CZ280847B6 - Peroorálně aplikovatelná forma léku pro léčení centrálních stavů nedostatku dopaminu - Google Patents
Peroorálně aplikovatelná forma léku pro léčení centrálních stavů nedostatku dopaminu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ280847B6 CZ280847B6 CS923692A CS369292A CZ280847B6 CZ 280847 B6 CZ280847 B6 CZ 280847B6 CS 923692 A CS923692 A CS 923692A CS 369292 A CS369292 A CS 369292A CZ 280847 B6 CZ280847 B6 CZ 280847B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- saponified polyvinyl
- acetyl content
- residual acetyl
- polyvinyl alcohol
- levodopa
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Jsou popsány perorálně aplikované formulace léčiva jakož i způsobu jeho výroby, ve které jsou léčivé látky levodopa a carbidopa uloženy v definovaném poměru v základu, který sestává ze směsi polyvinylalkoholů s různým obsahem vinylacetátu a netoxických pomocných látek; rozšiřují se podstatně možnosti léčení centrálních stavů, vznikajících z nedostatku dopaminu, zejména při Parkinsonově chorobě a tím se zaručují ve fázi zaplavení terapeuticky efektivní hodnoty hladiny krve.ŕ
Description
Perorálně aplikovatelná forma léku pro léčení centrálních stavů nedostatku dopaminu.
Oblast techniky
Vynález se týká perorálně aplikovatelné formy léku, která obsahuje kombinaci léčiv levodopa a carbidopa v definovaných poměrech. Vynález je použitelný ve famaceutickém průmyslu a slouží k výrobě léčiva pro léčení morbus Parkinsoni /Parkinsonovy nemoci/.
Dosavadní stav techniky
Těžké poruchy hybného systému - tak zvaný Parkinsonův syndrom - vzrůstají se zvyšující se délkou trvání života.
Cerebrální nedostatek neurotransmiteru dopaminu, který je nezbytný pro extrapyramidální motoriku, v bazálních gangliích mozku nemocných, zejména v corpus striatum /žíhaném tělese/ jako důsledek degenerace nigrostrialis neznámé etiologie vede k nerovnováze mezi dopaminergovými a cholinegrovými neurotransmitními systémy zprostředkujícími průběhy pohybů.
Substituce chybějícího biogenního aminu se dá realizovat přívodem jeho předstupně levodopu, penetrujícího hranicí krev-mozek, který se zachycuje dopaminergovými neurony a dekarboxyluje se na dopamin /Birkmayer, Hornkiewiecz, Wein. Kliň. Wochenschrift 73 /1961/, 787/. Je známo, že se periferní dopaderkarboxylace levodopu dostatečné potlačí současnou perorální aplikací vhodného inhibitoru dekarboxylázy, jako například carbidopu /DE-patent 30 12 602, US patent 3,769.424/ nebo benserazidu /DE patent 32 35 093/, z čehož rezultuje výrazné zvýšení hladiny levodopa v séru, které umožni relevantní redukci terapeuticky nezbytné dávky a s tím spojené zmenšeni gastrointestinálních a kardiovaskulárních vedlejších účinků.
Je známa výroba kapslí, tablet povlečených filmem a tablet plovoucích v žaludeční šťávě /GB patent 1 243 474, US patent
4,424.235, BE patent 894 375/. Dále je známo, že mezinárodní standardy požadují zatím pouze velmi rychlé uvolňování in vitro /USP XXI/. Kromě toho jsou známy methody výroby léčiv, ze kterých se pomalu a současné uvolňují léčivé látky levodopa a carbidopa. Tato léčiva mohou být například vytvořena jako polymerni matrice /EP patent 0 253 490, EP patent 0 320 051/, pelety /DE-patent 38 41 955, EP patent 0 260 236, EP patent 0 324 947/ nebo i vícevrstvá tvarová tělíska /EP patent 0 302 693, EP patent 0 314 206/.
Dále je známo, že převedení léčivé látky nebo popřípadě směsi léčivých látek na tvar léku je podstatným prostředkem pro ovlivněni biopoužitelnosti. Je současné methodou k tomu, aby se prostřednictvím pomocných látek, vhodných pro farmaceutickou technologii, dosáhlo možnosti používat velmi malé dávky léčiv popřípadě, aby se bránilo inkompabtibilitám ve směsích léčivých látek a aby se zaručila chemická stabilita jedné nebo více léčivých látek. Dále je pro výrobu tablet známo velké množství způsobů, jejichž cílem je převést práškovité léčivé látky popřípadě směsi z práškovitých léčivých látek a farmaceuticko-technologic
-1CZ 280847 B6 kých pomocných látek za technických podmínek na tablety. Je známo, že přídavkem vhodných farmaceuticko-technologických pomocných látek k léčivým látkám nebo směsím těchto léčivých látek se mohou ovlivnit nebo změnit vlastnosti kompozic jako například stabilita, elektrostatické nabíjení, tekutost a chování při tabletování, jakož i jejich biopoužitelnost. Také je popsáno plnění práškovitých směsí, obsahujících léčivé látky, granulátu, pelet a j. do tvrdých želatinových kapslí.
