CZ280847B6

CZ280847B6 - Peroorálně aplikovatelná forma léku pro léčení centrálních stavů nedostatku dopaminu

Info

Publication number: CZ280847B6
Application number: CS923692A
Authority: CZ
Inventors: Udo Wenzel; Günther Weber; Jürgen Metzner; Alfred Därr; Sabine Freitag; Frank-Ulrich Flöther; Frank-Michael Albert; Margit Haase; Edith Leistner
Original assignee: Firma Isis Pharma Gmbh
Priority date: 1991-01-23
Filing date: 1992-01-23
Publication date: 1996-04-17
Also published as: LV11103A; JP3382940B2; WO1992012710A1; FI933304A; NO932522D0; EE03016B1; CZ369292A3; FI101040B; US5532274A; FI933304A0; ATE147264T1; DE4101873C2; UA27848C2; NO932522L; CA2101164C; CA2101164A1; JPH06504543A; RO114737B1; AU658171B2; DE4101873A1

Abstract

Jsou popsány perorálně aplikované formulace léčiva jakož i způsobu jeho výroby, ve které jsou léčivé látky levodopa a carbidopa uloženy v definovaném poměru v základu, který sestává ze směsi polyvinylalkoholů s různým obsahem vinylacetátu a netoxických pomocných látek; rozšiřují se podstatně možnosti léčení centrálních stavů, vznikajících z nedostatku dopaminu, zejména při Parkinsonově chorobě a tím se zaručují ve fázi zaplavení terapeuticky efektivní hodnoty hladiny krve.ŕ

Description

Perorálně aplikovatelná forma léku pro léčení centrálních stavů nedostatku dopaminu.

Oblast techniky

Vynález se týká perorálně aplikovatelné formy léku, která obsahuje kombinaci léčiv levodopa a carbidopa v definovaných poměrech. Vynález je použitelný ve famaceutickém průmyslu a slouží k výrobě léčiva pro léčení morbus Parkinsoni /Parkinsonovy nemoci/.

Dosavadní stav techniky

Těžké poruchy hybného systému - tak zvaný Parkinsonův syndrom - vzrůstají se zvyšující se délkou trvání života.

Cerebrální nedostatek neurotransmiteru dopaminu, který je nezbytný pro extrapyramidální motoriku, v bazálních gangliích mozku nemocných, zejména v corpus striatum /žíhaném tělese/ jako důsledek degenerace nigrostrialis neznámé etiologie vede k nerovnováze mezi dopaminergovými a cholinegrovými neurotransmitními systémy zprostředkujícími průběhy pohybů.

Substituce chybějícího biogenního aminu se dá realizovat přívodem jeho předstupně levodopu, penetrujícího hranicí krev-mozek, který se zachycuje dopaminergovými neurony a dekarboxyluje se na dopamin /Birkmayer, Hornkiewiecz, Wein. Kliň. Wochenschrift 73 /1961/, 787/. Je známo, že se periferní dopaderkarboxylace levodopu dostatečné potlačí současnou perorální aplikací vhodného inhibitoru dekarboxylázy, jako například carbidopu /DE-patent 30 12 602, US patent 3,769.424/ nebo benserazidu /DE patent 32 35 093/, z čehož rezultuje výrazné zvýšení hladiny levodopa v séru, které umožni relevantní redukci terapeuticky nezbytné dávky a s tím spojené zmenšeni gastrointestinálních a kardiovaskulárních vedlejších účinků.

Je známa výroba kapslí, tablet povlečených filmem a tablet plovoucích v žaludeční šťávě /GB patent 1 243 474, US patent

4,424.235, BE patent 894 375/. Dále je známo, že mezinárodní standardy požadují zatím pouze velmi rychlé uvolňování in vitro /USP XXI/. Kromě toho jsou známy methody výroby léčiv, ze kterých se pomalu a současné uvolňují léčivé látky levodopa a carbidopa. Tato léčiva mohou být například vytvořena jako polymerni matrice /EP patent 0 253 490, EP patent 0 320 051/, pelety /DE-patent 38 41 955, EP patent 0 260 236, EP patent 0 324 947/ nebo i vícevrstvá tvarová tělíska /EP patent 0 302 693, EP patent 0 314 206/.

