RO113431B1 - Metoda pentru tratamentul maladiilor virale ale tractului respirator - Google Patents

Metoda pentru tratamentul maladiilor virale ale tractului respirator Download PDF

Info

Publication number
RO113431B1
RO113431B1 RO96-01846A RO9601846A RO113431B1 RO 113431 B1 RO113431 B1 RO 113431B1 RO 9601846 A RO9601846 A RO 9601846A RO 113431 B1 RO113431 B1 RO 113431B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
virus
viral
respiratory tract
alp
viruses
Prior art date
Application number
RO96-01846A
Other languages
English (en)
Inventor
Hiroshi Kido
Masato Tashiro
Shozaburo Sekido
Original Assignee
Tokyo Tanabe Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tokyo Tanabe Co filed Critical Tokyo Tanabe Co
Publication of RO113431B1 publication Critical patent/RO113431B1/ro

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/55—Protease inhibitors
    • A61K38/57—Protease inhibitors from animals; from humans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/81—Protease inhibitors
    • C07K14/8107—Endopeptidase (E.C. 3.4.21-99) inhibitors
    • C07K14/811—Serine protease (E.C. 3.4.21) inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Prezenta invenție se referă la o metodă pentru tratamentul maladiilor virale ale tractului respirator, care sunt cauzate de virusuri ce sunt activate de triptaza Clara.
Este cunoscut, din literatura de specialitate, că antileucoproteaza (în continuare ALP) este prezentă în secrețiile externe cum ar fi .mucusul bronheal, salivă, fluidul seminal, mucusul cervical și secreția nazală,și aceasta este un inhibitor al serin-proteazei.
ALP are o masă moleculară de 12 kDa, constând din 107 reziduuri de aminoacizi și este considerată a fi aceeași substanță ca și inhibitorul leucoproteazei de secreție (SLPI), ca,și, inhibitorul mucusului bronheal, al inhibitorului mucusului proteazei și a inhibitorului seminal uman. în domeniul de specilitate a fost determinată secvența de aminoacid a antileucoproteazei precum și gena proteinei, care a fost izolată și secvențată.
Din comparații omoloage, așa cum este cunoscut din literatura de specialitate, este cunoscut că antileucoproteaza cuprinde două domenii inhibitoare. Unul dintre acesta este domeniul N-terminal, care este postulat pentru inhibarea diferitelor enzime asemănătoare tripsinei și celălalt este domeniul Cterminal care, prin cercetare, prin analiza cu raze X a structurii cristaline, se crede că este legat de chemotripsină și are o activitate de inhibare a elastazei (de asemenea, cunoscut din literatura de specialitate).
Deoarece, antileucoproteaza inhibă enzime, care sunt asemănătoare chemotripsinei, cum ar fi, leucocitelastaza și catepsina C, precum și faptul că inhibă enzime asemănătoare tripsinei, cum ar fi, tripsina, plasmina, calikreina, trombina, etc., reiese că aceasta este în legătură cu îmbolnăvirile de emfizem, artrită, nefrită glomerulară, periodontonită, atrofie musculară, invazie tumorală, bronșită cronică și inflamare cervicală cronică (așa cum rezultă din literatura de specialitate). Totuși, rolul ALP în maladiile virale este încă necunoscut.
Așa cum rezultă din literatura de specialitate, infecțiile virale sunt produse după următoarele faze : 1) legarea virulului la receptorii de membrană a celulelor țintă; 2) fuziunea membranală între învelișul virusului și membrana celulei țintă și 3) transfuzia genomului viral în celulele țintă. în faza 2) a fuziunii membranale, precursorii glucoproteinei din învelișul viral, trebuie să se transforme în forma matură a glucoproteinelor din învelișul virusului, cu activitate de fuziune membranală. După această transformare, prin proteoliză, virusul dobândește activitatea de fuziune membranală între învelișurile virusului și membranele celulare în tractul respirator. Hemaglutinina (HA) a virusului influenței și Fqq a virusului Sendai (Paramixovirusului parainfluenței, virus de tipul I), sunt precursorii glucoproteinei din înveliș, iar clivajul lor proteolitic este esențial pentru exprimarea infectivității virale,și pentru replicarea virală.
