RO111542B1

RO111542B1 - Compozitie farmaceutica stabilizata

Info

Publication number: RO111542B1
Application number: RO92-01545A
Authority: RO
Inventors: B Kabadi Mohan; Victor Vivilecchia Richard
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1991-12-12
Filing date: 1992-12-10
Publication date: 1996-11-29
Also published as: GB9225659D0; FI925615A; DK0547000T3; FR2684876A1; ES2142819T3; CH684309A5; CY1994A; GB2262229A; SK363392A3; RU2121835C1; CN1041794C; FI925615A0; FR2684876B1; NO924768L; AU3006992A; EP0547000B1; ATA244992A; ITRM920870A1; LU88201A1; CZ287776B6

Description

Prezenta invenție se referă la o compoziție farmaceutică stabilizată, care conține un inhibitor al biosintezei colesterolului, destinată tratamentului hiperlipoproteinemiei și aterosclerozei.

Anumiți compuși HMG-CoA reductază, adică inhibitori ai biosintezei colesterolului, sunt utili în tratamentul hiperlipoproteinemiei și aterosclerozei, care sunt compuși de formula:

OH ’ OH

R-X-CH-CH₂-CH-CH_a-COOM I în care :

R este un radical organic,

X este - CH=CH-, preferabil (E)CH=CH-, și

M este un cation acceptabil fiziologic, cum ar fi un cation de metal alcalin sau amoniu, preferabil sodiu sau potasiu, și în special sodiu; sunt foarte susceptibile de degradare la pH sub circa 8. Un exemplu de astfel de compus cuprinde compusul având de asemenea USAN sodiu fluvastatin (denumit în cele ce urmează fluvastatin), cu denumirea chimică: - sare de sodiu a acidului R*,S*(E)-(±)-7-[3-(4-f luorof enilj-1 -(1 -metil-etil)1 H-indol-2-il] -3,5-dihidroxi-6-heptenoic, (Cererea de brevet european EP-A114027)

In materialul cunoscut din stadiul tehnicii, fluvastatin sodiu, ca și sărurile de sodiu sau alte săruri acceptabile farmaceutic ale altor compuși inhibitori HMG-CoA reductază din invenție, este preparat în mod obișnuit prin hidrolizarea compusului esteric corespunzător cu, de exemplu, hidroxid de sodiu în soluție etanolică. Etanolul sau altă fază organică este apoi evaporat și se adaugă apă la faza rămasă conținând medicamentul pentru a forma o soluție apoasă, din care (în general după extragere cu un solvent organic) compusul inhibitor HMGCoA reductază este recuperat prin liofilizare.

De exemplu, s-a găsit că cinetica degradării fluvastatinului în soluție apoasă la diverse pH-uri este așa cum se ilustrează mai jos:

% fluvastatin rămânând la 37°C

pH	după 1 h	după 24 h
7,8	98,3	98,0
6,0	99,6	97,1
4,0	86,7	25,2
1.0	10,9	0

Se crede că instabilitatea indicată mai sus a fluvastatinului și a compușilor HMG-CoA reductază înrudiți este datorată extremei labilități a grupelor β, δ hidroxi din lanțul de acid heptenoic și prezenței dublei legături, astfel încât la pH între neutru și acid, compușii suferă rapid reacții de eliminare sau izomerizare sau oxidare pentru a forma compuși aromatici nesaturați conjugați, ca și izomerul treo, lactonele corespunzătoare, și alți produse de degradare.

Pentru a realiza forme de dozare destinate comercializării conținând un astfel de compus, este esențial ca acesta să fie protejat adecvat împotriva destabilizării legate de pH.

In plus, sensibilitatea la căldură și lumină ca și hidroscopicitatea compușilor în cauză impune cerințe deosebite în fabricarea și depozitarea formelor de dozare farmaceutice.

In urma cercetărilor, s-a observat că este posibil să fie preparate astfel de compoziții având stabilitate la depozitare pe perioade îndelungate, de exemplu, în care cel puțin circa 95% din cantitatea inițială de medicament este activă după 2 ani la + 25 și + 30°C și pentru perioade mai îndelungate.

Se recunoaște o compoziție conținând un compus cu formula I sub formă de acid liber sau ester hidrosolubil și acceptabil fiziologic sau o lactonă sau o sare acceptabilă farmaceutic împreună cu un purtător sau diluant farmaceutic pentru inhibarea biosintezei colesterolului în tratarea aterosclerozei.

Problema, pe care o rezolvă invenția, constă în aceea că, prin asocierea unui inhibitor de HMG-CoA reductază, compus sensibil la pH cu un mediu alcalin conduce la o compoziție de stabilitate mărită la depozitare.

RO 111542 Bl

Compoziția conform invenției este constituită din: 0,5...60%în greutate un compus inhibitor de HMG-CoA reductază având formula:

OH OH

R - X - CH - CH₂ - CH - CH₂ - COOM în care: R este un radical organic; X este -CH = CH-, iar M este un cation acceptabil fiziologic și un mediu alcalin capabil să confere un pH de cel puțin 8, selectat dintre carbonat de sodiu, bicarbonat de sodiu, carbonat de calciu și amestecuri ale acestora, unde carbonații sunt un amestec de carbonat solubil în apă și un carbonat insolubil sau moderat solubil în apă. Raportul dintre carbonatul solubil în apă și carbonatul insolubil sau moderat solubil în apă este de la 1:40 la 2:1.

□ compoziție preferată, conform invenției, este constituită din 0,5 la 60% în greutate compus inhibitor de HMGCoA reductază; 0,5 la 40% în greutate carbonat de calciu; 0,5 la 20% în greutate bicarbonat de sodiu și 10 la 65% în greutate celuloză microcristalină.

Compoziția poate fi realizată sub formă de capsule pentru administrare orală în două variante.

