JPH03118394A - 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 - Google Patents
新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/0205—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)3-C(=0)-, e.g. statine or derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
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- Engineering & Computer Science (AREA)
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- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
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- Genetics & Genomics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
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- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は、薬理学上の活性を有する新規な化合物、それ
らの製法、それらを含む製薬組成物及び医薬品における
それらの用途に関する。
らの製法、それらを含む製薬組成物及び医薬品における
それらの用途に関する。
レニルは、天然の酵素であり、高血圧の多くの場合に関
連のある障害に関係がある。それは腎から血液中に放出
されて、アンジオテンシン−■として知られているデカ
ペプチドを血液の糖蛋白から開裂する。循環するアンジ
オテンシン−■は、崩漿及び肺。腎及び他の組織中でオ
クタペプチドであるアンジオテンシン−■に開裂し、後
者は、小動脈の収縮を生じさせることによシ直接的に、
そして副腎からナトリウム保持ホルモンであるアルドス
テロンの放出を刺戟し従って細胞外の流体の容量を上昇
はせることによシ間接的に血圧を上昇させる。後者の作
用は、アンジオテンシン−■それ自体又はヘプタペプチ
ド開裂生成物であるアンジオテンシン−■によシ生ずる
。
連のある障害に関係がある。それは腎から血液中に放出
されて、アンジオテンシン−■として知られているデカ
ペプチドを血液の糖蛋白から開裂する。循環するアンジ
オテンシン−■は、崩漿及び肺。腎及び他の組織中でオ
クタペプチドであるアンジオテンシン−■に開裂し、後
者は、小動脈の収縮を生じさせることによシ直接的に、
そして副腎からナトリウム保持ホルモンであるアルドス
テロンの放出を刺戟し従って細胞外の流体の容量を上昇
はせることによシ間接的に血圧を上昇させる。後者の作
用は、アンジオテンシン−■それ自体又はヘプタペプチ
ド開裂生成物であるアンジオテンシン−■によシ生ずる
。
レニンの阻害剤は、高血圧の治療に有用であると記述さ
れている。
れている。
一群の化合物が見い出され、それは酵素レニンを阻害し
、それ故高血圧の治療に有用な血圧低下活性の可能性を
有する。関連のある作用メカニズムを有する化合物は、
又抗レトロウイルス活性を有するものと記載されておシ
、本化合物はそれ故ヒト免疫不全ウィルス(HIV−1
及び2)汲びHTLV−1及び■を含むレトロウィルス
により生ずる疾患の治療に用いられる可能性がある。そ
れらは、又他の心血管の障害例えば虚心性心不全の治療
に用いられる可能性を有し、そしてCNS障害例えばア
ルツハイマー疾患及びうつ病の治療に用いられる可能性
の、学習及び記憶及び気分高揚活性について有利な効果
を有し、ざらにそれらは又緑内障の治療に用いられる可
能性がある。
、それ故高血圧の治療に有用な血圧低下活性の可能性を
有する。関連のある作用メカニズムを有する化合物は、
又抗レトロウイルス活性を有するものと記載されておシ
、本化合物はそれ故ヒト免疫不全ウィルス(HIV−1
及び2)汲びHTLV−1及び■を含むレトロウィルス
により生ずる疾患の治療に用いられる可能性がある。そ
れらは、又他の心血管の障害例えば虚心性心不全の治療
に用いられる可能性を有し、そしてCNS障害例えばア
ルツハイマー疾患及びうつ病の治療に用いられる可能性
の、学習及び記憶及び気分高揚活性について有利な効果
を有し、ざらにそれらは又緑内障の治療に用いられる可
能性がある。
従って、本発明は、弐(1)
(式中Wl、WR,Ws及びW417)I又は2個はN
又はNo (ただしもし2個がNoならばこれらはWl
及びW4である)であって他はCH,CRa又はCRb
であり; Ql、Qt及びC3の1個はSであり他の2個はCH及
びCRcである) のものであり; zl及びz2は存在せずそしてz3eZ4及びz5さら
にzs及びZ5が結合している炭素原子は5員非芳香族
複素項式環を形成するが;又番ま2!は存在せずそして
z!*Z*。Z4,25さらに2.及びZ、が結合して
いる炭素原子は6員非芳香族複素現式環を形成するか;
又は zl。zR* Z3 + Z4及びz5きらにzl及び
zsが結合している炭素原子は7.に非芳香族蝮累猿式
環を形成するかの何れかであり; Eは存在しないか又は(CRa)n又はcH(cnx)
n−t(式中nは1〜4である)であり; 人は−CONH−−NHCO+、 −coo−−5(o
lr−(式中rは0.1又は2である)又は−CH,−
であり; pは0.1又は2であり; Sは0,1,2.3又は4であり; qはO又は1であり; R2は水素、C1〜6アルキルであるか又はAが−CH
,−のときヒドロキシルであす;Ra及びRbは独立し
て水素又は置換基から選ばれ; R1はCHz R9(式中Rcは任意に置換してもよい
了り−ル又はヘテロアリールである)であり;R2はC
HRIORII (式中R16は水素又はメチルであり
そしてR11はC1〜6アルキル9 c3〜.シクロア
ルキル、任意に置換していてもよいアリール又はヘテロ
アリールであるか、又はR11はアミノ、C,〜7アル
カノイルアミノ、2−オキソピロリジニル、2−オキソ
ピペリジニル又はc1〜 アルフキジカルボニルアミノ
であり: R3はCRaRtt(式中R1mはC1〜@ 7 /L
/ キA/。
又はNo (ただしもし2個がNoならばこれらはWl
及びW4である)であって他はCH,CRa又はCRb
であり; Ql、Qt及びC3の1個はSであり他の2個はCH及
びCRcである) のものであり; zl及びz2は存在せずそしてz3eZ4及びz5さら
にzs及びZ5が結合している炭素原子は5員非芳香族
複素項式環を形成するが;又番ま2!は存在せずそして
z!*Z*。Z4,25さらに2.及びZ、が結合して
いる炭素原子は6員非芳香族複素現式環を形成するか;
又は zl。zR* Z3 + Z4及びz5きらにzl及び
zsが結合している炭素原子は7.に非芳香族蝮累猿式
環を形成するかの何れかであり; Eは存在しないか又は(CRa)n又はcH(cnx)
n−t(式中nは1〜4である)であり; 人は−CONH−−NHCO+、 −coo−−5(o
lr−(式中rは0.1又は2である)又は−CH,−
であり; pは0.1又は2であり; Sは0,1,2.3又は4であり; qはO又は1であり; R2は水素、C1〜6アルキルであるか又はAが−CH
,−のときヒドロキシルであす;Ra及びRbは独立し
て水素又は置換基から選ばれ; R1はCHz R9(式中Rcは任意に置換してもよい
了り−ル又はヘテロアリールである)であり;R2はC
HRIORII (式中R16は水素又はメチルであり
そしてR11はC1〜6アルキル9 c3〜.シクロア
ルキル、任意に置換していてもよいアリール又はヘテロ
アリールであるか、又はR11はアミノ、C,〜7アル
カノイルアミノ、2−オキソピロリジニル、2−オキソ
ピペリジニル又はc1〜 アルフキジカルボニルアミノ
であり: R3はCRaRtt(式中R1mはC1〜@ 7 /L
/ キA/。
C3〜8シクロアルキル又はフェニルである)であり;
R4はC1〜6アルキル、c3〜畠シクロアルキル。炭
素を介して結合した飽和又は非飽和複素環式*、 ヒ
ドロキシルec1〜6アルコキシ、C1〜7アルカノイ
ルオキシ、アミノ。
素を介して結合した飽和又は非飽和複素環式*、 ヒ
ドロキシルec1〜6アルコキシ、C1〜7アルカノイ
ルオキシ、アミノ。
C1〜1アルカノイルアミノ、1又は2個のCt〜6ア
ルキル基により置換きれたアミノ。
ルキル基により置換きれたアミノ。
又はC1〜6アルキルスルホニル、カルボキシ、01〜
6アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、
アミノカルボニル又はCH(NHR*s ) Co、
R14(式中B−11は水素又は01〜6アルカノイル
でありそしてR14は水素又は01〜6アルキルである
)であるか;又は(Sが2〜4のとき)R4は窒素を介
して結合[た飽和又は非飽和複素環式環であり;そして 点線は任意の結合(Eが存在するとき)を表す〕の化合
物又はその製薬上許容しつる塩を提供する。
6アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、
アミノカルボニル又はCH(NHR*s ) Co、
R14(式中B−11は水素又は01〜6アルカノイル
でありそしてR14は水素又は01〜6アルキルである
)であるか;又は(Sが2〜4のとき)R4は窒素を介
して結合[た飽和又は非飽和複素環式環であり;そして 点線は任意の結合(Eが存在するとき)を表す〕の化合
物又はその製薬上許容しつる塩を提供する。
Het項が下位式(a)のとき
しばしばW3又はW4はN又はNoであり;通常EがZ
Sで結合しているときW3はNであるか。
Sで結合しているときW3はNであるか。
又はEがZSで結合しているときWlはNである。
Het環が下位式(b)のとき
しばしばQ+又はQ、はSである。
2、及びz2が存在しないとき
zl。z4及びz5の値は、zl、z4及びz5の1個
がEに結合しそしてN、CH又はC(任意の環外結合が
存在するとき)であ’) + z、 l Z4及びz
5の枦、二はo、 s、 so、 so、又はN
R(ただしRは水素又はC1〜6アルキルである)であ
り;第三はo、 s、 so。SO,。NR,CH
,又はC=0 でありただしZS及びZ4の1個及びz
4及びz5の1個は、他がS又はOのとき、CH2+C
H又はCであるか、又は他がSO又はSO8のときCH
,。CB、 C,NR又はNであるか;又はzl及びZ
、の1個がNであり他が09 S又はNRのときz4は
so、 so、又はC=0であるか;又はzlがCOで
あり、z4がOでありそしてZSがCHである場合を含
む。
がEに結合しそしてN、CH又はC(任意の環外結合が
存在するとき)であ’) + z、 l Z4及びz
5の枦、二はo、 s、 so、 so、又はN
R(ただしRは水素又はC1〜6アルキルである)であ
り;第三はo、 s、 so。SO,。NR,CH
,又はC=0 でありただしZS及びZ4の1個及びz
4及びz5の1個は、他がS又はOのとき、CH2+C
H又はCであるか、又は他がSO又はSO8のときCH
,。CB、 C,NR又はNであるか;又はzl及びZ
、の1個がNであり他が09 S又はNRのときz4は
so、 so、又はC=0であるか;又はzlがCOで
あり、z4がOでありそしてZSがCHである場合を含
む。
Zl、Z4及びZSの例は従って以下のものを含む。
好ましくは、zlはCOであり、z4はNであり、ZS
はCHでありそしてEはz4に結合している。
はCHでありそしてEはz4に結合している。
2、が存在しないとき
ZM o z、 e z4及び2.の値は、ZM I
ZS 1 z4及びz5の1個がEに結合してそしてN
、CH又はC(任意の環外結合が存在する)でありyZ
l。
ZS 1 z4及びz5の1個がEに結合してそしてN
、CH又はC(任意の環外結合が存在する)でありyZ
l。
Zs、Za及びz5の他がo、 s、 so、 so、
又はNR(ここでRは水素又はC1−。アルキルである
)であ’) ; zl + zl w z4及び2.の
他はO,S。
又はNR(ここでRは水素又はC1−。アルキルである
)であ’) ; zl + zl w z4及び2.の
他はO,S。
so、 soオ、NR又はCH,であり;そしてZオ。
zl、Z4及びZsの他はS、 So、 80R,NR
,CH。
,CH。
又はC=0でありただし2!及びzlの1個、z。
及びz4の1個又はz4及びZSの1個を1他力;S又
は0のときCH,、CH又はCであるか、又しま他がS
O又はso、のときCH,、CH,C,NR又はNであ
るか;又はZ z / Z 4は、Zz / Z s及
びZ4/Z5H7)1個がN又はNRであり他が0.S
。
は0のときCH,、CH又はCであるか、又しま他がS
O又はso、のときCH,、CH,C,NR又はNであ
るか;又はZ z / Z 4は、Zz / Z s及
びZ4/Z5H7)1個がN又はNRであり他が0.S
。
N又はNRのときSo、Sow又はC=Oである力1;
又はZM −ZSl −Z4− Zs バーNRCOC
ON < 又kt\NC0CONR(であるか;又はZ
1 / Z 5はCOであり Z 3 / Z 4は
0でありz4.zs/z3.z3はCH及びCH,であ
る場合を含む。
又はZM −ZSl −Z4− Zs バーNRCOC
ON < 又kt\NC0CONR(であるか;又はZ
1 / Z 5はCOであり Z 3 / Z 4は
0でありz4.zs/z3.z3はCH及びCH,であ
る場合を含む。
即ち下記のものは22〜z5で排除される。
r+)N −Nを除くがしかしN−N−Noない隣接す
る同一のへテロ原子(0,S、N); (1!i) S Ox −SOy又は0−8y(X及び
74まO〜2);(iv)o −c −o、 5−c−
o、 5−c−s ;()co−so又はco−So
w: (VL)それらの1個がNでない限りCOのとき2によ
シ分離される2個のへテロ原子(0,S、 N) ;C
v:Dzz 〜zSの2個より多いものがCOである。
る同一のへテロ原子(0,S、N); (1!i) S Ox −SOy又は0−8y(X及び
74まO〜2);(iv)o −c −o、 5−c−
o、 5−c−s ;()co−so又はco−So
w: (VL)それらの1個がNでない限りCOのとき2によ
シ分離される2個のへテロ原子(0,S、 N) ;C
v:Dzz 〜zSの2個より多いものがCOである。
2倉
zs 。
及びzs
の例は従って次のもの
を含む。
W3がNであり他のWがCH,CRa又はCRbのとき
、しげしFf、z、はSであ、9 zs &iCH,テ
ありz4はCOでありzlIはNでありそしてEはZ、
で結合している。
、しげしFf、z、はSであ、9 zs &iCH,テ
ありz4はCOでありzlIはNでありそしてEはZ、
で結合している。
21〜Z、の複素環式環のへテロ原子は、酸素。
硫黄、so、so□窒素又はN−アルキルから選ばれる
1、環は、不飽和(C=C)又は環外オキソに結合した
炭素(C=O)を含むことができる。
1、環は、不飽和(C=C)又は環外オキソに結合した
炭素(C=O)を含むことができる。
zl # zl * zs @ Z4 及びzsの例
は従って以下のものを含む。
は従って以下のものを含む。
ただしXはO,S、 So、 So、、 NI(、N
−C,〜6アルキル又はCH,である。
−C,〜6アルキル又はCH,である。
好ましくはEは窒素原子に結合している。
下位式(&)のRa及びRhの好適な例は、ノ・ロゲン
、CIP−6アルキル、自、、6アルコキシ、シアノ。
、CIP−6アルキル、自、、6アルコキシ、シアノ。
CHO又は任意に置換されていてもよいアミノにより置
換された自〜6アルキルから選ばれた部分を含むか、又
はRa / Rbは基NR,R,、CO,Rs(ここで
R5は水素、CI〜6アルキル又は任意に置換されてい
てもよいベンジルでありそしてR6は水素又はC1〜6
アルキルである)である。
換された自〜6アルキルから選ばれた部分を含むか、又
はRa / Rbは基NR,R,、CO,Rs(ここで
R5は水素、CI〜6アルキル又は任意に置換されてい
てもよいベンジルでありそしてR6は水素又はC1〜6
アルキルである)である。
R&及びRbの1個は水素で、l)そして他はノ・ログ
ン置換基であるとき、置換基は好ましくはW1〜W4
の1個がN又はNoのとき環窒素原子に関して3位に
ある。
ン置換基であるとき、置換基は好ましくはW1〜W4
の1個がN又はNoのとき環窒素原子に関して3位に
ある。
下位式(b)のRcの好適な例はCt−*アルキル。
任意に置換ちれていてもよいアミノ、シアノ又は任意に
置換されていてもよいアミノによ多置換されたC、〜・
アルキルから選ばれる部分を含むか、又はRcはCOx
Rs (ただしR,は水素* C1〜mアルキル又
は任意に置換されていてもよいベンジルである)である
。
置換されていてもよいアミノによ多置換されたC、〜・
アルキルから選ばれる部分を含むか、又はRcはCOx
Rs (ただしR,は水素* C1〜mアルキル又
は任意に置換されていてもよいベンジルである)である
。
Ra / Rb / Rcの任意に置換されていてもよ
いアミノ基の置換基の好適な例は、従ってC1〜@アル
キル又はカルボキシにより置換されたC!〜6アルキル
又は自〜6アルコキシカルボニルから独立して選ばれた
1又は2個の基を含む。
いアミノ基の置換基の好適な例は、従ってC1〜@アル
キル又はカルボキシにより置換されたC!〜6アルキル
又は自〜6アルコキシカルボニルから独立して選ばれた
1又は2個の基を含む。
一方、Ra / Rb / RcのNR,R,又は他の
置換したアミン基は、ピロリジニル、ピペリジニル、モ
ルホリニル又はピペラジニル;C1〜6アルキルによシ
任意にN置換したもの又はそのNオキシドとしてである 好ましくはlζa及O1■ζbの1個は水素であって他
はC)(、NTTオ、CO,H又はCHヨN)ICH,
Co、Hである。
置換したアミン基は、ピロリジニル、ピペリジニル、モ
ルホリニル又はピペラジニル;C1〜6アルキルによシ
任意にN置換したもの又はそのNオキシドとしてである 好ましくはlζa及O1■ζbの1個は水素であって他
はC)(、NTTオ、CO,H又はCHヨN)ICH,
Co、Hである。
Rcは好ましくは水素である。
A及びp及びqの値に関して、下記の文献をここに引用
する。
する。
1、 J、MedoChem、 1988.31.4
918(p=1. q=o、 A=−CONH−)2、
J、 Med、Chem、 1987.30.12
24(p=2. q=O,A=−NHCO−)3、
J、Med、Chem。1987.31.701(p=
o、q=O,A=−COO−) 4、 J、Med、 ehem、 1987.31.
1839(p−1,q=1. A= −CONH−)5
、 J、Med、Chem、1987,30.172
9そして引用文献(p= 2. q−1,A=8(0)
r)6、 国際41訂出願第887’05050号明
細宿(p=o、 q+=l、 A=CI、、 Rz=O
H)7、 ヨーロッパ特許公開第172346号明?1
411@。
918(p=1. q=o、 A=−CONH−)2、
J、 Med、Chem、 1987.30.12
24(p=2. q=O,A=−NHCO−)3、
J、Med、Chem。1987.31.701(p=
o、q=O,A=−COO−) 4、 J、Med、 ehem、 1987.31.
