ES2606541T3 - Proteína CC10 humana recombinante para el tratamiento de la gripe - Google Patents

Proteína CC10 humana recombinante para el tratamiento de la gripe Download PDF

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ES2606541T3 ES10824032.6T ES10824032T ES2606541T3 ES 2606541 T3 ES2606541 T3 ES 2606541T3 ES 10824032 T ES10824032 T ES 10824032T ES 2606541 T3 ES2606541 T3 ES 2606541T3
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Abstract

Uteroglobina humana o uteroglobina humana recombinante para su uso en un método de tratamiento para reducir el título de virus influenza en el tejido pulmonar de un paciente.

Description

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DESCRIPCION
Protefna CC10 humana recombinante para el tratamiento de la gripe Referencia cruzada a solicitudes relacionadas
Esta solicitud es una solicitud internacional PCT que reivindica el beneficio de la solicitud provisional estadounidense n.° 61/252.028, presentada el 15 de octubre de 2009.
Campo de la invencion
Se dan a conocer metodos de reduccion de titulos virales in vivo y de tratamiento de una infeccion respiratoria viral en un paciente, metodos de tratamiento de una infeccion por influenza, incluyendo influenza tipo A, particularmente influenza H1N1, y metodos de tratamiento de lo anterior usando CC10 humana recombinante administrada por via intranasal y/o administrada por via intravenosa y/o inhalada.
Antecedentes
La protefna de celulas de Clara de “10 kDa” (CC10) o uteroglobina (UG) es una pequena protefna secretora heterodimerica producida por varios epitelios mucosos y otros organos de origen epitelial (Mukherjee, 1999). CC10 consiste en dos subunidades identicas de 70 residuos de aminoacido, cada una con el motivo estructural secundario de “haz tetrahelicoidal”, unidas en orientacion antiparalela por dos enlaces disulfuro entre Cys 3 y 69’, 3’ y 69 (Matthews, 1994; Morize, 1997). CC10 es el primer miembro de una familia emergente de pequenas proteinas globulares que comparten la misma estructura secundaria, terciaria y cuaternaria y se cree que median en funciones similares. El homodimero que contiene dos enlaces disulfuro parece ser su forma primaria. En seres humanos, el pulmon es el sitio principal de produccion de CC10, mientras que otros organos varios sintetizan menores cantidades de ARNm que codifica para esta protefna (Singh, 1987; Sandmoller, 1994). CC10 es una protefna antiinflamatoria e inmunomoduladora que se ha caracterizado con respecto a diversas interacciones con otras proteinas, receptores y tipos de celula (revisado en Mukherjee, 1999 y Pilon, 2000). Se han encontrado menores niveles de protefna o ARNm de CC10 en diversas muestras de tejido y liquido para varios estados clinicos caracterizados por cierto grado de inflamacion incluyendo la neumonia (Nomori, 1995).