Se cunoaște, de asemenea, din literatura de specialitate, tratarea și profilaxia bolilor virale la om și la animale, prin administrarea de preparate farmaceutice sub formă de aerosoli, care conțin un inhibitor al proteinazei cum ar fi, un inhibitor din grupa aprotininei, care este dizolvat în apă într-o cantitate de 1500 ... 10000 KlU/ml împreună cu un surfactant și un purtător acceptabil din punct de vedere farmaceutic. Administrarea se efectuează intranazal, în tractul respirator prin utilizarea unui gaz de propulsare acceptabil din punct de vedere farmaceutic. Dimensiunea particulelor solide micronizate este de 0,5 ... 4 mKm.
Metoda de tratament a maladiilor virale, conform invenției, constă în aceea că, se administrează la intervale de timp de 8 h, înainte de apariția infecției virale sau după declanșarea maladiei virale, prin infuzare sau nebulizare în tractul respirator, un agent colutoriu, care are ca principiu activ antileucoproteaza, în doze cuprinse între 0,1 pg și 500 mg și de preferință între 10 pg și 10 mg pentru copii și între 0,5 pg și 1000 mg
RO 113431 Bl și ,de preferință, între 50 pg și 50 mg pentru adulți, în asociere cu agenți farmaceutici cum sunt, agenții bronhodilatatori, antitusivi, antialergici, antipiretici, antibiotice, antibacterieni sintetici sau agenți antivirali și cu alți excipienți uzuali acceptabili din punct de vedere farmaceutic cum ar fi, agenți de stabilizare, de conserve, de izotonizare, de tamponare sau de suspendare. Antileucoproteaza este administrată în doză de la 0,1 până la 500 mg/ml și de preferință între 0,5 până la 200 mg/ml. Metoda este aplicată pentru terapia sau profilaxia maladiilor provocate de virusul influenței, virusul parainfluenței, virusul Rs, virusul maesles sau virusul mumps.
Avantajul acestei metode constă în aceea că, se inhibă extinderea leziunilor a plămânilor, care sunt datorate de infecția virală și, astfel este demonstrat că eficiența acestei substanțe față de dezvoltarea infecției virale. Deci ,prin aplicarea metodei, în conformitate cu prezenta invenție, se inhibă notabil activarea virusurilor prin triptaza Clara,și, astfel se împiedică replicarea virală la animalele infectate cu virusurile care sunt responsabile de afecțiunile virale respective. în consecință, formulările farmaceutice, care conțin ca ingredient activ antileucoproteaza, au o aplicare afectivă pentru maladiile virale, în special, maladiile virale, care sunt cauzate de virusurile care sunt activate de triptaza Clara, cum ar fi virusuri cu înveliș de glucoproteine ,care sunt replicate prin infectarea tractului respirator, cum ar fi, virusul influenței, virusul parainfluenței, virusul Rs, virusul measles și virusul mumps.
Se dă, în continuare, un exemplu de realizare a invenției, în legătură cu fig. 1 ... 4, care reprezintă :
-fig.1, reprezintă efectul inhibitor al antileucoproteazei asupra scindării precursorului Fo glucoproteinei din învelișul virusului Sendai, de către triptaza Clara ;
-fig.2, reprezintă efectul inhibitor al antileucoproteazei asupra scindării precursorului HA glucoproteinei din învelișul virusului influenței, de către triptaza Clara;
-fig.3, reprezintă efectul inhibitor al antileucoproteazei asupra infecției cu virusul Sendai și cu virusul influenței, în culturi celulare. Experimentul infecției cu virusul Sendai este arătat în “A”și cel cu virusul influenței este arătat în “B” ;
- fig.4, reprezintă efectul antileucoproteazei asupra șobolanilor infectați cu virusul influenței (virusul influenței A/Asia/1/57(H2N2, adaptat la șoarece). Titrul virusului în plămân este prezentat în “A” iar extinderea afecțiunii pulmonare este arătată în “B”. Linia continuă din “A reprezintă titrul virusului în absența de ALP și linia întreruptă reprezintă titrul virusului în prezență de ALP. Cercurile deschise reprezintă titrul total al virusului, iar cercurile închise reprezintă titrul virusului activ. Antileucoproteaza s-a administrat la punctele care sunt reprezentate prin săgeți.