1839(p−1,q=1. A= −CONH−)5
、 J、Med、Chem、1987,30.172
9そして引用文献(p= 2. q−1,A=8(0)
r)6、 国際41訂出願第887’05050号明
細宿(p=o、 q+=l、 A=CI、、 Rz=O
H)7、 ヨーロッパ特許公開第172346号明?1
411@。
(p =O,q =1. A=CH,、RZ=H)工ζ
9及びR,1がアリールのときの好適な値は、フェニル
又はナフチルを′ムみ、ぞしてヘテロアリールのとき5
−又はC員単珈又は9−又は1〇−員二環を含ゆ、その
中で5−文は6−員単墳ヘテロアリールが好ましい。さ
らに、5−又は6−員単環又は9−又は1〇−員二環へ
テロアリールは好ましくは1. 2又は3個のへテロ原
子を含み、それらは酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれ
そして1個より多いヘテロ原子の場合には同−又は異る
。酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる1、2又は3個
のへテロ原子を含む5−又は6−員単環へテロアリール
の例は、フリル、チエニル、ピリル、オキザゾリル、チ
アゾリル、イミダゾリル及びチアジアゾリル、及びピリ
ジル、ビリダジル。
9及びR,1がアリールのときの好適な値は、フェニル
又はナフチルを′ムみ、ぞしてヘテロアリールのとき5
−又はC員単珈又は9−又は1〇−員二環を含ゆ、その
中で5−文は6−員単墳ヘテロアリールが好ましい。さ
らに、5−又は6−員単環又は9−又は1〇−員二環へ
テロアリールは好ましくは1. 2又は3個のへテロ原
子を含み、それらは酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれ
そして1個より多いヘテロ原子の場合には同−又は異る
。酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる1、2又は3個
のへテロ原子を含む5−又は6−員単環へテロアリール
の例は、フリル、チエニル、ピリル、オキザゾリル、チ
アゾリル、イミダゾリル及びチアジアゾリル、及びピリ
ジル、ビリダジル。
ピリミジル、ピラゾリル及びトリアゾリルを含む。
このような基の好ましい例は、フラニル、チエニル、ピ
リル及びピリジル、特に2−及び3−フラニル、2−及
び3−ピリル、2−及び3−チエニル及び2−3−及び
4−ピリジルを含む。酸素。
リル及びピリジル、特に2−及び3−フラニル、2−及
び3−ピリル、2−及び3−チエニル及び2−3−及び
4−ピリジルを含む。酸素。
窒素及び硫黄の群から選ばれる2又は3個のへテロ原子
を含む9−又は1o−員二珍ヘテロアリール17) $
11 ハ、ベンゾフラニル。ベンゾチエニル。
を含む9−又は1o−員二珍ヘテロアリール17) $
11 ハ、ベンゾフラニル。ベンゾチエニル。
インドリル及びインダゾリル、キノリル及びイソキノリ
ル及びキナゾリルを百む。このような基の例は、2−及
び3−ベンゾフラニル、2−及び3−ペンゾチエニル、
及び2−及び3−インドリル及び2−及び3−キノリル
及び、R■について4−ベンズイミダゾリルを含む。
ル及びキナゾリルを百む。このような基の例は、2−及
び3−ベンゾフラニル、2−及び3−ペンゾチエニル、
及び2−及び3−インドリル及び2−及び3−キノリル
及び、R■について4−ベンズイミダゾリルを含む。
ベンジルのときのRs及びR9及びR11の任意の置換
のための基又は原子の好適な例は、C1〜4アルキルe
C1〜番アルコキシ、ハロゲン1llf弗紫、塩素
、臭素)。ヒドロキシル、ニトロ及ヒシアノから独立し
て選ばれる1、2又は3個の置換基を含む。
のための基又は原子の好適な例は、C1〜4アルキルe
C1〜番アルコキシ、ハロゲン1llf弗紫、塩素
、臭素)。ヒドロキシル、ニトロ及ヒシアノから独立し
て選ばれる1、2又は3個の置換基を含む。
Roの好ましい例は、フェニル及びナフチルを含み、そ
してR11がアリール又はヘテロアリールのときの好ま
しい例は、フェニル。 イミダゾール−4−イル及び−
2−イル、ピラゾール−1−イル及び4−メチルピラゾ
ール−1−イルを含ム。
してR11がアリール又はヘテロアリールのときの好ま
しい例は、フェニル。 イミダゾール−4−イル及び−
2−イル、ピラゾール−1−イル及び4−メチルピラゾ
ール−1−イルを含ム。
好ましくは、R2を含むアミノ酸残基は、Leu。
β−ピラゾリ−ルアラニン又はHisである。
ここで用いることのできる略称は次の通りである。
アミノ酸残基
ヒスチジン
イソロイシン
ロイシン
1−ナフチルアラニン
ノルロイシン
フェニルアラニン
α−アミノ酸成分は、
形)にある。
特別な態様では、
略称
His
1e
Leu
A1a
le
Phe
(S)−立体配置(又はL−
本発明は式(IA)
(式中XはPheであり;
YはLeu又はHisfあシ;
R31tiシクロヘキシルメチルであ、b;R41は0
4〜5アルキルでありそしてSはOであるか。
4〜5アルキルでありそしてSはOであるか。
又はSは2〜4でありそしてH,1はカルボキシ又は飽
和又は非飽和複素現式巾であり;そして残シの司笈基は
式1で規定した通りである)の化合物又はその製薬上許
容しうる地を提供する。
和又は非飽和複素現式巾であり;そして残シの司笈基は
式1で規定した通りである)の化合物又はその製薬上許
容しうる地を提供する。
式(1)及び(IA)のRa、Rb、Rz、R及びR4
−R11のアルキル基の好適な基は、メチル9 エチ#
、n+。
−R11のアルキル基の好適な基は、メチル9 エチ#
、n+。
及cF4y−10ビル、■−第二級−イソ−及び第三級
−ブチルl ” −04/ −1第三級−及びネオ−
ペンチルを含む。03〜Bシクロアルキル基は、シクロ
プロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキ
シル、シクロヘプチル及びシクロオクチルを含む。
−ブチルl ” −04/ −1第三級−及びネオ−
ペンチルを含む。03〜Bシクロアルキル基は、シクロ
プロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキ
シル、シクロヘプチル及びシクロオクチルを含む。
Ra及びRbハロゲンの好適な基は、弗素、塩素、臭素
及び沃雰好せしくは塩素又は臭素を含む。
及び沃雰好せしくは塩素又は臭素を含む。
好ましくはR4又はR41はアルキルのときイソープナ
ルである。
ルである。
R4の好適な例は、単環へテロアリールのときR9及び
R11について記載したもの、好ましくは3−ピリジル
又はそのN−オキシド又は1−又は2−イミダゾリルを
含む。
R11について記載したもの、好ましくは3−ピリジル
又はそのN−オキシド又は1−又は2−イミダゾリルを
含む。
R4が飽和抄累猿式環のとき、好適な例はビペリジニル
、ピロリジニル、ピペラジニル及ヒモルホリニル:1個
以上のCI−4アルキル基により任7會にN +y換σ
れたもの又はそのNオキシドとしてをもむ。
、ピロリジニル、ピペラジニル及ヒモルホリニル:1個
以上のCI−4アルキル基により任7會にN +y換σ
れたもの又はそのNオキシドとしてをもむ。
式(1)及びCIA)の右手の配列は、好ましくはR3
又はR3”を含むアミノ酸からNH(Cut )8R4
まで4(S)−アミノ−5−シクロヘキシル−3(S)
−ヒドロキシ−ペンタン酸(ACHPA)で86゜好ま
しくはnは1. 2. 3又は4である。
又はR3”を含むアミノ酸からNH(Cut )8R4
まで4(S)−アミノ−5−シクロヘキシル−3(S)
−ヒドロキシ−ペンタン酸(ACHPA)で86゜好ま
しくはnは1. 2. 3又は4である。
2!が存在しないとき、Eは望ましくはn = 2の場
合z2に関して4−位に、n〉2の場合に3位に結合し
ている。zl及びztが存在しないとき、Eは好ましく
はn = 2の場合23に関して3位に、n〉2の場合
2位にある。2!及び2.が存在するとき、Eは通常窒
素原子に又は炭素原子のとき21又は2.に結合する。
合z2に関して4−位に、n〉2の場合に3位に結合し
ている。zl及びztが存在しないとき、Eは好ましく
はn = 2の場合23に関して3位に、n〉2の場合
2位にある。2!及び2.が存在するとき、Eは通常窒
素原子に又は炭素原子のとき21又は2.に結合する。
Eは好ましくは窒素原子に結合する。
製薬上許容しうる地は、酸付加塩を含み、それらは例え
ば無機酸例えば地酸、臭化水素酸、オルト燐酸又は硫酸
、又は有機酸例えばメタンスルホン酸、トルエンスルホ
ン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン配、乳酸9
くえん酸、酒イコ酸。
ば無機酸例えば地酸、臭化水素酸、オルト燐酸又は硫酸
、又は有機酸例えばメタンスルホン酸、トルエンスルホ
ン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン配、乳酸9
くえん酸、酒イコ酸。
フマール酸1.!lllんこ酸。こはく酸、ザルチル酸
又はアセチルザルチル酸との塩である。。
又はアセチルザルチル酸との塩である。。
y、!薬上片′1答しうる塩は、又アルカリ金践塩例え
ばナトリウム又はカリウム、アルカリ土類金属塩例えば
カルシウム又はマグネシウム及びアンモニウム又は置換
アンモニウム塩例えば低級アルキルアミン例えばトリエ
チルアミン、ヒドロキシ低級アルキルアミン例えば2−
ヒドロキシエチルアミン、ビス−(2−ヒドロキシエチ
ル)−アミン又はトリス−(2−ヒドロキシエチル)−
アミンとのものを含むことができる。
ばナトリウム又はカリウム、アルカリ土類金属塩例えば
カルシウム又はマグネシウム及びアンモニウム又は置換
アンモニウム塩例えば低級アルキルアミン例えばトリエ
チルアミン、ヒドロキシ低級アルキルアミン例えば2−
ヒドロキシエチルアミン、ビス−(2−ヒドロキシエチ
ル)−アミン又はトリス−(2−ヒドロキシエチル)−
アミンとのものを含むことができる。
本発明の化合物は溶媒和物例えば水和物として存在でき
、そしてそれらは、式(1)の化合物又はその塩がここ
で引用されるときは何時でももまれることは理解されよ
う。
、そしてそれらは、式(1)の化合物又はその塩がここ
で引用されるときは何時でももまれることは理解されよ
う。
EがZ+ (存在するとき)/21 <存在すると
き)/z3/z4/Zs (CI−■のとき)に結合す
る式(1)及び(IA)の化合物は、R1及びRm(x
及びY中)及びR3に結合したもの及び式(IA)に示
されたものに加えて少くとも1個の不斉中心を有し、そ
れ故1個より多い立体異性体の形で存在できる。本発明
は、これらの形のそれぞれ及びその混合物を包言する。
き)/z3/z4/Zs (CI−■のとき)に結合す
る式(1)及び(IA)の化合物は、R1及びRm(x
及びY中)及びR3に結合したもの及び式(IA)に示
されたものに加えて少くとも1個の不斉中心を有し、そ
れ故1個より多い立体異性体の形で存在できる。本発明
は、これらの形のそれぞれ及びその混合物を包言する。
好ましくはR1+ Rm及びR3を有する炭素原子の
立体配置は、(S)−立体配置である。
立体配置は、(S)−立体配置である。
式(1)に記された任意の結合が存在するとき、化合物
はE及びZ()ランス及びシス)の形で存在できること
は理解されよう。本発明は、これらの形のそれぞれ及び
その混合物を包含する。
はE及びZ()ランス及びシス)の形で存在できること
は理解されよう。本発明は、これらの形のそれぞれ及び
その混合物を包含する。
本発明の化合物は好ましくは製薬上許容しつる形である
。製薬上許容しうる形によシ、特に通常の製薬添加物例
えば希釈剤及び担体を除きそして通常の投与レベルで有
毒と考えられる物質を含まない、製薬上許容できるレベ
ルの純度の形を意味するー、製薬上許容しうるレベルの
純度は、一般に通常の製薬添加物を除いて少くとも50
チ、好ましくは75チ、さらに好ましくは90%そして
よシ好ましくは95%であろう。
。製薬上許容しうる形によシ、特に通常の製薬添加物例
えば希釈剤及び担体を除きそして通常の投与レベルで有
毒と考えられる物質を含まない、製薬上許容できるレベ
ルの純度の形を意味するー、製薬上許容しうるレベルの
純度は、一般に通常の製薬添加物を除いて少くとも50
チ、好ましくは75チ、さらに好ましくは90%そして
よシ好ましくは95%であろう。
本発明の化合物は、同様な構造の化合物例えばペプチド
の合成に関する当業者に周知の方法によシ製造でき、そ
してこの点について説明のためにのみ、文献を引用する
0、S、 R,Pettit。
の合成に関する当業者に周知の方法によシ製造でき、そ
してこの点について説明のためにのみ、文献を引用する
0、S、 R,Pettit。
rsynthetic PeptidesJ(Else
vierScientific Publishing
Co。1976)。
vierScientific Publishing
Co。1976)。
不発り」は、又合成して製造きれた本発明の化合物を秋
供する。
供する。
本発明の化合物は、例えげ適切なアミノ酸と式(式中H
e t’は式(1)で規定したnetであるが下位式(
alにおいてRa ’、 Rb ’により gt換され
そして下位式(b)においてRc /によジ置換されて
おり、Ra’。
e t’は式(1)で規定したnetであるが下位式(
alにおいてRa ’、 Rb ’により gt換され
そして下位式(b)においてRc /によジ置換されて
おり、Ra’。
Rb’及びHc IはそれぞれRa、Rb及びRc又は
それに転換可能な基又は原子である)との連続したカッ
プリングによシ;又はベブチドヤブユニットの最初の!
B造そしてそれと式(n)の酸との次のカップリングに
よシ(サブユニットそれら自体は段階的に製造でれる)
形成でき、それぞれの場合にペプチド合成に用いられた
のに類似の古典的な溶液化学法を用いることができる。
それに転換可能な基又は原子である)との連続したカッ
プリングによシ;又はベブチドヤブユニットの最初の!
B造そしてそれと式(n)の酸との次のカップリングに
よシ(サブユニットそれら自体は段階的に製造でれる)
形成でき、それぞれの場合にペプチド合成に用いられた
のに類似の古典的な溶液化学法を用いることができる。
カップリング反応は、例えは式(II)の酸又はアミノ
酸の反応性カルボキシル基を活性化しそしてこれと基質
単位のアミノ基とを反応式せることにより行うことがで
きる。好ましくはラセミ化を最低にする好適な反応染付
(カップリング反応に関しそして保邪基の導入及び除去
に関し)の詳細及び基の好適且つ任蒼の活性化及び保時
化(マスキング)の詳細は、上記の文献に見い出すこと
ができる。
酸の反応性カルボキシル基を活性化しそしてこれと基質
単位のアミノ基とを反応式せることにより行うことがで
きる。好ましくはラセミ化を最低にする好適な反応染付
(カップリング反応に関しそして保邪基の導入及び除去
に関し)の詳細及び基の好適且つ任蒼の活性化及び保時
化(マスキング)の詳細は、上記の文献に見い出すこと
ができる。
Aが−CON)l−又は−Coo−以外のとき、C−末
端基はアミノ酸以外であることがffi! ’Aイはれ
るであろうし、その場合カップリングは上記の文献2゜
5.6及び7に記載烙れたように、適切な他の7レカー
サーにより行われる。
端基はアミノ酸以外であることがffi! ’Aイはれ
るであろうし、その場合カップリングは上記の文献2゜
5.6及び7に記載烙れたように、適切な他の7レカー
サーにより行われる。
従って、
本発明は、
さらに式(nu)
(式中He t’ は既に規定したHetであるが、
lta、Rb及びRc はそれぞれRa、Rb及びR
c又はそれに転換可能な基又は原子であるRa’、Rb
’及びB CIであり;A1は存在しないか又は適切な
アミノ酸又はジペプチド単位を表し;JはOH又は脱離
基であり;そして残りの可変基は既に規定した通りであ
る) の試薬と式(IV) (式中人2は存在しないか又は適切なアミノ酸又はジペ
プチド単位を表してA” +A”は−NHCHR,C0
NHCHRえCO−となシ、そして残シの可変基は既に
規定した通シである) の試薬と反応させ、次にもし所望又は必要ならば生成物
の脱保護基(AI又はAz内)及び/又はZt。
lta、Rb及びRc はそれぞれRa、Rb及びR
c又はそれに転換可能な基又は原子であるRa’、Rb
’及びB CIであり;A1は存在しないか又は適切な
アミノ酸又はジペプチド単位を表し;JはOH又は脱離
基であり;そして残りの可変基は既に規定した通りであ
る) の試薬と式(IV) (式中人2は存在しないか又は適切なアミノ酸又はジペ
プチド単位を表してA” +A”は−NHCHR,C0
NHCHRえCO−となシ、そして残シの可変基は既に
規定した通シである) の試薬と反応させ、次にもし所望又は必要ならば生成物
の脱保護基(AI又はAz内)及び/又はZt。
zt * Zs @ Z4又は2.又はzsの他のzl
e Z、 #z、、z4又はzsへの転換又はRa
’/ Rb 7 Rc ’のRa、Rb及び/又はRc
への転換及び/又はその製薬上許容しうる塩の形成を行
う ことよシなる式(1)の化合物又はその製薬上許容しう
る塩を製造する方法を提供する。
e Z、 #z、、z4又はzsへの転換又はRa
’/ Rb 7 Rc ’のRa、Rb及び/又はRc
への転換及び/又はその製薬上許容しうる塩の形成を行
う ことよシなる式(1)の化合物又はその製薬上許容しう
る塩を製造する方法を提供する。
Jの適当な例は、脱離基のとき、ハロゲン、例えば塩素
又は臭素、及びアミノ求核基によ多置換可能な他の好適
な基例えばC1〜6アルコキシカルボニルオキシをもむ
5、 しかし特にAIが存在するときJがOHであることが一
般に好ましく、そして好適なカップリンク試薬又は脱水
触媒例えばN、 N−ジシクロへキシルカルボジイミ
ド及び以下の製造例及び実施例に記載されたものを用い
て反応を行うのが一般に好ましい。
又は臭素、及びアミノ求核基によ多置換可能な他の好適
な基例えばC1〜6アルコキシカルボニルオキシをもむ
5、 しかし特にAIが存在するときJがOHであることが一
般に好ましく、そして好適なカップリンク試薬又は脱水
触媒例えばN、 N−ジシクロへキシルカルボジイミ
ド及び以下の製造例及び実施例に記載されたものを用い
て反応を行うのが一般に好ましい。
AI及び/又はA2の脱保護基は、用いる特別な1個以
上の保護基に従って、従来通シに生ずる。
上の保護基に従って、従来通シに生ずる。
製薬上許容しうる塩は従来通シに形成できる。
Zl e zt I z、 I z4又はZ、は
、S又はS。
、S又はS。
のとき、好ましくは有機過酸例えば3−クロロペルオキ
シ安息香酸の存在下非水性溶媒例えば壌素化炭化水素中
で、又は可溶性強無機酸化剤例えば過マンガン酸アルカ
リ金属塩の存在下水中で、又は過酸化水素水溶液により
、従来の酸化法によって、それぞれSO又は5O2(又
はSからSO,へ)転換できる。特に好適な別の酸化法
は、下記の製造例10bに記載されたように、マグネシ
ウムモノパーフタレートの使用を含む。
シ安息香酸の存在下非水性溶媒例えば壌素化炭化水素中
で、又は可溶性強無機酸化剤例えば過マンガン酸アルカ
リ金属塩の存在下水中で、又は過酸化水素水溶液により
、従来の酸化法によって、それぞれSO又は5O2(又
はSからSO,へ)転換できる。特に好適な別の酸化法
は、下記の製造例10bに記載されたように、マグネシ
ウムモノパーフタレートの使用を含む。
Ra’ /Rb’/Rc’基がRa / Rb / R
c以外でありそしてRa / Rb / It c基に
転換用rt1;なHet’iを含む式(1)の化合物が
、有用な新規な中間体であることは明らかであろう。多
数のこのような転換が、Ra’/Rb’/Rc’がRa
/ Rb / Rc以外のときの式(1)の最終生成
化合物についてばかりでな(、Ra/Rb / Rc
内についてもそしてそれらの中間体についても、下記の
ように可能である。
c以外でありそしてRa / Rb / It c基に
転換用rt1;なHet’iを含む式(1)の化合物が
、有用な新規な中間体であることは明らかであろう。多
数のこのような転換が、Ra’/Rb’/Rc’がRa
/ Rb / Rc以外のときの式(1)の最終生成
化合物についてばかりでな(、Ra/Rb / Rc
内についてもそしてそれらの中間体についても、下記の
ように可能である。
(i)Ra/Rbニトロ置換基は還元によジアミノ置換
基に転換できる。
基に転換できる。
(11)自〜7アシルアミノ置換基は、脱アシル化によ
ジアミノ置換基に転換できる。
ジアミノ置換基に転換できる。
(iii)下位式(a)の水1置換基は、ハロゲン化に
よりハロゲン置換基に転換できる。
よりハロゲン置換基に転換できる。
(■)アミノ置換基は、N−アルキル化によシ1又は2
個のアルキル基によって置換される対応する置換基に転
換できる。
個のアルキル基によって置換される対応する置換基に転
換できる。
(V)シアン置換基は、還元によりアミノメチル置換基
に転換できる。
に転換できる。
(■0臭素置換基は、シアン化銅(I)との反応によジ
シアノ置換基に転換できる。
シアノ置換基に転換できる。
転換(1)〜(vDは例示に過ぎずそして可能件のすべ
てをつくしていない。式(II)の中間体醸で早い段階
でこれらの転換を行うことがしばしは望ましいことが理
Mきれよう。
てをつくしていない。式(II)の中間体醸で早い段階
でこれらの転換を行うことがしばしは望ましいことが理
Mきれよう。
(1)に関し、還元は、ニトロアニソールをアミノアニ
ソールに還元するのに好適な試薬により行われる。
ソールに還元するのに好適な試薬により行われる。
(11)に関し、脱アシル化は、塩基例えば水酸化アル
カリ金蔵による処理によって行われる。
カリ金蔵による処理によって行われる。
(IV)に関し、アルキル化は、従来の条件下対応する
アルキル化剤例えば塩化物又は臭化物により行われる。
アルキル化剤例えば塩化物又は臭化物により行われる。
(切に関し、還元は、水素化硼素ナトリウム/塩化コバ
ルト又は酸化白金/水素との反応によシ生ずる。
ルト又は酸化白金/水素との反応によシ生ずる。
(■0に関し、反応は従来の条件千生ずる。
W、、Wt、W3又はW4の転換は、NからNOへのと
き、例えば3−クロロペルオキシ安息香酸を用いる、S
又はSOをSO又はSO2にするときにZ1/Z! /
Zs /Z4 / z5について用いられるのと同様な
酸化法により達成できる。
き、例えば3−クロロペルオキシ安息香酸を用いる、S
又はSOをSO又はSO2にするときにZ1/Z! /
Zs /Z4 / z5について用いられるのと同様な
酸化法により達成できる。
一般式(II)及び(III)の化合物は、それら自体
前述のと同様な標準の技術により製造できる。
前述のと同様な標準の技術により製造できる。
式(II)の酸は周知の化合物であるか、又はこれら及
び構造上同様な周知の化合物について類似の方法によシ
製造されるかの何れかである。
び構造上同様な周知の化合物について類似の方法によシ
製造されるかの何れかである。
式(V)
★ ★
HオN−CHR3’−CHoH−CHよCo、 H(V
)(S) (S) のアミノ酸の製造は、J、 Med6Chem、 19
85゜28、1779〜1790に記載されている。
)(S) (S) のアミノ酸の製造は、J、 Med6Chem、 19
85゜28、1779〜1790に記載されている。
Aが一〇〇NH−以外であるものを含む式(■のものに
相当する適切な中間体に関して、ここでは前記の文献2
〜7を参照されたい。
相当する適切な中間体に関して、ここでは前記の文献2
〜7を参照されたい。
本発明の化合物の保護された形は新規な中間体でありそ
して本発明の態様を形成することは理解きれるだろっ。
して本発明の態様を形成することは理解きれるだろっ。
本発明の化合物の製造の特に好適な方法は、下記の製造