Se ha estudiado la fisiologia de la protefna CC10 en diferentes tipos de infecciones pulmonares en una cepa de raton deficiente en CC10. En dos estudios en los que ratones deficientes en CC10 y de tipo natural se infectaron cada uno o bien con Pseudomonas aeruginosa o bien con adenovirus, dos patogenos respiratorios comunes en seres humanos, los ratones de tipo natural experimentaron una eliminacion mas rapida de los patogenos, con una mayor destruccion de los patogenos por el sistema inmunitario innato, lo que sugiere un beneficio para la deficiencia en CC10 durante una infeccion viral y bacteriana (Hayashida, 1999; Harrod, 1998). Esto concuerda con observaciones previas en las que se notifico que CC10 era un agente inmunosupresor (Dierynck, 1995; 1996), lo que indica que CC10 suprimiria la respuesta inmunitaria natural frente a una infeccion, ya sea bacteriana o viral, incluyendo influenza. Por tanto, no podia esperarse que la administracion de CC10 en presencia de una infeccion respiratoria viral o bacteriana beneficiase al paciente. Posteriormente, se notifico que el restablecimiento de la funcion de CC10 usando protefna CC10 humana recombinante (rhCC10) antes de una infeccion con virus respiratorio sincitial (VRS), permitio una eliminacion mas rapida de la infeccion que en ratones deficientes no tratados (Wang, 2003). Sin embargo, un estudio reciente mostro que rhCC10 puede impedir el desarrollo de inmunidad adquirida, especificamente celulas T especificas de antigeno, cuando estan presentes al mismo tiempo que se exponen celulas dendriticas al antigeno (Johansson, 2007), lo que indica de nuevo que la administracion de rhCC10 puede no beneficiar a un paciente con una infeccion. Por tanto, el estado de conocimiento actual referente a los posibles peligros o beneficios del tratamiento con rhCC10 durante una infeccion respiratoria es contradictorio y no permite que se saquen conclusiones referentes al uso seguro y/o eficaz de CC10 para tratar diferentes tipos de infecciones respiratorias. No se dispone de informacion referente al efecto de CC10 sobre una infeccion por influenza. Se notifica en el presente documento la verificacion directa de la eficacia de rhCC10 frente a influenza tipo A in vivo, la verificacion directa de los efectos antivirales de CC10 a nivel celular, su mecanismo de accion, y su posible uso para tratar y/o prevenir una infeccion viral, y, en particular, infeccion por influenza.
Influenza ha provocado cuatro brotes importantes (1889, 1918, 1957 y 1968) en los ultimos 120 anos, provocando la muerte de una estimacion de 50-100 millones de personas en todo el mundo. Influenza es un ortomixovirus, un virus de ARN que se transmite por aerosoles asi como por contacto directo de superficies contaminadas con la mucosa nasal y selecciona como diana las celulas epiteliales respiratorias. La infeccion por influenza puede provocar sintomas intensos, incluyendo fiebre, dolor de garganta y dolores musculares, malestar, perdida de peso, congestion respiratoria y, a veces, insuficiencia respiratoria y muerte. Influenza produce una respuesta inmunitaria adquirida (celulas T citotoxicas y anticuerpos) que elimina normalmente la infeccion en 1-2 semanas en individuos sanos normales. Varios subtipos de influenza que infectan a seres humanos, incluyendo influenza aviar (H5N1), influenza estacional (H3N2) y gripe porcina (H1N1), pueden tratarse con agentes antivirales tales como inhibidores de neuraminidasa. Sin embargo, la rapida tasa de mutacion en influenza ha conducido al desarrollo de cepas resistentes a farmacos (Moscona, 2009), de manera que el uso extendido de agentes antivirales para la prevencion
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y/o el tratamiento conducira a la aceleracion del desarrollo de resistencia a estos farmacos. Por tanto, son necesarios nuevos agentes terapeuticos para tratar, curar y prevenir una infeccion por influenza. Asimismo, no hay terapias aprobadas para la amplia mayoria de infecciones virales en las vias respiratorias y otros sistemas corporales.
Objetos de la invencion
Lo anterior proporciona una lista no exclusiva de los objetivos logrados por realizaciones de la presente invencion.
Es un objeto de realizaciones de la invencion reducir el titulo viral pulmonar y de ese modo tratar, curar o prevenir una infeccion por influenza, especialmente una infeccion por influenza tipo A, y mas especialmente una infeccion por influenza cepa H1N1.
Es un objeto adicional de realizaciones de la invencion reducir el titulo viral pulmonar y tratar, curar o prevenir una infeccion por influenza administrando CC10 por via intravenosa, via inhalada o via intranasal (segun la PCT de 2009), o mediante una combinacion de vias.
Es otro objeto de realizaciones de la invencion reducir el titulo viral y tratar, curar o prevenir una infeccion viral administrando CC10 por via intravenosa, via inhalada o via intranasal, via oral, via intravaginal, o mediante una combinacion de vias. Es aun otro objeto de realizaciones de la invencion inhibir la replicacion viral a nivel celular usando CC10 u otros miembros de la familia de las secretoglobinas.
Sumario de la invencion
Estos y otros objetos, caracteristicas y ventajas se logran mediante realizaciones de la invencion tal como se definen en las reivindicaciones adjuntas.