Exemplu de realizare. O singură doză de agent terapeutic sau profilactic pentru tratamentul maladiilor virale, în conformitate cu prezenta invenție, conține antileucoprotează în cantitate de 0,1 pg ... 500 mg, de preferință, 1 pg .... 100 mg și mult mai preferat, de 10 pg ... 10 mg pentru copii și de □,5 pg ... 1000 mg, de preferință, 5 pg ... 500 mg și mult mai preferat 50 pg ... 50 mg pentru adulți. Doza de principiu activ este dizolvată într-o soluție de electrolit cum ar fi, o soluție apoasă sau o soluție salină fiziologică, iar concentrația este ajustată la o concentrație de 0,1 ... 500 mg/ml, de preferință 0,5 ... 200 mg/ml și mult mai preferat, de 1 ... 100 mg/ml. Soluțiile astfel obținute, sunt infuzate sau nebulizate în tractul respirator sau sunt utilizate sub o formă de agent colutoriu, fie înainte de infecția virală sau după declanșarea maladiei virale.
în cadrul metodei, în conformitate cu prezenta invenție, dacă se consideră că este necesar, se pot adăuga și alți agenți farmaceutici aditivi ,care sunt cunoscuți în domeniu cum ar fi, agenți de stabilizare, agenți de conservare,
RO 113431 Bl agenți de izotonizare, agenți de tamponare sau agenți de suspendare. Se mai pot adăuga și agenți activi din punct de vedere farmaceutic cum ar fi, substanțe cu acțiune bronhodilatatoare, agenți antitusivi, agenți antialergici, agenți antipiretici, antibiotice, agenți antibacterieni sintetici sau alți agenți antivirali. Preparatele farmaceutice pot fi, sub formă lichidă sau sub formă de pudră sau aerosol, care este suspendat în timpul utilizării și poate fi condiționat sub formă de fiolă, flacon sau un alt ambalaj etanș, în condiții de preparat aseptic.
Pentru aplicarea metodei de tratament, în conformitate cu prezenta invenție, s-a realizat izolarea unei noi substanțe serin-proteaze, care este specifică argininei din plămânii de șobolan,și care a fost numită “triptaza Clara” (s-au folosit metode care sunt cunoscute din stadiul tehnicii).
Triptaza Clara scindează Fo din virusul Sendai în două subunități F, și F2 și activează infectivitatea virusului in vitro, într-un mod care este dependent de doză. în plus, anticorpii față de triptaza Clara, sunt cunoscuți că inhibă activarea proteolitică a virusului Sendai în plămânii de șobolan,și are ca rezultat suprimarea replicării virale și a modificărilor virale și a modificărilor patologice în plămânii de șobolan (așa cum este cunoscut din literatura de specialitate). Mai mult decât atât, triptaza Clara scindează hemaglutinina HA a virusului influenței A/Aichi/2/68 (H3N2) în HA^i HA2 (de asemenea cunoscut din literatura de specialitate).
în general, se crede că triptaza Clara este principalul factor gazdă, care determină patogenitatea virusurilor contagioase, care au fost menționate,și care sunt responsabile de bolile virale ale tractului respirator.
S-a mai arătat că, surfactantul pulmonar inhibă scindarea de către triptaza Clara a precursorilor glucoproteinei din învelișul virusului,și, astfel se blochează infecția virală a celulelor mucoepiteliale bronhoneale și replicarea virală (cunoscut din literatura de specialitate).
Ca rezultat al cercetării, în scopul de a găsi o substanță ,care să inhibe activarea virusurilor de către triptaza Clara, s-a dezvăluit că antileucoproteaza este capabilă de o inhibare notabilă a activării virale de către triptaza Clara,și, astfel se inhibă replicarea virusurilor la animalele infectate cu aceste virusuri.
Utilizarea antileucoproteazei, prin aplicarea metodei, în conformitate cu prezenta invenție, include nu numai ALP izolatăși purificată din surse naturale cât și ALP, care este produsă prin metode de inginerie genetică (așa cum este cunoscut din literatura de specialitate), dar, de asemenea și proteinele care constau din ALP cu o substituire, suprimare, inserție sau adiție la aceeași porțiune a secvenței de aminoacid, care prezintă aceeași activitate ca și ALP.
