DE2365035A1 - Prostaglandin-analoge - Google Patents
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Description
Prostaglandin-Analoge
Die Erfindiong betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung
von Prostaglandin-Analogen und neue Prostaglandin-Analoge und Mittel, in denen sie enthalten sind.
Prostaglandine sind Derivate der Prostancarbonsäure der folgenden Formel
Es sind verschiedene Arten von Prostaglandinen bekannt, wobei
die Arten inter alia sich in der Struktur und in den Substituenten
des alicyclischen Ringes unterscheiden. Beispielsweise besitzen die alicyclischen Ringe der Prostaglandine
E(PGE), F(PGF) und A(PGA) die Strukturen
U O 9 κ ')·', / 1 1 1 O
II
III
IV
Diese Verbindungen werden entsprechend der Lage der Doppelbindungen)
in der Seitenkette(n), die an den 8- und 12-Stellungen
des alicyclischen Ringes stehen, weiter unterteilt.· Somit besitzen PG-1-Verbindungen eine trans-Doppelbindung
zwischen C1^-C1/ (trans- Δ -5J, PG-2-Verbindungen eine cis-Doppelbindung
zwischen C^-C,- und eine trans-Dop-oelbindung
zwischen C1-^-C1 r(eis- Δ- , trans-/x ^) und PG-3-Verbindungen
-Cg und C17-C1Q und
eine trans-Doppelbindung zwischen C^^-C^^icis-^ , trans- Δ ■*,
a (PGF1a)
besitzen cis-Doppelbindungen zv/ischen C^-g
eine trans-Doppelbindung zv/ischen C^^-C^ici
cis-2i ). Beispielsweise sind Prostaglandin und Prostaglandin E1 (PGE1) durch die folgenden Strukturen
V und VI gekennzeichnet.
OH .
5 COOH
OH
COOK
AOSn/7/1110
Die Strukturen von PGF2a und PGE2 als Glieder der PG-2-Gruppe
entsprechen denen der Formeln V und VI mit einer eis-' Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen in den Stellungen
5 und 6. Verbindungen, in denen die Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen in den Stellungen 13 und
von Verbindungen der PG-1-Gruppe durch Äthylen(-CH2CH2-) ersetzt
ist, sind als Dihydro-prostaglandine bekannt, beispielsweise Dihydro-prostaglandin-F1a (Dihydro-PGF^) und
Dihydro-prostaglandin-E^ (Dihydro-PGE^).
Prostaglandine sind allgemein dafür bekannt, daß sie pharmakologische
Eigenschaften besitzen. Beispielsweise stimulieren -sie die glatten Muskeln, besitzen Blutdruck senkende,
diuretische^bronchodilatatorische und antilipolytische Aktivitäten
und sie inhibieren weiterhin die Blutplättchen-Aggregation und die MagensäureSekretion und sind dementsprechend
wertvoll bei der Behandlung von Hypertension, Thrombosis, Asthma und gastro-intestinalen Ulcera, bei der Induktion von
Wehen und der Schwangerschaftsunterbrechung bei schwangeren v/eiblichen Säugetieren, bei der Verhinderung von Arteriosclerosis
und als diuretische Mittel. Sie sind fettlösliche Verbindungen, die in geringen Mengen aus verschiedenen Geweben
von Tieren erhätlich sind, die Prostaglandine im lebenden Körper abscheiden.
Beispielsweise besitzen PGE- und PGA-Verbindungen eine inhibierende
Wirkung auf die Magensäuresekretion und können dementsprechend bei einer Behandlung von Magengeschwüren
verwendet werden. Sie inhibieren ebenfalls die Freigabe von. freien Fettsäuren, die durch Epinephrin induziert wird,
und als Folge davon vermindern sie die Konzentration der freien Fettsäure im Blut und sind dementsprechend bei der
Verhinderung von Arteriosclerosis und übermäßigem Fettgehalt des Blutes nützlich. PGE^ inhibiert die Aggregation der
Blutplättchen und entfernt ebenfalls Thrombus und verhindert Thrombose. PGE- und PGF-Verbindungen besitzen eine stimuli 0 9 8 2 7 / 1. 1 1 0
lierende Wirkung auf die glatten Muskeln und erhöhen die intestinale
Peristalsis. Diese Wirkungen deuten auf die therapeutische Vervrendung beim postoperativen Heus und als Abführmittel.
Weiterhin können PGE- und PGF-Verbindungen als
wehenanregende Mittel, als Abtreibungsmittel oder Schwangerschaftsunterbrechungsmittel
im ersten und zweiten Trimester, bei der Nachwehenabtreibung der Placenta und als orale konzeptionsverhütende
Mittel verwendet werden, da sie den Geschlechtszyklus von weiblichen Säugetieren regulieren. PGE-
und PGA-Verbindungen besitzen vasodilatorische und diuretische Aktivitäten. PGE-Verbindungen sind nützlich, um
das Leiden der Patienten bei cerebralen vaskularen Krankheiten zu mindern, da sie die cerebrale Blutströmung erhöhen,
und außerdem sind sie bei der Behandlung asthmatischer Zustände bei Patienten nützlich, da sie eine bronchidilatorische
Aktivität aufweisen.
In den vergangenen zehn Jahren .wurden Verfahren zur Herstellung
von Verbindungen entwickelt, die zu natürlichen Prostaglandinen oder Prostaglandin-Derivaten analog sind, um inter
alia neue Produkte zu finden, die die pharmakologischen Eigenschaften
der "natürlichen" Prostaglandine oder eine oder mehrere dieser Eigenschaften in verstärktem Ausmaß besitzen.
Es wurde gefunden, daß geringe Änderungen in der chemischen Struktur von den "natürlichen" Prostaglandinen die
pharmakologischen Eigenschaften der Prostaglandine beachtlich verändern und daß sie in einigen Fällen die therapeutische
Verwendbarkeit vernichten.
Ein Verfahren für die Herstellung von Prostaglandin-Analogen
zu PGE., in denen die trans-Doppelbindung zwischen C0-Cx
liegt, d.h. für trans-^1 -PGE. der Formel
4098X7/1110
COOH
VII
ΌΗ
ist bekannt. Das Verfahren, welches von Van Dorp in Annais
New York Academy of Sciences, 180, 1&5 (1971), beschrieben
wird, basiert auf einer biosynthetischen Umsetzung, bei der Vesikulärdrüsen für Samen von Schafen mit einer ungesättigten
Fettsäure als Substrat entsprechend dem Reaktionsschema
VIII
inkubiert werden.
Es ist jedoch schwierig und teuer, dieses Verfahren in großem Maßstab durchzuführen, bedingt durch die komplizierte Synthese
der ungesättigten Fettsäure und da teure Materialien von tierischem Ursprung verwendet werden müssen, die schwierig
zu erhalten sind.
Erfindungsgemäß wird ein neues Verfahren zur Herstellung von
2
trans-^ -PGE,. und anderen Prostaglandinen geschaffen, die eine trans-C2-C^-Doppelbindung besitzen und die pharmakologische Eigenschaften besitzen, die gleich sind wie die der natürlichen Prostaglandine oder die verstärkt sind. Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren ist es nicht erforderlich, teure Materialien, die von Schafen stammen, zu verwenden, und bei dem erfindungsgemäßen Verfahren werden Ausgangsmaterialien
trans-^ -PGE,. und anderen Prostaglandinen geschaffen, die eine trans-C2-C^-Doppelbindung besitzen und die pharmakologische Eigenschaften besitzen, die gleich sind wie die der natürlichen Prostaglandine oder die verstärkt sind. Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren ist es nicht erforderlich, teure Materialien, die von Schafen stammen, zu verwenden, und bei dem erfindungsgemäßen Verfahren werden Ausgangsmaterialien
4 0 9 R 2 7 / 1 1 1 0
236^035
- 6 verwendet,, die leicht erhältlich sind. .. "
Gegenstand der Erfindung ist ein neues chemisches Verfahren
2
zur Herstellung von trans-A -Prostaglandin-Analogen der allgemeinen Formel
zur Herstellung von trans-A -Prostaglandin-Analogen der allgemeinen Formel
COOH
of
A R1 IX
A R1 IX
OH
worin
worin
A eine Gruppe der Formel IV wie oben angegeben oder eine Gruppe der Formel
HA oder
bedeutet,
X -CHpCH2- oder trans-CH=CH- bedeutet,
R1 eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe
mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die
einen Phenylsubstituenten enthält oder die einen Cycloalkylsubstituenten
mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen enthält, bedeutet,
Rp ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder
verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und
/v^ anzeigt, daß die Hydroxylgruppe an das Kohlenstoffatom
in α- oder ß-Konfiguration gebunden ist,
2 7/1110 °™ΘΙΝΑ1- INSPBdTED
und die Alkylester davon, die 1 bis 10 Kohlenstoffatome in
einer geradkettigen oder verzweigten Kette enthalten, und die Cyclodextrinclathrate solcher Säuren und Ester und die
nichttoxischen (beispielsweise Natrium-)Salze der Säuren
der Formel IX.
Gegenstand der Erfindung sind ebenfalls alle Verbindungen der
allgemeinen Formel IX in "natürlicher" Form oder in ihrer enantiomeren Form oder die Mischungen davon, insbesondere
die racemische Form, die aus äquimolaren Mischungen der natürlichen
und der enantiomeren Form besteht.
Wie es für den Fachmann erkennbar ist, besitzen die Verbindungen, die durch die allgemeine Formel IX dargestellt werden,
mindestens drei ChiralitätsZentren, wobei sich diese drei
ChiralitätsZentren in den alicyclischen Ringkohlenstoffatomen
in den Stellungen der Gruppe A, die als 8 und 12 bezeichnet v/erden und an dem C-15-Atom befinden, an das eine Hydroxygruppe
gebunden ist. Weitere Chir&litätszeiitren traten auf,
wenn die alicyclische Gruppe A in der Stellung 11 an dem Kohlenstoffatom eine Hydroxygruppe enthält (d.h. wenn der
Ring die Formel HA besitzt) oder wenn in den Stollungen 9 und 11 Hydroxygruppen vorhanden sind (d.h. wenn der Ring
die Formel ΙΪΙΑ besitzt). Das Vorhandensein von Chiralität
führt, wie gut bekannt ist, zum Auftreten von Isomerie. Die Verbindungen der allgemeinen Formel IX besitzen jedoch
alle eine solche Konfiguration, daß die Seitenketten, die an den Ringkohlenstoffatomen in den Stellungen, die als 8
und 12 bezeichnet, gebunden sind, zueinander trans stehen. Dementsprechend fallen alle Isomeren der allgemeinen Formel
IX und deren Mischungen, die diese Seitenketten an die Ringkohlenstoff atome in den Stellungen 8 und 12 in der transKonfiguration
gebunden enthalten und die eine Hydroxygruppe in der 15-Stellung besitzen, unter den Umfang der
allgemeinen Formel IX.
v:.-./£■:;.,'!; - --ΛΖ A09827/111Q
Erfindungsgemäß werden trans-Δ -Prostaglandine der allgemeinen
Formel IX nach einem Verfahren hergestellt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Cyclopentan-Derivat der allgemeinen
Formel
OH
R^ eine 2-Tetrahydropyranylgruppe, unsubstituiert
oder substituiert mit mindestens einer Alkylgruppe^ oder eine 1-Äthoxyäthy!gruppe bedeutet,
X, Ry, und Rp die zuvor gegebenen Bedeutungen besitzen
und
/vw anzeigt, daß die OR^-Gruppe an das Kohlenstoffatom
in α- oder ß-Konfiguration gebunden ist, mit einem Alkylphosphonat der allgemeinen Formel
Il
(R4O)2PCH2COOR5 XI
umsetzt, worin
R. eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet und R1- eine geradkettige oder v.erzweigte Alkylgruppe,
die von 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, bedeutet,
gegebenenfalls den entstehenden trans-^ -Prostaglandinester
der allgemeinen Formel
OH
COOR_
XII
^3
4098 2 7/1110
worin X, R1, R2 , R^, R^ und ^»m die zuvor gegebenen Definitionen
besitzen, zu der entsprechenden Säure der allgemeinen Formel
COOH
XIII
hydrolysiert, worin X, R1, R2, R^ und 'vM die zuvor gegebenenen
Definitionen besitzen, und man gegebenenfalls mit per se bekannten Verfahren die 9a-Hydroxygruppe in Verbindungen der
allgemeinen Formeln XII und XIII in eine Oxogruppe überführt und die Tetrahydropyranyloxy- oder Äthoxyäthoxygruppen in der
2
entstehenden trans-^1 -Prostaglandinverbindung der allgemeinen Formel
entstehenden trans-^1 -Prostaglandinverbindung der allgemeinen Formel
Rg ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder
verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen,
Z C"'
JCSR
oder C=O bedeuten und
X, R^, R2, R^ und/V^. die zuvor gegebenen Definitionen
besitzen,
zu Hydroxygruppen hydrolysiert, wobei man eine PGS-Verbindung
oder PGF-Verbindung der allgemeinen Formel
0 U Il ■/ 7 / 1 1 1 0
COOR^
XV
erhält, worin X, R^, R2, Z, Rg und /w die zuvor gegebenen
Definitionen besitzen, und man gewünschtenfalls mit per se
bekannten Verfahren den PGE-alicyclischen Ring (Z bedeutet
C=O) in den einer PGA-Verbindung überführt. Der Ausdruck "per se bekannte Verfahren", wie er in der vorliegenden Anmeldung
verwendet wird, bedeutet Verfahren, die zuvor in der chemischen Literatur verwendet oder beschrieben wurden.
Die Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel XIV, die
neue Verbindungen sind und Gegenstand der Erfindung sind,
ο
können in trans-4 -Prostaglandine der allgemeinen Formel IX oder deren Alkylester durch Umsetzungen überführt werden, die im folgenden schematisch dargestellt werden.
können in trans-4 -Prostaglandine der allgemeinen Formel IX oder deren Alkylester durch Umsetzungen überführt werden, die im folgenden schematisch dargestellt werden.
0 3327/ 1 1 10
-. 11 -
XII
OH
alkalische
Hydrolyse
saure Hydrolyse-, XIII
Oxydation COOH
XIV(A)
,COQH
Dehydratisierun
OH
OH
XV(B)(PGSs)
XV(B)(PGSs)
COOH
XVI(PGAs)
40 9 8./'/ /1110
OH
oder
XII
Dehydratisierung O
COOR1
COOR,
XV(D)(PGEs)
XV(E)(PGAs)
worin die verschiedenen Symbole und Definitionen besitzen.
die zuvor gegebenen
Die Hydrolyse der Alkylester der allgemeinen Formel XII zu den entsprechenden Säuren der allgemeinen Formel XIII kann
entsprechend per se bekannten Verfahren durchgeführt werden, beispielsweise durch Behandlung des Esters in einem inerten
organischen Lösungsmittel (beispielsweise Tetrahydrofuran) mit einer wäßrigen Lösung aus Natrium- oder Kaliumhydroxyd
oder -carbonat.
Die Tetrahydropyranyloxy- und Äthoxyäthoxygruppen (-iu
in den Zwischenproduktverbindungen der allgemeinen Formeln XII, XIII und XIV (einschließlich XIVA und B) können in ·
Hydroxygruppen durch milde Hydrolyse mit einer wäßrigen Lösung
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einer organischen Säure, beispielsweise Essigsäure, oder mit
einer verdünnten anorganischen Säure, beispielsweise verdünnter
Chlorwasserstoffsäure, überführt werden. Vort.eilhafterweise
wird ein organisches Lösungsmittel, das mit Wasser mischbar ist wie Tetrahydrofuran oder ein Alkohol, verwendet, da
die Ausgangssäure der allgemeinen Formeln XV [einschließlich XV(A) und(B)] in Wasser praktisch unlöslich sind. Die Behandlung
der Verbindungen der allgemeinen Formeln XII, XIII und XIV kann bei einer Temperatur im Bereich von Umgebungstemperatur
bis 6O°C .(bevorzugt bei einer Temperatur unter 45°C)
mit einer Säuremischung wie mit einer Mischung aus Essigsäure,
Wasser und Tetrahydrofuran oder mit einer Mischung aus Chlorwasserstoff
säure mit Tetrahydrofuran oder Methanol erfolgen.
Der PGF-alicyclische-Ring in den Verbindungen der allgemeinen
Formeln XII und XIII kann in einen PGE-Ring [entsprechend den Formeln XIV(A) und.(B)] überführt werden, wobei man Verfahren
verwendet, die per se für die Umwandlung einer Hydroxygruppe in der 9-Stellung eines Prostaglandins in eine Oxogruppe bekannt
sind, beispielsweise mit einer Chromsäurelösung (die man beispielsweise aus Chromtrioxyd, Mangansulfat, Schwefelsäure
und Wasser erhält) oder mit Jones Reagens.
Die PGE-Verbindungen der allgemeinen Formel XV [Z bedeutet C=O, vergl. Formeln XV(B) und (D)] können in die entsprechenden
PGA-Verbindungen nach per se bekannten Verfahren überführt werden, beispielsweise kann man die PGE-Verbindungen
der Dehydratisierung unterwerfen, indem man eine "wäßrige
Lösung aus einer organischen oder anorganischen Säure· verwendet, die eine höhere Konzentration besitzt als die, die für
die Hydrolyse der Verbindungen der allgemeinen Formeln XII, XIII und XIV verwendet wurden, beispielsweise Essigsäure
oder Tn Chlorwasserstoffsäure, und man kann dann auf eine
Temperatur von 30 bis 60°C erwärmen.
U 09 8 2 7 / T 1 1 0
Die Umsetzung zwischen den Cyclopentanderivaten der allgemeinen
Formel X und den Alkylphosphonaten der allgemeinen
Formel XI (in Form der so gebildeten Natriumderivate, bei—
spielsweise durch Umsetzung von Natriumhydrid mit dem Alkylphosphonat
in einem inerten organi sehen Medium) wird unter den Bedingungen durchgeführt, die man. üblicherweise für eine
Wittig-Reaktion verwendet, beispielsweise ein inertes organisches Lösungsmittel und eine Temperatur, die 3O°C nicht überschreitet.
Die Reaktion wird bevorzugt durchgeführt, indem man eine starke Rase wie Natriumhydrid in einem inerten organischen
Medium (beispielsweise Tetrahydrofuran oder Dimethoxymethan)
suspendiert, Alkylphosphonat zufügt, um das
Natriumderivat unter Bildung von Viasserstoff zu bilden, und
die entstehende Lösung zu dem Natriumalkylphosphonat des Cyclopentanderivats
der allg.Formel X zufügt»Bei der Wittig-Reaktion
wird eine trans-Δ -Doppelbindung stereospezifisch gebildet und
eine Verbindung der allgemeinen Formel XII wird erhalten.
Die Cyclopentanderivate der allgemeinen Formel X, die neue
Verbindungen sind und die Gegenstand der vorliegenden Erfindung
sind, können durch eine Reihe von Umsetzungen hergestellt werden, die im folgenden schemätisch dargestellt
werden.
0 9 8- 2 77 11 1 Q
0-P=CHCH0COOH
XVII
katalytisch^ Reduktion
worin ψ eine Phenylgruppe und die anderen Symbole und
die zuvor gegebenen Bedeutungen besitzen.
Die Umsetzung zwischen den Bicyclo-octanen der allgemeinen Formel XVII und dem 2-Carboxyäthyliden-triphenylphosphoran
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(erhalten durch Umsetzung von Natriummethylsulfinylcarbanid
mit 2-Carboxyäthyl-triphenyl-phosphoniumbromid, welches
selbst aus 3-Brompropionsäure und Triphenylphosphin hergestellt wird) wird unter den normalen Bedingungen durchgeführt,,
die man bei einer Wittig-Reaktion verwendet, d.h. in einem inerten Lösungsmittel bei oder um Raumtemperatur.
Die Umsetzung wird bevorzugt in Dimethylsulfoxyd durchgeführt j, da die Phosphoranverbindung in anderen Lösungsmitteln,
beispielsweise Tetrahydrofuran, praktisch unlöslich ist. Für den besseren Ablauf der Wittig-Umsetzung sind mehr als
2 Mol-Äquiv. Phosphoranverbindung für ^edes Mol Bicyclooctanverbindung
erforderlich. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei einer Temperatur von 0 bis 40°C, bevorzugt bei
20 bis 30°Cj durchgeführt und ist üblicherweise nach ungefähr
1 bis 5 Stunden bei Labortemperatur bzw. Raumtemperatur beendigt. Das saure Produkt der Formel XVIII (eine Mischung
aus eis- Λ ^- und trans-Δ -Formen) kann aus der Reaktionsmischung durch bekannte Verfahren extrahiert werden und
durch Säulenchromatographie an Silikagel weiter gereinigt werden.
Die katalytisch^ Hydrierung von Verbindungen der allgemeinen
Formel XVIII kann folgendermaßen durchgeführt werden.
