RO114737B1

RO114737B1 - Preparat farmaceutic oral

Info

Publication number: RO114737B1
Application number: RO93-01024A
Authority: RO
Inventors: Udo Wenzel; Gunther Weber; Jurgen Metzner; Alfred Darr; Sabine Freitag; Frank-Ulrich Flother; Frank Michael Albert; Margit Haase; Edith Leistner
Original assignee: Isis Pharma Gmbh
Priority date: 1991-01-23
Filing date: 1992-01-23
Publication date: 1999-07-30
Also published as: UA27848C2; DK0568577T3; CA2101164C; ATE147264T1; NO932522D0; WO1992012710A1; SK369292A3; EE03016B1; RU2114619C1; EP0568577A1; US5532274A; FI933304A0; AU1186892A; GR3022993T3; LTIP555A; DE4101873A1; CZ369292A3; FI101040B; ES2098496T3; EP0568577B1

Description

Invenția se referă la un preparat farmaceutic oral, care conține o combinație a substanțelor medicamentoase Levodopa (3-hidroxi-L-tirozin și Carbidopa (acid (S)-ahidrazino-3,4-dihidroxi-a-metilbenzenpropionic monohidrat) în rapoarte definite. Invenția este aplicabilă în industria farmaceutică și folosește pentru punerea la dispoziție a unui medicament care poate fi folosit în terapia maladiei Parkinson.

Cu cât se mărește vârsta, apar din ce în ce mai mult perturbații grave ale automaticii de mișcare - așa-numitul sindrom Parkinson.

Lipsa în creier a dopaminei necesare ca neurotransmițător pentru motorica extrapiramidală în ganglioanele bazale ale creierului bolnavilor, mai ales în corpul striat, ca urmare a degenerării lui Nigrostrialis cu etiologie necunoscută, duce la un dezechilibru între sistemele de neurotransmițătoare dopaminergene și colinergene.

O substituire a aminei biogene, care lipsește, se poate realiza prin adaosul pretreptei ei Levodopa, care este penetrantă prin bariera sânge-creier, și care este preluată în neutronii dopaminergici și este decarboxilată la dopamină (Birkmayer, Hornkiewicz, Wiena, Revista clinică 73, (1961), 787). Se cunoaște, că dopadecarboxilarea Levodopei prin aplicarea perorală concomitentă a unui inhibitor de decarboxilază, ca de exemplu Carbidopa, este împiedicată în mare măsură, rezultând o creștere evidentă a nivelului serului în Levidopa, care dă posibilitatea unei reduceri relevante a dozei terapeutice necesare și la o micșorare legată de aceasta a erectelor secundare gastro-intestinale și cardiovasculare.

Se cunoaște prepararea de capsule, tablete cu film și tabletelor, care pot pluti în sucul stomacal, conținând Levodopa și Carbidopa (GB-PS 1 243 474, US-PS 424235, BE-PS 894376). Mai departe, se cunoaște că standardele internaționale cer o eliberare foarte rapidă in vitro (USP XXI). Se mai cunosc în afară de acestea metode pentru prepararea de medicamente, din care substanțele medicamentoase Levodopa și Carbidopa se pun în libertate încet și concomitent. Aceste medicamente pot să fie matrice polimere (EP-PS O 253 490 și O 320 051], pelete (DE-PS O 302 693, EP-PS O 314 206).