Maladiile virale, care constituie ținta pentru agentul terapeutic sau profilactic în conformitate cu prezenta invenție, includ maladiile virale cauzate de virusul influenței, parmovirus, virusul sincițial respirator (în prezenta descriere “virusul RS”), rinovirus. coronavirus, reovirus, adenovirus, virusul Coxackie, echovirus, virusul herpes simple, rotavirus, enterovirus, poliovirus, citomegalovirus, virusul varicella zoster și HIV, dar sunt preferate, maladiile virale, în care infecția, care se produce în tractul respirator se datorează virusurilor activate de triptaza Clara, cum ar fi, virusurile cu înveliș ca, virusul influenței, paramixovirusul, virusul RS, virusul measles și virusul mumps.
S-au efectuat experimente ,în care s-a urmărit efectul antileucoproteazei asupra maladiilor virale.
în fiecare experiment, au fost utilizate următoarele tipuri de antileucoprotează, virusuri și triptaze :
Antileucoproteaza : S-a utilizat o ALP naturală, care a fost preparată în conformitate cu cele cunoscute din stadiul tehnicii de specialitate.
Virusuri : Virusurile utilizate au fost virusul Sendai și virusul influenței (virusul influenței A/Aichi/2/68(H2N2) adaptat la șoarece). Virusurile Sendai și
RO 113431 Bl a influenței, crescute în cavitatea amniotică a ouălelor de găină în dezvoltare, sunt suspendate fiecare într-o soluție de tampon fosfat fără calciu, în proporție de 254 HAU/ml (unități hemaglutinare/ ml).
Triptaza Clara : Triptaza Clara a fost preparată din plămâni de șobolan, conform metodei Kido (care este cunoscută din literatura de specialitate).
Astfel, plămânii de șobolan au fost spălați cu o soluție salină fiziologică, după care au fost tăiați cu o foarfecă și, apoi omogenizați la pH= 5,5. în continuare, au fost centrifugați pentru a obține o soluție supernatantă, care s-a utilizat ca extract. Acest extract brut s-a supus, în continuare, la o cromatografie pe o coloană cu schimbători de ioni cum ar fi, o coloană cromatografică de Celuloză CM-52 (denumire comercială) și o coloană Sephadex CM-52 (denumire comercială) și apoi au fost colectate fracțiunile cu o activitate măsurată cu substratul de Boc-Aln-Ala-Arg-MCA. Fracțiunile active, care au fost colectate au fost depuse, în continuare, la o cromatografie de afinitate pe o coloană de arginină-Sepharoză (denumire comercială), care este un adsorbant specific serin proteazei. Enzima asemănătoare tripsinei din eluat, a fost supusă colectării prin adsorbție specifică. în final, această soluție de enzimă a fost supusă filtrării pe o coloană de gel de filtrare, și fracțiunile active au fost colectate pentru izolare,și purificare, în vederea preparării triptazei Clara. S-au efectuat mai multe teste cu această substanță, astfel :
Testul 1 (virusul Sendai). Inhibarea scindării proteinei virale prin antileucoprotează
Testul s-a efectuat în conformitate cu metoda care a fost descrisă în literatura de specialitate. Astfel, triptaza Clara (5Q pg/ml) și ALP în diferite concentrații (10 nM, 100 nMși 1 pM), se dizolvă în apă distilată și soluția se supune la o preincubare pe o perioadă de 5 min, la temperatura de C°C, după care se determină gradul de scindare al proteinei Fo a virusului Sendai inactiv marcat cu glucozamină (3H) dezvoltat în celule LLC - MK2. Rezultatele analizei prin efectuarea electroforezei cu dodecil sulfat-poliacrilamidă de sodiu sunt prezentate în fig.1. S-a găsit că ALP inhibă scindarea Fo prin triptaza Clara în subunitățile F1și F2 într-un mod care este dependent de doză, cu 100 % inhibiție la 1 μΜ.
Testul 2 (virusul influenței). Scindarea proteinei HA a virusului influenței
Această scindare a proteinei HA a virusului influenței (virusul influentei A/Aichi/2/68(H3N2) în HA1și HA2, prin triptaza Clara a fost investigată în conformitate cu metoda care este cunoscută din literatura de specialitate. Așa cum se arată în fig.2, ALP inhibă scindarea HA în subunitățile HA1și HA2, prin triptaza Clara, într-un mod care este dependent de doză.
Testul 3 (virusul Sendai). Testul inhibării infecției virale prin ALP, in vitro.