Dále je známo, že převedení léčivé látky nebo popřípadě směsi léčivých látek na tvar léku je podstatným prostředkem pro ovlivněni biopoužitelnosti. Je současné methodou k tomu, aby se prostřednictvím pomocných látek, vhodných pro farmaceutickou technologii, dosáhlo možnosti používat velmi malé dávky léčiv popřípadě, aby se bránilo inkompabtibilitám ve směsích léčivých látek a aby se zaručila chemická stabilita jedné nebo více léčivých látek. Dále je pro výrobu tablet známo velké množství způsobů, jejichž cílem je převést práškovité léčivé látky popřípadě směsi z práškovitých léčivých látek a farmaceuticko-technologic

-1CZ 280847 B6 kých pomocných látek za technických podmínek na tablety. Je známo, že přídavkem vhodných farmaceuticko-technologických pomocných látek k léčivým látkám nebo směsím těchto léčivých látek se mohou ovlivnit nebo změnit vlastnosti kompozic jako například stabilita, elektrostatické nabíjení, tekutost a chování při tabletování, jakož i jejich biopoužitelnost. Také je popsáno plnění práškovitých směsí, obsahujících léčivé látky, granulátu, pelet a j. do tvrdých želatinových kapslí.

Dále je známo, že se přídavkem polyvinylalkoholu může dosáhnout významné zpomalování uvolňování léčivých látek /DD-WP A 61 K/ 309 487. 4: U. Meyer, Diss. Berlin, 1977/, a že lze s polyvinylalkoholem vyrobit obecně rychle se rozpadající pevné tablety /W. Rietschel Tablette, 104, Aulendorf, 1966/.

Zčásti značná různorodost klinického obrazu Parkinsonovy choroby vyžaduje citlivé, individuální přizpůsobitelné léčení.

Na jedné straně musí mít terapeut k dispozici formy léku, vyrovnávající okamžitým úplným uvolněním léčivých látek levodopu a carbidopu v průběhu dne vznikající deficity transmiteru, a tím mohou dosáhnout rychlého zlepšení celkového stavu pacientů, na druhé straně dochází ale u nemalého počtu pacientů i v důsledku plynulého uvolňování účinné látky při dlouhodobém léčení s následujícími hladinami levodopu v plazmě k nežádoucím a nepříjemným vedlejším účinkům, které značně ovlivňují stav pacienta.

Vynález si klade za základ úlohu, vyvinout perorálné aplikovatelnou formu léku, jakož i způsob její výroby, jímž by se daly z levodopu a carbidopu vyrobit tablety a kapsle, ze kterých by se účinné látky uvolňovaly v období zaplavení řízené a po delší požadované období úplně a rovnoměrně, ale nijak významně by se jejich uvolňování nezpožďovalo.

Podstata vynálezu

Podstata perorálné aplikovatelné formy léku pro léčení centrálních stavů nedostatku dopaminu na bázi kombinace léčiv levodopa a carbidopa, obsahující vhodné množství obvyklých galenických pomocných látek, spočívá v tom, že tato forma léku obsahuje směs sestávající ze 100 až 250 dílů hmot. levodopa. 10 až 25 dílů hmot, carbidopa a 100 až 200 % hmot., vztaženo na množství léčiv, a /směsi polymerů, sestávajících z polyvinylalkoholů různého stupně zmýdelnění nebo b/ dokonale zmýdelnéného polyvinylalkoholu s obsahem zbytkového acetylu až do 3 % nebo c/ částečně zmýdelnéného polyvinylalkoholu se zbytkovým obsahem acetylu větším než 3 %.

V alternativním provedení se směs polymerů skládá z dokonale zmýdelnéných polyvinylalkoholů se zbytkovým obsahem acetylu do 3 % a částečně zmýdelnéných polyvinylalkoholů s obsahem zbytkového acetylu větším než 3 %.

