SK119896A3 - Inhibitors of clary tryptase, therapeutical and preventive means and their use - Google Patents
Inhibitors of clary tryptase, therapeutical and preventive means and their use Download PDFInfo
- Publication number
- SK119896A3 SK119896A3 SK1198-96A SK119896A SK119896A3 SK 119896 A3 SK119896 A3 SK 119896A3 SK 119896 A SK119896 A SK 119896A SK 119896 A3 SK119896 A3 SK 119896A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- virus
- alp
- tryptase
- line
- viral
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/55—Protease inhibitors
- A61K38/57—Protease inhibitors from animals; from humans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/81—Protease inhibitors
- C07K14/8107—Endopeptidase (E.C. 3.4.21-99) inhibitors
- C07K14/811—Serine protease (E.C. 3.4.21) inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Zoology (AREA)
- Virology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka liečebného alebo profylaktického prostriedku používaného pri vírusových ochoreniach . dýchacích ciest, ktorého účinnou zložkou je antileukoproteáza (ďalej ALP). Podrobnejšie, týka sa terapeutického ale- bo profylaktického prostriedku, ktorý obsahuje ALP ako účinnú látku na použitie pri vírusových infekciách dýchacích ciest zapríčinených vírusmi, ktoré sú aktivované tryptázou Čiara.
Doterajší stav techniky
ALP je prítomná v externých sekrétoch, ako sú bronchiálny hlien, sliny, spermie, cervikálny hlien a nazálny • hlien a je inhibítorom serínproteázy s molekulovou hmotnosťou 12 kDa, s obsahom 107 aminokyselinových zvyškov, ktorá je považovaná za tú istú látku ako inhibítor sekrečnej leukoproteázy (SLPI), inhibítot bronchiálneho hlienu, inhibítor mukóznej proteázy a inhibítor ľudských spermií. Bola stanovená sekvencia aminokyselín ALP (publikácia č. VO86/03497) a bol izolovaný a sekventovaný proteínový gén (publikácia č. V086/03519).
Z porovnávaní homológie j e známe, že ALP obsahuj e dve inhibítorové domény. Jednou z nich je doména na N zakončení, o ktorej sa predpokladá, že inhibuje rôzne trypsínu podobné enzýmy a druhou je doména na C-zakončení, o ktorej sa na základe analytického rôntgenového sledovania kryštalickej štruktúry predpokladá, že sa naväzuje na chymotrypsin a má inhibičnú aktivitu voči elastáze. (M. G. Gruetter, The EMBO. Journal, Vol. 7, č. 2, str. 345 až 351 (1988).
Vzhľadom na to, že ALP inhibuje enzýmy podobné chymotrypsínu, ako sú leukocytárna elastáza a katepsín G a tiež inhibuje enzýmy podobné trypsínu, ako sú trypsín, plazmín, kallikreín a trombín, atď., je známe, že súvisí s emfyzémom, artritídou, glomerulárnou nefritídou, periodontitídou, svalovou axrofiou, invazivitou nádorov (publikácia č. V086/03497), chronickou bronchitídou a chronickým zápalom krčka maternice (Japonská neposúdená patentová publikácia č. 62-259591). Úloha ALP pri vírusových ochoreniach však ostáva ešte neznáma.
Vírusové infekcie sa vyskytujú v krokoch 1) zaútočenie vírusu na membránové receptory cieľových buniek, 2) membránová fúzia medzí obalom vírusu a membránou cieľovej bunky a 3) prestup vírusového genómu do cieľových buniek. V kroku 2) membránovej fúzie sa glykoproteínové prekurzory vírusového obalu musia konvertovať do zrelej formy glykoproteínov vírusového obalu so schopnosťou membránovej fúzie. Po tejto konverzii pomocou proteolýzy vírus získava schopnosť membránovej fúzie medzi obalmi vírusu a bunkovými membránami v respiračnom trakte. Hemaglutinín (HA) vírusu chrípky a FQ Sendai vírusu (Paramyxovirus parainfluenza vírus typ I) sú prekurzormi obalového glykoproteínu a ich proteolytické štiepenie je základom na expresiu infekčnosti vírusu a na replikáciu vírusu.