Dále je známo, že se přídavkem polyvinylalkoholu může dosáhnout významné zpomalování uvolňování léčivých látek /DD-WP A 61 K/ 309 487. 4: U. Meyer, Diss. Berlin, 1977/, a že lze s polyvinylalkoholem vyrobit obecně rychle se rozpadající pevné tablety /W. Rietschel Tablette, 104, Aulendorf, 1966/.
Zčásti značná různorodost klinického obrazu Parkinsonovy choroby vyžaduje citlivé, individuální přizpůsobitelné léčení.
Na jedné straně musí mít terapeut k dispozici formy léku, vyrovnávající okamžitým úplným uvolněním léčivých látek levodopu a carbidopu v průběhu dne vznikající deficity transmiteru, a tím mohou dosáhnout rychlého zlepšení celkového stavu pacientů, na druhé straně dochází ale u nemalého počtu pacientů i v důsledku plynulého uvolňování účinné látky při dlouhodobém léčení s následujícími hladinami levodopu v plazmě k nežádoucím a nepříjemným vedlejším účinkům, které značně ovlivňují stav pacienta.
Vynález si klade za základ úlohu, vyvinout perorálné aplikovatelnou formu léku, jakož i způsob její výroby, jímž by se daly z levodopu a carbidopu vyrobit tablety a kapsle, ze kterých by se účinné látky uvolňovaly v období zaplavení řízené a po delší požadované období úplně a rovnoměrně, ale nijak významně by se jejich uvolňování nezpožďovalo.
Podstata vynálezu
Podstata perorálné aplikovatelné formy léku pro léčení centrálních stavů nedostatku dopaminu na bázi kombinace léčiv levodopa a carbidopa, obsahující vhodné množství obvyklých galenických pomocných látek, spočívá v tom, že tato forma léku obsahuje směs sestávající ze 100 až 250 dílů hmot. levodopa. 10 až 25 dílů hmot, carbidopa a 100 až 200 % hmot., vztaženo na množství léčiv, a /směsi polymerů, sestávajících z polyvinylalkoholů různého stupně zmýdelnění nebo b/ dokonale zmýdelnéného polyvinylalkoholu s obsahem zbytkového acetylu až do 3 % nebo c/ částečně zmýdelnéného polyvinylalkoholu se zbytkovým obsahem acetylu větším než 3 %.
V alternativním provedení se směs polymerů skládá z dokonale zmýdelnéných polyvinylalkoholů se zbytkovým obsahem acetylu do 3 % a částečně zmýdelnéných polyvinylalkoholů s obsahem zbytkového acetylu větším než 3 %.
Podle dalšího provedení se směs polymerů skládá z dokonale zmýdelnéného polyvinylalkoholu s obsahem zbytkového acetylu do 3 % a částečně zmýdelnéného polyvinylalkoholu s obsahem zbytkového acetylu větším než 3 %.
-2CZ 280847 B6
Dokonale zmýdelnéný polyvinylalkohol s obsahem zbytkového acetylu až do 3 %, má střední molekulovou hmotnost 60 000 až 80 000 a celkový povrch 0,1 m2/g až 0,18 m2/g, a částečně zmýdelněný polyvinylalkohol s obsahem zbytkového acetylu 10 až 18 % má střední molekulovou hmotnost 80 000, celkový povrch 0,5 m2/g až 0,69 m2/g a specifický objem póru 0,2 cm3/g až 0,36 cm3/g.
Dokonale zmýdelnéný polyvinylalkohol má obsah zbytkového acetylu až do 3 %, střední molekulovou hmotnost 60 000 až 80 000 a celkový povrch 0,1 m2/g až 0,18 m2/g.
V alternativním provedení má dokonale zmýdelnéný polyvinylalkohol obsah zbytkového acetylu 10 % až 18 %, střední molekulovou hmotnost 80 000, celkový povrch 0,5 m2/g až 0,69 m2/g a specifický objem pórů 0,2 cm3/g až 0,36 cm3/g.
K uvedené směsi léčiva-polymerů se přidají obvyklé galenické pomocné látky v množství, které umožňuje vyrobit nyní o sobě známým způsobem formu léku, tak například přímým tabletováním, tabletováním po granulaci s vhodným pojivém nebo naplněním do tvrdých želatinových kapslí.
Jako polyvinylalkoholy se používají s výhodou komerční produkty, jejichž k hodnoty /Fikentscher, Cellulosechemie 13/1932/,58/ pro úplné zmýdelnění polyvinylalkoholú se pohybují v rozmezí 40 až 59 a pro částečné zmýdelnění polyvinylalkoholú se pohybují v rozmezí 50 až 59. Zejména vhodné jsou dokonale zmýdelněné polyvinylalkoholy s obsahem do 3 % vinylacetátu, se střední molekulovou hmotností 60 000 až 80 000, celkovým povrchem 0,1 m2/g až 0,18 m2/g a částečně zmýdelněné polyvinylalkoholy s 10 až 18 % obsahu vinylacetátu, střední molekulovou hmotnosti 80 000, celkovým povrchem 0,5 m2/g až 0,69 m2/g a specifickým objemem pórů 0,2 cm3/g až 0,36 cm3/g.
