări halogenoetoxicarbonil, cum sunt β,β,β- tricloroetoxicarbonil și βiodoetoxicarbonil etc.
Substituentul (R5)p- al grupării 1-pirolidinil din formula Y' este legat la ciclul de pirolidină al numitei grupări 1-pirolidinil. Valoarea p reprezintă un număr întreg, de la 1 la 4. Când p este 2 până la 4, Rs poate fi identic sau diferit. Rs poate fi legat la oricare poziție a grupării 1-pirolidinil, dar preferabil, fie la poziția la care este legat substituentul bazic ce conține ambii R4 și Z (poziție care este numită mai departe poziția 3 a grupării 1-pirolidinil), fie la poziția adiacentă acesteia (numită mai departe poziția 2 și/sau 4 a grupării 1-pirolidinil). Când Rg este legat la altă poziție decât poziția 3 a grupării 1-pirolidinil și când R5 nu este un atom de hidrogen, urmează că gruparea 1-pirolidinil are cel puțin doi atomi de carbon asimetrici, rezultând că, compușii l-a ai prezentei invenții pot exista sub formă de stereoizomeri (forma cis sau forma trans) și ca un izomer optic. Exemple preferabile de substituent Rs includ atomul de hidrogen, grupări alchil inferior, cum ar fi, gruparea metil și gruparea etil, grupări alchil inferior substituite cu atom de halogen, cum sunt gruparea fluorometil și gruparea trifluorometil, grupa alcoxi inferior, cum sunt gruparea metoxi și gruparea etoxi, grupări alchiltio inferior, cum este gruparea metiltio și un atom de halogen cum sunt atomul de clor și atomul de fluor.
Compușii cu formula l-a, ai prezentei invenții, având astfel de substituenți care au fost descriși în detaliu mai sus și sărurile acestora fiziologic acceptabile sunt noi și prezintă excelentă activitate antitumorală.
Dintre compușii prezentei invenții,cu formula generală l-a, compușii primari care prezintă activitate antitumorală au următoarea formulă l-b:
în care: Rv m, R4, n, Rg, p și A sunt cei definiți la formula l-a; R3' este un atom de hidrogen, o grupare amino, un atom de halogen sau o grupare alchil inferior care poate fi substituită cu un atom de halogen; și Z' este un atom de hidrogen sau o grupare alchil inferior.
în cele ce urmează, compușii reprezentați prin formula l-b de mai sus vor fi uneori abreviați sub formă de compuși activi. Când un compus care nu este compus activ este administrat într-un corp viu, acest compus este transformat într-un compus activ în corpul viu, în anumite circumstanțe. într-un astfel de caz, compusul care nu este un compus activ este adeșea abreviat ca un promedicament. în prezenta invenție, exemple de astfel de promedicament includ compușii cu formula l-a, în care Z este un rest de aminoacid sau un rest de peptidă sau în care, R2 este o grupare formil sau o formă de ester, cum este acetoximetoxicarbonil.
RO 117793 Β1
Compușii care sunt convertibili la compuși activi prin orice mijloace, cum ar fi, 345 mijloace chimice sau mijloace enzimatice sunt, în general, numiți compuși convertibili.
Caracteristicile structurale ale compușilor cu formula l-a ai prezentei invenții rezidă în aceea că numiții compuși au următoarea structură:
(1) compușii conțin, ca schelet de bază, un acid piridoncarboxilic reprezentat prin următoarea formulă [1]: 350
[1]
360 în care: A este definit mai sus și a, b, c și d reprezintă pozițiile la care sunt legați substituenții, (2) gruparea 2-tiazolil care poate avea un substituent este legată la poziția a, (3) o grupare carboxil sau o grupare convertibilă la o grupare carboxil este legată la poziția b, 365 (4) poziția c este nesubstituită sau este legată la această poziție o grupare, cum ar fi, o grupare amino, (5) A este, fie un atom de azot, fie un atom de carbon care nu este substituit cu atom de halogen ca atomul de fluor și (6) poziția d este substituită cu o grupare specifică 1 -pirolidinil care are cel puțin un 370 substituent reprezentat prin următoarea formulă [2]:
375 în care: R4, Z și n sunt definiți mai sus. 380
Compușii cu formula l-a ai prezentei invenții sunt compuși noi care structural sunt caracterizați, în special, prin combinarea substituenților care sunt fiecare legați la pozițiile a și d și prin faptul că A nu conține un atom de fluor.
Toți compușii, prezentei invenții, incluși în formula l-a și sărurile acestora acceptabile fiziologic sunt excelenți agenți antitumorali și agenți anticanceroși. Sunt preferați compușii 385 în care, A este CH, m și p sunt 1 și n este 0.
în mod deosebit sunt preferați compușii în care, A este CH, m și p sunt 1, n este 0, este un atom de hidrogen, R2 este o grupare carboxil, R3 este un atom de hidrogen, R4 este un atom de hidrogen sau o grupare alchil inferior, Z este un atom de hidrogen și Rs este un atom de hidrogen, o grupare alchil inferior sau o grupare alcoxi inferior. Exemple de astfel 390 de compuși includ acidul 1,4-dihidro-7-(3-metoxi-4-metilamino-1-pirolidinil)-4-oxo-1-(2tiazolil)-1,8-naftiridin-3-carboxilic (vezi, Compusul 1-1, etc., în tabelul 1 prezentat mai jos) și compușii convertibili ai acestuia.
RO 117793 Β1
Deși, exemple concrete de compuși preferabili incluși în formula l-a sunt menționate în exemplele de mai jos, următorii compuși și compușii convertibili ai acestora sunt considerați ca, exemple preferabile ai compușilor de tip 1,8-naftiridin cu formula l-a, ai prezentei invenții:
- acidul 7-(3-amino-4-fluoro-1-pirolidinil )-1,4-dihidro-4-oxo-1-(2-tiazolil)-1,8-naftiridin3-carboxilic;
- acidul 7-(3-amino-4-metoxi-3-metil-1-pirolidinil)-1,4-dihidro-4-oxo-1-(2-tiazolil)-1,8naftiridin-3-carboxilic;
- acidul 7-(3-amino-4-metoxi-4-metil-1-pirolidinil)-1,4-dihidro-4-oxo-1-(2-tiazolil)-1,8naftiridin-3-carboxilic;
-acidul 7-(3-amino-3-fluorometil-1-pirolidinil)-1,4-dihidro-4-oxo-1-(2-tiazolil)-1.8-naftiridin-3-carboxilic;
- acidul 7-(3-amino-4-fluorometil-1-pirolidinil)-1,4-dihidro-4-oxo-1 -(2-tiazolil)-1,8-naftiridin-3-carboxilic;
-acidul 7-(3-amino-4-trifluorometil-1 -pirolidinil)-1,4-dihidro-4-oxo-1 -(2-tiazolil)-1,8naftiridin-3-carboxilic;
- acidul 7-(3-amino-1-pirolidinil)-1-(4-cloro-2-tiazolil)-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridin-3carboxilic;
- acidul 7-(3-amino-1 -pirolidinil)-1 -(4,5-difluoro-2-tiazolil)-1,4-dihidro-4-oxo-1.8-naftiridin-3-carboxilic;
- acidul 5-amino-7-(3-amino-1-pirolidinil)-1-(4-fluoro-2-tiazolil)-1,4-dihidro-4-oxo-1,8naftiridin-3-carboxilic;
-acidul 7-(3-amino-1 -pirolidinil)-1,4-dihidro-4-oxo-1-(4-trifluormetil-2-tiazolil)-1,8-naftiridin-3-carboxilic;
-acidul7-(3-amino-1-pirolidinil)-1-[4-(3,4-difluorofenil)-2-tiazolil]-1,4-dihidro-4-oxo-1,8naftiridin-3-carboxilic;
- acidul 7-(3-amino-1-pirolidinil)-1-(5-bromo-2-tiazolil)-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridin3-carboxilic.
Următorii compuși și compușii convertibili ai acestora pot fi luați ca, exemple de compuși de tip piridopirimidină, cu formula l-a ai prezentei invenții:
- acidul 5,8-dihidro-2-(trans-3-metoxi-4-metilamino-1 -pirolidinil)-5-oxo-8-(2-tiazolil) pirido[2,3-d]-pirimidin-6-carboxilic;
- acidul 8-(4-fluoro-2-tiazolil )-5,8-dihidro-2-(trans-3-metoxi-4-metilamino-1 -pirolidinil)5-oxo-pirido[2,3-d]pirimidin-6-carboxilic.
în continuare, sunt redate procedeele de preparare a compușilor din prezenta invenție.
>
Compușii cu formula I ai prezentei invenții și sărurile acestora pot fi preparați conform cu (a) reacția de substituție a pirolidinei, (b) reacția de ciclizare, (c) reacție de oxidare etc.
(a) Reacția de substituție a pirolidinei
Dintre compușii prezentei invenții cu formula I, ambii compuși cu formula l-a, în care, Y este o grupare 1-pirolidinil, Y' având un substituent și o sare a acestora pot fi preparați dintr-un compus având următoarea formulă II, sau o sare a acestuia:
(Ri)m (II)
RO 117793 Β1 în care: L este o grupă scindabilă și A, R,, R2, R3 și m sunt definiți mai sus, care reacțio- 445 nează cu un derivat de pirolidina cu următoarea formulă III:
R«.
Z-N—(CtWn (RS)P (III)
455 în care: R4, R5, Z, nșîp sunt definiți mai sus.
Ca grupare scindabilă L, în formula II, pot fi menționate aceleași grupări, ca în cazul formulei I, în care, Y este o grupare scindabilă și exemplele preferabile de grupare L includ atomi de halogen, o grupare alcoxi inferior, o grupare alchilatio inferior, o grupare alchilsulfinil inferior, o grupare alchilsulfonil inferior, o grupare arilsulfonil, o grupare alchil- 460 sulfoniloxi inferior, o grupare arilsulfoniloxi etc.
Reacția de mai sus poate fi condusă, fie fără solvent, fie într-un solvent adecvat și, preferabil, în prezența unei baze, la o temperatură în intervalul, de la 10 până la 150°C. Astfel, ca solvent pot fi folosiți acetonitril, apă, etanol, piridină, dimetilsulfoxid, 1-metil-2pirolidonă etc. Ca bază, se pot folosi compușii cu funcțiuni de acceptori de acid și exemplele 465 concrete de astfel de baze includ trietilamina, 1,8-diazabiciclo[5,4,0]-7-undecena și carbonații cum sunt carbonatul de sodiu și bicarbonatul de sodiu. Compusul III poate fi folosit în exces, astfel, încât acesta poate acționa, de asemenea, ca un acceptor de acid.
Compușii II, care sunt utilizați ca materii prime sunt, de asemenea, noi și pot fi preparați, de exemplu, prin următoarea reacție de ciclizare. 470 (b) Reacția de ciclizare
Compușii I, ai prezentei invenții și sărurile acestora, pot fi preparați prin reacția de ciclizare a unui compus reprezentat prin următoarea formulă IV:
475
480 (Ri)m (IV) în care: L este o grupare scindabilă și R,, R2, R3, A, Y și m sunt definiți mai sus.
Ca grupare scindabilă L, pot fi folosite aceleași grupări ca acelea incluse în definiția lui Y, așa cum s-a arătat mai sus, cu privire la formula II.
Această reacție de ciclizare poate fi efectuată prin agitarea unui amestec de compus IV cu un solvent, în prezența unei baze cum este carbonatul de potasiu, carbonatul de sodiu, hidrura de sodiu, terț-butoxidul de potasiu sau fluorura de potasiu, cantitatea de bază fiind de trei ori molar față de compusul IV, la o temperatură în intervalul, de la 30 la 150°C, preferabil, 30 până la 100°C, timp, de 1 până la 6 h. Exemplele de solvent adecvat includ etanol, dioxan, tetrahidrofuran, dimetilformamidă, dimetilsulfoxid etc.
485
490
RO 117793 Β1
Compușii IV, care sunt utilizați ca materiale inițiale, sunt, de asemenea, noi și pot fi preparați prin procedeele descrise în exemplele din continuare.
(c) Reacția de oxidare
Compușii prezentei invenții reprezentați prin formula I și sărurile acestora pot fi preparați supunând la o reacție de oxidare un compus reprezentat prin următoarea formulă V:
în care: R,, R3, A, Y și m sunt definiți mai sus.
Această reacție de oxidare este efectuată prin amestecarea compusului cu formula V de mai sus cu un agent de oxidare într-un solvent și agitarea amestecului rezultat, timp de câteva ore, la o temperatură, de 100°C sau mai jos, preferabil 0 până la 50°C. Exemple de oxidant includ 2,3-diclor-5,6-dicianobenzochinonă, tetraclor-1,4-benzochinonă, tetracianoetilenă, paladiu pe carbon, N-bromsuccinimidă și dioxid de mangan. Ca exemple de solvenți pot fi considerați 1,4-dioxan, toluen, xilen, etanol, terț-butanol, acetat de etil, dimetilformamidă etc.
Compușii cu formula I, ai prezentei invenții și sărurile acestora, pot fi preparați, de asemenea, făcând să reacționeze compusul cu formula I a prezentei invenții, în care Z este un atom de hidrogen, cu un aminoacid sau o peptidă, printr-o metodă uzuală sau prin aminarea compusului cu formula I, în care, R3 este un atom de halogen, astfel, încât să se transforme compusul într-un compus, în care, R3 este o grupă amino.
Când compușii prezentei invenții obținuți în modul sus-menționat sunt sub formă de ester, acești compuși pot fi transformați sub forma de acid carboxilic prin hidrolizarea părților de ester printr-o metodă uzuală. Mai mult, părțile de acid carboxilic ale compușilor cu formula I pot fi, de asemenea, esterificate printr-o metodă uzuală. în plus, când Z din compușii, conform invenției, este un rest de aminoacid sau peptidă, protejat cu o grupă de protecție, această grupă de protecție poate fi eliminată printr-o metodă uzuală.
Compușii, conform invenției, astfel preparați pot fi izolați și purificați prin procedee uzuale. Conform condițiilor de izolare și purificare, acești compuși pot fi obținuți sub formă de săruri, acizi carboxilici liberi sau amine libere, care sunt apoi transformați unul în altul, în funcție de scop și, astfel, pot fi obținuți compușii în formele dorite.
Când compușii, conform invenției, sunt racemici, aceștia pot, dacă este necesar, să fie separați în izomerii optici respectivi prin metode cunoscute. Stereoizomerii (formă cis și formă trans) compușilor, conform invenției, pot, dacă este necesar, fi separați unul de altul printr-o metodă uzuală cum ar fi, de exemplu, o metodă de cristalizare fracționată sau o metodă cromatografică.
Este desigur posibil să se folosească un izomer optic sau un stereoizomer ca un material inițial și aceasta conduce la‘ o substanță dorită corespunzătoare acestora și o asemenea metodă este, în general, avantajoasă.
Compușii prezentei invenții sunt utilizați ca agenți pentru tratamentul sau pentru profilaxia tumorilor umane.
RO 117793 Β1
550
Compușii sunt administrați într-o astfel de cantitate pentru a inhiba tumori, cantitate care variază în funcție de caracteristicile lor farmacodinamice, calea de administrare, simptome și vârstă, obiectivul administrării (profilaxie sau tratament) etc. în mod uzual, totuși, compușii sunt administrați într-o cantitate, de la circa 0,25 până la circa 50 mg, preferabil, circa 0,5 până la circa 20 mg/zi și/kg de greutate corporală. De exemplu, circa 13 mg până la circa 2,5 g, preferabil, 25 mg până la 1 g în total, de ingredient activ este administrat/zi la un pacient, având o greutate corporală de circa 50 kg. Doza de mai sus a unei zile poate fi divizată în două până la patru doze si administrată separat. Calea de administrare poate fi orală sau parenterală, dar este recomandată administrarea parenterală.