Acest test s-a efectuat în conformitate cu metoda, care este cunoscută în domeniul de specialitate. Astfel, triptaza Clara (20 pg/ml) este preincubată într-o soluție fiziologică salină de ALP de diferite concentrații (0,1 nM, 10 nM, 100 nM și 1000 nM), la temperatura de 0°C pe o perioadă de 20 min. în continuare, virusul Sendai inactiv dezvoltat în cultura celulară LLC-MK2, este tratat cu amestecul de reacție la temperatura de 37°C, pe o perioadă de 5 min. Reacția este determinată prin adaos de 100 pg/ml de aprotinină. Virusul activ Sendai obținut prin acest tratament, este adăugat din nou la mediul de cultură celulară LLC-MK2, care este apoi menținut în cultură celulară CIU, prin metoda de măsurare celulară imunofluorescentă. Infectivitatea virală se exprimă ca titru CIU(log10 ClU/ml).
Testul 4 (virusul influenței, care este A/Aichi/2/68(H3N2).
Tratamentul, măsurarea CIU și determinarea titrului de infectivitate virală, se efectuează în același mod ca în testul 3, cu excepția faptului că, virusul influenței (virusul influenței A/ Aichi/ 2/ 68 (H3N2) este utilizat în locul virusului
RO 113431 Bl
Sendai și celulele MDCK sunt utilizate în locul celulelor LLC-MK2. Fig.3, prezintă efectul inhibitor al ALP asupra infecției cu virusul Sendai și cu virusul influenței. Virusurile inactivate înainte de tratamentul cu triptaza Clara (1 x 104 CIU/ml]și respectiv 1,2x1ο4 ClU/ml] într-un mod dependent de doză inhibă scindarea glucoproteinei din învelișul viral, prin triptaza Clara. Aproape 100 % efect inhibitor al ALP asupra infecției, a fost observat la 100 nM ... 1 pIVL
Testul 5. Testul efectului inhibitor al ALP asupra infecției virale, in vitro Experimentele pe animale privind efectul antiinfluența al ALP
Testul este efectuat în conformitate cu metoda care este cunoscută din literatura de specialitate. în mod specific, șobolanii SD (în vârstă de 3 săptămâni, cu greutate corporală de 120 g), au fost infectați intranazal cu 1 x 104 unități (PFU) formatoare pe placă, ale virusului influenței (virusul influenței A/ Asia/1/57 (h2N2) adaptat la șoarece). S-a administrat intranazal antileucoprotează în concentrație de 6 pg (50 pl) per șobolan, la un interval de 8 h după infectare, cu un total de 15 administrări. Controlul s-a făcut la o administrare de 50 pl de soluție salină fiziologică. La timpul indicat, au fost sacrificați 3 șobolani la fiecare 24 h și s-au măsurat apoi virusul total și titrul virusului activ în omogenatul pulmonar.
Gradul de inflamare totală a plămânului s-a exprimat ca evaluarea leziunii plămânului pe baza observației vizuale. Evaluarea leziunii plămânului a fost o evaluare de nivelul 5, de la o valoare de O la 4, care reprezintă proporția de hepatizare, de exemplu, suprafața brună, cu referire la suprafața totală a plămânului. Pentru evaluarea leziunii plămânului, valoarea O indică 0% hepatizare, cu referire la suprafața totală a plămânului, 1 indică 25 %, 2 indică 26 ... 50 %, 3 indică 51 ... 75 % și 4 indică 76 ... 103%. Rezultatele obținute sunt prezentate în fig.4.
La șobolanii infectați cu virusul influenței (virusul influenței A/ Asia/
1/57(H2N2] adaptat la șobolan) și, la care s-a administrat o soluție salină fiziologică, se manifestă o creștere a titrului virusului de aproximativ 2000 ori la 5 zile, din care cel puțin 95 % este virusul activ. S-a observat o inflamare severă a plămânului, care crește la punctul de vârf în cea de a 7-a zi și care continuă până la a 9-a zi.
în contrast cu aceasta, șobolanii cărora li s-a administrat intranazal ALP în concentrație de 6 pg/șobolan, în total de 15 ori, prezintă numai o mică creștere a titrului virusului de aproximativ 10 ori la cea de a 5-a, care a reprezentat inhibiția titrului virusului la numai 0,5 % din cea observată cu grupa netratată cu ALP.
Mai mult decât atât, 95 % reprezintă numai o ușoară creștere a virusului rămas inactiv. Inflamarea plămânului crește la punctul de vârf în cea de a 5-a zi, cu evaluarea 1, prezentând numai o progresie minimală.