En particular, la presente invencion se refiere a uteroglobina humana o uteroglobina humana recombinante para su uso en un metodo de tratamiento para reducir el titulo de virus influenza en el tejido pulmonar de un paciente. En determinados aspectos, se administra uteroglobina humana o uteroglobina humana recombinante.
Estos y otros objetos, caracteristicas y ventajas tambien se logran mediante realizaciones de la invencion administrando uteroglobina (CC10) en un intervalo de dosificacion dado a intervalos apropiados o en una dosis cuando se le diagnostica a un paciente una infeccion por influenza mediante sintomas de fiebre, mialgia y congestion, y/o mediante la deteccion de virus influenza en muestras del paciente (lavados nasales, muestras de sangre o esputo) a traves del cultivo del virus, deteccion inmunologica del virus, y/o deteccion del acido nucleico viral, usando metodos convencionales.
En determinados aspectos de la invencion, se administra uteroglobina (CC10) por via intranasal en una dosis dividida de manera aproximadamente equitativa entre cada narina en un intervalo de 1,5 microgramos a 1,5 miligramos por kilogramo de peso corporal al dia, o en multiples dosis que tomadas conjuntamente logran este intervalo de dosificacion diariamente para reducir el titulo viral pulmonar y tratar, curar o prevenir una infeccion por influenza.
En otro aspecto, se administra uteroglobina (CC10) por via intravenosa en una dosis de hasta 10 miligramos por kilogramo de peso corporal al dia, o en multiples dosis que tomadas conjuntamente logran este intervalo de dosificacion diariamente para tratar, curar o prevenir una infeccion por influenza.
En otro aspecto, se administra una proteina CC10 no humana en un intervalo de dosificacion dado a intervalos apropiados o en una dosis cuando se le diagnostica a un paciente una infeccion viral mediante sintomas caracteristicos del virus particular, y/o mediante la deteccion de virus en muestras del paciente a traves del cultivo del virus, deteccion inmunologica del virus, y/o deteccion del acido nucleico viral, usando metodos convencionales.
Breve descripcion de los dibujos
La figura 1 es un grafico de barras que representa la carga de virus H1N1 a los 2 dias en pulmones de ratas algodoneras infectadas tratadas con rhCC10 intranasal. Se expresa el titulo viral como (x 107) TCID50/gramo de tejido.
La figura 2 es un grafico de barras que representa la carga de virus H1N1 a los 2 dias en pulmones de ratas algodoneras tratadas con inyeccion intraperitoneal de rhCC10. Se expresa el titulo viral como (x 107) TCID50/gramo de tejido.
La figura 3 es un grafico de barras que representa la inhibicion de la replicacion viral en celulas en cultivo por rhCC10. Se anadio RHCC10 al medio de cultivo de celulas HEp2 a 100 microgramos/ml, 300 microgramos/ml y 1 miligramo/ml y se dejo durante 4 horas. Luego se retiro el medio y se repuso y se infectaron las celulas con VRS
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durante 1 hora. Luego se lavaron las celulas para retirar el virus en exceso y se anadio de vuelta rhCC10 y se incubo durante otra hora. Luego se lavaron las celulas para retirar CC10 en exceso. Se midieron los tftulos virales en medio de cultivo a los 4 dfas tras la infeccion. Se realizo cada concentracion de CC10 por triplicado.
La figura 4 es una comparacion de grafico de barras de los efectos antivirales de rhCC10 cuando se administro antes de la infeccion y tras la infeccion. Se trataron celulas HEp2 con 1 mg/ml de rhCC10 y se infectaron con VRS como en la figura 3. Ademas, se administro 1 mg/ml de rhCC10 una hora despues de la infeccion (tratamiento D0), 24 horas despues de la infeccion (tratamiento D1), y 48 horas despues de la infeccion (tratamiento D2). Se midieron los tftulos virales en medios de cultivo el dfa 4 tras la infeccion.