Predkladatelia vynálezu boli úspešní pri izolácii novej arginín-špecifickej šerínovej proteázy z pľúc potkana, ktorú nazvali tryptáza Čiara (The Journal of Biological chemistry, Vol. 267, str. 13573 až 13579, 1992).
Tryptáza Čiara štiepi FQ Sendai vírusu na dve podjednotky a F2 a aktivuje ínfekčnosť vírusu in vitro v závislosti na dávke. Na doplnenie, o protilátkach proti tryptáze Čiara je známe, že inhibujú proteolytickú aktiváciu Sendai vírusu v pľúcach potkana, vyúsťujúcu do supresie replikácie vírusu a patologických zmien v pľúcach potkana (Journal of Virology, Vol. 66, str. 7211 až 7216, 1992).
Okrem toho, tryptáza Čiara tiež štiepi HA chrípkového A/Aichi/2/68 (H3N2) vírusu na HA^ a HA2 (The Journal of Biological Chemistry, Vol. 267, str. 13573 až 13579, 1992).
Komplexne je tryptáza Čiara považovaná za základný faktor hostiteľa, ktorý určuje patogenitu takýchto nákazlivých vírusov respiračného traktu.
Predkladatelia vynálezu predtým objavili, že pľúcny surfaktant inhibuje štiepenie glykoproteínových prekurzorov v obale vírusu tryptázou Čiara a teda blokuje infikovanie epiteliálnych buniek bronchiálnej mukózy a replikáciu vírusu (Publikácia č. V094/00181, FEBS Letters, 322, 115 až 119 (1993).
Podstata vynálezu
Výsledkom pokračujúceho sledovania predkladateľmi vynálezu s cieľom nájdenia látky, ktorá inhibuje aktiváciu vírusov pomocou tryptázy Čiara, bolo zistenie, že ALP je schopná významne inhibovať aktiváciu vírusu pomocou tryptázy Čiara, a teda inhibovať replikáciu vírusov u zvierat infikovaných vírusmi a tým bol predkladaný vynález úplný.
Predkladaný vynález poskytuje liečebný a profylaktický prostriedok na použitie u vírusových infekcií, ktorý obsahuje ALP ako účinnú zložku.
ALP použitá podľa vynálezu nezahrňuje iba ALP izolovanú a purifikovanú z prirodzených zdrojov a ALP vyrobenú metódami génového inžinierstva (napríklad spôsobmi uvedenými v patentových publikáciách V086/03519, V089/06239, Japonská neposúdená patentová publikácia č. 62-259591, č. 3-123490, atď.), ale tiež proteíny pozostávajúce z ALP so substitúciou, deléciou, inzerciou alebo adíciou na niektorej časti aminokyselinovej sekvencie, ktoré vykazujú rovnakú aktivitu ako ALP.
Vírusové ochorenia, na ktoré má byť nasmerovaný liečebný alebo profylaktický prostriedok podľa vynálezu zahrňujú vírusové ochorenia zapríčinené vírusom chrípky, paramyxovírusom, respiračným syncyciálnym rinovírusom, koronavírusom, Coxsackie vírusom, echovírusom, vírusom (ďalej RS vírus), reovírusom, adenovírusom, vírusom herpes simplex, rotavírusom, enterovírusom, poliovírusom, cytomegalovírusom, vírusom varicelly zoster a HIV, ale najmä sú zahrnuté vírusové ochorenia, pri ktorých sa infekcia vyskytuje v respi račnom trakte a je zapríčinená vírusmi aktivovanými tryptázou Čiara, t. j. obalenými vírusmi, ako sú vírus chrípky, paramyxovírus, RS vírus, vírus osýpok a vírus parotitídy.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Obr. 1 znázorňuje inhibičný účinok ALP na štiepenie glykoproteínového prekurzora Fq obalu Sendai vírusu tryptázou Čiara.
Obr. 2 znázorňuje inhibičný účinok ALP na štiepenie glykoproteínového prekurzorového HA obalu vírusu chrípky tryptázou Čiara.