Podle dalšího provedení se směs polymerů skládá z dokonale zmýdelnéného polyvinylalkoholu s obsahem zbytkového acetylu do 3 % a částečně zmýdelnéného polyvinylalkoholu s obsahem zbytkového acetylu větším než 3 %.

-2CZ 280847 B6

Dokonale zmýdelnéný polyvinylalkohol s obsahem zbytkového acetylu až do 3 %, má střední molekulovou hmotnost 60 000 až 80 000 a celkový povrch 0,1 m²/g až 0,18 m²/g, a částečně zmýdelněný polyvinylalkohol s obsahem zbytkového acetylu 10 až 18 % má střední molekulovou hmotnost 80 000, celkový povrch 0,5 m²/g až 0,69 m²/g a specifický objem póru 0,2 cm³/g až 0,36 cm³/g.

Dokonale zmýdelnéný polyvinylalkohol má obsah zbytkového acetylu až do 3 %, střední molekulovou hmotnost 60 000 až 80 000 a celkový povrch 0,1 m²/g až 0,18 m²/g.

V alternativním provedení má dokonale zmýdelnéný polyvinylalkohol obsah zbytkového acetylu 10 % až 18 %, střední molekulovou hmotnost 80 000, celkový povrch 0,5 m²/g až 0,69 m²/g a specifický objem pórů 0,2 cm³/g až 0,36 cm³/g.

K uvedené směsi léčiva-polymerů se přidají obvyklé galenické pomocné látky v množství, které umožňuje vyrobit nyní o sobě známým způsobem formu léku, tak například přímým tabletováním, tabletováním po granulaci s vhodným pojivém nebo naplněním do tvrdých želatinových kapslí.

Jako polyvinylalkoholy se používají s výhodou komerční produkty, jejichž k hodnoty /Fikentscher, Cellulosechemie 13/1932/,58/ pro úplné zmýdelnění polyvinylalkoholú se pohybují v rozmezí 40 až 59 a pro částečné zmýdelnění polyvinylalkoholú se pohybují v rozmezí 50 až 59. Zejména vhodné jsou dokonale zmýdelněné polyvinylalkoholy s obsahem do 3 % vinylacetátu, se střední molekulovou hmotností 60 000 až 80 000, celkovým povrchem 0,1 m²/g až 0,18 m²/g a částečně zmýdelněné polyvinylalkoholy s 10 až 18 % obsahu vinylacetátu, střední molekulovou hmotnosti 80 000, celkovým povrchem 0,5 m²/g až 0,69 m²/g a specifickým objemem pórů 0,2 cm³/g až 0,36 cm³/g.

S překvapením bylo zjištěno, že smés podle vynálezu, obsahující pomocné látky a léčivo, a tím umožněné jednoduché farmaceuticko-technologické zpracování, vede k vyřešeni zadané úlohy.

Dále bylo s překvapením zjištěno, že se pomocí způsobu podle vynálezu, při kterém se používá kombinace polyvinylalkoholú s různými zbytkovými obsahy acetátů, získají formulace léčiva levodopu a carbidopu, které uvolňují léčiva rychle a úplné, ale jejichž uvolňováni léčiva ve fázi zaplaveni se může podle potřeby měnit popřípadě řídit.

Postup podle vynálezu vede k formě léčiva, které uvolňuje obě léčiva rychle a po určité období v definovaných poměrech a tedy zajišťuje optimální biovyužitelnost periferního inhibitoru dopadekarboxylázy carbidopu a prekursorů dopaminu levodopu.

Pro různé skupiny pacientů je tím umožněno připravit s minimálním nákladem formy léčiva se současné optimálním chováním při uvolňování.

Pomocí popsané formy léčiva lze tedy v souladu s klinickým obrazem vyhovět požadavku použití forem léčiva levodopu/ carbido

-3CZ 280847 B6 pu s nezpoždéným a úplným popřípadě počátečním zpožděným uvolňováním.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 až 12

Levodopa se smísí s carbidopa, dokonale zmýdelněným polyvinylalkoholem s obsahem vinylacetátu 2,5 %, střední molekulovou hmotností 70 000, celkovým povrchem 0,14 m²/g a k hodnotou 55, dále označeným jako PVA 1, částečně zmýdelněným polyvinylalkoholem s obsahem vinylacetátu 13 %, střední molekulovou hmotností 80 000, celkovým povrchem 0,57 m²/g, specifickým objemem pórů 0,3 cm³/g a střední k hodnotou 55, dále označeném jako PVA 2, a magneziumsteareátem a slisuje se přímo na tablety lisovací silou 10 až 50 kN.

Zkoumaná receptura tablet: tabulka 1 Uvolňování léčiva in vitro: tabulka 2

Příklad 13

250 g levodopa, 25 g carbidopa, 25 g úplné zmýdelněného polyvinylalkoholu s obsahem vinylacetátu 3 %, střední molekulovou hmotností 60 000, celkovým povrchem 0,104 m²/g a k hodnotou 45, 100 g prášku celulózy se spektrem zrna <0,16 mm> / = 65 % a <0,05 mm - 10 až 30 % a 5 g magneziumstearátu se smísí a granuluje se 100 ml 2 % roztoku želatiny v granulátoru s fluidní vrstvou při 60 °C a suší se na zbytkový obsah vody 3 až 4 %. Granulát se následujícím prosíváním upraví na maximální velikost zrna 1,2 mm a slisuje se na tablety s požadovanou hmotností 407 mg lisovací silou 10 až 50 kN.

Uvolňování léčiva in vitro: tabulka 2

Příklad 14

250 g levodopa, 25 g carbidopa, 94 g prášku celulózy se spektrem zrna od <0,16 mm> / = 65 % a <0,05 mm = 10 až 30 %, 3 g siliciumdioxidu a 51 g PVA 1 se smísí v granulátoru s fluidní vrstvou, postříká 10 ml 20% vodného roztoku kyseliny citrónové a granuluje se se 150 ml 5% vodného roztoku PVA 1 a současné se suší při teplotě 60 °C až na zbytkový obsah vody 3 až 4 %.

Granulát se upraví prosetím na maximální velikost zrna 1,2 mm, smísí se 30 g talku a 5 g magneziumstearátu a slisuje se při lisovací síle 10 až 50 kN na tablety s požadovanou hmotností 440 mg.

Uvolňování léčiv in vitro: tabulka 2

-4CZ 280847 B6

Příklad 15

100 g levodopa, 25 g carbidopa, 16 g PVA 1, 5 g PVA 2 a 3 g siliciumdioxidu se smísí v granulátoru s fluidní vrstvou, postříká se 10 ml 20 % roztoku kyseliny citrónové a granuluje se 10% vodným roztokem PVA 1 a současné se suší při teplotě 60 C až na zbytkový obsah vody 3 až 4 %.

Granulát se upraví prosátím na maximální velikost zrna 1,00 mm, smísí se s 90 g práškové celulózy se spektrem zrna <0,16 m> / = 65 % a <0,05 mm - 10 až 30 %, 10 g talku a 2 g magneziumstearátu, míšení se provádí po dobu 15 minut a potom se plní po 260 mg do tvrdé želatinové kapsle.

Uvolňování léčiva in vitro: tabulka 2

Tabulka 1

Pří- levoklad dopa carbi dopa

PVA 1

PVA 2 Mg stearát mg mg mg mg mg

1	100	10	100	10	5
2	100	25	100	25	5
3	150	15	150	15	5
4	250	25	250	25	5
5	250	25	25	100	5
6	250	25	125	0	5
7	250	25	0	125	5
8	250	25	100	25	5
9	100	25	2,5	10	5
10	100	25	12,5	50	5
11	100	25	25	100	5
12	100	25	50	200	5