Compușii prezentei invenții sunt, în general, administrați sub formă de preparate farmaceutice. Aceste preparate pot fi obținute prin condiționarea compușilor prezentei invenții cu purtători farmaceutici. De exemplu, un purtător farmaceutic pentru agenți lichizi ca preparate farmaceutice pentru administrare parenterală conține un solvent ca ingredient esențial și, dacă este necesar, materiale auxiliare cum sunt agenți de tonicitate, agenți de solubilizare, agenți de calmare, agenți de ajustare a pH-ului, agenți tampon și agenți de conservare.
Astfel, ca solvent este, în general, folosită apa, un solvent organic cum este propilenglicolul sau un amestec de apă cu solvent organic.
Exemplele de agenți tonici includ zaharuri cum ar fi, Sorbit sau Manit și clorura de sodiu, dar sunt preferate zaharurile.
Ca agenți de ajustare a pH-ului, pot fi folosite baze cum este hidroxidul de sodiu și acizi cum este acidul clorhidric și acidul fosforic.
Exemplele de agenți de solubilizare includ agenți tensioactivi cum ar fi, Polisorbat 80 și Pluronic F68 și acizi organici cum sunt acidul lactic și acidul metansulfonic care pot forma o sare de adiție acidă împreună cu compușii prezentei invenții.
Ca agenți de calmare pot fi folosiți clorhidratul de lidocaină și clorhidratul de procaină. Ca agent de conservare poate fi utilizat alcoolul benzilic și ca exemplu, de stabilizator poate fi considerat un antioxidant, cum este acidul ascorbic. Ca tampon, pot fi folosite săruri ale acizilor cum ar fi, acidul fosforic, acidul citric și acidul lactic.
Agenții lichizi pentru injectări și perfuzii pot fi preparați prin dizolvare sau suspendare, preferabil dizolvând compușii prezentei invenții într-un solvent și, dacă este necesar, condiționarea cu alți auxiliari înainte sau după dizolvare sau suspendare. Preparatele farmaceutice liofilizate pot fi obținute prin congelarea uscată a acestor lichide. Atunci când se administrează, preparatele liofilizate sunt redizolvate sau resuspendate.
Ca purtători în preparatele farmaceutice solide cum sunt tabletele, capsulele, granulele, granulele fine și pulberile, pot fi folosite oricare dintre acestea, atâta timp, cât nu reacționează cu compușii prezentei invenții și care se folosesc de obicei în acest domeniu. Exemplele concrete de astfel de materiale de suport includ amidon, manitol, celuloză cristalină, carboximetilceluloză, etc.
Aceste preparate farmaceutice mai pot conține ingrediente utilizabile pentru tratament medical, alții decât compușii prezentei invenții.
Prepararea compoziției lichide
555
560
565
570
575
580
585
Tabelul 1
Compus 1-1 2g
Sorbitol 50 g
Hidroxid de sodiu cantitate adecvată
Apă distilată pentru injectare cantitate adecvată
1000 ml
590
RO 117793 Β1
Compusul 1-1 și sorbitolul se dizolvă într-o parte de apă distilată pentru injectare și se adăugă apa distilată rămasă, astfel, încât pH-ul soluției rezultate să poată fi ajustat la 4,0. Această soluție se filtrează pe un filtru cu membrană (0,22 pm) obținându-se astfel lichidul pentru injectare.
Prepararea compoziției uscate prin congelare
Tabelul 2
Compus 1-1 19
Manitol 5g
Hidroxid de sodiu cantitate adecvată
Apă distilată pentru injectare cantitate adecvată
1000 ml
Compusul 1-1 și manitolul se dizolvă într-o parte de apă distilată pentru injectare și apa distilată care a rămas se adaugă, astfel, încât pH-ul soluției rezultate să poată fi ajustat la 5,0. Această soluție se filtrează pe un filtru cu membrană (0,22 pm) și filtratul obținut se usucă prin congelare pentru a se obține un agent pulbere pentru injectare.
în continuare, se dau câteva exemple de realizare, în legătură și cu fig. 1...19.
- fig. 1 ...9, prezintă schimbarea în gradul de inhibare a creșterii tumorii (IR) în interval de zile în cazul în care un compus al prezentei invenții a fost administrat la șoareci nuzi, la care au fost transplantate diferite celule de cancer uman;
- fig.10...14, prezintă schimbarea mărimii tumorii în interval de zile în experimentele care urmează.
Numerele din fiecare figură ca Ί-1 (50) [91]” reprezintă fiecare în această ordine “Compus Nr., (Cantitate administrată mg/kg), [Gradul de inhibare a creșterii tumorii IR% în ultima zi a observației];
- fig. 15... 19, prezintă schemele de reacție ale reacțiilor menționate în exemplul din Seria A [Producerea intermediarilor din cadrul prezentei invenții], exemplul din Seria B [Producerea materiilor prime a reacțiilor, conform invenției] și exemplul din Seria C [Producerea compușilor, conform invenției], care vor fi menționate mai departe.
în cele ce urmează, exemplele din Seria A includ exemple specifice ale procedeelor de preparare ale intermediarilor, cu formula generală II, exemplele din Seria B includ exemple specifice ale procedeelor pentru prepararea compușilor inițiali (matrii prime) cu formula generală III, exemplele din Seria C includ exemple specifice ale procedeelor pentru prepararea substanțelor finale cu formula l-a.
Exemplul A-1. Prepararea intermediarului cu formula II
Esterul etilic al acidului 7-clor-1,4-dihidro-4-oxo-1-(2-tiazolil)-1,8-naftiridin-3-carboxilic (1)-1 Se dizolvă 20 g de 2,6-dicloropiridină în 200 ml de tetrahidrofuran și, la soluția rezultată, se adaugă în picături, o soluție 1,6 M de n-butillitiu în 84,5 ml de n-hexan, sub un flux de argon gaz, la o temperatură, de -78°C, pe o durată de peste 30 min. După ce soluția rezultată se agită, timp, de o oră, la aceeași temperatură, se adaugă un exces mare de bioxid de carbon (solid). După agitare, timp, de o oră, temperatura este mărită, la -10°C, și, apoi, se adăugă apă și acid clorhidric, astfel, încât pH-ul să poată fi 1...2 și, după aceea, soluția rezultată se extrage cu acetat de etil. După ce extractul obținut se usucă pe sulfat de sodiu anhidru, solventul se îndepărtează prin distilare sub presiune redusă până la sec. La produsul solid obținut se adăugă 40 ml de clorură de tionil și amestecul rezultat se încălzește
RO 117793 Β1 la reflux, timp, de 3 h. Excesul de clorură de tionil este îndepărtat prin distilare sub presiune redusă și, apoi, produsul brut se distila sub presiune redusă pentru a se forma 19,8 g de clorură de 2,6-dicloronicotinoil.
Punct de fierbere: 97-99°C/1 mm Hg
IR (pur) cm’1: 1784 645 (1) -2 Un amestec din 50,6 g de acid 2,6-dicloronicotinic cu 100 ml de clorură de tionil este refluxat, timp, de 2 h. Excesul de clorură de tionil se îndepărtează prin distilare sub presiune redusă și produsul brut se distilă sub presiune redusă pentru a se obține 44,9 g de clorură de 2,6- dicloronicotinoil.
Punct de fierbere: 115-120°C/3 mm Hg 650
IR (pur) cm '1: 1784 (2) Se dizolvă într-o soluție, bine amestecată, compusă din 35 ml de tetrahidrofuran și 140 ml de toluen, 5,36 g de ester dietilic al acidului etoximagneziumalonic derivat din magneziu metalic, 35,4 g de ester dietilic al acidului malonic și 27 ml de etanol. Soluția rezultată se răcește cu gheață și, la această soluție, se adaugă în picături, sub agitare, o soluție 655 agitată, compusă din 19 ml de tetrahidrofuran și 32 ml de toluen conținând 44,9 g din clorură acidă obținută mai sus la (1)-1 sau (1)-2. După terminarea adugării în picături, amestecul obținut se agită peste noapte, la temperatura camerei. Amestecul se concentrează sub presiune redusă și se adaugă la reziduu soluție apoasă de acid clorhidric și, apoi, amestecul se extrage cu acetat de etil. Extractul obținut este uscat peste sulfat de sodiu anhidru și 660 solventul se îndepărtează prin distilare sub presiune redusă și, astfel, se obține un produs uleios. Se adaugă 190 ml de apă și 0,1 g de acid p-toluensulfonic la materialul uleios și amestecul este refluxat, timp, de 2 h. După ce s-a răcit, amestecul este extras cu cloroform și se usucă peste sulfat de sodiu anhidru și, apoi, solventul se îndepărtează prin distilare sub presiune redusă, obținându-se un material uleios. Produsul brut obținut este distilat sub pre- 665 siune redusă pentru a se produce 45,2 g de ester etilic al acidului 2,6-dicloronicotinoilacetic.
Punct de fierbere: 135-140°C / 2 mm Hg (3) Un amestec din 44,9 g de compus obținut în etapa (2) de mai sus, 43,8 g de anhidridă acetică și 37,7 g de orto-formiat de etil este refluxat, timp, de o oră. Amestecul se concentrează la sec sub presiune redusă și, sub răcire cu gheață, se adaugă 500 ml de eter 670 diizopropilic și 20 g de 2-aminotiazol și, apoi, amestecul rezultat se agită, la temperatura camerei, timp, de 5 h. Prin filtrare se obțin 52,8 g de cristale de ester etilic al acidului 2-(2,6dicloronicotinoil)-3-(2-tiazolilamino)acrilic.
Punct de topire: 119-122°C (recristalizat din eter diizopropilic)
IR(KBr)cm··: 1700 675 (4) Se dizolvă în 310 ml de dioxan 51,7 g din compusul obținut în etapa (3) de mai sus, și, apoi, se adaugă 21, 4 g de carbonat de potasiu și amestecul rezultat se agită, la 60oC, timp, de o oră. După ce se adaugă apă cu gheață, amestecul se neutralizează cu soluție apoasă 10% de acid clorhidric și cristalele se separă prin filtrare. Cristalele se recristalizează dintr-o soluție amestecată, compusă din cloroform și eter diizopropilic pentru 680 a se obțin 44,6 g de ester etilic al acidului 7-cloro-1,4-dihidro-4-oxo-1-(2-tiazolil)1,8-naftiridin-
3-carboxilic.
Punct de topire: 176-177°C
IR (KBr) cm'1: 1724
RMN (CDCIj) δ: 1,43 (t, 3H, J=6,5 Hz), 4,45 (q, 2H, J=6,5 Hz), 7,38 (d, 1H, J=3,5 685
Hz), 7,52 (d, 1H, J=8,5 Hz), 7,75 (d, 1H, J=3,5 Hz), 8,78 (d, 1H, J=8,5 Hz), 10,00 (s, 1H).
RO 117793 Β1
Exemplul A-2. Prepararea intermediarului cu formula II
Esterul etilic al acidului 7-clor-1-(4-fluor-2-tiazolil)-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridin-3carboxilic
Un amestec compus din 250 mg de ester obținut în exemplul 1 (4), 240 mg de tetrafluoroborat de N-fluor-2,6-dicloropiridiniu și 10 ml de 1,2-dicloroetan se încălzește la reflux, timp, de 2 zile.
Se adaugă apă la soluția de reacție și soluția rezultată se extrage cu cloroform. După ce extractul obținut se usucă peste sulfat de sodiu anhidru, solventul se îndepărtează prin distilare sub presiune redusă. Reziduul obținut este purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel (eluent: cloroform) și se obțin prin recristalizare din acetat de etil 40 mg din compusul identificat mai sus
Punct de topire: 174-175°C
IR (KBr) cm'1: 1700
RMN (CDCI3) S: 1,42 (t, 3H, J=6,5 Hz), 4,45 (q, 2H, J=6,5 Hz), 7,33 (d, 1H, J=3,5 Hz), 7,51 (d, 1H, J=8,5 Hz), 8,78 (d, Ifi, J=8,5 Hz), 9,85 (s, 1H).
Exemplul A-3. Prepararea intermediarului cu formula II
Acidul 5,7-diclor-1,4-dihidro-4-oxo-1-(2-tiazolil)-1,8- naftiridin-3-carboxilic (1) La un amestec compus din 5,5 g de 4-amino-2,6-dicloropiridină, 4,4 g de clorură cuproasă și 50 ml de acid clorhidric concentrat, se adaugă lent 3,5 g de nitrit de sodiu, sub răcire cu gheață și clorură de sodiu. După ce amestecul rezultat se agită, timp, de o oră, la aceeași temperatură și timp, de 1,5 h, la temperatura camerei, se adaugă apă și amestecul se extrage cu cloroform. După ce extractul obținut se usucă peste sulfat de sodiu anhidru, solventul se îndepărtează prin distilare sub presiune redusă, pentru a se obține 5,5 g de
2,4,6-tricloropiridina.
IR (pur) cm'1: 1563, 1357, 1155, 851, 823,
RMN (CDCI3) δ: 7,31 (s, 2H) (2) La un amestec compus din 5,5 g de compus obținut în etapa (1) de mai sus și 55 mi de tetrahidrofuran, se adăugă în picături o soluție 1,6 M de n-butillitiu în 20 ml de n-hexan, la o temperatură, de -78°C. După ce soluția rezultată se agită, timp, de o oră, la aceeași temperatură, se adaugă un exces mare de bioxid de carbon (solid). După agitare, timp, de o oră, temperatura s-a ridicat, la 0°C și apoi, se adaugă o soluție apoasă de acid clorhidric, astfel, încât soluția să devină acidă și, după aceea, soluția rezultată se extrage cu acetat de etil. După ce extractul obținut se usucă peste sulfat de sodiu anhidru, solventul se îndepărtează prin distilare sub presiune redusă. La reziduul obținut se adaugă eter diizopropilic și cristalele se separă prin filtrare și, astfel, se obțin 6,5 g de acid 2,4,6-tricloronicotinic.
Punct de topire: 138-141OC
IR (KBr) cm’1:1715 (3) Un amestec din 6,5 g de compus obținut în etapa (2) de mai sus, cu 25 ml de clorură de tionil se refluxează, timp, de 3 h. Clorură de tionil în exces este îndepărtată prin distilare sub presiune redusă și produsul brut se distilă sub presiune redusă pentru a se obține 6,6 g de clorură de 2,4,6-tricloronicotinoil.