Intr-o primă variantă, compoziția este constituită din 0,5 la 60% în greutate sodiu fluvastatin; 25 la 40% în greutate carbonat de calciu; 0,5 la 10% în greutate bicarbonat de sodiu și 20 la 35% în greutate celuloză microcristalină și în a doua variantă, compoziția este constituită din 0,5 la 60% în greutate sodiu fluvastatin; 5 la 20% în greutate carbonat de calciu; 5 la 20% în greutate bicarbonat de sodiu și 50 la 65% în greutate celuloză microcristalină.

Avantajul compoziției este următorul:

- stabilitate mărită la depozitare, se obține cu ușurință prin tehnici farmaceutice cunoscute, oferă o absorbție intestinală rapidă și completă a substanței active.

Compozițiile conform invenției conțin substanța medicament și un mediu alcalin, respectivul mediu alcalin fiind capabil să stabilizeze compoziția prin conferirea unui pH de cel puțin 8 unei soluții sau dispersii apoase a compoziției. De preferință, compușii de formula I și mediul alcalin sunt în asociere prin contact intim în compoziție pentru a se realiza stabilitatea optimă a medicamentului.

S-a găsit că, compoziția rezultată oferă o perioadă de depozitare a compușilor de formula I prelungită, chiar în prezență de umiditate sau când astfel de compoziții conțin în plus excipienți cu reactivitate potențială, cum ar fi lactoză. Stabilitatea substanței medicamentoase în compozițiile din invenție poate fi cel puțin 95% și este de obicei între 98 și 99%, după 18 luni la 25°C, și chiar pe perioade mai lungi.

Termenii mediu alcalin sau bază, folosiți aici, se vor referi la una sau mai multe substanțe acceptabile farmaceutic, capabile să confere un pH de cel puțin 8, și preferabil cel puțin 9 și până la circa pH 10, unei soluții sau dispersii apoase a compoziției din invenție. Mai ales, mediul alcalin creează un micropH de cel puțin 8 în jurul particulelor din compoziția când apa este adsorbită de acestea sau când se adaugă apă în cantități mici la compoziție. Mediul alcalin trebuie să fie de altfel inert față de compușii de formula I. pH-ul poate fi determinat prin luarea unei unități de dozare a compoziției conținând de exemplu 20 mg fluvastatin sau cantitatea echivalentă dintr-un alt compus reprezentat de formula I și prin dispersarea și dizolvarea compoziției în 10 până la 100 ml apă.

Substanțele alcaline acceptabile farmaceutic care reprezintă mediul alcalin pot fi de felul celor solubile în apă până la moderat solubile și în principal insolubile în apă.

Exemple de substanțe alcaline solubile în apă, capabile să confere bazicitatea cerută, includ anumite săruri carbonați anorganici, acceptalbili farmaceutic, cum ar fi carbonat de sodiu sau potasiu, bicarbonat de sodiu, sau bicarbonat de potasiu;-săruri fosfați selectați

RO 111542 Bl dintre, de exemplu, fosfat dibazic anhidru și sodiu, potasiu sau calciu, sau fosfat trisodic; ca și hidroxizi de metal alcalin, cum ar fi hidroxid de sodiu, potasiu sau litiu; și amestecuri ale celor de mai sus.

Un exemplu de compoziție stabilizată conform cu invenția poate cuprinde: 0,5 la 60% [% greutate], în mod tipic 0,5 la 40% în greutate substanță medicamentoasă (de exemplu fluvastatin); și 0,1 la 35% în greutate, preferabil 1... 15% în greutate compus carbonat solubil, de exemplu, selectat dintre bicarbonat de sodiu, carbonat de sodiu și amestecuri ale acestora.

Exemple de substanțe alcaline, insolubile sau solubile moderat în apă, care sunt de asemenea potențial utile pentru a forma mediul alcalin stabilizator în compoziții, cuprind compuși folosiți în mod obișnuit în formulări antiacide (de exemplu, oxid, hidroxid sau carbonat de magneziu; compuși de compozite de alumină - magneziu, cum ar fi hidroxid de aluminiu magneziu]; ca și săruri acceptabile farmaceutic ale acidului fosforic, cum ar fi fosfat tribazic de calciu și amestecuri ale acestora.

Dintre substanțele alcaline menționate mai sus, sărurile carbonați acceptabile farmaceutic, prin care se înțeleg carbonații și bicarbonații anorganici acceptabili farmaceutic, de exemplu, carbonat de sodiu, bicarbonat de sodiu, carbonat de calciu și amestecuri ale acestora, au fost găsite deosebit de eficace pentru a forma mediul alcalin.

Compoziții având de asemenea stabilitatea la depozitare deosebit de atractivă cuprind, ca mediu alcalin, atât un excipient alcalin solubil în apă, cât și un excipient insolubil sau moderat solubil în apă.

De exemplu, au fost realizate îmbunătățiri substanțiale ale stabilității și alte avantaje prin folosirea unui mediu alcalin conținând un carbonat solubil în apă și un carbonat insolubil în apă, în special, combinația de bicarbonat de sodiu (sau carbonat] cu carbonat de calciu.

Bicarbonatul de sodiu servește în mod avantajos pentru neutralizarea gru- ’ pelor acide din compoziție în prezență de umiditate care se poate adsorbi pe particulele compoziției pe timpul depozitării. Carbonatul de calciu exercită o acțiune tampon în compoziția depozitată, fără efect aparent asupra eliberării de medicament după ingestie. In plus s-a găsit că sărurile carbonat stabilizează în mod suficient substanța medicamentoasă, astfel încât pot fi utilizate tehnici preparative, bazate pe apă, convenționale, de exemplu, triturare cu apă sau granulare umedă, pentru a prepara compozițiile stabilizate din invenție.

Carbonatul de calciu poate fi material precipitat sau măcinat, dar este preferabil preciptat.