Der Hydrierungskatalysators d.h. ein Katalysator, der üblicherweise
für die Hydrierung von Doppelbindungen verwendet wird j wie die verschiedenen Formen von Platin, Palladium
oder Nickelj, wird in der entsprechenden Menge eines Lösungsmittels,
das als Reaktionsmedium wirkt, suspendiert und dann wird die Suspension in eine Vorrichtung gegeben, die für ein
katalytisches Reduktionsverfahren geeignet ist. Die Luft im Inneren der Vorrichtung wird durch Viasserstoff ersetzt und
eine Lösung der Gyclopentanverbindung in einem geeigneten inerten Lösungsmittel (beispielsweise Methanol, Äthanol,
Wasser, Dioxan oder Essigsäure oder eine Mischung aus zwei oder mehreren davon) wird zu der Suspension des Katalysators
zugegeben. Die Umsetzung findet bei ungefähr 0 bis 500C statt,
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bis das 1- oder 2-fache der molaren Menge an Wasserstoff
verbraucht wurde jenachdem ob gewünscht wird.oder nicht, die
trans-Doppelbindung, die zu dem Kohlenstoffatom, an das die OR^-Gruppe gebunden ist, benachbart steht in dem Ausgangsmaterial
der Formel XVIII zu reduzieren, oder ob die cis- oder trans-Doppelbindung in der ß-Stellung zu der Carboxygruppe
ebenfalls reduziert werden soll, wobei beispielsweise Zeiten von 0,5 bis 8 Stunden erforderlich sind. Nach Beendigung
der Umsetzung wird der Katalysator mit einem Filter entfernt und das. Filtrat wird konzentriert. Gewünschtenfalls
kann der Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt werden, wobei man Silikagel oder Silikagel, welches
mit Silbernitrat imprägniert ist, verwendet»
Es ist schwierig, die trans-Doppelbindung, die zu dem Kohlenstoffatom,
das die OR^-Gruppe trägt, benachbart ist, zu hydrieren, bedingt durch die sterische Hinderung durch die
Tetrahydropyranyloxy- oder Äthoxyäthoxy-Gruppe OR^. Die
Doppelbindung zwischen den Stellungen 3 und 4 kann durch geeignete Auswahl des Katalysators (Palladium ist zufriedenstellend)
, der Reaktionstemperatur und der Zeit reduziert werden.
Die Veresterung der Säuren der allgemeinen Formel XIX zu den Methylestern der allgemeinen Formel XX kann nach Verfahren
erfolgen, die per se zur Umwandlung der Carboxygruppe in eine Methoxycarbonylgruppe bekannt sind, beispielsweise durch
Umsetzung mit Diazomethan in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Diäthyläther bei milden Bedingungen.
Die Methylester der allgemeinen Formel XX können zu den entsprechenden
Aldehyden der allgemeinen Formel X nach Verfahren reduziert werden, die per se für die Umwandlung von Methoxycarbony!gruppen
zu Formylgruppen (-CHO) bekannt sind, beispielsweise durch Reduktion der Methylester mit Diisobutylaluminiumhydrid
in einem inerten organischen Lösungs-
409827/ 1110
mittel wie beispielsweise Toluol, bevorzugt bei niedriger Temperatur.
Die als Ausgangsmaterial verwendeten Alkylphosphonate der
allgemeinen Formel XI können gemäß dem von G.M.Kosolapoff s
in J.Amer.Chem.Sco. 68, 1103 (194O)5 beschriebenen Verfahren
entsprechend der Reaktionssequenz
0 NaOC2H5 O ClCH2COOR5 O
(R4O)2PH : — } (R4O)2PNa — —>
(R4O)2PCH2COOR5
synthetisiert werden, worin R4 und R,- die zuvor gegebenen
Definitionen besitzen.
Die Bicyclo-octanverbindungen der allgemeinen Formel XVII können hergestellt werden, indem man zu Beginn 2-0xa-3-oxo-6-xyn-formyl-7-anti-acetoxy-cis-bicyclo[3?3j0]octan
verv/endet [E.J. Corey et al9 J.Amer.Chem.Soc. 92S 397 (1970)] und
damit bekannte Verfahren durchführt (vergl. beispielsweise J.Amer.Chem.Soc. 21» 5675 (1969) und FR-PS 7 215 314
(Publikation Nr. 2 134 673)).
2
Trans-A -Prostaglandine der allgemeinen Formel IX, die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhalten werden, können in die Salze oder Ester überführt v/erden, bevorzugt in die Alkylester, die 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthalten.
Trans-A -Prostaglandine der allgemeinen Formel IX, die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhalten werden, können in die Salze oder Ester überführt v/erden, bevorzugt in die Alkylester, die 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthalten.
Die Salze können aus Verbindungen der allgemeinen Formel IX nach per se bekannten Verfahren hergestellt werden, beispielsweise
durch Umsetzung stochiometrischer Mengen der Säuren· der allgemeinen Formel IX und der entsprechenden Base,
beispielsweise mit dem Alkalimetallhydroxyd oder -carbonat, mit Ammoniumhydroxyd, mit Ammoniak oder einem Amin, in einem
geeigneten Lösungsmittel. Die Salze können durch Lyophilisation der Lösung oder wenn sie in dem Reaktionsmedium ausreichend
unlöslich sind, durch Filtration isoliert werden, gegebenenfalls nachdem ein Teil, des Lösungsmittels entfernt
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wurde. Bevorzugt sind die Salze nichttoxische Salze, d.h.
Salze, deren Kationen für den tierischen Organismus relativ unschädlich sind, wenn sie in therapeutischen Dosen verwendet
werden, so daß die günstigen pharmakologischen Eigen-
schäften der trans-A -Prostaglandine der allgemeinen Formel
IX durch Nebenwirkungen, die diesen Kationen zuzuschreiben sind, nicht beeinträchtigt werden. Bevorzugt sind die Salze
wasserlöslich. Geeignete Salze umfassen die Alkalimetall-, beispielsweise Natrium- und Kalium-, und die Ammoniumsalze
und die pharmazeutisch annehmbaren (d.h. nichttoxischen) Aminsalze. Amine, die zur Bildung solcher Salze mit Carbonsäuren
geeignet sind, sind gut bekannt und umfassen beispielsweise Amine, die sich theoretisch durch Ersatz von
einem oder mehreren der Wasserstoffatome des Ammoniaks durch
Gruppen ableiten, die, wenn mehr als ein Wasserstoffatom
ersetzt wird, .gleich oder unterschiedlich sein können, die
beispielsweise Alkylgruppen sein können, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten, oder Hydroxyalkylgruppen, die 1 bis 3
Kohlenstoffatome enthalten.
Ester der trans-A -Prostaglandine der allgemeinen Formel IX
können durch Umsetzung der Säuren mit (i) Diazoalkanverbindungen, beispielsweise Diazomethan, (ii) Alkoholen oder
Thiolen in Anwesenheit von Dicyclohexyl-carbodiimid als Kondensationsmittel
oder (iii) Alkoholen und anschließender Bildung eines gemischten Säureanhydrids durch Zugabe eines
tertiären Amins und dann eines Pivaloylhalogenids oder eines Arylsulfonyl- oder Alkylsulfonyl-halogenids (vergl.Belgische
Patentschriften 775 106 und 776 294) hergestellt werden.
Die trans-^d -Prostaglandine der allgemeinen Formel IX können
ebenfalls in Prostaglandinalkohole überführt werden, d.h.
Verbindungen, in denen die Carboxygruppe durch die Hydroxymethylen(d.h. -CH2OH)-Gruppe ersetzt wird, d.h. den Verbindungen
der allgemeinen Formel
409827/111Q
worin die verschiedenen Symbole und α-λα die zuvor gegebenen
Bedeutungen besitzen.
Die trans-Δ -Prostaglandinalkohole der allgemeinen Formel XXI können aus den Säuren der allgemeinen Formel IX durch
Verwendung des Verfahrens, das von Pike, Lincoln und Schneider
in J.Qrg.Chem« ^4, 3552-3557 (1969)? beschrieben ist,
beispielsweise durch Überführung der Säuren der allgemeinen Formel IX in deren Methylester und Überführung der Ester
in die Oxime und Reduktion der Oxime mit Lithiumaluminiumhydrids wobei Qximalkohole gebildet werden, und Hydrolyse
dieser mit beispielsweise Essigsäure hergestellt werden. Trans-Δ -PGF»alkohole können ebenfalls direkt durch Reduk-
tion von trans-A -PGF-Verbindungen der allgemeinen Formel
IX oder deren Methylester mit Lithiumaluminiumhydrid hergestellt werden. Die Älkoho!derivate der Prostaglandine der
allgemeinen Formel XXI besitzen pharmakologische Eigenschaften, die ähnlich sind der Säuren der allgemeinen Formel IX,
aus denen sie sich ableiten.
Die Prostaglandinverbindungen der allgemeinen Formel IX und deren Ester und die entsprechenden Alkohole der allgemeinen
Formel XXI können gewünschtenfalls in Cyclodextrinclathrate überführt werden. Die Clathrate können hergestellt v/erden,
indem man Cyclodextrin in Wasser und/oder einem organischen Lösungsmittel, welches mit Wasser mischbar ist, löst und
zu der Lösung die Prostaglandinverbindung in einem mit Wasser
mischbaren organischen Lösungsmittel zufügt. Die Mischung wird dann erwärmt und das gewünschte Cyclodextrinclathrat-
4 0 S H2 7 /1110
Produkt wird durch Konzentrierung der Mischung bei vermindertem
Druck oder durch Kühlen und Abtrennung des Produktes durch Filtration oder Abdekantieren isoliert. Das Verhältnis
von organischem Lösungsmittel zu Wasser kann entsprechend den Löslichkeiten der Ausgangsmaterialien und der Produkte
variiert werden. Bevorzugt soll die Temperatur während der Herstellung der Cyclodextrinclathrate nicht über 70°C steigen,
α-, ß- oder γ-Cyclodextrine oder deren Mischungen
können bei der Herstellung der Cyclodextrinclathrate verwendet werden. Die Umwandlung in die Cyclodextrinclathrate
dient dazu, die Stabilität der Prostaglandinverbindungen
zu erhöhen.
Prostaglandinverbindungen, die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhalten werden, und deren Ester und Alkoholderivate
und deren Cyclodextrinclathrate und deren nichttoxischen Salze besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, die für Prostaglandine auf selektive Weise typisch
sind, einschließlich insbesondere einer Blutdruck senkenden Aktivität, einer inhibierenden Aktivität auf die Blutplättchen-Aggregation,
einer inhibierenden Aktivität der Magensäuresekretion und der Magen-Ulcerbildung und einer bronchodilatatorisehen
Aktivität, und sie sind bei der Behandlung von Hypertension, bei der Behandlung von Krankheiten im peripheren
Kreislauf, bei der Vorbeugung und Behandlung von cerebraler Thrombose und myocardialer Infarktbildung, bei
der Behandlung der Magen-Ulcerbildung und bei der Behandlung von Asthma nützlich.
i6(R)-Methyl-trans-A -PGE.- ist in dieser Hinsicht wegen seiner
Eigenschaften besonders bevorzugt. Beispielsweise erhält man in einem Laborscreeningversuch mit i6(R)-Methyl-trans-
A -PGE1 die folgenden Ergebnisse: (a) einen 26 mm Hg Abfall
während 11 Minuten und einen 66 mm Hg Abfall während 18 Minuten
im Blutdruck von einem mit Allobarbital anaesthesierten
A. 09827/1110
Hund-durch intravenöse Verabreichung in Dosen von'Ο,Ό5 und
0,20/ug/kg Tierkörpergewicht und die Verbindung ist bei
dieser Wirkung um das 9,5-fache stärker als PGE^; (b) 50%ige
Inhibition der durch Adenosin-diphosphat induzierten Blutplättchen-Aggregation
in plättchenreichem Plasma von Kanin-
chen bei einer Dosis von 3»1 x 10™ /ug/ml, verglichen mit
Vergleichsproben, die entsprechende Dosis für PGE,, beträgt
8,8 χ 10" /Ug/ml; (c) eine Erhöhung in dem Magensäure-pH
von 2,0 bis 2,5 auf mindestens 4,0 in 50% der Ratten, die mit Pentagastrin behandelt sind,wenn es in einer Menge von
0,12(statisches Zahlenpaar OsO76 bis 0,190) /Ug/Tier/min.
durch den Magen gespült wirdj (d) 23,02%ige und 31»i4%ige
Inhibition von Stress-Ulcerbildung in Ratten [ erzeugt entsprechend
dem Verfahren von Takagi und Okabe, Jap.J.Pharmac.
18, 9-18 (1968)] durch orale Verabreichung in Dosen von 2
und 10/Ug/kg Tierkörpergewicht, und (e) 55,9%ige und 62,0%ige
Inhibition durch intravenöse Verabreichung bei Dosen von 0,05 bzw. 0,10 /Ug/kg Tierkörpergev/icht der Erhöhung des
Widerstands des Atmungstraktes, die durch Verabreichung von Histamin an Meerschweinchen induziert wird, bestimmt
entsprechend dem Verfahren von Konzett und Rossler, Arch.
exp. Path.Pharmak., 195, 71-74 (1940).
2 2
Weiterhin ergeben die trans-^ -PGE1, trans-Zi -PGA1 und trans-
A -Dihydro-PGE^, wenn sie intravenös Hunden, die durch AlIobarbital
anaesthesiert sind, in Dosen von. 1 /ug/kg Tierkörpergewicht,
0,2 /ug/kg Tierkörpergewicht bzw. 1/ug/kg Tierkörpergewicht
verabreicht werden, Erniedrigungen von 18 mm Hg^
20 mm Hg bzw. 18 mm Hg im Blutdruck. Trans-^2-PGE.j inhibiert
ebenfalls die durch Adenosin-diphosphat induzierte Blutplättchen-Aggregation
in plättchenreichem Plasma von Ratten und ebenfalls im menschlichen Blut und besitzt im Rattenblut
eine Aktivität, die dem 2,95-fachen der von PGE., entspricht
und im menschlichen Blut zeigt es das 7,15-fache der Aktivität von PGE1.
4 0 9 B 2 7 / 11 1 0
Die trans-2^ -Prostaglandine der allgemeinen Formel IX
(mit der Ausnahme von trans-Λ -PGE1) sind neue Verbindungen
und als solche sowie in Form der Ester und Alkoholderivate, die der allgemeinen Formel XXI entsprechen, und der Cyclodextrinclathrate
dieser Säuren, Ester und Alkoholderivate und der Salze der Säuren der allgemeinen Formel IX ein
wesentliches Merkmal der vorliegenden Erfindung. Von besonderem Interesse sind jene Verbindungen der allgemeinen
Formel IX, worin die Gruppe
die allgemeine Formel
XXII
besitzt, worin X und ^v* die zuvor angegebenen Bedeutungen besitzen
und Rj und Rq je ein Wasserstoffatom oder eine Methyloder
Äthylgruppe bedeuten oder eine solche Gruppe, worin R7
und Rg Wasserstoffatome bedeuten und das Kohlenstoffatom
in den 15-, 18- oder 19-Stellungen eine Methylgruppe trägt
oder worin die Kohlenstoffatome in den 15- und 16-Stellungen
je eine Methylgruppe tragen oder eine Gruppe der allgemeinen
Formel
besitzt,
worin X und^vn die zuvor gegebenen Bedeutungen besitzen und
Rg eine Phenyl-, Cyclohexyl- oder Cyclopenty!gruppe bedeutet.
409827/-111Q
2 2
Von besonderer Wichtigkeit sind trans-Δ -PGE.,, trans-^ PGA1S
trans-Λ 2^PGF1 α, trans-A2-13*i4-Dihydro-PGE1, trans-
$ 2„i 3 1 14-Dlhydro-PGA1 , trans-^ 2~13,14-Dihydro-PGE1α und
die entsprechenden 15-Methyl-, 16-Methyl-, 17-Methyl-, 18-Methyl-,
19-Methyl-, 15»16-Dimethyl-, 16,17-Dimethyl-,
16-Äthyl- und 17-Sthy!verbindungen und die entsprechenden
1 β-Phenyl-O? -trinor- und 16-Cyclohexyl- ti? -trinoranalogen
davon. Es soll bemerkt werden^ daß in den zuvor erwähnten Terbindungen die Methyl- 9 Äthyl- s Phenyl- und Cyclohexylsubstituenten
R- oder S-Konfiguration besitzen können oder daß sie eine Mischung aus R- und S-Konfigurationen
sein können9 bevorzugt eine racemische Mischung»
Die folgenden Bezugsbeispiele und Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren und die erfindungsgemäßen Produkte
o
Synthese von -2~Carboxyäthyl-triphenylphosphoniumbromid
Sine Lösung aus 90 g (O5,343 Mol) Triphenylphosphin und 50 g
(0s326 Mol) 5-Brompropionsäure in 550 ml Acetonitril wird
2 Tage am Rückfluß erwärmt» Die Reaktionsmischung wird dann bei vermindertem Druck zur Entfernung des Acetonitrils destilliert
und der Rückstand wird gut zusammen mit Diäthyläther gerührt und dann wird die.obere Ätherschicht durch Abdekantieren
entfernt«, Das Verfahren wird zweimal wiederholt, wobei man ein kristallines Produkt erhält, welches
aus Acetonitril umkristallisiert die Titelverbindung ergibt: 115 gp Fp. 195 bis 198°C? Infrarot(im folgenden als IR abgekürzt)
-Absorptionsspektrum (Kaliumbromidtablette)ι 2880,
1740s 1434, 1382, 1322, 1230, 1105s 745, 690, 520 und
1
4098 2 7/ Ί Ί 10
Synthese von 9oc-Hydroxy-11 α,15a-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-a-dinor-prost-trans-15-encarbonsäure
Eine Lösung aus 88 g (0,212 Mol) 2-Carboxyäthyl-triphenylphosphoniumbromid
(hergestellt wie in Bezugsbeispiel 1 beschrieben) in 170 ml Dimethylsulfoxyd wird mit 202 ml Dimethylsulfoxyd,
welches 2 Mol Natriummethylsulfinylcarbanid (0,40 Mol als Natriummethylsulfinylcarbanid) enthält, vermischt,
während die Temperatur bei 250C gehalten wird. Zu
der entstehenden roten Mischung fügt man 150 ml einer Lösung, die 31 g (0,0706 Mol) 2-0xa-3-hydroxy-6-syn-(3cc-2!-tetrahydropyranyloxy-oct-trans-1-enyl)-7-anti-(2-tetrahydropyranyloxy)
-cis-bicyclo[3,3»Ojoctan (hergestellt wie in
J.Amer.ehem.Soc.;92, 397, 1970,beschrieben) in 150 ml Dimethylsulfoxyd
enthält. Die entstehende Mischung wird 2 Stunden bei 25°C gerührt und dann in 3 1 Eis-Wasser, 350 ml Diäthyläther
und 5 g Kaliumcarbonat gegossen und mit 350 ml Äthylacetat extrahiert. Die wäßrige Schicht wird dreimal mit
700 ml Diäthylather-Äthylacetat-Mischung (1:1) extrahiert
und zur Entfernung von neutralen Verbindungen gewaschen. Die wäßrige Schicht wird mit Oxalsäure auf pH 2 eingestellt und
viermal mit 1,4 1 Diäthyläther-Pentan-Mischung (1:1) extrahiert und der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet
und bei vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird unter Verwendung von Silikagel-Säulenchromatographie mit
einer Äthanol-Benzol-Mischung (6 -^-Ί0:100) als Eluierungsmittel
gereinigt, wobei man 9cc-Hydroxy-11a,15a-bis-(2-tetrahydropyranyloxy
) -a-dinor-prosta-cis-r und-trans-5, trans-13-diencarbonsäure
als farbloses Öl in einer Ausbeute von 17,5 g (48%) erhält.
IR-Absorptionsspektrum (flüssiger Film): 2920, 1710, 1200,
1130, 1020 und 975 cm""1
Kernmagnetisches Resonanz(nachfolgend als NMR abgekürzt)-Spektrum
(Deuterochloroform - im folgenden als CDC1,-Lösung
409827/1110
2365G35
abgekürzt): δ = 7,00 (2H5 Singlett), 5,50 (4H, Multiplett),
4,68 (2H,-Multiplett) und 4,20 bis 3,00 (9H, Multiplett).
Das Produkt wird in 285 ml Methanol gelöst, mit 8,5 g
Palladium auf C . vermischt und mit einer äquimolaren Menge
Wasserstoff "bei Zimmertemperatur behandelt. Die Reaktions- .
mischung wird mit einem Glasfilter zur Entfernung des Katalysators
filtriert und das Filtrat wird bei vermindertem Druck konzentriertj wobei man die Titelverbindung erhält;
14,4 g (82% Ausbeute).
Entsprechend dem obigen Verfahren 9 aber unter Verwendung
der entsprechenden Bicyclo-octanverbindung als Ausgangsmaterial
mit einem Methylsubstituenten am Kohlenstoffatom in der 4- oder 5-Stellung der Octenylkette,' stellt man her:
9oc-Hydroxy-11 cc, 15a-bis- (2-tetrahydropyranyloxy) -oc-dinor-16-methyl-prost-trans-13-encarbonsäure
und 9a-Hydroxy-11a,15ö:-
bis-(2-tetrahydropyranyloxy)»a-dinor-17-methyl-prost~trans-13-encarbonsäure.