Claims (3)

  1. Revendicări
    1. Metodă pentru tratamentul maladiilor virale ale tractului respirator prin administrarea unui inhibitor de proteinază, caracterizată prin aceea că se administrează la intervale de 8 h, înainte de apariția infecției virale sau după declanșarea maladiei virale, prin infuzare sau nebulizare în tractul respirator, un agent colutoriu, care are ca principiu activ antileucoproteaza în doze cuprinse între 0,1 pg și 500 mg și de preferință, între 10 pg și 10 mg pentru copii și între 0,5 pg și 1000 mg și de preferință, între 50 pg și 50 mg pentru adulți, în asociere cu agenți farmaceutici cum sunt, agenți bronhqdilatatori sintetici sau agenți antivirali și cu alți excipienți uzuali acceptabili din punct de vedere farmaceutic cum ar fi, agenți de stabilizare, de conservare, de izotonizare, de tamponare sau de suspendare.
  2. 2. Metodă, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că, antileucoproteaza este administrată în doză de la 0,1 până la 500 mg/ml și
    RO 113431 Bl de preferință, între 0,5 până la 200 mg/ml.
  3. 3. Metodă, conform revendicării
    1, caracterizată prin aceea că, este aplicată pentru terapia sau profilaxia maladiilor provocate de virusul influenței, virusul parainfluenței, virusul Rs, virusul maesles sau virusul mumps.
RO96-01846A 1994-03-23 1995-03-20 Metoda pentru tratamentul maladiilor virale ale tractului respirator RO113431B1 (ro)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP5223794 1994-03-23
PCT/JP1995/000513 WO1995025539A1 (fr) 1994-03-23 1995-03-20 Nouveau remede contre les maladies virales des voies respiratoires