Descripcion detallada
Realizaciones de la presente invencion se refieren al uso de CC10 para reducir el tftulo viral pulmonar y tratar, curar o prevenir una infeccion por influenza. La CC10 es preferiblemente una protefna CC10 humana recombinante (rhCC10) obtenida mediante los procesos descritos en la publicacion de solicitud de patente estadounidense n.° 20030207795 emitida como patente estadounidense n.° 7.122.344 y el documento PCT/US09/43613 publicado como WO 2009/140269 A2, o mediante cualquier otro proceso que produzca rhCC10 de calidad farmaceutica. La rhCC10 de las realizaciones de la presente invencion puede administrarse con, sin, antes o despues de la otra terapia intranasal, pulmonar o sistemica.
Sin limitar el alcance de posibles procesos de sfntesis que pueden usarse para producir la CC10 humana, la CC10 humana recombinante (tambien conocida como uteroglobina) que es activa en la supresion de la replicacion viral in vitro e in vivo se sintetizo y caracterizo tal como se describe en la publicacion de solicitud de patente estadounidense n.° 20030207795 emitida como patente estadounidense n.° 7.122.344.
Preparaciones de rhCC10 para administracion intranasal tal como se describe en el documento PCT/US09/43613 publicado como WO 2009/140269 A2 representan realizaciones adicionales de la presente invencion que pueden usarse para suprimir la replicacion viral in vivo, particularmente en las fosas y los senos nasales.
Dosificaciones
Preferiblemente, en el tratamiento o la prevencion de una infeccion por influenza, se administra rhCC10 por vfa intranasal, a cada narina 1 -3 veces al dfa, durante 7-14 dfas, y cada dos dfas despues de eso durante otros 14 dfas, y despues de eso segun sea necesario. Mas preferiblemente, se administra rhCC10 tan pronto como el paciente empieza a experimentar fiebre, mialgia y congestion o se le diagnostica gripe.
La rhCC10 puede producirse en un proceso de produccion de una uteroglobina humana recombinante de calidad farmaceutica tal como se describe en el parrafo 31 de la patente estadounidense n.° 7.122.344, que comprende las etapas de: a) proporcionar un sistema de expresion bacteriano que puede expresar rhCC10; b) inocular un fermentador con un inoculo que comprende el sistema de expresion bacteriano para formar un cultivo de fermentacion; c) anadir un agente de induccion al cultivo de fermentacion para inducir la expresion de rhCC10 por el sistema de expresion bacteriano; d) recoger la rhCC10 expresada en la etapa c; y e) purificar la rhCC10 recogida en la etapa d, en el que la etapa de purificacion comprende el uso de al menos un filtro y al menos una columna de intercambio ionico. La rhCC10 tambien puede expresarse en sistemas de expresion bacterianos, fungicos, de insectos, de mamfferos o de plantas alternativos y purificarse para cumplir las especificaciones para un producto farmaceutico adecuado para la administracion a seres humanos usando metodos convencionales.
Las especificaciones y resultados de prueba para la rhCC10 de calidad farmaceutica, segun la tabla 20 de la publicacion de solicitud de patente estadounidense n.° 20030207795 emitida como patente estadounidense n.° 7.122.344, que pueden usarse para reducir los tftulos virales incluyen los siguientes:
Prueba
Especificacion
Color
Claro, incoloro
Aspecto
Sin turbidez
Homogeneidad
Homogeneo
Pureza
> 95%
Agregacion
> 5%
Esterilidad
Esteril
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Acido nucleico bacteriano
<100 pg/dosis
Espectroscopia de masas
Ap. 16110
pH
5-8
Isoelectroenfoque
Ap. 4,7
Tiol libre
<10% (p/p)
LAL
<5 UE/mg
Cobre
<16 pM
En una realizacion adicional, la rhCC10 de la presente invencion que inhibe la replicacion viral tambien inhibe las enzimas fosfolipasas A2 (PLA2), tal como se describe en la publicacion de solicitud de patente estadounidense n.° 20030207795 emitida como patente estadounidense n.° 7.l22.344.
Para efectuar los resultados deseados que se describen adicionalmente a continuacion, se hace referencia a metodos de administracion descritos en las siguientes realizaciones.