例及び実施例に記載芒れた通りである1、カップリング
は、式(II)の酸と例えばフェニルアラニン又は1−
ナフチルアラニンとをカップリングすることにより初ま
り、次にY例えばロイシン又はヒスチジンとカップリン
グしそしてitに式(■のアミノ酸とカップリングする
ことKJ:、!l)連続して行うことができる。しかし
、好ましい態様では、式(If)の酸は、式(■のアミ
ノ酸;ロイシン、ヒスチジン又は他のRaち有アミノ酸
;及びフェニルアラニン又はナフチルアラニンの間で形
成きれたトリペプチド単位とカップリングするか;又は
別に式(■)の酸はフェニルアラニン又はナフチルアラ
ニンとカップリングしそしてこれはnt S有アミノ酸
と式(■のアミノ酸との間で形成されたジペプチド単位
とカップリングする。
例及び実施例に記載芒れた通りである1、カップリング
は、式(II)の酸と例えばフェニルアラニン又は1−
ナフチルアラニンとをカップリングすることにより初ま
り、次にY例えばロイシン又はヒスチジンとカップリン
グしそしてitに式(■のアミノ酸とカップリングする
ことKJ:、!l)連続して行うことができる。しかし
、好ましい態様では、式(If)の酸は、式(■のアミ
ノ酸;ロイシン、ヒスチジン又は他のRaち有アミノ酸
;及びフェニルアラニン又はナフチルアラニンの間で形
成きれたトリペプチド単位とカップリングするか;又は
別に式(■)の酸はフェニルアラニン又はナフチルアラ
ニンとカップリングしそしてこれはnt S有アミノ酸
と式(■のアミノ酸との間で形成されたジペプチド単位
とカップリングする。
前述したように、本発明の化合物は、レニン阻害剤であ
ることが分っており、それ故それらは高加圧の治療に用
いられる可能性がある1、それらは、又前述の他の疾患
及び障害に用いられるEIT能性がある。
ることが分っており、それ故それらは高加圧の治療に用
いられる可能性がある1、それらは、又前述の他の疾患
及び障害に用いられるEIT能性がある。
本発明は、文武(1)の化合物又はその製薬上W1容し
うる塩及び製薬上許容しうる担体を含む製薬組成物を提
供する。特に、本発明は、抗菌IIIIl圧に不動な量
の式(1)の化合物又はその製薬上W1容しうる塩及び
製薬上11容しつる担体を含む抗高拍l王製薬組成物を
提供する。
うる塩及び製薬上許容しうる担体を含む製薬組成物を提
供する。特に、本発明は、抗菌IIIIl圧に不動な量
の式(1)の化合物又はその製薬上W1容しうる塩及び
製薬上11容しつる担体を含む抗高拍l王製薬組成物を
提供する。
組成物は好ましくは経口投与用に適合ちれる。
しかし、それらは他の投与の態様例えば心不全にかかつ
ている患者には非経口投与用に適合できる。
ている患者には非経口投与用に適合できる。
他の投力の態様は、舌下又は刺皮投与、又は例えば緑内
障の治療のための点眼薬組成物を含む。
障の治療のための点眼薬組成物を含む。
本発明の組成物は、錠剤9 カプセル、パック。
バイアル、粉末、顆粒、トローチ、座部、再溶解可能な
粉末又は涜剤例えば経口又は滅菌非経口溶液又は懸濁液
の形にできる。
粉末又は涜剤例えば経口又は滅菌非経口溶液又は懸濁液
の形にできる。
投与の一定性を得るために、本発明の組成物は単位投与
の形にあるのが好ましい。
の形にあるのが好ましい。
経口投与用の1位投与の形は、錠剤及びカプセルであり
、そして従来の添加物例えば結合剤例えばシロップ、ア
ラビヤゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガントガム
又はポリビニルピロリドン;充填剤例えばラクトース、
砂糖、とうもろこし澱L 燐mカルシウム、ソルビトー
ル又はグリシン;打錠用滑沢剤例えばステアリン酸マグ
ネシウム;崩壊剤例えば澱粉、ポリビニルピロリドン9
ナト(=14) リウム澱粉グリコラート又は做結晶セルロース;又はf
R薬上許容しうる湿淵剤例えばナトリウムラウリルサル
フェートを言むことができる。
、そして従来の添加物例えば結合剤例えばシロップ、ア
ラビヤゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガントガム
又はポリビニルピロリドン;充填剤例えばラクトース、
砂糖、とうもろこし澱L 燐mカルシウム、ソルビトー
ル又はグリシン;打錠用滑沢剤例えばステアリン酸マグ
ネシウム;崩壊剤例えば澱粉、ポリビニルピロリドン9
ナト(=14) リウム澱粉グリコラート又は做結晶セルロース;又はf
R薬上許容しうる湿淵剤例えばナトリウムラウリルサル
フェートを言むことができる。
固体経口組成物は、混合、充填。打錠などの従来の方法
によ#)製造できる。混合操作の反彷が、多量の充填剤
を用いるこれら組成物の全体中に活性剤を分布させるの
に用いることができる。
によ#)製造できる。混合操作の反彷が、多量の充填剤
を用いるこれら組成物の全体中に活性剤を分布させるの
に用いることができる。
このような操作は、もちろん当業者にとり周知である。
錠剤は、通常の製薬上の実施において周知の方法によシ
、特に腸溶性コーティングによシコーティングできる。
、特に腸溶性コーティングによシコーティングできる。
経口液剤は、例えばエマルション、シロップ又はエリキ
シルの形であるか、又は使用前に水又は他の好適な媒体
により再溶解可能な乾燥生成物として提供できる。この
ような洩剤は、従来の添加物例えば沈澱防止剤例えばソ
ルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、
ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロ
ース。
シルの形であるか、又は使用前に水又は他の好適な媒体
により再溶解可能な乾燥生成物として提供できる。この
ような洩剤は、従来の添加物例えば沈澱防止剤例えばソ
ルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、
ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロ
ース。
ステアリン酸アルミニウムゲル9水素化食用脂;乳化剤
例えばレシチン、ソルビタンモノオレエート又はアラビ
アゴム;非水性媒体(食用油を含むことができる)例え
ばアーモンド油1分留ココナツツ油、油状ニスTル例え
ばグリセリンのエステル、プロピレングリコール又はエ
チルアルコール;保存料例えばメチル又はプロピルp−
ヒドロキシベンゾエート又はソルビン酸;そしてもし所
望ならば従来の香味料又は着色剤を含むことができる。
例えばレシチン、ソルビタンモノオレエート又はアラビ
アゴム;非水性媒体(食用油を含むことができる)例え
ばアーモンド油1分留ココナツツ油、油状ニスTル例え
ばグリセリンのエステル、プロピレングリコール又はエ
チルアルコール;保存料例えばメチル又はプロピルp−
ヒドロキシベンゾエート又はソルビン酸;そしてもし所
望ならば従来の香味料又は着色剤を含むことができる。
非経口投与のためには、流体単位投与の形は、化合物及
び滅菌媒体を利用して製造きれ、そして用いられる濃度
に応じて媒体中に懸濁又は溶解される。?溶液を製造す
るに当って、化合物は注射用の水に溶解され、好適なバ
イアル又はアンプルに充填する前に滅菌濾過されそして
シールされる。
び滅菌媒体を利用して製造きれ、そして用いられる濃度
に応じて媒体中に懸濁又は溶解される。?溶液を製造す
るに当って、化合物は注射用の水に溶解され、好適なバ
イアル又はアンプルに充填する前に滅菌濾過されそして
シールされる。
有利には、助剤例えば局所麻酔剤、保存料及びバッファ
ー剤が媒体中に溶解烙れる。安定性を増すために、組成
物はバイアルに注入後凍結きれそして水を真空下除く。
ー剤が媒体中に溶解烙れる。安定性を増すために、組成
物はバイアルに注入後凍結きれそして水を真空下除く。
非経口懸濁液は実質的に同一のやり方で製造されるが、
ただし化合物は溶解される代りに媒体中に懸濁され、そ
して滅菌は濾過により達成できない。化合物は、滅菌媒
体に懸濁きれる前にエチレンオキシドにさらすことによ
シ滅菌できる。有利には、界面活性剤又は洋酒】剤が組
成物に言まれて、化合物の均一な分布を助ける。
ただし化合物は溶解される代りに媒体中に懸濁され、そ
して滅菌は濾過により達成できない。化合物は、滅菌媒
体に懸濁きれる前にエチレンオキシドにさらすことによ
シ滅菌できる。有利には、界面活性剤又は洋酒】剤が組
成物に言まれて、化合物の均一な分布を助ける。
R皮投与では、7153所便用に好適な処方物を用いる
ことができ、什劾に侵透促進剤をも“むことができる、
・ 組成物は、投IJの方法に■しじて0.1〜99重廿チ
好才しくは10〜60重量係の活性物質を含むことがで
きる 本発明に、8らにヒトを含む哺乳動物における制面圧の
予防又は治療法を提供し、それは病気にかかった哺乳動
物に抗高血圧に有効なtの式(11の化合物又はその製
薬上許容しうる塩を投与することよりなる 有効な量は、本発明の化合物の相対的有効性。
ことができ、什劾に侵透促進剤をも“むことができる、
・ 組成物は、投IJの方法に■しじて0.1〜99重廿チ
好才しくは10〜60重量係の活性物質を含むことがで
きる 本発明に、8らにヒトを含む哺乳動物における制面圧の
予防又は治療法を提供し、それは病気にかかった哺乳動
物に抗高血圧に有効なtの式(11の化合物又はその製
薬上許容しうる塩を投与することよりなる 有効な量は、本発明の化合物の相対的有効性。
治療される高血圧の程度及び患者の体重に依存するだろ
う3、しかし、本発明の組成物の単位投与の形は、本発
明の化合物を0.1〜500■、芒らに普通には1〜1
00q例えば2〜50■例えば2゜3、4.5. 10
.20又は30町を含むことができる。このような組成
物は、1日1〜6回さらに普通には1日2〜4回投与で
き、そして1日当りの投与量は70Kqの成人に対して
1〜100011Pさらに特に5〜500IIIPであ
る。
う3、しかし、本発明の組成物の単位投与の形は、本発
明の化合物を0.1〜500■、芒らに普通には1〜1
00q例えば2〜50■例えば2゜3、4.5. 10
.20又は30町を含むことができる。このような組成
物は、1日1〜6回さらに普通には1日2〜4回投与で
き、そして1日当りの投与量は70Kqの成人に対して
1〜100011Pさらに特に5〜500IIIPであ
る。
毒性掌上の作用は前述の投与量の範囲では示妊れない。
本発明はさらに高血圧の治療又は予防に用いられる式(
I)の化合物又はその製薬上許容しうる塩を提供する。
I)の化合物又はその製薬上許容しうる塩を提供する。
下記の製造例は中間体の製造に関し、そして下記の実施
例は式CI)の化合物のa造に関する。
例は式CI)の化合物のa造に関する。
下記の表は製造場れる構造を示す。(米はEの結合点を
示す)。
示す)。
下記において、用いた略称は次の通りである。
略 称 定 義ACHPA
A 4(S)−アミノ−5−シクロヘキシル−
3(S)−ヒドロキシペ ンタン酸イソブチルアミド A CHP A 4 (S)−アミノ−5−
シクロへギシルー3 (S) − ヒ ドロキシペ ンタン酸 OC BZ Bu PI 第三級−ブトキシカルボニル ベンジルオキシカルボニル イソブチル 3−(1−イミダゾリル)プ ロピルアミノ 表 Ra−ACHPA−Rt −< c H,)n CO−Ru 表 (続 き 表 −(CH,)nCo−Phe−Leu−ACHPARt
z3 z4 zs n Rt 塩/溶媒和物
表 表 t)co−Ru 0!v1e 翫 CT(。
A 4(S)−アミノ−5−シクロヘキシル−
3(S)−ヒドロキシペ ンタン酸イソブチルアミド A CHP A 4 (S)−アミノ−5−
シクロへギシルー3 (S) − ヒ ドロキシペ ンタン酸 OC BZ Bu PI 第三級−ブトキシカルボニル ベンジルオキシカルボニル イソブチル 3−(1−イミダゾリル)プ ロピルアミノ 表 Ra−ACHPA−Rt −< c H,)n CO−Ru 表 (続 き 表 −(CH,)nCo−Phe−Leu−ACHPARt
z3 z4 zs n Rt 塩/溶媒和物
表 表 t)co−Ru 0!v1e 翫 CT(。
O
N*
翫
Phe−Leu
A(:IIPA−API
CH。
O
N半
Phe−Leu−ACHPA−API
表
製造例1
10チ水酸化ナトリウム水溶液(0,7ゴ)を0℃でエ
タノール(5tnt)中のエチル2.3−ジヒドロフロ
(3,2−b)−ピリジン−3−アセテ−) (Te
t Letts 1985. 26. 49゜
6001−6004)(0,32f)の攪拌溶液に滴
下し、そして得られた混合物を18時間室温で攪拌した
。水(5011,lりを加えそして水酊液をクロロホル
ムによシ洗った。
タノール(5tnt)中のエチル2.3−ジヒドロフロ
(3,2−b)−ピリジン−3−アセテ−) (Te
t Letts 1985. 26. 49゜
6001−6004)(0,32f)の攪拌溶液に滴
下し、そして得られた混合物を18時間室温で攪拌した
。水(5011,lりを加えそして水酊液をクロロホル
ムによシ洗った。
水性層を10%くえん酸水溶液によシ中和しそして真空
下蒸発させた。残渣をクロロホルムによ多処理し、p過
しそしてσ4液を真空丁蒸発して白色の固体として表題
化合物(0,17f)を得た。
下蒸発させた。残渣をクロロホルムによ多処理し、p過
しそしてσ4液を真空丁蒸発して白色の固体として表題
化合物(0,17f)を得た。
NMR(δ)(DMSOdg) : 2.1 (IH,
dd )、 2.6 (I H。
dd )、 2.6 (I H。
d d ) 、3.65 (I H−m )14.25
(I Hlt ) −4,8(I Lt )、 7.
05 (2H,m)、 7.95 (IH,m )製造
例2 アクリル酸メチル(0,18−〇を乾燥ジメチルホルム
アミド(DMF)(5*)中の2゜3−ジヒドロ−3−
オキソ−4H−ピリド[3,2−b :] −4−オキ
ソジン(0502)及び無水炭酸カリウム(0,41f
)の攪拌混合物に滴下した。反応混合物を66時間室温
で攪拌し、水に注ぎそしてクロロホルム(3X100d
)拠よシ抽出した。合わせた抽出物を乾燥(Nag 5
O4)シそして溶媒を真空下除いた。粗生成物を醋酸エ
チル/石油エーテル(bp 60〜80℃)(0〜30
%酢酸1チル、勾配)を用いるシリカゲルのクロマトグ
ラフィにより精製し5て白色の固体として表題、化合物
(048り)を得た。
(I Hlt ) −4,8(I Lt )、 7.
05 (2H,m)、 7.95 (IH,m )製造
例2 アクリル酸メチル(0,18−〇を乾燥ジメチルホルム
アミド(DMF)(5*)中の2゜3−ジヒドロ−3−
オキソ−4H−ピリド[3,2−b :] −4−オキ
ソジン(0502)及び無水炭酸カリウム(0,41f
)の攪拌混合物に滴下した。反応混合物を66時間室温
で攪拌し、水に注ぎそしてクロロホルム(3X100d
)拠よシ抽出した。合わせた抽出物を乾燥(Nag 5
O4)シそして溶媒を真空下除いた。粗生成物を醋酸エ
チル/石油エーテル(bp 60〜80℃)(0〜30
%酢酸1チル、勾配)を用いるシリカゲルのクロマトグ
ラフィにより精製し5て白色の固体として表題、化合物
(048り)を得た。
N、MR(δl (CDC13) :2.75 (2
H,t )。3.65(3H。
H,t )。3.65(3H。
s)、4.45(2H,B、4.7(2H,s)、6.
9(IH。
9(IH。
dd)、7.2(IH,dd)、80(1)(、dd)
。
。
ン酸
10%水酸化ナトリウム水酸液C0,56m1)をメタ
ノール(5m)中のメチル 2.3−ジヒドロー3−オ
キソ−4且−ピリド(3,2−b ) −4−オキサジ
ン−4−プロパノ:x−−) (0,47t)の冷却且
つ攪拌した溶液に加え、得られた混合物を21時間室温
で攪拌した。溶媒を真空下蒸発しそして残渣を水に溶解
しそして2M塩酸にょシ中性に調節した。溶液を凍結乾
珠しそして残渣をメタノール/ジクロロメタン(1:5
混合物)にょ多処理した。p過及びPl+ffiの蒸発
により白色の固体として表題化合物(0,4or)を得
た。
ノール(5m)中のメチル 2.3−ジヒドロー3−オ
キソ−4且−ピリド(3,2−b ) −4−オキサジ
ン−4−プロパノ:x−−) (0,47t)の冷却且
つ攪拌した溶液に加え、得られた混合物を21時間室温
で攪拌した。溶媒を真空下蒸発しそして残渣を水に溶解
しそして2M塩酸にょシ中性に調節した。溶液を凍結乾
珠しそして残渣をメタノール/ジクロロメタン(1:5
混合物)にょ多処理した。p過及びPl+ffiの蒸発
により白色の固体として表題化合物(0,4or)を得
た。
?、”Mrも(δ) (DMSOd6): 2.2 (
2I(、t )、 −1,1(2)I、 t)。
2I(、t )、 −1,1(2)I、 t)。
4.7(2)I、 a)、 7.0(IH,rn)7.
35(IH,dd)。
35(IH,dd)。
8.0(IH,dd)。
製造例3
乾燥nhxF(10mg)中(7)BOC−ACHPA
−OH(1,21)及び1−ヒドロキシベンゾ・トリア
ゾール(HOBT)(0,5Hf)の攪拌目、っ氷冷し
た混合物K、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3
−工f /l、 力/l/ ホジイミド−HCI(DE
C)C0,73t)を加エタ。10分後N−(3−アミ
ノプロピル)イミダゾール(o、6s−)を加えそして
攪拌を16時間続けた。水を加えそして溶液を酢酸エチ
ル(3X200m)によシ抽出した。合わせた抽出物を
水、飽和炭酸ナトリウムそして塩水により洗い、乾燥(
Nag Soa ) シさらに溶媒を真空不蒸発した。
−OH(1,21)及び1−ヒドロキシベンゾ・トリア
ゾール(HOBT)(0,5Hf)の攪拌目、っ氷冷し
た混合物K、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3
−工f /l、 力/l/ ホジイミド−HCI(DE
C)C0,73t)を加エタ。10分後N−(3−アミ
ノプロピル)イミダゾール(o、6s−)を加えそして
攪拌を16時間続けた。水を加えそして溶液を酢酸エチ
ル(3X200m)によシ抽出した。合わせた抽出物を
水、飽和炭酸ナトリウムそして塩水により洗い、乾燥(
Nag Soa ) シさらに溶媒を真空不蒸発した。
残渣をメタノール/クロロホルム(0〜3チメタノール
、勾配)を用いるシリカゲルのクロマトグラフィによ#
)精製して表題化合物(t45r)を得た。
、勾配)を用いるシリカゲルのクロマトグラフィによ#
)精製して表題化合物(t45r)を得た。
NMR(δ) (DMSOda )’: 0.7−1.
9 (24H,m)、 2.15(2H,m)、 3.
0 (2H,m)、 3.8 (I H,m)、 3.
95(2H,t)、4.7(IH,m)、6.25(I
H,d)。
9 (24H,m)、 2.15(2H,m)、 3.
0 (2H,m)、 3.8 (I H,m)、 3.
95(2H,t)、4.7(IH,m)、6.25(I
H,d)。
7.1(IH,S)、7.6(IH,s)、7.8(I
H,t)。
H,t)。
冷却したトリフルオロ酢酸(TFA)(2011/)を
乾燥ジクロロメタン(20−)中のBOC−ACHPA
3− (1−イミダゾリル)プロピルアミド(1,4F
)の攪拌溶液に加えそして反応混合物を1時間室温で攪
拌した。真空不蒸発して淡黄色の泡(1,8り)を得た
。この物質を乾燥DMF (10m)及びトリエチルア
ミン(1−37m)中に浴解しそし−CO℃でDMF(
20m)中17)CBZ−Phe−Leu−OH(2,
02F)、 HOBT(0,66f)及びDEcco、
94t) の攪拌混合物■2加えた。16時間後水を
加えそして混合物を酢酸エチル(3×250m)によシ
抽出した。合わせた抽出物を水。
乾燥ジクロロメタン(20−)中のBOC−ACHPA
3− (1−イミダゾリル)プロピルアミド(1,4F
)の攪拌溶液に加えそして反応混合物を1時間室温で攪
拌した。真空不蒸発して淡黄色の泡(1,8り)を得た
。この物質を乾燥DMF (10m)及びトリエチルア
ミン(1−37m)中に浴解しそし−CO℃でDMF(
20m)中17)CBZ−Phe−Leu−OH(2,
02F)、 HOBT(0,66f)及びDEcco、
94t) の攪拌混合物■2加えた。16時間後水を
加えそして混合物を酢酸エチル(3×250m)によシ
抽出した。合わせた抽出物を水。
飽和炭酸水素す) IJウム及び塩水によシ洗い、乾燥
(Na、 SO4)Lそして真空不蒸発した。粗生成物
をメタノール/クロロホルム(0〜5%メタノール、勾
配)を用いるシリカゲルのクロマトグラフィによシ精製
して表題化合物(1,95P)を得た。
(Na、 SO4)Lそして真空不蒸発した。粗生成物
をメタノール/クロロホルム(0〜5%メタノール、勾
配)を用いるシリカゲルのクロマトグラフィによシ精製
して表題化合物(1,95P)を得た。
NMR(δ) (CDCIg ) 0.7−2.5 (
26H,m)、 2.8−3.4 (6H,m)、 3
.9−4.5 (6H,m)、 5.0 (2H,m)
。
26H,m)、 2.8−3.4 (6H,m)、 3
.9−4.5 (6H,m)、 5.0 (2H,m)
。
6.6 (I H,m)、 6.9−7.4(13H,
m)。
m)。
M、 S、 (m/z)(FAB)(M+1)=717
(m、 W、=716と一致)。
(m、 W、=716と一致)。
エタ/−ル(150m/)中のCBZ−Phe−Leu
−ACHPA 3− (1−イミダゾリル)プロピル
アミド(1,8f)を20時間炭素上の10%パラジウ
ムの存在下室温及び大気圧下で水素化した。キーゼルグ
ールを通して濾過しそしてF液を蒸発して粗生成物が得
られ、それをメタノール/クロロホルム(0〜12%メ
タノール、勾配)ヲ用いるシリカゲルのクロマトグラフ
ィにより精製し7て表題化合物(o、3xr)を得た。
−ACHPA 3− (1−イミダゾリル)プロピル
アミド(1,8f)を20時間炭素上の10%パラジウ
ムの存在下室温及び大気圧下で水素化した。キーゼルグ
ールを通して濾過しそしてF液を蒸発して粗生成物が得
られ、それをメタノール/クロロホルム(0〜12%メ
タノール、勾配)ヲ用いるシリカゲルのクロマトグラフ
ィにより精製し7て表題化合物(o、3xr)を得た。
NMR(δ) (CD30D) : 0.8−1.7
(22H,m)、 2.0(2)T、m)、2.25(
2H,m)、2.8(IH,dd)。
(22H,m)、 2.0(2)T、m)、2.25(
2H,m)、2.8(IH,dd)。
3.0−3.2 (3H,m)、 3.65 (IH,
m)、 3.9−4.2(4H,m)、 4.3(IH
,rn)、 6.9(IH,s)、 7.15(IH,
s)、7.2.5(5H,m)、7.7(IH,s)。
m)、 3.9−4.2(4H,m)、 4.3(IH
,rn)、 6.9(IH,s)、 7.15(IH,
s)、7.2.5(5H,m)、7.7(IH,s)。
製造例4
(a)BOC−Phe−Leu−ACHPA インブ
チルアミド との物質は、製造例3(a)の方法に従ってBOC−P
he−Leu−OH(1,48f)及びACHPAイソ
ブチルアミド(J、 Med、 Chem、 1985
.28.1779−1790)(1,069) から形
成した。粗生成物をメタノール/クロロホルム(0〜2
%メタノール。
チルアミド との物質は、製造例3(a)の方法に従ってBOC−P
he−Leu−OH(1,48f)及びACHPAイソ
ブチルアミド(J、 Med、 Chem、 1985
.28.1779−1790)(1,069) から形
成した。粗生成物をメタノール/クロロホルム(0〜2
%メタノール。
勾配)を用いるシリカゲルのクロマトグラフィにかけた
。これは表題化合物(1,919)を生じた。
。これは表題化合物(1,919)を生じた。
NMRlδ) (CDCIg): 0.7−2.3 (
31H,m)、 2.8−3.2(4H,m)、 3.