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO113431B1 true RO113431B1 (ro) 1998-07-30

Family

ID=12909121

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RO96-01846A RO113431B1 (ro) 1994-03-23 1995-03-20 Metoda pentru tratamentul maladiilor virale ale tractului respirator

Country Status (16)

Country Link
US (1) US5900401A (ro)
EP (1) EP0804930A1 (ro)
KR (1) KR970701561A (ro)
CN (1) CN1144488A (ro)
AU (1) AU689559B2 (ro)
BG (1) BG100835A (ro)
BR (1) BR9507165A (ro)
CA (1) CA2186111A1 (ro)
CZ (1) CZ265896A3 (ro)
FI (1) FI963753A (ro)
HU (1) HUT75660A (ro)
NZ (1) NZ282488A (ro)
PL (1) PL316444A1 (ro)
RO (1) RO113431B1 (ro)
SK (1) SK119896A3 (ro)
WO (1) WO1995025539A1 (ro)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999018072A1 (en) * 1997-10-07 1999-04-15 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Azetidinone derivatives for the treatment of hcmv infections
JP2001519328A (ja) * 1997-10-07 2001-10-23 ベーリンガー インゲルハイム （カナダ） リミテッド Ｈｃｍｖ感染症治療のためのアゼチジノン誘導体
DE69810800T2 (de) * 1997-10-07 2003-09-18 Boehringer Ingelheim Ca Ltd Azetidinonderivate zur behandlung von hcmv entzündungen
US8679462B2 (en) * 2002-04-11 2014-03-25 Saeed Rezakhany Methods of preventing respiratory infections

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1986000077A1 (en) * 1984-06-14 1986-01-03 Cortech, Inc. Human leukocyte elastase inhibitors prepared from pyogenic bacteria and methods for their purification
US4760130A (en) * 1984-12-06 1988-07-26 Synergen Biologicals, Inc. Serine protease inhibitors and methods for isolation of same
ATE92935T1 (de) * 1984-12-06 1993-08-15 Synergen Biolog Inc Serinproteaseinhibitoren und isolierungsverfahren dazu.
HU204563B (en) * 1984-12-06 1992-01-28 Synergen Biolog Inc Process for producing recombinant serine-protease inhibitors and dns sequencyes for them
JPS62501291A (ja) * 1984-12-06 1987-05-21 サイナ−ゲン　バイオロジカルズ，インコ−ポレ−テツド 精製セリンプロテアーゼインヒビターおよびこれを含有する医薬組成物
DE3600571A1 (de) * 1986-01-10 1987-08-06 Gruenenthal Gmbh Dna-sequenzen, die fuer proteine mit der biologischen aktivitaet der husi-typi-inhibitoren codieren, gentechnologische verfahren zur herstellung dieser proteine und diese proteine enthaltende arzneimittel
US5290762A (en) * 1986-12-24 1994-03-01 John Lezdey Treatment of inflammation
CA1340877C (en) * 1987-12-28 2000-01-18 Takashi Sugiyama Elastase inhibitory polypeptide and process for production thereof by recombinant gene technology
DE3841873A1 (de) * 1988-12-13 1990-06-21 Gruenenthal Gmbh Neue serinprotease-inhibitor-proteine, diese enthaltende arzneimittel, dna-sequenzen, die fuer diese proteine codieren und verfahren zur herstellung dieser proteine, arzneimittel und dna-sequenzen
JP3961029B2 (ja) * 1992-06-24 2007-08-15 博 木戸 インフルエンザウィルス感染防止剤
US5334141A (en) * 1992-06-26 1994-08-02 Medrad, Inc. Extravasation detection system and apparatus
SK281127B6 (sk) * 1992-09-09 2000-12-11 Amgen Inc. Použitie inhibítora serínovej leukocytovej proteázy
US5376633A (en) * 1992-09-30 1994-12-27 Lezdey; John Method for deactivating viruses in blood component containers
US5633227A (en) * 1994-09-12 1997-05-27 Miles, Inc. Secretory leukocyte protease inhibitor as an inhibitor of tryptase