Obr. 3 znázorňuje inhibičný účinok ALP na infekciu Sendai vírusom a vírusom chrípky na bunkových kultúrach. Experimentálnu infekciu Sendai vírusom znázorňuje A a experimentálnu infekciu vírusom chrípky vyjadruje B.
Obr. 4 znázorňuje účinok ALP na potkanov infikovaných vírusom chrípky (myšací adaptovaný influenza A/Ázia/1/57 (H2N2) vírus). Vírusový titer v pľúcach znázorňuje A a rozsah poškodenia pľúc znázorňuje B. V A plná čiara reprezentuje vírusový titer v neprítomnosti ALP a prerušovaná čiara predstavuje vírusový titer v prítomnosti ALP, otvorené kruhy reprezenzujú celkový vírusový titer a uzavreté kruhy predstavujú aktívny vírusový titer. ALP bola podaná v bodoch označených šípkami.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Optimálny spôsob na uskutočnenie vynálezu
Bude opísaný účinok ALP na vírusové ochorenia. V každom experimente boli použité ALP, vírusy a tryptáza, ako je uvedené nižšie.
ALP
Bola použitá prirodzená ALP, pripravená podľa spôsobu uvedeného v Japonskej neposúdenej patentovej publikácii č.
62-259591.
Vírusy
Ako vírusy boli použité Sendai vírus a vírus chrípky (influenza A/Aichi/2/68 (H3N2) vírus a myšací adaptovaný influenza k/kzia/lJSl (H2N2) vírus). Sendai a chrípkové vírusy vypestované v amniotickej dutine vyvíjajúcich kuracích vajec boli suspendované v bezkalciovom fosfátovom pufrovom roztoku v množstve 254 HAU/ml (hemaglutinačné jednotky/ml).
Tryptáza Čiara
Tryptáza Čiara bola pripravená z pľúc potkana, podľa metódy Kída (The Journal of Bíologícal Chemistry, Vol. 267, str. 13573 až 13579, 1992).
Pľúca potkana sa premyli fyziologickým roztokom a potom boli postrihané nožničkami, boli homogenizované pri pH 5,5, a boli centrifugované, aby sa získal roztok supernatantu, ktorý bol použitý ako extrakt. Tento surový extrakt bol potom podrobený stĺpcovej chromatografii na ionomeničoch na stĺpci CM-52 celulózy (obchodný názov) a CM-52 Sephadex stĺpci (obchodný názov) a boli zozbierané frakcie vykazujúce aktivitu nameranú pomocou Boc-Gln-Ala-Arg-MCA ako substrátu. Zozbierané aktívne frakcie boli podrobené afinitnej chromatografii na arginín-Sepharose stĺpci (obchodný názov), ktorý je špecifickým adsorbentom serínovej proteázy. Trypsínu podobný enzým v eluáte bol zozbieraný špecifickou adsorpciou. Nakoniec bol tento enzymatický roztok podrobený gélovej filtrácii na kolóne a zozbierali sa aktívne frakcie na izoláciu a purifikáciu, aby sa pripravila tryptáza Čiara.
Test inhibície štiepenia vírusového proteínu pomocou ALP
Príklad 1 - Sendai vírus
Test sa vykonával podľa spôsobu opísaného v The Journal of Virology, Vol. 66, str. 7211 až 7216, 1992.
Tryptáza Čiara (50 gg/ml) a rôzne koncentrácie ALP (10 nM, 100 nM a ΙμΜ) rozpustené v destilovanej vode boli preinkubované 5 minút pri 0 C a potom bola stanovená štiepiteľnosť Fq proteínu [] glukozamínom značeného inaktívneho Sendai vírusu narasteného v LLC-MK2 bunkách. Výsledky analýzy pomocou elektroforézy na sodíum dodecyl sulfát-polyakrylamidových géloch sú znázornené na obr. 1.
Zistilo sa, že ALP inhibuje štiepenie Fq pomocou tryptázy Čiara na podjednotky Fj a F2 , v závislosti na dávke, so 100% inhibícíou pri ΙμΜ.