Punct de fierbere: 93-95°C /1 mm Hg
IR (pur) cm'1: 1791 (4) O soluție 3 M de bromură de metilmagneziu dizolvată în 19 ml de eter se adaugă, în picături, la o temperatură, de 0°C, la un amestec compus din 3,6 g de ester monoetilic de acid malonic și 30 ml de tetrahidrofuran. După ce soluția rezultată se agită, timp, de o oră, la temperatura camerei, se adaugă, în picături, un amestec compus din 6,6 din compusul obținut în etapa (3) de mai sus și 30 ml de tetrahidrofuran și soluția rezultată se încălzește, la 60°C, timp, de 1,5 h. Solventul se îndepărtează prin distilare sub presiune redusă și se
RO 117793 Β1 adaugă soluție apoasă de acid clorhidric la reziduul obținut și, apoi, amestecul se extrage cu cloroform. Extractul obținut se usucă peste sulfat de sodiu anhidru și solventul se îndepărtează prin distilare sub presiune redusă și apoi, produsul brut obtinut este distilat sub presiune redusă pentru a se produce 4,8 g de ester etilic al acidului 2,4,6- tricloronicotinoilacetic. 740
Punct de fierbere: 160-162°C / 2 mmHg
IR (pur) cm'1: 1746 (5) Un amestec format din 4, 8 g de compus obținut în etapa (4) de mai sus, 4,2 g de anhidridă acetică, și 3,6 g de orto-formiat de etil se refluxează, timp, de 1,5 h. Amestecul este concentrat la sec sub presiune redusă și, sub răcire cu gheață, se adaugă 100 ml de 745 eter diizopropilic și 1,6 g de 2-aminotiazol și apoi amestecul rezultat se agită, la temperatura camerei, timp, de 3 h. Solventul se îndepărtează prin distilare sub presiune redusa și reziduul obținut este purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel (eluent: cloroform) și, astfel, se obțin 4,0 g de ester etilic al acidului 2-(2,4,6-tricloronicotinoil)-3-(2-tiazolilamino)acrilic prin recristalizare din acetat de etil. 750
Punct de topire: 126-127°C
IR (KBr) cm1: 1691 (6) Un amestec constituit din 4,0 g de compus obținut în etapa (5) de mai sus, 1,5 g de carbonat de potasiu și 40 ml de acetat de etil se încălzește, la 60°C, timp, de o oră. Solventul se îndepărtează prin distilare sub presiune redusă, se adaugă apă la reziduul 755 obținut și apoi, amestecul rezultat se extrage cu cloroform. Extractul obținut se usucă pe sulfat de sodiu anhidru și solventul se îndepărtează prin distilare sub presiune redusă și, apoi, reziduul obținut se purifică prin cromatografie pe coloană de silicagel (eluent: cloroform) și, astfel, se obțin 2,5 g de ester etilic al acidului 5,7-dicloro-1,4-dihidro-4-oxo-1(2-tiazolil)-1,8-naftiridin-3- carboxilic prin recristalizare din cloroform. 760
Punct de topire: 226-227°C
IR (KBr) cm'1: 1737, 1692 (7) Un amestec din 1,8 g de ester obținut în etapa (6) de mai sus cu 60 ml de soluție apoasă 20% de acid clorhidric se încălzește la reflux, timp.de 5 h. După ce amestecul se răcește, se adaugă apă, cristalele se separă prin filtrare și apoi, cristalele se spală cu apă 765 pentru a se obține 1,4 g de acid 5,7-dicloro-1,4-dihidro-4-oxo-1-(2-tiazolil)-1,8-naftiridin-3carboxilic identificat mai sus.
Punct de topire: 264-266°C
IR (KBr) cm'1: 1729
Exemplul A-4. Prepararea intermediarului cu formula II 770
Acidul 5-amino-7-clor-1,4-dihidro-4-oxo-1-(2-tiazolil)-1,8-naftiridin-3-carboxilic (1) Un amestec din 500 mg de compus obținut în exemplul A-3 (6), 140 mg de benziiamină, 280 mg de trietilamină și 15 ml de toluen se refluxează, timp de 30 min. Solventul se îndepărtează prin distilare sub presiune redusă și se adaugă apă la reziduul obținut și, apoi, amestecul rezultat se extrage cu cloroform. Extractul obținut se usucă cu sulfat de sodiu 775 anhidru și, apoi, solventul se îndepărtează prin distilare sub presiune redusă. Reziduul obținut se supune recristalizării din acetat de etil și, astfel, se obțin 510 mg de ester etilic al acidului 5-benziiamino-7-clor-1,4- dihidro-4-oxo-1-(2-tiazolil)-1,8-naftiridin-3-carboxilic.
Punct de topire: 141-143°C
IR (KBr) cm'1: 1733
RMN (CDCI3) δ: 1,42 (t, 3H, J=7 Hz), 4,41 (q, 2H, J=7 Hz), 4,49 (d, 2H, J=6,5 Hz), 6,47 (s, 1H), 7,31 (d, 1H, J=3,5 Hz), 7,32-7,40 (m, 5H), 7,70 (d, 1H, J=3,5 Hz), 9,87 (s, 1H),
11,2-11,7 (m, 1H).
780
RO 117793 Β1 (2) Un amestec constituit din 1,0 g de ester obținut în etapa (1) de mai sus, 2 ml de acid sulfuric concentrat și 8 ml de acid acetic se agită, la 110°C, timp, de 5 h. După răcire, se adaugă 8 ml apă și, apoi, amestecul se agită, la 110°C, timp, de o oră. Prin filtrare se separă cristale care se spală cu apă pentru a se obține 740 mg de compus identificat mai sus.
Punct de topire: 264-265°C
IR (KBr) cm'1: 1727
Exemplul A-5. Prepararea intermediarului cu formula II
Esterul etilic al acidului 7-clor-1,4-dihidro-4-oxo-1-(2-tiazolil)-5- trifluorometil-1,8naftiridin-3-carboxilic (1) Un amestec din 5 g de 2,6-diclor-4-trifluorometilpiridină cu 50 ml de tetrahidrofuran se răcește, la -78°C și se adaugă la amestec, în picături, o soluție de n-butillitiu (1,6M) în 16 ml de n-hexan, care este apoi agitat, timp, de 30 min. Apoi, se adaugă un exces mare de bioxid de carbon (solid) la acest amestec, care se agită în continuare, timp, de o oră. După ce temperatura a crescut, la 0°C, amestecul se extrage cu acetat de etil și acid clorhidric diluat și stratul organic rezultat se usucă peste sulfat de sodiu. Solventul se îndepărtează prin distilare sub presiune redusă și se adaugă clorură de tionil (20 ml) la reziduul obținut și, apoi, amestecul rezultat este încălzit la reflux, timp, de 6 h. Excesul de clorură de tionil se îndepărtează prin distilare sub presiune redusă și apoi, reziduul obținut este distilat sub presiune redusă pentru a se obține 3,8 g de clorură de 2,6-dicloro-4-trifluorometilnicotinoil.
Punct de fierbere: 77-78°C / 2 mm Hg
IR (pur) cm’1: 1797 (2) La un amestec din 0,36 g de magneziu cu 1,5 ml de etanol se adaugă o picătură de tetraclorură de carbon și apoi, se adaugă un amestec compus din 2,4 g de malonat de dietil, 1,5 ml de etanol și 10 ml de toluen, în picături, la amestecul de mai sus, care este în continuare agitat, timp, de 2 h. După ce amestecul se răcește cu gheață, se adaugă un amestec constituit din 3,8 g de compus obținut în etapa (1) de mai sus și 10 ml tetrahidrofuran, în picături și se agită încă 3 h, la temperatura camerei. Apoi, amestecul se extrage cu acetat de etil și acid clorhidric diluat și stratul organic rezultat este uscat peste sulfat de sodiu. Solventul se îndepărtează prin distilare sub presiune redusă și se adaugă 20 ml de apă și 50 mg de acid p-toluensulfonic, la reziduul obținut și, apoi, amestecul rezultat se încălzește la reflux, timp, de 3 h. Amestecul este, în continuare, extras cu cloroform și apă și stratul organic rezultat se usucă pe sulfat de sodiu. Solventul este îndepărtat prin distilare sub presiune redusă, pentru a se obține 0,9 g de ester etilic al acidului 2,6-dicloro-4-trifluorometilnicotinoilacetic.
IR (pur) cm1: 1744, 1721
MS (m/z): 330 (MIT) (3) Un amestec constituit din 0,9 g de compus obținut în etapa (2) de mai sus, 0,6 g de orto-formiat de etil și 0,7 g de anhidridă acetică s-a încălzit la reflux, timp, de, 1,5 h, la 140°C și apoi, s-a concentrat la sec sub presiune redusă. Se adaugă 20 ml de eter izopropilic la reziduul obținut și apoi, sub răcire cu gheață, se adaugă 0,3 g de 2-amino-tiazol. După agitare, timp, de 3 h, la temperatura camerei, solventul se îndepărtează prin distilare. La acest reziduu, se adaugă cloroform și apă pentru extracție și stratul organic rezultat se usucă peste sulfat de sodiu. Solventul se îndepărtează prin distilare sub presiune redusă și reziduul obținut se purifică prin cromatografie pe coloană de silicagel (eluent: cloroform) pentru a se obține 0,37 g de ester etilic al acidului 2-(2,6-dicloro-4-trifluorometilnicotinoil)-3(2-tiazolilamino)-acrilic.
RO 117793 Β1
835
IR (pur) cm’1: 1713
MS (m/z): 440 (MH+) (4) Un amestec constituit din 0,37 g de compus obținut în etapa (3) de mai sus, 0,13 g de carbonat de potasiu și 10 ml de acetat de etil se încălzește la reflux, timp, de 15 min. Se adaugă la amestec acetat de etil și apă pentru extracție și stratul organic rezultat se usucă peste sulfat de sodiu. Solventul se îndepărtează prin distilare sub presiune redusă și reziduul obținut se recristalizează din acetat de etil și apoi, se obțin 0,27 g de ester etilic al acidului 7-clor-1,4-dihidro-4-oxo-1-(2-tiazolil)-5-trifluoro-metil-1,8-naftiridin-3 carboxilic identificat mai sus.
Punct de topire: 184-185°C
IR (KBr) cm1:1736,1703
Exemplul A-6. Prepararea intermediarului cu formula II
Esterul etilic al acidului 5,8-dihidro-2-metansulfonil-5-oxo-8-(2-tiazolil)pirido[2,3d]pirimidin-6-carboxilic (1) O soluție din 12,3 g de ester monoetilic al acidului malonic dizolvat în 80 ml de tetrahidrofuran se răceșteă cu gheață și, apoi, la soluția rezultată se adaugă, în picături, o soluție de bromură de metilmagneziu (3M) în 64 ml de eter. După ce amestecul rezultat se agită, timp de 20 min, se adaugă, în picături, o soluție din 8,6 g de clorură de 2-metiltio-4cloropirimidin-5-carbonil dizolvată în 100 ml de tetrahidrofuran, care este apoi agitat, timp, de 2 h, la temperatura camerei. Acest amestec de reacție se toarnă în apă cu gheață și, apoi,la soluția rezultată este adăugat acid clorhidric concentrat, astfel, încât pH-ul să poată fi ajustat, la 5-6 și soluția este în continuare extrasă cu acetat de etil. Extractul obținut se usucă peste sulfat de sodiu anhidru și solventul se îndepărtează prin distilare sub presiune redusă. Apoi, purificarea se efectuaează prin cromatografie pe coloană de silicagel (eluent: cloroform) și, astfel, se obțin 8,0 g de ester etilic al acidului 3-(2-metiltio-4-cloropirimidin-5-il)-
3-oxopropionic.
IR (pur) cm'1:1743
MS (m/z): 275 (MH+) (2) Un amestec constituit din 7,95 g de compus obținut în etapa (1) de mai sus, 6,80 g de orto-formiat de etil și 7,76 g de anhidridă acetică se încălzește la reflux, la 130°C, timp, de o oră și apoi, este concentrat sub presiune redusă. Sub răcire cu gheață, se adaugă la amestec 100 ml de eter diizopropilic și 3,28 g de 2-aminotiazol, care apoi se agită peste noapte, la temperatura camerei. Se separă o masă cristalină prin filtrare, care apoi se spală cu eter diizopropilic. Acest cristal se dizolvă în 70 ml de 1,4-dioxan și, la soluția rezultată, sub răcire cu gheață, se adaugă 2,72 g de carbonat de potasiu și amestecul rezultat se agită, la temperatura camerei, timp, de 5 h. Acest amestec se răcește cu gheață și se adaugă la amestec apă cu gheață și apoi, este neutralizat cu soluție apoasă 10% de acid clorhidric. Se separă un cristal prin filtrare și cristalul se spală cu apă și succesiv cu 1,4-dioxan și eter diizopropilic și astfel, se obțin 6,0 g de ester etilic al acidului 5,8-dihidro-2-metiltio-5-oxo-8-(2tiazolil-pirido[2,3-d]pirimidin-6-carboxilic.
Punct de topire: 183-184°C
IR (KBr) cm1: 1736 (3) O soluție din 5,99 g de compus obținut în etapa (2) de mai sus, dizolvat în 450 ml de clorură de metilen se răcește cu gheață și la amestecul rezultat, se adaugă lent 9,30 g de acid m-cloroperbenzoic 80% și amestecul rezultat se agită peste noapte, la temperatura camerei. Amestecul se spală apoi succesiv cu o soluție apoasă de tiosulfat de sodiu, o soluție apoasă de bicarbonat de sodiu și o soluție apoasă saturată de clorură de sodiu. După ce amestecul se usucă peste sulfat de sodiu, solventul se îndepărtează prin distilare sub presiune redusă. Apoi, se obțin 4,48 g de ester etilic al acidului 5,8-dihidro-2-metansulfonil-5-
840
845
850
855
860
865
870
875
880
RO 117793 Β1 oxo-8-(2-tiazolil)pirido[2,3-d]pirimidin-6-carboxilic identificat mai sus, prin recristalizare dintr-o soluție amestecată, compusă din acetat de etil și eter diizopropilic.
Punct de topire: 185-187°C
IR (KBr) cm1: 1741
Exemplul B-1. Prepararea compusului inițial cu formula III Trans-3-(N-terț-butoxicarbonilmetilamino)-4-metilpirolidina (1) Se dizolvă 19 g de trans-3-amino-1-benzil-4-metilpirolidina 200 ml de în clorură de metilen și, la soluția rezultată, se adaugă o soluție din 22,9 g de bicarbonat de di-terț-butil în 20 ml de clorură de metilen, sub răcire cu gheață. Amestecul rezultat se agită, la temperatura camerei, timp, de o oră. Apoi, această soluție de reacție se concentrează sub presiune redusă pentru a se obține 28,2 g de frans-1-benzil-3-(terț-butoxicarbonilamino)-4metilpirolidina.
Punct de topire: 138-140°C (recristalizat din acetat de etil-n-hexan)
IR (KBr) cm’1: 3198, 1706
MS (m/z): 291 (MH+) (2) O soluție de 70% de hidrură de sodiu bis(2-metoxietoxi)aluminiu în 40 ml de toluen se dizolvă în 150 ml toluen și, la soluția rezultată, se adaugă lent 10 g de compus obținut în etapa (1) de mai sus, sub răcire cu gheață. Amestecul de reacție obținut se încălzește la reflux, timp, de o oră și, după răcire cu gheață, excesul de reactiv se descompune cu apă. Apoi, substanța insolubilă se separă prin filtrare și filtratul obținut se usucă peste sulfat de magneziu anhidru și solventul se îndepărtează prin distilare sub presiune redusă. Reziduul rezultat se dizolvă în 100 ml de clorură de metilen și, la soluția rezultată, se adaugă sub răcire cu gheață, o soluție din 7,5 g de dicarbonat de di-terț-butil în 10 ml de clorură de metilen. Amestecul obținut se agită, la temperatura camerei, timp, de 3,5 h și apoi, se concentrează sub presiune redusă. Reziduul rezultat se purifică prin cromatografie pe coloană de silicagel (eluent n-hexan: acetat de etil - 5:1) pentru a se obține 9,9 g de trans-1benzil-3-(N-terț-butoxicarbonilmetilamino)-4-metilpirolidina.
IR (pur) cm1: 1694
MS (m/z): 305 (MH+) (3) Se dizolvă în 50 ml de etanol 1,52 g din compusul obținut în etapa (2) de mai sus și, la soluția rezultată se adaugă 200 mg de paladiu pe cărbune 10% și este absorbită o cantitate teoretică de hidrogen, la 50°C. După ce se separă catalizatorul prin filtrare, solventul se îndepărtează prin distilare sub presiune redusă și, astfel, se obțin 950 mg de trans-3-(N-terț-butoxicarbonilmetilamino)-4-metilpirolidină.
