PT979821E - Compostos triciclicos - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO "COMPOSTOS TRICÍCLICOS"

Campo Técnico A presente invenção refere-se a compostos tricíclicos e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, os quais possuem actividade para prolongar os intervalos entre micturições causadas quando a bexiga fica cheia.

Historial da Técnica 0 Pedido de Patente Japonesa Publicado Sem Exame N° 286.915/93 (EP524.781) divulga compostos derivados de propanamida N-substituidos úteis para o tratamento da incontinência urinária.

Descrição da Invenção

Um objectivo da presente invenção é o de desenvolver novos compostos tricíclicos, os quais são úteis como agentes terapêuticos para a polaquiúria e a incontinência urinária. A presente invenção refere-se a compostos tricíclicos representados pela fórmula geral (I): o

[em que R1 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo Ci~C6 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes, os quais são iguais ou diferentes e são seleccionados do Grupo A, um grupo alcoxilo C1-C6 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes, os quais 2 são iguais ou diferentes e são seleccionados de entre o Grupo A ou halogéneo; X1-X2-X3 representa CR5=CR6-CR7=CR8 (em que R5, R6, R7 e R8, os quais podem ser iguais ou diferentes, representam cada um deles um átomo de hidrogénio; um grupo alquilo C1-C6 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes, os quais são iguais ou diferentes e são seleccionados do Grupo A; um grupo hidroxilo; um grupo alcoxilo C1-C6 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes, os quais são iguais ou diferentes e são seleccionados do Grupo A, nitro, amino, grupo mono(alquilo Ci-C6) amino substituído; grupo di(alquilo Ci-C6) amino substituído; alcanoilamino C1-C6 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes, os quais são iguais ou diferentes e são seleccionados de entre o Grupo A ou halogéneo); um grupo N (0) m=CR5-CR6=CR7 (em que R5, R6 e R7 têm os mesmos significados que os acima definidos, e m representa 0 ou 1) ; um grupo CR5=CR6- N(0)m=CR7 (em que R5, R6, R7 e m têm os mesmos significados que os acima definidos); um grupo CR5=CR6-CR7=N (0) m (em que R5, R6, R7 e m têm os mesmos significados que os acima definidos) ; um grupo CR5=CR6-0 (em que R5 e R6 têm os mesmos significados que os acima definidos); um grupo CR5=CR6-S (em que R5 e R6 têm os mesmos significados que os acima definidos) ; um grupo 0-CR7=CR8 (em que R7 e R8 têm os mesmos significados que os acima definidos) ; um grupo S-CR7=CR8 (em que R7 e R8 têm os mesmos significados que os acima definidos) ; ou um grupo 0-CR7=N (em que R7 tem o mesmo significado que o acima definido); R2 representa um átomo de hidrogénio; um grupo alquilo C1-C6 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes, os quais são iguais ou diferentes e são seleccionados do Grupo 3 A; um grupo alcenilo C2-C6 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes, os quais são iguais ou diferentes e são seleccionados d o Grupo A, trifluorometilo, um grupo alcoxilo C1-C6 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes, os quais são iguais ou diferentes e são seleccionados do Grupo A, amino, um grupo mono(alquilo Ci~ Cç)amino substituído opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes, os quais são iguais ou diferentes e são seleccionados do Grupo A; um grupo di(alquilo Ci~Ce) amino substituído opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes, os quais são iguais ou diferentes e são seleccionados do Grupo A; um grupo arilo opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes, os quais são iguais ou diferentes e são seleccionados do Grupo B; um grupo heteroarilo opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes, os quais são iguais ou diferentes e são seleccionados do Grupo B; um grupo aralquilamino opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes, os quais são iguais ou diferentes e são seleccionados do Grupo B; um grupo arilamino opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes, os quais são iguais ou diferentes e são seleccionados do Grupo B; um grupo heterocíclico alicíclico opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes, os quais são iguais ou diferentes e são seleccionados do Grupo C; um grupo heterocíclico N-substituído opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes, os quais são iguais ou diferentes e são seleccionados do Grupo C; ou