Príklad 2 - Influenza vírus
Štiepenie HA proteínu vírusu chrípky (influenza A/Aichi/2/68 (H3N2) vírus) na HA^ a HA2 pomocou tryptázy Čiara sa sledovalo podľa spôsobu popísaného v The Journal of Biologícal Chemistry, Vol. 267, str. 13573 až 13579, 1992 a [príklad 1].
Ako znázorňuje obr. 2, ALP inhibuje štiepenie HA na podjednotky HA^ a HA2 pomocou tryptázy Čiara v závislosti na dávke.
Test inhibície vírusovej infekcie pomocou ALP (in vitro)
Príklad 3 - Sendai vírus
Tento test bol vykonaný podľa spôsobu opísaného v publikácii V094/00131. Tryptáza Čiara (2(tyg/ml) bola preinkubovaná s rôznymi koncentráciami (0,1, 10, 100 a 1000 nM) ALP vo fyziologickom roztoku pri 0 ’C 20 minút. Potom bol inaktívny Sendai vírus narastený v LLC-MK2 bunkách opracovaný reakčnou zmesou pri 37 0C 5 minút. Reakcia bola ukončená aprotinínom (100 μg/ml). Aktívny Sendai vírus získaný týmto opracovaním bol opäť pridaný k LLC-MK2 bunkám, ktoré boli potom kultivované 15 hodín, potom sa imunofluorescenčnou metódou sčítania buniek určila hodnota CIU (Celí Infecting Unit). Infekčnosť vírusu bola vyjadrená ako CIU titer (log10CIU/ml).
Príklad 4 - vírus chrípky : influenza A/Aichi/2/68(H3N2) vírus
Opracovanie, určenie CIU a stanovenie titra infekčnosti vírusu boli realizované ako v príklade 3, s výnimkou toho, že vírus chrípky (influenza A/Aichi/2/68 (H3N2) vírus) bol použitý namiesto Sendai vírusu a miesto LLC-MK2 buniek boli použixé MDCK bunky.
Obr. 3 predstavuje inhibíčny účinok ALP na infekciu spôsobenú Sendai vírusom a vírusom chrípky. Inaktívne vírusy boli pred opracovaním tryptázou Čiara (1 x 104 ClU/ml a 1,2 x 104 ClU/ml) aktivované tryptázou Čiara až do 4 x 106 ClU/ml a 1,8 x 106 ClU/ml.
ALP redukovala infekčnosť oboch vírusov pridaním ALP (1 nM až 1 μΜ) v závislosti na dávke a inhibovala štiepenie glykoproteínu v obale vírusu pomocou tryptázy Čiara. Pri 100 nM až ΙμΜ sa zistil takmer 100%-ný inhibíčny účinok ALP na infekciu.
Test inhibíčneho účinku ALP na vírusovú infekciu (in vivo) Príklad 5 - protichrípkový účinok ALP v experimentoch na zvieratách
Test sa prevádzal podľa spôsobu popísaného v Journal of Virology, Vol. 66, str. 7211 až 7216, 1992.
V konkrétnom prípade boli SD potkany (vo veku troch týždňov, telesná hmotnosť 120 g, produkované Japan Charles River Co.) intranazálne infikované 1 x 104 plakotvorných jednotiek (PFU) vírusu chrípky (myšací adaptovaný vírus chrípky influenza A/Ázia/1/57(H2N2) vírus). ALP sa podávala intranazálne v dávke 6 pg (50 μΐ) každému potkanovi každých 8 hodín po infikovaní, vcelku 15-krát. Kontrole bolo podávaných 50 μΐ fyziologického roztoku. V určenom čase boli v 24 hodinových inxervaloch usmrtené vždy tri potkany a meral sa totálny vírusový a aktívny vírusový titer v pľúcnych homoge nátoch.