Mediul alcalin va fi prezent în compoziții într-o cantitate suficientă pentru a conferi un pH, de exemplu, cel puțin 8 și preferabil cel puțin 9, și până la pH 10, unei soluții sau dispersii apoase a compoziției. In general, compozițiile din invenție conțin de la circa 0,1 la 60% în greutate (în mod obișnuit 0,5 la 40% în greutate] substanță medicamentoasă, și de la circa 0,1 la 60% în greutate, preferabil 20 la 35% în greutate, mediu alcalin.

Cantitatea dintr-un anume excipient stabilizator indicat a fi folosit va depinde într-o anume măsură de procedeul de fabricare intenționat a se folosi. In compozițiile de tabletare, de exemplu, carbonatul de calciu nu va trebui să depășească o cantitate care poate fi supusă în mod convenabil la comprimare, și va fi utilizată în general în combinație cu o substanță alcalină comprimabilă cu mai mare ușurință, de exemplu, bicarbonat de sodiu. Pe de altă parte, formele de dozare pentru capsule pot cuprinde niveluri mai înalte de excipienți comprimabili cu mai mare greutate, cu condiția ca, compoziția să rămână suficient de fluidă și ușor prelucrabilă.

O compoziție pentru □ unitate de dozare solidă poate avea un raport de carbonat solubil în apă la carbonat insolubil de la, de exemplu, 1:40 la 2:1.

O tabletă exemplificatoare, conform invenției, poate cuprinde circa 2:1

RO 111542 Bl la 1:1 în greutate carbonat de calciu la bicarbonat de calciu. 0 compoziție pentru capsulă poate cuprinde acești excipienți într-un raport, de exemplu, 25:1 la

35:1 în greutate.

In plus față de substanța medicamentoasă și mediul alcalin, în compoziții se folosește de asemenea în general un material de umplutură pentru a conferi prelucrabilitate. Materialele de umplutură potențial adecvate sunt bine cunoscute în tehnica de specialitate (vezi, de exemplu, Remington, Pharmaceutical Sciences, 18 th Ed. (1999 Mack Publishing Co., Easton, PA, pp. 1635... 1636), și includ lactoză și alți carbohidrați, amidon pregelatinizat, de exemplu, amidon 15OO^R (Colorcon Corp.), amidon de porumb, fosfat dicalcic, celuloză, celuloză microcristalină, zaharuri, clorură de sodiu, și amestecuri ale acestora, dintre care sunt preferate lactoza, celuloza microcristalină, amidonul pregelatinizat, și amestecurile acestora.

Datorită proprietăților sale superioare de dezintegrare și comprimare, celuloza microcristalină (Avicef, FMC Corp.), și amestecuri conținând celuloză microcristalină și în plus, unul sau mai multe materiale de umplutură, de exemplu, amidon pregelatinizat, sunt deosebit de utile.

Materialul de umplutură total este prezent în compoziție într-o cantitate de circa 1 la 65% în greutate, în compoziția totală.

Alte ingrediente care pot fi încorporate în compoziție pentru a facilita prelucrarea și/sau a conferi proprietăți îmbunătățite ale formei de dozare a produsului, includ bine cunoscuții agenți de legare în procesul de tabletare (de exemplu, gelatină, zaharuri, cleiuri naturale și sintetice, cum ar fi carboximetilceluloză, metilceluloză, polivinilpirolidonă, hidroxipropilmetil-celuloză), celuloză microcristalină și amestecuri ale celor de mai sus; dezintegrând (de exemplu, carboximetilceluloză reticulată, croscarmeloză, crospovidonă, amidon glicolat de sodiu), lubrifianți (de exemplu, stearat de magneziu, ulei vegetal hidrogenat, ceară de carnauba și altele asemenea); agent de fluidizare (de exemplu, bioxid de siliciu) antiaderenți sau agenți de alunecare (de exemplu, talc) ca și îndulcitori, medii de colorare (de exemplu, oxid de fier, lacuri de aluminiu), medii de parfumare, antioxidanți, etc. Selectarea unui ingredient particular sau a unor ingredienți și cantitățile utilizate vor fi ușor de determinat pentru un specialist în domeniu prin referire la procedee și practici standard pentru prepararea de forme de dozare capsule sau alte forme. In general, o cantitate eficientă dintr-un agent de legare va cuprinde circa 1 la 10% în greutate și preferabil 1 la 5% în greutate; agenți anti-aderenți sau de alunecare, circa 1 la 10% în greutate; dezintegrant, circa 1 la 5% în greutate, și lubrifiant, circa 0,1 la 2% în greutate, din totalul compoziției.

Astfel de compoziții pot fi formulate prin mijloace cunoscute pentru a oferi dozări orale unitare standard a unui compus, de exemplu, 5, IO, 20, 40 mg, etc., sub formă de capsule, tablete, pelete, etc.

Materialele de acoperire sub formă de film enterice pot fi aplicate opțional la tabletele, pelete sau capsulele orale pentru a proteja împotriva degradării premature a substanței medicamentoase de către acidul gastric înainte de a ajunge în locul de absorbție intestinal. Exemple de astfel de materiale sunt bine cunoscute și includ ftalat de hidroxipropilmetilceluloză, ftalat de acetat celuloză, ftalat de polivinil acetat, ftalat de metilceluloză, copolimerizați de acid metacrilic, ester metilic de acid metacrilic (de exemplu, Eudragit^R, Rohm Pharm). Acoperirea enterică este aplicată de preferință pentru a conduce la o creștere procentuală în greutate a capsulei, tabletei sau miezului tabletei de circa 5 la 12, preferabil 8 la 10.

Compozițiile tabletate din invenție sunt de dorit să fie acoperite pentru a fi protejate împotriva umidității și a decolorării datorate luminii, și pentru a masca gustul amar al medicamentului. Acope¹ rirea enterică poate conține fie opaci

RO 111542 Bl g

fianți și coloranți, fie un film de acoperire opac convențional ce poate fi aplicat pe miezul tabletei, opțional după ce acesta a fost acoperit cu o substanță enterică.