R3

R4 Q (em que n é 0 ou 1; R3 e R4, os quais podem ser iguais ou diferentes, representam cada um deles um átomo de hidrogénio; um grupo alquilo Ci-Ce opcionalmente 4 substituído com 1 a 3 substituintes, os quais são iguais ou diferentes e são seleccionados d o Grupo A; um grupo alquilo cíclico opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes, os quais são iguais ou diferentes e são seleccionados do Grupo A; um grupo arilo opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes, os quais são iguais ou diferentes e são seleccionados do Grupo B; um grupo aralquilo opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes, os quais são iguais ou diferentes e são seleccionados do Grupo B ou trifluorometilo; ou R e R podem ser combinados em conjunto para formar um alquilo cíclico; e Q representa um grupo hidroxilo; um grupo alcoxilo Ci-C6 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes, os quais são iguais ou diferentes e são seleccionados do Grupo A, amino ou halogéneo) e quando R2 representa um átomo de hidrogénio; um grupo alcenilo C2-C6 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes, os quais são iguais ou diferentes e são seleccionados do Grupo A, trifluorometilo, um grupo alcoxilo C1-C6 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes, os quais são iguais ou diferentes e são seleccionados do Grupo A; amino; um grupo mono(alquilo Ci-Cõ)amino substituído opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes, os quais são iguais ou diferentes e são seleccionados de entre o Grupo A; um grupo di(alquilo Ci-Ce)amino substituído opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes, os quais são iguais ou diferentes e são seleccionados do Grupo A, um grupo arilo opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes, os quais são iguais ou diferentes e são seleccionados do Grupo B, um grupo heteroarilo opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes, os quais são iguais ou diferentes e são seleccionados do Grupo B, um grupo aralquilamino opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes, os quais 5 são iguais ou diferentes e são seleccionados do Grupo B, um grupo arilamino opcionalmente substituido com 1 a 3 substituintes, os quais são iguais ou diferentes e são seleccionados do Grupo B, um grupo heterociclico aliciclico opcionalmente substituido com 1 a 3 substituintes, os quais são iguais ou diferentes e são seleccionados do Grupo C; um grupo heterociclico N-substituido opcionalmente substituido com 1 a 3 substituintes, os quais são iguais ou diferentes e são seleccionados do Grupo C; ou

O (em que n, R3, R4 e Q têm cada um o mesmo significado que os acima definidos); Y representa -CH2S02-, -SCH2-, -SOCH2-, -S02CH2- ou -OCH2-e quando R2 representa um grupo alquilo opcionalmente substituido com 1 a 3 substituintes, os quais são iguais ou diferentes e são seleccionados do Grupo A, Y representa -CH2S02-, -SCH2-, -SOCH2- ou -S02CH2-]; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; em que o Grupo A consiste em hidroxilo, halogéneo, nitro, amino, mono(alquilo Ci-Ce)amino substituido, di(alquilo Ci-C6)amino substituido e alcoxilo Ci-C6,* o Grupo B consiste em alquilo C1-C6, hidroxilo, amino e halogéneo, e o Grupo C consiste em alquilo C1-C6, hidroxilo e halogéneo. A partir daqui, os compostos representados pela fórmula (I) serão referidos como Compostos (I), e o mesmo se aplica para os compostos de fórmulas com outro número. 6

Nas definições de cada grupo na fórmula geral (I), a expressão "alquilo Ci-C6" inclui grupos alquilo lineares ou ramificados que possuem 1 a 6 átomos de carbono, tais como: metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, 1,2,2-trimetilpropilo e semelhantes. 0 termo "halogéneo" designa flúor, cloro, bromo ou iodo. A estrutura alquilo do grupo alcoxilo Ci~Ce, do grupo mono-alquilo-amino substituído e di-alquilo-amino Ci-C6 substituído possui o mesmo significado que o grupo alquilo Ci~Ce acima definido. A expressão "alcanoilo Ci~Ce" do grupo alcanoilamino Ci~Ce inclui grupos alcanoilo que possuem 1 a 6 átomos de carbono, tais como: formilo, acetilo, propanoilo, butanoilo, pentanoilo, 2,2-dimetilpropanoilo e semelhantes. A expressão "alcenilo C2-C6" inclui grupos alcenilo de cadeia linear ou ramificados que possuem 2 a 6 átomos de carbono, tais como: vinilo, alilo, 1-propenilo, metacrilo, 1-butenilo, crotilo, pentenilo, hexenilo, e semelhantes. O termo "arilo" inclui fenilo, naftilo e semelhantes, e o termo "heteroarilo" inclui piridilo, furilo, tienilo, quinolilo, imidazolilo, benzimidazolilo, tiazolilo e semelhantes. 0 termo "aralquilo" inclui grupos aralquilo que possuem 7 a 12 átomos de carbono, tais como: benzilo, fenetilo, naftilmetilo e semelhantes. A expressão "grupo heterocíclico alicíclico" inclui tetra-hidrofurilo, tetra-hidrotienilo, cromanilo e semelhantes. A expressão "grupo heterocíclico N-substituído" designa um anel que possui 1 a 2 átomos de azoto, o qual pode conter heteroátomos tais como 0 e S, estando o átomo de azoto ligado ao grupo carbonilo adjacente. A expressão "grupo heterocíclico N-substituído" inclui, por exemplo, pirrolidinilo, piperazinilo, piperidino, morfolino, tiomorfolino e oxazolilo. A expressão "alquilo cíclico" inclui grupos 7 alquilo cíclicos que possuem 3 a 8 átomos de carbono, tais como: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclo-octilo e semelhantes.