JÜinliche Produkte, wie sie in diesem Beispiel beschrieben
sind, können aus Bicyclo-octan als Ausgangsma-terialien
hergestellt werden, bei dem die Tetrahydropyranylgruppe durch die 1-Äthoxyäthylgruppe ersetzt wird.
Bezugsbeispiel 3,
Synthese von Methyl-9a-hydroxy-11a,15a-bis-(2-tetrahydrorpyranyloxy)-a-dinor-prost-trans»13-enoat
Zu einer Lösung aus 2,95 g (5s,94 mMol) 9«-Hydroxy-.11a,15a-Ms-(2-tetrahydropyranyloxy)-cc-dinor=prost-trans-13-encarbonsäure
(hergestellt wie in Bezugsbeispiel 2 beschrieben) in 100 ml Diäthyläther fügt man eine frischhergestellte
Lösung aus Diazomethan in Diäthy läther, bis die Reaktionsmischung gelb wird» Die Reaktionsmischung wird dann bei vermindertem
Druck und niedriger Temperatur konzentriert und
409827/Ί 110
der Rückstand wird durch Silikagel-Säulenchromatographie unter
Verwendung einer Äthylacetat-Cyclohexan-Mischung (1:1) als Eluierungsmittel gereinigt 9 wobei man 2943 g (8O?o) der
Titelverbindung als farbloses Öl erhält.
IR-Absorptionsspektrum (flüssiger Film): 3450, 290O9 1735,
1432, 1200, 1120, 1015 und 970 cm"*1
NMR-Spektrum (in CDCl3): 5*5,30 (2H, Multiplett), 4,58 (2H,
Multiplett), 3,56 (3H, Singlett), 4.10 bis 3,20 (TH, Multiplatt)
Dünnschichtchromatographie (im folgenden als TLC abgekürzt) [Ithylacetat-Cyclohexan-Mischung (lsi)] Rf = 0,66.
Nach dem gleichen Verfahren, wobei man jedoch die entsprechende
a-Dinor-i6-methyl-prost-trans-13~encarbonsäure und
a-Dinor-17-methyl-prost-trans-13-encarbonsäure verwendet,
erhält man als Produkte Methyl-9a-hydroxy-11cc,-15a-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-a-dinor-=1
ö-methyl-prost-trans-13-enoat
und Methyl-9cc-hydroxy-11 <x515ct-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-cc-dinor-17-methyl-prost-trans»13-enoat.
Ähnliche Produkte, wie sie in diesem Bezugsbeispiel beschrieben v/erden, können erhalten werden9 wenn die Tetrahydropyrany!gruppe
in der a-Dinor-prost-trans-13-encarbonsäure-Ausgangsmaterialien
durch die 1-Äthoxyäthy!gruppe ersetzt wird.
Synthese von 9«:-Hydroxy-11a£,15a-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-cc-dinor-prost-trans-13-enaldehyd
Eine Lösung aus 1,827 g (3»58 mMol) Titel-Methylester-Produkt
des Bezugsbeispiels 3 in 54 ml Toluol wird auf -65°C abgekühlt, mit 8,14 ml Toluollösung, die 2,04 g (14,3 mMol) Diisobutylaluminiumhydrid
enthält, vermischt und die Reaktionsmischung wird 30 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt. Das
Methanol wird tropfenweise allmählich zugegeben und nachdem
409 8 27/1110
die Blasenbildung aufgehört hat, wird die entstehende Mischung auf 200C erwärmt und dann mit 11 ml Wasser 30 Minuten
gerührt. Das gebildete Aluminiumhydroxyd wird abfiltirert
und der Rückstand wird mit einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet
und bei vermindertem Druck konzentriert, wobei man die Titelverbindung als farbloses Öl erhält:. Ausbeute 1,72 g (97%).
TLC (1^-Äthylacetat-Cyclohexan-Mischung): Rf = 0,51.
Nach dem gleichen Verfahren, jedoch unter Verwendung von dem
entsprechenden Methyl-a-dinor-iö-methyl-prost-trans-^-
enoat und Methyl-a-dinor-17-methyl-prost-trans-13-enoat
werden 9«-Hydroxy-11 α,15a-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-adinor-i6-methyl-prost-trans-13-enaldehyd
und 9a-Hydroxy-11a, 15oc-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-a-dinor-17-methyl-prosttrans-13-enaldehyd
hergestellt.
Ähnliche Produkte, wie sie in diesem Bezugsbeispiel erwähnt werden, können erhalten werden, wenn die Tetrahydropyranylgruppe
in dem als Ausgangsmaterial verwendeten Ester durch eine 1-Äthoxyäthylgruppe ersetzt wird.
Synthese von trans-^ -PGF1
Zu einer Mischung aus 472 mg (Reinheit: 63,9%, 12,5 mMol)
Natriumhydrid und 50 ml Tetrahydrofuran fügt man tropfenweise 2,81 g (12,5 mMol) Triäthylphosphonacetat. Die Reaktionsmischung wird bei einer Temperatur unter 3O0C gehalten. Man
rührt weiter bei 250C während 30 Minuten, bis die Bildung
von Wasserstoff aufhört. 60 ml Tetrahydrofuranlösung, die 1»72 g (3ι58 mMol) des Titel-Aldehyd-Produktes von Bezugsbeispiel 4 enthält, wird zugefügt" und die entstehende Mischung
wird weitere 40 Minuten bei 25°C gerührt, dann wird der pH-Wert mit Essigsäure auf 7 eingestellt, die Mischung
40 98 2771110
wird mit Wasser verdünnt, mit Diäthyläther extrahiert und
die Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert» Der Rückstand wird durch Silikagel-Säulenchromatographie
unter Verwendung einer Äthylacetat-Cyclohexan-Mischung
(1:3) als Eluierungsmittel Chromatograph!ert,
wobei man reines Äthyl-9a-hydroxy-11<x,15a-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-prosta-trans-2,*trans-13~dienoat
als farbloses Öl erhält, Ausbeute 1,53 g (76%).
TLC [Äthylacetat-Cyclohexan-Mischung (1i1)]: RF = 0,66
IR-Absorptionspektrum (flüssiger Film): 3440, 2930, 2840,
1720, 1650, 1130, 1020 und 970 cm"1
NMR-Spektrum (in CDCl3):£6,85 (IH, Dublett-Triplett), 5,69
(1H, Dublett), 5,30 (2H, Multiplett), 4,59 (2H, Multiplett),
4,07 (2H, Quartett), 4,1 bis 3,2 (7H, Multiplett),
Eine Lösung aus 1,42 g (2,59 mMol) Äthylesterverbindung in
15 ml Tetrahydrofuran wird mit 15 ml einer wäßrigen Lösung, die 1,42 g (25,9 mMol) Natriumhydroxyd enthält, vermischt
und 2 Stunden bei 250C gerührt. Die entstehende Mischung
wird mit 50 ml Wasser verdünnt, der pH-Wert wird mit Oxalsäure
auf pH 5 eingestellt, man verdünnt weiter mit 50 ml Wasser und dann extrahiert man viermal mit 80 ml Äthylacetat.
Der Äthylacetatextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, bei vermindertem Druck konzentriert, wobei man 1,42 g rohe
9c-Hydroxy-11 α,1Sa-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-prosta-trans-.
2,trans-13-diencarbonsäure erhält.
Das so erhaltene Produkt wird in 125 ml einer 1n Chlorwasserstoff
säure-Tetrahydrofuran-Mischung (1;1) gelöst und 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung
wird die Reaktionsmischung in 300 ml Eis-Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser
gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand wird der Silikagel-Säulenchromatographie
unter Verwendung einer Äthylacetat-Cyclohexan-Mischung (5;1)
409827/1110
ρ als Eluierungsmittel unterworfen, wobei man ränes- trans-A -PGF1 α
als farblose Kristalle erhält, Fp. 950C, Ausbeute
580 mg (59%). -
IR-Absorptionsspektrum (Kaliumbromidtablette): 3320, 2900,
1700, 1640, 1420, 1310, 1020 und 960 cm~1 NMR-Spektrum (in Aceton-dg-Lösung): <5= 6,95 (1H Dublett-Triplett),
5,81 (1H, Dublett), 5,50 (2H, Multiplett), 4,50 (4H, Singlett), 4,00 (3H, Multiplett).
2
Synthese von trans-Λ -PGE1
Synthese von trans-Λ -PGE1
790 mg 9a-Hydroxy-11a,15a-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-prostatrans-2,trans-13-diencarbonsäure
(hergestellt wie in Beispiel 1 beschrieben) werden in 24 ml Diäthyläther gelöst. Die
Lösung wird im Eisbad gekühlt und eine Lösimg, hergestellt aus 5 g Mangansulfat, 1,03 g Chromtrioxyd, 1,15 ml
konzentrierter Schwefelsäure und 23,9 ml Wasser, wird zugefügt und die Reaktionsmischung v/ird 2 Stunden bei 0 bis 5 C
gerührt. 200 ml Diäthyläther werden zugegeben und die entstehende
wäßrige Schicht wird nach der Abtrennung mit Natriumsulfat gesättigt und weiter mit Diäthyläther extrahiert.
Die Äthers chichten werden vereinigt, mit Wasser gewaschen,
getrocknet und bei vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird durch Silikagel-Säulenchromatographie unter Verwendung
einer öligen Äthanol-Benzol-Mischung als Eluierungsmittel
gereinigt, wobei man 710 mg (88%) 9-Oxo-11a,i5oc-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-prosta-trans-2,
trans-13-diencarbonsäure als farbloses Öl erhält.
685 mg (1,31 mMol) des so erhaltenen Produktes v/erden in einer
Lösungsmittelmischung, die 11,8 ml Essigsäure, 7,1 ml Wasser und 1,42 ml Tetrahydrofuran enthält, gelöst und die
Lösung wird Z Stunden bei 400C gerührt. Die Reäktionsmischung
wird zu 60 ml Eis-Wasser gegeben, mit Äthylacetat ex-
409827/1110
träniert und der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand
wird aus einer Äthylacetat-Cyclohexan-Mischung (1:1) umkristallisiert, wobei man die Titelverbindung als farblose,
nadelartige Kristalle erhält, Ausbeute 276 mg (60%), Fp.130
bis 1320C. '
IR-Absorptionsspektrum (Kaliumbromidtablette): 3480, 2900,
1736, 1705, 1655, 1283, 1195, 1080 und 975 cm"1 NMR-Spektrum (in CDCl, + Methylsulfoxyd-dg-Lösung): S= 6,92
(1H, D-T), 5,77 (1H, D), 5,60 (2H, M), 4,82 (3H, S), 4,00 (2H, M), 2,72 (1H, D-D).
Synthese von trans-^4 -PGA,.
Eine Lösung aus 170 mg trans-Δ -PGE1 (hergestellt wie in
Beispiel 2 beschrieben) in 15 ml 90%iger Essigsäure wird 17 Stunden bei einer Temperatur von 57 bis 60°C gerührt. Die
Reaktionsmischung wird bei vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand wird in Diäthyläther gelöst, mit Wasser gewaschen,
getrocknet und bei vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird weiter durch Säulenchromatographie unter
Verwendung von 20 g Silikagel und einer Cyclohexan-Äthylacetat-Mischung
(4:1) als Eluierungsmittel chromatographiert,
ρ
Die Fraktion, die das trans-^ -PGA1 enthält, wird gesammelt und konzentriert. Das so erhaltene Produkt wird aus einer Cyclohexan-Äthylacetat-Mischung umkristallisiert, wobei man reines trans-4 -PGA1 erhält, Ausbeute 102 mg (63%), Fp.68°C, IR-Absorptionsspektrum (Kaliumbromidtablette): 2920, "1700, 1650, 1590, 1486, 1290, 975, 755 cm"1 NMR-Spektrum (in CDCl3): S = 7,50 (1H, D-D), 7,04 (D-D), 6,43 (2H, S), 6,17(1H, D-D), 5,82 (D), 5,62 (2H, M), 4,11 (1H,M) und 3,22 (1H, M).
Die Fraktion, die das trans-^ -PGA1 enthält, wird gesammelt und konzentriert. Das so erhaltene Produkt wird aus einer Cyclohexan-Äthylacetat-Mischung umkristallisiert, wobei man reines trans-4 -PGA1 erhält, Ausbeute 102 mg (63%), Fp.68°C, IR-Absorptionsspektrum (Kaliumbromidtablette): 2920, "1700, 1650, 1590, 1486, 1290, 975, 755 cm"1 NMR-Spektrum (in CDCl3): S = 7,50 (1H, D-D), 7,04 (D-D), 6,43 (2H, S), 6,17(1H, D-D), 5,82 (D), 5,62 (2H, M), 4,11 (1H,M) und 3,22 (1H, M).
Nach dem gleichen Verfahren, aber unter Verwendung von i6-Methyl-trans-<42-PGE1 oder 17-Methyl-trans- A2-PGE1 (her-
4 0 9 8 2 7/1110
gestellt nach analogen Verfahren, wie sie bei der Herstellung von trans-^i -PGEi beschrieben wurden) als Ausgangsmaterialien
erhält man i6-Methyl-trans-^2-PGA. und 17-Methyl-
2
trans-2) -PGA... Die IR- und NMR-Spektren waren ähnlich wie
trans-2) -PGA... Die IR- und NMR-Spektren waren ähnlich wie
2
die von trans-^ -PGA1, mit der Ausnahme, daß im NMR-Spektrum der Dublettpeak der Methylgruppe ebenfalls beid = 1,0 bis 0,7 erschien.
die von trans-^ -PGA1, mit der Ausnahme, daß im NMR-Spektrum der Dublettpeak der Methylgruppe ebenfalls beid = 1,0 bis 0,7 erschien.
Bezugsbeispiel 5 .
Synthese von 9a-Hydroxy-11a,15a-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-a-dinor-prostancarbonsäure,
Eine Lösung aus 4,5 g 9a-Hydroxy-11a,15a-bis-(2-tetrahydropyranyloxy
)-a-dinor-prosta-cis- und-trans-5,trans-13-diencarbonsäuren
(hergestellt wie in Bezugsbeispiel 2) in 60 ml Äthanol wurde zu einer Suspension aus 400 mg Platinoxyd in
140 ml Äthanol, nachdem man mit Wasserstoff gesättigt hatte, gegeben. Ein Wasserstoffstrom wurde durch die gerührte Reaktionsmischung
bei 20°C unter gewöhnlichem Druck während 2 Stunden geleitet. Der Katalysator wurde durch Filtration
entfernt und das Filtrat wurde bei vermindertem Druck konzentriert, wobei man 4,37 g (97%) der Titelverbindung erhielt.
Nach dem gleichen Verfahren, aber unter Verwendung der entsprechenden
a-Dinor-Prostadiencarbonsäuren mit einem Methylsubstituenten an dem Kohlenstoffatom in der 16- oder 17-Stellung
als Ausgangsmaterialien (hergestellt in analoger Weise wie bei der Herstellung von 9a-Hydroxy-11a, 15cc-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-a-dinor-prosta-cis-
und -trans-5>·trans-13-diencarbonsäuren
beschrieben) erhielt man 9a-Hydroxy-11a,15.abis-(2-tetrahydropyranyloxy)-a-dinor-16-methyl-prostancarbonsäure
und 9a-Hydroxy-11a,15a-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)
-a-dinor-17-methyl-prostancarbonsäure.
0 9 Wi 11 1 Ί 10
Ähnliche Produkte, wie sie in diesem Bezugsbeispiel erwähnt werden, können aus den entsprechenden oc-Dinor-prostadiencarbonsäuren
als Ausgangsmaterialien erhalten werden, wobei die Tetrahydropyranylgruppe durch die 1-Äthoxyäthylgruppe
ersetzt ist.
Synthese von Methyl-9a-hydroxy-11ct,15a-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-a-dinor-prostanoat
Eine Lösung aus 4,1 g Hydroxysäure-Titelprodukt von Bezugsbeispiel 5 in 150 ml Diäthyläther wird mit einer frischhergestellten
Diäthylätherlösung aus Diazomethan vermischt. Die Aufarbeitung der Reaktionsmischung erfolgt gemäß dem in Bezugsbeispiel
3 beschriebenen Verfahren, wobei man 3,2 g (76%) der Titelverbindung erhielt.
IR-Absorptionsspektrum (flüssiger Film): 3500, 2900, 1735,
1435, 1200, 1130, 1075 und 1020 cm"1
NMR-Spektrum (in CDCl3): & = 4,70 (2H, M), 4,10 bis 3,40 (7H,
M), 3,70 (3H, S)
TLC [Äthylacetat-Cyclohexan (1:1)] Rf = 0,64.
TLC [Äthylacetat-Cyclohexan (1:1)] Rf = 0,64.
Nach dem gleichen Verfahren, aber unter Verwendung der entsprechenden
cc-Dinor-prostancarbonsäuren mit einem Methylsubstituenten
an dem Kohlenstoffatom in der 16- oder 17-Stellung
(hergestellt gemäß dem Verfahren von Bezugsbeispiel 5) erhält man Methyl-9a-hydroxy-11a,15a-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-a-dinor-16-methyl-prostanoat
und Methyl-9oc-hydroxy-11 α, 15α-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-a-dinor-17-methyl-prostanoat.
Produkte, die ähnlich sind wie die, die in diesem Bezugsbeispiel erwähnt werden, können aus den entsprechenden a-Dinorprostancarbonsäuren
als Ausgangsmaterialien erhalten werden, in denen die Tetrahydropyranylgruppe durch die 1-Äthoxyäthylgruppe
ersetzt ist.
4090 2 7/1110
Bezugsbeispiel 7 ; '
Synthese von 9a-Hydroxy-11a,15a-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-a-dinor-prostanaldehyd
2,3 g des Methylester-Titelproduktes von Bezugsbeispiel 6 wurden unter Verwendung des in Bezugsbeispiel 4 beschriebenen
Verfahrens reduziert, wobei man 2,18 g (95%) des Titelaldehyds als farbloses Öl erhält.
TLC [Äthylacetat-CyclohexanOri)]: Rf = 0,54.
TLC [Äthylacetat-CyclohexanOri)]: Rf = 0,54.
Auf ähnliche V/eise, aber unter Verwendung von Methyl-9<xhydroxy-11
α, 15a-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-a-dinor-i6-methylprostanoat
und Methyl-9a-hydroxy-11a,15oc-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-a-dinor-17-methyl-prostanoat
(vergl. Bezugsbeispiel 6) erhält man 9a-Hydroxy-11ai15a-bi's-(2-tetrahydropyranyloxy)-a-dinor-i6~methyl-prostanaldehyd
und 9«-Hydroxy-11 α, 15a-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-a-dinor-17-methylprostanaldehyd.
Ähnliche Produkte, wie sie in diesem Bezugsbeispiel erwähnt werden, können aus den entsprechenden Methyl-α-dinorprostanoat
als Ausgangsmaterialien erhalten werden, worin die Tetrahydropyranylgruppe durch die 1-Äthoxyäthylgruppe ersetzt
ist.
ρ
Synthese von trans-Δ -Dihydro-PGE..
Synthese von trans-Δ -Dihydro-PGE..
1,8 g des Aldehyd-Titelproduktes des Bezugsbeispiels 7 werden der Wittig-Umsetzung entsprechend dem in Beispiel 1 beschriebenen
Verfahrens unterworfen, wobei man Natriumhydrid und
Triäthylphosphonacetat verwendet und wobei man den Äthylester von 9tt-Hydroxy-11a,15a-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-prost-trans-2-encarbonsäure
als farbloses Öl erhält, Ausbeute 1,4 g (67%).
4098 2 7/1110
IR-Absorptionsspektrum (flüssiger Film): 3500, 2950, 1715,
1646, 1420, 1195, 1130, 1070, 1020 und 780 cm"1 NMR-Spektrum (in CDCl5): δ = 6,80 (1H, D-T), 5,62 (1H, D),
4,49 (2H, M), 4,02 (2H, Qu), 4,00 bis 3,20 (7H, M).
Der so erhaltene Äthylester wird mit alkalischer Lösung entsprechend
dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hydrolysiert, das Produkt wird mit Chromsäure entsprechend dem in
Beispiel 2 beschriebenen Verfahren oxydiert und die erhaltene PGE-Verbindung wird in saurer Lösung hydrolysiert. Das entstehende
Produkt, das nicht kristallisiert, wird der Silikagel-Säulenchromatographie
unterworfen, wobei man eine Cyclohexan-Äthylacetat-Mischung (2:3) als Eluierungsmittel verwendet,
wobei man 562 mg (63%) der Titelverbindung als farbloses Öl
erhält.
IR-Absorptionsspektruin (flüssiger Film): 336Ο, 2900, 1730,
1690, I65O, 1455, 1240, 1120, 1045, 980 und 755 cm"*1
NMR-Spektrum (in CDCl5): 0= 7,02 (1H, D-T), 5,82 ( 1H, D),
5,65 (3H, S), 4,13 (1H, M), 3,67 (1H, M), 2,71 (IH, D-D).
Auf ähnliche Vielse, aber unter Verwendung von 9«-Hydroxy-11
α, 15 oc-bis- (2-tetrahydropyranyloxy) -a-dinor-16-methylprostanaldehyd
und 9o>Hydroxy-11a,15cc~bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-a-dinor-17-meth3''lprostanaldehyd
(vergl. Bezugsbeispiel 7)
als Ausgangsmaterialien, erhält man 16-Methyl-trans-A-dihydro
-PGE1 und 17-Methyl-trans-/i2-dihydro-PGE1.