En una realizacion, pueden administrarse una dosis o multiples dosis de rhCC10 intranasal que equivalen a una dosis que oscila entre aproximadamente 1,5 microgramos y aproximadamente 5 miligramos por kilogramo de peso corporal al dia. En otra realizacion, puede administrarse rhCC10 en el intervalo de dosis diariamente. En aun otra realizacion, puede administrarse rhCC10 en el intervalo de dosis diariamente durante al menos siete dias de manera consecutiva. En todavia una realizacion adicional, puede administrarse rhCC10 en el intervalo de dosis diariamente durante al menos 14 dias de manera consecutiva. En todavia otra realizacion, puede administrarse rhCC10 en el intervalo de dosis cada dos dias durante 30 dias de manera consecutiva. En aun otra realizacion, puede administrarse rhCC10 en dosificaciones decrecientes diariamente durante diez dias consecutivos, comprendiendo dichas dosificaciones decrecientes una alta dosis en cada administracion durante los tres primeros dias, una dosis intermedia en cada administracion durante los tres segundos dias, y una dosis baja en cada administracion durante los ultimos cuatro dias. En aun todavia otra realizacion, puede administrarse rhCC10 en el intervalo de dosis o en dosis decrecientes hasta tres veces al dia, aproximadamente cada ocho horas.
En otra realizacion, pueden administrarse las dosis anteriores de rhCC10 por via intranasal al paciente como un aerosol, mediante pulverizacion o lavado intranasal, o mediante deposicion de un gel o una crema, u otro metodo de instilacion en las fosas nasales.
En otra realizacion, pueden administrarse las dosis anteriores de rhCC10 mediante inhalacion al paciente como un aerosol, mediante nebulizador o inhalador de dosis medidas, u otro metodo de aplicacion directa a los pulmones y las vias respiratorias.
En otra realizacion, en el tratamiento o la prevencion de una infeccion por influenza, se administra rhCC10 por via intravenosa, en dosis de 15 microgramos a 20 miligramos por kilogramo de peso corporal, 1-3 veces al dia, durante 7-14 dias, y cada dos dias despues de eso durante otros 14 dias, y despues de eso segun sea necesario. En aun otra realizacion, puede administrarse rhCC10 en dosificaciones decrecientes diariamente durante diez dias consecutivos, comprendiendo dichas dosificaciones decrecientes una alta dosis en cada administracion durante los tres primeros dias, una dosis intermedia en cada administracion durante los tres segundos dias, y una dosis baja en cada administracion durante los ultimos cuatro dias. En aun todavia otra realizacion, puede administrarse rhCC10 en el intervalo de dosis o en dosis decrecientes hasta tres veces al dia, aproximadamente cada ocho horas.
En otra realizacion, pueden administrarse las dosis anteriores de rhCC10 al paciente usando una combinacion de vias intranasal, inhalada e intravenosa. En una realizacion adicional, puede administrarse rhCC10, segun los metodos descritos anteriormente, antes de, durante o despues de la terapia antiviral, terapia con antibioticos, descongestionantes, antihistaminicos, mucoliticos, expectorantes, supresores de mucosidad, surfactantes, broncodilatadores, vasoconstrictores, analgesicos para el dolor sinusal, u otra terapia tipica. En todavia otra realizacion, puede administrarse rhCC10, segun los metodos descritos anteriormente, para reducir el titulo viral pulmonar y tratar, curar o prevenir una infeccion por influenza.
Las dosis de rhCC10 y los metodos de aplicacion descritos anteriormente pueden administrarse diariamente, mas de una vez al dia, tres veces al dia, cada dos dias o de modo decreciente dependiendo de la gravedad de la infeccion por influenza que este tratandose, la salud general del paciente, y si estan presentes estados subyacentes. Por ejemplo, cuanto mas grave sea la infeccion, mayor sera la cantidad de rhCC10 que se requerira para tratarla de forma eficaz. Se entiende que un medico podra monitorizar y ajustar las dosis, formulaciones y los metodos de aplicacion segun sea necesario basandose en los sintomas y las respuestas del paciente a la terapia y dentro de los parametros e intervalos de dosis descritos en las realizaciones de la presente invencion.