8−4.3 (4H,m)、 6.4−7.4 (8H
。
31H,m)、 2.8−3.2(4H,m)、 3.
8−4.3 (4H,m)、 6.4−7.4 (8H
。
m)。
(b)Phe−Lea−ACHPAイソブチルアミド・
TFA BOC−Phe−Leu−ACHPAイソブチルアミド
(2,32t)を0℃でTFA(10m)中に攪拌しつ
つ溶解した。1時間抜、溶媒を真空下除き、残渣をエー
テルによシ処理して表題化合物を得た。
TFA BOC−Phe−Leu−ACHPAイソブチルアミド
(2,32t)を0℃でTFA(10m)中に攪拌しつ
つ溶解した。1時間抜、溶媒を真空下除き、残渣をエー
テルによシ処理して表題化合物を得た。
NMR(δ) (CDCIg):0.6−2.5 (3
1H,m)、 2.8−3.3 (4H,m)、 3.
7−4.4 (4H,rn)、 7.0−8.0 (8
H。
1H,m)、 2.8−3.3 (4H,m)、 3.
7−4.4 (4H,rn)、 7.0−8.0 (8
H。
m)。
製造例5
(a)CBZ−Phe−Leu−ACHPA イソブ
チルアミド この物質は、製造例4(a)の方法に従ってCBZ−P
he−Leu−0)i(4,13F)から形成した。粗
生成物をメタノール/クロロホルム(0〜3%メタノー
ル、勾配)を用いるシリカケルのクロマトグラフィによ
り精製した。これは淡褐色の固体として表題化合物(c
+、4ot)を生じた。
チルアミド この物質は、製造例4(a)の方法に従ってCBZ−P
he−Leu−0)i(4,13F)から形成した。粗
生成物をメタノール/クロロホルム(0〜3%メタノー
ル、勾配)を用いるシリカケルのクロマトグラフィによ
り精製した。これは淡褐色の固体として表題化合物(c
+、4ot)を生じた。
NMR(δ) (cpcls):0.75−1.85(
29H,m)。2.3(2H,m)、 2.9−3.1
5(4H,m)、4.0(2H,m)、4.3−4.5
(2H,m)、 5゜05(2H,s)、5.5(IH
,d)。
29H,m)。2.3(2H,m)、 2.9−3.1
5(4H,m)、4.0(2H,m)、4.3−4.5
(2H,m)、 5゜05(2H,s)、5.5(IH
,d)。
6.5−6.85 (3H,m)、 7.1−7.4
(11H,m)。
(11H,m)。
この物質は、製造例3(C)の方法に従うがしかし溶媒
としてエタノール/酢酸を用いて、CBZ−Phe−L
eu−ACf(PAイソブチルアミド(6,4f)から
形成りだ。これは表題化合物(7,4fりを生じたが、
なお残存する酢酸な官んだ NMR(δ) (CDC]s)二0.8−1.85 (
29H,m)、 2.05(m)、 2.35 (2H
,nn)、 2.9−3.2 (4H,m)、 3.9
5(2H,m)、4.15(IH,m)、4.3(IH
,m)、7.25(5H,m)、 8.0 (b )。
としてエタノール/酢酸を用いて、CBZ−Phe−L
eu−ACf(PAイソブチルアミド(6,4f)から
形成りだ。これは表題化合物(7,4fりを生じたが、
なお残存する酢酸な官んだ NMR(δ) (CDC]s)二0.8−1.85 (
29H,m)、 2.05(m)、 2.35 (2H
,nn)、 2.9−3.2 (4H,m)、 3.9
5(2H,m)、4.15(IH,m)、4.3(IH
,m)、7.25(5H,m)、 8.0 (b )。
(c) Phe−Leu −ACHPA イソブチルア
ミドPhe −Leu−ACHPA イソブチルアミド
・Cus COx H(7,4t )を酢酸エチルに溶
解しそしてくえん酸水溶液に抽出した。抽出物を炭酸ナ
トリウムによ多塩基性にし、生成物をクロロホルムへの
抽出によシ単離し、乾燥(Nag SO4) Lそして
真壁下蒸発した。これは表題化合物(3,zr)を牛じ
た。
ミドPhe −Leu−ACHPA イソブチルアミド
・Cus COx H(7,4t )を酢酸エチルに溶
解しそしてくえん酸水溶液に抽出した。抽出物を炭酸ナ
トリウムによ多塩基性にし、生成物をクロロホルムへの
抽出によシ単離し、乾燥(Nag SO4) Lそして
真壁下蒸発した。これは表題化合物(3,zr)を牛じ
た。
NMR(δ) (CDC1i): 0.7−1.0
(13H,m)、 1.0−1.9 (16H,m)
、 2.3 (2H,ABX)、 2.75 (IH。
(13H,m)、 1.0−1.9 (16H,m)
、 2.3 (2H,ABX)、 2.75 (IH。
dd)、3.05(2H,m)、3.2(IH,dd)
、3.65(IH,dd)、 3.95 (2H,m)
、 4.35 (IH,m)。
、3.65(IH,dd)、 3.95 (2H,m)
、 4.35 (IH,m)。
6.5(IH,d)、6.6(IH,t)、7.15−
7.35(6H。
7.35(6H。
m)、 7.7 (I H,d )。
製造例に
の物質は、製造例2(a)の方法に従って2.3−ジヒ
ドロ−3−オキソ−4H−ピリド(4,3−b)−1,
4−チアジン(5ynth、Comm。331−3(1
985)) (0,18f ) から製造した。メタ
ノール/クロロホルム(0〜4チメタノール、勾配)を
用いるシリカゲルのクロマトグラフィにより精製して無
色のワックス状の固体として表題化合物(o、1st)
を得た NMR(δ) (CDC13): 2.75(2H,t
)、 3.45(2H。
ドロ−3−オキソ−4H−ピリド(4,3−b)−1,
4−チアジン(5ynth、Comm。331−3(1
985)) (0,18f ) から製造した。メタ
ノール/クロロホルム(0〜4チメタノール、勾配)を
用いるシリカゲルのクロマトグラフィにより精製して無
色のワックス状の固体として表題化合物(o、1st)
を得た NMR(δ) (CDC13): 2.75(2H,t
)、 3.45(2H。
s)、3.7(3H,s)、4.35(2H,t)、7
.3(IH,dd)。
.3(IH,dd)。
8.2(IH,d)、8.45(IH,s)。
酸
この物質は、製造例2(b)の方法に従って、メチル
2゜3−ジヒドロ−3−オキソ−(■−ピリド(4,3
−b ) −1,4−チアジン−4−プロパノネー)(
0,17f)から製造した。これは白色の固体として表
題化合物(0,15f)を生じた。
2゜3−ジヒドロ−3−オキソ−(■−ピリド(4,3
−b ) −1,4−チアジン−4−プロパノネー)(
0,17f)から製造した。これは白色の固体として表
題化合物(0,15f)を生じた。
NMR(δ) (DMSOds) :2.15(2H,
m)、 3.55(2H。
m)、 3.55(2H。
s)、 4.1 (2H,m)、 7.4(1B、 d
)、 8.1 (IH,d)。
)、 8.1 (IH,d)。
8.5(IH,g)。
製造例7
2−クロロ−3−ニトロピリジン(2,or)。
エチル3−アミノプロパノネート・HCl(1,94t
)及び無水炭酸カリウム(3,48f)を16時間DM
F C2o−)中で攪拌した。混合物を真壁下蒸発し、
クロロホルムと水との間に分配しそして分離した。水性
の部分をクロロホルムによシ抽出し、合わせた有機物を
水及び塩水により洗い、乾燥(Na、 So 4 )
Lそして真壁下蒸発した。メタノール/クロロホルム(
0〜2%メタノール、勾配)を用いるシリカゲルのクロ
マトグラフィによ#)表題、化合物(2,5f)を得た
。
)及び無水炭酸カリウム(3,48f)を16時間DM
F C2o−)中で攪拌した。混合物を真壁下蒸発し、
クロロホルムと水との間に分配しそして分離した。水性
の部分をクロロホルムによシ抽出し、合わせた有機物を
水及び塩水により洗い、乾燥(Na、 So 4 )
Lそして真壁下蒸発した。メタノール/クロロホルム(
0〜2%メタノール、勾配)を用いるシリカゲルのクロ
マトグラフィによ#)表題、化合物(2,5f)を得た
。
NMR(δ) (CDC1sC1,3(3H,t)、
2.7(2H,t)。
2.7(2H,t)。
3.95(2H,ct)、 4.2(2H,(1)、
6.7(IH,dd)。
6.7(IH,dd)。
8.4−8.7 (2H,m)−。
この物質は、製造例3(C)の方法に従ってエチル3−
((3−二1・ロー2−ピリジル)アミン)プロパノネ
ート(2,90f)から形成した。これは赤色の油とし
て表題化合物(2,43F)を生じた。
((3−二1・ロー2−ピリジル)アミン)プロパノネ
ート(2,90f)から形成した。これは赤色の油とし
て表題化合物(2,43F)を生じた。
NMR(δ) (CDCI、): 1.3 (3H,t
)、 2.7 (2H,t )。
)、 2.7 (2H,t )。
3.2(2H,b)、3.75(2H,m)、4.15
(2H,q)。
(2H,q)。
4.8(IH,b)、6.5(IH,dd)、6.85
(IH,d)。
(IH,d)。
7.7(IH,d)。
ト
1.1′−カルボニルジイミダゾール(2,272)を
加えつつエチル 3− ((3−アミノ−2−ピリジル
)アミン)プロパノネート(2,4f)をジクロロメタ
ン(5o7り中で攪拌した。激しい反応俵、混合物を1
6時間攪拌し、真空下蒸発し、酢酸エチルに溶解し、水
洗し、乾脈(NaオSO4)しそして真空下蒸発した。
加えつつエチル 3− ((3−アミノ−2−ピリジル
)アミン)プロパノネート(2,4f)をジクロロメタ
ン(5o7り中で攪拌した。激しい反応俵、混合物を1
6時間攪拌し、真空下蒸発し、酢酸エチルに溶解し、水
洗し、乾脈(NaオSO4)しそして真空下蒸発した。
メタノール/りooポルム(θ〜5al)メタノール、
勾配)を用いるシリカゲルのクロマトグラフィによシ紫
色の固体として表題化合物(2,2:1M)を得た。
勾配)を用いるシリカゲルのクロマトグラフィによシ紫
色の固体として表題化合物(2,2:1M)を得た。
NMR(J) (CDCI3) : 1.2 (3)
1. t )、 2.9(2H,t)。
1. t )、 2.9(2H,t)。
4.15(2H,(1)、4.35(2H,t)、5.
7(b)、7.0(IH,dd)、7.3(1)1.d
d)、8.05(IH,dd)。
7(b)、7.0(IH,dd)、7.3(1)1.d
d)、8.05(IH,dd)。
10.4 (b)。
この物質は、製造例2(b)の方法に従うが溶媒として
エタノールを用いてエチル 2.3−ジヒドロ−2−オ
キソ−IH−イミダゾ(4,5−b )ピリジン−3−
プロパノネート(0,82f)から形成した。これはピ
ンク色の固体として表題化合物(0,8f)を生じた。
エタノールを用いてエチル 2.3−ジヒドロ−2−オ
キソ−IH−イミダゾ(4,5−b )ピリジン−3−
プロパノネート(0,82f)から形成した。これはピ
ンク色の固体として表題化合物(0,8f)を生じた。
NMR(δ) (DMSOdg):2.3 (2H,t
)、 3.95 (2H。
)、 3.95 (2H。
t)、6.9(IH,dd)、7.25(IH,d)、
7.85(IH。
7.85(IH。
d)。
製造例8
(a)2.3−ジ(エトキシカルボニルアミノ)ピリジ
ン エチル クロロホルメー)(4,9m/)を滴下しつつ
2.3−ジアミノピリジン(2,77r)及び乾燥ピリ
ジン(8,1d )を乾燥テトラヒドロフラン(THF
)(50m)中で0℃で攪拌した。混合物を15分間0
℃で攪拌し、次に3時間かけて外界温度に上昇させた。
ン エチル クロロホルメー)(4,9m/)を滴下しつつ
2.3−ジアミノピリジン(2,77r)及び乾燥ピリ
ジン(8,1d )を乾燥テトラヒドロフラン(THF
)(50m)中で0℃で攪拌した。混合物を15分間0
℃で攪拌し、次に3時間かけて外界温度に上昇させた。
それを酢酸エチルにより希釈し、水洗し、乾燥(Naよ
5O4)Lそして真空下蒸発した。石油エーテル(bp
60〜80℃)中の10チ酢酸エチルを用いるアルミナ
のクロマトグラフィによジオレンジ色の固体として表題
化合物(3,16f)を得た。
5O4)Lそして真空下蒸発した。石油エーテル(bp
60〜80℃)中の10チ酢酸エチルを用いるアルミナ
のクロマトグラフィによジオレンジ色の固体として表題
化合物(3,16f)を得た。
NMR(δ) (CDCIs ) : 1.35 (6
H,2xt )、 4.25(4H,2xq )、 7
.2 (IH,dd )、 8.1 (IH,d)。
H,2xt )、 4.25(4H,2xq )、 7
.2 (IH,dd )、 8.1 (IH,d)。
8.2(IH,cl)8.45(IH,b)、8.8(
b)。
b)。
2.3−ジ(エトキシカルボニルアミノ)ピリジン(3
,16F)を50℃で2M水酸化ナトリウム水溶液(1
00d)中に溶解した。溶液を次に酸性(5M塩1t)
にしそして炭酸水嵩ナトリウムによシ中性にしそして酢
酸エチルによシ抽出した。
,16F)を50℃で2M水酸化ナトリウム水溶液(1
00d)中に溶解した。溶液を次に酸性(5M塩1t)
にしそして炭酸水嵩ナトリウムによシ中性にしそして酢
酸エチルによシ抽出した。
抽出物を乾燥(Nag SOa ) Lそして真9下蒸
発しく70) て褐色の固体として表題化合物(0・20′)を得た。
発しく70) て褐色の固体として表題化合物(0・20′)を得た。
放置すると水性部分に褐色の沈澱が生じ、それを戸去し
そして真空下乾燥すると表題化合物(x、x4r)をさ
らに得た。
そして真空下乾燥すると表題化合物(x、x4r)をさ
らに得た。
NMR(δ) (DMSOd s ) : 6.9 (
I H,dd )。7.2 (I H,d)。
I H,dd )。7.2 (I H,d)。
7.8(IH,d)、 11.1 (IH,vb)。
ネート
この物質は、製造例2(a)の方法に従って2.3−ジ
ヒドロ−2−オキソ−1−IH−イミダン(4,5−b
)ピリジン(1,31から形成した。
ヒドロ−2−オキソ−1−IH−イミダン(4,5−b
)ピリジン(1,31から形成した。
粗生成物を酢酸エチル/石油エーテル(bp60−80
℃)(0〜100%酢酸エチル、勾配)を用いるクロマ
トグラフィによ#)精製した。これは表題化合物(1,
2F)を生じた。
℃)(0〜100%酢酸エチル、勾配)を用いるクロマ
トグラフィによ#)精製した。これは表題化合物(1,
2F)を生じた。
NMR(δ) (CDCIm): 2.85(2H,t
)、 3.65(3H。
)、 3.65(3H。
s)、 4.2(2H,t)、 7.05(IH,dd
)、 7.4 (IH,d)。
)、 7.4 (IH,d)。
8.1(1)1.d)。
(d)2.3−ジヒドロ−2−オキソ−IH−イミダゾ
[4,5−b)ピリジン−1−プロパン酸この物質は、
製造例2(b)の方法に従ってメチル2.3−ジヒドロ
−2−オキソ−1且−イミダゾC4,5−b ]]ピリ
ジンー1−プロパノネート0.78t)から形成した。
[4,5−b)ピリジン−1−プロパン酸この物質は、
製造例2(b)の方法に従ってメチル2.3−ジヒドロ
−2−オキソ−1且−イミダゾC4,5−b ]]ピリ
ジンー1−プロパノネート0.78t)から形成した。
これは白色の・固体として表題化合物(0,42f)を
生じた。
生じた。
NMR(δ) (DMSOda) : 2.25 (2
H,t )、 3.95(2H,t)、 6.9 (I
H,dd)、 7.4 (])I、d)、 7.8(I
H,d)。
H,t )、 3.95(2H,t)、 6.9 (I
H,dd)、 7.4 (])I、d)、 7.8(I
H,d)。
製造例9
この物質は、製造例3(b)の方法に従ってBOC−A
CHPA (3−(1−イミダゾリル)プロピルアミ
ド(1,53f)(製造例3 (a) )及びBOC−
Phe−Leu−OH(1,60? )から形成した。
CHPA (3−(1−イミダゾリル)プロピルアミ
ド(1,53f)(製造例3 (a) )及びBOC−
Phe−Leu−OH(1,60? )から形成した。
粗生成物をメタノール/クロロホルム(0〜10%メタ
ノール、勾配)を用いるシリカゲルのクロマトグラフィ
にかけた。これは表題化合物(x、95r)を牛じた。
ノール、勾配)を用いるシリカゲルのクロマトグラフィ
にかけた。これは表題化合物(x、95r)を牛じた。
。
NMRfδ) (CDCj3)二0.7−1.05(8
H,m)、 1.05−1、.9(2H,m)、2.
0(2H,m)、2.2−2.5(2H’、m)。
H,m)、 1.05−1、.9(2H,m)、2.
0(2H,m)、2.2−2.5(2H’、m)。
2.9−3.6(5)(、m)、 3.9−4.5(6
H,m)、 5.1(b)。
H,m)、 5.1(b)。
6.4(b)、6.6(bd)、7.0(IH,g)、
7.05(IH。
7.05(IH。
s )、 7.15−7.4 (m)、 7.65(1
)i、s)。
)i、s)。
ジクロロメタン(6rd )中のBOC−Phc−Le
u−ACHPA 3−(1−イミダゾリル)フ゛ロビル
アミド(0,602)の溶液にトリフルオロ酢換(6−
)に加えた1、混合物を1時間攪拌しそして蒸発し7た
。エーテル/ペンタンによる処理及び濾過により、白色
の固体として表題化合物(0,62f)を生じた。
u−ACHPA 3−(1−イミダゾリル)フ゛ロビル
アミド(0,602)の溶液にトリフルオロ酢換(6−
)に加えた1、混合物を1時間攪拌しそして蒸発し7た
。エーテル/ペンタンによる処理及び濾過により、白色
の固体として表題化合物(0,62f)を生じた。
製造例10
この物質は、製造例2(a)の方法に従って2.3−ジ
ヒドロ−3−オキソ−4H−ヒ゛リド[4,3−b:]
−]1.4−チーγジニz0.3Gり)及びL−メチル
アクリレー)(0,634+/)から形成した。鍵−1
あJ杉裁し4−0これは淡オレンジ色の油としてfX題
化合物(0,629)を午じた。
ヒドロ−3−オキソ−4H−ヒ゛リド[4,3−b:]
−]1.4−チーγジニz0.3Gり)及びL−メチル
アクリレー)(0,634+/)から形成した。鍵−1
あJ杉裁し4−0これは淡オレンジ色の油としてfX題
化合物(0,629)を午じた。
NMRfδ) (CDCh): 1.4 (9H,s
)、 2.65 (2H,t )。
)、 2.65 (2H,t )。
3、−15(2H,a)、4.3(21(、t)、7.