Exemple de formatori de film adecvați în formulările de acoperire sub formă de film, care sunt destinați aplicării la compozițiile din invenție, cuprind, de exemplu, polietilenglicol, polivinilpirolidonă, alcool polivinilic, polimeri hidrofilici, cum ar fi hidroxipropilenceluloză, hidroximetilceluloză și hidroxipropilmetilceluloză sau alții asemenea, dintre care este preferată hidroxipropilmetilceluloză (de exemplu, Opadry Yellow¹, Colorcon Corp.). Formatorii de film hidrofobici care pot fi aplicați utilizând un purtător solvent organic, cuprind, de exemplu, etil celuloză, acetat de celuloză, copolimeri alcool polivinilic - anhidridă maleică, etc.

Acoperirea sub formă de film poate fi aplicată în general pentru a obține o creștere în greutate a peletei sau a miezului tabletei de circa 1 la 10% în greutate, și preferabil circa 2 la 6% în greutate.

Alți ingredienți pentru formulări enterice sau pentru acoperiri sub formă de film includ plastifianți, de exemplu, polietilen glicol (de exemplu, polietilen glicol 6000), trietilcitrat, dietilftalat, propilen glicol, glicerină, butii ftalat, în cantități convenționale, ca și opacifianții menționați mai sus, cum ar fi bioxid de titan și coloranți, de exemplu oxid de fier, lacuri de aluminiu, etc.

Acoperirile enterice sau sub formă de film pot fi aplicate prin tehnici convenționale într-o cadă de acoperire adecvată sau în aparat cu pat fluidizat utilizând apă și/sau solvenți organici convenționali (de exemplu, alcool metilic, alcool etilic, alcool izopropilic), cetone (acetonă, metiletil cetonă), hidrocarburi clorurate (clorură de metilen, dicloretan), etc.

O compoziție, conform cu invenția, cuprinde următoarele (în procente în greutate bazat pe compoziția totală):

0,1 la 60% în greutate (tipic 0,5 la 40% în greutate) compus (de exemplu, fluvastatin), 0,1 la 60% în greutate mediu alcalin (de exemplu carbonați) și 1 la 65% în greutate material de umplutură (de exemplu, celuloză microcristalină).

Un exemplu de o astfel de compoziție cuprinde [în procente în greutate bazat pe compoziția totală):

0,5 la 60% în greutate compus HMG-CoA reductază (de exemplu, fluvastatin), 10 la 55% în greutate mediu alcalin (de exemplu carbonați), și 10 la 65% în greutate material de umplutură (de exemplu celuloză microcristalină).

Alt exemplu dintr-o compoziție conform cu invenția cuprinde (în procente în greutate bazat pe totalul compoziției):

0,5 la 60% în greutate, compus medicamentos (de exemplu, fluvastatin), 5 la 40% în greutate carbonat de calciu, 0,5 la 20% în greutate bicarbonat de sodiu, și 10 la 65% în greutate material de umplutură (de exemplu, celuloză microcristalină].

Un exemplu de compoziție pentru capsulă conform cu invenția cuprinde (în procente în greutate bazat pe totalul compoziției):

0,5 la 60 % în greutate (tipic 0,5 la 40% în greutate) compus medicamentos (de exemplu, fluvastatin), 25 la 40% în greutate carbonat de calciu, 0,5 la 10% în greutate bicarbonat de sodiu, și 20 la 35% în greutate celuloză microcristalină, și opțional, în plus, material de umplutură (de exemplu amidon pregelatinizat) într-o cantitate de 15 la 30% în greutate.

Un exemplu de o compoziție tabletată, conform cu invenția, cuprinde (în procente în greutate bazat pe totalul compoziției):

0,5 la 60% în greutate compus medicamentos (de exemplu fluvastatin], 51 la 20% în greutate carbonat de calciu, 5 la 20% în greutate bicarbonat de sodiu, și 50 la 65% în greutate celuloză microcristalină.

Compozițiile stabilizate din invenție pot fi preparate prin diverse tehnici și procedee de fabricare cunoscute în tehnică.

RO 111542 Bl

In prepararea compozițiilor, este important ca substanța medicamentoasă și mediul alcalin să fie aduse în asociere prin contact intim. Amestecând uscat acești componenți pentru a realiza un amestec substanțial omogen (de preferință înainte de adăugarea materialului de umplutură și a excipienților rămași), urmat de o etapă de comprimare, se poate realiza contactarea intimă dorită.

Totuși, pentru a obține formulări foarte stabile, se utilizează preferabil un procedeu preparativ apos sau bazat pe alt solvent, prin care substanța medicamentoasă și mediul alcalin sunt amestecate împreună în prezența unor cantități minore, de exemplu de apă, pentru a realiza particule conținând medicamentul și substanța alcalină în amestec intim. Având în vedere hidroscopicitatea și sensibilitatea la umiditatea compușilor inhibitori HMG-CoA reductază, cum este fluvastatinul, s-a descoperit în mod neașteptat că substanța medicamentoasă este suficient stabilizată de către mediul alcalin pentru a rezista la degradare, prin astfel de tehnici.

Un exemplu de obținere printr-un astfel de procedeu constă în aceea că, medicamentul și mediul alcalin sunt triturate cu apă, și particulele rezultate sunt apoi uscate. Materialul de umplutură și excipienții rămași, care au fost lăsați deoparte pentru a constitui o fază externă a particulelor respective, sunt apoi amestecate cu particulele uscate pentru a duce la obținerea unei compoziții adecvate pentru încapsulare, tabletare, sau altele asemenea.

In altă întruchipare a unui procedeu bazat pe solvent, care poate preceda uscarea ulterioară într-un pat fluidizat, substanța medicamentoasă și mediul alcalin sunt granulate umed prin tehnici cunoscute, adică amestecate în stadiul umed, împreună cu o cantitate din materialul de umplutură. Granulele astfel formate, după uscare, sunt apoi combinate cu orice material de umplutură rămas și alte materiale lăsate deoparte, de exemplu, agent de legare, lubrifiant și pot fi prin urmare tabletate, încapsulate, sau altfel aduse într-o formă de dozare.