Mai este cunoscut că transformarea unei substanțe medicamentoase respectiv a unui amestec de substanțe medicamentoase în forma de medicament este un mijloc esențial de influențare a disponibilității biologice. Ea este în același timp o metodă, prin care prin substanțe auxiliare din punct de vedere farmaceutic-tehnologic adecvate, să se poată dispune de doze foarte scăzute de substanță medicamentoasă respectiv să se poată acționa împotriva incompatibilităților substanțelor medicamentoase în amestecul de substanțe medicamentoase, sau să se realizeze stabilitatea chimică a uneia sau mai multor substanțe medicamentoase. Mai departe, este cunoscut pentru prepararea de tablete, o multitudine de procedee, a căror scop este să transforme substanțe medicamentoase pulverulente, respectiv amestecuri din substanțe medicamentoase pulverulente și substanțe ajutătoare din punct de vedere farmaceutic-tehnologic, în condiții tehnice adecvate, în tablete. Se cunoaște, că prin adaosul unor substanțe auxiliare, adecvate din punct de vedere farmaceutic-tehnologic, la substanțele medicamentoase sau la amestecurile de substanță medicamentoasă-substanță ajutătoare, se pot influența și modifica proprietățile compozițiilor, cum ar fi stabilitatea, posibilitatea de încărcare electrostatică, comportarea la curgere și formarea de tablete, precum și disponibilitatea lor biologică. De asemenea, este descrisă umplerea de amestecuri pulverulente cu conținut de substanță medicamentoasă, granulate, pelete și altele asemănătoare în capsule din gelatină dură.

Se mai cunoaște, că prin adaosul de alcooli polivinilici se poate realiza o întârziere semnificativă a eliberării substanței medicamentoase (DD - WP A 61

RO 114737 Bl

K/309487.4; U.Meyer, Diss., Berlin, 1977] și că cu alcool polivinilic se pot obține 50 tablete solide care în general se dezintegrează repede (W.Rietschel, Die Tablette, 104, Aulendorf, 1966).

Variabilitatea parțial considerabilă a imaginii clinice a bolii lui Parkinson necesită o terapie medicamentoasă sensibilă, adaptabilă individual.

Pe de o parte, medicului trebuie să-i stea la dispoziție forme de medicament, 55 care prin eliberarea completă imediată de substanțe medicamentoase Levodopa și Carbidopa să se echilibreze deficiențele de transmisie apărute în cursul zilei și cu aceasta să se poată ajunge la o ameliorare rapidă a stării generale a pacienților.

Pe de altă parte, apar însă la un număr destul de mare de pacienți, și ca urmare a eliberării permanente de substanță activă într-o terapie de durată cu nivele 60 ridicate în plasmă de Levodopa, efecte secundare nedorite și neplăcute, care influențează în rău starea pacienților.

Scopul invenției este să elaboreze o formă de medicament aplicabilă perorai, precum și un procedeu pentru obținerea acestuia, după care se pot prepara tablete din Levodopa și Carbidopa, precum și capsule, din care substanțele medicamentoase 65 într-un timp de amestecare cu lichid de circa 30...45 min să fie reglate și să fie eliberate în încă o perioadă de timp dorită, în mod complet și constant, dar nu întârziat în mod semnificativ.

Invenția se referă la un preparat farmaceutic oral, care este constituit din 100 până la 250 părți în greutate Levodopa, 10 până la 25 părți în greutate Carbidopa, 70 și 10 până la 200% de substanță medicamentoasă constând dintr-un amestec de polimeri constând din alcool polivinilic cu diferite grade de saponificare sau un alcool polivinilic complet saturat cu un conținut rezidual de acetil diferit de zero, sau un alcool polivinilic parțial saponificat, ca și o cantitate bine determinată de excipienți acceptabili farmaceutic; amestecul de polimeri este compus din alcooli polivinilici complet saponi- 75 ficați și alcooli polivinilici parțial saponificați; amestecul de polimeri este compus din alcooli polivinilici complet saponificați și alcooli polivinilici parțial saponificați; alcoolul polivinilic complet saponificat cu un conținut rezidual de acetil diferit de zero are un conținut rezidual de acetil de până la 3 procente, o masă moleculară medie de la 60000 până la 80000 și o suprafață totală de la 0,1 până la 0,18 m^a/g; alcoolul 80 polivinilic parțial saponificat are un conținut rezidual de acetil de la 10 până la 18 procente, o masă moleculară medie de 80000, o suprafață totală de la 0,5 până la 0,69 m²/g, și un volum specific al porilor de la 0,2 până la 0,36 cm³/g; alcoolul polivinilic complet saponificat are un conținut rezidual de acetil de până la 3 procente, o masă moleculară medie de la 60000 până la 80000 și o suprafață totală de la 0,1 85 până la 0,18 m^a/g, alcoolul polivinilic parțial saponificat are un conținut rezidual de acetil de la 10 până la 18 procente, o masă moleculară medie de 80000, o suprafață totală de la 0,5 la 0,69 m²/g, și un volum specific al porilor de la 0,2 până la 0,36 cm³/g.