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Formulaciones
Se han descrito formulaciones intranasales, dispositivos y metodos mediante los que pueden administrarse rhCC10 por vfa intranasal en el documento PCT/US09/43613, publicado como WO2009/140269A2, que se incorporo en su totalidad al texto de la presente solicitud PCT tal como se presento originariamente. La formulacion intravenosa de rhCC10 consiste en una disolucion de 5,5 mg/ml en solucion salina al 0,9% y se ha descrito en la publicacion de solicitud de patente estadounidense n.° 20030207795, emitida como la patente estadounidense n.° 7.122.344, que se incorporo en su totalidad al texto de la presente solicitud PCT tal como se presento originariamente.
Ejemplo 1
Propagacion y determinacion del titulo de virus influenza
Se prepara la cepa de virus influenza A (H1N1) A/PR/8/34, adquirida de la Coleccion Americana de Cultivos Tipo (Manasass, Virginia, EE.UU.). Se propaga el virus influenza en celulas MDCK (n.° de catalogo ATCC CCL-34) mediante la infeccion de una monocapa celular confluente al 60% (matraces de 150 cm2) con el virus de la gripe a una multiplicidad de infeccion (MOI) de 0,01. De tres a cuatro dfas despues, cuando el efecto citopatico es generalizado y la mayor parte de las celulas se han desprendido del recipiente de cultivo, se recogen las celulas y los sobrenadantes Se retiran las celulas mediante centrifugacion (800 g) y se filtra el sobrenadante (0,45 pm) y se centrifuga (18000 g) durante 2 horas a 4°C para sedimentar los virus. Se resuspende el sedimento viral en medio DMEM, se toman alfcuotas y se almacenan a -150°C. Se determina el tftulo de virus influenza aplicando 0,1 ml de reservas virales diluidas en serie a monocapas de celulas MDCK en una placa de 96 pocillos cultivada en presencia de tripsina y albumina serica bovina al 0,1%. Tres dfas despues, se puntuan los efectos citopaticos y se determina la dosis infecciosa en cultivo tisular al 50% (TCID50) usando el de metodo de Karber.
Procesamiento de tejidos pulmonares para el analisis de la carga viral.
Se extirpan de manera aseptica secciones de los lobulos izquierdo y derecho de ratas algodoneras y ratones infectados, se pesan y se homogeneizan en 1 ml de medio DMEM durante 45 segundos usando un aparato de desgarro de tejidos (modelo n.° 985-370, Biopspec Products Inc.) a un ajuste de 5. Se centrifugan los homogeneizados a 3000 g durante 20 minutos. Se recogen los sobrenadantes clarificados, y se almacenan congelados a -150°C hasta que se usen.
Determinacion de titulos virales.
Se determinaron los tftulos virales en reservas virales amplificadas y en homogeneizados pulmonares mediante dilucion en serie seguido por un ensayo de formacion de placas (EFP) o ensayo de formacion de focos (EFF). Se calcularon las unidades formadoras de placas (UFP) y las unidades formadoras de focos (UFF) por mililitro de muestra original antes del inicio del estudio. Se almaceno un conjunto de muestras de influenza suficientes para llevar a cabo los EFP y EFF y se determinaron las UFP y UFF despues de completarse los estudios. Se prepararon diluciones en serie de virus cultivados en medios clarificados (DMEM con BSA al 1%) a lo largo del intervalo de dilucion de 101 a 108. Se evaluo cada dilucion mediante un ensayo de formacion de placas (EFP) y un ensayo de formacion de focos (EFF). Los tftulos de cultivo producen normalmente 107 - 109 ufp/ml para influenza.
Ejemplo 2
Administracion intranasal de rhCC10 para reducir el titulo pulmonar de virus influenza
La rata algodonera (S. hispidus), un tipo de pequeno roedor, es un modelo animal en el que se replica influenza y genera una infeccion respiratoria leve (Ottolini, 2005). Se infectan los animales mediante inoculacion intranasal con virus influenza y los tftulos virales pulmonares alcanzan un maximo dos dfas (aproximadamente 48 horas) despues de la inoculacion. Se usa este modelo para seleccionar compuestos que inhiban la replicacion de influenza in vivo.