Stupeň celkového zápalu pľúc bol vyjadrený ako skóre pľúcnych lézii založené na vizuálnom hodnotení. Skóre pľúcnych lézií bolo 5-stupňové, od 0 do 4 a predstavovalo stupeň hepatizácie, t.j. hnedo sfarbenej oblasti vo vzťahu k celkovej ploche pľúc. Skóre pľúcnych lézií 0 predstavuje 0%-nú hepatizáciu vo vzťahu k celkovej ploche pľúc, 1 predstavuje 1 až 25%-nú, 2 predstavuje 26 až 50%-nú, 3 označuje 51 až 75%-nú a 4 označuje 76 až 100%-nú hepatizáciu.
Výsledky sú zosumarizované na obr. 4.
Potkany boli infikované vírusom chrípky (myšací adaptovaný influenza vírus A/Azia/1/57(H2N2) vírus) a po podaní fyziologického roztoku vykazovali zvýšenie titra vírusu asi 2000-násobne do 5. dňa, kedy najmenej 95% predstavoval aktívny vírus. Zistil sa závažný zápal pľúc, ktorý dosiahol vrchol na 7. deň a pokračoval do 9. dňa.
Na rozdiel od toho, potkany, ktorým bola intranazálne podaná ALP v dávke 6 gg/potkana celkovo 15-krát, vykazovali iba malé zvýšenie vírusového titra, približne 10-násobné do
5. dňa, čo predstavovalo inhibíciu vírusového titra na iba 0,5% v porovnaní so skupinou, ktorá nebola preliečená ALP. Navyše, iba u 95% z tohto mierne zvýšeného titra vírusu ostalo inaktívne. Zápal pľúc dosiahol vrchol na 5. deň, so skóre 1, za vykazovania iba minimálneho progredovania.
Z toho je jasné, že ALP inhibovala rozširovanie pľúcnych lézií v dôsledku vírusovej infekcie, čo dokazuje jej účinnosť proti rozšíreniu vírusovej infekcie.
Spôsob a dávky
Jednotlivá dávka liečebného alebo profylaktického prostriedku podľa vynálezu u vírusových ochorení obsahuje ALP v množstve 0,1 gg až 500 mg, výhodne 1 gg až 100 mg a najvýhodnejšie 10 gg až 10 mg pre deti a 0,5 gg až 1000 mg, výhodne 5 gg až 500 mg a ašte výhodnejšie 50 gg až 50 mg pre dospelých. Dávka je rozpustená v roztoku elektrolytu, akým je voda alebo fyziologický roztok, koncentrácia sa upraví na
0,1 až 500 mg/ml, výhodne 0,5 až 200 mg/ml a najvýhodnejšie 1 až 100 mg/ml a je vpravená do respiračného traktu infúzne alebo nebulizáciou, alebo sa použije vo forme kloktadla, pred vypuknutím vírusovej infekcie alebo po ňom.
Liečebné alebo profylaktické prostriedky podlá vynálezu môže tiež v prípade potreby obsahovať farmaceutické aditíva, ako sú stabilizátory, konzervačné látky, izotonizujúce látky, pufračné alebo suspendačné činidlá, alebo farmaceutické činidlá, ako sú bronchodilatátory, antitusiká, látky s protialergickým účinkom, antipyretické analgetiká, antibiotiká, syntetické antibakteriálne látky alebo iné protivírusové látky. Prípravok môže byť v tekutej forme, alebo vo forme práškového alebo aerosolového prípravku, ktorý sa upraví do formy suspenzie v čase použitia a môže byť naplnený do liekoviek, ampúl alebo iných zásobníkov s viečkom ako antiseptický prípravok.
Použiteľnosť v priemysle
Keďže ALP významne inhibuje aktiváciu vírusov pomocou tryptázy Čiara, znižuje replikáciu vírusu u zvierat infikovaných vírusom.
Následne majú prípravky s obsahom ALP ako aktívnou látkou účinné použitie pri vírusových ochoreniach, najmä u tých vírusových ochorení, ktoré sú aktivované tryptázou Čiara, t.j. v prípade vírusov s obalovými glykoproteínmi, k replikácii ktorých dochádza pri infekcii respiračného traktu, ako sú vírus chrípky, parainfluenza vírus, RS vírus, vírus osýpok a vírus parotitídy.