Produkte, die ähnlich sind wie jene, die in diesem Beispiel beschrieben wurden, können aus dem entsprechenden a-Dinorprostanaldehyd
als Ausgangsmaterialien erhalten v/erden, worin die Tetrahydropyranylgruppe durch die 1 -A'thoxyäthylgruppe
ersetzt ist. Die IR-Absorptions- und NMR-Spektren der
Produkte sind ähnlich wie die von trans-Z. -Dihydro-PGE., mit
der Ausnahme, daß das NMR-Spektrum des Düblettpeaks der Methylgruppe ebenfalls bei 0= 1,0 bis 0,7 auftritt.
409827/1110
Synthese von 9ct-Hydroxy-11 α,15a-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-i6(R)-methyl-a-dinor-prost-trans-13-encarbonsäure
Eine Lösung aus 29 g (0,070 Mol) 2-Carboxyäthyl-triphenylphosphoniumbromid
in 80 ml Dimethylsulfoxyd wird mit einer
Lösung aus Natriummethylsulfinylcarbanid [erhalten aus 5,0 g
(0,136 Mol) Natriumhydrid und Dimethylsulfoxyd] in 80 ml Dimethylsulfoxyd vermischt, die Temperatur der Reaktionsmischung
wird bei 250C gehalten. Zu der entstehenden roten Mischung
fügte man eine Lösung aus 10,5 g (0,023 Mol) 2-0xa-3-hydroxy-6-syn-(3a-2f-tetrahydropyranyloxy-4(R)-methyl-octtrans-1-enyl)-7-anti-(2-tetrahydropyranyloxy)-cis-bicyclo-[3,3,0]octan
(hergestellt wie in der FR-PS 7215314 beschrieben) in 80 ml Dimethylsulfoxyd. Die Reaktionsmischung wird 2 Stunden
bei 250C gerührt, in 1 1 Eis-Wasser, 150 ml Diäthyläther
und 2gKaliumcarbonat gegossen und dann mit 150 ml Äthylacetat extrahiert. Die wäßrige Schicht wird nach der Abtrennung dreimal
mit 250 ml Diäthyläther-Athylacetat (1:1) extrahiert,· um
neutrale Substanzen zu entfernen, gewaschen, mit Oxalsäure auf pH 2 angesäuert und viermal mit 500 ml Diäthyläthern-Pentan
(1:1) extrahiert. Die organische Schicht wird nach der Abtrennung mit Wasser gewaschen, getrocknet und bei vermindertem
Druck konzentriert. Der Rückstand wird unter Verwendung einer Silikagel-Säulenchromatographie gereinigt und mit
Äthanol-Benzol (6^ 10:100) eluiert, wobei man 6,5 g (55%)
9oc-Hydroxy-11 α, 15a-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-16 (R)-methyl-adinor-prosta-cis-5,trans-13-diencarbonsäure
als farbloses Öl erhält.
IR-Absorptionsspektrum (flüssiger Film): 3420, 2930, 1710,
1440, 1375, 1245, 1135, 1023, 978 und 870 cm"1 NMR-Spektrum (in CDCl,): S = 7,20 (2H, S), 5,65 bis 5,20
(4H, M) und 4,67 (2H, M).
Die entstehende Verbindung wird in 100 ml Methanol, vermischt mit 2,5 g 5%igem Palladium-auf-Tierkohle, gelöst und mit
U 0 9 8 2 7 / 1.1 1 0
Wasserstoff bei Zimmertemperatur behandelt, bis eine äquimolare
Menge an Wasserstoff absorbiert ist. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat wird unter vermindertem
Druck konzentriert, wobei man 5,2 g (79%) der Titelverbindung
erhält.
TEC [Dichlormethan-Methanol (19:1)] Rf = 0,41.
Synthese von Methyl-9a-hydroxy-11a,15a-bis-(2~tetrahydropyranyloxy)
-16(R.)-methyl-a-dinor-prost-trans-13-enoat
8,7 g (0,017 Mol) 9a-Hydroxy-11a-15a-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-16(R)-methyl-cc-dinor-prost-trans-13-encarbonsäure
(hergestellt wie in Bezugsbeispiel 8 beschrieben) werden in 50 ml Diäthyläther gelöst. Eine frischhergestellte Ätherlösung
aus Diazomethan wird zugegeben, bis die Reaktionsmischung gelb wird. Die Mischung wird dann bei vermindertem
Druck und niedriger Temperatur konzentriert und der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung
von Äthylacetat-Cyclohexan (1:1) als Eluierungsmittel gereinigt .
IR-Absorptionsspektrum (flüssiger Film): 34-50, 2940, 1740,
1440, 1030 und 685 cm"1
NMR-Spektrum (in CDCl5): cf = 5,63 bis 5,30 (2H, M), 4,70
(2H, M), 3,64 (3H, S) und 4,20 bis 3,30 (7H, M) TLC (Dichlormethan-Methan 19:1) Rf =s 0,61
Synthese von 9oc-Hydroxy-11 cc, 15cc-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-i6(R)-methyl-a-dinor-prost-trans-13-en-aldehyd
2,0 g (0,0033 Mol) des Methylesterproduktes von Bezugsbeispiel
9 werden in 54 ml Toluol gelöst und 8,2 ml einer Lösung aus 2,06 g (0,0152 Mol) Diisobutylaluminiumhydrid in
Toluol werden bei -650C zugegeben. Die Reaktionsmischung
wird' bei der gleichen Temperatur während 30 Minuten gerührt
4 0 9827/1110
und Methanol wird langsam tropfenweise zugegeben,' bis sich
kein weiteres Gas mehr bildet. Die Reaktionsmischung kann ■
sich auf 200C erwärmen, 11 ml Wasser werden zugegeben und
die Mischung wird 30 Minuten gerührt. Die Lösung wird filtriert f um ausgefallenes Aluminiumhydroxyd zu entfernen, mit
Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck konzentriert, wobei man 1,83-g (97,5%)
der Titelverbindung erhält.
TLC [Cyclohexan-Äthylacetat (1:1)J Rf = 0,52.
TLC [Cyclohexan-Äthylacetat (1:1)J Rf = 0,52.
Synthese von i6(R)-Methyl-trans-^S 2-PGF1a
Das Verfahren von Beispiel 1 wird wiederholt, wobei man als Ausgangsmaterial 9«-Hydroxy-11 α,15«-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-a-dinor-16(R)-methyl-prost-trans-13-en~aldehyd
(hergestellt wie in Bezugsbeispiel 10 beschrieben) verwendet und wobei man Äthyl-9oc-hydroxy-11 α, 15α-bis- (2-tetrahydropyranyloxy^lötRj-methyl-prosta-trans^jtrans-^'-dienoat
als farbloses Öl erhält.
IR-Absorptionsspektrum (flüssiger Film): 3400, 2950, 2860,
1725, 1650, 1135, 1020 und 970 cnT1
NMR-Spektrum (in CDCl3): S= 6,87 (1H, D-T), 5,67 (IH, D),
5,31 (2H, M), 4,63 (2H, M), 4,07 (Qu), 4,15 bis 3,2 (7H, M).
Nach dem gleichen Verfahren, aber unter Verwendung des entsprechenden
cc-Dinor-prostenaldehyds mit der Methylgruppe
an dem Kohlenstoffatom in 16-Stellung in der S- oder in der
racemischen Konfiguration und/oder mit einer Methylgruppe
am Kohlenstoffatom in der 17-Stellung, erhält man die entsprechenden
Äthyl-prosta-trans-2,trans-13-dienoater deren
IR-Spektren ähnlich sind wie die der 16(R)-Methylverbindung.
Das NMR-Spektrum zeigt einen zusätzlichen Peak (Dublett)
der Methylgruppe bei (f'= weniger als 1,0.
409827/Ί 11
Unter Verwendung von Alkyldiäthylphosphonacetaten, deren Veresterungsalkylgruppen 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthalten,
anstelle von Triäthylphosphonacetat, welches in Beispiel 1 verwendet wurde, erhält man die entsprechenden
Alkylester der Prostadiencarbonsäure, deren IR-Spektren
ähnlich sind wie die des Äthylesters. Die NMR-Spektren
sind ähnlich wie die des Äthylesters, mit der Ausnahme, daß der integrierte Wert des Methylenflächenbereichs sich änderte
und daß sich die Peaks, die von den endständigen Veresterungsalkylgruppen abhängen, änderten; beispielsweise
traten auf eine Methylgruppe bei S = 3f6, eine Äthylgruppe
bei 6 =1,25 und Gruppen, die höher sind als Propylgruppen,
bei noch höheren magnetischen Feldern.
Unter Verwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens wurden die Äthyl(oder anderen Alkyl)-ester von 9cc-Hydroxy-11
α,15a-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)»16(R)-methyl-prostatrans-2,trans-13-diencarbonsäure,
hergestellt wie oben beschrieben, nacheinander in alkalischer Lösung hydrolysiert,
wobei man 9a-Hydroxy-11 α, 15oc-bis- (2-tetrahydropyranyloxy) 16(R)-methyl-prosta-trans-2,trans-13-diencarbonsäure
erhielt, dann in saurer Lösung und schließlich gereinigt, wobei man reines 16(R)-Methyl-trans-^^-PGF1α als farbloses Öl
erhielt.
IR-Absοrptionsspektrum (flüssiger Film): 3330, 2950 bis
2860, 2400, 1700, 1640, 1420, 1305, 1025 und 970 cm"1 NMR-Spektrum (in Aceton-dg-Lösung):<f= 6,92 (1H, D-T), 5,81
\iH, D), 5,52 (2H, M), 4,78 (4H, S), 4,02 (3H, M), 1,05 bis
0,86 (6H, D und T)
Optische Drehung |>]jp = +32,0° (c = 0,60, Äthanol).
Nach dem gleichen Verfahren, aber unter Verwendung von Äthyl-9oc-hydroxy-11a,15a-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-i6(S)[oder
16(^ )]-methyl-prosta-trans-2,trans-13-dienoat oder Äthyl-9a-hydroxy.-11
α, 15a-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-17-methylT prosta-trans-2,trans-13-dienoat, als Ausgangsmaterialien er-
U 0 9 8 2 7 / 1 1 1 0
hielt man über die entsprechenden Diencarbonsäuren 16(S)-Methyl-trans-A2-PGF1a,
16( ^ )-Methyl-trans- A2^-PGF1 α und
17-Methyl-trans-A2-PGF1a, deren IR- und NMR-Spektren ähnlich
waren wie die von trans-Δ -PGF1α, mit der Ausnahme, daß
ein Dublettpeak der Methylgruppe ebenfalls bei ö - 1,0 bis 0,7 auftrat.
Synthese von i6(R)-Methyl-trans-2l -
1,03 g O »92 mMol) 9a-Hydroxy-11oc,15a-bis-(2-tetrahydropyranyloxy
) -16 (R) -methyl-prosta-trans-2, trans-13-diencarbonsäure
(hergestellt wie in Beispiel 5 beschf ie ben) werden' in 40 ml Diäthyläther gelöst, in einem Eisbad abgekühlt und
eine Lösung aus 5,2 g Mangansulfat, 1,1 g Chromtrioxyd,
1,40 ml. Schwefelsäure und 24 ml Wasser wird zugegeben und die Reaktionsmischung wird bei 0 bis 50C während 2 Stunden ge
rührt. Diäthyläther wird zu der Reaktionsmischung zugegeben und die Ätherschicht wird abgetrennt. Die wäßrige Schicht
wird mit Natriumsulfat gesättigt und mit Diäthyläther extrahiert.
Die vereinigten Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem
Druck konzentriert. Der Rückstand wird durch Silikagel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Äthanol-Benzol (6:94)
als Eluierungsmittel gereinigt, wobei man 815 mg (80%) 9τ0χο-11 α, 15<x-bis- (2-tetrahydropyranyloxy)-16 (R)-methylprosta-trans-2,
trans-13-diencarbonsäure erhält.
815 mg (1,55 mMol) der so erhaltenen Verbindung werden in
einer Lösungsmittelmischung aus 20 ml Essigsäure-Wasser-Tetrahydrofuran
(65:35:10) gelöst und die Lösung wird bei 400C während 2 Stunden gerührt. 70 ml Eis-Wasser werden zu
der Lösung zugegeben, die dann mit Äthylacetat extrahiert wird. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen,
getrocknet und bei vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird durch Silikägel-Säulenchromatographie unter Ver-
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wendung von Cyclohexan-Äthylacetat (1:1) als Eluierungsmittel
gereinigt, wobei man 347 mg (62%) der Titelverbindung erhält.
IR-Absorptionspektrum (flüssiger Film): 3370, 2920, 1735,
1700, 1645, 1450, 1380, 1245, 1080, 980 cm"1 NMR-Spektrum (in CDCl3): £ = 6,99 (1H, D-T), 5,80 (1H, D),
5,70 bis 5,30 (5H, M), 4,20 bis 3,80 (2H, M), 2,74 (1H, D-D), TLC [Chloroform-Tetrahydrofuran-Essigsäure (10:2:1)] Rf=O,27.
Optische Drehung [ct]2^ = -48,0° (c = 0,95, Äthanol)
Beispiel 7
Synthese von i6(R)-Methyl-trans-Ü 2-PGA.
192 mg (0,524 mMol) i6(R)-Methyl-trans-4 2^-PGE1 (hergestellt
wie in Beispiel 6 beschrieben) werden in 15 ml 90%iger
Essigsäure gelöst und die Lösung wird bei 57 bis 600C während
•17 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wird bei vermindertem
Druck konzentriert, der Rückstand wird in Diäthylather
gelöst, die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird
durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan-Äthylacetat (4:1) als Eluierungsmittel gereinigt,
wobei man 122 mg (67%) der Titelverbindung erhält. IR-Absorptionsspektrum (flüssiger Film): 34Ö0, 2700 bis 23OO,
1710, 1660, 1595, 1460, 980 cm"1
NMR-Spektrum (in CDCl3) :ί = 7,48 (1H, D-D), 7,03 (1H, D-T),
6,17 (1H, D-D), 5,95 bis 5,45 (5H, M), 3,99 (1H, M) TLC [Chloroform-Tetrahydrofuran-Essigsäure (10:2:1) RF = 0,69
Optische Drehung [a]Jp - +171,1° (c = 0,80 Äthanol)
Ultraviolett(UV)-Absorptionsspektrum: Λ = 213 m /u (in
50%igem Äthanol).
Synthese von 17-Methyl-trans-^ 2-PGE1
Das in Beispiel 2 beschriebene Verfahren wird wiederholt, wobei man 9a-Hydroxy-11a,15a-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-17-methyl-prosta-trans-2,trans-13-diencarbonsäure
(hergestellt
U 0 9 fc / 7 / 1 1 1 0
nie -in Beispiel 5 beschrieben) anstelle der 9<x-Hydroxy~
11QL9 15a=bis-(2=t-etrahydropyranyloxy)-prosta-trans-2, trans-13-
diencarbonsäure verwendetes, wobei 17-Methyl-trans-A -PGE1
als farbloses Öl erhalten wird«,
IR-Absorptionsspektrum (flüssiger Film) s 340Oj, 2960 bis 2860,
1740, 1710, 1650, 1460, 128O5 1200, 1080 und 980 cm"1
MMR-Spektrum (in CDCl3): cf = 6,89 (1H, D-T), 5,80 (1H,
5,56 (2H9 M), 4,90 (5H, S), 4205 (2H, M), 2,74 (1H, D-bis
0,74 (6Ho T und D)0'
Das gleiche Verfahren wird wiederholt, wobei man als Ausgangs· material eine Verbindung verwendet s die in der 1.6-Stellung
eine'Methylgruppe enthält und die wie in Beispiel 5 beschrieben hergestellt wurde. Man erhält- daraus das entsprechende
le-Methyl-trans-^-PGE-o Die IR- und NMR-Spektren des Pro-
duktes sind ähnlich wie di© von trans- Δ -PGE1, mit der Ausnahme
j daß der Dublettpeak der Methylgruppe ebenfalls bei S - 1,0 bis Os,? auftritt.
Synthese von 2™Oxä-3-hydroxy-6-syn-(3oc-2'-tetrahydropyranyloxy-4-eyelopentyl-pent-trans-1-enyl)-7-anti-(2-tetrahydropyranyloxy)-cis-bicyclo[3,3,0]octan
Eine methanolische Lösung aus 6,5 g 2-0xa-3-oxo-6-syn-(3«-
hydroxy-4-cyclopentyl-pent-trans-1-enyl)-7-anti-acetoxy-cisbicyclo[3,3»0]octan
[hergestellt durch geeignete Modifikation des in J.Amer.Chem.Soc.92, 397 (1970) beschriebenen Verfahrens]
wurde mit einer äquimolaren wäßrigen Kaliumcarbonatlösung bei 250C hydrolysiert, wobei man 5,5 g (100%) 2-0xa-3-oxo-6-syn-(3a-hydroxy-4-cyclopentyl-pent-trans-1-enyl)-7-anti-hydroxy-cis-bicyclo[3,3 1 0
joctan erhielt.
Eine Methylenchloridlösung aus 5,6 g der Hydroxyverbindung,
die man so erhielt, wurde mit 10 äquimolaren Mengen Dihydro-
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pyran und einer geringen Menge an p-Toluolsulfonsäure als
Katalysator bei 250C während 15 Minuten umgesetzt, wobei man
8,9 g (100%) 2-0xa-3-oxo-6-syn-(3a-2t-tetrahydropyranyloxy-4-cyclopentyl-pent-trans-1-enyl)-7-anti-(2-tetrahydropyranyloxy)-cis-bicyclo[3,3,0]octan
erhielt.
8,6 g der Bis-tetrahydropyranylverbindung in Toluol wurden
mit 2 äquimolaren Mengen Diisobutylaluminiumhydrid bei -60°C während 30 Minuten hydrolysiert, wobei man 8,6 g (100%)
der Titelverbindung erhielt.
Synthese von 9ct-Hydroxy-11 α, 15«-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-16-phenyl-ct-dinor-^-trinor-prost-trans-13-encarbonsäure
Eine Lösung aus 88g (0,212 Mol) 2-Carboxyäthyl-triphenylphosphoniumbromid
in 170 ml Dimethylsulfoxyd wird mit 202 ml Dimethylsulfoxyd, welches 2 Mol-Üquiv. Natriummethylsulfinyicarbanid
(0,404 Mol als Natriummethylsulfinylcarbanid) enthält, vermischt, während die Temperatur bei 25°C gehalten
wird. Zu der entstehenden roten Mischung fügt man eine Lösung, die 33,4 g (0,0706 Mol) 2-0xa-3-hydroxy-6-syn-(3a-2l-tetrahydropyranyloxy-4-phenyl-pent-trans-i-enyl)-7-anti-(2-tetrahydropyranyloxy)-cis-bicyclo[3,3»0]octan
(hergestellt gemäß einem ähnlichen Verfahren wie es in Bezugsbeispiel 11 beschrieben
ist) in 150 ml Dimethylsulfoxyd enthält. Die Reaktionsmischung wird während 2 Stunden bei 25°C gerührt, in
3 1 Eis-Wasser, 350 ml Diäthylather und 5 g Kaliumcarbonat
gegossen und dann mit 350 ml Äthylacetat extrahiert. Die wäßrige Schicht wird dreimal mit 700 ml Diäthyläther-Äthylacetat-Mischung
(1:1) extrahiert, zur Entfernung der neutralen Verbindungen gewaschen, dann wird der pH-Wert mit Oxalsäure
auf 2 eingestellt und dann wird viermal mit 1,4 1 einer Diäthyläther-Pentan-Mischung (1:1) extrahiert. Die organische
Schicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird durch
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Silikagel-Säulenehromatographie unter Verwendung einer Äthanol-Benzol-Mischung (6.<*^10:100) als Eluierungsmittel
gereinigt, wobei man 18,1 g (48%) an 9oc-Hydroxy-11oc,15abis-(2-tetrahydropyranyloxy)-i6-phenyl-a-dinor-
oj -trinorprosta-cis^trans-^-diencarbonsäure
als farbloses Öl erhielt.
IR-Absorptionsspektrum (flüssiger Film): 3450, 3030, 2940,
1705, 1450, 1244, 1023, 977 und 689 cm"1 NMR-Spektrum (in CDCl3):£ = 7,12 (5H, M), 6,53 (2H, S),
5,60 bis 5,20 (4H, M), 4,65 (2H, M).
Die so erhaltene Verbindung wird in 285 ml Methanol gelöst,
mit 8,5 g 5%igem Palladium-auf-Aktivkohle vermischt und
mit Wasserstoff behandelt. Nach der Absorption einer äqui-• molaren Mengen Wasserstoff bei Zimmertemperatur wird der
Katalysator abfiltriert und das Filtrat wird bei vermindertem Druck konzentriert, wobei man 15,1 g (83%) der Titelverbindung
erhält. . TLC [Methylenchlorid-Methanol (19:1)] Rf = 0,40.