S překvapením bylo zjištěno, že smés podle vynálezu, obsahující pomocné látky a léčivo, a tím umožněné jednoduché farmaceuticko-technologické zpracování, vede k vyřešeni zadané úlohy.
Dále bylo s překvapením zjištěno, že se pomocí způsobu podle vynálezu, při kterém se používá kombinace polyvinylalkoholú s různými zbytkovými obsahy acetátů, získají formulace léčiva levodopu a carbidopu, které uvolňují léčiva rychle a úplné, ale jejichž uvolňováni léčiva ve fázi zaplaveni se může podle potřeby měnit popřípadě řídit.
Postup podle vynálezu vede k formě léčiva, které uvolňuje obě léčiva rychle a po určité období v definovaných poměrech a tedy zajišťuje optimální biovyužitelnost periferního inhibitoru dopadekarboxylázy carbidopu a prekursorů dopaminu levodopu.
Pro různé skupiny pacientů je tím umožněno připravit s minimálním nákladem formy léčiva se současné optimálním chováním při uvolňování.
Pomocí popsané formy léčiva lze tedy v souladu s klinickým obrazem vyhovět požadavku použití forem léčiva levodopu/ carbido
-3CZ 280847 B6 pu s nezpoždéným a úplným popřípadě počátečním zpožděným uvolňováním.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 až 12
Levodopa se smísí s carbidopa, dokonale zmýdelněným polyvinylalkoholem s obsahem vinylacetátu 2,5 %, střední molekulovou hmotností 70 000, celkovým povrchem 0,14 m2/g a k hodnotou 55, dále označeným jako PVA 1, částečně zmýdelněným polyvinylalkoholem s obsahem vinylacetátu 13 %, střední molekulovou hmotností 80 000, celkovým povrchem 0,57 m2/g, specifickým objemem pórů 0,3 cm3/g a střední k hodnotou 55, dále označeném jako PVA 2, a magneziumsteareátem a slisuje se přímo na tablety lisovací silou 10 až 50 kN.
Zkoumaná receptura tablet: tabulka 1 Uvolňování léčiva in vitro: tabulka 2
Příklad 13
250 g levodopa, 25 g carbidopa, 25 g úplné zmýdelněného polyvinylalkoholu s obsahem vinylacetátu 3 %, střední molekulovou hmotností 60 000, celkovým povrchem 0,104 m2/g a k hodnotou 45, 100 g prášku celulózy se spektrem zrna <0,16 mm> / = 65 % a <0,05 mm - 10 až 30 % a 5 g magneziumstearátu se smísí a granuluje se 100 ml 2 % roztoku želatiny v granulátoru s fluidní vrstvou při 60 °C a suší se na zbytkový obsah vody 3 až 4 %. Granulát se následujícím prosíváním upraví na maximální velikost zrna 1,2 mm a slisuje se na tablety s požadovanou hmotností 407 mg lisovací silou 10 až 50 kN.
Uvolňování léčiva in vitro: tabulka 2
Příklad 14
250 g levodopa, 25 g carbidopa, 94 g prášku celulózy se spektrem zrna od <0,16 mm> / = 65 % a <0,05 mm = 10 až 30 %, 3 g siliciumdioxidu a 51 g PVA 1 se smísí v granulátoru s fluidní vrstvou, postříká 10 ml 20% vodného roztoku kyseliny citrónové a granuluje se se 150 ml 5% vodného roztoku PVA 1 a současné se suší při teplotě 60 °C až na zbytkový obsah vody 3 až 4 %.
Granulát se upraví prosetím na maximální velikost zrna 1,2 mm, smísí se 30 g talku a 5 g magneziumstearátu a slisuje se při lisovací síle 10 až 50 kN na tablety s požadovanou hmotností 440 mg.
Uvolňování léčiv in vitro: tabulka 2
-4CZ 280847 B6
Příklad 15
100 g levodopa, 25 g carbidopa, 16 g PVA 1, 5 g PVA 2 a 3 g siliciumdioxidu se smísí v granulátoru s fluidní vrstvou, postříká se 10 ml 20 % roztoku kyseliny citrónové a granuluje se 10% vodným roztokem PVA 1 a současné se suší při teplotě 60 C až na zbytkový obsah vody 3 až 4 %.
Granulát se upraví prosátím na maximální velikost zrna 1,00 mm, smísí se s 90 g práškové celulózy se spektrem zrna <0,16 m> / = 65 % a <0,05 mm - 10 až 30 %, 10 g talku a 2 g magneziumstearátu, míšení se provádí po dobu 15 minut a potom se plní po 260 mg do tvrdé želatinové kapsle.