Claims (4)
1 [ JH]glukózaminom značený Influenza A/Aichi/2/68(H3N2) + tryptáza Čiara (50 pg/ml)
1 [JH]glukozamínom značený Sendai vírus + tryptáza Čiara (50 gg/ml)
1/4
OBR. 1 o
1. Inhibítor tryptázy Čiara obsahujúci antileukoproteázu ako účinnú látku.
2 1 + lOnM ALP
2/4 β
2 1 + lOnM ALP
2. Liečebný alebo profylaktický prostriedok pre vírusové ochorenia obsahujúce antileukoproteázu ako účinnú látku.
3 1 + ΙΟΟπΜ ALP
3 1 + lOOnM ALP
4 1 + ΙμΜ ALP ?V Wr GG
3. Liečebný alebo profylaktický prostriedok pre vírusové ochorenia podľa nároku 2, kde vírusom je taký vírus, ktorý má obalový glykoproteín, ktorý sa replikuje prostredníctvom infekcie respiračného traktu.
4. Liečebný alebo profylaktický prostriedok pre vírusové ochorenia podľa nároku 2 alebo 3, kde vírusom je taký vírus, ktorý je aktivovaný tryptázou Čiara.
5. Liečebný alebo profylaktický prostriedok pre vírusové ochorenia, podľa nároku 2, 3 alebo 4, kde vírusom je vírus chrípky, parainfluenza vírus, RS vírus, vírus osýpok alebo vírus parotitídy.
6. Spôsob liečby vírusových ochorení, kde sa pacientovi podáva terapeuticky účinná dávka antileukoproteázy.
7. Spôsob liečby podľa nároku 6, kde vírusom je taký vírus, ktorý má obalový glykoproteín, ktorý sa replikuje prostredníctvom infekcie respiračného traktu.
8. Spôsob liečby podľa nároku 6 alebo 7, kde vírusom je taký vírus, ktorý je aktivovaný tryptázou Čiara.
9. Spôsob liečby podľa nároku 6, 7 alebo 8, kde vírusom je vírus chrípky, parainfluenza vírus, RS vírus, vírus osýpok alebo vírus parotitídy.
10. Použitie antileukoproteázy na výrobu liečebného prostriedku pre vírusové ochorenia.
11. Použitie podľa nároku 10, kde vírusom je taký vírus, ktorý má obalový glykoproteín, ktorý sa replikuje prostredníctvom infekcie respiračného traktu.
12. Použitie ako v nárokoch 10 alebo 11, kde vírusom je . taký vírus, ktorý je aktivovaný tryptázou Čiara.
t 13. Použitie podľa nároku 10, 11 alebo 12, kde vírusom je vírus chrípky, parainfluenza vírus, RS vírus, vírus osýpok alebo vírus parotitídy.
?!/ W-4
4 1 + ΙμΜ ALP
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5223794 | 1994-03-23 | ||
| PCT/JP1995/000513 WO1995025539A1 (fr) | 1994-03-23 | 1995-03-20 | Nouveau remede contre les maladies virales des voies respiratoires |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK119896A3 true SK119896A3 (en) | 1997-04-09 |
Family
ID=12909121
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1198-96A SK119896A3 (en) | 1994-03-23 | 1995-03-20 | Inhibitors of clary tryptase, therapeutical and preventive means and their use |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5900401A (sk) |
| EP (1) | EP0804930A1 (sk) |
| KR (1) | KR970701561A (sk) |
| CN (1) | CN1144488A (sk) |
| AU (1) | AU689559B2 (sk) |
| BG (1) | BG100835A (sk) |
| BR (1) | BR9507165A (sk) |
| CA (1) | CA2186111A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ265896A3 (sk) |
| FI (1) | FI963753A0 (sk) |
| HU (1) | HUT75660A (sk) |
| NZ (1) | NZ282488A (sk) |
| PL (1) | PL316444A1 (sk) |
| RO (1) | RO113431B1 (sk) |
| SK (1) | SK119896A3 (sk) |
| WO (1) | WO1995025539A1 (sk) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PT1021404E (pt) * | 1997-10-07 | 2003-04-30 | Boehringer Ingelheim Ca Ltd | Derivados de azetidinona para o tratamento de infeccoes pelo hcmv |