IR (pur) cm'1: 3337, 1685
MS (m/z): 215 (MH+)
Exemplul B-2. Prepararea compusului inițial cu formula III (+)-Trans-3-(N-terț-butoxicarbonilmetilamino)-4-metoxipirolidina (1) Se dizolvă în 350 ml de metanol 22,4 g de trans-3-amino-1-benzil-4-metoxipirolidină (racemic, prezentată, în brevetul JP 69474/1990) și 19,6 g de acid L-tartric și soluția rezultată se mai lasă încă, la temperatura camerei, timp, de 7 h. L-tartratul precipitat se separă prin filtrare și apoi, se recristalizează cu metanol și apă și astfel, se obțin 14,1 g de L-tartrat de trans-3-amino-1-benzil-4-metoxipirolidină, având proprietățile fizice prezentate mai jos. Apoi, toate lichidele mumă se reunesc și solventul se îndepărtează prin distilare sub presiune redusă, apoi se adaugă o soluție saturată de sare și, în continuare, se adăugă carbonat de potasiu, astfel, încât amestecul obținut a devenit bazic. Apoi, amestecul se extrage cu acetat de etil. Extractul obținut se spală cu saramură și se usucă apoi, peste sulfat de sodiu anhidru și solventul este îndepărtat prin distilare sub presiune redusă.
RO 117793 Β1
Reziduul rezultat și 6,73 g de acid D-tartric se dizolvă în 180 ml de metanol și soluția obținută se mai lasă încă, la temperatura camerei, timp, de 7 h. D-tartratul precipitat este separat prin 930 filtrare și apoi, se recristalizează cu metanol și apă, și astfel, se obțin 9,9 g de D-tartrat de trans-3-amino-1- benzil-4-metoxipirolidina având următoarele proprietăți fizice.
L-tartrat
Punct de topire: 206-208°C (descompus) [a]D 29 +33,0° (c = 1,003, apă) 935
Analiză elementară (%): pentru C12H18N2C.3/2 C4H6O6:
Valoare calculată: C= 50,11; H=6,31; N=6,49,
Valoare găsită: C= 49,85; H= 6,26; N= 6,27.
D-tartrat
Punct de topire: 207-209°C (descompus) 940 [a]D 29-33,4° (c=1,020, apă)
Analiză elementară (%): pentru C12H18N2C.3/2 C4H6O8:
Valoare calculată: C= 50,11; H=6,31; N=6,49;
Valoare găsită: C= 50,35; H=6,32; N=6,47.
(2) Se adaugă saramură saturată la 3,65 g de L-tartrat obținut în etapa (1) de mai sus 945 și amestecul rezultat este neutralizat cu carbonat de potasiu și este apoi extras cu acetat de etil. Extractul obținut este spălat cu saramură și, în continuare, uscat pe sulfat de sodiu anhidru. Apoi, solventul se îndepărtează prin distilare sub presiune redusă și astfel, se obțin 1,23 g de (+)-frans-3-amino-1-benzil-4-metoxipirolidina.
[a]D 27+32,2° (c=1,053, metanol) 950 (3) Se dizolvă 5,74 g de compus obținut în etapa (2) de mai sus în 65 ml de metanol și sub răcire cu gheață, se adaugă 7,29 g de bicarbonat de di-terț-butil, la soluția rezultată, care este apoi agitată, la aceeași temperatură, timp, de 30 min și la temperatura camerei, timp, de 4 h. Solventul se îndepărtează prin distilare sub presiune redusă și reziduul rezultat se purifică prin cromatografie pe coloană de silicagel (eluent cloroform: metanol = 50: 1) și, 955 astfel, se obțin 8,55 g de (+)-frans-1-benzil-3-(terț-butoxicarbonilamino)-4-metoxipirolidină.
Punct topire: 44-45°C [alo29 +9,5° (c =1,044, metanol) (4) Se suspendă 3,43 g de hidrură de litiu și aluminiu în 150 ml de tetrahidrofuran anhidru, la suspensia rezultată se adaugă în picături o soluție din 8,4 g de compus obținut 960 în etapa (3) de mai sus în 50 ml de tetrahidrofuran anhidru și amestecul rezultat se agită, la temperatura camerei, timp, de o oră. După ce amestecul se refluxează, timp, de 5 h, excesul de reactiv se descompune cu apă, sub răcire cu gheață și apoi, substanța insolubilă se îndepărtează prin filtrare. Apoi, filtratul obținut se extrage cu acetat de etil. Extractul rezultat este spălat cu saramură saturată și se usucă apoi pe sulfat de sodiu anhidru. Solventul se 965 îndepărtează prin distilare sub presiune redusă și reziduul obținut este dizolvat în 180 ml de clorură de metilen și, la soluția rezultată, se adugă 6,3 g de dicarbonat de di-terț-butil, sub răcire cu gheață. Amestecul rezultat se agită, la aceeași temperatură, timp, de 30 min și, la temperatura camerei, timp, de 2 h și apoi, solventul se îndepărtează prin distilare la presiune redusă. Reziduul rezultat se purifică prin cromatografie pe coloană cu silicagel (eluent cloro- 970 form:metanol=50:1) și astfel, se obțin 8,26 g de (+)-frans-1-benzil-3-(N-terț-butoxicarbonilmetilamino)-4-metoxipirolidină.
[a]D 29 +9,9° (c = 1,002, metanol) (5) Din 8,15 g de compus produs în etapa (4) de mai sus, se obțin 5,59 g de (+)trans-3-(N-terț-butoxicarbonilmetilamino)-4-metoxipirolidină în același mod ca în exemplul 975 B-1 (3) [a]0 29 +12,5° (c = 1,051, metanol)
IR (pur) cm'1: 3318, 1693
MS (m/z): 231 (MH+)
RO 117793 Β1
Exemplul B-3. Prepararea compusului inițial cu formula III (-)-Trans-3-(N-terț-butoxicarbonilmetilamino)-4-metoxipirolidina (1) Din 2,57 g de D-tartrat produs în exemplul B-2 (1), se obțin 1,01 g de {-)-trans-3amino-1-benzil-4-metoxipirolidina, în același mod ca, în exemplul B-2 (2).
[a]D 29 -32,7° (c = 1,016, metanol) (2) Se obțin 4,5 g de (-)-trans-1-benzil-3-(terț-butoxicazbonilamino)-4-metoxipirolidina din 3,03 g de compus produs în etapa (1) de mai sus, în același mod ca, în exemplul B-2 (3).
Punct de topire: 44-45°C [a]D 29 -9,5° (c = 1,080, metanol) (3) Se obțin 4,25 g de (-)-trans-l-benzil-3-(N-terț-butoxicarbonilm etilamino)-4metoxipirolidina din 4,25 g de compus produs în etapa (2) de mai sus, în același mod ca, în exemplul B-2 (4).
[a]D 29 -10,1° (c = 1,054, metanol) (4) Se obțin 2,81 g de (-)-trans-3-(N-terț-butoxicarbonilmetilarnino)-4-metoxipirolidina dorită din 4,25 g de compus produs în etapa (3) de mai sus, în același mod ca, în exemplul B-2 (5).
[a]D 29 -12,2° (c = 1,003, metanol)
IR (pur) cm'1: 3318, 1693
MS (m/z): 231 (MIT)
Exemplul B-4. Prepararea compusului inițial cu formula III
3-(N-terț-butoxicarbonilmetilamino)-3-metilpirolidina (1) Se obțin 28,3 g de 1-benzil-3-(N-terț-butoxicarbonilamino)-3-metilpirolidina din 20 g de 3-amino-1-benzil-3-metilpirolidina în același mod ca, în exemplul B-1 (1).
IR (pur) cm-1: 3356,1716, 1697
MS (m/z): 291 (MIT) (2) Se obțin 7,5 g de 1-benzil-3-(N-terț-butoxicarbonilmetilamino)-3-metilpirolidina din
11,4 g de compus produs în etapa (1) de mai sus, în același mod ca, în exemplul B-1 (2).
IR (pur) cm'1: 1697
MS (m/z): 305 (MH+) (3) Se obțin 5,5 g de 3-(N-terț-butoxicarbonilmetilamino)-3-metilpirolidina dorită din
7,5 g de compus produs în etapa (2) de mai sus, în același mod ca, în exemplul B-1 (3).
IR (pur) cm’1: 3337, 1682
MS (m/z): 215 (MH+)
Exemplul C-1. Prepararea produsului dorit cu formula I
Acidul1,4-dihidro-7-(trans-3-metoxi-4-metilamino-1-pirolidinil)-4-oxo-1-(2-tiazolil)-1,8naftiridin-3-carboxilic, sarea acestuia și derivatul său L-Ala (1) La o suspensie compusă din 7,1 g de ester etilic al acidului 7-cloro-1,4-dihidro-4oxo-1-(2-tiazolil)-1,8-naftiridin-3-carboxilic obținut, în exemplul A-1 (4), 6,0 g de diclorhidrat de trans-3-metoxi-4-metilaminopirolidină și 150 ml de acetonitril se adaugă 18 ml de trietilamină. Amestecul de reacție rezultat se agită, la temperatura camerei, timp, de 5 h și se concentrează apoi sub presiune redusă. Apoi, se adaugă o soluție apoasă de bicarbonat de sodiu și amestecul rezultat se extrage cu cloroform. După ce extractul obținut se usucă peste sulfat de sodiu anhidru, solventul se îndepărtează prin distilare sub presiune redusă, și reziduul rezultat se purifică prin cromatografie pe coloană de silicagel (eluent cloroform: metanol = 6: 1) și, astfel, se obțin 6,1 g de ester etilic al acidului 1,4-dihidro-7-(frans-3metoxi-4-metilamino-1-pirolidinil)-4-oxo-1-(2-tiazolil)-1,8-naftiridin-3-carboxilic.
Punct de topire: 73-76°C
RO 117793 Β1
1030 (2) O soluție compusă din 6,0 g de ester de mai sus și 100 ml de soluție apoasă 18% de acid clorhidric se agită, la 100°C, timp, de 28 h. Cristalele se separă prin filtrare și se spală cu o soluție bine amestecată, compusă din etanol și eter diizopropilic pentru a se obține 4,45 g de clorhidrat al acidului 1,4-dihidro-7-(tra/?s-3-metoxi-4-metilamino-1-pirolidinil)-
4-oxo-1-(2-tiazolil)-1,8-naftiridin-3-carboxilic (Compusul 1-1).
Punct de topire: 270-273°C.
(3) O soluție compusă din 51,5 g de clorhidrat obținut în etapa (2) de mai sus, 500 ml de apă și 40 ml de soluție apoasă de amoniac se agită peste noapte, la 50°C. Se adaugă la această soluție acetonitril și aceasta se concentrează apoi, sub presiune redusă și cristalele se separă prin filtrare. Cristalele se spală cu apă și acetonitril pentru a se obține 32,6 g de acid 1,4- dihidro-7-(trans-3-metoxi-4-metilamino-1-pirolidinil)-4-oxo-1-(2-tiazolil)-1,8-naftiridin-3-carboxilic (Compus 1-1-1).
Punct de topire: 290-292°C (descompus) (4) Un amestec constituit din 2,0 g de compus obținut în etapa (3) de mai sus, 3,1 g de acid lactic și 4 ml de apă distilată se încălzește, la 60°C pentru a fi dizolvat. După ce soluția rezultată se răcește, la temperatura camerei, se adaugă 70 ml de etanol și cristalele se separă prin filtrare și se spală cu etanol pentru a se obține 2 g de lactat (Compus 1-1-2).
Punct de topire: 288-291 °C (descompus) (5) La un amestec compus din 1,89 g de ester obținut în etapa (1) de mai sus, 1,26 g de N-terț-butoxicarbonil-L-alanină și 80 ml de clorură de metilen, se adaugă 1,27 g de clorhidrat de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimidă (WSC) și amestecul rezultat se agită, la temperatura camerei, timp, de 3 h. După ce se spală cu apă, amestecul se usucă peste sulfat de sodiu anhidru și se concentrează apoi sub presiune redusă. Concentratul rezultat se purifică prin cromatografie pe coloană de silicagel (eluent cloroform: metanol = 50:1) pentru a se obține 2,15 g de ester etilic al acidului 7-{frar?s-3-[N-(N-terț-butoxicarbonilL-alanil)]metilamino-4-metoxi-1-pirolidinil}-1,4-dihidro-4-oxo-1-(2-tiazolil)-1,8-naftiridin-3 carboxilic.
Punct de topire: 120-123°C [a]D 28 +10,2° (c = 1,0, cloroform)
Un amestec compus din 1,71 g din acest ester etilic, 42 ml de acid clorhidric 0,5 N și 22 ml de etanol se agită sub încălzire, la 80°C, timp, de 17,5 h. Soluția rezultată este concentrată sub presiune redusă și cristalele se separă prin filtrare și apoi, se spală cu soluție de acid clorhidric 10% și etanol pentru a se obține 1,16 g de clorhidrat al acidului 7-[trans-3(N -alanilmetilamino)-4-metoxi-1 -pirolidinil]-1,4-dihidro-4-oxo-1 -(2-tiazolil)-1,8-naftiridin-3carboxilic (Compus 1-1-3).
Punct de topire: 230-233°C [a]D 29+8,4° (c = 1,0, apă)
Exemplul C-2. Prepararea compusului dorit I
Acid (+)-1,4-dihidro-7-(trans-3-metoxi-4-metilamino-1 -pirolidinil)-4-oxo-1-(2-tiazolil)-
1,8-naftiridin-3-carboxilic (Compusul 1-2-1) și clorhidratul său (Compusul 1-2) (1) Utilizând esterul etilic al acidului 7-cloro-1,4-dihidro-4-oxo-1-(2-tiazolil)-1,8naftiridin-3-carboxilic obținut, în exemplul A-1 (4) și (+)frans-3-(N-terț-butoxicarbonil-metilamino)-4-metoxipirolidină obținută, în exemplul B-2, se produce esterul etilic al acidului (-)-7[trans-3-(N-terț-butoxicarbonilmetilamino)-4-metoxi-1-pirolidinil]-1,4-dihidro-4-oxo-1-(2tiazolil-1,8-naftiridin-3-carboxilic (amorf) în același mod ca, în exemplul C-1 (1).
[a]D 29 -9,1° (c = 1,006, cloroform) (2) Clorhidratul citat mai sus (Compusul 1-2) se obține din esterul etilic produs în etapa (1) de mai sus, conform procedeului descris, în exemplul C-1 (2).
Punct de topire: 278-282°C (descompus) [a]D 29 +24,8° (c = 0,500, apă)
1035
1040
1045
1050
1055
1060
1065
1070
1075
RO 117793 Β1 (3) O soluție compusă din 28,1 g de clorhidrat obținut în etapa (2) de mai sus, 300 ml de apă și 25 ml de soluție apoasă de amoniac se agită peste noapte, la 50°C și se concentrează apoi sub presiune redusă. Cristalele se spală cu apă și metanol pentru a se obține
19,5 g de acid carboxilic dorit (Compusul 1-2-1).
Punct de topire: 268-271°C [a]D 30 +53,1°C (c = 1,005, NaOH 1N)
Exemplul C-3. Prepararea compusului dorit cu formula I
Clorhidratulacidului(-)-1,4-dihidro-7-(trans-3-metoxi-4-metilamino-1-pirolidinil)-4-oxo1-1-(2-tiazolil)-1,8-naftiridin-3-carboxilic (Compus 1-3) (1) Utilizând esterul etilic al acidului 7-cloro-1,4-dihidro-4-oxo-1-(2-tiazolil)-1,8naftiridin-3-carboxilic, obținut, în exemplul A-1 (4) și (-)-trans-3-(N-tert-butoxicarbonil-metilamino)-4-metoxipirolidină obținută, în exemplul B-3, se obține esterul etilic al acidului (-)-7[frans-3-(N-fert-butoxicarbonilmetilamino)-4-metoxi-1-pirolidinil]-1,4-dihidro-4-oxo-1-(2tiazolil)-1,8-naftiridin-3-carboxilic (amorf) în același mod ca, în exemplul C-1 (1).