Uvolňování léčiva in vitro: tabulka 2
Tabulka 1
Pří- levoklad dopa carbi dopa
PVA 1
PVA 2 Mg stearát mg mg mg mg mg
1 | 100 | 10 | 100 | 10 | 5 |
2 | 100 | 25 | 100 | 25 | 5 |
3 | 150 | 15 | 150 | 15 | 5 |
4 | 250 | 25 | 250 | 25 | 5 |
5 | 250 | 25 | 25 | 100 | 5 |
6 | 250 | 25 | 125 | 0 | 5 |
7 | 250 | 25 | 0 | 125 | 5 |
8 | 250 | 25 | 100 | 25 | 5 |
9 | 100 | 25 | 2,5 | 10 | 5 |
10 | 100 | 25 | 12,5 | 50 | 5 |
11 | 100 | 25 | 25 | 100 | 5 |
12 | 100 | 25 | 50 | 200 | 5 |
Tabulka 2
Čas levodopa carbidopa
min | 15 | 30 | 45 | 60 | 15 | 30 | 45 | 60 |
pří- | léčivo | |||||||
klad | % | |||||||
1 | 82.3 | 95.4 | 99.0 | 101.0 | 81.4 | 93.5 | 99.2 | 100.0 |
2 | 85.2 | 93.1 | 100.3 | - | 83.2 | 91.5 | 98.7 | - |
3 | 83.6 | 94.4 | 100.1 | - | 84.7 | 86.4 | 99.4 | - |
4 | 83.6 | 97.7 | 100.5 | - | 85.3 | 97.6 | 100.4 | - |
5 | 42.1 | 69.2 | 86.9 | 100.2 | 33.6 | 70.4 | 91.2 | 98.0 |
6 | 87.3 | 98.1 | 100.0 | - | 86.7 | 87.2 | 103.0 | - |
7 | 35.2 | 45.4 | 70.9 | 82.9 | 34.9 | 46.6 | 69.2 | 80.1 |
8 | 74.7 | 86.3 | 95.1 | 103.0 | 74.2 | 83.3 | 98.4 | - |
9 | 47.2 | 75.5 | 93.7 | 98.3 | 42.9 | 75.1 | 92.8 | 98.4 |
10 | 43.6 | 73.5 | 100.0 | - | 40.2 | 73.0 | 92.9 | 98.7 |
11 | 32.4 | 44.2 | 59.4 | 68.3 | 30.7 | 40.3 | 53.6 | 61.4 |
12 | 27.7 | 38.6 | 53.1 | 64.8 | 28.6 | 37.4 | 51.1 | 65.8 |
-5CZ 280847 B6
Tabulka 2 - pokračování
Čas min | levodopa 15 30 | 45 | carbidopa | 60 | ||||
60 | 15 | 30 | 45 | |||||
pří- | léčivo | |||||||
klad | % | |||||||
13 | 74.3 98.6 | 102. | 0 | — | 87.0 100.0 | — | — | |
14 | 89.2 92.1 | 93. | 0 | 94.2 | 85.2 | 90.4 | 92.6 | 95.4 |
15 | 86.4 94.1 | 98. | 9 | 99.7 | 84.8 | 92.3 | 98.1 | 100.1 |
U | příkladů 7.11 | a 12 | bylo | zkoušeno | uvolňování | po dobu | ||
minut. | ||||||||
Pří- | levodopa | carbidopa | ||||||
klad | 90 min | 120 | min | 90 min | 120 min | |||
7 | 103.0 | — | 100.0 | — | ||||
11 | 85.6 | 99. | 1 | 86.3 | 102.2 | |||
12 | 86.4 | 100. | 0 | 84.5 | 98.6 |
Příklad 16 /srovnávací příklad/
Při otevřené Cross-over-studii dostalo 12 pacientů s úplně rozvinutým obrazem Parkinsonovy nemoci jedenkrát 1/2 tablety následujícího složení:
levodopa | 250.00 | mg |
carbidopa | 25.00 | mg |
prášková celulóza 12 | 38.00 | mg |
bramborový škrob | 31.00 | mg |
laktóza | 30.00 | mg |
siliciumdioxid | 2.00 | mg |
kyselina citrónová | 2.00 | mg |
talek | 12.00 | mg |
magneziumstearát | 8.00 | mg |
sorbitol | 2.00 | mg |
Hladiny levodopa v plazmě byly určovány pomocí HPLC chromatograf ie a stávající střední hodnoty jsou shrnuty v tabulce 3.
Příklad 17
Při namátkové otevřené Cross-over-studii dostalo 12 zdravých vyšetřovaných osob jedenkrát 1/2 /dávky A/ až 1/ dávka /B / tablety následujících složení:
levodopa | 250.00 | mg |
carbidopa | 25.00 | mg |
RewetenR12 | 96.00 | mg |
PVA 1 | 25.00 | mg |
natriumkarboxymethylceluoza | 4.00 | mg |
SuprasilR | 3.00 | mg |
-6CZ 280847 B6
kyselina citrónová talek magne z iumstearát | 2.00 mg 30.00 mg 5.00 mg |
Hladiny levodopa a carbidopa v plazmě byly určovány HPLC chromatografií a stávající střední hodnoty jsou v tabulce 3 a 4.