Tabulka 2

Čas levodopa carbidopa

min	15	30	45	60	15	30	45	60
pří-	léčivo
klad	%
1	82.3	95.4	99.0	101.0	81.4	93.5	99.2	100.0
2	85.2	93.1	100.3	-	83.2	91.5	98.7	-
3	83.6	94.4	100.1	-	84.7	86.4	99.4	-
4	83.6	97.7	100.5	-	85.3	97.6	100.4	-
5	42.1	69.2	86.9	100.2	33.6	70.4	91.2	98.0
6	87.3	98.1	100.0	-	86.7	87.2	103.0	-
7	35.2	45.4	70.9	82.9	34.9	46.6	69.2	80.1
8	74.7	86.3	95.1	103.0	74.2	83.3	98.4	-
9	47.2	75.5	93.7	98.3	42.9	75.1	92.8	98.4
10	43.6	73.5	100.0	-	40.2	73.0	92.9	98.7
11	32.4	44.2	59.4	68.3	30.7	40.3	53.6	61.4
12	27.7	38.6	53.1	64.8	28.6	37.4	51.1	65.8

-5CZ 280847 B6

Tabulka 2 - pokračování

Čas min	levodopa 15 30	45	carbidopa	60
60	15	30	45
pří-	léčivo
klad	%
13	74.3 98.6	102.	0	—	87.0 100.0	—	—
14	89.2 92.1	93.	0	94.2	85.2	90.4	92.6	95.4
15	86.4 94.1	98.	9	99.7	84.8	92.3	98.1	100.1
U	příkladů 7.11	a 12		bylo	zkoušeno	uvolňování	po dobu
minut.
Pří-	levodopa				carbidopa
klad	90 min	120	min	90 min		120 min
7	103.0	—			100.0		—
11	85.6	99.	1		86.3		102.2
12	86.4	100.	0		84.5		98.6

Příklad 16 /srovnávací příklad/

Při otevřené Cross-over-studii dostalo 12 pacientů s úplně rozvinutým obrazem Parkinsonovy nemoci jedenkrát 1/2 tablety následujícího složení:

levodopa	250.00	mg
carbidopa	25.00	mg
prášková celulóza 12	38.00	mg
bramborový škrob	31.00	mg
laktóza	30.00	mg
siliciumdioxid	2.00	mg
kyselina citrónová	2.00	mg
talek	12.00	mg
magneziumstearát	8.00	mg
sorbitol	2.00	mg

Hladiny levodopa v plazmě byly určovány pomocí HPLC chromatograf ie a stávající střední hodnoty jsou shrnuty v tabulce 3.

Příklad 17

Při namátkové otevřené Cross-over-studii dostalo 12 zdravých vyšetřovaných osob jedenkrát 1/2 /dávky A/ až 1/ dávka /B / tablety následujících složení:

levodopa	250.00	mg
carbidopa	25.00	mg
Reweten^R12	96.00	mg
PVA 1	25.00	mg
natriumkarboxymethylceluoza	4.00	mg
Suprasil^R	3.00	mg

-6CZ 280847 B6

kyselina citrónová talek magne z iumstearát

2.00 mg 30.00 mg 5.00 mg

Hladiny levodopa a carbidopa v plazmě byly určovány HPLC chromatografií a stávající střední hodnoty jsou v tabulce 3 a 4.

Příklad 18

Při otevřené Cross-over studii dostalo 12 zdravých vyšetřo-

váných osob jedenkrát 1	tabletu následujícího složení:
levodopa	100.00 mg
carbidopa	25.00 mg
prášková celulóza 12	126.96 mg
PVA 1	23.00 mg
siliciumdioxid	3.00 mg
kyselina citrónová	2.00 mg
talek	15.00 mg
magne z iumstearát	5.00 mg
májová zeleň S 20056	0.04 mg
Hladiny levodopa a	carbidopa v plazmě byly určovány HPLC

chromatografií a stávající střední hodnoty jsou shrnuty v tabulkách 3 a 4.