3(IH,d)。
3(IH,d)。
8.2(Ili、d)、 8.45(1)1. s)。
t−ブチル 2.3−ジヒドロ−3−オキソ−4H−ビ
リl“[4,3−b ]−]1.4−チアジンー4−プ
ロパノオー(0,18f)及びモノベルオキシフ−クー
ル酸マグネシウム塩6HヨO(0,60t)をメタノー
ル(5−)中で攪拌した。混合物を真T下蒸発して、ニ
ーデルに移し、5チ炭酸水素ナトリウム溶沿及O−塩水
により洗い、乾ff1(NaxSO<)しそして真空上
蒸発した。残渣なりロロホルムに移し、濾過しそして7
X空下蒸発して無色の油として表題化合物(0,092
9)を伶だ。
リl“[4,3−b ]−]1.4−チアジンー4−プ
ロパノオー(0,18f)及びモノベルオキシフ−クー
ル酸マグネシウム塩6HヨO(0,60t)をメタノー
ル(5−)中で攪拌した。混合物を真T下蒸発して、ニ
ーデルに移し、5チ炭酸水素ナトリウム溶沿及O−塩水
により洗い、乾ff1(NaxSO<)しそして真空上
蒸発した。残渣なりロロホルムに移し、濾過しそして7
X空下蒸発して無色の油として表題化合物(0,092
9)を伶だ。
NMR(δ)(CDCIs):1.4(9H,g)、2
.7(2H,t)。
.7(2H,t)。
4.3(2H,s)、4.4(2H,t)、7.8(I
H,d)。
H,d)。
8.9(II(、s)。&7C”tel、)t−ブチル
2,3−ジヒドロ−1,1,3−トリオキソ−4H−
ピリド(4,3−b ) −1,4−チアジン−4−プ
ロバノネー)(0,15F)をジクロロメタン(21R
t)及びTFA(2d)に溶解し、3時間放置した。溶
媒を真空上蒸発し、残渣をEt、Oによシ処理した。濾
過によシ次に白色の粉末として表題化合物(0,06:
l)を得た。
2,3−ジヒドロ−1,1,3−トリオキソ−4H−
ピリド(4,3−b ) −1,4−チアジン−4−プ
ロバノネー)(0,15F)をジクロロメタン(21R
t)及びTFA(2d)に溶解し、3時間放置した。溶
媒を真空上蒸発し、残渣をEt、Oによシ処理した。濾
過によシ次に白色の粉末として表題化合物(0,06:
l)を得た。
NMR(δ) (DMSOd、): 2.6 (2H,
t )、 4.3 (2H,t )e4.95(2)I
、s)、7.85(IH,d)、8.65(IH,d)
。
t )、 4.3 (2H,t )e4.95(2)I
、s)、7.85(IH,d)、8.65(IH,d)
。
9.05(IH,s)。
製造例11
2−クロロ−3−二トロビリジン(z、3xr)。
無水炭酸カリウム(4,02f)及びエチルメルカプト
アセテート(2,4+d)を1.5時間DMF(30M
t)中で攪拌した。混合物を酢酸エチル(30011L
t)により希釈し、水及び地水により洗い、乾燥(Na
g 804) シそして真窒−F蒸発して磯緑色の易動
性の油(4,53f)を得た。これを氷酢酸(100m
g)に溶解し、そして鉄粉末(20f)を加えつつ攪拌
した。混合物を2時間90℃で攪拌し、冷却しそして真
空下蒸発した。得られた褐色の固体をキシレンによシ2
回抽出し、抽出物を蒸発して褐色の固体として不純な表
題化合物(0,85f)を得た。キシレン抽出後残った
残渣を10%酢酸水溶液に溶解し、濾過しそして10チ
メタノール/クロロホルムにより抽出した。この抽出物
を乾’IR(N ax S 04 ) Lそして真空下
蒸発して淡褐色の固体として純粋な物質(0,88r)
を第二の生成物として得た。最初のキシレン抽出物をエ
ーテルによる処理によシf4製して全収爺は1.38F
であった。
アセテート(2,4+d)を1.5時間DMF(30M
t)中で攪拌した。混合物を酢酸エチル(30011L
t)により希釈し、水及び地水により洗い、乾燥(Na
g 804) シそして真窒−F蒸発して磯緑色の易動
性の油(4,53f)を得た。これを氷酢酸(100m
g)に溶解し、そして鉄粉末(20f)を加えつつ攪拌
した。混合物を2時間90℃で攪拌し、冷却しそして真
空下蒸発した。得られた褐色の固体をキシレンによシ2
回抽出し、抽出物を蒸発して褐色の固体として不純な表
題化合物(0,85f)を得た。キシレン抽出後残った
残渣を10%酢酸水溶液に溶解し、濾過しそして10チ
メタノール/クロロホルムにより抽出した。この抽出物
を乾’IR(N ax S 04 ) Lそして真空下
蒸発して淡褐色の固体として純粋な物質(0,88r)
を第二の生成物として得た。最初のキシレン抽出物をエ
ーテルによる処理によシf4製して全収爺は1.38F
であった。
NMR(δ) (DMSOds ) : 3.65 (
2H,s )、 7.2 (2H。
2H,s )、 7.2 (2H。
m)、 8.1 (1B、 dd)、 10.65
(IH,b)。
(IH,b)。
この物質は、製造例10(a)の方法に従って2゜3−
ジヒドロ−3−オキソ−4H−ピリド〔2゜3−b)−
1,4−チアジン(o、54t)から形成した。これは
褐色の油として表題化合物(1,57f)を得た。
ジヒドロ−3−オキソ−4H−ピリド〔2゜3−b)−
1,4−チアジン(o、54t)から形成した。これは
褐色の油として表題化合物(1,57f)を得た。
NMR(δ)(CDCIg): 1.4(9H,s)
、2.6(2H,t)。
、2.6(2H,t)。
3.5 (2H,s )、 4.2 (2H,t )、
7.2(IH,dd)、7.5(IH,dd)、8
.2(IH,dd)。
7.2(IH,dd)、7.5(IH,dd)、8
.2(IH,dd)。
この物質は、製造例10(C)の方法に従ってt−ブチ
ル 2,3−ジヒドロ−3−オキソ−41−ビリド(2
,3−b ) −1,4−チアジン−4−プロバノネー
)(0,33f)から形成した。これは白色の粉末とし
て表題化合物(0,24r)を牛じた。
ル 2,3−ジヒドロ−3−オキソ−41−ビリド(2
,3−b ) −1,4−チアジン−4−プロバノネー
)(0,33f)から形成した。これは白色の粉末とし
て表題化合物(0,24r)を牛じた。
NMR(δ) (CDCis /DMSOda ) :
2.55 (m)、 3.5 (s )。
2.55 (m)、 3.5 (s )。
4.15(2H,t)、 7.25(li(、dd)、
7.65(IH,d)。
7.65(IH,d)。
8.1 (1)1. dd )。
a端側12
この物質は、製造例10(b)の方法にυeって1.−
ブチル 2.3−ジヒドロ−3−オ;Vソー4世−ビリ
ド(2,3−b ) −1,4−チアジン−4−フロパ
ノネート(製造例10b)) (0,40y )75H
ら形成した。これは透明な油としC表題イ[1合!l夕
l(0,29r)′fL生じた2−1約2 Q % (
1)未口)j定σ)不純物を混在していた(NMR)。
ブチル 2.3−ジヒドロ−3−オ;Vソー4世−ビリ
ド(2,3−b ) −1,4−チアジン−4−フロパ
ノネート(製造例10b)) (0,40y )75H
ら形成した。これは透明な油としC表題イ[1合!l夕
l(0,29r)′fL生じた2−1約2 Q % (
1)未口)j定σ)不純物を混在していた(NMR)。
NMR(δ) (CDC1s)=1.4 (9)1.
s)、 2.65 (2H,t)。
s)、 2.65 (2H,t)。
4.3(2)I、 t)t 4.35(211,g)、
7.65(iH,dd)。
7.65(iH,dd)。
7.9(li(、d)、 8.55(IH,dd)。
4−プロパン酸
この物質は、製造例10(c)の方法に従って1−ブチ
ル 2.3−ジヒドロ−1,1,3−トリオキソ−4H
−ピリド[:2.3−b ]−]1.4−チアジンー4
−プロパノネート0.262)から形成した。これは灰
色の固体として純粋な表題化合物(o、x61を得た。
ル 2.3−ジヒドロ−1,1,3−トリオキソ−4H
−ピリド[:2.3−b ]−]1.4−チアジンー4
−プロパノネート0.262)から形成した。これは灰
色の固体として純粋な表題化合物(o、x61を得た。
NMR(δ) (DMSOds):2.55(2I(、
t)、 4.2(2H,t)。
t)、 4.2(2H,t)。
4.95(2H,s)、7.8(IH,dd)、8.2
(IH,d)。
(IH,d)。
8.5 (I H,d)。
製造例13
ピリジン−2,3−ジカルボン酸(15f)及び尿素(
6,65f)の混合物を30分間180℃で加熱した。
6,65f)の混合物を30分間180℃で加熱した。
室温に冷却後、残渣を酢酸エチル及び水によ多処理して
粗ジカルボキシイミド中間体を得た。
粗ジカルボキシイミド中間体を得た。
この粗中間体を製造例2(a)の方法に従ってエチル
4−ブロモブチレートによジアルキル化して表題化合物
(3,75F)を得た。
4−ブロモブチレートによジアルキル化して表題化合物
(3,75F)を得た。
NMR(司(CDCI、) : 1.3 (3H,t
)、 2.0 (2H。
)、 2.0 (2H。
quin)、 2.4 (2H,t )、 3.8 (
2H,t )、 4.1 (2H。
2H,t )、 4.1 (2H。
q)、 7.6(IH,dd)、 8.1 (IH,d
)、 9.0(IH。
)、 9.0(IH。
d)。
0℃のメタノール(55H1!/)中のエチル 5゜7
(6H)−ジオキソ−5H−ピロロ(3,4−b)ピリ
ジン−6−プタノネー1− (0,95f )の攪拌し
た溶液に、水素化硼素ナトリウム(o、2Nt)を加え
た。20分後、反応を5M塩酸の添加によシ停止し、反
応混合物を蒸発した。残漬をクロロホルム(50m/)
と炭酸水素ナトリウム水溶液(20mg)との間に分配
し、次に有機相を乾燥し蒸発した。酢酸エチルを用いる
シリカのクロマトグラフィによ#)表題化合物(0,6
8f)を得た。
(6H)−ジオキソ−5H−ピロロ(3,4−b)ピリ
ジン−6−プタノネー1− (0,95f )の攪拌し
た溶液に、水素化硼素ナトリウム(o、2Nt)を加え
た。20分後、反応を5M塩酸の添加によシ停止し、反
応混合物を蒸発した。残漬をクロロホルム(50m/)
と炭酸水素ナトリウム水溶液(20mg)との間に分配
し、次に有機相を乾燥し蒸発した。酢酸エチルを用いる
シリカのクロマトグラフィによ#)表題化合物(0,6
8f)を得た。
NMR(δ) (CDC1g):1.2(3I(、B、
2.0−2.2(2H,m)、2.4−2.5(2H
,m)、3.6−37(2H,m)。
2.0−2.2(2H,m)、2.4−2.5(2H
,m)、3.6−37(2H,m)。
4.1 (2H,q)、 7.5(II(、dd)、
8.1 (IH,d)。
8.1 (IH,d)。
8.8(IH,d)。
ト
酢酸(8+@/り中のエチル 6.7−ジヒドロ−7−
ヒドロキシー5−オキソ−5−H−ピロロ〔3゜4−b
〕ピリジン−6−ブタノネート(0,33F)の溶液を
朋鉛末(0,42f)の存在下13時間還流下保持した
。反応混合物を許過し蒸発し、次に&M化合物(0,2
4F)を酢酸エチルを用いるシリカのクロマトグラフィ
による得た。
ヒドロキシー5−オキソ−5−H−ピロロ〔3゜4−b
〕ピリジン−6−ブタノネート(0,33F)の溶液を
朋鉛末(0,42f)の存在下13時間還流下保持した
。反応混合物を許過し蒸発し、次に&M化合物(0,2
4F)を酢酸エチルを用いるシリカのクロマトグラフィ
による得た。
NMR(δ) (CDCh) : 1.2 (3H,t
)e 2.0 (2H。
)e 2.0 (2H。
quin)、 2.4(211,t)、 3.7(2H
,t)、 4.0(2H。
,t)、 4.0(2H。
q ) = 4.8 (2H9s ) 、7−7 (I
H−t ) −E14(I H* d ) 。
H−t ) −E14(I H* d ) 。
8.9 (I H,bs )。
エタノール(7d)中のエチル 6.7−ジヒドロ−5
−オキソ−5H−ピロロ(3,4−b)ビリジン−6−
プタノネー)(0,369)の溶液に水(7−)及び炭
酸カリウム(0,2Of)を加えた。この混合物を3日
間室温で攪拌し次に蒸発した。50チメタノール/クロ
ロホルムを用いるシリカのクロマトグラフィによ#)表
題化合物(0,18f)を得た。
−オキソ−5H−ピロロ(3,4−b)ビリジン−6−
プタノネー)(0,369)の溶液に水(7−)及び炭
酸カリウム(0,2Of)を加えた。この混合物を3日
間室温で攪拌し次に蒸発した。50チメタノール/クロ
ロホルムを用いるシリカのクロマトグラフィによ#)表
題化合物(0,18f)を得た。
NMR(δ) (DMSOda) : 1.8−1.9
(2H,qu in)。
(2H,qu in)。
2.25(2H,t)、3.5(21(、t)、4.5
(2H,s)。
(2H,s)。
7.5 (IH,m)、 8.1 (d)、 8.7
(IH,d)。
(IH,d)。
エチル 6.7−−、;ヒドロ−7−ヒドロキシ−5−
オキノー5H−ピロロ[3,4−b〕ピリジン−6−ブ
タノネート(製造例13 (b) )の合成の副生成物
をσらに遅く溶離すると′f!s題化合物化合物23t
) を得た。
オキノー5H−ピロロ[3,4−b〕ピリジン−6−ブ
タノネート(製造例13 (b) )の合成の副生成物
をσらに遅く溶離すると′f!s題化合物化合物23t
) を得た。
NMR(δ) (CDC13) : 1.3 (3H,
t )、 1.9−2.1 (2H。
t )、 1.9−2.1 (2H。
m)、2.4−2.5(2H,m)、3.5−3.8(
2H,m)、4.0(2H,q)、 7.4−7.5
(IH,m)、 8.0 (1)I、 d)。
2H,m)、4.0(2H,q)、 7.4−7.5
(IH,m)、 8.0 (1)I、 d)。
8.7(IH,d)。
ト
エタノール(25Nt)中のエチル 6.7−ジヒドロ
−5−ヒドロキシ−7−オキソ−5几−ピロロ[3,4
−b)ピリジン−6−ブタノネート(0,23f)の溶
液を5M塩酸によシ酸性化し、次に4日間10%Pd/
Cの存在下水素化した。混合物をテ過しそしてP液を蒸
発して表題化合物(017t)を得た。
−5−ヒドロキシ−7−オキソ−5几−ピロロ[3,4
−b)ピリジン−6−ブタノネート(0,23f)の溶
液を5M塩酸によシ酸性化し、次に4日間10%Pd/
Cの存在下水素化した。混合物をテ過しそしてP液を蒸
発して表題化合物(017t)を得た。
NMR(δ) (DMSOds) : 1.1−1.2
(3H,m)、 1.8−1.9 (2H,m)、
2.3 (2H,t)、 3.6 (2H,t)、 4
.0(2H,q)、 4.5(2H,s)、 7.6(
IH,dd)、 8.1(IH,d)。8.7(IH,
d)。
(3H,m)、 1.8−1.9 (2H,m)、
2.3 (2H,t)、 3.6 (2H,t)、 4
.0(2H,q)、 4.5(2H,s)、 7.6(
IH,dd)、 8.1(IH,d)。8.7(IH,
d)。
この物質は、!8!造例13(d)の方法に従ってエチ
ル 6.7−ジヒドロ−7−オキソー5H−ピロロ〔3
,4−b )ピリジン−6−ブタノネート(0,17F
)から形成した。これは表題化合物(0,12t)を生
じた。
ル 6.7−ジヒドロ−7−オキソー5H−ピロロ〔3
,4−b )ピリジン−6−ブタノネート(0,17F
)から形成した。これは表題化合物(0,12t)を生
じた。
NMR(δ) (DMSOda):1.8−1.9 (
2H,m)、 2.2−2.3(2H,m)、 3.6
(2H,t )、 4.5 (2H,s )、 7.
6(IH,dd)、 8.1 (IH,d)、 8.7
(IH,d)。
2H,m)、 2.2−2.3(2H,m)、 3.6
(2H,t )、 4.5 (2H,s )、 7.
6(IH,dd)、 8.1 (IH,d)、 8.7
(IH,d)。
製造例15
この物質は、製造例2(a)の方法に従ってピリジン−
3,4−ジカルボキシイミドC2,5f)及びエチル
4−プロモブチレー)(2,0m)から形成した。これ
は表題化合物(3,l3f)を生じた。
3,4−ジカルボキシイミドC2,5f)及びエチル
4−プロモブチレー)(2,0m)から形成した。これ
は表題化合物(3,l3f)を生じた。
NMR(δ) (CDCI3): 1.25 (3H,
t )、 2.0 (2H。
t )、 2.0 (2H。
quin)、 2.4(2H,t)、 3.8(2H,
t)、 4.1(2H9cl)、7.8(IH,d)、
9.05(IH,d)、9.15(IH。
t)、 4.1(2H9cl)、7.8(IH,d)、
9.05(IH,d)、9.15(IH。
S)。
ト
この物質は、5−ヒドロキシ中間体のクロマトグラフィ
を除いたが製造例13(b)及び13(c)の方法に従
ってエチル 5.7(6H)−ジオキソ−5H−ピロロ
[3,4−c]ピリジン−6−プタノネー)(0,9O
f)から形成した。酢酸エチルを用いるシリカのクロマ
トグラフィによりH粗化合物(0,41?)を得た。
を除いたが製造例13(b)及び13(c)の方法に従
ってエチル 5.7(6H)−ジオキソ−5H−ピロロ
[3,4−c]ピリジン−6−プタノネー)(0,9O
f)から形成した。酢酸エチルを用いるシリカのクロマ
トグラフィによりH粗化合物(0,41?)を得た。
NMR(δl (CDCIり:1.2 (3H,t )
、 2.0 (2H,quin)。
、 2.0 (2H,quin)。
2.4 (2H,t)、 3.7 (2)1. t)、
4.05 (2H,q)。
4.05 (2H,q)。
4.45(2H,s)、7.45(IH,d)、8.7
5(IH,d)。
5(IH,d)。
9.1(IH,s)。
この物質は、製造例13(d)の方法次に実施例4(b
)の方法によって酸性化/凍結乾燥によジエチル6.7
−ジヒドロ−5 H−7−オキツピロロ[3゜4−〇〕
ピリジン−6−プタノネート(0,3Of)から形成し
た。これは表題化合物(o、2or)を生じた。
)の方法によって酸性化/凍結乾燥によジエチル6.7
−ジヒドロ−5 H−7−オキツピロロ[3゜4−〇〕
ピリジン−6−プタノネート(0,3Of)から形成し
た。これは表題化合物(o、2or)を生じた。
NMR(δ)(DMSOds ): 1.8 (2H,
quin)、2.25(2H,t)、3.55(2H,
t)、4.7(2H,s)、5.0−6.5(3H,b
)、8.1 (IH,d)、8.9(IT(、d)。
quin)、2.25(2H,t)、3.55(2H,
t)、4.7(2H,s)、5.0−6.5(3H,b
)、8.1 (IH,d)、8.9(IT(、d)。
9.15(IH,s)。
製造例16
エタノール(100m/)中の1.8−ナフチジンy
(Chem、 Pharm、 Bull。19 (9)
、 1857〜62(1971))(2,5F)及びエ
チル 4−プロモプチレ−1・(13,7mZ)の47
1合物な6日間還流下攪拌し、次に真空下蒸発した。水
(50mf )を加え、そして水(] 25 talり
中のフェリシアン什カリウム(389)の溶液を05時
間かけて滴下し次に水(25−)中の水酸化カリウム(
175り)の溶液を滴下しつつ、渭合物を水浴中で攪拌
した3、攪拌を24時間続け、その間反応混合物を放置
して室温に加温した。水を加えて残った固体を溶解しそ
して溶液をクロロホルムにより洗った。水性層を5M塩
酸により酸性とし、クロロホルムにより抽出しまた。集
めたクロロホルム抽出物を乾燥(Nht 804 )
シそしてX壁下蒸発した。残渣をメタノールによシ再結
晶して表題化合物(2,Of)を得た○ NMR(δ) (DMSOds ) : 1.9 (2
H,m )、 2.2(2H,m)。
(Chem、 Pharm、 Bull。19 (9)
、 1857〜62(1971))(2,5F)及びエ
チル 4−プロモプチレ−1・(13,7mZ)の47
1合物な6日間還流下攪拌し、次に真空下蒸発した。水
(50mf )を加え、そして水(] 25 talり
中のフェリシアン什カリウム(389)の溶液を05時
間かけて滴下し次に水(25−)中の水酸化カリウム(
175り)の溶液を滴下しつつ、渭合物を水浴中で攪拌
した3、攪拌を24時間続け、その間反応混合物を放置
して室温に加温した。水を加えて残った固体を溶解しそ
して溶液をクロロホルムにより洗った。水性層を5M塩
酸により酸性とし、クロロホルムにより抽出しまた。集
めたクロロホルム抽出物を乾燥(Nht 804 )
シそしてX壁下蒸発した。残渣をメタノールによシ再結
晶して表題化合物(2,Of)を得た○ NMR(δ) (DMSOds ) : 1.9 (2
H,m )、 2.2(2H,m)。
4.4 (2H,m ) = 6.7 (I H,d
) + 7.3 (I H,dd ) e7.9(
IH,d)、8.2(IH,dd)、8.6(IH,m
)。
) + 7.3 (I H,dd ) e7.9(
IH,d)、8.2(IH,dd)、8.6(IH,m
)。
12.05(IH,b)。
窒素下の攪拌したパラジウムブラック(0,2F)に5
%ぎ酸/メタノール(8−)を加え、次に5チぎ酸/メ
タノール(24m7)中の7.8−ジヒドロ−7−オキ
ソ−8H−1,8−ナフチリジン−8−ブタン酸(0,
40f)の溶液を二つに分けて加え、後者は1時間の反
応後に加えた。混合物を1晩室温で攪拌し、セライトに
よシ濾過しそしてP液を真空下濾過した。残渣をメタノ
ール/クロロホルム(0〜20%メタノール、勾配)を
用いてシリカゲルのクロマトグラフィにかけて表題化合
物(0,06v)を得た。
%ぎ酸/メタノール(8−)を加え、次に5チぎ酸/メ
タノール(24m7)中の7.8−ジヒドロ−7−オキ
ソ−8H−1,8−ナフチリジン−8−ブタン酸(0,
40f)の溶液を二つに分けて加え、後者は1時間の反
応後に加えた。混合物を1晩室温で攪拌し、セライトに
よシ濾過しそしてP液を真空下濾過した。残渣をメタノ
ール/クロロホルム(0〜20%メタノール、勾配)を
用いてシリカゲルのクロマトグラフィにかけて表題化合
物(0,06v)を得た。
蘭(δ) (CDC1g):2.0(2H,m)、
2.4 (2H,t)。
2.4 (2H,t)。
2.7(2H,t)、2.9(2H,t)、4.2(2
H,t)、6.95(IH,m)。7.45(IH,d
)、8.2(IH))、9.8(II−b)。
H,t)、6.95(IH,m)。7.45(IH,d
)、8.2(IH))、9.8(II−b)。
製造例17
この物質は、製造例16(a)の方法に従って5−ナフ
チリジン(Chem、pharm、Bull。19(9
)。
チリジン(Chem、pharm、Bull。19(9
)。
1857−62(1971)) (00t)から形成し
た。クロロホルム抽出物を蒸発して、固体生成物を残存
する液体から濾過して表題化合物(0,12f)を得た
。
た。クロロホルム抽出物を蒸発して、固体生成物を残存
する液体から濾過して表題化合物(0,12f)を得た
。
NMR(δ) (DMSOd6) : 1.8 (2
I(、m )、 2.35 (2H,t)。
I(、m )、 2.35 (2H,t)。
4.2(2H,t)、6.9(IH,dd)、7.6(
IH,dd)。
IH,dd)。
7.9(IH,dd)、8.1 (IH,d)、9.4
5(IH,d)。
5(IH,d)。
12.1 (IH,b)。
この物質は、製造例16(b)の方法に従って5゜6−
ジヒドロ−6−オキソー5H−1,5−ナフチリジン−
5−ブタン酸(0,129)から形成した。セライトに
よる濾過によって単離しそして真空下F液を蒸発して表
題化合物(0,1:I1M’)が得られ、それをさらに
精製することなく用いた。
ジヒドロ−6−オキソー5H−1,5−ナフチリジン−
5−ブタン酸(0,129)から形成した。セライトに
よる濾過によって単離しそして真空下F液を蒸発して表
題化合物(0,1:I1M’)が得られ、それをさらに
精製することなく用いた。
NMR,(δ) (CD30D) : 1.9 (2H
,m)、 2.4 (2H,t)。
,m)、 2.4 (2H,t)。
2.75 (:Hl、 B、 3.1 (2H,t)、
4.0 (2H,B。
4.0 (2H,B。
7.35CIH,dd)、 7.7(IH,d)、 8
.1 (1,H,d)。
.1 (1,H,d)。
製造例18
この物質は、製造例2(a)の方法に従って4,5−ジ
ヒドロチエノ(2,3−c)ピリド−7C6H)−オン
[J、Het、 Chern。3,466(1966)
〕(0,337)及ヒエチル 5−プロモバレレー)(
0,34gg)から形成1〜だ。粗生成物を酢酸エチル
/石油エーテル(bp 60−80℃)(0〜30チ酢
酸エチル。勾配)を用いるシリカゲルのクロマトグラフ
ィにより粍゛製して表題化合物(o、3sr)を得た。
ヒドロチエノ(2,3−c)ピリド−7C6H)−オン
[J、Het、 Chern。3,466(1966)
〕(0,337)及ヒエチル 5−プロモバレレー)(
0,34gg)から形成1〜だ。粗生成物を酢酸エチル
/石油エーテル(bp 60−80℃)(0〜30チ酢
酸エチル。勾配)を用いるシリカゲルのクロマトグラフ
ィにより粍゛製して表題化合物(o、3sr)を得た。
NMR(δ)(CDCIg): 1.2(3H,t)
、1.7(3H,m)。
、1.7(3H,m)。
2.3 (2H,m)、 2.9 (2H,t )e
3.4−3.7 (4H,m)。
3.4−3.7 (4H,m)。
4.1(2H,q)、6.9(IH,d)、7.4(I
H,d)。
H,d)。
ン酸
この物質は、製造例7(d)の方法に従ってエチル7−
オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−6H−チエノ
[2,3−c〕ピリジン−6−ペンタノネート(o、a
2r)から形成した。表題化合物(0,27F)を僅か
に着色した油として単離した。。
オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−6H−チエノ
[2,3−c〕ピリジン−6−ペンタノネート(o、a
2r)から形成した。表題化合物(0,27F)を僅か
に着色した油として単離した。。
NMR(δ) (DMsoa、 ): 1.5 (3H
,m)、 2.2 (2H,m)。
,m)、 2.2 (2H,m)。
2.9(2H,B、3.4−3.5(3H,m)、3.