Ca alcooli polivinilici, se utilizează de preferință produse comerciale, a căror 90 valoare k (Fikentascher, Cellulose-chemie 13, (1992), 58) pentru alcooliii polivinilici parțial saponificați este într-un interval de 50 până la 59. Deosebit de adecvați sunt alcoolii polivinilici complet saponificați cu un conținut de 0...3% acetat de vinijl, cu o masă moleculară medie de 60000 până la 80000, cu o suprafață totală de 0,1 până la 0,18 m²/g și alcooli polivinilici parțial saponificați cu 10 până la 18% conținut de 95 acetat de vinmil, cu o masă molară medie de 80000, cu o suprafață totală de 0,5 până la 0,69 m²/g și cu un volum specific de pori de 0,2 până la 0,36 cm³/g.

In mod surprinzător, s-a găsit că, amestecul conform invenției de substanțe

RO 114737 Bl ajutătoare și substanțe medicamentoase și prelucrarea prin aceasta posibilă, simplă din punct de vedere farmaceutic-tehnologic, duce la atingerea scopului propus.

Mai departe, s-a găsit în mod surprinzător că, prin procedeul de obținere a invenției pentru folosirea de combinații de alcooli polivinilici cu diferite conținuturi de acetat rezidual, se obțin formulări de Levodopa/Carbidopa, care eliberează substanțele medicamentoase rapid și complet, dar eliberarea de substanță medicamentoasă a acestora în faza de amestecare cu lichid se poate varia respectiv regla după necesitate.

Modul de lucru conform invenției duce la o formă de medicament, care eliberează ambele substanțe medicamentoase repede și într-o anumită perioadă de timp, în condiții definite, și astfel asigură o disponibilitate biologică optimă a inhibitorului carboxilazei, care este Carbidopa și a precursorului Dopaminei, care este Levidopa.

Prin aceasta, este posibil să se pună la dispoziție cu cheltuială minimă forme de medicament cu comportări de eliberare optime pentru diferitele grupe de pacienți.

Deci cu forma de medicament descrisă se poate realiza, corespunzător imaginii clinice, îndeplinirea cererii folosirii de forme de medicament de Levodopa/Carbidopa cu eliberare neîntârziată și completă, respectiv cu eliberare întârziată inițial.

Se dau, mai jos, exemple de realizare.

Exemple 1.12. Levodopa se amestecă cu Carbidopa, cu un alcool polivinilic complet saponificat, cu un conținut de acetat de vinii de 2,5%, cu o masă moleculară medie de 70000, cu o suprafață totală de 0,14 m³/g și cu o valoare k de 55, denumită în cele ce urmează PVA 1, cu un alcool polivinilic parțial saponificat cu un conținut de acetat de vinii de 15%, cu o masă moleculară medie de 80000, cu o suprafață totală de 0,57 m^s/g, cu un volum specific de pori de 0,3 cm³/g și cu o valoare medie k de 55, denumită în cele ce urmează PVA 2, și cu stearat de magneziu si se presează direct în tablete cu o forță de presare de 10...50 kN.

Rețeta de tablete cercetată este indicată în tabelul 1.

Eliberarea de substanță medicamentoasă in vitro este indicată în tabelul 2.