Příklad 18
Při otevřené Cross-over studii dostalo 12 zdravých vyšetřo-
váných osob jedenkrát 1 | tabletu následujícího složení: |
levodopa | 100.00 mg |
carbidopa | 25.00 mg |
prášková celulóza 12 | 126.96 mg |
PVA 1 | 23.00 mg |
siliciumdioxid | 3.00 mg |
kyselina citrónová | 2.00 mg |
talek | 15.00 mg |
magne z iumstearát | 5.00 mg |
májová zeleň S 20056 | 0.04 mg |
Hladiny levodopa a | carbidopa v plazmě byly určovány HPLC |
chromatografií a stávající střední hodnoty jsou shrnuty v tabulkách 3 a 4.
Tabulka 3 | Koncentrace | levodopa v | plazmě | /mg/ml/ | ||||
čas | 0 | 15 | 30 | 45 | 60 | 90 | 120 | 150 |
/min/ přiklad 16 | 16 | 154 | 254 | 375 | 540 | 554 | ||
17 | ||||||||
dávka A | 0 | 569 | 659 | 521 | 582 | 428 | 318 | 207 |
příklad 17 dáv- | ||||||||
ka B | 0 | 148 | 335 | 583 | 743 | 789 | 757 | 549 |
příklad 18 | 3 | 61 | 268 | 322 | 376 | 446 | 313 | 227 |
čas /min/ | 180 | 210 | 240 | 270 | 300 | 330 | 360 | 420 |
příklad 16 | 804 | 789 | 786 | 600 | 472 | 740 | 791 | |
17 dávka A | 167 | 94 | 70 | 32 | ||||
17 dávka B | 421 | 262 | 139 | 88 | ||||
přiklad 18 | 181 | 118 | 76 | 52 |
čas | |||
/min/ přiklad | 16 | 480 | 720 |
příklad dávka A | 17 | 15 | |
příklad | 17 |
-7CZ 280847 B6 dávka B příklad 18
7
Tabulka 4 čas
/min/ | 0 | 15 | 30 | 45 | 60 | 90 | 120 | 150 | 180 |
příklad | |||||||||
17 | |||||||||
dávka A | 0 | 1.8 | 4.9 | 12.0 | 18.3 | 22.2 | 20.5 | 18.2 | 15.7 |
dávka B | 0 | 1.4 | 5.2 | 6.8 | 8.9 | 10.6 | 16.5 | 14.8 | 14.9 |
příklad | 0 | 0.5 | 3.6 | 8.6 | 14.1 | 25.9 | 26.1 | 25.5 | 17.8 |
čas /min/ příklad 17
210
240
270
300
360
dávka A | 9.9 | 6.0 | 5.3 |
dávka B | 11.6 | 9.3 | 7.9 |
příklad | |||
18 | 13.9 | 12.5 | 8.8 |
cas /min/ příklad 17 dávka A dávka B příklad 18
480 720
3.0
5.9
4.4 2.0
Claims (6)
1. Perorálně aplikovatelná forma léku pro léčeni centrálních stavů nedostatku dopaminu na bázi kombinace léčiv levodopa a carbidopa, obsahující vhodné množství obvyklých galenických pomocných látek, vyznačující se tím, že forma léku obsahuje směs sestávající ze 100 až 250 dílů hmot, levodopa, 10 až 25 dílů hmot, carbidopa a 100 až 200 % hmot., vztaženo na množství léčiv, a/ směsi polymerů, sestávající z polyvinylalkoholů různého stupně zmýdelnění nebo b/ dokonale zmýdelněného polyvinylalkoholů s obsahem zbytkového acetylu do 3 % nebo c/ částečně zmýdelněného polyvinylalkoholů s obsahem zbytkového acetylu větším než 3 %.
2. Perorálně aplikovatelná forma léku podle nároku 1, vyznačující se tím, že se směs polymerů skládá z dokonale zmýdelněného polyvinylalkoholů s obsahem zbytkového acetylu do 3 % a částečně zmýdelněných polyvinylalkoholů s obsahem zbytkového acetylu větším než 3 %.
-8CZ 280847 B6
3. Perorálně aplikovatelná forma léku podle nároku 2, vyznačující se tím, že se směs polymerů skládá z dokonale zmýdelnéného polyvinylalkoholu s obsahem zbytkového acetylu do 3 % a částečně zmýdelnéného polyvinylalkoholu s obsahem zbytkového acetylu větším než 3 %.
4. Perorálně aplikovatelná forma léku podle nároku 3, vyznačující se tím, že dokonale zmýdelněný polyvinylalkohol s obsahem zbytkového acetylu do 3%, má střední molekulovou hmotnost 60 000 až 80 000 a celkový povrch 0,1 m2/g až 0,18 m2/g a částečně zmýdelněný polyvinylalkohol s obsahem zbytkového acetylu 10 % až 18 % má střední molekulovou hmotnost 80 000, celkový povrch 0,5 m2/g až 0,69 m2/g a specifický objem pórů 0,2 cm3/g až 0,36 cm3/g.