6(3H,t)。
6(3H,t)。
7.0(IH,d)、7.7(IH,d)。
製造例19
(a)3−((3−ニトロ−2−ピリジル)チオ)フロ
パン酸 3−メルカプトプロピオン酸(5,0II7り、2−ク
ロロ−3−ニトロピリジン(9,11F)及び無水炭酸
カリウム(19,8f)を5.5時間DMF(100+
d)中で攪拌した。固体を次に水(20〇−)の添加に
よりe解し、混合物を16時間攪拌し、水(500m/
)により希釈し、酢酸エチルにより洗い、磯塩酸によシ
酢性化した。混合物を次に酢酸エチルに抽出し、抽出物
を乾燥(Nag 804 )し、真空上蒸発して黄色の
固体として表題化合物(13,101を得た。
パン酸 3−メルカプトプロピオン酸(5,0II7り、2−ク
ロロ−3−ニトロピリジン(9,11F)及び無水炭酸
カリウム(19,8f)を5.5時間DMF(100+
d)中で攪拌した。固体を次に水(20〇−)の添加に
よりe解し、混合物を16時間攪拌し、水(500m/
)により希釈し、酢酸エチルにより洗い、磯塩酸によシ
酢性化した。混合物を次に酢酸エチルに抽出し、抽出物
を乾燥(Nag 804 )し、真空上蒸発して黄色の
固体として表題化合物(13,101を得た。
NMR(δ) (CDCIs/DMSOdi) : 2
.7 (2H,t )、 3.4(2H,t)、 7.
3(IH,dd)、 8.55 (IH,dd)、 8
.8(IH,m)。
.7 (2H,t )、 3.4(2H,t)、 7.
3(IH,dd)、 8.55 (IH,dd)、 8
.8(IH,m)。
(b) 3− ((3−アミノ−2−ピリジル)チオ)
プロパン酸 3−((3−ニトロ−2−ピリジル)チオ)プロパン酸
(9,28?)を24時間木炭上10チパラジウム(6
0チ含水ペースト、4.Of)によジェタノール(20
oy)中で水素化した。さらに4.1fの触媒をさらに
加え、水素化をきらに64時間続けた。キーゼルグール
による濾過及び真空下の蒸発によってオレンジ黄色の固
体として表題化合物(7,54r)を得た。
プロパン酸 3−((3−ニトロ−2−ピリジル)チオ)プロパン酸
(9,28?)を24時間木炭上10チパラジウム(6
0チ含水ペースト、4.Of)によジェタノール(20
oy)中で水素化した。さらに4.1fの触媒をさらに
加え、水素化をきらに64時間続けた。キーゼルグール
による濾過及び真空下の蒸発によってオレンジ黄色の固
体として表題化合物(7,54r)を得た。
NMR(δ) (DMSOds):2.6 (2H,
t )、 3.3 (2H,t )。
t )、 3.3 (2H,t )。
5.0 (2H,b)、 6.9 (2I−1,m)
、 7.75 (IH,m)。
、 7.75 (IH,m)。
3−((3−アミノ−2−ピリジル)チオ)プロパン&
<7.549)及び1.3−シンクロヘキシルカルボジ
イミド(7,84v)を4.5時間DMF (75+d
)中でともに攪拌し、真壁下蒸発し、酢酸エチルに移し
、濾過しそして蒸発して黄/褐色の固体を得た。これを
酢酸エチル/石油エーテル(bp60〜80℃)(50
〜100%酢酸工千ル、勾配)を用いるシリカゲルのク
ロマトグラフィによシ精製して表題化合物(t、oor
)を得た。
<7.549)及び1.3−シンクロヘキシルカルボジ
イミド(7,84v)を4.5時間DMF (75+d
)中でともに攪拌し、真壁下蒸発し、酢酸エチルに移し
、濾過しそして蒸発して黄/褐色の固体を得た。これを
酢酸エチル/石油エーテル(bp60〜80℃)(50
〜100%酢酸工千ル、勾配)を用いるシリカゲルのク
ロマトグラフィによシ精製して表題化合物(t、oor
)を得た。
NMRIδ) (CDCl2): 2.7(2H,t)
、 3.6(2I]、 t)。
、 3.6(2I]、 t)。
7.3(III、 dd)、 7.4(III、 dc
l)、 8.05(IH,b)。
l)、 8.05(IH,b)。
8.4 (I H,dd )。
この物質は、製造例2(a)の方法に従って3.4一ジ
ヒドロー4−オキソー2H−ピッド(2,3−b)−1
,4−チアゼピン(0,55F)から形成した1、これ
は表題化合物を生じた。
ヒドロー4−オキソー2H−ピッド(2,3−b)−1
,4−チアゼピン(0,55F)から形成した1、これ
は表題化合物を生じた。
NMR(δ) (CDC1m)?、2.6(2H,t)
、 2.75(2H,t)。
、 2.75(2H,t)。
3.4−3.6 (5H,m)、 7.4 (IH,
dd)、 7.65 (IH。
dd)、 7.65 (IH。
dd)、8.5(IH,dd)。
ン酸
この物質は、製造例7(d)の方法に従ってメチル3.
4−ジヒドロ−4−オキソ−2H−ピリド[2,3−b
:]−]1.4−チアゼピンー5−プロパノネーから形
成した。
4−ジヒドロ−4−オキソ−2H−ピリド[2,3−b
:]−]1.4−チアゼピンー5−プロパノネーから形
成した。
製造例20
(a)エチル (3−ニトロ−2−ピリジル)オキシア
セテート 水素化す) IJウム(鉱油中80−分散物、o、31
r)を、エチルグリコレ−ト(1,0解e)を滴下しつ
つ、DMF(10−)中で窒素下撹拌した。10分後、
2−クロロ−3−ニトロピリジン(1,65f) を
加えた。きらに15分後、混合物を酢酸エチルと水との
間に分配し、分離した。有機部分を水及び塩水により洗
い、乾燥(Na 、 5O4)し、真壁下蒸発して褐色
の油として表題化合物(2,1t)を得た。’HNMR
は、ピリジン原料による約20チの混在を示した(ピー
クは下記に示されない)。
セテート 水素化す) IJウム(鉱油中80−分散物、o、31
r)を、エチルグリコレ−ト(1,0解e)を滴下しつ
つ、DMF(10−)中で窒素下撹拌した。10分後、
2−クロロ−3−ニトロピリジン(1,65f) を
加えた。きらに15分後、混合物を酢酸エチルと水との
間に分配し、分離した。有機部分を水及び塩水により洗
い、乾燥(Na 、 5O4)し、真壁下蒸発して褐色
の油として表題化合物(2,1t)を得た。’HNMR
は、ピリジン原料による約20チの混在を示した(ピー
クは下記に示されない)。
NMR(δ) (CDCIg): 1.3 (3H,t
)、 4.25 (2H,q)。
)、 4.25 (2H,q)。
5.05(2H,s)、7.1(IH,m)、8.35
(2H,m)。
(2H,m)。
アセテート
この物質は、製造例3(C)の方法に従ってエチル(3
−ニトロ−2−ピリジル)オキシアセテート(2,09
f)から形成した。これは黄色の油として表題化合物(
1,76j’)を生じた。
−ニトロ−2−ピリジル)オキシアセテート(2,09
f)から形成した。これは黄色の油として表題化合物(
1,76j’)を生じた。
NMR(δl (CDCl2)=1.3 (3H,t)
、 4.2(2H,q)。
、 4.2(2H,q)。
4.9(2H,s)、6.75(IH,dd)、6.9
5(1B、dd)。
5(1B、dd)。
7.5 (I H,dd )。
エチル (3−アミノ−2−ピリジル)オキシアセテ−
)(1,75F)を16時間乾燥キシレン(50m)中
で還流下撹拌し、蒸発乾固し、10チメタノール/クロ
ロホルムに移しそして涙過した。F Dヲ濃縮し、メタ
ノール/クロロホルム(0〜10チメタノール、勾配)
を用いるシリカゲルのクロマトグラフィにより精製した
。これは褐色の固体として表題化合物(0,78f)を
生じた。
)(1,75F)を16時間乾燥キシレン(50m)中
で還流下撹拌し、蒸発乾固し、10チメタノール/クロ
ロホルムに移しそして涙過した。F Dヲ濃縮し、メタ
ノール/クロロホルム(0〜10チメタノール、勾配)
を用いるシリカゲルのクロマトグラフィにより精製した
。これは褐色の固体として表題化合物(0,78f)を
生じた。
NMR(δ) (DMSOd6): 4.75(2H,
a)、 7.0(IH。
a)、 7.0(IH。
ddd)、7.2(IH,m)、7.8(IH,m)、
10.85(IH。
10.85(IH。
b)。
ン酸
この物質は、製造例2(a)及び7(d)の方法に従っ
て2.3−ジヒドロ−3−オキソ−4H−ピリド(2,
3−b)−1,4−オキサジンから形成した。
て2.3−ジヒドロ−3−オキソ−4H−ピリド(2,
3−b)−1,4−オキサジンから形成した。
製造例21
(a)3−((3−ニトロ−4−ピリジル)チオ)プロ
パン酸 この物質は、製造例19(a)の方法に従って4−クロ
ロ−3−ニトロピリジンCJ、 Med、Chem。
パン酸 この物質は、製造例19(a)の方法に従って4−クロ
ロ−3−ニトロピリジンCJ、 Med、Chem。
32(11)。2477 (19F+9) ) (4,
3:l) から形成した。
3:l) から形成した。
若干の固体が酢酸エチル抽出物から沈澱し、なお残存の
塩水を含むこの抽出物を蒸発乾固し7、水洗しそして乾
燥した。これは温合の粉末として表題化合物(4,83
9)を生じた。
塩水を含むこの抽出物を蒸発乾固し7、水洗しそして乾
燥した。これは温合の粉末として表題化合物(4,83
9)を生じた。
NMR(δ) (DMSOds): 2.7 (2H,
t )、 3.3 (2H,t )。
t )、 3.3 (2H,t )。
7.7(IH,d)、8.65(IH,d)、9.25
(IH,s)。
(IH,s)。
12.55(IH,b)。
この物質は、製造例19(b)及び19fc)の方法に
従って3−((3−ニトロ−4−ピリジル)チオ)プロ
パン酸から形成する。
従って3−((3−ニトロ−4−ピリジル)チオ)プロ
パン酸から形成する。
この物質は、製造例2(a)及び7(d)の方法に従っ
て3.4−ジヒドロ−4−オキソ−2H−ピリド(4,
3−b)−1,4−チアゼピンから形成する。
て3.4−ジヒドロ−4−オキソ−2H−ピリド(4,
3−b)−1,4−チアゼピンから形成する。
製造例2
この物質は、製造例20(a)〜(C)の方法に従って
4−クロロ−3−ニトロピリジンから形成する。
4−クロロ−3−ニトロピリジンから形成する。
ン酸
この物質は、製造例2(a)及び7(d)の方法に従っ
て2.3−ジヒドロ−3−オキソ−4H−ピリド[4,
3−b)−1,4−オキサジンから形成する。
て2.3−ジヒドロ−3−オキソ−4H−ピリド[4,
3−b)−1,4−オキサジンから形成する。
実施例1
この物質は、製造例3(a)の方法に従って2.3−ジ
ヒドロフロ(3,2−b )ピリジン−3−酢酸(製造
例x)(o、o74r)及びPhe−Leu−ACHP
Aイソブチルアミド(製造例5 (c) (0,15r
)から形成した。粗生成物をメタノール/クロロホルム
(0〜4チメタノール、勾配)を用いるシリカゲルのク
ロマトグラフィによりN製してクリーム色の固体として
表題化合物(0゜13f)を得た。
ヒドロフロ(3,2−b )ピリジン−3−酢酸(製造
例x)(o、o74r)及びPhe−Leu−ACHP
Aイソブチルアミド(製造例5 (c) (0,15r
)から形成した。粗生成物をメタノール/クロロホルム
(0〜4チメタノール、勾配)を用いるシリカゲルのク
ロマトグラフィによりN製してクリーム色の固体として
表題化合物(0゜13f)を得た。
NMR(δ)(CDsOD): 0.7−1.9 (2
9H,m)、2.2−2.5 (3H,m)、 2.
7−3.25 (5H,m)、 3.6−4.1 (
4H。
9H,m)、2.2−2.5 (3H,m)、 2.
7−3.25 (5H,m)、 3.6−4.1 (
4H。
m)、4.2−4.45(2H,m)、4.5−4.7
5(2H,m)、7.1−7.35(7H,m)、7.
9(IH,m)。
5(2H,m)、7.1−7.35(7H,m)、7.