Este important pentru a realiza un timp de depozitare mărit a compozițiilor, ca particulele preparate prin triturare sau granulare umedă sau alte procedee pe bază apoasă să fie uscate cât mai complet, adică până la o pierdere în greutate la uscare nu mai mare de 3%, și preferabil nu mai mare de 2%.

Uscarea este condusă de preferință într-o tavă de uscare sau într-un pat fluidizat preferabil în ultimul mod. Uscarea este de obicei condusă la circa 5O°C, temperatură de admisie, si sub 50% pH.

In timpul preparării compozițiilor, substanța medicamentoasă și ingredientele rămase ale formei de dozare (exceptând lubrifiantul) sunt trecute de preferință printr-o sită de 30 la 40 ochi, înainte de a fi triturate sau granulate umed, substanța medicamentoasă fiind în general sitată mai întâi și apoi amestecată cu excipienții sitați. In plus, particulele uscate sau granulate sunt trecute printr-o sită de 18 la 20 ochi pentru o amestecare potrivită cu materialele lăsate deoparte.

Compozițiile de tabletat sunt trecute în mod obișnuit printr-o sită mai mică, de exemplu, 24 ochi, înainte de a fi combinate cu un lubrifiant și supuse comprimării; și această etapă de sitare necesită în general o etapă suplimentară de uscare, în care particulele umede sau granulele obținute prin triturare sau granulare sunt uscate până la o pierdere în greutate la uscare de 6...8%, apoi sunt trecute printr-o sită de 12 la 14 ochi, și apoi reuscate până la o pierdere în greutate la uscare de 2...3 %.

Intr-un procedeu de preparare alternativă a tehnicilor de triturare sau granulare umedă descrise mai sus, substanța medicamentoasă și mediul stabilizator alcalin pot fi coliofilizați, adică uscați prin înghețare, din soluție apoasă, în mod avantajos ca o etapă in situ a procedeului de fabricare a medicamentului.

Ca substanță alcalină stabilizatoare solubilă în apă, cum ar fi carbonat sau bicarbonat de sodiu sau alt me

RO 111542 Bl diu alcalin, poate fi adăugată in situ la faza apoasă descrisă mai sus conținând fluvastatin sau alt compus inhibitor HMGCoA reductază, și după supunerea acestei faze apoase la o procedură de uscare prin înghețare, se pot obține particule conținând compusul medicamentos coliofilizat cu substanța alcalină adăugată.

Prin aceasta, se poate realiza un foarte bun contact al medicamentului și stabilizatorului, până acolo încât pot fi preparate compozițiile stabile din invenție, de exemplu, din medicament și carbonat de sodiu într-un raport în greutate de circa 10:1 la 100:1. De exemplu, a fost găsită eficientă ca, conferind o compoziție înalt stabilizată de medicament, o compoziție co-liofilizată din invenție conținând nu mai puțin de 0,1% în greutate carbonat de sodiu.

Liofilizarea este realizată prin procedee și cu echipamente convenționale, reducând mai întâi temperatura soluției de la temperatura camerei până după înghețare, în mod obișnuit în jos, până la domeniul de circa - 45°C, și aplicând un vid înalt, de exemplu de domeniul a circa 3 mm Hg sau mai puțin, și apoi ridicând temperatura la sau peste temperatura camerei, pentru a se realiza vaporizarea solventului apos. Particulele recuperate sunt în esență libere de solvent și conțin în mod optim un amestec în principal omogen al medicamentului și stabilizatorului.

Particulele obținute pot fi combinate apoi cu alți excipienți, de exemplu, material de umplutură, de legare, lubrifiant, etc.

Compozițiile din invenție, obținute prin oricare dintre tehnicile de mai sus, pot fi modelate într-o formă de dozare, prin tehnici și procedee bine cunoscute în tehnică, de exemplu, tabletare, încapsulare, peletizare, turnare în forme, etc.

Așa cum s-a indicat mai înainte, o compoziție de acoperire enterică și/sau cu film poate fi aplicată la forma de dozare pentru propriul său beneficiu.

Acoperirea enterică sau cu film a unei tablete pe bază de celuloză microcristalină cu o formulare de acoperire cu film bazată pe apă este realizată de preferință la o temperatură a patului de

30.. .50°C, o temperatură de admisie de

50.. .80°C, și o umiditate relativă (RH) de mai puțin de 50%.

Pentru a atinge stabilitatea optimă a formulării, este important ca forma de dozare cu acoperire enterică și/sau film să fie uscată până la un conținut în umiditate care nu este mai mare de 4% și preferabil nu este mai mare de 3%.

Formele de dozare tabletate sau capsule rezultate trebuie să fie protejate pe timpul depozitării împotriva oxidării induse termic sau de lumină ca și de contaminarea cu umiditate.

Capsulele și tabletele preparate din compozițiile din invenție s-a descoperit că au o stabilitate la depozitare avantajoasă.

Formele de dozare sunt adecvate utilizării intenționate. Capsulele sau tabletele acoperite cu film, din invenție, au un timp de dezintegrare de circa 10 la 30 min. Tabletele sau capsulele cu acoperire enterică au un timp de dezintegrare în general de circa 30 min la circa 6 h.