5. Perorálně aplikovatelná forma léku podle nároku 1, vyznačující se tím, že dokonale zmýdelněný polyvinylalkohol má obsah zbytkového acetylu do 3 %, střední molekulovou hmotnost 60 000 až 80 000 a celkový povrch 0,1 m2/g až 0,18 m2/g.
6. Perorálně aplikovatelná forma léku podle nároku 1, vyznačující se tím, že dokonale zmýdelněný polyvinylalkohol má obsah zbytkového acetylu 10 % až 18 %, střední molekulovou hmotnost 80 000, celkový povrch 0,5 m2/g až 0,69 m2/g a specifický objem pórů 0,2 cm3/g až 0,36 cm3/g.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE4101873A DE4101873C2 (de) | 1991-01-23 | 1991-01-23 | Peroral applizierbare Arzneiform zur Behandlung zentraler Dopaminmangelzustände |
PCT/DE1992/000043 WO1992012710A1 (de) | 1991-01-23 | 1992-01-23 | Peroral applizierbare arzneiform zur behandlung zentraler dopaminmangelzustände |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ369292A3 CZ369292A3 (en) | 1993-09-15 |
CZ280847B6 true CZ280847B6 (cs) | 1996-04-17 |
Family
ID=6423528
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS923692A CZ280847B6 (cs) | 1991-01-23 | 1992-01-23 | Peroorálně aplikovatelná forma léku pro léčení centrálních stavů nedostatku dopaminu |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5532274A (cs) |
EP (1) | EP0568577B1 (cs) |
JP (1) | JP3382940B2 (cs) |
AT (1) | ATE147264T1 (cs) |
AU (1) | AU658171B2 (cs) |
BG (1) | BG61677B1 (cs) |
CA (1) | CA2101164C (cs) |
CZ (1) | CZ280847B6 (cs) |
DE (2) | DE4101873C2 (cs) |
DK (1) | DK0568577T3 (cs) |
EE (1) | EE03016B1 (cs) |
ES (1) | ES2098496T3 (cs) |
FI (1) | FI101040B (cs) |
GR (1) | GR3022993T3 (cs) |
LT (1) | LT3659B (cs) |
LV (1) | LV11103B (cs) |
NO (1) | NO304638B1 (cs) |
RO (1) | RO114737B1 (cs) |
RU (1) | RU2114619C1 (cs) |
SK (1) | SK369292A3 (cs) |
UA (1) | UA27848C2 (cs) |
WO (1) | WO1992012710A1 (cs) |
Families Citing this family (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6756056B2 (en) * | 1997-04-08 | 2004-06-29 | Alan A. Rubin | Treatment of Parkinson's disease and related disorders by novel formulations of the combination carbidopa-levodopa |
FI109453B (fi) * | 1999-06-30 | 2002-08-15 | Orion Yhtymae Oyj | Farmaseuttinen koostumus |
US6531153B2 (en) * | 2001-05-29 | 2003-03-11 | Drugtech Corporation | Composition with sustained release of levodopa and carbidopa |
BR0212951A (pt) * | 2001-09-28 | 2004-10-26 | Mcneil Ppc Inc | Formas de dosagens compósitas |
CA2501345A1 (en) * | 2002-10-11 | 2004-04-22 | Depomed Development, Ltd. | Gastro-retentive levodopa delivery form |
DE602004031134D1 (de) | 2003-08-29 | 2011-03-03 | Transform Pharmaceuticals Inc | Pharmazeutische zusammensetzungen und verfahren zur verwendung von levodopa und carbidopa |
US8815950B2 (en) * | 2003-08-29 | 2014-08-26 | Janssen Biotech, Inc. | Pharmaceutical compositions and method of using levodopa and carbidopa |
ES2360759T3 (es) * | 2003-08-29 | 2011-06-08 | Centocor Ortho Biotech Inc. | Composiciones farmacéuticas y procedimiento de utilización de la levodopa y de la carbidopa. |
MX2007011976A (es) * | 2005-03-28 | 2007-12-07 | Orexo Ab | Composiciones farmaceuticas novedosas utiles en el tratamiento de la enfermedad de parkinson. |
EP1901720A2 (en) * | 2005-06-23 | 2008-03-26 | Spherics, Inc. | Improved dosage forms for movement disorder treatment |
AR055106A1 (es) * | 2005-08-05 | 2007-08-08 | Osmotica Pharmaceutical Argent | Composicion farmaceutica solida de liberacion extendida que contiene carbidopa y levodopa |
US20080131492A1 (en) * | 2006-06-23 | 2008-06-05 | Spherics, Inc. | Dosage forms for movement disorder treatment |
WO2008079404A2 (en) * | 2006-12-22 | 2008-07-03 | Combinatorx, Incorporated | Pharmaceutical compositions for treatment of parkinson's disease and related disorders |
CN101910113A (zh) | 2007-12-28 | 2010-12-08 | 怡百克制药公司 | 左旋多巴控释制剂及其用途 |
EP2233131A1 (en) * | 2009-03-23 | 2010-09-29 | Laboratorios Lesvi, S.L. | Pharmaceutical composition containing levodopa, entacapone and carbidopa |