Unter Verwendung des in Bezugsbeispiel 12 beschriebenen Verfahrens
wurden die folgenden Verbindungen hergestellt: a) 9a-Hydroxy-11 oc, 15a-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-16-cyclohexyl-a-dinor-(A>-trinor-prost-trans-13-encarbonsäure
88 g (0,212 Mol) 2-Carboxyäthyl-triphenylphosphoniumbromid
und 33,8 g 2-Qxa-3-hydroxy-6-syn-(3a~2l-tetrahydropyranyloxy-4-eyelohexyl-pent-trans-1-enyl)-7-anti-(2-tetrahydropyranyloxy)
-cis-bicyclo[3,3,0]octan (hergestellt auf ähnliche
Weise wie in Bezugsbeispiel 11 beschrieben), ergaben 15,7 g (41%) der Titelverbindung.
TLC [Methylenchlorid-Methanol (19:1)] Rf = 0,32.
TLC [Methylenchlorid-Methanol (19:1)] Rf = 0,32.
8 27/1110
b) 9a-Hydroxy-11a,15a-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-16-cyclopentyl-a-dinor-o)-trinor-post-trans-13-encarbonsäure
88 g (.0,212 Mol) 2-Carboxyäthyl-triphenylphosphoniumbromid
und 33 »0 g 2-0xa-3-hydroxy-6-syn-(3a-2'-tetrahydropyranyloxy-4-cyclopentyl-pent-trans-1-enyl)-7-anti-(2-tetrahydro-
pyranyloxy)-cis-bicyclo[3»3>0]octan (hergestellt wie in
Bezugsbeispiel 11 beschrieben) ergaben 15,2 g (40,5%) der Titelverbindung.
TLC [Methylenchiprid-Methanol (1,9:1)] RF = 0,30.
c) 9oc-Hydroxy-11a,15 -bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-15-methyla~dinor-prost-trans-13-encarbonsäure
88 g (0,212 Mol) 2-Carboxyäthyl-triphenylphosphoniumbromid
und 33»0 g 2-0xa-3-*hydroxy-6-syn-(3 -2'-tetrahydropyranyloxy-3-imethyl-oct-trans-1-enyl)-7-anti-(2-tetrahydropyranyloxy)-cis-bicyclo[3»3#0]octan
(hergestellt nach einem ähnlichen Verfahren wie es in Bezugsbeispiel 11 beschrieben ist)
ergaben 15»5 g (41%) der Titelverbindung . TLC [Methylenchlorid-Methanol (19:1)] RF - 0,41)
d) 9oc-Hydroxy-11 α, 15cc-bis- (2-tetrahydropyranyloxy) -15,16-dimethyl-a-dinor-prost-trans-^-encarbonsäure
88 g (0,212 Mol) 2-Carboxyäthyl-triphenylphosphoniumbromid
und 34,0 g 2-'Oxa~3-hydroxy-6-syn-(3a-2l-tetrahydropyranyloxy-3i4«dimethyi-oct-trans-1-enyl)-7-anti-(2-tetrahydropyranyloxy)-cis-bicyclo[3»3,0]octan
(hergestellt nach einem ähnlichen Verfahren, wie es in Bezugsbeispiel 11 beschrieben ist)
ergaben 15,8 g (40,9%) der Titelverbindung. TLC [Methylenchlorid-Methanol (19:1)] Rf = 0,42.
Synthese von Methyl-9a~hydroxy- Π α, i 5«-bi3-(2-tetrahydt^o-·
pyranyloxy)"16-phenyl-a-dinor- rx>-trinor-prost-trans-13-enoat
" BAD
3,16 g (5,94 mMol) 9a-Hydroxy-11α, 15Oc-DiS-( 2-tetrahydropyranyloxy)-16-phenyl-a-dinor-
ίύ -trinor-prost-trans-13-encarbonsäure
(hergestellt wie in Bezugsbeispiel 12 beschrie-:
ben) werden in 100 ml Diäthyläther gelöst. Eine frischhergesteilte
Ätherlösung aus Diazomethan wird zugegeben, bis die Reaktionsmischung gelb wird. Die Mischung wird dann bei
vermindertem Druck und niedriger Temperatur konzentriert und der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silikagel
unter Verwendung von Äthylacetat-Cyclohexan (1:1) als Eluierungsmittel gereinigt, wobei man 2,61 g (80%) der
Titelverbindung erhält.
IR-AbsorptionsSpektrum (flüssiger Film): 3430, 3030, 2940,
1735, 1450, 1023 und 690 cm"1
NMR-Spektrum (in CDCl5): <f = 7,12 (5H, M), 5,50 bis 5,15
(2H, M), 4,55 (2H, M), 3,57 (3H, S), 4,10 bis 3,20 (7H, M), TLC [Methylenchlorid-Methanol (19:1)] Rf = 0,60.
Nach dem in Bezugsbeispiel 14 beschriebenen Verfahren werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
a) Methyl-9cc-hydroxy-11 α, 15«-bis- (2-tetrahydropyranyloxy)-16-cyclohexyl-a-dinor-
<X*-trinor-prost~trans-13-enoat
Aus 3,2 g (5,9 mMol) 9cc-Kydroxy-11a, 15a-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)
-16-cyclohexyl-a-dinor-^-trinor-prost-trans-i 3-encarbonsäure
(hergestellt wie in Bezugsbeispiel 13a ber schrieben) erhielt man 2,63 g (80%) der Titelverbindung.
IR-Absorptionsspektrum (flüssiger Film): 3420, 2900, 2820, 1735, 1440, 1200, 1120, 1020 und 902 cm"1
NMR-Spektrum (in CDCl ): S = 5,50 bis 5,20 (2H, M), 4,60 (2H, M), 3,52 (3H, S), 4,10 bis 3,20 (7H, M)0
TLC [Methylenchlorid-Methanol (19:1)] Rf = 0,55.
h 0 y ; . / ι l 1 0
b) Methyl-9ct-hydroxy-11a,15 -bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-16-cyclopentyl-oc-dinorttP-trinor-prost-trans-13-enoat
Aus 3,15 g (5,95 mMol) 9a-Hydroxy-11a,15 -bis-(2-tetrahydropyranyloxy)
-16-cyclopentyl-a-dinor-cc?-trinor-prost-trans-13-encarbonsäure
(hergestellt wie in Bezugsbeispiel 13b) beschrieben) erhielt man 2,6 g (80,5%) der Titelverbindung.
IR-Absorptionsspektrum (flüssiger Film): 3450, 2920, 2820,
1735, 1440, 1200, 1120, 1020 und 970 cm"1
NMR-Spektrum (in CDCl3): S = 5,50 bis 5,23 (2H, M), 4,60 (2H,
M), 3,60 (3H, S), 4,10 bis 3,20 (7H, M), 0,87 (3H, D) TLC [Methylenchlorid-Methanol (19:1)] Rf =0,75
c) Methyl-9a-hydroxy-11oc,15 -bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-15-methyl-a-dinor-prost-trans-13-enoat
Aus 3,04 g (5,9 mMol) 9a-Hydroxy-11a,15· -bis-"(2-tetrahydropyranyloxy)
-15-methyl-a-dinor-prost-trans-13-encarbonsäure
(hergestellt wie in Bezugsbeispiel 13c) beschrieben) erhielt man 2,5 g (80%) der Titelverbindung.
IR-Absorptionsspektrum (flüssiger Film); 3440, 2920, 2850, 1935, 1200, 1120, 1020 und 975 cm""1
NMR-Spektrum (in CDCl3): S = 5,60 bis 5,25 (2H, M), 4,65 (2H,
M), 3,57 (3H, S), 4,10 bis 3,30 (6H, M). TLC [Methylenchlorid-Methanol (19:1)] Rf = 0,61.
d) Methyl-9a-hydroxy-11 α, 15<x-bis- (2-tetrahydropyranyloxy) 15,16-dimethyl-cc-dinor-prost-trans-i
3-enoat
Aus 3,15 g (5,95 mMol) 9a-Hydroxy-11α,15a-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)
-15,16-dimethyl-oc-dinor-prost-trans-13-encarbonsäure
(hergestellt wie in Bezugsbeispiel 13d) beschrieben) erhielt man 2,6 g (80,55^) der Titelverbindung.
IR-Absorptionsspektrum (flüssiger Film): 3440, 2920, 2845,
1736, 1200, 1120, 1020 und 980 cm"1
NMR-Spektrum (in CDCl3):$ = 5,65 bis 5,30 (2H, M), 4,64 (2H,
M), 4,10 bis 3,30 (6H, M), 3,59 (3H, S)
4098 2 7/1110.
-48—
TLC [Methylenchlorid-Methanol (1-9:1) RF = 0,62.
TLC [Methylenchlorid-Methanol (1-9:1) RF = 0,62.
Synthese von 9a-Hydroxy-11a,15a-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-16-phenyl-a-dinor-CtP-trinor-prost-trans-i3-enaldehyd
1»96 g (3,58 mMol) Methylesterprodukt von Bezugsbeispiel 14
werden in 54 ml Toluol gelöst und 8,14 ml' einer Lösung aus 2,04 g (14,3 mMol) Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol werden
bei -65°C zugefügt. Die Lösung wird bei der gleichen Temperatur während 30 Minuten gerührt und Methanol wird langsam
tropfenweise zugegeben, bis sich kein Gas mehr bildet. Die Reaktionsmischung wird auf 200C erwärmt, 11 ml Wasser werden
zugegeben und die Mischung wird 30 Minuten gerührt. Die Lösung wird filtriert, um ausgefallenes Aluminiumhydroxyd
zu entfernen, mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck konzentriert, wobei
man 1,79 g (97%) der Titelverbindung erhält. TLC [Cyclohexan-Äthylacetat (1:1)] Rf = 0,53
Unter Verwendung des gleichen Verfahrens wie in Bezugsbeispiel 16 werden die folgenden Verbindungen hergestellt.
a) 9«-Hydroxy-11 cc, 15a-bis- (2-tetrahydropyranyloxy)-16-cyclohexyl-q-dinor- <^-trinor-prost-trans-13-enaldehyd
1»99 g (3,6 mMol) der Methylesterverbindung, hergestellt wie
in Bezugsbeispiel 15a) ergaben 1,84 g (97,5?0 der Titelverbindung.
. TLC [Methylenchlorid-Methanol (19:1)] Rf = 0,51.
b) 9a-Hydroxy-11 α, 15a-bis- (2-tetrahydropyranyloxy)-16-cyclopentyl-a-dinorcJ-trinor-prost-trans-13-enaldehyd
Λ09827/ 1110
1|94 g (3>6 mMol) Methylesterverbindung, hergestellt wie
in Bezugsbeispiel 151))» ergaben 1,78 g (97Si) der Titelverbindung.
TLC [Cyclohexan-Äthylacetat (1:1)3 Hf = 0,55.
TLC [Cyclohexan-Äthylacetat (1:1)3 Hf = 0,55.
c). 9«-Hydroxy-11 a,15 -bis-{2-tetrahydropyranyloxy)-15-methyl
cc~dinor-prost-trans-13-enaidehyd
1»90 g (3*6 mMol) . Methyl es te ^verbindung, hergestellt wie in
Bezugsbeispiel 15c), ergaben 1,74 g (97,150 der Titelverbin-
TLC [Cyelohexan-Äthylacetat (1s1)] Ef = 0,54.
■d) 9«-Hydroxy-11α,15· "bis-{2-tetrahydropyranylQxy)-15,16-dimethyl-a-dinor-prost-trans-i3-enaldehyd
1»94 g (3*6 sjMoI) Methylesterverbindung, hergestellt wie in
Bezugsbeispiel 15d), ergaben 1,7S g (975^) der Titelverbindung.
TLC [Cyclohexan-Üttjylacetat (1i1)3Ri-O,55
Synthese von lthyl-9«-hydroxy-11 af 15«-bis- (2-tetrahydropyranyloxy
.)-16-phenyX~ 4^-trinor-prosta"trans-2,trans-13-dienoat
Zu einer Mischung aus 472isg (Reinheit 63*9#» 12,5 läMol) Na-
und 50 ail Tetrahydrofuran fügte man 2,81 g
Triithylphosphonaeetat tropfenweise, wobei man
die Temperatur imter 300C? hielt. Pie Mischung wurde während
ungefähr 30 Minuten bei 250C geritirt, bis die Entwicklung
■von Wasserstoff auf harte»
Lösung aus 1,85 g C393B roMol) des Aldehyds, hergestellt
wie in Begugsbeispie:!. 16 beschrieben, in 60 ml Tetrahydrofuran
wurde zu ä$r Rea^tionsaJLsohung gegehen, die dann bei
25°0 während 40 Minuten gerifurt wurde* Der pE-Wert der Lösung
wurde mit JEsgigsäur© auf pH 7 eingestellt und die Lösung
wurde mit Wasser verdünnt und mit Diäthyläther extrahiert,
409827/1110
Die Ätherschieht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und
konzentriert.
Der Rückstand wurde durch Silikagel-Säulenchroinatographie
unter Verwendung von Äthylacetat-Cyelohexan (1:3) als Eimerungsmittel
gereinigt, wobei man 1,62 g (7750 der Titelverbindung
erhielt.
IR-Absorptionsspektrum (flüssiger Film)i 3450, 3030, 2940,
1720, 1650, 1023 und 690 cm"1
NMR-Spektrum (in CDCl3); £ = 7,12 (5H, M), 6,85 (1H, D-T),
5,68 (1H, D), 5,50 bis 5,20 (2H, M), 4,60 (2H, M), 4,09 (2H,
Qu), 4,10 bis 3,20 (7H, M)
TLC [Cyclohexan-lthylacetat (1;1)] Rf » 0,68.
TLC [Cyclohexan-lthylacetat (1;1)] Rf » 0,68.
Beispiel 10
- -
Synthese von A*thyl-9a-nydroxy-11 α»15«-bis-(2-tetrahydropyranyloxy
)-16-cyclohe3{yl-<ü-trinor-prosta-trans-2, trans-13-dienoat
Unter Verwendung des in Beispiel 9 beschriebenen Verfahrens ergaben 1,87 g (3,6 mMol) des Aldehyds, hergestellt wie in
Bezugsbeispiel 17a) beschrieben, 1,64 g (?7f3%) der Titelverbindung.
IR-Absorptionsspektrum (flüssiger Film); 3450, 2900, 2820,
1720, 1650, 1120, 1020 und 902 cm"1
UMR-Spektrum (in CDCl3)S S = 6,84 (1H, D-T), ^,66 (1H, D),
5,50 bis 5,20 (2H, M), 4,60 (2H, M), 4,08 (2H, Qu), 4,10 biss
3,20 (7H, M)
TJLC [Cyclohexan-Äthylacetat (1;1)J Ef = 0,66.
TJLC [Cyclohexan-Äthylacetat (1;1)J Ef = 0,66.
Synthese von Äthyl-9oc-hydroxy-11a,15a-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)
-16-cyelopentyl- Cü-trinor-prosta-trans-2, trans -13-dienoat
409S27/1110
Das in Beispiel 9 beschriebene Verfahren wurde verwendet, wobei man 1,82 g (3,6 mMol) des Aldehyds, hergestellt wie in
Bezugsbeispiel 17b) beschrieben, als Ausgangsmaterial verwendete und wobei man 1,60 g (77,190 der Titelverbindung erhielt.
IR-Absorptionsspektrum (flüssiger Film): 3450, 2920,.2830,
1720, 1650, 1120, 1020 und 978 cm"1
NMR-Spektrum (in CDCl3): S= 6,85 (ΊΗ, D-T), 5,65 (1H, D),
5,50 bis 5,20 (2H, M), 4,62 (2H, M), 4,07 (2H, Qu), 4,10 bis 3,20 (7H, M), 0,88 (3H, D)
TLC [Cyclohexan-Äthylacetat (1:1)] Rf = 0,67.
TLC [Cyclohexan-Äthylacetat (1:1)] Rf = 0,67.
Synthese von Äthyl-9a-hydroxy-11a,15 ~bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-15-methyl-prosta-trans-2,trans-13-dienoat
Unter Verwendung des in Beispiel 9 beschriebenen Verfahrens
wurden 1,77 g (3»6 mMol) des Aldehyds, hergestellt wie in
Bezugsbeispiel 17c) beschrieben, umgesetzt und man erhielt 1»56 g (77%) der Titelverbindung.
IR-Absorptionsspektrum (flüssiger Film): 3450, 2920, 2840,
1720, 1650, 1130, 1020 und 975 cm"1
NMR-Spektrum (in CDCl3): <f= 6,86 (1H, D-T), 5,68 (1H, D), 5,60
bis 5,25 (2H, M), 4,62 (2H, M), 4,10 (2H, Qu), 4,10 bis 3,35
(6H, M)
TLC [Cyclohexan-Äthyläcetat (1:1)]: Rf = 0,69.
Synthese von Xthyl-9a-hydroxy-11a,15 -bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-15,16-dimethyl-prosta-trans-2,trans-13-dienoat
Das in Beispiel 9 beschriebene Verfahren wurde verwendet, wobei man 1,82 g (3,6 mMol) des Aldehyds, hergestellt wie in
Bezugsbeispiel 17d) beschrieben, als Ausgangsmaterial verwendete und wobei man 1,62 g (78%) der Titelverbindung erhielt.
409827/1110
IR-Absorptionsspektrum (flüssiger Film): 3450, 2920, 2840,
1720, 1652, 1120, 1020 und 980 cm"1
NMR-Spektrum (in CDCl3): S = 6,86 (1H, D-T), 5,68 (1H, D),
5,70 bis 5,30 (2H, M), 4,65 (2H, M), 4,10 (2H, Qu), 4,10 bis 3,30 (6H, M)
TLC [Cyclohexan-Äthylacetat (1:1)] Rf = 0,70. .
Synthese von 9oc-Hydroxy-11 α,15a-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-16-phenyl-CUtrinor-prosta-trans-*2,
trans-13-diencarbonsäure
1,51 g (2,59 mMol) des Äthylesters, hergestellt wie in Beispiel
9 beschrieben, wurden in 15 ml Tetrahydrofuran gelöst. Nach der Zugabe von 15 ml einer wäßrigen Lösung, die 1,42 g
(25,9 mMol) Kaliumhydroxyd enthielt, wurde die Lösung bei 250C während 2 Stunden gerührt. 50 ml Wasser wurden zu der
Reaktionsmischung zugegeben und der pH-Wert der Lösung wurde mit Oxalsäure auf 5 eingestellt. Weitere50 ml Wasser wurden
zugegeben und die Lösung wurde viermal mit 80 ml Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen,
getrocknet und bei vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie unter Verwendung
von Benzol-Äthylacetat (3:1) als Eluierungsmittel gereinigt, wobei man 1,11 g (77%) der Titelverbindung erhielt.
IR-Absorptionsspektrum (flüssiger Film): 3400, 3030, 2940, 1700, 1640, 1023 und 690 cm"1
NMR-Spektrum (in CDCl3): S= 7,12 (5H, M), 6,95 (1H, D-T),
6,40 (2H, S), 5,80 (1H, D), 5,50 bis 5,20 (2H, M), 4,60 (2H, M), 4,10 bis 3,20 (7H, M)
TLC [Methylenchlorid-Methanol (19:1)] Rf = 0,28.
TLC [Methylenchlorid-Methanol (19:1)] Rf = 0,28.
Unter Verwendung des in Beispiel 14 beschriebenen Verfahrens wurden die folgenden Verbindungen hergestellt.
0 9 8 2 7/1110
a) 9a-Hydroxy-11 α, 1^cc-bis- ( 2-tetrahydropyranyloxy)-16-cyclohexylitJ-trinor-prosta-trans-2,trans-13-diencarbonsäure
1»53 g (2,6 mMol) des Äthylesters, hergestellt wie in Beispiel
10 beschrieben, ergaben 1,13 g (77,3%) der Titelverbindung .
IR-Absorptionsspektrum (flüssiger Film): 3400, 2900, 2820,
1700, 1642, 1120, 1020 und 902 cm"1.
NMR-Spektrum (in CDCl3): S= 6,92 (1H, D-T), 6,30 (2H, S),
5,77 (1H, D), 5,-50 bis 5,20 (2H, M), 4,55 (2H, M),'4,10 bis
3,20 (7H, M)
TLC [Methylenchlorid-Methanol (19:1)] Rf = 0,26.
TLC [Methylenchlorid-Methanol (19:1)] Rf = 0,26.
b) 9a-Hydroxy-11 α, 15CObIs-(2-tetrahydropyranyloxy)-16-cyclopentyl-i*j-trinor-prosta-trans-2,trans-13-diencarbonsäure
1,50 g (2,6 mMol) des Äthylesters, hergestellt wie in Beispiel 11 beschrieben, ergaben 1,09 g (76,5%) der Titelverbindung
.