Tabulka 3			Koncentrace	levodopa v	plazmě	/mg/ml/
čas	0	15	30	45	60	90	120	150
/min/ přiklad 16	16		154		254	375	540	554
17
dávka A	0	569	659	521	582	428	318	207
příklad 17 dáv-
ka B	0	148	335	583	743	789	757	549
příklad 18	3	61	268	322	376	446	313	227
čas /min/	180	210	240	270	300	330	360	420
příklad 16	804	789	786	600	472	740	791
17 dávka A	167		94		70		32
17 dávka B	421		262		139		88
přiklad 18	181		118		76		52

čas
/min/ přiklad	16	480	720
příklad dávka A	17	15
příklad	17

-7CZ 280847 B6 dávka B příklad 18

7

Tabulka 4 čas

/min/	0	15	30	45	60	90	120	150	180
příklad
17
dávka A	0	1.8	4.9	12.0	18.3	22.2	20.5	18.2	15.7
dávka B	0	1.4	5.2	6.8	8.9	10.6	16.5	14.8	14.9
příklad	0	0.5	3.6	8.6	14.1	25.9	26.1	25.5	17.8

čas /min/ příklad 17

210

240

270

300

360

dávka A	9.9	6.0	5.3
dávka B	11.6	9.3	7.9
příklad
18	13.9	12.5	8.8

cas /min/ příklad 17 dávka A dávka B příklad 18

480 720

3.0

5.9

4.4 2.0

Claims

1. Perorálně aplikovatelná forma léku pro léčeni centrálních stavů nedostatku dopaminu na bázi kombinace léčiv levodopa a carbidopa, obsahující vhodné množství obvyklých galenických pomocných látek, vyznačující se tím, že forma léku obsahuje směs sestávající ze 100 až 250 dílů hmot, levodopa, 10 až 25 dílů hmot, carbidopa a 100 až 200 % hmot., vztaženo na množství léčiv, a/ směsi polymerů, sestávající z polyvinylalkoholů různého stupně zmýdelnění nebo b/ dokonale zmýdelněného polyvinylalkoholů s obsahem zbytkového acetylu do 3 % nebo c/ částečně zmýdelněného polyvinylalkoholů s obsahem zbytkového acetylu větším než 3 %.

2. Perorálně aplikovatelná forma léku podle nároku 1, vyznačující se tím, že se směs polymerů skládá z dokonale zmýdelněného polyvinylalkoholů s obsahem zbytkového acetylu do 3 % a částečně zmýdelněných polyvinylalkoholů s obsahem zbytkového acetylu větším než 3 %.

-8CZ 280847 B6

3. Perorálně aplikovatelná forma léku podle nároku 2, vyznačující se tím, že se směs polymerů skládá z dokonale zmýdelnéného polyvinylalkoholu s obsahem zbytkového acetylu do 3 % a částečně zmýdelnéného polyvinylalkoholu s obsahem zbytkového acetylu větším než 3 %.

4. Perorálně aplikovatelná forma léku podle nároku 3, vyznačující se tím, že dokonale zmýdelněný polyvinylalkohol s obsahem zbytkového acetylu do 3%, má střední molekulovou hmotnost 60 000 až 80 000 a celkový povrch 0,1 m²/g až 0,18 m²/g a částečně zmýdelněný polyvinylalkohol s obsahem zbytkového acetylu 10 % až 18 % má střední molekulovou hmotnost 80 000, celkový povrch 0,5 m²/g až 0,69 m²/g a specifický objem pórů 0,2 cm³/g až 0,36 cm³/g.

5. Perorálně aplikovatelná forma léku podle nároku 1, vyznačující se tím, že dokonale zmýdelněný polyvinylalkohol má obsah zbytkového acetylu do 3 %, střední molekulovou hmotnost 60 000 až 80 000 a celkový povrch 0,1 m²/g až 0,18 m²/g.

6. Perorálně aplikovatelná forma léku podle nároku 1, vyznačující se tím, že dokonale zmýdelněný polyvinylalkohol má obsah zbytkového acetylu 10 % až 18 %, střední molekulovou hmotnost 80 000, celkový povrch 0,5 m²/g až 0,69 m²/g a specifický objem pórů 0,2 cm³/g až 0,36 cm³/g.