[a]D 29 +9,0° (c 0 1,002, cloroform) (2) Compusul din titlu se obține din esterul etilic produs în etapa (1) de mai sus conform cu procedeul descris, în exemplul C-1 (2).
Punct de topire: 278-282°C (descompus) [a]D 29 -25,2° (c = 0,504, apă)
Exemplele C-4 și C-5. Prepararea compusului dorit cu formula I
Următorii compuși au fost obținuți în aproape aceleași condiții de procedeu descris, în exemplul C-1.
Tabelul 3
Exemple Compus Nr. O ^x^L^COORa vWx Na Punct topire (°C)
Y' Ra X
C-4 CH3NH. ty CHaCT'7 Et* 253-259 (descompus)
1-4 același ca mai sua K HCI 263-269 (descompus)
C-5 hvn. CH3Ov<V Et 98-100
2 același ca mai SUB H HCI 268-271 (descompus)
*: Et reprezintă etil (la fel se consideră și în cele ce urmează)
RO 117793 Β1
Exemplul C-6. Prepararea produsului dorit cu formula I
Clorhidratul acidului 7-(3-amino-1-pirolidinil)-1,4-dihidro-4-oxo-1-(2-tiazolil)-1,8-n a ftiridin-3-carboxilic (Compusul 3) și derivatul său L-Ala (Compusul 3-1) (1) La o suspensie compusă din 2,0 g de ester obținut, în exemplul A-1 (4) și 80 ml de aceto-nitril se adaugă, în picături 10 ml de acetonitril conținând 1,6 g de 3-aminopirolidină. Amestecul rezultat se agită, la temperatura camerei, timp, de 1,5 h și cristalele se izolează prin filtrare. Astfel, se produc 1,89 g de ester etilic al acidului
7-(3-amino-1 -pirolidinil)-1,4-dihidro-4-oxo-1 -(2-tiazolil)-1,8-naftiridin-3-carboxilic, prin recristalizare dintr-o soluție, bine amestecată, de cloroform, metanol și diizopropileter.
Punct de topire: 219-221°C (2) O suspensie compusă din 1,0 g de ester de mai sus și 15 ml de soluție apoasă 10% de acid clorhidric se agită, la 95°C, timp, de 3,5 h. Cristalele se separă prin filtrare și se spală cu o soluție, bine amestecată, compusă din cloroform și metanol pentru a se obține 0,93 g de clorhidrat al acidului 7-(3-amino-1-pirolidinil)-1,4-dihidro-4-oxo-1 -(2-tiazolil)-1,8naftiridin-3-carboxilic (Compus 3).
Punct de topire: 267°C (descompus) (3) La un amestec compus din 2,1 g de ester etilic obținut în etapa (1) de mai sus,
1,5 g de N-terț-butoxicarbonil-L-alanină și 80 ml de clorură de metilen, se adaugă 1,6 g de clorhidrat de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimidă (WSC) și amestecul rezultat se agită, la temperatura camerei, timp, de 2 h. După ce se spală cu o soluție apoasă de bicarbonat de sodiu, amestecul se usucă peste sulfat de sodiu anhidru și se concentrează apoi sub presiune redusă și este în continuare purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel (eluent cloroform: metanol = 20:1) pentru a se obține 2,9 g de ester etilic al acidului 7-[3-(Nfert-butoxicarbonil-L-alanil)amino-1-pirolidinil]-1,4-dihidro-4-oxo-1-(2-tiazolil)-1,8-naftiridin-3carboxilic.
Punct de topire: 138-140°C [a]D 27 -46° (c = 1,0, cloroform) (4) Un amestec compus din 1,4 g de ester obținut în etapa (3) de mai sus, 30 ml de soluție de acid clorhidric 0,5 N și 16 ml de etanol se agită, la 70°C, timp, de două zile. Solventul este concentrat sub presiune redusă și se obține 0,77 g de clorhidrat al acidului 7-[3-L-alanilamino-1-pirolidinil)-1,4-dihidro-4-oxo-1-(2-tiazolil)-1,8-naftiridin-3-carboxilic (Compus 3-1) prin recristalizare din soluție 10% de acid clorhidric și etanol.
Punct de topire: 229-231 °C [a]D 27 +10° (c = 0,5, apă)
Exemplele C-7... C-10. Prepararea produsului dorit cu formula I
Următorii compuși au fost obținuți prin aproape aceeași metodă așa cum s-a menționat, în exemplul C-1.
1125
1130
1135
1140
1145
1150
1155
1160
RO 117793 Β1
Tabelul 4
Exemplu o o ss £ >1 Ό * g rA” N^S \=/ Punct topire (°c)
r Ra X
C-7 ch3. * Et 95-97
4 CH,NH H HCI 297-299 (descompus)
C-8 ch3.n boc' n Et - 154-156
5 CH3NHx H HCI 279-282 (descompus)
C-9 CH,NH O· Et — 157-159
6 același ca mai sus H HCI 266-270 (descompus)
C-10 BocNH v«- Et — 238-240
7 HV> ch3 v H HCI 269-271 (descompus)
*. Boc reprezintă terț-butoxicarbonil (la fel se aplică și în următoarele)
Exemplul C-11. Prepararea produsului dorit cu formula I
Clorhidratul acidului7-(3-amino-1-pirolidinil)~ 1 -(4-fluoro-2-tiazolil)-1,4-dihidro-4-oxo-
1,8-naftiridin-3-carboxilic (Compusul 8) (1) Un amestec constituit din 30 mg de ester etilic al acidului 7-cloro-1-(4-fluoro-2tiazolil)-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridin-3-carboxilic obținut, în exemplul A-2,19 mg de 3-(terțbutoxicarbonil-amino)-pirolidină, 26 mg de trietilamină și 10 ml de acetonitril se agită, la temperatura camerei, timp, de 30 min. Solventul se îndepărtează prin distilare sub presiune redusă și se adaugă apă și, apoi, amestecul rezultat se extrage cu cloroform. Extractul obținut se usucă peste sulfat de sodiu anhidru și solventul se îndepărtează prin distilare sub presiune redusă. Reziduul rezultat se supune la recristalizare cu utilizare de acetat de etil și,
RO 117793 Β1 astfel, se obțin 40 mg de ester etilic al acidului 7-(3-terț-butoxicarbonilamino-1-pirolidinil)-1(4-fluoro-2-tiazolil)-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridin-3-carboxilic.
Punct de topire: 233-234°C (2) O soluție compusă din 40 mg de ester de mai sus și 2 ml de soluție 20% de acid clorhidric se încălzește la reflux, timp, de 1,5 h. După răcire, cristalul se separă prin filtrare și apoi se spală cu soluție apoasă diluată de acid clorhidric și astfel, se obțin 32 mg din compusul 8 din titlu.
Punct de topire: 283-284°C (descompus)
Exemplul C-12. Prepararea produsului dorit cu formula I
Clorhidratul acidului 5-amino-7-(3-amino-1-pirolidinil)-1,4-dihidro-4-oxo-1-(2-tiazolil)-
1,8-naftiridin-3-carboxilic (Compusul 9) (1) Se supun reacției în aproape același mod ca, în exemplul C-1, 1,0 g de acid 5amino-7-clor-1,4-dihidro-4-oxo-1 -(2-tiazolil)-1,8-naftiridin-3-carboxilic obținut, în exemplul A-4 (2) și 800 mg de aminopirolidina și astfel, se obține 610 mg din compusul 9 din titlu.
Punct de topire: 261-263°C
Exemplele C-13. Prepararea produsului dorit cu formula I
Următorii compuși au fost obținuți prin aproape aceeași metodă așa cum s-a menționat, în exemplul C-1.
1220
1225
1230
1235
Tabelul 5
Exemplu Compus Nr. nY” γ·ΛΝΛΝ. x N^S Punct topire (°c)
V Ra X
C-13 H,N Et — 248-251
10 același ca mai sus H HCI 243-246
1240
1245
1250
Exemplul C-14. Prepararea produsului dorit cu formula I
Clorhidratul 3-formil-1,4-dihidro-7-(trans-3-metoxi-4-metilamino- 1-pirolidinil)-4-oxo-1(2-tiazolil)-1,8-naftiridinei (Compusul 11) (1) Se adăugă la o suspensie constituită din 8,49 g de ester etilic al acidului 7-cloro-
1,4-dihidro-4-oxo-1-(2-tiazolil)-1,8-naftiridin-3-carboxilic obținut, în exemplul A-1 (4), 6,5 g de diclorhidrat de trans-3-metoxi-4-metilamino-pirolidină și 400 ml de acetonitril 13,4 ml de trietilamina. După ce se agită peste noapte, la temperatura camerei, amestecul de reacție rezultat se concentrează sub presiune redusă. Apoi, se adaugă o soluție apoasă de bicarbonat de sodiu și amestecul rezultat se extrage cu cloroform. Extractul obținut se spală cu saramură saturată și se usucă apoi peste sulfat de sodiu anhidru și, după aceea solventul se îndepărtează prin distilare sub presiune redusă. Se adaugă clorură de metilen (500 ml) la reziduul obținut și, la amestecul rezultat, s-a adăugat dicarbonat de di-terț butii (6,4 g) sub
1255
1260
1265
RO 117793 Β1 răcire cu gheață. După ce se agită peste noapte, la temperatura camerei, amestecul de reacție rezultat se concentrează sub presiune redusă și reziduul rezultat se purifică prin cromatografie pe coloană de silicagel (eluent cloroform: metanol = 100:1) pentru a se obțin 9,1 g de ester etilic al acidului 7-[frans-3-(N-terț-butoxicarbonilmetilamino)-4-metoxi-1pirolidini I]-1,4-dihidro-4-oxo-1 -(2-tiazolil)-1,8-naftiridin-3-carboxilic.
IR (KBr) cm’1: 1735, 1695
MS (m/z): 530 (MIT) (2) La un amestec constituit din 8,95 g de compus obținut în etapa (1) de mai sus și 150 ml de etanol se adaugă 150 ml de soluție apoasă 1N de hidroxid de sodiu și amestecul rezultat se agită, la aceeași temperatură, timp, de 30 min și peste noapte, la temperatura camerei. Apoi, amestecul se acidulează cu o soluție apoasă de acid acetic și este apoi extras cu cloroform. Extractul obținut s-a spălat cu saramură saturată și este apoi uscat peste sulfat de sodiu anhidru. Solventul se îndepărtează prin distilare sub presiune redusă și, astfel, se obțin 7,19 g de acid 7-[frans-3-(N-terț-butoxi- carbonilmetilamino)-4-metoxi-1pirolidinil]-1,4-dihidro-4-oxo-1 -(2-tiazolil)-1,8-naftiridin-3-carboxilic.
Punct de topire: 185-188°C
IR (KBr) cm1:1715,1690
MS (m/z): 502 (MH+) (3) La un amestec constituit din 7,15 g de compus obținut în etapa (2) de mai sus și 400 ml de metanol, se adaugă 2,16 g borohidrură de sodiu sub răcire cu gheață și amestecul rezultat se agită, timp, de 15 min, la aceeași temperatură, și apoi, se agită peste noapte, la temperatura camerei. Solventul se îndepărtează prin distilare sub presiune redusă și reziduul obținut se extrage cu cloroform. Extractul rezultat se spală cu saramură saturată și se usucă apoi peste sulfat de sodiu anhidru. Solventul se îndepărtează prin distilare sub presiune redusă și reziduul obținut este, în continuare, purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel (eluent cloroform: metanol = 100:1) pentru a se obține 3,9 g de 7-[lrans3-(N-terț-butoxicarbonilmetilamino)-4-metoxi-1-pirolidinil ]-1, 2, 3, 4-tetrahidro-4-oxo-1-(2tiazolil)-1,8-naftiridina.
IR (pur) cm’1: 1690
MS (m/z): 460 (MH+) (4) Se dizolvă în 500 ml de tetrahidrofuran 3,8 g de compus obținut în etapa (3) de mai sus și, la soluția rezultată, se adaugă, în picături, 6,1 ml de soluție de n-butillitiu (1,6M) în n-hexan, la o temperatură, de -78°C. După ce soluția obținută se agită, timp, de 30 min, la aceeași temperatură, se adaugă 1,34 ml de formiat de etil și apoi, temperatura a crescut lent și amestecul rezultat se agită peste noapte. Solventul se îndepărtează prin distilare sub presiune redusă și se adaugă o soluție apoasă de acid acetic la reziduul obținut și apoi, amestecul rezultat se extrage cu cloroform. Extractul rezultat se spală cu saramură saturată și a fost apoi uscat pe sulfat de sodiu anhidru. Solventul este îndepărtat prin distilare sub presiune redusă și, astfel, se obțin 3,87 g de 7-[frans-3-(N-terț-butoxicarbonilmetilamino)-4metoxi-1-pirolidinil]-3-formil-1,2,3,4-tetrahidro4-oxo-1-(2-tiazolil)-1,8-naftiridina.
IR (pur) cm'1: 1690, 1615
MS (m/z): 488 (MH+) (5) Se dizolvă în 160 ml de 1,4-dioxan 3,6 g din compusul obținut în etapa (4) de mai sus și, la soluția rezultată, se adaugă treptat 2,51 g de 2,3-diclor-5,6-dicianobenzochinonă. După ce amestecul rezultat se agită, timp, de 2,5 h, solventul este îndepărtat prin distilare sub presiune redusă și se adaugă o soluție apoasă de hidroxid de sodiu la reziduul obținut și amestecul rezultat se extrage cu cloroform. Extractul rezultat se spală cu saramură saturată și se usucă apoi pe sulfat de sodiu anhidru. Solventul se îndepărtează prin distilare sub presiune redusă și reziduul obținut este,- în continuare, purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel (eluent cloroform: metanol = 100: 1) pentru a se obține 1,73 g de 7[frans-3-(N-terț-butoxicarboni!-metilamino)-4-metoxi-1-pirolidinil]-3-formil-1,4-dihidro-4-oxo-1(2-tiazolil)-1,8-naftiridina.
RO 117793 Β1
1320
Punct de topire: 130-132°C
IR (KBr) cm'. 1695, 1645, 1615
MS (m/z): 486 (MH+) (6) Un amestec constituit din 1,65 g de compus obținut în etapa (5) de mai sus, o soluție apoasă 10% de acid clorhidric și 40 ml de etanol se încălzește, la 50-60°C, timp, de 7 h. Masa cristalină se separă prin filtrare și se spală apoi cu etanol și cu eter diizopropilic pentru a se obține 1,05 g de clorhidrat de 3-formil-1,4-dihidro-7-(trans-3-metoxi-4-metilamino-1 -pirolidinil)-4-oxo-1 -(2-tiazolil)-1,8-naftiridină (Compus 11),
Punct de topire: 255-263°C (descompus)
IR (KBr) cm’1: 3460, 1695, 1645
MS (m/z): 386 (MH+)
Exemplele C-15... C-27. Prepararea produsului dorit cu formula I
Următorii compuși s-au obținut prin metoda menționată, în exemplul C-1.