KR20130009553A (ko) * | 2011-07-15 | 2013-01-23 | 한미약품 주식회사 | 몬테루카스트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 레보세티리진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 캡슐 제제 |
WO2015054302A1 (en) | 2013-10-07 | 2015-04-16 | Impax Laboratories, Inc. | Muco-adhesive, controlled release formulations of levodopa and/or esters of levodopa and uses thereof |
US10987313B2 (en) | 2013-10-07 | 2021-04-27 | Impax Laboratories, Llc | Muco-adhesive, controlled release formulations of levodopa and/or esters of levodopa and uses thereof |
JP7066351B2 (ja) * | 2017-08-18 | 2022-05-13 | 大原薬品工業株式会社 | 良好な徐放性を有する、レボドパ含有小型化錠剤 |
JP6695013B1 (ja) * | 2018-11-13 | 2020-05-20 | 日本酢ビ・ポバール株式会社 | 結合剤 |
CN112955136A (zh) * | 2018-11-13 | 2021-06-11 | 日本瓦姆&珀巴尔株式会社 | 粘结剂 |
JP6694564B1 (ja) * | 2018-11-13 | 2020-05-13 | 日本酢ビ・ポバール株式会社 | 結合剤 |
CN112969455A (zh) * | 2018-11-13 | 2021-06-15 | 日本瓦姆&珀巴尔株式会社 | 粘结剂 |
JPWO2021205886A1 (cs) * | 2020-04-10 | 2021-10-14 | ||
US11986449B2 (en) | 2020-12-22 | 2024-05-21 | Amneal Pharmaceuticals Llc | Levodopa dosing regimen |
Family Cites Families (27)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE631201C (de) * | 1932-08-07 | 1936-06-16 | Chemische Forschungs Gmbh | Traegerstoff fuer Arzneimittel |
DE748317C (de) * | 1941-08-17 | 1944-12-19 | Wacker Chemie Gmbh | Verfahren zur Herstellung in Wasser zerfallender Faeden, Filme, Baender, Schlaeuche u. dgl. aus unvollstaendig verseiften Polyvinylalkoholen |
US3584113A (en) * | 1967-08-31 | 1971-06-08 | Eisai Co Ltd | Process for the production of medical preparations having sustained release of therapeutical effect |
NL149372B (nl) * | 1968-10-01 | 1976-05-17 | Merck & Co Inc | Werkwijze voor het bereiden van farmaceutische preparaten, alsmede de door toepassing daarvan verkregen gevormde voortbrengselen. |
US3769424A (en) * | 1970-10-01 | 1973-10-30 | Merck & Co Inc | Composition and method of treating dopamine deficiency in brain tissue |
IE49522B1 (en) | 1979-04-26 | 1985-10-16 | Merrell Toraude & Co | Alpha-halomethylaminoacids |
DE3042916A1 (de) * | 1979-06-01 | 1982-07-01 | Joachim 7440 Nürtingen Dudzik | Tablette |
CA1218604A (en) * | 1981-07-08 | 1987-03-03 | Alec D. Keith | Trinitroglycerol sustained release vehicles and preparations therefrom |
US4424235A (en) * | 1981-09-14 | 1984-01-03 | Hoffmann-La Roche Inc. | Hydrodynamically balanced controlled release compositions containing L-dopa and a decarboxylase inhibitor |
CH652025A5 (de) | 1981-09-14 | 1985-10-31 | Hoffmann La Roche | Pharmazeutisches praeparat. |
JPS5852219A (ja) * | 1981-09-22 | 1983-03-28 | Sumitomo Chem Co Ltd | パ−キンソン病治療剤 |
EP0147780A3 (en) * | 1984-01-03 | 1987-03-11 | Merck & Co. Inc. | Drug delivery device |
US4927633A (en) * | 1984-03-19 | 1990-05-22 | Alza Corporation | Dispenser for delivering drug to livestock |
US4685918A (en) * | 1985-02-01 | 1987-08-11 | Merck & Co., Inc. | Lipid osmotic pump |
NZ220599A (en) * | 1986-06-16 | 1990-10-26 | Merck & Co Inc | Controlled release oral dosage formulation of carbidopa and levodopa |
US4983400A (en) * | 1986-06-16 | 1991-01-08 | Merck & Co., Inc. | Controlled release combination of carbidopa/levodopa |
US4832957A (en) * | 1987-12-11 | 1989-05-23 | Merck & Co., Inc. | Controlled release combination of carbidopa/levodopa |
ZA889189B (en) * | 1986-06-16 | 1989-08-30 | Merck & Co Inc | Controlled release combination of carbidopa/levodopa |
SE460947B (sv) * | 1986-08-26 | 1989-12-11 | Lejus Medical Ab | En multiple-unit-dos komposition av l-dopa |
US4940465A (en) * | 1987-05-27 | 1990-07-10 | Felix Theeuwes | Dispenser comprising displaceable matrix with solid state properties |
US4892778A (en) * | 1987-05-27 | 1990-01-09 | Alza Corporation | Juxtaposed laminated arrangement |
US4915949A (en) * | 1987-07-13 | 1990-04-10 | Alza Corporation | Dispenser with movable matrix comprising a plurality of tiny pills |
CA1331563C (en) * | 1987-08-03 | 1994-08-23 | Gaylen M. Zentner | Device for the controlled release of drugs with donnan-like modulation by charged insoluble resins |