| DK1023265T3 (da) * | 1997-10-07 | 2003-02-24 | Boehringer Ingelheim Ca Ltd | Azetidinonderivater til behandlingen af HCMV infektioner |
| DE69808326T2 (de) * | 1997-10-07 | 2003-05-22 | Boehringer Ingelheim Ca Ltd | Azetidinonderivate zur behandlung von hcmv entzündungen |
| US8679462B2 (en) * | 2002-04-11 | 2014-03-25 | Saeed Rezakhany | Methods of preventing respiratory infections |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0182906A1 (en) * | 1984-06-14 | 1986-06-04 | Cortech, Inc. | Human leukocyte elastase inhibitors prepared from pyogenic bacteria and methods for their purification |
| ATE92935T1 (de) * | 1984-12-06 | 1993-08-15 | Synergen Biolog Inc | Serinproteaseinhibitoren und isolierungsverfahren dazu. |
| JPS62501291A (ja) * | 1984-12-06 | 1987-05-21 | サイナ−ゲン バイオロジカルズ，インコ−ポレ−テツド | 精製セリンプロテアーゼインヒビターおよびこれを含有する医薬組成物 |
| US4760130A (en) * | 1984-12-06 | 1988-07-26 | Synergen Biologicals, Inc. | Serine protease inhibitors and methods for isolation of same |
| AU590238B2 (en) * | 1984-12-06 | 1989-11-02 | Amgen, Inc. | Recombinant methods for production of serine protease inhibitors and dna sequences useful for same |
| DE3600571A1 (de) * | 1986-01-10 | 1987-08-06 | Gruenenthal Gmbh | Dna-sequenzen, die fuer proteine mit der biologischen aktivitaet der husi-typi-inhibitoren codieren, gentechnologische verfahren zur herstellung dieser proteine und diese proteine enthaltende arzneimittel |
| US5290762A (en) * | 1986-12-24 | 1994-03-01 | John Lezdey | Treatment of inflammation |
| CA1340877C (en) * | 1987-12-28 | 2000-01-18 | Takashi Sugiyama | Elastase inhibitory polypeptide and process for production thereof by recombinant gene technology |
| DE3841873A1 (de) * | 1988-12-13 | 1990-06-21 | Gruenenthal Gmbh | Neue serinprotease-inhibitor-proteine, diese enthaltende arzneimittel, dna-sequenzen, die fuer diese proteine codieren und verfahren zur herstellung dieser proteine, arzneimittel und dna-sequenzen |
| JP3961029B2 (ja) * | 1992-06-24 | 2007-08-15 | 博 木戸 | インフルエンザウィルス感染防止剤 |
| US5334141A (en) * | 1992-06-26 | 1994-08-02 | Medrad, Inc. | Extravasation detection system and apparatus |
| PL307864A1 (en) * | 1992-09-09 | 1995-06-26 | Synergen Inc | Retroviral infection inhibition |
| US5376633A (en) * | 1992-09-30 | 1994-12-27 | Lezdey; John | Method for deactivating viruses in blood component containers |
| US5633227A (en) * | 1994-09-12 | 1997-05-27 | Miles, Inc. | Secretory leukocyte protease inhibitor as an inhibitor of tryptase |
-
1995
- 1995-03-20 CZ CZ962658A patent/CZ265896A3/cs unknown
- 1995-03-20 AU AU19611/95A patent/AU689559B2/en not_active Ceased
- 1995-03-20 PL PL95316444A patent/PL316444A1/xx unknown
- 1995-03-20 KR KR1019960705232A patent/KR970701561A/ko not_active Application Discontinuation
- 1995-03-20 RO RO96-01846A patent/RO113431B1/ro unknown
- 1995-03-20 HU HU9602598A patent/HUT75660A/hu unknown
- 1995-03-20 SK SK1198-96A patent/SK119896A3/sk unknown
- 1995-03-20 EP EP95912487A patent/EP0804930A1/en not_active Withdrawn
- 1995-03-20 BR BR9507165A patent/BR9507165A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-03-20 CA CA002186111A patent/CA2186111A1/en not_active Abandoned
- 1995-03-20 WO PCT/JP1995/000513 patent/WO1995025539A1/ja not_active Application Discontinuation