IR-Absorptionsspektrum (flüssiger Film): 3400, 2920, 2830, 1700, 1642, 1120, 1020 und 977 cm"1
NMR-Spektrum (in CDCl3): S= 6,90 (1H, D-T.), 6,00 (2H, S),
NMR-Spektrum (in CDCl3): S= 6,90 (1H, D-T.), 6,00 (2H, S),
5.76 (1H, D), 5,50 bis 5,20 (2H, M), 4,60 (2H, M), 4,10 bis
3,20 (7H, M), 0,87 (3H, D),
TLC [Methylenchlorid-Methanol (19:1)] Rf = 0,27.
c) 9a-Hydroxy-11 oc, 15 -bis- (2-tetrahydropyranyloxy)-15-methyl
prosta-trans-2,trans-13-diencarbonsäure
1,46 g (2,6 mMol) des Äthylesters, hergestellt wie in Beispiel 12 beschrieben, ergaben 1,07 g (77,1%) der Titelverbin
dung.
IR-Absorptionsspektrum (flüssiger Film): 3400, 2920, 2820, 1698, 1642, 1130, 1020 und 975 cnf1
NMR-Spektrum (in CDCl3): S = 6,92 (IH, D-T), 6,13 (2H, S),
NMR-Spektrum (in CDCl3): S = 6,92 (IH, D-T), 6,13 (2H, S),
5.77 (1H, D), 5,60 bis 5,20 (2H, M), 4,60 (2H, M), 4,10 bis
3,30 (6H, M)
h 0 9 6 2 Il 1 1 1 0
TLC [Methylenchlorid-Methanol (19:1)] Rf = 0,29.
d) 9<x-Hydroxy-11 a, 15 -bis- (2-tetrahydropyranyloxy) -.15,16-dimethyl-prosta-trans-2,trans-13-diencarbonsäure
1,50 g (2,6 mMol) des Äthylesters, hergestellt wie in Beispiel
13 beschrieben, ergaben 1,08 g (75,7%) der Titelverbindung.
IR-Absorptionsspektrum (flüssiger Film): 3400, 2920, 2840, 1700, 1640, 1130, 1020 und 980 cm"1
NMR-Spektrum (in CDCl3): 6 = '6,92 (1H, D-T), 6,00 (2H, S),
5,76 (1H, D), 5,70 bis 5,50 (2H, M), 4,63 (2H, M), 4,10 bis
3,30 (6H, M)
TLC [Methylenchlorid-Methanol (19:1)] Rf =0,30.
TLC [Methylenchlorid-Methanol (19:1)] Rf =0,30.
Synthese von 16-Phenyl-<ty-trinor-trans- Δ -PGF1 α
1,06 g (1,9 mMol) der Carbonsäure, hergestellt wie in Beispiel
14 beschrieben, werden in 125 ml einer Mischung aus η Chlorwasserstoffsäure-Tetrahydrofuran (1:1) gelöst und die
Lösung wird bei Zimmertemperatur während 1 Stunde gerührt. Die Reaktionsmischung wird in 300 ml Eis-Wasser gegossen, mit
Äthylacetat extrahiert und die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck konzentriert.
Der Rückstand wird durch Silikagel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Äthylacetat-Cyclohexan (5:1)
als Eluierungsmittel gereinigt, wobei man 575 mg (78%) der Titelverbindung erhält.
IR-Absorptionsspektrum (flüssiger Film): 3330, I698, 1640,
980 und 690 cm
NMR-Spektrum (in CDCl3): S = 7,25 (5H, M), 6,96 (1H, D-T),
5,81 (IH, D), 5,50 (2H, M), 5,00 (4H, S), 4,20 bis 3,80 (3H,
M), 2,75 (1H, M), 1f21 (3H, D)
TLC [Chloroform-Tetrahydrofuran-Essigsäure (10:2:1)]Rf = 0,20.
TLC [Chloroform-Tetrahydrofuran-Essigsäure (10:2:1)]Rf = 0,20.
409B27/1110
Unter Verwendung des in Beispiel 16 beschriebenen Verfahrens werden die folgenden Verbindungen hergestellt.
a) i6-Cyclohexyl-u>-trinor-trans-.A -PGF1a
1,11 g (1,9 mMol) der Carbonsäure, hergestellt wie in Beispiel
15a) beschrieben, ergaben 575 mg (76,8%)der Titelverbindung.
IR-Absorptionsspektrum (flüssiger Film): 3330, 1700, 1642,
960 und 902 cm"1
NMR-Spektrum (in CDCl3) ο = 6,95 (1H, D-T), 5,80 (1H, D),
5,41 (2H, M), 4,85 (4H, S), 4,20 bis 3,86 (3H, M), 0,77 (3H, D)
TLC [Chloroform-Tetrahydrofuran-Essigsäure (10:2:1)]Rf= 0,20.
TLC [Chloroform-Tetrahydrofuran-Essigsäure (10:2:1)]Rf= 0,20.
b) 16-Cyclopentyl-cO-trinor-trans-Ä -PGF1α
1»04 g (1,9 mMol) der Carbonsäure, hergestellt wie in Beispiel
15b) beschrieben, ergaben 560 mg (77,5%) der Titelverbindung.
IR-Absorptionsspektrum (flüssiger Film): 3330, 1700, 1642 und
970 cm"1
NMR-Spektrum (in CDCl3): S = 6,92 (1H, D-T), 5,80 (1H, D),
5,40 (2H, M), 4,80 (4H, S), 4,20 bis 3,85 (3H, M), 0,87 (3H, D),
TLC [Chloroform-Tetrahydrofuran-Essigsäure (10:2:1)] Rf= 0,12.
TLC [Chloroform-Tetrahydrofuran-Essigsäure (10:2:1)] Rf= 0,12.
c) 15-Methyl-trans-^
1,04 g (1,95 mMol) der Carbonsäure, hergestellt wie in Beispiel 15c) beschrieben, ergaben 550 mg (77,3%) der Titelverbindung.
IR-Absorptionsspektrum (flüssiger Film): 3330, 1697, 1642 und 960 cm"1
4098 2 7/1110
»Spektrum (in CDCl )g <f« 6,95 (1HB D-T)5 5?80.(1H, D),
5ß60 Ms 5220 (2H9 M)9 4380 (4H1," S)9 4sO6 (2HS M)
TLCfChloroform-Tetrahydrofuran-Essigsäure (10:2:1)]Rf = 0fr21.
d) 15si6~Dimethyl-trans-.Ä2-FGF1a
1jjO4 g (1p9 siMol) .der Carbonsäure 9 hergestellt wie in Beispiel 15d) beschrieben^ ergaben 570 mg (7Q99%) der Titelver-
IR-Afosorptionsspektrum (flüssiger Film)ι 33^Öj 1698, 1643»
980 ei"1
NMR-Spektrum (in CDCl3)I £= 6S95 (1Ή, D-T)9 5,80 (1H," D),
5*62 bis 5*30 (2H5 M)9 4072 (4H, S)3 4„05 (2H9 M)
TLC [Chlorofora-Tetrahydrofuran-Essigsäure (10:2:1)] Rf= 0,22,
Synthese von 16-Phenyl-CJ=trinor»trans-Δ-FGE^
834 mg (1,5 niMol) 9o-»Hydroxy-11a,15a-bis-(2-tetrahydrop3rranyloxy
) =16-phexijl» Ct>trinor-prosta-trans-=2 j, trans-13-diencarbon™
säure, hergestellt wie "in Beispiel 14 beschrieben, werden in Diäthyläther gelöst 9 die Lösimg wird im Eisbad gekühlt und
eine Lösung aus 5 g Mangansulfat, 1,03 g Chromtrioxyd,
I515 g Schwefelsäure und 2399 ral Wasser.wird zugegeben. Die
Reaktionsmischung wird bei 0 bis 5°C während 2 Stunden gerührt« Die Reaktionsmischung wird-mit Diäthyläther extrahiert
und die Ätherschicht wird abgetrennte Die wäßrige Schicht
wird mit Natriumsulfat gesättigt und erneut mit Diäthyläther extrahiert.
Die vereinigten Extrakte werden mit ¥asser gewaschen, getrocknet und bei"vermindertem Druck konzentriert« Der Rückstand
wird durch Silikagel-Säulenchromatograpnie unter "Verwendung
von Äthanol-Benzol (6g94) als Eluierungsmittel gereinigt9
wobei man 732 mg (88%) 9-0xo=-11ag,15a=bis»(2-tetrahydropyranylo3£3r)-16-phenyl-i&>=trinor-prosta-trans-2,
trans™ 13»dicarbonsäure
erhält0
4 0 9 8 2 7/1110
720 mg (1,3 mMol) der so erhaltenen Verbindung werden in einer
Lösungsmittelmischung, die 11,8 ml Essigsäure, 7,1 ml Wasser und 1,42 ml Tetrahydrofuran enthält, gelöst und bei 40°C
während 2 Stunden gerührt. Die Lösung wird zu 60 ml Eis-Wasser zugegeben, die Mischung wird mit Äthylacetat extrahiert
und die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck konzentriert.
Der Rückstand wird durch Silikagel-Säulenchromatographie unter
Verwendung von Cyclohexan-Äthylacetat (1:1) als Eluierungsmittel
gereinigt, wobei man 304 mg (60%) der Titelverbindung
erhält.
IR-Absorptionsspektrum (flüssiger Film): 3400, 1737, 1700,
1655, 980 und 690 cm"1
NMR-Spektrum (in CDCl3): S - 7,20 (5H, M), 6,92 (1H, D-T),
5,78 (1H, D), 5,60 (2H, M), 4,80 (3H, S), 4,15 bis 3,85 (2H, M), 1,16 (3H, D)
TLCCChloroform-Tetrahydrofuran-Essigsäure (10:2:1)] Rf = 0,27.
Nach dem in Beispiel 18 beschriebenen Verfahren werden die folgenden Verbindungen hergestellt.
a) 16-Cyclohexyl- t^-trinor-trans-Δ -PGE1
843 mg (1,5 mMol) 9cc-Hydroxy-11a,15a-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-16-eyclohexyl-iü-trinor-prosta-trans-2,trans-13-diencarbonsäure,
hergestellt wie in Beispiel 15a) beschrieben ergaben 310 mg (52,6%) der Titelverbindung.
IR-Absorptionsspektrum (flüssiger Film): 3400, 1739, 1702, 1650, 980 und 902 cm"1
NMR-Spektrum (in CDCl3): S = 6,90 (1H, D-T), 5,79 (1H, D),
5,61 (2H, M), 5,12 (3H, S), 4,09 (2H, M), 2,76 (1H, D-D), 0,78 (3H, D)
TLC [Chloroform-Tetrahydrofuran-Essigsäure (10:2:1)] Rf= 0,31.
TLC [Chloroform-Tetrahydrofuran-Essigsäure (10:2:1)] Rf= 0,31.
409827/1110
' 7 1K ^ Π
-Cyclopentyl= c^-trinor-trans=^ -PGE1
mg (1,5 mMol)' 9a-Hydroxy-1Ia9ISg^ bis-(2-tetrahydro--
pyranyloxy)-i6-cyclopentyl-=€4A=>trinor=prosta-trans-2i(trans-13-
diencarbonsäure 9 hergestellt wie In Beispiel 15t») beschrlebenf
ergaben 296 mg (52,2$) der Titelverbindung.
IR-Absorptlonsspektrum (flüssiger Film)g 340O9 17399 1702»
1650 und 978 ci°1
HMR-Spektrum (in CDCl3)? S- 6?90 (1H0 D=T), 5,76 (1H0 D)5
5,61.(2H, M), 5,00 (3HP S) p 4,08 (2H0 M), 2,76 (ΊΗ, D-D), 0,88
(3H, D) '
TLC [Chlorof orm-Tetrahydrof uran-Essigsäure (10s2si)] Rf- 0,19.
c) 15-Methyl-trans-^ 2
798 mg (1,5 mMol) 9a-Hydroxy-11a-15 -bls=(2-=tetrahydropyranyl-O3cy)-15-iaeth.yl-'prosta»trans=2
s trans-13-diencarbonsäure, hergestellt
wie in Beispiel 15c) foesehriebenp ergaben 297 mg
(53»0%) der Titelverbindung„
IR-AbsorptionsSpektrum (flüssiger Film): 3400, 1738, 1702j
1655 und 979 cm"1
MR-Spektrum (in CDCl3)S S= 6992 (1H9 D-T)9 5,86 bis 5,30
(3H, M), 4,90 (3H, S), 4909 (1H9 M), 2,74 (1H,- D-D)
TLC [Chlorofonn-Tetrahydrofuran-Essigsäure (10:2:1)] Rf= 0,28.
d) 15,16-Dimethyl»trans» A2
822 mg (1,5 mMol) 9<2-Hydpoxy=*11a!,15 -bis-(2-tetrahydropyranyl
oxy) -15,16-dimethyl-pro sta-trans-2,trans»13~diencarbonsäur e,
hergestellt wie in Beispiel 15d) beschrieben, ergaben 296 mg (52,1%) der Titelverbindung„
IR-Absorptionsspektrum (flüssiger Film)1 3400, 1738, 1700,
1655 und 980 cm"1
KMR-Spektrum (In CDCl3)S S^ 6,92 (1H, D-T), 5,86 bis 5,33
(3H, M), 4,86 (3H, S), 4,08 (1H,M), 2f73 (1H, D-D)
TLC [Chloroform-Tetrahydrofuran-Essigsäure (10;2:1)]Rf = 0,29
Ä09827/1 1 10
2 Synthese von i6-Phenyl-£i>trinor-trans-A -PGA1
195 mg (0,5 mMol) 16»Phenyl- O^-trinor-trans-A -PGE1, hergestellt'
wie in Beispiel 18 beschrieben, werden in 15· ml 9O?6iger
Essigsäure gelöst und bei 57 bis 600C während 17 Stunden gerührt.
Die Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck konzentriert, der Rückstand wird in Biäthyläther gelöst, mit
Wasser gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck konzentriert.
Der Rückstand wird durch Silikagel-Säulenchromatographie unter
Verwendung von CyclohexaneÄthylacetat (4:1) als Eluierungsmittel
gereinigt, wobei man 116 mg (63%) der Titelverbindung
erhält.
IR-Absorptionsspektrum (flüssiger Film): 3360 s 3030, 2920,
1700 bis 1680, 1590, 980 und 690 cm"1 ' ■ MMR-Spektrum (in CDCl3) ζ = 7,46 (1H, D-D), 7,28 (5H, M),
7,04 (1H, D-T), 6,42 (2H, S), 6,17 (.1H, D-D), 5,82 (1H, D),
5,63 (2H, M), 4,16 (1H, M), 3,25 (1H, M), 1,24 (3H, D)
TLC [Chloroform-Tetrahydrofuran-Essigsäure(10:2:i)] Rf= 0,72.
Unter Verwendung des in Beispiel 20 beschriebenen Verfahrens werden die folgenden Verbindungen hergestellt.
a) lö-Cyclohexyl-cLJ-trinor-trans-Zk -PGA1
196 mg (0,5 mMol) lö-Cyclohexyl-o^-trinor-trans-zi. -PGE1,
hergestellt wie in Beispiel 19a) beschrieben, ergaben 119 mg (63,7#) der Titelverbindung.
IR-Absorptionsspektrum (flüssiger Film): 3370, 2900, 2840,
1700 Ms 1680, 1590, 975 und 902 cm"1 NMR-Spektrum (in CDCl5): S= 7,52 (1H, D-D), 7,04 (1H, D-T),
6950 (2H, S), 6,20 (1H, D-D), 5,82 (1H, D), 5,62 (2H, M),
4,10 (1H9 M), 3,28 (1H, M)9 0,77 (3H, D)
409827/1110
TLC [Clhlorofom-Tetrahydrofuran-Essigsäure (i0s2:i)]Rf = 0,80
2 b) lö-Cyclopentyl-cy-trinor-trans-A -
2 189 mg (0j5 Äol) lö-Cyclopentyl-jCiJ-'fcrinor-trans-^ -1
hergestellt wie In. Beispiel 19b) beschrieben, ergaben 113 mg
(62,8%) der Titelverbindung. ■ .
IR-Absorptionsspektriaa (flüssiger Film): 3370, 2920, 2850,
1700 bis 168O§ 1590 und 978 ei"1
NMR-Spektrum (in CDCl3): S= 7*51 (1H^ D-D), 7,04 (1H, D-T),
6,55 (2H, S), 6920 (1H, D-D)9 5,83 (1H, D), 5,61 (2H, M),
4,11 (1H, M), 3,27 (1H, M), 0,87 (3HS D)
TLC [Chloroform-Tetrahydrofuran-Essigsäiire (10:2:1)] Rf= 0,64.
c) IS^
180 mg (0,5 mMol) IJü-Methyl-trans-,4 -PGE1, hergestellt wie
in Beispiel 19c) beschrieben, ergeben 109 mg (63,7%) der ,
Titelverbindung.
IR-Absorptionsspektrum (flüssiger Film): 3370, 2920, 2840,
1700 bis 1680, 1590 und 978 cm""1
NMR-Spektrum (in CDCl3)S S■= 7,50 (1H, D-D), 7,03 (1H, D-T),
6s9O (2H, S), 6,16 (1H, D-D)9 5,90 bis 5,40 (3H, M), 3,22
(1H, M)
TLC [Chloroform-Tetrahydrofuran-Essigsäure (10:2:1)] Rf= 0,73,
d) 15,16-Dimethyl-trans-^i
189 mg (0,5 mMol) 15916-Dimethyl-trans-4 -PGE1, hergestellt
wie in Beispiel 19d) beschrieben, ergeben 110 mg (61,2%) der
Titelverbindung.
IR-Absorptionsspektrum (flüssiger Film): 337O9 2930, 2845,
1700 bis 168O9 1590 und 980 cm"1
NMR-Spektrum (in CDCl3)? £ ~ 7s50 (1H9 D-D)3 7^05 (1H, D-6,95
'(2H9 S), 6916 (1H, D-D)5 5^90 bis 594O (5H5 M)9 3,25
TLCEChlorofom^Tetrahydrofuran-Essigsäure (10s2s1)] Rf = 0
09827/ 1110
■365035
Synthese von Dimethyi=2-oxo-4-äthylheptyl~phosphQiiat
120 g Methyldimethylpliosphonat werden in 800 ml wasserfreiem
Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung wird auf -78°C gekühlt. Eine Lösung aus Butylllthium in Diäthylather, hergestellt
aus 200 g Butylbromidj, 22 g Lithium und 800 ml Diäthyläther,
wird bei -45 bis -5QaC zugegeben und darm wird eine Lösung
aus 76 g sek.-Butyl-3-äthylhexanoat in 120 ml Tetrahydrofuran
bei -60°C zugegeben. Die Reaktionsmischung wird bei dieser
Temperatur 2 . tunden vtnd bei Zimmertemperatur weitere 3 Stunden
gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Essigsäuresäure neutralisiert und bei vermindertem Druck konzentriert. Der
Rückstand wird in Wasser" gelöst, mit Diäthyläther extrahiert und die Ätherschicht wird gewaschen^ getrocknet und konzentriert.
Das so erhaltene Produkt wird bei vermindertem Druck destilliert, wobei man 68,4 g der Titelverbindung erhält,
farbloses Öl, Kp. 115 Ms 124,5°C/0,4 bis 0,5 mm Hg. IR-Absorptionsspektrum (flüssiger Film): 2950, 2860, 1715,
1460, 1260, 1190, 1040 und 820 cm"1
Synthese von 2-0xa-3-oxo-6-syn-(3-oxo-5-äthyl-oct-trans-1-enyl)-7-anti-acetoxy-cis-bicyclo[3,3,0]octan
3,7 g Natriumhydrid (Gehalt 63,9%) werden in 700 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran suspendiert und zu dieser Mischung
fügt man eine Lösung aus 25 g Dimethyl-2-oxo-4-äthylheptylphosphonat, hergestellt wie in Bezugsbeisp.iel 18 beschrieben,
in 100 ml Tetrahydrofuran. Während der Zugabe bildet sich viel Wasserstoffgas und die Mischung wird eine klare, gelbe
Lösung. Eine Lösung aus 21 g 2-0xa-3-oxo-6-syn-formyl-7-antiacetoxy-cis-bicyclo[3,3»0]-octan,
hergestellt wie in J. Amer.Chem.Soc. %2, 397 (1970),beschrieben,in 50 ml Tetrahydrofuran
wird zugegeben und die Reaktionsmischung wird bei Zimmer-
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ituT. 1 Stunde" gerührto 7 g Essigsäure werden zugefügt s
ms die Umsetzung zu beendigen„ Der entstehende Miederschlag
wird, abfiltriert und das Filtrat wird bei vermindertem Druck
Esostsentriert-o Der Rückstand wird durch Säulencliromatographie
as Silikagel unter Verwendimg, von Ithylaeetat-Benzol (1g?)
als Eluierungsmittel gepeinigt ΰ wobei man 219 5 g (64?0 der
Titelverbindung als hellgelbes Öl erhält,
1625η 1455, 1370, 124ÖS 1
-Spektrum'(in CDCl3)S J = 6S78 (1HP Qu)3 6023
Ms 4886 (2HP M) 0 2,04" (3H0 S) und 0,9 (6H0 T)
TLO [Benzol-Methanol-Diäthyläther (5s 1 si) 3 Hf « 0^71.