1325
1330
Tabelul 6
Exemplu Com- pus Nr. O χ N^S Punct topire (°C)
A Rs Bi r Ra X
C-15 CH H H ch3YV Et — 92-95
12 CH H H același ca mai sus H HCI 245-268
C—16 CH H H N- CH3Ov<^ Et — amorf
13 CH H H același ca mai sus H HCI 293-295 (descompus)
C-17 N H H O- Et — 228-230
14 N H H același ca mai sus H HCI 288-291 (descompus)
C-18 15 CH HHZ H CH3NH rv H — 247-250
C-19 CH H F ch3nh. CHaO'*^ Et — re 198-199
16 CH H F același oa mal sus H HCI 277-279 (descompus)
1335
1340
1345
1350
1355
1360
1365
RO 117793 Β1
Tabelul 6 (continuare)
Exemplu Compus Nr. 0 rW.x r; r; Punct topire (°C)
Ri Ri' r Ra X
C-20 H H AcNH O- Et — 152-155
17 H H HîN O· H HC1 296-299 (descompus)
C-2I F H ch/Ț^h- Et — 246-247
18 F H același ca mai sus H HC1 3OosfiMai
C-22 H CI BocNH O- Et — 228-229
19 H CI CN- H HC1 236-237
C-23 H H BocNH Q CHj Et — 236-238
20 H H H,N p.- ch3 H HC1 259-262 (descompus)
* Ac : acetil
RO 117793 Β1
Tabelul 6 (continuare)
Exemplu Compus Br. Șa O ÂVCOOH’ N^S k=/ Punct topire (°c)
Rs Y' Ra X
C-24 H Boc Et — 109-111
21 H c2hsnh'^qn_ H HCI 300 sau mai mare
C-25 CFa H,N Et 208-209
22 CFS același ca mai sus H HCI 291-292 (descompus)
C-26 23 Cl H,N H HCI 300 sau mai mare
C-27 H BocNH^pN Et — 128-132
24 H CI*4'' H HCI 285-288 (descompus
1410
1415
1420
1425
1430
1435
1440
Exemplul C-28. Prepararea compusului dorit cu formula I
Clorhidratul acidului 1,4-dihidro-7-(trans-3-metilamino-4-metiltio-1-pirolidinil)-4-oxo-1(2-tiazolil)-1,8-naftiridin-3-carboxilic (Compusul 25) (1) Utilizând ester etilic al acidului 7-cloro-1,4-dihidro-4-oxo-1-(2-tiazolil)-1,8-naftiridin-
3-carboxilic obținut, în exemplul A-1 (4) și trans-3-metilamino-4-metilamino-4-metiltiopirolidină a fost obținut esterul etilic al acidului 1,4-dihidro-7-(frans-3-metilamino-4-metiltio-1-pirolidinil)-4-oxo-1-(2-tiazolil)-1,8-naftiridin-3-carboxilic în același mod ca, în exemplul C-1 (1).
Punct de topire: 164-165°C (2) Compusul din titlu a fost obținut din esterul etilic obținut în etapa (1) de mai sus, prin procedeul menționat, în exemplul C-1 (2)
Punct de topire: 271-272°C.
Compusul, prezentei invenții, este aplicabil ca medicament, în special, ca agent antitumoral pentru mamifere, incluzând ființele umane.
1445
1450
1455
RO 117793 Β1
Teste farmacologice
Activitatea antitumorală a compușilor (l-a) din prezenta invenție este descrisă în cele ce urmează. Pentru control s-au adoptat împreună compusul A care este prezentat, în cererea de brevet Japonia 152682/1986,la care s-a făcut referință în prima parte a acestei descrieri și Etoposid, un agent anticancer disponibil comercial care are formula structurală descrisă mai departe.
Testul A. Activitatea antitumorală in vitro (IC50: pg/ml) împotriva celulelor, de leucemie limfocitică murină P388
Compușii de testare au fost testați pentru activitatea antitumorală, conform cu metoda MTT [bromură de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazoliu], utilizând celule de leucemie limfocitică murina P388.
Un mediu de cultură conținând 1000 până la 2000 celule de leucemie limfocitică murină P388, și compusul de testare într-o concentrație, predeterminată se introduc, într-o cantitate, de 0,1 ml, în fiecare până la 96 plăcuțe și celulele se lasă în cultură, timp, de 72 h în condiții, de 37°C și 5% bioxid de carbon în aer. în continuare, se adaugă soluție MTT (5 mg/ml) în cantitate, de 0,02 ml în fiecare cavitate și apoi, celulele se lasă în cultură, timp, de încă 4 h. Mediul de cultură se centrifughează (4°C, 2000 rot/min, timp, de 20 min) și astfel, supernatantele se îndepărtează prin aspirație. Apoi, se introduce în fiecare recipient 0,1 ml dimetilsulfoxid pentru a dizolva formazanul format și, după aceea, se mai adaugă 0,1 ml dimetilsulfoxid. Absorbanța (OD) a fiecăreia dintre soluțiile obținute se măsoară utilizând Multiskan Bichromatic (lungime de undă principală 570 nm; sub-lungime de undă 690 nm). Considerând că absorbanța celulelor netratate (de control) este 100%, concentrația inhibitoare de proliferare 50% (Concentrație inhibitoare 50%:ICS0·. pg/ml) s-a calculat prin metoda celor mai mici pătrate. Rezultatele sunt prezentate, în tabelul 7.
Tabelul 7
Activitatea antitumorală in vitro (ΙΟ^ pg/ml) împotriva celulelor de leucemie limfocitară murină P388
Compus «3 O /iV’ Y· nAnj.hci N^S ICe o (zz g/ml)
A Ri Ra Y' r2
1-1 CH H H CHjNlL^ * CO2 H 0,0107
1-2 CH H H același ca mai sus [formă (+)1 CO2 H 0,00641
1-3 CH H H același ca mai su£ (forma (~)J CO2 H 0,0200
1-4 CH H H CH,NH CHjO*^7 CO2 H 0,0200
2 CH H H CH3Ov<^ CO2 H 0,0178
RO 117793 Β1
Tabelul 7 (continuare)
1510
3 CH H H H.N O- C02 H 0j0l03
4 CH H H CH,NH C02 H 0,0175
5 CH H H CH,NH. rv C02 H 0,0117
6 CH H H CH3NH Ό- C02 H 0,0105
7 CH H H HVn- CH/^7 C02 H 0)00955
8 CH F H O- C02 H 0)00413
9 CH H nh2 O- C02 H 0)00809
10 CH H H h2n CH3^0N' C02 H 0)0192
1 1 CH H H CH3NH. CHO 0)0309
12 CH H H CH3VL>- CHj'''^'7 C02 H 0)0195
1515
1520
1525
1530
1535
1540
RO 117793 Β1
Tabelul 7 (continuare)
i3 CH H H C^NH Γ N‘ CH#’^ CO2 H 0)0252
! < N H H O- C02 H 0.)0466
/5 CH H nh2 CH.NH. ch3o' CO2 H O)OÎ57
U CH F H CH,NH r\ch3o',<v C02 H 0)0344
A CF H H o C02 H 0)0942
H l i Etoposid 0)00849
‘Structura sterică a fiecărui substituent prezintă configurație relativă (la fel se aplică în următoarele)
Compus H: Etoposid
Așa cum s-a arătat în tabelul 7, activitățile antitumorale in vitro (IC50) ale compușilor, conform invenției, împotriva celulelor de leucemie limfocitică murină P388 sunt de 2 până la 22 de ori mai puternice decât a Compusului A.
Testul B. Activitățile antitumorale in vitro împotriva liniilor de celule de cancer uman
Un mediu de cultură conținând 500 până la 2000 celule de cancer uman se introduce într-o cantitate de 0,1 ml în fiecare din 96 plăcuțe de ceas și celulele se țin pentru cultură, timp, de 20 h în condiții, de 37°C și 5% bioxid de carbon în aer. După incubare, se adaugă o soluție din compușii de testat într-o concentrație predeterminată și apoi celulele se lasă în cultură, timp, de încă 72 h. După această perioadă, s-a adăugat o soluție de MTT (5 mg/ml) într-o cantitate de 0,01 ml în plăcuțele respective și celulele s-au lăsat la cultură, timp, de, încă 4 h. Supematantele mediului de cultură s-au îndepărtat prin sucțiune și apoi, s-au introdus 0,1 ml dimetilsulfoxid în recipientul respectiv pentru a dizolva formazanul format și s-au
RO 117793 Β1
1595 adăugat, încă 0,1 ml dimetilsulfoxid. Cu privire la soluția rezultată, concentrațiile inhibitoare de proliferare 50% s-au calculat în același mod ca în exemplul de testare 1.
Rezultatele sunt prezentate, în tabelul 8.
Tabelul 8
Activitățile antitumorale in vitro (IC^ pg/ml) împotriva liniilor de celule canceroase umane
Compus Celule de cancer uman
KB HMV-2 AZ-521 MKN45 WiDr C-33A A-427
1-1 0,110 0,131 0,0561. 0,150- 0,379 0,137 0,0871
1-2 0,0873 0,114 0,0396 0,155 0,357 0,0828 0,0925
1-3 0,208 0,234 0,110 0,222 0,503 0,148 0,107
1-4 0,147 0,197 0,0985 0,131 0,273 0,143 0,158
2 0,309 0,382 0,331 0,579 1,88 0,3143 0,169
3 0.,153 0,210 0,181 0,364 1,08 0,184 0,0588 |
4 0,172 0,187 0,100 0,199 0,392 0,144 0,194
5 0,0805 0,0944 0,0433 0,0978 0,218 0,106 0,0927
6 0,0987 0,122 0,0622 0,160 0,381 0,156 0,0832
7 0,111 0,139 0,0719 0,112 0,314 0,105 0,0933
8 0,0494 0,0578 0,0285 0,143 0,323 0,0712 0,0625
9 0,106 0,211 0,0625 0,148 0,412 0,151 0,100
10 0,190 0,386 0,292 0,468 0,797 0,247 0,153
11 0,179 0,214 0,0307 0,144 0,264 0,161 0,0749
12 0,125 0,265 0,101 0,164 0,295 0,131 0,146
13 0,150 0,171 0,0717 0,139 0,268 0,138 0,150
14 0,636 0,872 0,310 — — — —
15 0^604. 0,119 0,0288 0,0964 0,259 0,0854 0,0696
16 0,126 0 ,181 0,0798 0,148 0,322 0,132 0,145
A 1,94 2,88 0,797 1>27 4,09 0,651 0,854
H 0,201 0?298 0,080 0,490 1,63 0,084 0,095
1600
1605
1610
1615
1620
1625
KB : cancer nazofaringial uman KB
HMV-2 : melanom uman HMV-2
AZ-521 : cancer de stomac uman AZ-521
MKN-45 : cancer de stomac uman MKN-45
WiDr : cancer colorectal uman WiDr
C-33A : cancer cervical uman C-33A
A-427 : cancer pulmonar uman A-427
Așa cum s-a arătat în tabelul 8, compușii conform invenției, manifestă activități excelente in vitro antitumorale (ICS0) împotriva celulelor de cancer uman. Pe de altă parte, activitatea Compusului A, adică compusul de control, este numai 1/2 până la 1/50 din activitatea compușilor, conform invenției.
1630
1635
RO 117793 Β1
Testul C. Creșterile în durata de viață a șoarecilor la care s-au implantat celule de leucemie limfocitică murină P388
Celule de leucemie limfocitică murină P388 de 1 x 106 au fost implantate intraperitoneal în fiecare din șoarecii SLC:BDF1 (vârstă 8 până la 10 săptămâni, femele, grup de 7 animale). Un compus de testare (medicament) este, fie dizolvat în soluție de NaOH 0,1N, fie suspendat în soluție de carboximetilceluloză 0,4% și soluția rezultată sau suspensia se diluează cu apă distilată sau cu soluție de carboximetilceluloză 0,4% până se obțin concentrațiile predeterminate pentru administrare. Soluția obținută este administrată intraperitoneal (ip) de două ori, adică în ziua următoare implantării (prima zi) și în ziua a 5-a, câte 0,2 ml. Viața și moartea șoarecilor au fost observate o perioadă, de 30 zile și timpul de supraviețuire mediu (numit în continuare ca MST) este determinat pentru fiecare grup și, astfel, mărirea duratei de viață (ILS; %) s-a calculat cu următoarea ecuație: ILS (%) = [{(MST al grupului de testare)/(MST al grupului de control)} -1] x 100
Efectul medicamentului s-a determinat în următorul mod, conform cu criteriile Institutului Național de Cancer US (NCI):
ILS = 75% sau mai mult: ++ (remarcabil efectiv);
până la 74% : + (efectiv)
19% sau mai puțin ‘.-(ineficient)
Rezultatele sunt arătate, în tabelul 9.
Tabelul 9
Măririle de durată de viață a șoarecilor implantați cu celule de leucemie limfocitică murină P388
Compus Doză (mg/kg) ILS (%) (în soluție) ILS (%) (în suspensie) Evaluare
1-1 50 >275 + +
25 200 + +
12.50 150 175 + +
6.25 125 + +
3.13 100 88 + +
1.56 63 +
0.78 50 +
1-2 25 >275 + +
12.5 >275 213 + +
6.25 175 + +
3.13 125 113 + +
1.56 88 + +
0.78 50 +
1-3 50 > 275 200 + +
25 200 + +
12.5 138 125 + +
6.25 88 + +
3.13 63 63 +
1-4 12.5 - 100 + +
3.13 25 +
RO 117793 Β1
Tabelul 9 (continuare)
2 50 >275 238 -4--4- 1690
25 213 -»--F
U,5 125 Γ38 -4- -4-
6,25 100 63 1695
3,13 88
lț56 50 -4-
3 25 >275 -4--+- 1700
12,5 188 175 H-H-
6,25 113 -4- -4-
3,13 75 88 -4- -4-
1,56 63 -4- 1705
4 25 150
12,5 125 125
6,25 88 1710
3,13 63 63
5 12,5 188 188
6,25 150 1715
3,13 113 88
Ϊ ,56 50 -4-
6 50 >275 ·+ 1720
25 225
12,5 150 200
6,25 138 100 1725
100 -4- -4-
1,56 63
7 50 188 -4- *4- 1730
12,5 — 100 •4 *4
3,13 75 -t- -4-
RO 117793 Β1
Tabelul 9 (continuare)
8 12,5 3,13 0,78 — >275 175 75 -»--4~ -+- -4-
9 50 250
12,5 — 125 -4-
3,13 100 -t- -4-
10 50 >275 -4--4«
25 125 -4--4-
12,5 100 113 -4--4-
6,25 75 -4--4-
3,13 63 50
1 1 50 225 -♦--4-
12,5 — 150 -4-
3,13 88 -4--4-
12 12>5 — 75
13 50 213 H—4~
12,5 — 100 -4-
3^13 25 -4-
14 50 > 275 -+- -4-
12,5 — 113 -4- -4-
3,13 63 -4-
15 50 238 -4- ·+·
12,5 — 200 -4- -4-
3,13 88 -4--4-
RO 117793 Β1
1780
Tabelul 9 (continuare)
16 50 12,5 3,13 — 238 138 38
17 50 — 150
A 50 38
25 25 —
12,5 0
H 25 >275
12,5 150
6,25 100 — -«--4-
3,13 75
1,56 50 -4-
1785
1790
1795
Așa cum s-a arătat, în tabelul 9, efectele compușilor, conform invenției, asupra creșterii duratei de viață a șoarecilor la care s-au implantat celule de leucemie limfocitică murină P388 sunt mult superioare față de efectele Compusului A, de control.