9(IH,m)。
分析: C39H57Ns Os。0.5H,Oとし
てC,66,8;H,8,3; N、 10.0%。実
測値: C,66,8;H,8,4;N、 9.7%。
てC,66,8;H,8,3; N、 10.0%。実
測値: C,66,8;H,8,4;N、 9.7%。
M、 S。(m/z) (FAB ) (M+1 )
=692 (m0w、=691と一致)。
=692 (m0w、=691と一致)。
実施例2
0℃の乾燥ジクロロメタン(1m)中の2.3−ジヒド
ロフロC3,2−b ]]ピリジンー3−アセチルーP
he−Leu−ACHPAイソブチルアミド(実施例1
)(0,064F)の攪拌溶液に、5分にわたって80
%3−クロロペルオキシ安息香酸(MCPBA)(o、
o2or)を3回にわけて加えた。
ロフロC3,2−b ]]ピリジンー3−アセチルーP
he−Leu−ACHPAイソブチルアミド(実施例1
)(0,064F)の攪拌溶液に、5分にわたって80
%3−クロロペルオキシ安息香酸(MCPBA)(o、
o2or)を3回にわけて加えた。
18時間室温で攪拌後さらに80%MCPBA(0,0
02F) を加えそして攪拌を1時間続けた。
02F) を加えそして攪拌を1時間続けた。
溶媒を真空下蒸発し、残渣をメタノール/クロロホルム
(θ〜6チメタノール、勾配)を用いるシリカゲルのク
ロマトグラフィによシ精製して、白色の固体として表題
化合物を得た。
(θ〜6チメタノール、勾配)を用いるシリカゲルのク
ロマトグラフィによシ精製して、白色の固体として表題
化合物を得た。
M、 S。(m/z)(FAB)(M+1)=701’
l(m、w、=707と一致)。
l(m、w、=707と一致)。
実施例3
この物質は、製造例3(a)の方法に従って2.3−ジ
ヒドロ−3−オキソ−411−ピリドC3,2−b〕−
1,4−オキサジン−4−プロパ/酸(製造例2(b)
)(0,091)及びPhe−Leu−ACHPA3−
(1−イミダゾリル)プロヒルアミド(製造例3(C)
) (0,16? )から形成した。れ19″成物をメ
タノール/クロロホルム(0〜11%メタノール、勾配
)を用いるシリカケルのクロマトグラフィによりIll
して白色の111・1体として表題化合物(0,186
2) を # 1: 。
ヒドロ−3−オキソ−411−ピリドC3,2−b〕−
1,4−オキサジン−4−プロパ/酸(製造例2(b)
)(0,091)及びPhe−Leu−ACHPA3−
(1−イミダゾリル)プロヒルアミド(製造例3(C)
) (0,16? )から形成した。れ19″成物をメ
タノール/クロロホルム(0〜11%メタノール、勾配
)を用いるシリカケルのクロマトグラフィによりIll
して白色の111・1体として表題化合物(0,186
2) を # 1: 。
NMR(δ) (DMsod 6): 0.8−2.0
(24H,rn)、 2.1(2H,brn)、 2
.3−3.1 (6H,m)、 3.8 (2H,bm
)。
(24H,rn)、 2.1(2H,brn)、 2
.3−3.1 (6H,m)、 3.8 (2H,bm
)。
3.95(2H,t)、 4.10(211,brn)
、 4.3(IH,m)。
、 4.3(IH,m)。
4.5 (IH,bm)、 4.7 (2H,s)、
4.9 (IH,d)。
4.9 (IH,d)。
6.9(1B、 s)、 7.0(IH,(1)、 7
.1−7.5(8H,m)。
.1−7.5(8H,m)。
7.6(LH,s)、 7.8(IH,t)、 8.0
(IH,rl)。
(IH,rl)。
8.1−8.3 (2H,m)、 8.3 (0,5H
,S )分析:C4よH,畠N807゜0.5 CHC
13としてC,596;H,7,0; N、 13.2
%実測値: C,60,0;H,7,0;N、13.2
%。
,S )分析:C4よH,畠N807゜0.5 CHC
13としてC,596;H,7,0; N、 13.2
%実測値: C,60,0;H,7,0;N、13.2
%。
M、S。(m/z)(FAB)(M+1)=787(m
、w、=786と一致)。
、w、=786と一致)。
実施例4a
2.3−ジにト“ロー3−オキソ−4II−ピリド(4
,3−b )−1,4−チアジン−4−プロパノこの物
質は、実施例3の方法に従って2.3−ジヒドロ−3−
オキソ−4−月−−ピリド(4,3−b)−1,4−デ
アジン−4−プロパン酸く製造例6(b)) (0,l
I SF )からル成した。メタノール/クロロホルム
(0〜11チメタノール、勾配)114いるシリカゲル
のクロマトグラフィによシ精製して表題化合物(0,0
7f)を得た。
,3−b )−1,4−チアジン−4−プロパノこの物
質は、実施例3の方法に従って2.3−ジヒドロ−3−
オキソ−4−月−−ピリド(4,3−b)−1,4−デ
アジン−4−プロパン酸く製造例6(b)) (0,l
I SF )からル成した。メタノール/クロロホルム
(0〜11チメタノール、勾配)114いるシリカゲル
のクロマトグラフィによシ精製して表題化合物(0,0
7f)を得た。
NMR(δL (DMSOd+) : 0.7−1.9
(24H,m)、 2.1(2H,m)、2.4(2
H,m)、2.7−3.1(4H,m)。
(24H,m)、 2.1(2H,m)、2.4(2
H,m)、2.7−3.1(4H,m)。
3.55(211,s)、3.8−4.1(IH,m)
、4.9(IH,d)。
、4.9(IH,d)。
6.9(1H,s)、 7.1−7.3(7H,m)、
7.45(IH,d)。
7.45(IH,d)。
7.6(IH,s)、7.75(IH,t)、8.1−
8.2(2H,m)。
8.2(2H,m)。
8.3 (I H,d )、 8.7 (1,J(、s
、)。
、)。
分析: C4z IF(5H!l Na Os S。2
H,OとしてC,60,1;J(、7,5;N、 13
.4%、実測値: C,60,1;H,7,1;N、1
3.0%。
H,OとしてC,60,1;J(、7,5;N、 13
.4%、実測値: C,60,1;H,7,1;N、1
3.0%。
M、 S。(m/z) (FAB) (M+1 )=8
03 (m、 w、 =802と一致)。
03 (m、 w、 =802と一致)。
実施例4b
対応する遊離塩基(実施例4(a) ) (0,032
)をメタノール(1d)に溶解し、数滴の5M塩酸によ
シ散性とし、水(25d)によシ希釈し、凍結乾燥した
。これは白色の粉末として表題化合物(0,03r)を
生じた。
)をメタノール(1d)に溶解し、数滴の5M塩酸によ
シ散性とし、水(25d)によシ希釈し、凍結乾燥した
。これは白色の粉末として表題化合物(0,03r)を
生じた。
NMR(δ) (DMSOd+):0.7−1.0 (
8H,m)、 1.0−1.45 (7B、m)、 1
.5−1.8 (7H,m)、 1.9 (2H,m)
。
8H,m)、 1.0−1.45 (7B、m)、 1
.5−1.8 (7H,m)、 1.9 (2H,m)
。
2.1(2H,m)、2.45(2H,m)、2.7(
IH9dd)。
IH9dd)。
3.0(3H,m)、3.95(m)、4.05(m)
、4.2(2H。
、4.2(2H。
t)、4.3(LH,q)、4.55(IH,m)。7
.1−7.3(5H,m)、 7.4 (IH,d)、
7.6(IH,d)、 7.7(IH,s)、7.8
(IH,s)、7.85(IH,t)、8.2(2H,
m)、8.35(IH,d)、8.6(IH,s)、9
.1(I H,s )、 14.4(b)。
.1−7.3(5H,m)、 7.4 (IH,d)、
7.6(IH,d)、 7.7(IH,s)、7.8
(IH,s)、7.85(IH,t)、8.2(2H,
m)、8.35(IH,d)、8.6(IH,s)、9
.1(I H,s )、 14.4(b)。
M、 S。(m/Z)(FAB)(M+1)=803(
遊離塩基のm、 w、 =802と一致)。
遊離塩基のm、 w、 =802と一致)。
実施例5
本物質は、実施例3の方法に従って2.3−ジヒドロフ
ロ(3,2−b)−ピリジン−3−酢酸(製造例1(a
)) (0,14y )から製造した。これは表題化合
物(0,25r)を生じた。
ロ(3,2−b)−ピリジン−3−酢酸(製造例1(a
)) (0,14y )から製造した。これは表題化合
物(0,25r)を生じた。
NMR(司(DMSOds): 0.7−1.9 (2
4H,m)、 2.1(2H,m)、 2.3 (IH
,m)、 2−55−3.1 (5H,m)。
4H,m)、 2.1(2H,m)、 2.3 (IH
,m)、 2−55−3.1 (5H,m)。
3.7−4.0(4H,m)、4.15−4.6(3H
,m)、4.7−4.9(IH,bm)、6.9(IH
,s)、7.0−8.3(14H,m)。
,m)、4.7−4.9(IH,bm)、6.9(IH
,s)、7.0−8.3(14H,m)。
M、S、(m/z)(FAB)(M+1)=744(m
、w、=743と一致)。
、w、=743と一致)。
実施例6
この物質は、実施例3(b)のカップリング法に従うが
トリエチルアミンの代りにN、N−ジイソプロピルエチ
ルアミン(DIPEA)を用いて2.3−ジヒドロ−2
−オキソ−IH−イミダゾ[4,5−b〕ピリジン−3
−ブロノくン酸(製造例7(d)(o、1of)及びP
he−Leu−ACHPA 3−(1−イミダゾリル
)プロピルアミドO2(CFs COx H)(製造例
9(b)) (0,40f )から形成した。粗生成物
ヲメタノール/クロロホルム(0〜10チメタノール、
勾配)を用いるシリカゲルのクロマトグラフィにより精
製して表題化合物の遊離塩基を得た。これをメタノール
(2−)に溶解し、やや過剰の5M塩酸を加え、そして
混合物を水(3〇−)によシ希釈しそして凍結乾燥して
表題化合物(0,19f)を得た。
トリエチルアミンの代りにN、N−ジイソプロピルエチ
ルアミン(DIPEA)を用いて2.3−ジヒドロ−2
−オキソ−IH−イミダゾ[4,5−b〕ピリジン−3
−ブロノくン酸(製造例7(d)(o、1of)及びP
he−Leu−ACHPA 3−(1−イミダゾリル
)プロピルアミドO2(CFs COx H)(製造例
9(b)) (0,40f )から形成した。粗生成物
ヲメタノール/クロロホルム(0〜10チメタノール、
勾配)を用いるシリカゲルのクロマトグラフィにより精
製して表題化合物の遊離塩基を得た。これをメタノール
(2−)に溶解し、やや過剰の5M塩酸を加え、そして
混合物を水(3〇−)によシ希釈しそして凍結乾燥して
表題化合物(0,19f)を得た。
NMR(δ) (DMSOds) : 0.7−1.0
(8H,m)、 1.0−1.5(7H,m)、1.
5−1.85(7H,m)、1.95(2H。
(8H,m)、 1.0−1.5(7H,m)、1.
5−1.85(7H,m)、1.95(2H。
m ) + 2−15 (2H,m ) I255 (
2Hlm ) −2,8(I Rom)、 2.9−3
.1 (3H,m)、 3.8−4.0 (4B、 m
)、 4.5(IH,m)、 7.0(IH,dd)、
7.1−7.4(6H,m)。
2Hlm ) −2,8(I Rom)、 2.9−3
.1 (3H,m)、 3.8−4.0 (4B、 m
)、 4.5(IH,m)、 7.0(IH,dd)、
7.1−7.4(6H,m)。
7.7(IH,s)、7.8−8.0(3H,m)、8
.2(IH,d)。
.2(IH,d)。
8.3(IH,m)、9.15(IH,s)、11.1
5(IH,s)。
5(IH,s)。
14.55(IH,b)。
M、S。(m/z ) (FAB )(M+1 )=7
72 (遊離塩基のm、 w。=771 と一致)。
72 (遊離塩基のm、 w。=771 と一致)。
実施例7
この物質は、実施例6の方法に従って2.3−ジヒドロ
−2−オキソ−IH−イミダゾ[4,5−b〕ピリジン
−1−プロパン酸(製造例8 (d) )(0,1Of
)から形成した。これは、白色の粉末として表題化合物
(o2or)を生じた。
−2−オキソ−IH−イミダゾ[4,5−b〕ピリジン
−1−プロパン酸(製造例8 (d) )(0,1Of
)から形成した。これは、白色の粉末として表題化合物
(o2or)を生じた。
NMR(δ) (DMSOdsCo、7−1.8(22
H,m)、 1.95(2H,m)、 2.1 (2H
,m)、 2.5 (m)、 2.7 (IH。
H,m)、 1.95(2H,m)、 2.1 (2H
,m)、 2.5 (m)、 2.7 (IH。
dd)、3.0(3i+、m)、3.85(4H,m)
、4.2(m)、4゜3(m)、 4.5(IH,m)
、 6.95(IH,dd)、 7.1−7.4(7H
,m)、7.7(IH,s)、7.8(IH,s)、7
.9(2H。
、4.2(m)、4゜3(m)、 4.5(IH,m)
、 6.95(IH,dd)、 7.1−7.4(7H
,m)、7.7(IH,s)、7.8(IH,s)、7
.9(2H。
m)、 8.2−8.4(2R,m)、 9.1
(IH,s)、 11.5(IH。
(IH,s)、 11.5(IH。
b)、1455(IH,b)。
M、 S。(m/z)(FAB)(M+1)=772
(退離u+ &のm0w、= 771と一致)。
(退離u+ &のm0w、= 771と一致)。
実施例8
HC1
この物質は、実施例2の方法に従って2.3−ジヒドロ
フロ[3,2−b]ピリジン−3−アセチル−Phe−
Leu−ACHPA 3− (1−イミダゾリル)プ
ロピルアミド(実施例5)(o、3tf)から形成した
1、クロマトグラフィによるL’f F後、酸性化及び
凍結東燥を実施例6に記載したようにして行った。これ
は表題化合物(0,12F)を生じた1、 NMR(δ) (DMSOgCo、7−1.85(22
11,m)、 1.9(28,m)、2.1 (2H
,m)、2.25−2.45 (IH,m)。
フロ[3,2−b]ピリジン−3−アセチル−Phe−
Leu−ACHPA 3− (1−イミダゾリル)プ
ロピルアミド(実施例5)(o、3tf)から形成した
1、クロマトグラフィによるL’f F後、酸性化及び
凍結東燥を実施例6に記載したようにして行った。これ
は表題化合物(0,12F)を生じた1、 NMR(δ) (DMSOgCo、7−1.85(22
11,m)、 1.9(28,m)、2.1 (2H
,m)、2.25−2.45 (IH,m)。
2.75 (1B、 m)、 3.05 (4H,m
)、 3.8−4.1 (3H,m)。
)、 3.8−4.1 (3H,m)。
4.2−4.4(3H,m)、4.55(2H,m)、
6.9(IH,m)。
6.9(IH,m)。
7.1−7.9(12H,m)、 8.2−8.5(
2H,m)、 9.15(IH,s)、14.7(I
H,b)。
2H,m)、 9.15(IH,s)、14.7(I
H,b)。
M、 S。(m/z ) (FAR) (M+1 )=
760 <遊離塩基のm、 w。=759の一致)。
760 <遊離塩基のm、 w。=759の一致)。
実施例9
この物質は、実施例6の方法に従って2.3−ジヒドロ
−1,1,3−)リオキン−4」!ピリド(4,3−b
)−1,4−チアジン−4−ブロノくン酸(製造例10
(c))(o、ossr)から形成した。
−1,1,3−)リオキン−4」!ピリド(4,3−b
)−1,4−チアジン−4−ブロノくン酸(製造例10
(c))(o、ossr)から形成した。
これは毛状の白色の粉末として表題化合物(0,098
2)を生じた NMR(δ) (DMSOds ): 0.7−1.0
(8)T、 m)、 1.0−1.5(7H,m)、
1.5−1.8(7H,m)、1.9(2H,m)。
2)を生じた NMR(δ) (DMSOds ): 0.7−1.0
(8)T、 m)、 1.0−1.5(7H,m)、
1.5−1.8(7H,m)、1.9(2H,m)。
2.1 (2H,m)、 2.45 (2H,m)、
2.7 (IH,dd)。
2.7 (IH,dd)。
3.05 (3H,m)、 3.85 (2H,bs
)、 4.0−4.25 (4H。
)、 4.0−4.25 (4H。
m)、4.3(IH,(1)。4.6 (I H,m)
、 4.95 (2H,m)。
、 4.95 (2H,m)。
7.1−7.3(6H,m)、7.35(IH,d)、
7.7.(IH,s)。
7.7.(IH,s)。
7.8(IH,s)、7.85(2H,m)、8.25
(IH,d)。
(IH,d)。
8.4(IH,d)、8.65(IH,d)、8.95
(IH,s)。
(IH,s)。
9.1 (IH,s)、14.45(IH,b)。
M、 S。(m/z ) (FAB ) (M+1 )
=835 (遊離塩基のm、w。=834と一致)。
=835 (遊離塩基のm、w。=834と一致)。
実施例10
この物質は、実施例6の方法に従って2.3−ジヒドロ
−3−オキソ−4H−ピリド(2,3−b)−4−チア
ジン−4−プロパン酸(製造例11(cl) (0,1
2t )から形成した。これは白色の固体として表題化
合物(0,21F)を生じた。
−3−オキソ−4H−ピリド(2,3−b)−4−チア
ジン−4−プロパン酸(製造例11(cl) (0,1
2t )から形成した。これは白色の固体として表題化
合物(0,21F)を生じた。
NMR(δ) (DMSOcib) : 0.7−1.
0 (8H,m)、 1.0−1.5(7H,m)、
1.5−1.8 (7H,m)、 1.9 (2H,m
)。
0 (8H,m)、 1.0−1.5(7H,m)、
1.5−1.8 (7H,m)、 1.9 (2H,m
)。
2.1 (:H(、m)、 2.4(2H,m)、 2
.7 (IH,dd)。
.7 (IH,dd)。
3.05(3H,m)、3.65(2H,s)、3.8
5(3H,m)。
5(3H,m)。
4.0(IH,m)、4.2(2H,t)、4.3(I
H,q)、4.55(IH,、m)、7.1−7.3(
6H,m)、7.45(IH,d)。
H,q)、4.55(IH,、m)、7.1−7.3(
6H,m)、7.45(IH,d)。
7.7(2H,m)、7.8(IH,s)、7.9(I
H,m)。
H,m)。
8.15(IH,d)、8.25(IH,d)、8.4
(IH,d)。
(IH,d)。
9.15(IH,8)、14.65(IH,b)。
M、 S。(m/z)(FAg)(M+x)=so3(
遊離塩基のm、w。=802と一致)。
遊離塩基のm、w。=802と一致)。
実施例11
この物質は、実施例6の方法に従って2.3−ジヒドロ
−1,1,3−1リオキソ−4H−ピリド[2,3−b
]−1,4−チアジン−4−プロパン酸(!l’!Iη
・1例12(b)) (o、t 5 F )から形成し
た。
−1,1,3−1リオキソ−4H−ピリド[2,3−b
]−1,4−チアジン−4−プロパン酸(!l’!Iη
・1例12(b)) (o、t 5 F )から形成し
た。
これは白色の固体として表題化合物(023り)を生じ
た。
た。
NMR(δ) (DMSOd+ ) : 0.7−1
.0 (8H,m)、 1.0−1.5(7H,m)、
1.5−1.8(7H,m)、1.9(2H,m)。
.0 (8H,m)、 1.0−1.5(7H,m)、
1.5−1.8(7H,m)、1.9(2H,m)。
2.15(2H,m)、2.4(2H,m)、2.75
(1)]’、dd)。
(1)]’、dd)。
3.05(3H,rn)、3.85(2H,bIり、3
.95(IH,m)。
.95(IH,m)。
4.05(1tmハ 4.2(2H,t)、 4.3
(1)1. q)、4.55(IH,m)、4.9(
2H,m)、7.1−7.3(6H,、m)。
(1)1. q)、4.55(IH,m)、4.9(
2H,m)、7.1−7.3(6H,、m)。
7.4(IH,d)、’7.7.(IH,s)、7.7
5−7.9(3H,m)。
5−7.9(3H,m)。
8.05(IH,m)、8.25(IH,d)、8.4
(IH,d)。
(IH,d)。
8.5(IH,d)、9.1 (IH,!+)、14.
5(IH,b)。
5(IH,b)。
分析: C4t Hss Na Os S、 HCl、
1.5H2OとしてC,56,1;H,7,0;N、
12.5%。実測飴: C,56,0;II、 6
.6 ; N、 12.2チ。
1.5H2OとしてC,56,1;H,7,0;N、
12.5%。実測飴: C,56,0;II、 6
.6 ; N、 12.2チ。
M、 S、 (m/z) (FAB) (M+1 )=
835 (all′li均基のm、W。=834と一致
)。
835 (all′li均基のm、W。=834と一致
)。
実〃ん例12
この物質は、実施例6の方法に従って6.7ジヒドロー
5−オキソ−5)(−ピロロ[3,、d−b〕(F 1
0) ピリジン−6−ブタン酸(製造例13(d) ) (0
,15f)から形成した。これは表題化合物<0.14
t)を生じた。
5−オキソ−5)(−ピロロ[3,、d−b〕(F 1
0) ピリジン−6−ブタン酸(製造例13(d) ) (0
,15f)から形成した。これは表題化合物<0.14
t)を生じた。
NMR(δ) (DMSOdg):0.6−1.0 (
8H,m)、 1.0−1.4(6H,m)、 1.5
−1.8(8H,m)、 1.9(2H,t)、 2.
1(3H,m)、 2.7−3.1 (3H,m)、
3.4 (IH,m)。
8H,m)、 1.0−1.4(6H,m)、 1.5
−1.8(8H,m)、 1.9(2H,t)、 2.
1(3H,m)、 2.7−3.1 (3H,m)、
3.4 (IH,m)。
3.8(2H,m)、4.1−4.5(5H,m)、4
.5−5.4(i。
.5−5.4(i。
7.1−7.6 (7H,m)、 7.6−8.3
(6H,m)、 8.7 (IH。
(6H,m)、 8.7 (IH。
d)。9.1(IH,s)。14.6(IH,b)。
M、S、(m/z)(FAB)(M+1)=785(遊
離塩基のm、w。=784と一致)。
離塩基のm、w。=784と一致)。
実施例13
この物質は、実施例6の方法に従って6.7−ジヒドロ
−7−オキンー5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−
6−ブタン酸(製造例14 (c))(o、 ] 2r
)から形成した。これは表題化合物(0,09P)を生
じた。
−7−オキンー5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−
6−ブタン酸(製造例14 (c))(o、 ] 2r
)から形成した。これは表題化合物(0,09P)を生
じた。
NMR(δ) (DMSOd、): 0.7−1.0
(6B、 m)、 1.0−1.4(6H,m)、
1.4−1.8 (8H,m)、 1.9 (2
H,t )t2.0−2.1(3I■1m)、2.7(
IHot)、2.9−3.1(3H9m)、 3.4
−3.5 (IH,m)、 3.6 (2H,m)、
4.1−4.6(6,H,m)、 4.6−5.
1. (m)、 7.1−7.4 (6H,m)。
(6B、 m)、 1.0−1.4(6H,m)、
1.4−1.8 (8H,m)、 1.9 (2
H,t )t2.0−2.1(3I■1m)、2.7(
IHot)、2.9−3.1(3H9m)、 3.4
−3.5 (IH,m)、 3.6 (2H,m)、
4.1−4.6(6,H,m)、 4.6−5.
1. (m)、 7.1−7.4 (6H,m)。
7.6(IH,m)、7.7(IH,s)、7.8(I
H,s)、7.9(IH,t )、 8.05 (I
H,d)、 8.2 (2H,m)、 8.7(1
H,d)、9.1 (IH,s)、14.6(IH,s
)。
H,s)、7.9(IH,t )、 8.05 (I
H,d)、 8.2 (2H,m)、 8.7(1
H,d)、9.1 (IH,s)、14.6(IH,s
)。
M、 S。<m/z ) (FAB ) (M+1
)=785 (遊#l地Mのm、w。=784と一致)
。
)=785 (遊#l地Mのm、w。=784と一致)
。
実施例14
この物質は、実施例6の方法に従って6.7−ジヒドロ
−5H−7−オキツーピロロ(3,4−c)ピリジン−
6−ブタン酸・HCI(製造例tS(C))(0,19
f)から形成した。これは表題化合物(0,28F)を
生じた。
−5H−7−オキツーピロロ(3,4−c)ピリジン−
6−ブタン酸・HCI(製造例tS(C))(0,19
f)から形成した。これは表題化合物(0,28F)を
生じた。
NMR(J) (DMSOds ) : 0.65−
1.0 (8H,m)、 1.0−1.5 (8H,
m)、 1.5−1.8 (8H,m)、 1.9
(2H,t )e2.0−2.2(4H,m)、
2.7−2.8(IH,m)、 2.9−3.1(3
H,m)、 3.4 (2H,m)、 3.8 (
2H,s)、 4.15−4.3(3H,m)、4.
5(IH,m)、4.65(2H,m)。
1.0 (8H,m)、 1.0−1.5 (8H,
m)、 1.5−1.8 (8H,m)、 1.9
(2H,t )e2.0−2.2(4H,m)、
2.7−2.8(IH,m)、 2.9−3.1(3
H,m)、 3.4 (2H,m)、 3.8 (
2H,s)、 4.15−4.3(3H,m)、4.
5(IH,m)、4.65(2H,m)。
4.9−5.9 (3H,m)、 7.1−7.5
(6H,m)、 7.6−8.3(6H,m)、8.
9(IH,d)、9.05−9.2(2H,m)。
(6H,m)、 7.6−8.3(6H,m)、8.