Se adquirieron ratas algodoneras libres de patogenos de Virion Systems, Inc. (Rockville, MD). Se infectaron un total de dieciocho ratas algodoneras (S. hispidus, de 6-8 semanas de edad) con influenza tipo A (A/PR/8/34), cepa H1N1, mediante inoculacion intranasal usando 107 TCID50 en un volumen de 0,1 ml para cada rata. Seis animales recibieron un placebo (NaCl al 0,9%), seis animales recibieron 0,5 mg/kg de rhCC10 y seis animales recibieron 5,0 mg/kg de rhCC10 mediante instilacion intranasal 2 horas antes de la inoculacion viral. Se sacrificaron los animales el dfa 2 tras la infeccion cuando los tftulos virales son normalmente los mas altos y se determino la carga viral en tejido pulmonar. La figura1 ilustra las reducciones del tftulo viral en tejido pulmonar que se observaron en los dos grupos de dosis de rhCC10. El tftulo viral en pulmon se expresa como (x 107) TCID50/gramo de tejido.
Ejemplo 3
Administracion sistemica de rhCC10 para reducir el titulo pulmonar de virus influenza
5
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Se infectaron un total de dieciocho ratas algodoneras (S. hispidus, de 6-8 semanas de edad) con influenza tipo A (A/PR/8/34), cepa H1N1, mediante inoculacion intranasal usando 107 TCID50 en un volumen de 0,1 ml para cada rata. Seis animales recibieron un placebo de solucion salina, seis animales recibieron 0,5 mg/kg de rhCC10 y seis animales recibieron 5,0 mg/kg de rhCC10 mediante inyeccion intraperitoneal (i.p.). La via i.p. da como resultado cantidades significativas de rhCC10 circulante y simula la via intravenosa de administracion en seres humanos. Cada animal recibio un total de seis dosis de o bien placebo o bien rhCC10 aproximadamente cada 12 horas, incluyendo dos dosis (por la manana y por la noche) el dia antes de la infeccion, dos dosis el dia de la infeccion, y dos dosis el dia despues de la infeccion (3 dosis antes de la infeccion, 3 dosis despues de la infeccion). Se sacrificaron los animales el dia 2 tras la infeccion cuando los titulos virales son normalmente los mas altos y se determino la carga viral en tejido pulmonar. La figura 2 ilustra la reduccion estadisticamente significativa (p<0,01) del titulo viral en tejido pulmonar que se observo en el grupo de dosis de 5 mg/kg de rhCC10, y la tendencia hacia un menor titulo viral en el grupo de dosis de 0,5 mg/kg. El titulo viral en pulmon se expresa como (x 107) TCID50/gramo de tejido.
Basandose en lo anterior, se ha encontrado que rhCC10 reduce el titulo viral en una infeccion respiratoria, lo que indica el uso de rhCC10 para tratar, curar y/o prevenir una infeccion por influenza. Por consiguiente, realizaciones de la presente invencion proporcionan una terapia basada en rhCC10 intranasal e intravenosa, o una combinacion eficaz en el tratamiento, la curacion o prevencion de una infeccion por influenza.
Ejemplo 4
Inhibicion mediada por CC10 de la replicacion viral a nivel celular
Se usaron celulas HEp2 (ATCC, Manassas, VA) para propagar VRS, cepa A-2 (Advanced Biotechnologies, Inc., Columbia, MD) y generar reservas virales. Se sembraron en placa las celulas a 50.000 celulas/pocillo en placas de 48 pocillos y se hicieron crecer en MEM con FBS al 10% hasta ~80% de confluencia. Se pretrataron las celulas con CC10 en 0,5 ml de MEM durante 4 horas. Luego se cambio el medio y se realizaron infecciones con VRS usando 1 x 106 TCID50 por placa TC de 100 mm durante 1 hora. Se retiro el virus no adsorbido mediante lavado y se anadieron 0,5 ml de MEM con FBS al 2%, L-glutamina 4 mM y rhCC10. Se recogieron los sobrenadantes el dia 4 tras la infeccion y se titulo el virus. La figura 3 muestra que una concentracion de 1 mg/ml de CC10 elimino practicamente la produccion de VRS, mientras que 100 y 300 microgramos/ml mostraron una disminucion de ~3 veces.
CC10 tambien inhibio la replicacion viral en celulas cuando se administro a las 1, 24, y 48 horas despues de la infeccion. La figura 4 muestra que rhCC10 es eficaz en la reduccion del titulo viral no solo cuando se anadio antes de la infeccion, sino tambien cuando se anadio despues de la infeccion. Este es el primer informe de una actividad antiviral directa de CC10 a nivel celular e ilustra la posible utilidad de rhCC10 como terapia antiviral para el tratamiento tras la exposicion.
Ejemplo 5
Mecanismo de accion antiviral de CC10
El fenotipo de celulas epiteliales de vias respiratorias en el raton deficiente en CC10 ilustra que en ausencia de CC10, la distribucion de organulos intracelulares es anomala, que estan presentes estructuras membranosas apiladas anomalas, y que se perturba la secrecion de otras proteinas producidas por la celula. Se supone que este fenotipo significa que CC10 desempena un papel activo en el transporte de vesiculas secretoras desde el aparato de Golgi hasta la membrana plasmatica de la celula. CC10 tambien modula la captacion y el procesamiento de antigenos en celulas presentadoras de antigeno. Se interpreta que estas observaciones significan que CC10 es un importante factor en el transporte de materiales tanto al exterior como al interior en muchos tipos de celulas. Por tanto, se deduce que CC10 inhibe la replicacion viral mediante interferencia en el transporte viral en la celula. Puesto que todos los virus se basan en procesos de transporte celular para invadir la celula y replicarse, puede esperarse que CC10 inhiba la replicacion de todos los virus. Asimismo, tambien puede esperarse que otras secretoglobinas, que comparten una estructura similar a la de CC10, inhiban la replicacion viral a nivel celular. De manera similar, tambien puede esperarse que peptidos derivados de CC10 y otras secretoglobinas que modulan procesos de transporte celular inhiban la replicacion viral.

Claims (9)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    REIVINDICACIONES
    1. Uteroglobina humana o uteroglobina humana recombinante para su uso en un metodo de tratamiento para reducir el tftulo de virus influenza en el tejido pulmonar de un paciente.
  2. 2. Uteroglobina humana o uteroglobina humana recombinante para su uso segun la reivindicacion 1, en la que la uteroglobina humana o uteroglobina humana recombinante trata, cura o previene una infeccion por influenza en el paciente.
  3. 3. Uteroglobina humana o uteroglobina humana recombinante para su uso segun la reivindicacion 1, en la que influenza es influenza tipo A.
  4. 4. Uteroglobina humana o uteroglobina humana recombinante para su uso segun la reivindicacion 1, en la que influenza es la cepa H1N1 de influenza.
  5. 5. Uteroglobina humana o uteroglobina humana recombinante para su uso segun la reivindicacion 1, en la que se administra la uteroglobina humana o uteroglobina humana recombinante por vfa intranasal, vfa intravenosa o una combinacion de vfas intranasal e intravenosa.
  6. 6. Uteroglobina humana o uteroglobina humana recombinante para su uso segun la reivindicacion 1, en la que la uteroglobina humana o uteroglobina humana recombinante inhibe la replicacion viral a nivel celular.
  7. 7. Uteroglobina humana o uteroglobina humana recombinante para su uso segun la reivindicacion 6, en la que se administra la uteroglobina humana o uteroglobina humana recombinante a un paciente infectado.
  8. 8. Uteroglobina humana o uteroglobina humana recombinante para su uso segun la reivindicacion 6, en la que se administra la uteroglobina humana o uteroglobina humana recombinante a un animal infectado.
  9. 9. Uteroglobina humana o uteroglobina humana recombinante para su uso segun la reivindicacion 6, en la que se administra la uteroglobina humana o uteroglobina humana recombinante a una celula infectada.
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