Also Published As

Publication number Publication date
HU9602598D0 (en) 1996-11-28
CN1144488A (zh) 1997-03-05
NZ282488A (en) 1999-09-29
CA2186111A1 (en) 1995-09-28
FI963753A0 (fi) 1996-09-20
PL316444A1 (en) 1997-01-20
FI963753A (fi) 1996-09-20
BR9507165A (pt) 1997-09-09
CZ265896A3 (en) 1997-06-11
EP0804930A1 (en) 1997-11-05
SK119896A3 (en) 1997-04-09
BG100835A (en) 1997-06-30
US5900401A (en) 1999-05-04
HUT75660A (en) 1997-05-28
KR970701561A (ko) 1997-04-12
AU1961195A (en) 1995-10-09
EP0804930A4 (ro) 1997-11-05
WO1995025539A1 (fr) 1995-09-28
AU689559B2 (en) 1998-04-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Tashiro et al. Tryptase Clara, an activating protease for Sendai virus in rat lungs, is involved in pneumopathogenicity
KR100279009B1 (ko) 항바이러스제
Lucey et al. Effect of combined human neutrophil cathepsin G and elastase on induction of secretory cell metaplasia and emphysema in hamsters, with in vitro observations on elastolysis by these enzymes
Beppu et al. Human mucus protease inhibitor in airway fluids is a potential defensive compound against infection with influenza A and Sendai viruses
Ovcharenko et al. Aprotinin aerosol treatment of influenza and paramyxovirus bronchopneumonia of mice
US8709496B2 (en) Use of deuterium oxide for the treatment of virus-based diseases of the respiratory tract
ES2606541T3 (es) Proteína CC10 humana recombinante para el tratamiento de la gripe
JP2021509809A (ja) コロナウイルス感染症の治療または予防に使用するためのプロテアーゼ活性を有するペプチド
Bose et al. Role of heparan sulfate in human parainfluenza virus type 3 infection
JPH069428A (ja) 気道部ウィルス疾患の予防及び治療剤
CN111012736A (zh) 一种阻断新型冠状病毒2019-nCov的无菌喷剂敷料的应用
Zhirnov High protection of animals lethally infected with influenza virus by aprotinin‐rimantadine combination
JP2013516499A (ja) 局所性ウイルス感染の治療のための新規の相乗的組成物
RO113431B1 (ro) Metoda pentru tratamentul maladiilor virale ale tractului respirator
CA1181006A (en) Therapeutic agent for treating respiratory diseases
Kido et al. The human mucus protease inhibitor and its mutants are novel defensive compounds against infection with influenza A and Sendai viruses
WO2001028584A1 (en) Treatment of respiratory diseases and infections
Hayashi et al. Yucca leaf protein (YLP) stops the protein synthesis in HSV-infected cells and inhibits virus replication
US8222204B2 (en) Influenza inhibiting compositions and methods
CN111315374A (zh) 合成的赖氨酸类似物和模拟物的用于抗病毒用途的方法和组合物
MXPA96004207A (en) Novedous remedy for tractor pyrrato viral disease
Kosai et al. Gabexate mesilate suppresses influenza pneumonia in mice through inhibition of cytokines
EP1596851B1 (en) The use of sodium 2-mercaptoethanesulfonate as antiviral agent
Zhirnov et al. Replication of influenza B virus in chicken embryos is suppressed by exogenous aprotinin
Tashiro et al. Inhibitory effect of pulmonary surfactant on Sendai virus infection in rat lungs