Bezugsbeispiel 20 " . . - -
Synthese von 2-Oxa=3=oxo-6=syn=C5=-h3rdroxy°5<=äthyl-oct-trans-1
-enyl) -7-anti-acetoxy=cis=bicyclo [ 3 0 3 s O ]·= octant
5 g 2-0xa-3-oxo-6=syn-=(3=oxo°5"äthyl=oct'='trans-1-enyl)-7-anti-acetoxy-cis-bicyclo[3p3"9
0]»octanp hergestellt wie in Bezugsbeispiel 19 beschrieben ΰ .werden in 370 ml Methanol
gelöst. Zu dieser"Lösung fügt man '13 g Matriumborhydrid,
nachdem man auf »30 bis -=40°C gekühlt hat» Die Reaktions-•mischung
wird 15 Minuten gerührt 9 mit Essigsäure neutralisiert
und bei vermindertero Druck-konzentrierte Der Rückstand
wird-in Äthylacetat gelösts mit einer gesättigten Lösung aus
Matriumbicarbonat und Salzlösung gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck konzentriert, wobei man 38»6 g (99,750
der Titelverbindung als hellgelbes Öl erhält» IR-Absorptionsspektrum (flüssiger Film): 3460, 2960 bis 2870,
1770, 1740, 1460, 1420, 1375» 124O.p 1180, 1075, 1060 und
975 cm"1
NMR-Spektrum (in CDCl3)S S= 5,55 (2H, M), 5302 bis 4,6 (3HS
M), 4,15 bis 3,75 (1Hf M), 1,92 (3H, S) und 1„0 bis 0,8
TLC [Methylenchlorid-Methanol (20:1)] Rf = 0,39.
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Synthese von 2-0xa-3-hydroxy-6-syn-(3 >2'-tetrahydropyranyloxy-5-äthyl-oct-trans-1-enyl)-7-anti-(2-tetrahydropyranyloxy)-cis-lticyclo
[3,3»O ]-octan
11,5 g 2-Oxa-3-oxo-6-syn-(3-hydroxy-5-äthyl-oct-trans-1-enyl)-7-anti-acetoxy-cis-bicyclo[3,3»0]-octan,
hergestellt wie in Bezugsbeispiel 20 beschrieben, werden mit einer äquimolaren
Menge an Kaliumcarbonat in absolutem Methanol bei 250C während
30 Minuten gerührt, wobei man 10 g (99%) des Diols als
hellgelbes Öl erhält.
TLC [Methylenchlorid-Methanol (20:1)] Rf =0,24.
TLC [Methylenchlorid-Methanol (20:1)] Rf =0,24.
Das so erhaltene Diol (9,6 g) werden in 100 ml Methylenchlorid
gelöst, 100 mg p-Toluolsulfonsäure und 11 ml Dihydropyran
werden zugegeben und die Lösung wird bei Zimmertemperatur während 15 Minuten gerührt, wobei man 15,6 g (100%) Bistetrahydropyranyläther
als hellgelbes Öl erhält. TLC [Methylenchlorid-Methanol (20:1)] Rf = 0,79.
Der Bis-tetrahydropyranyläther (15,2 g) wird in 400 ml Toluol
gelöst, auf -600C gekühlt und und 2 Äquiv. Diisobutylaluminiumhydrid
in Toluol werden unter Rühren zugegeben. Man rührt weitere 30 Minuten und erhält 15,3 g (100%) der Titelverbindung
als hellgelbes öl.
IR-Absorptionsspektrum (flüssiger Film): 3430, 2950, 2870,
1670, 1450, 1380, 1360, 1260, 1200, 1190, 1130, 1080, 1020,
980, 920, 875 und 820 cm""1
NMR-Spektrum (in CDCl3): S = 5,7 bis 5,15 (2H, M), 4,85 bis
4,25 (3H, M), 4,2 bis 3,15 (8H, M) und 1,0 bis 0,.8 (6H, T) TLC [Methylenchlorid-Methanol (20:1)] Rf = 0,39.
Synthese von 9a-Hydroxy-11cc,15 -bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-17-äth.yl-a-dinor-prost-trans-i
3-encarbonsäure
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Entsprechend dem in Bezugsbeispiel 8 verwendeten Verfahren werden 53 g (0,127 Mol) 2-Carboxyäthyltriphenyl-phosphoniumbromid
und 20,4 g 2-0xa-3-hydroxy-6-syn-(3 -2f-tetrahydropyranyloxy-5-äthyl-oct-trans-i
-enyl)-7-anti- (2-tetrahydropyranyloxy)-cis-bicyclo[3?3,0]-octan,
hergestellt wie in Bezugsbeispiel 21 beschrieben, verwendet und man erhält 13jO g (37%) 9a-Hydroxy-11a-15' :-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-IT-äthyl-a-dinor-prosta-cis-Sjtrans-^-diencarbonsäure
als hellgelbes Öl. .
-Absorptionsspektrum (flüssigerFilm): 343O9 2940, 1710,
1450, 1380, 1245, 1135, 1025^980 und 870 cm"1
NMR-Spektrum (in CDCl3);O = 7,00 (2H, S), 5,67 bis 5,20 (4H,
M) und 4,65 (2H, M).
Nach dem in Bezugsbeispiel 8 beschriebenen Verfahren wird die entstehende Verbindung hydriert, wobei man als Katalysator
5$iges Palladium-auf-Tierkohle verwendet und wobei
man 9,75 g (75%) der Titelverbindung erhält.
Synthese von Methyl-9a-hydroxy-11a,15 :-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-17-äthyl-a-dinor-prost~trans-13-enoat
Entsprechend dem in Bezugsbeispiel 9 beschriebenen Verfahren v/erden 9,45 g 9a-Hydroxy-11a,15 -bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-17-äthyl-a-dinor-prost-trans-13-encarbonsäure,
hergestellt wie in Bezugsbeispiel 22 beschrieben, verwendet und
man erhält 8,2 g der Titelverbindung als farbloses Öl. IR-Absorptionsspektrum (flüssiger Film)· 3450, 2930, 1740,
1445, 1025 und 680 cm"1
NMR-Spektrum (in CDCl3): S= 5,65 bis 5,26 (2H, M), 4,70
(2H, M), 3,62 (3H, S) und 4,24 bis 3,2 (7H, M) TLC [Methylenchlorid-Methanol (1-9:1)] Rf = 0,64.
8 7 7/1110
!Bezugsbeispiel 24
Synthese von 9cc-Hydroxy-11a,15' -"bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-IT-äthyl-a-dinor-prost-trans-^-enaldehyd
Entsprechend dem in Bezugsbeispiel 10 beschriebenen Verfahren
werden 7,76 g Methyl-9a-hydroxy-11a,15 >bis-(2-tetrahydropyranyloxy)
-^-äthyl-cc-dinor-prost-trans-IS-enoat, hergestellt
wie in Bezugsbeispiel 23 beschrieben, verwendet und man erhält 6,12 g (97%) der Titelverbindung.
TLC [Cyclohexan-Äthylacetat (1:1)] Rf = 0,54.
Synthese von Äthyl-9a-hydroxy-11a,15 -bis-(2-tetrahydropyranyloxy
)-17-äthyl-prosta-trans-2,trans-13-dienoat
Zu einer Mischung aus 4,71 g (Gehalt 63,9%, 37,5 πΜοΙ) Natriumhydrid
und 150 ml Tetrahydrofuran fügt man tropfenweise 8,4-3 g (37,5 mMol) Triathylphosphonacetat, wobei man die
Temperatur unter 300C hält. Die Reaktionsmischung wird bei
25°C während ungefähr 30 Minuten gerührt, bis die Wasserstoff bildung aufhört.
Eine Lösung aus 5,46 g (10,74 mMol) des Aldehyds, hergestellt wie in Bezugsbeispiel 24 beschrieben, in 180 ml Tetrahydrofuran
wird zu der Reaktionsmischung zugegeben und dann rührt man bei 250C während 45 Minuten. Der pH-Wert der Lösung wird ■
mit Essigsäure auf pH 7 eingestellt, dann wird Wasser zur Verdünnung zugegeben und schließlich extrahiert man mit Diäthylather.
Die Ätherschicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie
an Silikagel unter Verbindung von Äthylacetat-Cyclohexan
(1:3) als Eluierungsmittel gereinigt, wobei man 4,52 g (73%) der Titelverbindung erhält.
IR-Absorptionsspektrum (flüssiger Film): 3450, 2950, 1720,
1650, 1025 cm"1
k 0 a Ii 2 7 / 1 1 1 0
NMR-Spektrum (in CDCl3)S S- 6»87 (IH, D-T), 5,68 (1H, D),
5,71 "bis 5,27 (2H9 M)9 4,65 (2H, M), 4,09 (2H, Qu), 4,10
bis 3,30 (7H, M) .
TLC [Cyclohexan-Äthylacetat (1:1)] Rf = 0,68.
Synthese von 9o£-Hydroxy-11a:,15>
-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-17-äthyl-prosta-trans-2,trans-13-diencarbonsäure
4,50 g des Äthylesters,hergestellt wie in Beispiel 22 beschrieben
,werden in 45 ml Tetrahydrofuran gelöst. Eine wäßrige
Lösung aus 4P27 g Kaliumhydroxyd wird zugegeben und die Mischung
wird bei 250C während 2 Stunden gerührt.
Die Reaktionsmischung wird mit 150 ml Wasser verdünnt, mit Oxalsäure auf pH 5 angesäuert, 150 ml Wässer werden zugegeben
und die Lösung wird viermal mit 250 ml Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet
und bei vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung
von Benzol-Äthylacetat (3s1) als Eluierungsmittel gereinigt, wobei man 3»13 g (73/0 der Titelverbindung erhält.
IR-Absorptionsspektrum (flüssiger Film): 3400, 2940, 2840,
1700, 1640, 1120, 1020 und 980 cm"1
NMR-Spektrum (in CDCl3): S = 6,90 (1H, D-T), 6,25 (2H, S),
5,75 (1H, D), 5,54 bis 5,20 (2H, M), 4,62 (2H, M), 4,12 bis 3,20 (7H, M)
TLC [Methylenchlorid-Methanol (19:1)] Rf = 0,26.
TLC [Methylenchlorid-Methanol (19:1)] Rf = 0,26.
Synthese von 17-Äthyl-trans-^ 2-PGF1a und 17-Äthyl-trans-^ 2-15-epi-PGF1a
1,06 g Bis-tetrahydropyranyläther, hergestellt wie in Beispiel
23 beschrieben, werden in 120 ml einer Mischung aus η Chlorwasserstoffsäure und Tetrahydrofuran (1:1) gelöst und
U. 0 S b > 7 / 1 1 1 0
die Lösung wird bei Zimmertemperatur 1 Stunde gerührt. Die Reaktionsmischung wird in 300 ml Eis-Wasser gegossen, mit
Äthylacetat extrahiert und die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck konzentriert.
Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung von Äthylacetat-Cyclohexan (5s1)
als Eluierungsmittel gereinigt, wobei man 245 mg 17-Äthyltrans--d
^PGF1 α und 232 mg 17-Äthyl-trans-^ 2-15-epi-PGF1a
erhält (Gesamtausbeute 66%).
IR-Absorptionsspektrum (flüssiger Film) von jedem: 3350,
1700, 1640 und 965 cm"1
NMR-Spektrum (in CDCl3) von jedem: <£ = 6,90 (1H, D-T), 5,78
(1H, D), 5,62 bis 5,22 (2H, M), 4,90 (4H, S) und 4,05 (3H, M) TLC[Chloroform-Tetrahydrofuran-Essigsäure(10:2:1)];
17-Äthyl-trans-<ii2-PGF1a : Rf = 0,21
17-Äthyl-trans-^ -15-6Pi-PGF1 α : Rf = 0,24
Synthese von 17·-Äthyl-trans-4 2-PGE<. und 17-Äthyl-trans-Λ 2-15-6Pi-PGE1
Nach dem in Beispiel 6 beschriebenen Verfahren werden unter Verwendung von 2,11 g 9a-Hydroxy-11a,15 :-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-17-äthyl-prosta-trans-2,trans-13-diencarbonsäure,
hergestellt wie in Beispiel 23 beschrieben, und durch Abtrennung des Produktes durch Säulenchromatographie an Silikagel,
wie in Beispiel 24 beschrieben, 350mg 17-Äthyl-trans-
£ ^-PGE1 und 337 mg 17-Äthyl-trans-/^2-15-epi-PGE1 erhalten
(Gesamtausbeute 47%).
IR-Absorptionsspektrum (flüssiger Film) von jedem: 3400, 2700 bis 2300, 1705, 1645, 1450, 1380, 1240, 1080 und 980 cm~1
NJiR-Spektrum (in CDCl3) von jedem: S = 6,96 (1H, D-T), 5,84
(1H, D), 5,68 bis 5,30 (5H, M), 4,23 bis 3,81 (2H-, M) und
2,75 (1H, D-D)
0 9 8 2 7/1110
TLC [Qiloroform-Tetrahydrofuran-Essigsäure (10:2;1)}
■ 17"lthyl=trans=^2-15-»epl-PGE. : Rf = 0,29.
Synthese von 17-Äthyl-trans=^ ~PGA,,
Mach dem In Beispiel 7 beschriebenen Verfahren werden unter
2 Verwendung· von 350 mg 17-Äthyl-trans-4 -PGE1, hergestellt
wie in Beispiel 25 beschrieben, 210 mg 17-Äthyl-trans- Δ PGA1
erhalten.
IR-Absorptionsspektrum (flüssiger Film): 3400, 2950 bis 2300,
1710, 166O9 1595, 1460 und 980 cm"1
NMR-Spektrum (in CDCl3)S 6 = 7*48 (1H, D-D), 7s00 (1H, D-T),
6,18 (IH, D-D), 5,87 Ms 5,43 (5HS M) und 3,98 (1H, M)
TLC [Chloroform-Tetrahydrofuran-Essigsäure (10:2:1)-} Rf= 0,68.
Wenn In den zuvor erwähnten Beispielen und den Verbindungen,
die In den Ansprüchen beschrieben werden, die Konfiguration eines Restes oder einer Gruppe nicht spezifisch ist, so soll
bemerkt werden, daß Im Falle von Tetrahydropyranyloxy-
-Gruppen die Konfiguration α oder β sein kann oder daß eine
Mischung aus Verbindungen mit α» und ß-KonfIgurationen
vorliegt und daß im Falle von Alkylgruppen oder Phenyl-
oder Cycloalkylgruppen die Konfiguration R oder S sein kann oder daß eine Mischung aus R- und S-Konfigurationen vorliegen
kann«,
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind ebenfalls pharmazeutische
Mittel oder Zusammensetzungen^, die' mindestens
eine neued therapeutisch wertvolles erfindungsgemäße
Prostaglgindlaverblndung zusammen mit einem pharmazeutischen
Träger oder Überzugsmittel enthaltene In der klinischen -
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Praxis werden die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen üblicherweise
oral, rektal oder parenteral verabreicht.
Feste Zusammensetzungen für die orale Verabreichung umfassen gepreßte Tabletten, Pillen, dispergierbare Pulver und Granulate.
In solchen festen Zusammensetzungen wird eine oder werden mehrere der aktiven Verbindungen mit mindestens einem
inerten Verdünnungsmittel wie Calciumcarbonat, Kartoffelstärke, Alginsäure oder Lactose vermischt.*Die Mittel können
ebenfalls, wie es. übliche Praxis ist, weitere Verbindungen außer den inerten Verdünnungsmitteln enthalten, beispielsweise
Schmiermittel wie Magnesiumstearat. Flüssige Zusammensetzungen
für die orale Verabreichung umfassen pharmazeutisch annehmbar Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und
Elixiere, die inerte Verdünnungsmittel enthalten, die .üblicherweise
auf diesem Gebiet verwendet werden wie Wasser und flüssiges Paraffin. Außer den inerten Verdünnungsmitteln
können diese Zusammensetzungen Adjuvantien wie Benetzungsund Suspensionsmittel und Süßstoffe, Geschmacksmittel, Parfüms
und Konservierungsmittel enthalten. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen für die orale Verabreichung umfassen ebenfalls
Kapseln aus absorbierem Material wie aus Gelatine, die eine oder mehrere der aktiven Substanzen mit oder ohne
Zugabe von Verdünnungsmitteln oder Arzneimittelträgerstoffen enthalten.
Feste Zusammensetzungen für die vaginale Verabreichung umfassen Pessarien, die auf per se bekannte Weise formuliert
sind und die eine oder mehrere aktive Verbindungen enthalten.
Feste Zusammensetzungen für die rektale Verabreichung umfassen Suppositorien, die auf per se bekannte Weise formuliert werden
und die eine oder mehrere der aktiven Verbindungen enthalten.
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Erfindungsgemäße Mittel für die parenterale Verabreichung umfassen steriles,, wäßrige oder nichtwäßrige Lösungen* Suspensionen
oder Emulsionen. Beispiele von nichtwäßrigen Lo- · sungsmitteln oder Suspensionsmedien sind Propylenglykol*
Polyäthylenglykol, pflanzliche Öle wie Olivenöl und-injizierbare
organische Ester wie Äthyloleato Diese Mittel können ebenfalls Adjuvantien wie'Konservierungsmittel, Benetzungsmittel,
Emulgiermittel und Dispersionsmittel enthalten. Sie
können sterilisiert werden, beispielsweise durch Filtration
durch ein Filter, welches Bakterien zurückhält, indem man den Mitteln Sterilisationsmittel einverleibt oder durch Bestrahlung.
Sie können ebenfalls in Form steriler, fester Zusammensetzungen hergestellt werden, die dann in s-terilem
Wasser oder einem anderen sterilea, injizierbaren Medium unmittelbar vor der Verwendung gelöst werden können.
Der Prozentgehalt an aktivem Bestandteil in den erfindungsgemäßen
Zusammensetzungen kann variieren, wobei es notwendig ist, daß eine solche Menge vorhanden ist, daß die geeignete
Dosis für die gewünschte therapeutische Wirkung vorhanden ist. Selbstverständlich können mehrere Einheitsdosisformen
bei ungefähr der gleichen Zeit verabreicht v/erden. Im allgemeinen sollten die Mittel üblicherweise mindestens 0,025 Gew.%
an aktiver Substanz enthalten, wenn sie durch Injektion verabreicht werden. Für die orale Verabreichung werden die Präparationen
üblicherweise mindestens 0,1 Gew.$ an aktiver
Verbindung enthalten. Die verwendete Dosis hängt von der gewünschten
therapeutischen Wirkung, der Art der Verabreichung und der Dauer der Behandlung ab.
Bei Erwachsenen liegen die Dosen im allgemeinen zwischen 0,01 und 5 mg/kg Körpergewicht bei der oralen Verabreichung bei
der Behandlung von Hypertension, zwischen 0,5 und 100yug/kg
Körpergewicht bei oraler Verabreichung bei der Behandlung gastritischer Ulcerbildung, zwischen 0,1 und 50/ug/kg Körpergewicht
bei Verabreichung als Aerosole bei der Behandlung von
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Asthma, zwischen 0,01 und 5 mg/kg Körpergewicht bei oraler Verabreichung bei der Behandlung von Krankheiten des peripheren
Kreislaufsystems und zwischen 0,01 und 5 mg/kg Körpergewicht bei der oralen Verabreichung bei der Vorbeugung
und Behandlung von cerebraler.Thrombosis und myocardialer
Infarktbildung.
Die erfindungsgemäßen Prostaglandinverbindungen können oral
als Bronchodilatatoren nach irgendwelchen per se bekannten Verfahren für die Verabreichung,durch Inhalation von Arzneimitteln
verabreicht werden, die selbst unter normalen Verabreichungsbedingungen nicht gasförmig sind. Man kann so
eine Lösung eines aktiven Bestandteils in einem geeigneten pharmazeutisch annehmbaren Lösungsmittel, beispielsweise
Wasser, mit einer mechanischen Zerstäubungsvorrichtung zerstäuben, beispielsweise mit einem sog. "Wright Nebulizer",
wobei man ein Aerosol aus feinverteilten, flüssigen Teilchen, die für die Inhalation geeignet sind, erhält. Vorteilhafterweise
wird die Lösung, die zerstäubt werden soll, verdünnt und wäßrige Lösungen, die von 0,001 bis 5 mg und bevorzugt
von 0,01 bis 0,5 mg an aktivem Bestandteil/ml Lösung enthalten, sind besonders geeignet. Die Lösung' kann Stabilisationsmittel
wie Natriumbisulfit und Puffermittel enthalten, um ihr einen isotonischen Charakter zu verleihen, beispielsweise
kann sie Natriumchlorid, Natriumeitrat und Citronensäure enthalten.