Testul D. Efectul de inhibare a creșterii tumorii la șoareci implantați cu celule de tumoare de colon murină 26
Un terci de celule de tumoare de colon murină 26 de 2% concentrație a fost implantat intracutanat câte 0,1 ml în partea abdominală a SLC: șoareci femele CDF, (vârstă 7 până la 9 săptămâni, 7 animale pe grup). Apoi, compusul de testat (medicamentul) se dizolvă în soluție de NaOH 0,1N și s-a diluat cu apă distilată pentru a se obține concentrațiile predeterminate pentru administrare. Soluțiile obținute au fost administrate intraperitoneal (ip) câte o dată 0,2 ml pe zi, din ziua următoare implantării (prima zi) până în ziua a 9-a. în ziua a 21-a sau a 22-a după implantare, s-a estimat mărimea tumorii după diametrele acesteia și astfel, gradul de inhibare al mărimii tumorii (IR%) al grupului la care s-a administrat medicamentul în comparație cu grupul de control este calculat, conform cu următoarea ecuație.
IR (%) = [1-{(MTW la grupul tratat/(MTW la grupul de control)}] x 100
MTW: mărimea tumorii principale
1800
1805
1810
RO 117793 Β1
Tabelul 10
Gradul de inhibare a mărimii tumorii (IR) la șoareci implantați cu celule de tumoare de colon murină 26
uoinpus bozâ (mg/kg) IR (%)
1-1 1 ,56 86
1 -2 1 ,10 69
1-3 1 ,56 50
2,21 75
1 -4 3,13 61
2 12 ,5 79
3 3,13 77
4 1 ,56 64
3,13 89
5 1 ,56 78
6 1 ,56 71
7 1 ,56 61
3,13 95
8 0,39 57
1 ,56 91
9 3,13 62
6,25 97
10 3,13 74
11 0,78 50
1 ,56 58
12 3,13 48
6,25 84
13 1 ,56 41
14 3,13 55
6,25 68
15 3,13 68
16 3 ,13 77
A 12,5 23
H 42,5 57
Așa cum s-a arătat, în tabelul 10, gradul de inhibare al măririi tumorii (IR) al compușilor prezentei invenții la celulele de tumoare de colon murină 26 implantate la șoareci este excelent. Pe de altă parte, efectul Compusului A este aparent inferior față de compușii prezentei invenții, în ceea ce privește dozele și gradele de inhibare.
în următoarele teste E până la I, celule de cancer uman au fost implantate la șoareci nuzi, la care s-au administrat compușii de testare dizolvați într-o soluție apoasă, cu conținut de NaOH și, astfel, este observat gradul de inhibare a măririi celulelor de cancer.
RO 117793 Β1
1865
Rezultatele testelor E la I sunt prezentate, în fig. 1...14.
- fig.1...9, prezintă variația în timp de zile a IR.
- fig.10...14, prezintă raportul dintre mărimea tumorii și perioada de timp, în zile, în cazul în care s-a folosit Compusul 1-1, în testele E-l. Axa verticală corespunde mărimii tumorii și axa orizontală corespunde zilelor care au trecut de la începutul administrării. Mărimea tumorii este estimată din diametrul tumorii. Termenul Control, în fig.10...14 înseamnă variația mărimii tumorii în timp (zile), la șoareci golași la care, deși li s-au implantat celule de cancer, nu au fost administrați compuși de testare.
Fiecare dintre figuri prezintă cantitatea de fiecare compus administrat (mg/kg/zi) și IR (%) în ultima zi a observării, așa cum s-a explicat în exemplul de testare 4.
în cele ce urmează, este explicat programul de administrare a compușilor de testare la șoareci nuzi. După un număr de x zile care au trecut, de la implantarea celulelor de cancer uman la șoareci nuzi, compușii de testare sunt administrați intra-peritoneal (ip), timp de y zile, urmată de perioade de z zile de repaus. După aceea, compușii de testare sunt administrați din nou, timp de y zile. în acest caz, ciclul de administrare (y zile) și discontinuitate (z zile) este numit curs. Un astfel de program este notat prin următoarele indicații:
[(x) (y) (z) (curs) (ip)]
Aceste indicații sunt explicate mai jos cu un exemplu. Indicația “î” înseamnă ziua în care compușii de testare sunt administrați.
Exemplu: Compușii de testare sunt administrați (ip) după 25 de zile de la implantare și apoi, administrarea este suspendată timp de 6 zile și, după aceea, administrarea este reluată. Această operație este repetată de 5 ori.
Implantare
1870
1875
1880
0 7 14 21 28
După 25 zile î î 1 î 1
y y y y y
X z z z z
Curs Curs Curs Curs
1885
1890
Cursuri [(25)(1)(6)(5 Cursuri)(ip)]
Testul E. Efectul antitumoral asupra șoarecilor nuzi implantați cu cancer uman nasofaringial KB
Experimentările au fost conduse în următoarele condiții:
Condiții:
Animal utilizat: Femelă de șoarece nud BALB/cAnNCr j-nu/nu (vârstă 9 și 14 săptămâni, 6 animale pe grup)
Celule de cancer utilizat: celule de cancer nasofaringial uman KB
Implantarea celulelor de cancer au fost implantate intracutanat 2,5 x 106 celule de cancer în partea abdominală a șoarecelui nud
Program de administrare: [(5)(1)(6)(6 cursuri)(ip)]
Rezultate: sunt prezentate, în fig.1...2 și 10.
Testul F. Efectul antitumoral asupra celulelor de cancer de sân, uman, MX-1 implantate la șoareci nuzi
Experimentările au fost efectuate în următoarele condiții:
Condiții:
Animal utilizat: șoareci nuzi femele BALB/cAnNCr j-nu/nu (vârstă 9 săptămâni, 5 - 6 animale pe grup)
1895
1900
1905
RO 117793 Β1
Celule de cancer utilizate: cancer uman de sân MX-1
Implantarea celulelor de cancer: o bucată de țesut de cancer de 2x3 mm este implantată în partea din spate a șoarecelui nud.
Program de administrare: [(16 și 23)(1)(6)(6 cursuri)(ip)J
Rezultate: sunt prezentate, în fig.3...5 și 11.
Testul G. Efectul antitumoral asupra celulelor de cancer colorectal uman WiDr implantate la șoareci nuzi
Experimentările au fost conduse în următoarele condiții:
Condiții:
Animal utilizat: șoareci nuzi femele BALB/cAnCr j-nu/nu (vârstă 9 săptămâni, 6 animale pe grup)
Celule de cancer utilizat: cancer colorectal uman WiDr
Implantarea celulelor de cancer: 2,5 x 106 celule de cancer au fost implantate intracutanat la partea abdominală a șoarecilor nuzi
Programul de administrare: [(9)(1)(6)(6 cursuri)(ip)]
Rezultate: sunt prezentate, în fig.6 și 12.
Testul H. Efectul antitumoral asupra celulelor de melanom uman HMV-2 implantate la șoareci nuzi
Experimentările au fost conduse în următoarele condiții: Condiții:
Animal utilizat: șoareci nuzi femele SALB/cAnNCr j-nu/nu și BALB/c nu/nu (vârstă 11-15 săptămâni, 6-7 animale pe grup)
Celule de cancer utilizat: melanom uman HMV-2
Implantarea celulelor de cancer: 4,4 x 106 celule de cancer au fost implantate Intracutanat la partea abdominală a șoarecelui golaș
Program de administrare: [(8- 9)(1)(6)(9 cursuri)(ip)]
Rezultate: sunt prezentate, în fig.7,8 și 13.
Testul I. Efectul antitumoral asupra celulelor de cancer uman de plămân LX-1 implantate la șoarecii nuzi
Experimentările au fost conduse în următoarele condiții:
Condiții:
Animal utilizat: șoareci nuzi femele BALB/cAnNCr j-nu/nu (vârstă 13 săptămâni, 6 animale pe grup)
Celule de cancer utilizat: cancer de plămân uman LX-1
Implantarea celulelor de cancer, o bucată de țesut de cancer de 2x3 mm este implantată subcutanat la partea din spate a șoarecilor nuzi
Program de administrare: [(19 și 26)(1)(6)(5-6 cursuri)(ip)]
Rezultate: sunt prezentate, în fig.9 și 14.
Asa cum se observă, în fig.1...14,sus-menționate, compușii prezentei invenții au inhibat remarcabil mărirea celulelor de cancer uman implantate la șoarecii nuzi.
Testul J. Toxicitatea acută
Soluții de compuși de testare, în concentrații predeterminate, s-au administrat (0,1 ml/10 g greutate corporală) la șoareci femele BALB/c CrS1c (5 până la 10 animale pe grup, vârstă 10 săptămâni) respectiv, și, astfel, s-au calculat valorile-LD50 pentru mortalitățile șoarecilor, la a 14-a zi după administrare. Rezultatele sunt arătate în tabelul următor:
1955
RO 117793 Β1
Toxicitate acută (LD^: mg/kg)
Tabelul 11
Compus Administrare intraperitoneală (ip) Administrare intravenoasă (iv)
1-1 93,2 -
2 135 -
3 55,2 119
4 - >100
5 - 66,7
H 71 123
1960
1965
Așa cum s-a prezentat, în tabelul 5, toxicitatea acută a compușilor prezentei invenții este aproape egală cu cea a Compusului H (Etoposid), un agent anticancer disponibil comercial.
Testul K. Solubilitatea
Solubilitățile Compușilor 1-1, 1-1-3, 3 și 3-1 în soluție tampon de fosfat 0,1 M (pH=7,2) și în apă distilată au fost determinate și s-au obtinut următoarele rezultate.
Compusul 1-1-3 este un derivat L-Ala al Compusului 1-1 și este preparat, conform exemplului C-1(5), în timp ce Compusul 3-1 este un derivat L-Ala al Compusului 3 și este preparat, conform exemplului C-6(4).
Solubilitate
1970
1975
Tabelul 12
Compus Apă distilată (mg/ml) Soluție tampon fosfat 0,1 M (pH=7,2) (mg/ml)
1-1 2,9 20,1
1-1-3 >98,7 >233,5
3 8,3 -
3-1 79,4 -
1980
1985
Așa cum s-a prezentat, în tabelul 12, Compușii 1-1-3 și 3-1, în care Z este un reziduu de aminoacid au manifestat o solubilitate de circa 10 ori sau mai mare decât cele ale Compusului 1-1 și 3, în care Z este un atom de hidrogen. în afară de aceasta, solubilitatea Compusului 1-1 în stare neutră este atât de mare, încât acesta este adecvat ca un agent lichid, cum ar fi, pentru injecții.
Așa cum s-a prezentat în rezultatele de testare de mai sus, compușii prezentei invenții manifestă o remarcabilă activitate antitumorală împotriva nu numai a tumorilor nesolide cum ar fi, o tumoare de leucemie limfocitică, ci, de asemenea, față de diferite tumori solide care apar în țesuturi, de exemplu, plămân, sân, stomac, uter, piele, intestin, vezică urinară și nasofaringe. în plus, compușii prezentei invenții au o siguranță comparativ superioară. Compușii sunt astfel utilizați ca agenți pentru tratamentul sau pentru profilaxia tumorilor umane.

Claims (16)

  1. Revendicări
    1. Derivați de acid piridoncarboxilic cu structura corespunzătoare formulei generale (l) caracterizați prin aceea că, este un atom de hidrogen, o grupare alcoxi inferior, un atom de halogen, o grupare alchil inferior care poate fi substituită cu un atom de halogen sau o grupare fenil care poate fi substituită cu un atom de halogen;
    R2 este o grupare carboxil sau o grupare convertibilă la o grupare carboxil;
    R3 este un atom de hidrogen, o grupare amino care poate fi protejată, un atom de halogen sau o grupare alchil inferior care poate fi substituită cu un atom de halogen;
    A este CH;
    m este un număr întreg 1 sau 2; și
    Y este o grupare scindabilă aleasă din grupul constând din un atom de halogen, o grupare alcoxi inferior, o grupare alchiltio inferior, o grupare alchilsulfinil inferior, o grupare alchilsulfonil, o grupare arilsulfonil, o grupare alchilsulfoniloxi inferior și o grupare arilsulfoniloxi sau o grupare, având formula generală Y’:
    r4.
    z^N-(CH2)n t>(Rs)P (Y·) în care:
    R4 este un atom de hidrogen sau o grupare alchil inferior;
    Z este un atom de hidrogen, o grupare alchil inferior sau o grupare convertibilă la un atom de hidrogen;
    Rs este un atom de hidrogen, un atom de halogen, o grupare alcoxi inferior, o grupare alchiltio inferior sau o grupare alchil inferior care poate fi substituită cu un atom de halogen; n este un număr întreg 0 sau 1; și . f p este un număr întreg 1,2,3 sau 4;
    precum și sărurile acestora.
    2050
    RO 117793 Β1
  2. 2. Derivați, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că, în formula I, Y este o grupare scindabilă.
  3. 3. Derivați, conform revendicării 1, cu structura corespunzătoare formulei generale l-a.
    (l-a)
    2055
    2060 caracterizați prin aceea că,
    R, este un atom de hidrogen, o grupare alcoxi inferior, un atom de halogen, o grupare alchil inferior care poate fi substituită cu un atom de halogen sau o grupare fenil care poate fi substituită cu un atom de halogen;
    R2 este o grupare carboxil sau o grupare convertibilă la o grupare carboxil;
    R3 este un atom de hidrogen, o grupare amino care poate fi protejată, un atom de halogen sau o grupare alchil inferior care poate fi substituită cu un atom de halogen;
    R4 este un atom de hidrogen sau o grupare alchil inferior;
    Z este un atom de hidrogen, o grupare alchil inferior sau o grupare convertibilă la un atom de hidrogen;
    R5 este un atom de hidrogen, un atom de halogen, o grupare alcoxi inferior, o grupare alchiltio inferior sau o grupare alchil inferior care poate fi substituită cu un atom de halogen; A este CH;
    m este un număr întreg 1 sau 2;
    n este un număr întreg 0 sau 1; și p este un număr întreg 1,2,3 sau 4; precum și sărurile acestora.
  4. 4. Derivați, conform revendicării 3, caracterizați prin aceea că, sărurile acestora sunt săruri derivate de la gruparea carboxil sau sunt săruri de adiție acidă derivate de la gruparea substituentului bazic legat în poziția 3 a grupării 1-pirolidinil.
  5. 5. Derivați, conform revendicării 3, caracterizați prin aceea că, gruparea convertibilă la gruparea carboxil este o grupare formil sau un ester.
  6. 6. Derivați, conform revendicării 3, caracterizați prin aceea că, gruparea convertibilă la un atom de hidrogen este un rest de aminoacid sau un rest de peptidă.
  7. 7. Derivați, conform revendicării 1, cu structura corespunzătoare formulei generale l-b:
    2065
    2070
    2075
    2080
    2085 (Ri)m (l-b)
    2090
    RO 117793 Β1 caracterizați prin aceea că,
    R) este un atom de hidrogen, o grupare alcoxi inferior, un atom de halogen, o grupare alchil inferior care poate fi substituită cu un atom de halogen sau o grupare fenil care poate fi substituită cu un atom de halogen;
    R’3 este un atom de hidrogen, o grupare amino, un atom de halogen sau o grupare alchil inferior care poate fi substituită cu un atom de halogen;
    R4 este un atom de hidrogen sau o grupare alchil inferior; Z’ este un atom de hidrogen sau o grupare alchil inferior;
    Rs este un atom de hidrogen, un atom de halogen, o grupare alcoxi inferior, o grupare alchiltio inferior sau o grupare alchil inferior care poate fi substituită cu un atom de halogen; A este CH;
    m este un număr întreg 1 sau 2; n este un număr întreg 0 sau 1; și p este un număr întreg 1, 2, 3 sau 4; precum și sărurile acestora.
  8. 8. Derivați, conform revendicării 7, caracterizați prin aceea că, în formula l-b m și p sunt 1, iar n este 0.