Exemplul 13. Se amestecă 250 g Levodopa, 25 g Carbidopa, 25 g dintr-un alcool polivinilic complet saponificat cu un conținut de acetat de vinii de 3%, cu o masă moleculară medie de 60000, cu o suprafață totală de 0,104 m²/g și cu o valoare k de 45, 100 g de pulbere de celuloză cu un spectru granulometric de < 0,16 mm < = 65% și < 0,005 mm - 10 până la 30% și 5 g de stearat de magneziu și se granulează cu 100 ml dintr-o soluție de gelatină 2% într-un granulator cu strat fluidizat la 60°C și se usucă până la un conținut de apă reziduală de 3 până la 4%. Granulatul se aduce prin sitare ulterioară la o granulație maximă de 1,2 mm și se presează ia tablete cu o masă prestabilită de 407 mg la o forță de presare de 10...50 kN.

Eliberarea in vitro a substanței medicamentoase: tabelul 2.

Exemplul 14. Se amestecă în granulatorul cu strat fluidizat 250 g Levodopa, 25 g Carbidopa, 94 g de pulbere de celuloză cu un spectru granulometric de < 0,16 mm > = 65% și > 0,05 mm - 10 până la 30%, 3 g de bioxid de siliciu și 51 g PVA 1, se udă cu 10 ml dintr-o soluție apoasă 5% de PVA și în același timp, se usucă la o temperatură de 60°C până la un conținut rezidual de apă de 3 până la 4%.

Granulatul se aduce prin sitare la o granulație maximă de 1,2 mm, se amestecă cu 30 g talc și 5 g stearat de magneziu timp de 15 min și se presează în tablete la o forță de presare de 10...50 kN, cu tabletele având o masă prestabilită de 440 mg.

Eliberarea in vitro a substanței medicamentoase: tabelul 2

Exemplul 15. Se amestecă în granulatorul cu strat fluidizat 100 g Levodopa,

RO 114737 Bl

2525 g Carbidopa, 16 g PVA 1,5 g PVA 2 și 3 g de bioxid de siliciu, se udă cu 10 ml dintr-o soluție de acid citric 20% și se granulează cu 75 ml dintr-o soluție 10% apoasă de PVA 1 și în același timp, se usucă la o temperatură de 60°C până la un 150 conținut rezidual de apă de 3...4%.

Granulatul se aduce după sitare la o granulație maximă de 1,00 mm, se amestecă cu 90 g pulbere de celuloză cu un spectru granulometric de < 0,16 mm >/ = 65% și >0,05 mm -10 până la 30%, 10 g talc și 2 g de stearat de magneziu timp de 15 min și se umple în câte 260 mg într-o capsulă de gelatină dură. 155

Eliberarea de substanță medicamentoasă: tabelul 2

160

Tabelul 1

Exemplul	Levodopa mg	Carbidopa mg	PVA 1 mg	PVA 2 mg	Mg Stearat mg
1	100	10	100	10	5
2	100	25	100	25	5
3	150	15	150	15	5
4	250	25	250	25	5
5	250	25	25	100	5
6	250	25	125	0	5
7	250	25	0	125	5
8	250	25	100	25	5
9	100	25	2,5	10	5
10	100	25	12,5	50	5
11	100	25	25	100	5
12	100	25	50	200	5