Die aktiven Bestandteile können ebenfalls oral durch Inhalation in Form von Aerosolen verabreicht werden, die aus
selbsttreibenden pharmazeutischen Zusammensetzungen gebildet werden. Zusammensetzungen, die für diesen Zweck geeignet
sind, können erhalten werden, indem man die aktiven Bestandteile in feinverteilter Form, bevorzugt auf eine durchschnittliche
Teilchengröße, die geringer ist als 5 Mikron, verkleinert, in pharmazeutisch annehmbaren Lösungsmitteln,
beispielsweise Äthanol, löst oder suspendiert, die als Co-
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Lösungsmittel beim Lösen der aktiven Bestandteile in den im folgenden näher beschriebenen flüchtigen, flüssigen Treibmitteln
helfen, oder indem man die aktiven Bestandteile in pharmazeutisch annehmbaren Suspensions- oder Dispersionsmitteln löst oder suspendiert,' beispielsweise in aliphatischen
Alkoholen wie Qleylalkohol, und die Lösungen oder Suspensionen, die man mit pharmazeutisch annehmbaren, flüchtigen,
flüssigen Treibmitteln erhält, in bekannte Druckpackungen einführt, die aus einem geeigneten Material, beispielsweise
aus Metall, Kunststoff oder Glas', hergestellt sein können und die die Drucke, die durch das flüchtige Treibmittel
in der Packung gebildet werden, aushalten. Unter Druck stehende pharmazeutisch-annehmbare Gase wie Stickstoff können
ebenfalls als Treibmittel verwendet werden. Die unter Druck stehende Packung wird bevorzugt mit einem Meßventil ausgerüstet
j welches eine kontrollierte Menge der selbsttreibenden Aerosolzusammensetzung als Einzeldosis abgibt.
Geeignete flüchtige Treibmittel sind bekannt und umfassen fluorchlorierte Alkane, die 1 bis 4 und bevorzugt 1 oder 2
Kohlenstoffatome enthalten, beispielsweise Dichlordifluormethan,
Dichlortetrafluoräthan, Trichlormonofluormethan, Dichlormonofluormethan
und Monochlortrifluormethan. Bevorzugt liegt der Dampfdruck des flüchtigen, flüssigen Treibmittels
zwischen ungefähr 1,76 und 4954 atü (25 und 65 psig) und
mehr bevorzugt zwischen ungefähr 2,1 und 3»87 atü (30 und
55 psig) bei 210C. Wie es dem Fachmann geläufig ist, können
flüchtige, flüssige Treibmittel mit unterschiedlichen Dampfdrucken
in unterschiedlichen Teilen vermischt v/erden, wobei man ein Treibmittel erhält, welches einen Dampfdruck besitzt,
der für dise Bildung des geeigneten Aerosols zufriedenstellend ist und für den gewählten Behälter geeignet ist. Beispielsweise
können Dichlordifluormethan (Dampfdruck 5,9 atü = 85 psig bei 21°C) und Dichlortetrafluoräthan (Dampfdruck
1,97 atü = 28 psig bei 210C) in unterschiedlichen Mengen
vermischt werden, wobei man Treibmittel erhält, die Dampf-
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drucke besitzen, die zwischen denen dieser beiden Bestandteile liegen, beispielsweise besitzt eine Mischung aus Dichlordifluormethan
und Dichlortetrafluoräthan in Verhältnissen von 38:62, ausgedrückt durch das Gewicht, einen Dampfdruck
von 3,73 atü (53 psig) bei 210C.
Die selbsttreibenden pharmazeutischen Mittel können hergestellt werden, indem man die gewünschte Menge an aktivem
Bestandteil in dem Co-Lösungsmittel löst oder indem man die gewünschte Menge- an aktivem Bestandteil mit einer abgemessenen
Menge an Suspensions- oder Dispersionsmittel vermischt. Eine abgemessene Menge dieses Mittels wird dann in einen offenen
Behälter gegeben, der als Druckpackung verwendet wird. Der Behälter und sein Inhalt werden unter die Siedetemperatur
des flüchtigen Treibmittels, das verwendet wird, abgekühlt. Die erforderliche Menge an flüssigem Treibmittel, das unter
seine Siedetemperatur abgekühlt wurde, wird dann, zugegeben und die Inhalte der Behälter werden vermischt. Der Behälter
wird dann mit den erforderlichen. Ventildichtungen versiegelt, ohne daß die Temperatur über die Siedetemperatur des Treibmittels
steigen kann. Die Temperatur des versiegelten Behäl-. ters kann dann auf Umgebungstemperatur steigen, wobei man
schüttelt, um eine vollständige Homogenität des Inhalts zu gewährleisten, und wobei man eine Druckpackung erhält, die zur
Bildung von Aerosolen für die Inhalation geeignet ist. Alter-,
nativ kann man die Co-Lösungsmittellösung des aktiven Bestandteils
oder die Mischung aus aktivem Bestandteil und Suspensions- oder Dispersionsmittel in den offenen Behälter geben,
den Behälter mit einem Ventil versiegeln und das flüssige Treibmittel unter Druck einfüllen.
Mittel zur Herstellung von selbsttreibenden Zusammensetzungen zur Bildung von Aerosolen für die Verabreichung von Medikamenten
sind beispielsweise in Einzelheiten in den US-Patentschriften 2 868 691 und 3 095 355 beschrieben.
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Bevorzugt 'enthalten die selbsttreibenden pharmazeutischen
erfindungsgemäßen Mittel von 0,001 bis 5mg und mehr bevor-,
zugt von 0,01 bis 0,5 mg an aktivem Bestandteil/ml Lösung oder Suspension. Es ist wichtig, daß der pH-Wert der Lösungen
und Suspensionen, die erfindungsgemäß zur Bildung von Aerosolen verwendet werden, im Bereich von 3 bis 8 gehalten
wird und bevorzugt sollten sie bei oder unter 4°C gelagert werden, um pharmakologische Entaktivierung der aktiven
Bestandteile zu vermeiden». .
Bei der Durchführung der vorliegenden Erfindung sollten die Mittel zur Herstellung von Aerosolen für die Inhalation entsprechend
den physiko-chemischen Eigenschaften der aktiven Bestandteile ausgewählt werden«.
Der Ausdruck "pharmazeutisch annehmbar", wie er in der vorliegenden
Anmeldung im Hinblick auf Lösungsmittel, Suspensionsoder Dispersionsmittel 9 Treibmittel und Gase verwendet wird,
bedeutet Lösungsmittel, Suspendions™ oder Dispersionsmittel,
Treibmittel und Gase, die nichttoxisch sind, wenn sie in Aerosolen, die für die Inhalationstherapie ■ geeignet sind, verwendet
werden.
Es ist sehr wünschenswert, daß die Aerosole eine Teilchengröße
besitzen, die geringer ist als ungefähr 10 Mikron und bevorzugt geringer als 5 Mikron, beispielsweise zwischen 0,5
und 3 Mikron liegt, um eine wirksame Verteilung in' den sehr
engen Bronchiolen zu gewährleisten» Bevorzugt erfolgt die
Verabreichung mit Einrichtungen, mit denen kontrollierbare Mengen an aktiven Bestandteilen, die verabreicht werden, abgegeben
werden, beispielsweise mit Meßventilen, wie sie zuvor erwähnt wurden«,
Die folgenden Beispiele erläutern erfindungsgemäße pharmazeutische
Zusammensetzungen.
409827/ 1110
i6(R)-Methyl-trans-Jd2-PGE1 (500/Ug) wurde in Äthanol (1 ml)
gelöst und die erhaltene Lösung wird zu einer wäßrigen Lösung (12 ml), die Natriumcarbonat (50 mg) enthält, zugefügt.
Die wäßrige Natriumchloridlösung (0,9 Gew./Vol., 2 ml) Yfird dann bis zu einem Endvolumen von 15 ml zugegeben. Die
Lösung wird dann durch Durchgang durch ein Filter, das Bakterien zurückhält, sterilisiert und in 1,5 ml-Teilen in
5 ml-Ampullen gegeben, wobei man 50/Ug i6(R)-Methyl-trans-
2 \
Δ -PGE,. (in Form, des Natriumsalzes) pro Ampulle erhält.
Der Inhalt der Ampullen wird gefriergetrocknet und die Ampullen
werden versiegelt. Der Inhalt einer Ampulle in einem geeigneten Volumen, beispielsv/eise 2 ml, an sterilem Wasser
oder physiologischer Salzlösung ergibt eine Lösung, die für die Verabreichung durch Injektion geeignet ist.
i6(R)-Methyl-trans--/;j 2-PGE1 (20 mg) wird in Äthanol (10 ml)
gelöst, mit Mannit (18,5 g) vermischt, durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,58 mm (30 mesh) gesiebtj
bei 30°C während 90 Minuten getrocknet und erneut durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,58 mm (30 mesh)
gesiebt. Aerosil (mikrofeines Siliciumdioxyd, 200 mg) wird zugegeben und das erhaltene Pulver wird maschinell in einhundert
Nr.. 2 Hartgelatinekapseln eingefüllt, wobei man Kapseln erhält, die jeweils 200/Ug 16(R)-Methyl-tränst -PGE1 enthalten,
welches nach dem Verschlucken der Kapsel im Magen freigesetzt wird.
4098 2 7/1110
Claims (2)
1. Verfahren zur Herstellung von trans-4.2-Prostaglan
dinen der allgemeinen Formel
COOH
IX
A eine Gruppe der Formel
oder
bedeutet,
X -CH2QH2- oder trans -CH=CH- bedeutet,
R,. eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe,
die 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, oder eine geradkettige
oder verzweigte Alkylgruppe 9 die 1 bis 6 Kohlenstoffatome
enthält, und einen Phenylsubstituenten oder einen Cycloalkylsübstituenten
mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen trägt, bedeutet,
R2 ein !"Wasserstoff atom oder eine geradkettige oder
verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
und
^wiaazeigtp daß die Hydroxygruppe an das Kohlenstoffatom
in ce- oder , ß-Konfiguration gebunden ist, und
409827/1110
die Alkylester davon, die 1 bis 10 Kohlenstoffatome als
geradkettige oder verzweigte Kette enthalten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Cyclopentanderivat
der allgemeinen Formel
R^ eine 2-Tetrahydropyranyl-Gruppe, unsübstituiert
oder substituiert durch mindestens eine Alkylgruppe, oder eine 1-Äthoxyäthylgruppe bedeutet,
X, R^ und Rp die zuvor gegebenen Bedeutungen besitzen
und
ΑΉ anzeigt·, daß die OR^-Gruppenan das Kohlenstoffatom
in α- oder ß-Konfiguration gebunden sind, mit einem Alkylphosphonat der allgemeinen Formel
(R4O)2PCH2COOR5 , XI
worin :
R» eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet und
Rt- eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe
mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet,
ρ umsetzt, gegebenenfalls den entstehenden trans-Δ -Prostaglandinester
der allgemeinen Formel
XII
409827/1110
worin X, R^, R2, R*, Rc und ΑΑΛ die zuvor gegebenen Definitionen
besitzen, zu der entsprechenden Säure der allgemeinen Formel
OH
XIII
VvW*
worin X, R^, R2, R^ und ''vvA die zuvor gegebenen Definitionen
besitzen, hydrolysiert und gegebenenfalls nach per se bekannten Verfahren die 9«-Hydroxygruppe in Verbindungen der allgemeinen
Formeln XII und XIII in eine Oxo gruppe überführt und die Tetrahydropyranyloxy» oder Äthoxyäthoxy-Gruppen in der
entstehenden trans-.d -Prostaglandinverbindung der allgemeinen
Formel
XIV
Rg ein Wasserstoff atom oder eine geradkettige oder.
verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet,
Z C" oder C=O bedeutet und
X, -Ra9 Rp8, R^ und >vv\die zuvor gegebenen Definitionen
besitzen,
409827/ 1110
zu Hydroxygruppen hydrolysiert, wobei man eine trans-Δ
2
PGF- oder trans-Δ -PGE-Verbindung der allgemeinen Formel
PGF- oder trans-Δ -PGE-Verbindung der allgemeinen Formel
XV
erhält, worin X, FLj, R2, Rg, Z und/-vv\die zuvor gegebenen Definitionen
besitzen, und man gewünschtenfalls nach per se bekannten Verfahren den PGE-älicyclischen-Ring (Z bedeutet
C=O) in den einer PGA-Verbindung überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1#.dadurch gekennzeichnet,
daß die Umsetzung zwischen dem Cyclopentanderivat und dem Alkylphosphonat in Form eines ' Natriumderivats' in einem inerten
organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur durchgeführt wird, die 3O0C nicht übersteigt.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Natriumderivat des Alkylphosphonats durch Einwirkung
von Natriumhydrid auf das Alkylphosphonat hergestellt wird.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 oder 3» dadurch
gekennzeichnet, daß man als inertes organisches Lösungsmittel Tetrahydrofuran oder Dimethoxymethan verwendet.
5. Verfahren nach Anspruch 1,2,3 oder 4, dadurch gekennzeichnet
, daß die Gruppe R^ eine 2-Tetrahydropyranylgruppe
bedeutet.
6. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet, daß die Tetrahydropyranyloxy- oder Äthoxyäthoxy-Gruppen
λ*λ OR, in den Zwischenproduktverbindungen
der allgemeinen Formeln XII, XIII und XIV, die in Anspruch. 1 aufgeführt sind, in Hydroxygruppen durch milde
4098 27/1110
Hydrolyse mit einer wäßrigen Lösung einer organischen Säure oder mit einer verdünnten anorganischen Säure überführt werden.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man als organische Säure Essigsäure und als verdünnte
anorganische Säure verdünnte Chlorwasserstoffsäure verwendet.
8. Verfahren nach Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet,
daß die Hydrolyse der Gruppe ^v\a OR, in Anwesenheit
eines organischen Lösungsmittels, das mit Wasser, mischbar
ist, erfolgt. ,
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man als organisches Lösungsmittel Tetrahydrofuran oder
einen Alkohol verwendet.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch
gekennzeichnet, daß die Gruppe R^ in dem Cyclo-
pentanderivat der allgemeinen Formel X wie in Anspruch 1 aufgeführt
eine Gruppe der allgemeinen Formel
ist, worin X, R^ und /<*Λ die in Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen
besitzen und
Ry und Rg je ein Wasserstoffatom oder eine Methyloder
Äthylgruppe bedeuten«,
409827/1110
11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch
gekennzeichnet, daß anschließend nach per se bekannten
Verfahren ein trans-yl -Prostanglandinsäureprodukt in ein
Salz, einen Ester oder ein Alkoholderivat davon überführt wird.
12. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet, daß nach per se bekannten Verfahren
ρ
ein trans-Δ -Prostaglandinsäureprodukt oder ein Ester oder ein Alkoholderivat davon in ein Cyclodextrinclathrat überführt wird. "
ein trans-Δ -Prostaglandinsäureprodukt oder ein Ester oder ein Alkoholderivat davon in ein Cyclodextrinclathrat überführt wird. "
13. Trans-^i -Prostaglandine der allgemeinen Formel IX,
wie in Anspruch 1 dargestellt, und die Salze, Ester und
2 Alkoholderivate davon und Cyclodextrinclathrate der trans-^Δ ■
Prostaglandine und der Ester und Alkoholderivate, hergestellt nach dem Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 12.
14. Trans-A -Prostaglandine der allgemeinen Formel IX,
wie in Anspruch 1 dargestellt, und die Alkylester davon, die 1 bis 10 Kohlenstoffatome in geradkettiger oder verzweigtkettiger
Anordnung besitzen, und die Cyclodextrinclathrate dieser Säuren oder Ester und die nichttoxischen Salze solcher
2
Säuren, wobei trans-Δ -PGE. nicht darunterfällt.
Säuren, wobei trans-Δ -PGE. nicht darunterfällt.
15» Trans-zd -Prostaglandine der allgemeinen Formel IX,
wie in Anspruch 1 dargestellt, worin '
eine Gruppe der allgemeinen Formel
s7
409827/1 1 10
bedeutet, worin X und sv*\ die in Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen besitzen und worin Ry und Rg je ein Wasserstoffatom
oder eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeuten.
16. Trans-Λ -Prostaglandine der allgemeinen Formel IX,
wie in Anspruch 1 dargestellt, worin R^ eine Gruppe
der Formel
OH
bedeutet, worin X und s*+\ die in Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen
besitzen und das Kohlenstoffatom in der 15-» 18- oder 19-Stellung eine Methylgruppe trägt oder worin die Kohlenstoff
atome in den 15- und 16-Stellungen je eine Methylgruppe
enthalten.
17. Trans-^1 -Prostaglandine der allgemeinen Formel IX,
wie in Anspruch 1 dargestellt, worin R, eine Gruppe
der allgemeinen Formel
R,
I-CH-
'OH c
bedeutet, worin X und xwidie in Anspruch 1 gegebene Bedeutung
besitzen und Rq eine Phenyl-, Cyclohexyl- oder Cyclopentylgruppe
bedeutet.
0 9 8 2 7/1110
18. 15-Methyl-, 16-Methyl-, 17-Methyl-, 18-Methyl-,
1-9-Methyl-, 15,16-Dimethyl-, 16,17-Dimethyl-, 16-Äthyl- und
2 '
17-Äthyl-Analoge von trans-Δ -PGE1.
19. 15-Methyl-, 16-Methyl-, 17-Methyl-, 18-Methyl-,
19-Methyl-, 15,16-Dimethyl-, 16,17-Dimethyl-, 16-Äthyl- und
2 2
17-Äthyl-Analoge von trans-A -PGA1, von trans- Δ -PGF^,
von trans-Α -13,i4-Dihydro-PGE1, von trans-A -13,14-Dihydro-PGA1
und von trans-A2-13,i4-Dihydro-PGF1a.
20. 16-Phenyl-6->-trinor- und 16-Cyclohexyl-cV-trinor-
p
Analoge von trans-4, -PGE1.
Analoge von trans-4, -PGE1.
21. 16-Phenyl-Ctftrinor- und 16-Cyclohexyl- u^-trinor-
? 2
Analoge von trans-A -PGA1, von trans-Δ -PGF1α, von trans-<£ 13,14-Dihydro-PGE1,
von trans-A -13,14-Dihydro-PGA1 und von
trans-A 2-13,14-Dihydro-PGF,,α.
ρ ρ
22. Trans-.A -PGF10,, trans—A -PGA1, 16-Methyl-trans-/\
2-PGA1, 17-Methyl-trans-Δ 2-PGA1, trans-A 2-Dihydro-PGE1,
16-Methyl-trans-A2-dihydro-PGE1, 17-Methyl-trans-Λ 2-dihydro-PGE1,
16(R)-, 16(S)- und 16(? )-Methyl-trans-A2-PGF1a, 17-Methyl-
trans -A 2-PGF.„, i6(R)-Methyl-trans-A 2^PGE1, 16(R)-
Methyl-trans-Λ -PGA., 17-Methyl-trans-.A -PGE., i6-Phenyl-6>-
2 2
trinor-trans-ά -PGF1α, 16-Cyclohexyl- c^-trinor-trans-Δ -
PGF1 α, 16-Cyclopentyl- 6«^-trinor-trans- A2-PGF1 a, 15-Methyltrans-A^PGF1 a,
15,i6-Dimethyl-trans-A2-PGF1(X, 16-Cyclo-
pentyl-£O-trinor-trans-Δ -PGE1, 16-Phenyl- α>-trinor-trans-
1, 16-Cyclohexyl-iJ-trinor-trans--Q2^GA1, 16-Cyclopentyl-
CO- trinor-trans-A2-PGA1, 15-Methyl-trans-A 2^PGA1,
15,16-Dimethyl-trans-A 2-PGA1, 17-Äthyl-trans-A 2-PGF1a, 17-Äthyl-trans-ΔZ-A5-6Pi-PGF1a>
17-Äthyl-trans-4l2-15-epi-PGE1
und 17-Äthyl-trans-Δ ^1
2
23» Alkykester von trans-A -Prostaglandin nach einem
23» Alkykester von trans-A -Prostaglandin nach einem
der Ansprüche 15 bis 22, dadurch gekennzeichnet, daß die
4 0 9 8 2 7/1110
Alkylgruppe 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthält.
24. Cyclodextrinclathrate von trans-A -Prostaglandin
nach .einem der Ansprüche 15 "bis 22 oder den Alkylestern
davon, wie sie in Anspruch 23 beansprucht wurden.
25. Nichttoxische Salze von trans-Α »Prostaglandin nach
einem der Ansprüche 15 bis 22«
26·. Trans-Δ -Prostaglandinalkohole der allgemeinen
Formel *-
worin A9 X9 R^9 Rp und Ann die in Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen
besitzenρ und die Cyclodextrinclathrate davon.
27ο Pharmazeutische Mittelp dadurch gekennzeichnet, daß
sie als aktiven Bestandteil mindestens ein trans-A -»prostaglandin
der allgemeinen Formel I5 die in Anspruch 1 dargestellt
ist·, oder einen Ester oder ein Alkoholderivat davon oder ein
2 Cyclodextrinclathrat eines solchen trans-^Ä -Prostaglandins
oder eines Esters oder Alkoholderivats davon oder ein nicht-
toxisches Salz eines solchen trans™^ »Prostaglandins zusammen
'mit einem pharmazeutischen Trägermittel oder Überzug
enthalten»
409827/ 1110
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| DE2365035C2 DE2365035C2 (de) | 1986-04-24 |
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| DE2365035A Expired DE2365035C2 (de) | 1972-12-29 | 1973-12-28 | trans-Δ↑2↑-Prostaglandine, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel |
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| Date | Code | Title | Description |
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| 8110 | Request for examination paragraph 44 | ||
| 8162 | Independent application | ||
| 8128 | New person/name/address of the agent |
Representative=s name: ZUMSTEIN SEN., F., DR. ASSMANN, E., DIPL.-CHEM. DR |
|
| D2 | Grant after examination | ||
| 8364 | No opposition during term of opposition |