- 1995-03-20 NZ NZ282488A patent/NZ282488A/en unknown
- 1995-03-20 US US08/716,404 patent/US5900401A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-03-20 CN CN95192216A patent/CN1144488A/zh active Pending
-
1996
- 1996-09-10 BG BG100835A patent/BG100835A/xx unknown
- 1996-09-20 FI FI963753A patent/FI963753A0/fi unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1995025539A1 (fr) | 1995-09-28 |
| FI963753A (fi) | 1996-09-20 |
| EP0804930A4 (sk) | 1997-11-05 |
| BG100835A (en) | 1997-06-30 |
| NZ282488A (en) | 1999-09-29 |
| AU1961195A (en) | 1995-10-09 |
| CA2186111A1 (en) | 1995-09-28 |
| AU689559B2 (en) | 1998-04-02 |
| EP0804930A1 (en) | 1997-11-05 |
| PL316444A1 (en) | 1997-01-20 |
| CN1144488A (zh) | 1997-03-05 |
| KR970701561A (ko) | 1997-04-12 |
| HUT75660A (en) | 1997-05-28 |
| CZ265896A3 (en) | 1997-06-11 |
| US5900401A (en) | 1999-05-04 |
| BR9507165A (pt) | 1997-09-09 |
| HU9602598D0 (en) | 1996-11-28 |
| FI963753A0 (fi) | 1996-09-20 |
| RO113431B1 (ro) | 1998-07-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Beppu et al. | Human mucus protease inhibitor in airway fluids is a potential defensive compound against infection with influenza A and Sendai viruses | |
| Klenk et al. | Host cell proteases controlling virus pathogenicity | |
| Tashiro et al. | Tryptase Clara, an activating protease for Sendai virus in rat lungs, is involved in pneumopathogenicity | |
| Ovcharenko et al. | Aprotinin aerosol treatment of influenza and paramyxovirus bronchopneumonia of mice | |
| JP6869979B2 (ja) | 新規なトリプシンアイソフォームおよびそれらの使用 | |
| AU2016204793B2 (en) | Modified DNase and uses thereof | |
| US8709496B2 (en) | Use of deuterium oxide for the treatment of virus-based diseases of the respiratory tract | |
| JP2010515729A5 (sk) | ||
| JPH08505405A (ja) | ウィルスのエアロゾールの調製方法 | |
| SK119896A3 (en) | Inhibitors of clary tryptase, therapeutical and preventive means and their use | |
| Kido et al. | The human mucus protease inhibitor and its mutants are novel defensive compounds against infection with influenza A and Sendai viruses | |
| WO1982003011A1 (en) | Agent for treating deseases of respiratory organs | |
| Akaike et al. | Potentiation of infectivity and pathogenesis of influenza A virus by a house dust mite protease | |
| NZ532019A (en) | Anti-influenza drugs | |
| MXPA96004207A (en) | Novedous remedy for tractor pyrrato viral disease | |
| EP1596851B1 (en) | The use of sodium 2-mercaptoethanesulfonate as antiviral agent | |
| WO2013066214A2 (ru) | Фармацевтический аэрозольный состав ингибиторов протеаз и его получение | |
| US20130064792A1 (en) | Therapy for influenza like illness | |
| Zhirnov et al. | Replication of influenza B virus in chicken embryos is suppressed by exogenous aprotinin | |
| WO2024096742A1 (en) | SARS-CoV-2 BINDING POLYPEPTIDE | |
| WO2023012224A1 (en) | Peptidase formulation for treatment of microbial infections in the upper respiratory tract | |
| WO2023081198A1 (en) | Methods and compositions including protocatechuic acid crystals for the treatment of conditions caused by an enveloped virus | |
| AGENT | Piazza et al.(43) Pub. Date: Aug. 24, 2006 | |
| EA040577B1 (ru) | Комбинированный аэрозольный состав на основе ингибиторов протеаз и его получение |