In plus față de compozițiile conținând fluvastatin sodiu, prezenta invenție prezintă compoziții ce conțin alți compuși inhibitori HMG-CoA reductază de formula I. Respectivii compuși sunt redați, de exemplu, în următoarele brevete, cereri de brevet de invenție publicate și publicații care sunt încorporate aici prin referințe:

Brevet US 4 739 073, și EP-E114027 (R =indolil și derivați ai acestuia); EP-A-367895 [R=pirimidinil și derivați ai acestuia):Brevete US 5 001 255 (R=indenil și derivați ai acestuia); 4 613 610 (R=pirazolil și derivați ai acestuia); 4 851427 (R=pirolil și derivați ai acestuia); 4 755 606 și 4 808 607 (R=imidazolil și derivați ai acestuia); 4 751 235 (R=indolizinil și derivați ai acestuia); 4 933 159 (R=azaindolil și derivați ai acestuia); 4 822 799 (R=pirazolopiridinil și derivați ai acestuia); 4 804 679 (R= naftil și derivați ai acestuia); 4 876 280

RO 111542 Bl (R=ciclohexil și derivați ai acestuia); 4 829081 (R =tienil și derivați ai acestuia); 4927851 (R =furil și derivați ai acestuia); 4588715 (R=fenilsilil și derivați ai acestuia); și F.G.Kathawala, Medicinal Research Reviews, voi. 11 (2), pp. 121... 146 (1991).

Alți compuși de formula I sunt dezvăluiți de exemplu în EP-A-304063 (R=chinolinil și derivați ai acestuia); EP-A330057 și Brevetele US 5 026 708 și 4 868 185 (R=pirimidinil și derivați ai acestuia); EP-A-324347 (R=piridazinil și derivați ai acestuia); EP-A-300.278 (R= pirolil sau derivați ai acestuia); Brevet US 5013749 (R =imidazolil și derivați ai acestuia).

Compuși adecvați ca ingrediente active în compoziție sunt cei în care R este selectat dintre radical indolil, pirimidinil, indenil, pirazolil, pirolil, imidazolil, indolizinil, pirolopiridină, pirazolopiridină, chinolil, fenilsililfenil, naftil, ciclohexil, feniltienil, fenilfuril și piridazinil și derivați ai acestora. Sunt preferați acei compuși de formula I în care R este selectat dintre radicali indolil, pirimidinil și indenil și derivați ai acestora și X este (E)-CH=CH-,

Exemple specifice de compuși dezvăluiți în publicațiile de mai sus, care sunt compuși HMG-CoA reductază, adecvați pentru a fi folosiți ca agent activ, medicament în compozițiile din invenție, cuprind următoarele săruri de sodiu, sau alte săruri acceptabile farmaceutic:

- sare de sodiu a acidului 3R,5S(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-( 1 -metil-etil)-2dimetilaminopirimidin-5-il]-3,5-dihidroxi-6heptenoic; sare de sodiu a acidului eritro(±)-(E)-7-[3-(4-fluorofenil)-spiro[ciclopentan-1,1 '-1 H-inden)-2'-il]- 3,5-dihidroxi-6heptenoic;

- sare de sodiu a acidului 3R.5S(E)-7-[3-(4-fluorofenil)-1 -(1 -metil-etil)indolizin-2-il]-3,5-dihidroxi-6-heptenoic;

- sare de sodiu a acidului 3R.5S(E)-7-[3-(4-fluorofenil)-1 -(1 -metil-etil)-1 Hpirolo[2,3-b] piridin-2-il] -3,5-dihidroxi-6heptenoic;

- sare de sodiu a acidului 3R,5S(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-2-( 1 -metiletil)-chino-.

I in-3-i IJ-3,5-d i h id r oxi-6-h e pte n oic ;

- sare de sodiu a acidului 3R.5S(E)-7-[ 1 -(4-f luorof en il)-3-( 1 -metiletil)-4-oxo-

1,4-dihidrochinolină-2-il]-3,5-dihidroxi-6heptenoic;sare de sodiu 3R,5S-(E)-7-[4(4-fluorofenil)-6-( 1 -metiletil)-3-metil-1 Hpirazolo[3,4-b]piridin-5il]-3,5-dihidroxi-6heptenoic;

- sare de sodiu a acidului 3R,5S(E)-7-[3-(1-metiletil)-5,6-difenilpiridazin-4il]-3,5-dihidroxi-6-heptenoic;

- sare de sodiu a acidului 3R.5S(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-( 1 -metiletil)-2-fenilpirimidin-5-il)-3,5-dihidroxi-6-heptenoic;

- sare de sodiu a acidului 3R,5S(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-1-(l-metiletil)-3-fenil2-oxo-2,3-dihidroimidazol-5-il]-3,5dihidroxi-6-heptenoic;

- sare de sodiu a acidului 3R,5S(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-2-( 1 -m etiletil)-1 -oxo1,2-dihidrochinolin-3-il)-3,5-dihidroxi-6heptenoic;

- sare de sodiu a acidului eritro(±)-(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-2-( 1 -metiletil) chi n ol i η-3-il ]-3,5-dihidroxi-6-heptenoic;

- sare de sodiu a acidului eritro(±)-(E)-7-[ 1 -(4-fluorofenil)-3-( 1 -meti letil)pirolo-[2,1 -a]izochinolin-2-il]-3,5-dihidroxi-

6-heptenoic;

- sare de sodiu a acidului eritro(±)-(E)-7-[4-ciclopropil-6-(4-fluorofenil)-2(4-metoxifenil)-pirimidin-5-il]-3,5-dihidroxi-

6-heptenoic;

- sare de sodiu a acidului 3R.5S(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-2,6-dimetilpirimidin5-il]-3,5-dihidroxi-6-heptenoic;

- sare de sodiu a acidului 3R,5S(E)-7-(4-(4-fluorofenil)-6-metil-2-fenil pirimidin-5-il]-3,5-dihidroxi-6-heptenoic;

- sare de sodiu a acidului 3R,5S(E)-7-[4-(3,5-dimetilfenil)-6-metil-2-fenilpirimidin-5-il]-3,5-dihidroxi-6-heptenoic;

- sare de sodiu a acidului eritro(±)-(E)-7-[3,4-bis (4-fluorofenil)-6-( 1 -meti I eti I )-p iri d azi η-5-i l]-3,5-dihidroxi-6-heptenoic;