9(IH,d)、9.05−9.2(2H,m)。
14.6(IH,bs)。
M、S、(m/z)(FAB)(M+1)=785(遊
離塩基のm、w。=784と一致)。
離塩基のm、w。=784と一致)。
実施例15
ソ
ド・HCI
この物質は、実施例6の方法に従って7−オキ−5,6
,7,8−テトラヒドロ−8H−−ナフチリジン−8−
ブタン酸(製造例16(ill)0.06f)から形成
した。これは表顯化合物(0,1(1)を生じた。
,7,8−テトラヒドロ−8H−−ナフチリジン−8−
ブタン酸(製造例16(ill)0.06f)から形成
した。これは表顯化合物(0,1(1)を生じた。
NMR(δ) (DMSOd+s) : 0.65
−1.0 (8II、 m’)。1.0−1.75(1
6H,m)、 1.9(2H,”ン+ 2.0−2
.2(4H。
−1.0 (8II、 m’)。1.0−1.75(1
6H,m)、 1.9(2H,”ン+ 2.0−2
.2(4H。
m)、 2.6 (2H,dd)、 3.8 (2
11,m+)、 3.9 (211,m)。
11,m+)、 3.9 (211,m)。
4.2(4H,m)、4.5(IH,m)。7.0 (
I H,m )、 7.2(5H,m)、7.3−7
.55(IH,m)、7.6(IH,d)。
I H,m )、 7.2(5H,m)、7.3−7
.55(IH,m)、7.6(IH,d)。
7.7(IH,s)、 7.8(IH,s)、 7.9
<111. m)、 8.1−8.3C3H,m)、9
.1 (IH,s)、14.5 (IH,b)。
<111. m)、 8.1−8.3C3H,m)、9
.1 (IH,s)、14.5 (IH,b)。
M、S、(m/z)(FAB)(M−H)=799(遊
離塩基のm、 w、 =798と一致)。
離塩基のm、 w、 =798と一致)。
実施例】に
の物質は、実施例6の方法に従って6−オキソ−5,6
,7,8−テトラヒドロ−5H−5−ナフチリジン−5
−ブタン酸(製造例1711))(0,12F)から形
成した。これは表題化合物(0,231)を生じた。
,7,8−テトラヒドロ−5H−5−ナフチリジン−5
−ブタン酸(製造例1711))(0,12F)から形
成した。これは表題化合物(0,231)を生じた。
NMR(δ)(DMSOds): 0.7−0.95
(8H,m)、1.0−1.8 (16H,m)、
1.9 (2H,m)、 2.1 (4H,m)。
(8H,m)、1.0−1.8 (16H,m)、
1.9 (2H,m)、 2.1 (4H,m)。
2.8(2H,m)、3.0(2H,m)、3.35(
2H,m)、3.8(2H,b)、4.2(2H,m)
、4.55(IH,m)、7.0−7.3(6H,m)
、7.4−7.6(IH,m)、7.65(IH,s)
。
2H,m)、3.8(2H,b)、4.2(2H,m)
、4.55(IH,m)、7.0−7.3(6H,m)
、7.4−7.6(IH,m)、7.65(IH,s)
。
7.8(2H,m)、 7.85−8.1 (2H,
m)、 8.15−8.4(3H,m)、 9.1
5 (I H,d )。
m)、 8.15−8.4(3H,m)、 9.1
5 (I H,d )。
M、 S。(m/z ) (FAB ) (M+1 )
=799 (遊離塩基のm、 w。=798と一致)。
=799 (遊離塩基のm、 w。=798と一致)。
この物質は、実施例60カツプリング法に従って7−オ
キソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−6H−チエノ[
2,3−c]ピリジン−6−ペンタン酸(製造例18(
b))から形成する。粗生成物をメタノール/クロロホ
ルム(0〜10%メタノール/クロロホルム、勾配)を
用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィにより精製
して表題化合物を得る。
キソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−6H−チエノ[
2,3−c]ピリジン−6−ペンタン酸(製造例18(
b))から形成する。粗生成物をメタノール/クロロホ
ルム(0〜10%メタノール/クロロホルム、勾配)を
用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィにより精製
して表題化合物を得る。
NMR(δ) ’ D M S Ocps) : o、
7−1.9 (29H,m ) + 2.0−2.2
(4H,m)、2.7−3.2(6H,m)、3.5(
2H,m)。
7−1.9 (29H,m ) + 2.0−2.2
(4H,m)、2.7−3.2(6H,m)、3.5(
2H,m)。
3、Fl (2H,m)、 3.9 (2H,rn)、
4.3 (] H,m)、 4.5(IH,m)、
4.8−4.9(IH,w+)l、 6.9(IH,d
)。
4.3 (] H,m)、 4.5(IH,m)、
4.8−4.9(IH,w+)l、 6.9(IH,d
)。
7.0 (IH,dd)、 7.1. (2H,m)
、 7.2−7.3 (5H,m)。
、 7.2−7.3 (5H,m)。
7.5(IH,d)、7.6(IH,d)、7.7(2
H,m)。
H,m)。
8.0−8.2 (2H,m)。
M、 S。(m/z ) (FAB ) (M+1 )
=818 (m、w。
=818 (m、w。
817と一致)。
分析; C44H83N706 S、 H2OとしてC
,63,2; II。
,63,2; II。
7.8 ; N、 11.7チ。実測値:C,63,2
;H,78;N。
;H,78;N。
11.8チ。
この物質は、
実施例4(b)の方法に従って対応す
る遊離塩基(実施例17 (a) )から形成する。
NMR(δ) (DMSOds) : 0.7−1..
9 (29H,m)、 2.1−2.3(5H,m)、
2.7−3.1 (5H,m)、 3.3−3.4(
2H,m)。
9 (29H,m)、 2.1−2.3(5H,m)、
2.7−3.1 (5H,m)、 3.3−3.4(
2H,m)。
3.5 (2H,(1)、 3.9 (2H,tn)、
4.2−4.6 (3H,m)。
4.2−4.6 (3H,m)。
7.0(IH,m)、 7.1 (IH,m)、 7.
2−7.3(5H,m)。
2−7.3(5H,m)。
7.4(IH,d)、7.6(IH,d)、7.7(I
H,s)、7.7−7、Ft(2H,m)、 7.9(
IH,t)、 8.0−8.3(2H,m)。
H,s)、7.7−7、Ft(2H,m)、 7.9(
IH,t)、 8.0−8.3(2H,m)。
9.1(IH,s)、14.5(IH,bs)。
実施例18
この物質は、実施例3の方法に従って3.4−ジヒドロ
−4−オキソ−2H−ピリド(2,3−b)−1,4−
チアゼピン−5−プロパン酸(製造例x9(e))から
形成する。
−4−オキソ−2H−ピリド(2,3−b)−1,4−
チアゼピン−5−プロパン酸(製造例x9(e))から
形成する。
実施例19
3−ジヒドロ−3−オキソ・−4H−ピリドこの物質を
実施例3の方法に従って2.3−ジヒドロ−3−オキソ
−4H−ピリド[2,3−bl−1,4−オキサジン−
4−プロパン酸(製造例20 (dl )から形成する
。
実施例3の方法に従って2.3−ジヒドロ−3−オキソ
−4H−ピリド[2,3−bl−1,4−オキサジン−
4−プロパン酸(製造例20 (dl )から形成する
。
実施例20
この物質は、実施例3の方法に従って3.4−ジヒドロ
−4−オキソ−2H−ピリド[4,3−bl−1,4−
チアゼピン−5−プロパン酸(製造例21 (c) )
から形成する。
−4−オキソ−2H−ピリド[4,3−bl−1,4−
チアゼピン−5−プロパン酸(製造例21 (c) )
から形成する。
実施例21
ノイル−Phe −Leu−ACHPA 3−(1
−イこの物質は、実施例3の方法に従って2.3−ジヒ
ドロ−3−オキソ−4H−ピリド(4,3−b、:1−
1.4−オキサジン−4−プロパン酸(製造例22 (
b) )から形成する。
−イこの物質は、実施例3の方法に従って2.3−ジヒ
ドロ−3−オキソ−4H−ピリド(4,3−b、:1−
1.4−オキサジン−4−プロパン酸(製造例22 (
b) )から形成する。
レニン阻害活性は、化合物の存在及び不存在におけるヒ
ト血漿中のレニン活性の変化チとして評価した。血漿の
源は、健康なボランティアから採った血液であった。レ
ニン活性は、サンプルの半分ずつ(一つは2時間37°
でインキュベートし他は4℃でインキュベートする)の
間のアンジオテンシンIのレベルの差により規定きれた
。アンジオテンシンIのレベルは +25Hアンジオテ
ンシンI放射免疫アツセイキツト(NEN/Du P
o n t。
ト血漿中のレニン活性の変化チとして評価した。血漿の
源は、健康なボランティアから採った血液であった。レ
ニン活性は、サンプルの半分ずつ(一つは2時間37°
でインキュベートし他は4℃でインキュベートする)の
間のアンジオテンシンIのレベルの差により規定きれた
。アンジオテンシンIのレベルは +25Hアンジオテ
ンシンI放射免疫アツセイキツト(NEN/Du P
o n t。
Stevenage)を用いて測定した1、結果は、少
くとも二つの重複した測定の平均として計算され、そし
CIc、。値は少くとも3種の磯度の化合物の線形回帰
分析によ シ計算した。
くとも二つの重複した測定の平均として計算され、そし
CIc、。値は少くとも3種の磯度の化合物の線形回帰
分析によ シ計算した。
ィ; シ碍I を↓ とz′ 11
通りであった。っ
IO
lf
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 (1)式( I ) ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) 〔式中Het環は下位式(a)又は(b) ▲数式、化学式、表等があります▼(a) ▲数式、化学式、表等があります▼(b) (式中W_1、W_2、W_3及びW_4の1又は2個
はN又はNO(ただしもし2個がNOならばこれらはW
_1及びW_4である)であつて他はCH、CR_a又
はCR_bであり; Q_1、Q_2及びQ_3の1個はSであり他の2個は
CH及びCR_cである) のものであり; Z_1及びZ_2は存在せずそしてZ_3、Z_4及び
Z_5さらにZ_3及びZ_5が結合している炭素原子
は5員非芳香族複素環式環を形成するか;又は Z_1は存在せずそしてZ_2、Z_3、Z_4、Z_
5さらにZ_2及びZ_5が結合している炭素原子は6
員非芳香族複素環式環を形成するか;又は Z_1、Z_2、Z_3、Z_4及びZ_5さらにZ_
1及びZ_5が結合している炭素原子は7員非芳香族複
素環式環を形成するかの何れかであり; Eは存在しないか又は(CH_2)_n又はCH(CH
_2)_n_−_1(式中nは1〜4である)であり; Aは−CONH−、−NHCO−、−COO−、−S(
O)r−(式中には0、1又は2である)又は−CH_
2−であり;pは0、1又は2であり; sは0、1、2、3又は4であり; qは0又は1であり; R_zは水素、C_1_〜_6アルキルであるか又はA
が−CH_2−のときヒドロキシルであり; R_a及びR_bは独立して水素又は置換基から選ばれ
; R_1はCH_2R_9(式中R_9は任意に置換され
ていてもよいアリール又はヘテロアリールである)であ
り; R_2はCHR_1_0R_1_1(式中R_1_0は
水素又はメチルでありそしてR_1_1はC_1_〜_
6アルキル、C_3_〜_8シクロアルキル、任意に置
換されていてもよいアリール又はヘテロアリールである
か、又はR_1_1はアミノ、C_2_〜_7アルカノ
イルアミノ、2−オキソピロリジニル、2−オキソピペ
リジニル又はC_1_〜_6アルコキシカルボニルアミ
ノであり; R_3はCH_2R_1_2(式中R_1_2はC_1
_〜_6アルキル、C_3_〜_8シクロアルキル又は
フェニルである)であり; R_4はC_1_〜_6アルキル、C_3_〜_8シク
ロアルキル、炭素を介して結合した飽和又は非飽和複素
環式環、ヒドロキシル、C_1_〜_6アルコキシ、C
_1_〜_7アルカノイルオキシ、アミノ、C_1_〜
_7アルカノイルアミノ、1又は2個のC_1_〜_6
アルキル基により置換されたアミノ、又はC_1_〜_
6アルキルスルホニル、カルボキシ、C_1_〜_6ア
ルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アミ
ノカルボニル又はCH(NHR_1_3)CO_2R_
1_4(式中R_1_3は水素又はC_1_〜_6アル
カノイルでありそしてR_1_4は水素又はC_1_〜
_6アルキルである)であるか;又は(Sが2〜4のと
き)R_4は窒素を介して結合した飽和又は非飽和複素
環式環であり;そして 点線は任意の結合(Eが存在するとき)を表す〕の化合
物又はその製薬上許容しうる塩。(2)Z_1及びZ_
2が存在せず、Z_3がCOであり、Z_4がNであり
、Z_5がCHでありそしてEがZ_4で結合している
請求項1記載の化合物。 (3)Het環が下位式(a)のものであり、W_3が
NでありそしてW_1、W_2及びW_4がCH、CR
_a又はCR_bであり、Z_1が存在せず、Z_2が
Sであり、Z_3がCH_2であり、Z_4がCOであ
り、Z_5がNでありそしてEがZ_5で結合している
請求項1記載の化合物。 (4)下位式(b)のR_a及びR_bの1個が水素で
あり他はCH_2NH_2、CO_2H又はCH_2N
HCH_2CO_2Hであるか、又は下位式(b)のR
_cが水素である請求項1〜3の何れか一つの項記載の
化合物。 (5)R_2を含むアミノ酸残基がLeu、β−ピラゾ
リルアラニン又はHisである請求項1〜4の何れか一
つの項記載の化合物。 (6)式( I A) ▲数式、化学式、表等があります▼( I A) (式中XはPheであり; YはLeu又はHisであり; R_3^1はシクロヘキシルメチルであり;R_4^1
はC_4_〜_5アルキルでありそしてSは0であるか
、又はSは2〜4でありそしてR_4^1はカルボキシ
又は飽和又は非飽和複素環式環であり; そして 残りの可変基は請求項1で規定した通りである)の請求
項1記載の化合物又はその製薬上許容しうる塩。 (7)Eが(CH_2)_nでありそしてEがZ_4又
はZ_5で結合している請求項1〜6の何れか一つの項
記載の化合物。 (8)R_3又はR_3^1を含むアミノ酸からNH(
CH_2)_SR_4までの配列が、4(S)−アミノ
−5−シクロヘキシル−3(S)−ヒドロキシペンタン
酸(ACHPA)である請求項1〜7の何れか一つの項
記載の化合物。 (9)Sが0でありそしてR_4がイソブチルであるか
、又はSが2,3又は4でありそしてR_4が1−イミ
ダゾリル、2−イミダゾリル、4−モルホリニル、2−
オキソピロリジン−1−イル、2−ピリジル、2−ピリ
ジル−N−オキシド、3−ピリジル、ヒドロキシエチル
、アセチルアミノ、4−メチルピペラジン−1−イル、
ピペラジン−1−イル又はジメチルアミノである請求項
1〜8の何れか一つの項記載の化合物。 (10)化合物が 2,3−ジヒドロフロ〔3,2−b〕ピリジン−3−ア
セチル−Phe−Leu−ACHPAイソブチルアミド
、2,3−ジヒドロ−4−オキソフロ〔3,2−b〕ピ
リジン−3−アセチル−Phe−Leu−ACHPAイ
ソブチルアミド、 2,3−ジヒドロ−3−オキソ−4¥H¥−ピリド〔3
,2−b〕−1,4−オキサジン−4−プロパノイル−
Phe−Leu−ACHPA3−(1−イミダゾリル)
プロピルアミド、 2,3−ジヒドロ−3−オキソ−4¥H¥−ピリド〔4
,3−b〕−1,4−チアジン−4−プロパノイル−P
he−Leu−ACHPA3−(1−イミダゾリル)−
プロピルアミド、 2,3−ジヒドロフロ〔3,2−b)ピリジン−3−ア
セチル−Phe−Leu−ACHPA3−(1−イミダ
ゾリル)プロピルアミド、 2,3−ジヒドロ−2−オキソ−1¥H¥−イミダゾ〔
4,5−b〕ピリジン−3−プロパノイル−Phe−L
eu−ACHPA3−(1−イミダゾリル)プロピルア
ミド、 2,3−ジヒドロ−2−オキソ−1¥H¥−イミダゾ〔
4,5−b〕ピリジン−1−プロパノイル−Phe−L
eu−ACHPA3−(1−イミダゾリル)プロピルア
ミド、 2,3−ジヒドロ−4−オキソフロ〔3,2−b〕ピリ
ジン−3−アセチル−Phe−Leu−ACHPA3−
(1−イミダゾリル)プロピルアミド、2,3−ジヒド
ロ−1,1,3−トリオキソ−4¥H¥−ピリド〔4,
3−b〕−1,4−チアジン−4−プロパノイル−Ph
e−Leu−ACHPA3−(1−イミダゾリル)プロ
ピルアミド、 2,3−ジヒドロ−3−オキソ−4¥H¥−ピリド〔2
,3−b〕−1,4−チアジン−4−プロパノイル−P
he−Leu−ACHPA3−(1−イミダゾリル)プ
ロピルアミド、 2,3−ジヒドロ−1,1,3−トリオキソ−4¥H¥
−ピリド〔2,3−b〕−1,4−チアジン−4−プロ
パノイル−Phe−Leu−ACHRA3−(1−イミ
ダゾリル)−プロピルアミド、 6,7−ジヒドロ−5−オキソ−5¥H¥−ピロロ〔3
,4−b〕ピリジン−6−ブタノイル−Phe−Leu
−ACHPA3−(1−イミダゾリル)プロピルアミド
、 6,7−ジヒドロ−7−オキソ−5¥H¥−ピロロ(3
,4−b〕ピリジン−6−ブタノイル−Phe−Leu
−ACHPA3−(1−イミダゾリル)プロピルアミド
、 6,7−ジヒドロ−5¥H¥−7−オキソ−ピロロ〔3
,4−c〕ピリジン−6−ブタノイル−Phe−Leu
−ACHPA3−(1−イミダゾリル)プロピルアミド
、 7−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−8¥H¥
−1,8−ナフチリジン−8−ブタノイル−Phe−L
eu−ACHP3−(1−イミダゾリル)プロピルアミ
ド、 6−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−5¥H¥
−1,5−ナフチリジン−5−ブタノイル−Phe−L
eu−ACHPA3−(1−イミダゾリル)プロピルア
ミド、 7−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−6¥H¥
−チエノ〔2,3−c〕−ピリジン−6−ペンタノイル
−Phe−Leu−ACHPA3−(1−イミダゾリル
)プロピルアミド、 3,4−ジヒドロ−4−オキソ−2¥H¥−ピリド〔2
,3−b〕−1,4−チアゼピン−5−プロパノイル−
Phe−Leu−ACHPA3−(1−イミダゾリル)
プロピルアミド、 2,3−ジヒドロ−3−オキソ−4¥H¥−ピリド〔2
,3−b〕−1,4−オキサジン−4−プロパノイル−
Phe−Leu−ACHPA3−(1−イミダゾリル)
プロピルアミド、 3,4−ジヒドロ−4−オキソ−2¥H¥−ピリド〔4
,3−b〕−1,4−チアゼピン−5−プロパノイル−
Phe−Leu−ACHPA3−(1−イミダゾリル)
プロピルアミド及び 2,3−ジヒドロ−3−オキソ−4¥H¥−ピリド〔4
,3−b〕−1,4−オキサジン−4−プロパノイル−
Phe−Leu−ACHPA3−(1−イミダゾリル)
プロピルアミド よりなる群から選ばれる請求項1記載の化合物。 (11)式(III) ▲数式、化学式、表等があります▼(III) (式中Het′は請求項1で規定したHetであるが、
Ra,Rb及びRcはそれぞれRa,Rb及びRc又は
それに転換可能な基又は原子であるRa′,Rb′及び
Rc′であり;A^1は存在しないか又は適切なアミノ
酸又はジペプチド単位を表し;JはOH又は脱離基であ
り;そして残りの可変基は請求項1で規定した通りであ
る) の試薬と式(IV) ▲数式、化学式、表等があります▼(IV) (式中A^2は存在しないか又は適切なアミノ酸又はジ
ペプチド単位を表してA^1+A^2は一NHCHR_
1CONHCHR_2CO−となり、そして残りの可変
基は請求項1で規定した通りである) の試薬と反応させ、次にもし所望又は必要ならば生成物
の脱保護基(A^1又はA^2内)及び/又はZ_1,
Z_2,Z_3,Z_4又はZ_5の他のZ_1,Z_
2,Z_3,Z_4又はZ_5への転換又はRa′/R
b′/Rc′のRa,Rb及び/又はRcへの転換及び
/又はその製薬上許容しうる塩の形成を行う ことよりなる請求項1記載の化合物を製造する方法。 (12)請求項1〜10の何れか一つの項記載の化合物
及び製薬上許容しうる担体を含む製薬組成物。 (13)活性治療物質として用いられる請求項1〜10
の何れか一つの項記載の化合物。(14)高血圧の治療
に用いられる請求項1〜10の何れか一つの項記載の化
合物。 (15)高血圧の治療に用いられる薬剤の製造における
請求項1〜10の何れか一つの項記載の化合物の用途。
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---|---|---|---|
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GB8927873.3 | 1989-12-08 | ||
GB898927874A GB8927874D0 (en) | 1989-12-08 | 1989-12-08 | Novel compounds |
GB898927873A GB8927873D0 (en) | 1989-12-08 | 1989-12-08 | Pharmaceuticals |
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---|---|---|---|
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---|---|
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SG10201510665WA (en) | 2009-12-04 | 2016-01-28 | Sunovion Pharmaceuticals Inc | Multicycle Compounds And Pharmaceutical Compositions Useful For The Treatment Of Neurological Disorders |
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JP7453148B2 (ja) | 2018-02-16 | 2024-03-19 | サノビオン ファーマシューティカルズ インク | 塩、結晶形態、およびその製造方法 |
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---|---|---|---|---|
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ES2062988T3 (es) * | 1986-12-19 | 1995-01-01 | Sankyo Co | Nuevos oligopeptidos inhibidores de la renina, su preparacion y su uso. |
EP0350163A3 (en) * | 1988-06-09 | 1990-11-22 | Beecham Group Plc | Renin inhibitory peptides |
EP0375451A3 (en) * | 1988-12-23 | 1991-09-11 | Beecham Group Plc | Compounds having a renin-inhibiting activity |
-
1990
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- 1990-08-07 KR KR1019900012090A patent/KR910004619A/ko not_active Application Discontinuation
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