  9. 9. Derivați, conform revendicării 7, caracterizați prin aceea că, în formula l-b m și p sunt 1, n este 0, Rî este un atom de hidrogen sau un atom de fluor, R’3 este un atom de hidrogen, R4 este un atom de hidrogen sau o grupare alchil inferior, Z’ este un atom de hidrogen, R5 este o grupare alchil inferior sau o grupare alcoxi inferior.
  10. 10. Derivați, conform revendicărilor 1 sau 3, caracterizați prin aceea că sunt reprezentați de acidul 1,4-dihidro-7-(3-metoxi-4-metilamino-1-pirolidinil)-4-oxo-1-(2-tiazolil)1,8-naftiridin-3-carboxilic sau o sare a acestuia.
  11. 11. Derivați, conform revendicării 10, caracterizați prin aceea că sunt reprezentați de izomerul cis sau trans al acidului 1,4-dihidro-7-(3-metoxi-4-metilamino-1-pirolidinil)-4-oxo-
    1-(2-tiazolil)-1,8-naftiridin-3-carboxilic sau un izomer optic activ al acestuia sau o sare a acestuia.
  12. 12. Compoziție farmaceutică, caracterizată prin aceea că, ea cuprinde ca ingredient activ derivații de acid piridoncarboxilic cu formula l-a sau l-b sau săruri ale acestora, într-o cantitate eficientă terapeutic, în asociere cu un purtător acceptabil farmaceutic, care este utilizată ca agent antitumoral pentru tratamentul sau profilaxia tumorilor nesolide cum ar fi, leucemia sau limfomul malign sau a tumorilor solide care apar în țesuturile plămânului, sânului, stomacului, pielii, ovarelor, uterului, intestinului, vezicii urinare, nasofaringeale, capului și gâtului, esofagului, ficatului, tractului biliar, pancreasului, rinichilor, testiculelor, prostatei, osoase și creierului.
  13. 13. Compoziție, conform revendicării 12, caracterizată prin aceea că materialul purtător este un solvent.
  14. 14. Compoziție, conform revendicării 12, caracterizată prin aceea că este sub forma unei soluții.
  15. 15. Compoziție, conform revendicării 14, caracterizată prin aceea că este un agent pentru injectare sau transfuzie.
  16. 16. Compoziție, conform revendicării 12, caracterizată prin aceea că este un preparat uscat prin congelare.
RO96-02349A 1994-06-14 1995-06-06 Derivati de acid piridoncarboxilic si compozitie farmaceutica care ii contine RO117793B1 (ro)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP15657894 1994-06-14
JP19792194 1994-07-28
JP30691494 1994-11-15
JP33995694 1994-12-28
JP8170595 1995-03-13
PCT/JP1995/001110 WO1995034559A1 (fr) 1994-06-14 1995-06-06 Nouveau compose, son procede de production et agent antitumoral

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO117793B1 true RO117793B1 (ro) 2002-07-30

Family

ID=27524935

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RO96-02349A RO117793B1 (ro) 1994-06-14 1995-06-06 Derivati de acid piridoncarboxilic si compozitie farmaceutica care ii contine

Country Status (27)

Country Link
US (1) US5817669A (ro)
EP (1) EP0787726B1 (ro)
JP (1) JP3391796B2 (ro)
KR (1) KR100350921B1 (ro)
CN (1) CN1053668C (ro)
AT (1) ATE209645T1 (ro)
AU (1) AU679859B2 (ro)
BR (1) BR9508037A (ro)
CA (1) CA2192824C (ro)
CZ (1) CZ292631B6 (ro)
DE (1) DE69524251T2 (ro)
DK (1) DK0787726T3 (ro)
ES (1) ES2163512T3 (ro)
FI (1) FI112485B (ro)
HK (1) HK1000495A1 (ro)
HU (1) HU220072B (ro)
MX (1) MX9606331A (ro)
NO (1) NO307255B1 (ro)
NZ (1) NZ287139A (ro)
PL (1) PL181867B1 (ro)
PT (1) PT787726E (ro)
RO (1) RO117793B1 (ro)
RU (1) RU2151770C1 (ro)
SI (1) SI0787726T1 (ro)
SK (1) SK281341B6 (ro)
TW (1) TW319769B (ro)
WO (1) WO1995034559A1 (ro)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR0212829A (pt) * 2001-09-26 2004-08-03 Bayer Pharmaceuticals Corp Derivados de 1,8-naftiridina e seu uso para tratar diabetes e distúrbios relacionados
US6802423B2 (en) * 2002-02-20 2004-10-12 Trans Global Foods, Inc. Disposable food delivery apparatus
US7163948B2 (en) * 2003-04-07 2007-01-16 Cylene Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic substituted 1,4-dihydri-4ox9-1,8-naphthyridine analogs
US7514451B2 (en) * 2003-09-10 2009-04-07 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. 7-(4-Substituted-3-cyclopropylaminomethyl-1 pyrrolidinyl) quinolonecarboxylic acid derivative
DE10352979A1 (de) * 2003-11-13 2005-06-09 Merck Patent Gmbh Pyridopyrimidinone
CA2559652C (en) * 2004-03-15 2017-02-14 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Methods of using sns-595 in treating cancer
AU2013201203C1 (en) * 2004-03-15 2015-04-23 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. Sns-595 and methods of using the same
US7563805B2 (en) * 2005-05-19 2009-07-21 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Tri-, tetra-substituted-3-aminopyrrolidine derivative
US20070117770A1 (en) * 2005-08-19 2007-05-24 Cylene Pharmaceuticals, Inc. Human ribosomal DNA (rDNA) and ribosomal RNA (rRNA) nucleic acids and uses thereof
CN104873502A (zh) * 2005-09-02 2015-09-02 逊尼希思制药公司 使用(+)-1,4-二氢-7-[(3s,4s)-3-甲氧基-4-(甲氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1,8-萘啶-3-羧酸治疗癌症的方法
US8580814B2 (en) * 2006-04-03 2013-11-12 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Methods of using (+)-1,4-dihydro-7-[(3S,4S)-3-methoxy-4-(methylamino)-1-pyrrolidinyl]-4- oxo-1-(2-thiazolyl)-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid for treatment of cancer
AU2013219242C1 (en) * 2005-09-02 2016-09-22 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Methods of using (+)-1,4-dihydro-7-[(3s,4s)-3-methoxy-4-(methylamino)-1-pyrrolidinyl]-4-oxo-1-(2-thiazolyl)-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid for treatment of cancer
CA2845095A1 (en) * 2005-09-02 2007-03-08 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Methods of using (+)-1,4-dihydro-7-[(3s,4s)-3-methoxy-4-(methylamino)-1-pyrrolidinyl]-4-oxo-1-(2-thiazolyl)-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid for treatment of cancer
EP1931339B1 (en) * 2005-09-02 2018-05-16 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Methods of using (+)-1,4-dihydro-7-[(3s,4s)-3-methoxy-4-(methylamino)-1-pyrrolidinyl]-4-oxo-1-(2-thiazolyl)-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid for treatment of cancer
US7642270B2 (en) 2005-09-14 2010-01-05 Janssen Pharmaceutica N.V. 5-oxo-5,8-dihydro-pyrido-pyrimidine as inhibitors of c-fms kinase
TW200800983A (en) 2005-09-14 2008-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 5-oxo-5,8-dihydro-pyrido-pyrimidines as inhibitors of C-FMS kinase
CA2622725A1 (en) * 2005-09-14 2007-03-22 Janssen Pharmaceutica N.V. 5-oxo-5,8-dihydro-pyrido-pyrimidines as inhibitors of c-fms kinase
BRPI0713637A2 (pt) * 2006-06-12 2012-10-23 Sunesis Pharmaceuticals Inc composição, composto, e , método para o tratamento de cáncer
WO2008016678A2 (en) * 2006-08-01 2008-02-07 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical dosage forms for (+)-1,4-dihydro-7-[(3s,4s)-3-methoxy-4-(methylamino)-1-pyrrolidinyl]-4-oxo-1-(2-thiazolyl)-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid
US20080063642A1 (en) 2006-08-02 2008-03-13 Adelman Daniel C Methods of using (+)-1,4-dihydro-7-[(3S,4S)-3-methoxy-4-(methylamino)-1-pyrrolidinyl]-4-oxo-1-(2-thiazolyl)-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid for treatment of certain hematologic disorders
EP3141250A1 (en) * 2007-10-22 2017-03-15 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Methods of using (+)-1,4-dihydro-7-[(3s,4s)-3-methoxy-4-(methylamino)-1-pyrrolidinyl]-4-oxo-1-(2-thiazolyl)-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid in combination therapy
EP2649997B1 (en) * 2007-12-10 2019-01-23 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. (+)-1,4-dihydro-7-[(3s,4s)-3-methoxy-4-(methylamino)-1-pyrrolidinyl]-4-oxo-1-(2-thiazolyl)-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid for use in the treatment of myelodyspastic syndrome
MX2011006974A (es) * 2008-12-31 2011-11-18 Sunesis Pharmaceuticals Inc Metodo para preparar acido (+)-1,4-dihidro-7-[(3s,4s)-3-metoxi-4-( metilamino)-1-pirrolidinil]-4-oxo-1-) (2-tiazolil)-1, 8-naftiridin-3-carboxilico.
SG173855A1 (en) 2009-02-27 2011-09-29 Sunesis Pharmaceuticals Inc Methods of using sns-595 for treatment of cancer subjects with reduced brca2 activity
UA110465C2 (en) * 2009-09-04 2016-01-12 Sunesis Pharmaceutecals Inc Stable sns-595 composition
TW201120037A (en) * 2009-10-26 2011-06-16 Sunesis Pharmaceuticals Inc Compounds and methods for treatment of cancer
CN108329246B (zh) 2011-05-13 2021-02-26 阵列生物制药公司 作为trka激酶抑制剂的吡咯烷基脲和吡咯烷基硫脲化合物
CN103497186B (zh) * 2013-09-24 2015-02-25 浙江司太立制药股份有限公司 含有烷氧亚氨基取代的萘啶酮羧酸衍生物及其制备方法
AU2018238079B2 (en) * 2017-03-24 2022-03-03 Wakunaga Pharmaceutical Co., Ltd. Novel pyridone carboxylic acid derivative or salt thereof

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4730000A (en) * 1984-04-09 1988-03-08 Abbott Laboratories Quinoline antibacterial compounds
EP0154780B1 (en) * 1984-01-26 1990-04-11 Abbott Laboratories Quinoline antibacterial compounds
NZ210847A (en) * 1984-01-26 1988-02-29 Abbott Lab Naphthyridine and pyridopyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions
JPS61152682A (ja) * 1984-12-27 1986-07-11 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ピリドンカルボン酸誘導体、そのエステルおよびその塩
JPS61251667A (ja) * 1985-04-30 1986-11-08 Otsuka Pharmaceut Co Ltd ベンゾヘテロ環化合物
IL79110A0 (en) * 1985-06-13 1986-09-30 Schering Corp Polycyclic quinoline,naphthyridine and pyrazinopyridine derivatives
US4851425A (en) * 1985-06-14 1989-07-25 The Upjohn Company Cyclopentapyrazole and tetrahydroindazole compounds and their use as anti-inflammatory and anti-allergic agents
JPS6233176A (ja) * 1985-08-05 1987-02-13 Toyama Chem Co Ltd １，４−ジヒドロ−４−オキソナフチリジン誘導体およびその塩
JP2704428B2 (ja) * 1988-06-15 1998-01-26 富山化学工業株式会社 キノロンカルボン酸誘導体またはその塩
DE3906365A1 (de) * 1988-07-15 1990-01-18 Bayer Ag 7-(1-pyrrolidinyl)-3-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate, verfahren sowie substituierte (oxa)diazabicyclooctane und -nonane als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, und sie enthaltende antibakterielle mittel und futterzusatzstoffe
JPH06233176A (ja) * 1993-01-29 1994-08-19 Sony Corp ビデオカメラ

Also Published As

Publication number Publication date
EP0787726A1 (en) 1997-08-06
SI0787726T1 (en) 2002-04-30
US5817669A (en) 1998-10-06
AU679859B2 (en) 1997-07-10
FI112485B (fi) 2003-12-15
DK0787726T3 (da) 2002-02-11
NO965305L (no) 1997-02-04
AU2576795A (en) 1996-01-05
PL317726A1 (en) 1997-04-28
KR100350921B1 (ko) 2002-11-18
FI965020A (fi) 1996-12-16
CN1053668C (zh) 2000-06-21
PL181867B1 (pl) 2001-09-28
PT787726E (pt) 2002-04-29
RU2151770C1 (ru) 2000-06-27
JP3391796B2 (ja) 2003-03-31
WO1995034559A1 (fr) 1995-12-21
CA2192824A1 (en) 1995-12-21
HU9603455D0 (en) 1997-02-28
HK1000495A1 (en) 2002-07-19
ES2163512T3 (es) 2002-02-01
NZ287139A (en) 1997-07-27
SK281341B6 (sk) 2001-02-12
EP0787726B1 (en) 2001-11-28
CZ292631B6 (cs) 2003-11-12
DE69524251D1 (de) 2002-01-10
FI965020A0 (fi) 1996-12-13
TW319769B (ro) 1997-11-11
SK157496A3 (en) 1997-08-06
CN1158614A (zh) 1997-09-03
EP0787726A4 (ro) 1997-08-06
NO965305D0 (no) 1996-12-11
HU220072B (hu) 2001-10-28
BR9508037A (pt) 1997-09-16
CZ364396A3 (en) 1997-06-11
HUT75777A (en) 1997-05-28
ATE209645T1 (de) 2001-12-15
MX9606331A (es) 1997-03-29
NO307255B1 (no) 2000-03-06
DE69524251T2 (de) 2002-07-11
CA2192824C (en) 2006-11-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RO117793B1 (ro) Derivati de acid piridoncarboxilic si compozitie farmaceutica care ii contine
US11351221B2 (en) SMAC mimetic
ES2246399T3 (es) 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinas como antagonistas derivados del receptor de urotensina ii.
JP4323574B2 (ja) 抗腫瘍剤
KR20130010456A (ko) 신규의 헤테로사이클릭 아크릴아미드 및 약제로서 이의 용도
WO2013028470A1 (en) Process and intermediates for preparing macrolactams
AU2012315986A1 (en) Smac mimetic (birinapant) for use in the treatment of proliferative diseases (cancer)
AU2007242793B2 (en) Synthesis and uses of pyroglutamic acid derivatives
JPH03118394A (ja) 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物
EP0255228B1 (en) 4(3h)-oxo-5,6,7,8,-tetrahydropyrido-(2,3-d)pyrimidine derivatives
KR20100121612A (ko) Ｐａｒ１ 억제제로서의 이미다조피리다진, 이의 제조방법, 및 약제로서의 용도
Siwicka et al. Diastereodivergent synthesis of 2, 5-diketopiperazine derivatives of β-carboline and isoquinoline from L-amino acids
ES2532902T3 (es) Piridil-vinil-pirroles tricíclicos como inhibidores de PAR1
JP5079612B2 (ja) 抗腫瘍剤
JPH0873460A (ja) １，８−ナフチリジン化合物および抗腫瘍剤
JP2003506376A (ja) １，２−ジヒドロ−１−オキソ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール誘導体
WO2024126617A1 (en) Bifunctional compounds for degrading kinases via ubiquitin proteosome pathway
WO2023169547A1 (zh) DNA聚合酶θ抑制剂及其用途
WO2024051763A1 (zh) 用于治疗癌症的kras突变抑制剂的喹唑啉杂环类衍生物
CN117126231A (zh) 拟肽类stat蛋白降解剂、组合物及其应用