- sare de sodiu a acidului eritro(±)-(E)-9,9-bis(4-fluorofenil)-3,5-dihidroxi8-( 1 -metil-1 H-tetranol-5-il)-6,8-n onadienoic;

- sare de sodiu a acidului eritro(±)-(E)-3,5-dihidroxi-9,9-difenil-6,8-nona

RO 111542 Bl

18 dienoic;

- sare de sodiu a acidului eritro- (±)-(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-1,2-bis(1-metiletil)-3-fenil-pirol-2-il]-3,5-dihidroxi-6-heptenoic; 5

- sare de sodiu a acidului 3R.5S(E)-7-[4,5-bis(4-fluorofenil)-2-(1-metiletil)-

H-imidazol-1-il]-3,5-dihidroxi-6-heptenoic;

- sare de sodiu a acidului 3R.5S(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-2,6-bis (1 -metiletil)- io 5-metoximetil-piridin-3-il]-3,5-dihidroxi-6heptenoic;

- sare de sodiu a acidului eritro(±)-(E)-[4-(4-fluorof enil)-2-( 1 -m e ti I e ti I )-6fenil-piridin-3-il]-3,5-dihidroxi-6-heptenoic;

- sare de sodiu a acidului eritro(±]-(EH2-(4-f luorofenil]-4,4,6,6-tetrametilciclohexen-1-il]-3,5-dihidroxi-6-heptenoic;

- sare de sodiu a acidului eritro(±)-(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-2-ciclopropil-chinolin-3-il]-3,5-dihidroxi-6-heptenoic; și

- sare de sodiu a acidului eritro(±]-(E )-7-( 4-(4-f luorofenil)-2-( 1 -metiletil)chinolin-3-il]-3,5-dihidroxi-6-heptenoic.

Se dau, mai jos, 9 exemple de realizare a invenției.

Exemplul 1. 0 capsulă orală mărimea nr.3 de 20 mg cu fluvastatin are următoarea formulare:

Tabelul 7

Ingredient	Cantitate (mg)
Fluvastatin	21,06
Carbonat de calciu, USP^a	62,84
Bicarbonat de calciu, USP	2,00
Celuloză microcristalină, NF^b	23,35
Amidon pregelatinizat, NF^C	20,95
Apă purificată, USP	q.s.*
lăsate deoparte:
Celuloză microcristalină	33,88
Amidon pregelatinizat	20,95
Talc, USP	9,43
Stearat de magneziu, NF	1,05

a greu, precipitat b Avicel, PH 102, FMC Corp.

c Amidon 1500, Colorcon Corp.

* îndepărtată în timpul procesului.

Modul de preparare este urmă- 3o torul: fluvastatinul, 2 mg bicarbonat de sodiu, 62,84 mg carbonat de calciu, 23,35 mg celuloză microcristalină și 20,95 mg amidon pregelatinizat sunt amestecate timp de 5 min și amestecul 35 este trecut printr-o sită de 40 ochiuri și amestecat încă 3 min.

La amestec se adaugă apă, se amestecă timp de aproximativ 4 min, conform tehnicii de granulare umedă. 40

Masa trece într-un uscător cu pat fluidizat la 50°C temperatură de admisie până la o pierdere în greutate la uscare de 1,59%.

Granulele uscate sunt trecute 45 printr-o sită de 20 ochiuri și amestecate cu celuloza microcristalină și amidonul pregelatinizat lăsat deoparte timp de circa 10 min. La amestec se adaugă talc și stearat de magneziu (fiecare presitat printr-o țesătură de cernere de 60 ochiuri) sub amestecare timp de 5 min.

Compoziția rezultată are o pierdere în greutate la uscare de 2,65%.

O dispersie a compoziției în 10 ...

100 ml apă are un pH=10.

O capsulă albastră opacă este umplută cu compoziția și este lustruită manual cu sare.

Capsula întrunește o caracteristică de dizolvare de 75%, în 30 min de

RO 111542 Bl

Exemplul 3. Sunt preparate capsule nr.3 și 10 mg conținând fluvastatin, cu excepția că se utilizează un plus de mg celuloză microcristalină. Modul de preparare este ca cel din exemplul 1.

Exemplul 4. Q tabletă orală de 20 mg, conținând fluvastatin, conține următoarele componente:

terminată prin metoda USP cu agitare.

Medicamentul se găsește a fi intact în proporție de 99% după 18 luni la

30¾ într-un mediu protejat de lumină și rezistent la umiditate.

Exemplul 2. Sunt preparate capsule nr.3 mărime dublă cu 40 mg, folosind dublul cantităților de ingrediente indicate în tabelul 1. Modul de preparare este ca cel din exemplul 1. ι

Tabelul 2

Ingredient

Fluvastatin

Carbonat de calciu, USP

Cantitate mg.

21,06

25,00

Ingredient	Cantitate
Bicarbonat de calciu, USP Celuloză microcristalină, NF^dSodiu croscarmeloza, NFe Polivinilpirolidonă, USP^fStearat de magneziu, NF Apă purificată, USP	25,00 118,94 3,00 6,00 1,00 gs*

d Avicel PH 101 (FMC Corp.) e Ac-Di-Sol (FMC Corp.) f Kollidon 30 (BASF Corp.) * îndepărtată pe timpul procesului.

Fluvastatinul, carbonatul de calciu, 30 bicarbonatul de sodiu, celuloza microcristalină, polivinilpirolidonă, și sodiu croscarmeloza sunt fiecare trecute printr-o sită de 40 ochiuri, și sunt apoi combinate și amestecate timp de 3 min, 35 și amestecul rezultat este trecut printr-o sită de 40 ochiuri, și amestecarea este continuată timp de 2 min.

Se adaugă apă la amestecul rezultat, timp de circa 5 min pentru a 40 forma o masă de granulare umedă.