US4946686A (en) * | 1987-09-24 | 1990-08-07 | Merck & Co., Inc. | Solubility modulated drug delivery system |
AU608891B2 (en) * | 1987-09-24 | 1991-04-18 | Merck & Co., Inc. | Solubility modulated drug delivery device |
DE3841955A1 (de) * | 1987-12-31 | 1989-07-13 | Asta Pharma Ag | Synergistische kombination von decarboxylasehemmern und l-dopa-pellets |
DE3875716D1 (de) * | 1987-12-31 | 1992-12-10 | Asta Medica Ag | Synergistische kombination von decarboxylasehemmern und l-dopa-pellets. |
-
1991
- 1991-01-23 DE DE4101873A patent/DE4101873C2/de not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-01-23 RU RU93051537/14A patent/RU2114619C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1992-01-23 CA CA002101164A patent/CA2101164C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1992-01-23 DE DE59207852T patent/DE59207852D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-23 UA UA94051480A patent/UA27848C2/uk unknown
- 1992-01-23 CZ CS923692A patent/CZ280847B6/cs unknown
- 1992-01-23 AT AT92903405T patent/ATE147264T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-01-23 JP JP50323992A patent/JP3382940B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-23 WO PCT/DE1992/000043 patent/WO1992012710A1/de active IP Right Grant
- 1992-01-23 AU AU11868/92A patent/AU658171B2/en not_active Ceased
- 1992-01-23 RO RO93-01024A patent/RO114737B1/ro unknown
- 1992-01-23 DK DK92903405.6T patent/DK0568577T3/da active
- 1992-01-23 EP EP92903405A patent/EP0568577B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-23 US US08/090,163 patent/US5532274A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-23 SK SK3692-92A patent/SK369292A3/sk unknown
- 1992-01-23 ES ES92903405T patent/ES2098496T3/es not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-05-14 LT LTIP555A patent/LT3659B/lt not_active IP Right Cessation
- 1993-06-14 LV LVP-93-567A patent/LV11103B/lv unknown
- 1993-06-22 BG BG97894A patent/BG61677B1/bg unknown
- 1993-07-09 NO NO932159A patent/NO304638B1/no not_active IP Right Cessation
- 1993-07-22 FI FI933304A patent/FI101040B/fi active
-
1994
- 1994-06-29 EE EE9400066A patent/EE03016B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-04-01 GR GR970400667T patent/GR3022993T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ280847B6 (cs) | Peroorálně aplikovatelná forma léku pro léčení centrálních stavů nedostatku dopaminu | |
CA2740146C (en) | Immediate release dosage forms of sodium oxybate | |
KR100891887B1 (ko) | 5-메틸-1-페닐-2-(1h)-피리돈을 활성 성분으로서 함유하는의약 제제 | |
KR101801424B1 (ko) | 날부핀-기재 제제 및 그것의 용도 | |
IE53543B1 (en) | New oral dipyridamole preparations | |
JP6148252B2 (ja) | 新規配合剤 | |
US5624960A (en) | Orally administrable drugs for the treatment of central dopamine deficiency conditions | |
WO2020227437A1 (en) | Sustained release solid dosage forms for modulating the colonic microbiome | |
WO2020109319A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising ramipril and indapamide | |
JP5718937B2 (ja) | パーキンソン病を治療するための医薬組成物及びその調製方法 | |
WO2011081118A1 (ja) | 経口投与用医薬組成物 | |
KR20190007370A (ko) | 바제독시펜 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 콜레칼시페롤 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 우수한 안정성 및 용출률을 갖는 복합제제 | |
KR101428149B1 (ko) | 이매티닙메실산염 함유 과립, 이를 포함하는 경구용 속방성 정제 조성물 및 그것의 제조방법 | |
WO2023128898A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising macitentan as active ingredient and other relevant excipients | |
CN118284415A (zh) | 一种达罗他胺药物组合物及其制备方法和用途 | |
TW202110444A (zh) | 一種西達本胺藥物組合物及其製備方法和用途 | |
WO2019030773A1 (en) | DICLOFENAC COMPOSITIONS WITH LOW DOSE | |
TR2021011580A2 (tr) | Geli̇şti̇ri̇lmi̇ş çözünme hizina sahi̇p li̇nagli̇pti̇n i̇çeren fi̇lm kapli tablet formülasyonlari | |
HU215191B (hu) | Eljárás Levodopa és Carbidopa hatóanyag-kombinációt tartalmazó, szabályozott hatóanyag-leadású, központi dopaminhiányos állapotok kezeléséhez alkalmas orális gyógyszerkészítmény előállítására | |
DD301037A5 (de) | Peroral applizierbare Arzneiform zur Behandlung zentraler Dopaminmangelzustände |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic |