RO109332B1 - Procedeu pentru prepararea unor analogi ai 13,14-dihidroderivatilor de prostaglandina - Google Patents

Procedeu pentru prepararea unor analogi ai 13,14-dihidroderivatilor de prostaglandina Download PDF

Info

Publication number
RO109332B1
RO109332B1 RO92-200479A RO92200479A RO109332B1 RO 109332 B1 RO109332 B1 RO 109332B1 RO 92200479 A RO92200479 A RO 92200479A RO 109332 B1 RO109332 B1 RO 109332B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
mmol
dihydro
compound
alkyl
general formula
Prior art date
Application number
RO92-200479A
Other languages
English (en)
Inventor
Bahram Resul
Original Assignee
Kabi Pharmacia Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kabi Pharmacia Ab filed Critical Kabi Pharmacia Ab
Publication of RO109332B1 publication Critical patent/RO109332B1/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
    • C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Prezenta invenție se referă, la un procedeu pentru prepararea unor analogi ai 13,14dihidroderivați de prostaglandină, intermediari pentru obținerea de 13,14-dihidro-17-fenil trinor derivați ai prostaglandinei E și F, compuși cu activitate terapeutică. Analogii de 17fenilprostaglandină (PGF) prezintă o activitate oculară hipotensivă cu o iritare oculară minimă și hiperemie conjunctivă minimă.
Este cunoscut ca derivații de prostaglandină sunt deosebit de interesanți ca agenți de reducere a presiunii intraoculare (Brevete US 3962321; 4599353 și EP 87/1037149; 344235; 364417). Față de utilizarea practică a anumitor derivați de prostaglandină ca medicamente pentru tratarea glaucomului sau hipertensiunii oculare, un factor limitativ îl constituie proprietatea acestora de a provoca iritări superficiale și vasodilatări la nivelul conjunctivei. Mai mult, este probabil ca prostaglandinele să aibă un efect iritant asupra nervilor senzitivi ai corneei. Astfel, în ochi au Ioc efecte secundare locale atunci când se administrează cantități mici de prostaglandină, cantități care sunt sub nivelul necesar pentru a se obține o reducere maximă a presiunii. S-a găsit, de exemplu, că din acest motiv, este imposibil să se utilizeze clinic α-1-izopropil esterul de PGF2 în cantități care ar produce reducerea de presiune. Prostaglandinele, fiind autacoizi naturali, sunt foarte eficienți din punmct de vedere farmacologic și afectează, atât nervii senzitivi, cât și musculatura netedă a vaselor de sânge. Datorită efectelor produse prin administrarea PGF2a și a esterilor săi în ochi, adică pe lângă reducerea presiunii și iritarea și hiperemia (creșterea debitului de sânge), dozele practicate curent în testele clinice sunt foarte mici. Iritarea produsă la aplicarea PGF2q. sau a esterilor săi este cea simțită la prezența unui corp străin în ochi și este însoțită de o lăcrimare abundentă.
Este cunoscută astfel utilizarea anumitor derivați de prostaglandină pentru tratamentul glaucomului sau a hipertensiunii oculare. în acești derivați catena omega a fost modificată ținând cont de caracteristicile prezenței inelului aromatic. (WO 89/03384 și 90/02553).
Printre compușii prezentați în brevetele susamintite sunt analogii 13,14-dihidro PGF, și în special,cei 13,14-dihidro-17-fenil-trinorPGF2a care prezintă o selectivitate înaltă în scăderea IOP fără a da efecte secundare nedorite.
Sinteza acestor molecule complicate este foarte complexă deoarece implică un număr mare de reacții. Este de mare importanță ca pe lângă randamentele ridicate să nu se obțină compuși intermediari sau resturi de reactanți în produsul dorit pentru a nu provoca efectele secundare amintite.
Procedeul, conform invenției, înlătură dezavantajele sus-menționate prin aceea că, în scopul obținerii de intermediari pentru producerea analogilor 13,14-dihidro-17-fenil ai
PGF2 și PGE, cu formula generală I (8):
(I) în care, R reprezintă hidrogen, unul sau mai 10 mulți atomi de halogen, hidroxil, cian, alchil de preferință cu 1...4 atomi de carbon, hidroxialchil, trifluormetil sau substituienți aromatici sau heteroaromatici la inelul aromatic, Rj și R2 reprezintă fiecare hidrogen, 15 alchil, de preferință cu 1...4 atomi de carbon, hidroxil, halogen sau hidroxialchil și P este o grupă de protecție, se hidrolizează un compus cu formula generală II (4):
în care, R, Rn R2 au semnificațiile sus- 30 menționate și PPB reprezintă o grupă fenilbenzoil, cu carbonat de potasiu sau hidroxid de sodiu, în metanol, cu formarea compusului cu formula generală III (6):
(HI) în care, R, Rt și R2 au semnificațiile de mai sus, care după protejarea oxigenului de la atomul de carbon 15, cu tetrahidropiran și obținerea compusului cu formula generală IV (7):
(IV) în care R, Rj , R2 și P au semnificațiile de mai sus, este redus pe catalizator de paladiu/cărbune sau platină, în solvent, de preferință tetrahidrofuran sau etanol pentru formarea compusului dorit.
Procedeul, conform invenției, prezintă ca avantaje obținerea de intermediari cu randamente cantitative.
Procedeul este ilustrat prin schema de reacție 1 pentru prepararea esterilor sau amidelor 13,14-dihidro-17-fenil-18,19,20-trinor PGE2 sau PGF2 „.
5 Schema 1 6
în schema de reacție 1 substituenții R, Rn R2, PPB au semnificațiile sus-menționate, P fiind o grupă protectoare, de exemplu, ester tetrahidropiranil, eter trimetilsilil, eter terțbutildimetilsilil, ester p-fenilacetat. Linia punctată (....) indică că substituenții sunt în configurație sub planul molecule, forma triunghiulară (-) indică configurația deasupra planului moleculei, iar linia ondulată (--) indica un substituent care este deasupra și dedesubtul planului moleculei.
Schema de reacție este ilustrată pentru sinteza esterilor izopropil ai PGF, dar orice analog poate fi preparat conform acestei metode.
în procedeul conform prezentei invenții, ilustrat în schema 1, pentru prepararea analogilor 13,14-dihidro-17-fenil PGF s-a folosit lactona -(-) Coreys (4), ușor accesibilă și lactona biciclică corespunzătoare formulei 1. Alcoolul primar al lactonei 1 este oxidat cu un agent oxidant blând la aldehida 2, folosind metoda modificată Pfitzner Moffat, cu diciclohexilcarbodiimidă (DCC), dimetilsulfoxid (DMSO) și acid fosforic în dimetoxietan (DME), care este reacționată în continuare, fără izolare, cu dimetil-2-oxo-4fenilbutilfosfonat folosind metoda EmmonHormer pentru a da 3, cetona α,/3-nesaturată cristalină, rezultată este redusă stereoselectiv cu tri-sec-butil-borohidrura la -120°C, obținându-se 70% hidroxil-izomerul S față de izomerul R; o altă alternativă este că borohidrura de sodiu, în prezența clorurii de ceriu, în metanol, la -78°C, reduce cetona nesaturată cu selectivitate mai mică, epimerii fiind separați cromatografie pe silicagel, obținându-se 4 cu randament 50%. Grupa fenilbenzoil este îndepărtată prin hidroliză bazică folosind, de exemplu, carbonat de potasiu sau hidroxid de sodiu într-un solvent adecvat, cum ar fi metanolul, dând compusul 6. S-a găsit că alcoolul alilic în 4 este dezoxigenat la hidrogenarea dublei legături pe catalizator de paladiu și pierderea oxigenului are loc concomitent cu saturarea dublei legături în proporție de 30%. Este necesar să se protejeze cu o grupă protectoare, de exemplu, tetrahidropiran, pentru a da 7, care este redus, sub atmosferă de hidrogen, folosind un catalizator cum ar fi Pd-C sau Pt, într-un solvent adecvat cum ar fi THF sau etanolul cu formarea compusului 8 cu randament cantitativ. Eterul bis-tetra-hidropiranil este tratat cu hidrură de diizobutil aluminiu, în toluen, la 78°C, pentru a forma 9 cu ran dament cantitativ, urmată de reacția Wittig cu bromură de (4-carboxibutil)trifenilfosfoniu și cu metil sulfinilmetida de sodiu pentru a forma acidul 10, care este reacționat în continuare, fără izolare, cu iodură de izopropil și DSU pentru a forma esterul corespunzător cu formula 11, care este izolat și tratat cu piridin-4toluensulfonat în etanol pentru a elimina grupele protectoare tetrahidropiranil, obținându-se în final produsul dorit 12.
Bis-tetrahidropiranil eterul 11 este tratat cu piridină-clorocromat adsorbită pe alumină (M.C.Dart și H.B.Henbest, Nature 183 (1959), 817), în diclormetan și se obține derivatul corespunzător PGE 21, care este izolat și tratat cu piridin-4-toluensulfonat în etanol cu formarea esterului 17-fenil-18,19,20trinor-PGE2-izopropil 22. Dezoxigenarea poate fi diminuată mult prin folosirea unei sări de metal alcalin, de exemplu, azotat de sodiu sau potasiu, amestecată cu un catalizator cum ar fi Pd-C saau Pt, într-un solvent adecvat cum ar fi etanolul.
Invenția se referă la un procedeu pentru prepararea derivaților 13,14-dihidro-l 7fenil-18, 19, 20 trinor PGE și PGF cuprinzând etapa de hidrogenare a dublei legături într-un compus intermediar:
fără dezoxigenarea alcoolului alilic pentru a forma unul din compușii intermediari:
(I)
//
0ΡΡΒ OH R2 (II) în care R, Rt, R2, R3 și P au semnificațiile date anterior.
Se dă în continuare un exemplu de realizare a procedeului, conform invenției, cu referire la schema de reacție 1, în care substituenții Rlț R2 și R3 sunt fiecare hidrogen, P este O-izopropil și fenilul este nesubstituit.
Prepararea esterului 13,14-dihidro-17fenil-18,19,20-trinor-PGF; „-izopropilic.
Etapa a. Prepararea l-(S)-2-oxa-3oxo-6R-formil-7R-(4-fenilbenzoloxi)-cis-biciclo[3,3,0]-octan 2
Un amestec de 20 g (56,8 mmol) alcool 1, 35,1 g DDC (170,0 mmol), 35,5 g (454 mmol) DMSO și 80 ml DME se agită mecanic, sub atmosferă de azot, la temperatura ambiantă, timp de 5 min, după care se adaugă o porțiune de 3,3 g (28,4 mmol) acid orto fosforic. După agitare timp de 2 h, perioadă în care reacția se desfășoară complet (urmărire prin cromatografie în strat subțire-TLC), precipitatul rezultat se filtrează și se spală cu DME, obținându-se aldehida brută nestabilă 2, Rf = 0,32 (silicagel, EtOAc:toluen 2:1).
Etapa b. Prepararea l-(S)-2-oxa-3oxo-6R-[3-oxo-5-feml-l-transpentenil]7R-(4fenilbenziloxi)-cis-biciclo-[3,3,OJ-octan 3
La o suspensie de 2,2 g (74 mmol)
NaH 80% cu n-pentan pentru a îndepărta uleiul mineral, în 150 ml DME, sub atmosferă de azot, se adaugă în picături 20,9 g (81,6 mmol) 2-oxo-4-fenilbutilfosfonat de dimetil, preparat conform metodei Corey (E.J.Corey și G.T.Kwiatkowski J.Amer.Chem.Soc. 88 (1966) 5654), în 50 ml DME și se agită mecanic timp de o oră, la temperatura camerei. Amestecul se răcește la -10°C și se adaugă o aldehidă brută 2, în picături. După 15 min la 0°C și o oră la temperatura camerei (urmărire prin TLC), amestecul de reacție se neutralizează cu acid acetic glacial, se îndepărtează solventul și la reziduu se adaugă 150 ml acetat de etil, se spală cu 50 ml apă și cu 50 ml saramură. Stratul organic se usucă pe sulfat de sodiu anhidru. Solventul se îndepărtează sub vid și precipitatul rezultat se filtrează și se spală cu eter rece. Compusul 3 este o substanță cristalină cu punct de topire
134....135,5°C; randament 28 g (63%); Rf=0,55 (silicagel, EtOAc:toluen 2:1); [a]20 D = -116 (C =1,26, CH3CN);
Ή-RMN (CDC13/TMS): σ = 2,9 (m,8H), 5,1 (t, 1H), 5,3 (%,1H), 6,2 (d,lH), 6,7 (dd,lH), 7,1-7,6 (m,10H), 8,l(d,4H).
Etapa c (varianta A și B). Prepararea l-(S)-2-oxa-3-oxo-6R[3S-hidroxi-5-fenil-ltranspentenil]-7R-(4-fenilbenzoiloxi)cis-biciclo[3,3, OJ-octan 4
Metoda A
La o soluție , sub agitare, de 0,5 g (13,55 mmol) tri-sec-butilborohidrură în 30 ml 1:1 de THF:eter, la -120°C, sub atmosferă de azot, se adaugă, în picături, după o oră, o soluție de 5 g (10,125 mmol) enonă răcită la -78°C (urmărire prin TLC). Amestecul de reacție se stinge prin adăugare de clorură de amoniu saturată. Temperatura se ridică la +0°C, se adaugă apă și se transferă amestecul într-o pâlnie de separare, se diluează cu 50 ml acetat de etil și se spală cu 25 ml saramură. Faza organică se usucă pe sulfat de sodiu, se concentrează și se cromatografiază (silicagel, acetat de etil) obținându-se un produs cristalin 4, randament 3 g (60%), Rf = 0,5 (silicagel, EtOAc); [a]25 D = 101,59 (C=0,69 CH3CN); Ή-RMN (CDC1/TMS) : σ = 4,1 (9,1H), 5,05 (m,lH), 5,3 (9,1H), 7,1-7,6 (m,10H), 8,1 (d,4H).
Metoda B
La un amestec de 5 g (10,3 mmol) enonă și 1,55 g (4 mmol) clorură ceroasă heptahidrat în 30 ml metanol și 15 ml diclormetan, sub agitare, la -78°C și în atmosferă de azot, se adaugă treptat 0,24 g borohidrură de sodiu (6,3 mmol). După 30 min (urmărirea reacției prin TLC) amestecul de reacție se stinge prin adăugare de clorură de amoniu saturată. Se extrage apoi cu 50 ml acetat de etil, se usucă pe sulfat de sodiu anhidru, se evaporă și se cromatografiază (silicagel, acetat de etil) obținându-se 4, sub forma unui produs cristalin alb cu punct de topire 128,2... 129°C, randament 1,7 g(37%).
Etapa d. Prepararea l-(S)-2-oxa-3oxo-6R[3S-hidroxi-5-fenil-l-transpentenil]-7Rhidroxi-cis-biciclo-[3,3,0]-octan 6
La o soluție de 9,8 g (20,0 mmol) lactonă 4, în loc de metanol se adaugă 1,7 g (12 mmol) carbonat de potasiu și se agită la temperatura camerei timp de 3 h (urmărire prin TLC). Amestecul se neutralizează cu 40 ml soluție HCI IN și produsul se extrage cu 2x50 ml acetat de etil. Faza organică se usucă pe sulfat de sodiu și se evaporă la sec. Produsul brut se cromatografiază (silicagel, acetat de etikacetonă 1:1). Se obține compusul 6. sub forma unui ulei incolor; randament 4,9 g(85%); [a]20 D = -20,48 (C=2,5 CH3CN); Rf = 0,31 (silicagel, EtOAc): Ή-RMN (CDC13/TMS): σ =1,9 (m,2H), 2,7 (m,4H), 3.9 (9,1H), 4,1 (m,lH), 4,9 (m,lH), 5,5 (m.lH), 5,6 (m,lH), 7,2 (m,5H).
Etapa e. Prepararea l-(S)-2-oxa-3oxo-6R-[3S-(2-tetrahidropiraniloxi)-5-fenil-ltranspentenil]-7R-(2-teîrahidropiraniloxi)-cisbiciclo[3,3,0]- octan 7
La o soluție de 3,3 g (11,6 mmol) alcool 6 și 4,4 g (52 mmol) dihidropiran în 50 ml diclormetan, sub agitare, sub atmosferă de azot, se adaugă 0,3 g (1,15 mmol) piridin-4toluensulfonat. Amestecul se lasă la temperatura camerei timp de 16 h (urmărire prin TLC), soluția se stinge cu 10 ml metanol și solventul se îndepărtează în vid. Reziduul se diluează cu 100 ml eter, se trece într-o pâlnie de separare, se spală cu 30 ml saramură după care stratul organic se usucă pe sulfat de sodiu. După concentrare în vid se obține 7, sub forma unui ulei incolor care se utilizează direct în următoarea etapă; Rf=0,57 (silicagel, eter).
Etapaf. Prepararea l-(S)-2-oxa-3-oxo6R-[3R-(2-tetrahidropiraniloxi)-5-fenil-lpentil]-7R-(2-tetrahidropiraniloxi)-cis-biciclo[3,3,0]-octan 8
Se dizolvă 5,5 g (11,7 mmol) de lactonă 7 în 100 ml TMF și se agită sub atmosferă de hidrogen timp de 4 h (urmărirea prin TLC) în prezență de 2,1 g catalizator Pd-
C. Filtrarea prin strat de celităeste urmată de concentrare și se obține 8, sub forma unui ulei incolor care se utilizează direct în etapa următoare; randament 5,3 g (97%); Rf= 0,55 (silicagel, EtOAc); Ή-RMN (CDC13/TMS): σ =4,6 (m,lH), 4,9 (m,lH), 7,2 (m,5H).
Etapa g. Prepararea l-(S)-2-oxa-3hidroxi-6R-[3R-(2-tetrahidropiraniloxi)-5-fenil1 -pentil]- 7R-(2-tetrahidropiraniloxi)-cis-biciclo[3,3,0]-octan,9
La o soluție de 5,5 g (11,7 mmol) lactonă de mai sus 8 în 60 ml toluen uscat se adaugă, în picături, sub agitare, la -78°C, o soluție de 2,0 g (14,0 nunei) hidrură de diizobutilaluminiu 1,5M în toluen. După agitare timp de 2 h (urmărire prin TLC), amestecul de reacție se stinge prin adăugare de 60 ml metanol. Temperatura se ridică la temperatura camerei și se ccatinuă agitarea încă 3...4 h. După filtrare, filtratul se concentrează sub vid. Lactolul9se obține sub forma unui ulei incolor; randament 3,8 g (76%); Rf=0,42 (silicagel, EtOAc).
Etapa h. Prepararea 13,34-dihidro-l 7fenil-18,19,20-trinor-PGF210
Se adaugă, în picături, 4,1 g (40,9 mmol) metilsulfinilmetidă de sodiu proaspăt preparată din hidrură de sodiu și DMSO, la o soluție de 5,5 g (20,5 mmol) bromură de 4carboxibutil trifenilfosfonil în 40 ml DMSO. La soluția roșie de ilidă obținută se adaugă în picături o soluție de 2,3 g (5,8 nămol) lactol 9 în 15 ml DMSO și amestecul se agită o oră (urmărire prin TLC). Amestecul de reacție se diluează cu 50 ml apă cu gheață, sc acidulează cu soluție apoasă de HCI IN s a extrage cu acetat de etil. Stratul organic se ssecă pe sulfat de sodiu și se concentrează în vid, obținânduse 10 sub forma unui ulei slab gălbui care se utilizează direct în etapa următoare; Rf=0,38 (silicagel, EtOAc)
Etapa i. Prepararea esterului 11,15bis-tetrahidropiraniloxi-13,14-dihidro-l 7-fenil18,19,20-trinor-PGF2 izopropil 11
La o soluție de 3,27 g (5,9 mmol) produs brut 10 în 25 ml acetonă, se adaugă, în picături, sub agitare la ±0°C 6,25 g (41,0 mmol) DBU și amestecul se lasă să se încălzeazcă până la temperatura camerei, când se adaugă, în picături, 7,3 g (35,2 mmol) izopropiliodură, sub agitare, timp de 4 h (urmărire prin TLC). Amestecul este apoi trecut într-o pâlnie de separare, se diluează cu 100 ml eter, se spală cu 30 ml saramură, 2x25 ml acid citric 3 % și 2x25 ml carbonat de sodiu 5%, se usucă pe sulfat de sodiu și se evaporă. După cromatografiere pe coloană (silicagel,eter) se obține esterul corespunzător 11 sub forma unui ulei incolor; randament 2,0 g (57%); Rf=0,58 (silicagel, eter); IR (rețea):V=3521. 2870, 1730, 1685, 1454, 1352, 1246, 1201, llll, 1024. Ή-RMN (CDCLj/TMS): σ =4,6 (m,lH), 5,0 (m,2H), 5,4 (m,2H), 7,2 (m,5H).
Etapa j. Prepararea izopropil esterului 13,14-dihidro-l 7-fenil-l 8,19,20-trinor PGF2 a 12
La o soluție de 1,97 g (3,25 mmol) ester 11 în 25 ml etanol se adaugă sub agitare 0,1 g (0,33 mmol) piridin-4-toluensulfonat și amestecul se încălzește la 50°C, timp de 3 h, perioadă în care reacția se desfășoară complet (monitorizare prin TLC). Amestecul se concentrează sub vid, reziduul se diluează cu 40 ml acetat de etil, se spală cu 20 ml apă și apoi cu 20 ml saramură. Stratul organic se usucă și după cromatografiere pe coloană (silicagel, acetat de etil) se obține produsul brut sub forma unui ulei incolor; randament lg (78%); Rf=0,24 (silicagel, EtOAc); [a]20 D = + 42,32 (C = 0,6, CH3CN); IR (rețea) = V=3387, 3060, 3024, 2978, 2932, 2863, 2361, 2346, 1728, 1653, 1603, 1560, 1507, 1497, 1453, 1438, 1374, 1311, 1248, 1181, 1146, 1109, 1029, 967, 820, 747, 723,
700, 665.
Ή-RMN (CDClj/TMS); σ = 1,2 (d,6H), 1,6 -1,9 (m,10H), 2,3 (t,4H), 2,6-2,9 (m,4H), 3,65 (m,lH), 3,9 (m,lH), 4,2 (m,lH), 5,0 (m,lH), 5,4 (m,2H), 7,2 (m,5H).
Etapa t. Prepararea esterului 11,15bis-tetrahidropiraniloxi-13,14-dihidro-l 7-fenil18,19,20-trinor-PGE2-izopropil 21
La o soluție, sub agitare, de 1,0 g (1,66 mmol) bw-tetrahidropiranileter 11 în 10 ml dicloretan se adaugă 1,4 g (8,66 mmol) clorocromat de piridină adsorbit pe alumină. După terminarea reacției se adaugă 50 ml eter, produsul se filtrează și se spală cu 50 ml eter. Stratul eteric se spală cu 2x30 ml bicarbonat de sodiu 5%, se usucă pe sulfat de sodiu și se evaporă sub vid. Produsul brut se cromatografiază pe coloană (silicagel, eter) obținându-se 21, sub formă unui ulei incolor; randament 43 %.
Etapa u. Prepararea esterului 13,14dihidro-17-fenil-l 8,19,20-trinor-PGF, izopropil 22
La o soluție de 0,4 g (0,67 mmol) ester de mai sus 21 în etanol, sub agitare, se adaugă 16,8 mg (0,07 mmol) piridin-4toluensulfonat și amestecul se încălzește la
5O...55°C o perioadă de timp de 3 h pentru desfășurarea completă a reacției (urmărire prin TLC). Amestecul se concentrează în vid, reziduul se diluează cu acetat de etil, în cantitate de 50 ml, se spală cu 20 ml apă și apoi cu 20 ml saramură. Stratul organic se usucă și după cromatografiere pe coloană (silicagel-acetat de etiLeter 2:1), se obține produsul pur 22, sub forma unui ulei incolor; randament 78%, Rf = 0,31 (silicagel, acetat de etil); Ή-RMN (CDC13/TMS): delta=\,2 (6H,d), 3,6 (lH,m), 4,1 (lH,m), 5,0 (lH,m), 5,3 (2H,m), 7,2 (5H,m).

Claims (1)

  1. Revendicare
    Procedeu pentru prepararea unor analogi ai 13,14-dihidroderivaților de prostaglandină, caracterizat prin aceea că, în scopul obținerii cu randamente cantitative de intermediari pentru producerera analogilor
    13,14-dihidro-17-fenil ai PGF2 și PGE, cu formula generală I:
    în care, R reprezintă hidrogen, unul sau mai 10 mulți atomi de halogen, hidroxil, cian, alchil de preferință cu 1...4 atomi de carbon, hidroxialchil, trifluormetil sau substituenți aromatici sau heteroaromatici la inelul aromatic, R, și R, reprezintă fiecare hidrogen, 15 alchil, de preferință cu 1...4 atomi de carbon, hidroxil, halogen sau hidroxialchil și P este o grupă de protecție, se hidrolizează un compus cu formula generală II:
    (II) menționate și PPB reprezintă o grupă fenilbenzoil, cu carbonat de potasiu sau hidroxid de sodiu, în metanol, cu formarea compusului cu formula generală III:
    (III) în care, R, Rj și R2 au semnificațiile de mai sus, care după protejarea oxigenului de la atomul de carbon 15, cu tetrahidropiran și obținerea compusului cu formula generala IV:
    (IV) în care, R, R15 R2 și P au semnificațiile de mai sus, este redus pe catalizator de paladiu/cărbune sau platină, în solvent, de preferință, tetrahidrofuran sau etanol pentru formarea compusului dorit.
    în care, R, R1? R2 au semnificațiile sus-
RO92-200479A 1990-08-08 1991-08-08 Procedeu pentru prepararea unor analogi ai 13,14-dihidroderivatilor de prostaglandina RO109332B1 (ro)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9002596A SE9002596D0 (sv) 1990-08-08 1990-08-08 A method for synthesis of prostaglandin derivatives
PCT/SE1991/000525 WO1992002496A1 (en) 1990-08-08 1991-08-08 A method for synthesis of prostaglandin derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO109332B1 true RO109332B1 (ro) 1995-01-30

Family

ID=20380110

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RO92-200479A RO109332B1 (ro) 1990-08-08 1991-08-08 Procedeu pentru prepararea unor analogi ai 13,14-dihidroderivatilor de prostaglandina

Country Status (11)

Country Link
EP (1) EP0495069B1 (ro)
JP (1) JP2670521B2 (ro)
AT (1) ATE133162T1 (ro)
BG (1) BG61143B1 (ro)
CA (1) CA2067341C (ro)
DE (1) DE69116541T2 (ro)
HU (1) HUT62874A (ro)
RO (1) RO109332B1 (ro)
RU (1) RU2073668C1 (ro)
SE (1) SE9002596D0 (ro)
WO (1) WO1992002496A1 (ro)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5223537A (en) * 1991-07-23 1993-06-29 Kabi Pharmacia Ab Method and composition for treatment of gastric and duodenal disorders
US5516796A (en) * 1994-03-24 1996-05-14 Kabi Pharmacia Ab Thioprostaglandins and -prostaglandin-like compounds and therapeutic uses thereof
US6169111B1 (en) 1995-06-07 2001-01-02 Alcon Laboratories, Inc. Conformationally rigid aryl prostaglandins for use in glaucoma therapy
GB0112699D0 (en) 2001-05-24 2001-07-18 Resolution Chemicals Ltd Process for the preparation of prostglandins and analogues thereof
GB0126076D0 (en) * 2001-10-31 2001-12-19 Cascade Biochem Ltd Improvements relating to prostaglandins and their analogues
JP2008037782A (ja) * 2006-08-04 2008-02-21 Daiichi Fine Chemical Co Ltd プロスタグランジン誘導体の製造方法
US7642370B2 (en) 2006-08-07 2010-01-05 Daiichi Fine Chemical Co., Ltd. Method for preparing prostaglandin derivative
US20110293549A1 (en) 2009-02-03 2011-12-01 Athena Cosmetics, Inc. Composition, method and kit for enhancing hair
NZ599316A (en) 2009-10-16 2013-02-22 Cayman Chemical Co Inc Process for the preparation of f-series prostaglandins
US9238621B2 (en) * 2011-06-02 2016-01-19 Chinoin Zrt Processes for the preparation of prostaglandin amides

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES416865A1 (es) * 1972-07-13 1976-03-01 Pfizer Procedimiento para preparar w-pentanorprostaglandinas sus- tituidas en la posicion 15.
US3962312A (en) * 1972-09-21 1976-06-08 Ono Pharmaceutical Company 9,11,15-Trihydroxy prost-5-enoic acid analogues

Also Published As

Publication number Publication date
CA2067341C (en) 1997-09-30
RU2073668C1 (ru) 1997-02-20
AU8391591A (en) 1992-03-02
AU645129B2 (en) 1994-01-06
EP0495069B1 (en) 1996-01-17
EP0495069A1 (en) 1992-07-22
BG61143B1 (bg) 1996-12-31
ATE133162T1 (de) 1996-02-15
SE9002596D0 (sv) 1990-08-08
DE69116541D1 (en) 1996-02-29
JP2670521B2 (ja) 1997-10-29
WO1992002496A1 (en) 1992-02-20
CA2067341A1 (en) 1992-02-09
JPH05502043A (ja) 1993-04-15
HUT62874A (en) 1993-06-28
BG96194A (bg) 1993-12-24
DE69116541T2 (de) 1996-09-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5166174A (en) Prostaglandins E and anti-ulcers containing same
US6265440B1 (en) Prostaglandins E and anti ulcers containing same
US5321128A (en) Prostaglandin derivatives for the treatment of glaucoma or ocular hypertension
KR100526282B1 (ko) 디플루오로프로스타글란딘유도체및그의용도
FI92690B (fi) Menetelmä farmakologisesti aktiivisten 13,14-dihydro-17-fenyyli-18,19,20-trinor-PGF2 -alkyyliestereiden valmistamiseksi
US5534547A (en) Prostaglandins of the D series, and tranquilizers and soporifics containing the same
US5225439A (en) Prostaglandins E and anti ulcers containing same
US20010023258A1 (en) Use of cloprostenol and fluprostenol analogues to treat glaucoma and ocular hypertension
EP0930296B1 (en) Fluorinated prostaglandin derivatives and medicines
EP0284180B1 (en) Prostaglandins e and anti ulcers containing same
JP2011037861A (ja) Ｃ１６不飽和ｆｐ−選択的プロスタグランジン類縁体
DE2365035A1 (de) Prostaglandin-analoge
RO109332B1 (ro) Procedeu pentru prepararea unor analogi ai 13,14-dihidroderivatilor de prostaglandina
JP2001514628A (ja) 緑内障治療に用いるための１３−チアプロスタグランジン
US5359095A (en) Method for synthesis of prostaglandin derivatives
AU2001233286B2 (en) Internal 1,15-lactones of fluprostenol and related prostaglandin F2alpha analogs and their use in the treatment of glaucoma and intraocular hypertension
CA1091664A (en) Prostaglandin derivatives
AU2001233286A1 (en) Internal 1,15-lactones of fluprostenol and related prostaglandin F2alpha analogs and their use in the treatment of glaucoma and intraocular hypertension
US4346228A (en) Novel 11-oxoprostaglandin derivatives
AU645129C (en) A method for synthesis of prostaglandin derivatives
US4258053A (en) Thienyl-prostaglandins and process for their manufacture
IE45606B1 (en) Prostanoic acid derivatives and processes for their preparation
CH624100A5 (ro)
US4048198A (en) Certain 8-(2-tetrahydrofuryl)octanoic acid compounds with prostaglandin like biological effects
GB2225573A (en) 13,14-dihydro-15-keto-PGFs