175

180

Γϋ

Ο σι

Γϋ

CD CJI

CD Ο σι

—Λ σι		ω	ΓΌ		Ο	ω	00	Χΐ	CD	σι	4^	ω	ΓΌ		Exemplul	Timp Le min.
86,4	00 ρ ΓΌ	XJ ω	ΓΌ Χ1 XJ	32,4	43,6	47,2	74,7	35,2	87,3	42,1	89,6	83,6	85,2	82,3	Subst. medicament	vodopa 15
																ω
94,1	92,1	98,6	38,6	44,2	73,5	75,5	86,3	45,4	98,1	CD C0 ΓΌ	CD XI χΐ	CD 4^ 4S	93,1	95,4		o
																45
98,9	93,0	102,0	53,1	59,4	100,0	93,7	95,1	70,9	Ο Ο Ο	86,9	Ο Ο σι	100,1	ο ο ω	CD ω □		CD O
99,7	94,2		64,8	68,3		98,3	—i ο ω ο	82,9	1	100,2	t	1	¹	101,0		Carbudiopa 15 30 45
84,8	85,2	87,0	28,6	30,7	40,2	42,9	74,2	34,9	86,7	33,6	85,3	84,7	83,2	00
92,3	(Ώ □	100,0	37,4	40,3	73,0	75,1	83,3	46,6	87,2	70,4	97,6	86,4	91,5	93,5		60
98,1	ω ΙΌ CD		σι	53,6	92,9	92,8	98,4	69,2	103,0	91,2	Ο Ο	0'66	98,7	99,1
Ο ρ	95,4	1	65,8	61,4	98,7	98,4	I	80,1	1	98,0	1	1	1	Ο Ο Ο

RO 114737 Β1

RO 114737 Bl

La exemplele 7, 11 și 12 s-a cercetat eliberarea de substanță medicamentoasă după 60 minute:

205

Exemplul Levodopa Carbidopa 90 min 120 min 90 min 120 min
7	103,0	-	100,0	-
11	85,6	99,1	86,3	102,2
12	86,4	100,0	84,5	98.6

Revendicări

Claims

1. Preparat farmaceutic oral pe bază de 3-hidroxi-L-tirozin și acid (S)-ahidrazino-3,4-dihidroxi-a-metilbenzenpropionic monohidrat, caracterizat prin aceea că, constă dintr-un amestec din 100 până la 250 părți în greutate Levodopa, 10 până la 25 părți în greutate Carbidopa, și 10 până la 200% de substanță medicamentoasă constând dintr-un amestec de polimeri constând din alcool polivinilic cu diferite grade de saponificare sau un alcool polivinilic complet saturat cu un conținut rezidual de acetil diferit de zero, sau un alcool polivinilic parțial saponificat, ca și o cantitate bine determinată de excipienți acceptabili farmaceutic.

2. Preparat farmaceutic oral, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că, amestecul de polimeri este compus din alcooli polivinilici complet saponificați si alcooli polivinilici parțial saponificați.

3. Preparat farmaceutic oral, conform revendicării 2, caracterizat prin aceea că, amestecul de polimeri este compus din alcooli polivinilici complet saponificați și alcooli polivinilici parțial saponificați.

4. Preparat farmaceutic oral, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că, alcoolul polivinilic complet saponificat cu un conținut rezidual de acetil diferit de zero are un conținut rezidual de acetil de până la 3 procente, o masă moleculară medie de la 60000 până la 80000 și o suprafață totală de la 0,1 până la 0,18 m²/g.

5. Preparat farmaceutic oral, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că, alcoolul polivinilic parțial saponificat are un conținut rezidual de acetil de la 10 până la 18 procente, o masă moleculară medie de 80000, o suprafață totală de la 0,5 până la 0,69 m²/g, și un volum specific al porilor de la 0,2 până la 0,36 cm³/g.

6. Preparat farmaceutic oral, conform revendicării 3, caracterizat prin aceea că, alcoolul polivinilic complet saponificat are un conținut rezidual de acetil de până la 3 procente, o masă moleculară medie de la 60000 până la 80000 și o suprafață totală de la 0,1 până la 0,18 m^a/g, alcoolul polivinilic parțial saponificat are un conținut rezidual de acetil de la 10 până la 18 procente, o masă moleculară medie de 80000 o suprafață totală de la 0,5 la 0,69 m²/g, și un volum specific al porilor de la 0,2 până la 0,36 cm³/g.