Masa se trece într-un uscător cu pat fluidizat cu temperatură de admisie de 50¾ până când pierderea în greutate la uscare este 6 la 8%. Granulele sunt 45 trecute printr-o sită de 14 ochiuri și reuscate până la o pierdere în greutate la uscare nu mai mare de 2,5 %. Granulele uscate sunt trecute printr-o sită de 24 ochiuri, timp de 3 min.

Stearatul de magneziu, trecut printr-o pânză de cernere de 60 ochiuri, este amestecat în restul amestecului timp de 5 min.

Compoziția rezultată are o pierdere în greutate la uscare nu mai mare de 2%.

O dispersie a compoziției în 10... 100 ml de apă are un pH = 10.

Compoziția colorată slab galben, rezultată, este tabletată, utilizând un poanson de 8 mm, pentru a forma un miez de tabletă de 200 mg.

O formulare pentru acoperire cu film de hidroxipropilmetilceluloză, Opadry

Yellow^T,YS-1-6347-G, Colorcon Corp, (suspensie apoasă 10%), este aplicată pe miezul de tabletă într-un pat fluidizat cu o temperatură de admisie la 70 ...

RO 111542 Bl

75°C, pentru a duce la o creștere în greutate de 5 ... 6% a tabletei.

Tableta rezultată dovedește o capacitate de dizolvare de 75% în 30 min, utilizând metoda USP cu agitare.

După 18 luni la 30°C într-un mediu protejat la lumină și umiditate, medicamentul a fost găsit intact în proporție de 99%.

Exemplul 5. Sunt preparate tablete de 40 mg fluvastatin în care ingredientele miezului tabletei sunt prezente în cantitate dublă față de ce s-a indicat în exemplul 4. Modul de lucru este același ca în exemplul 4.

Exemplul 6. Sunt preparate tablete de 10 mg cu fluvastatin, în care ingredientele miezului de tabletă sunt prezente în cantități jumătate față de cele indicate în exemplul 4. Modul de lucru este același ca în exemplul 4.

Exemplul 7. O tabletă cu miez sau capsulă conținând fluvastatin, preparate ca în oricare din exemplele de mai sus, este acoperită într-un pat fluidizat la o temperatură a patului de 3O...5O°C, temperatură de admisie 5O...8O°C și o umiditate relativă de mai puțin de 50%, cu o formulare de acoperire enterică conținând Eudragit⁹ (Rohm Pharm) sau în mod alternativ ftalat de hidroxipropilmetilceluloză, pentru a duce la o creștere procentuală în greutate de circa

5...12%.

Exemplul 8. O compoziție conform cu invenția este preparată, așa cum s-a descris în oricare dintre exemplele de mai sus, care cuprinde sare de sodiu a acidului 3R,5S-(E)-7-[4-(4-fluorfenil)-6-(1 -metiletil)-2-dimetilaminopirimidin-5-il]-3,5-dihidroxi-6-heptenoic,ca agent activ.

Exemplul 9. Este preparată o compoziție conform cu invenția, așa ca în oricare dintre exemplele de mai sus, care cuprinde sare de sodiu a acidului eritro-(±)-(E)-7-[3-(4-fluorofenil)-spiro [ciclopentan-1,1 '-1 H-inden]-2'-il]-3,5-dihidroxi6-heptenoic ca agent activ.

Claims

Revendicări

1. Compoziție farmaceutică stabilizată, caracterizată prin aceea că este constituită din 0,5...60% în greutate compus inhibitor de HMG-CoA reductază și un mediu alcalin, capabil să confere un pH de cel puțin 8 unei soluții sau dispersii apoase a compoziției.
2. Compoziție farmaceutică, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că, mediul alcalin este selectat dintre carbonat de sodiu, bicarbonat de sodiu, carbonat de calciu și amestecuri ale acestora.
3. Compoziție farmaceutică, conform revendicărilor 1 și 2, caracterizată prin aceea că, carbonații sunt un amestec de carbonat solubil în apă și un carbonat insolubil sau moderat solubil în apă.
4. Compoziție farmaceutică, conform revendicărilor de la 1 la 3, caracterizată prin aceea că, raportul dintre carbonatul solubil în apă și carbonatul insolubil sau moderat solubil în apă este de la 1:40 la 2:1.
5. Compoziție farmaceutică, conform revendicărilor de la 1 la 4, caracterizată prin aceea că, conține sodiu fluvastatin, carbonat de calciu și carbonat de sodiu sau bicarbonat de sodiu.
6. Compoziție farmaceutică, conform revendicărilor de la 1 la 5, caracterizată prin aceea că este constituită din 0,5 la 60% în greutate compus inhibitor de HMG-CoA reductază; 0,5 la 40% în greutate carbonat de calciu; 0,5 la 20% în greutate bicarbonat de sodiu și 10 la 65% în greutate celuloză microcristalină.
7. Compoziție farmaceutică, conform revendicărilor de la 1 la 4 și 6, caracterizată prin aceea că, compusul HMG-CoA, are formula:

CH OH

I I

R-X-CH-CH₂-CH-CH₂-C00M

RO 111542 Bl în care:

R este un radical organic,

X este -CH=CH iar M este un cation acceptabil fiziologic.
8. Compoziție farmaceutică, sub formă de capsule, pentru administrare orală, conform revendicărilor de la 1 la 7, caracterizată prin aceea că, într-o variantă este constituită din 0,5 la 60% în greutate sodiu fluvastatin; 25 la 40% în greutate carbonat de calciu; 0,5 la 10% în greutate bicarbonat de sodiu și 20 la 35% în greutate celuloză micro- cristalină.
9. Compoziție farmaceutică, sub formă de capsule, pentru administrare orală, conform revendicărilor de la 1 la 7, caracterizată prin aceea că, într-o altă variantă, este constituită din 0,5 la 60% în greutate sodiu fluvastatin: 5 la 20% în greutate carbonat de calciu; 5 la 20% în greutate bicarbonat de sodiu și 50 la 65% în greutate celuloză microcristalină.