Como radical R1, é preferido um átomo de hidrogénio, um grupo alcoxilo em C1-C6 substituído ou não substituído e um halogéneo. 0 hidrogénio é particularmente preferido.

Como radical Y são preferidos: -CH2SO2-, -SO2CH2-, -OCH2. 0 radical particularmente preferido é o radical -CH2SO2-.

Como radical X1-X2-X3 são preferidos os radicais S-CR7=CR8 (em que R7 e R8 têm os mesmos significados que os acima definidos) e CR5=CR6-CR7=CR8 (em que R5, R6, R7 e R8 têm os mesmos significados que os acima definidos). 0 radical particularmente preferido é S-CR7=CR8 (em que R7 e R8 têm os mesmos significados que os acima definidos).

Como radical R2, é preferido o radical:

Q (em que n, R3, R4 e Q têm cada um o mesmo significado que os acima definidos). 0 radical particularmente preferido é

OH

Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos Compostos (I) incluem sais de adição ácida farmaceuticamente aceitáveis. Os exemplos de sais de adição ácida farmaceuticamente aceitáveis são sais de adição de ácido inorgânico, tais como: hidrocloreto, hidrobrometo, hidro-iodeto, nitrato, 8 sulfato, fosfato e semelhantes; e sais de adição de ácidos orgânicos, tais como: formato, acetato, benzoato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, citrato, oxalato, glioxilato, aspartato, metanesulfonato, etanosulfonato, benzenosulfonato e semelhantes.

Os métodos de produção para a preparação dos Compostos (I) são os abaixo descritos.

Processo 1 0 Composto (Ia), i.e., Composto (I) em que Y é -OCH2-, e o

Composto (Ib), i.e., Composto (I) em que Y é -SCH2-, podem ser preparados de acordo com os seguintes passos reaccionais. HO' 'ft*

M (Z*o) oxidação flbjfc-s* -x

(lc) £«SO} J (Na fórmula, Z representa um átomo de 0 ou de S, e R1, R2 e X2-X2-X3 possuem os mesmos significados que os acima definidos). 0 Composto (Ia) e o Composto (Ib) podem ser obtidos tratando o Composto (II) com uma quantidade equivalente de um agente de halogenação, tal como cloreto de tionilo ou cloreto de oxalilo, num solvente inerte, tal como diclorometano, dicloroetano, tetracloroetano ou dimetilacetamida, a uma temperatura compreendida entre -20 9 °C e 0 °C por um período de 5 minutos a 12 horas. Em seguida a substância obtida é submetida à reacção com o composto (III) a uma temperatura compreendida entre 0 °C e o ponto de ebulição do solvente utilizado por um período de 5 minutos a 24 horas, ou através da reacção de anidrido ácido comercialmente disponível ou cloreto ácido, o que corresponde ao Composto (II) com o Composto (III) sob as condições acima descritas. 0 Composto (Ic) , i.e., Composto (I) em que Y é -SOCH2-, pode ser obtido tratando o Composto (Ib), i.e., Composto (I) em que Y é -SCH2-, com uma quantidade equivalente de um agente de oxidação, tal como o ácido 3-cloroperbenzóico num solvente tal como o diclorometano ou clorofórmio, a uma temperatura compreendida entre 0 °C e o ponto de ebulição do solvente utilizado por um período de 1 a 24 horas de acordo com um método conhecido. 0 Composto (II) de iniciação pode ser um comercialmente disponível ou pode ser preparado de acordo com o processo descrito no "J". Chem. Soc., 2329 (1951) . 0 Composto (III) de iniciação pode ser preparado de acordo com o processo descrito no processo 2 que abaixo se apresenta.

Processo 2 0 Composto (III) pode ser preparado de acordo com os seguintes passos reaccionais: 10

(na fórmula, R1, X1-X2-X3 e Z possuem os mesmos significados que os acima definidos). O Composto (V) pode ser obtido através de redução do grupo nitro do Composto (IV) com um agente de redução, tal como ferro reduzido, numa mistura de solvente em água e um solvente, tal como o metanol ou etanol, a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e o ponto de 11 ebulição do solvente utilizado por um período de tempo de 1 a 24 horas. Em seguida, a amina obtida é submetida à reacção com um agente de acetilação tal como o anidrido acético ou o cloreto de acetilo, num solvente inerte tal como o tetrahidrofurano, o dioxano, a dimetilformamida, a dimetil-acetamida ou o diclorometano; em presença de uma base tal como a piridina, a trietilamina ou di-isopropiletilamina, a uma temperatura compreendida entre 0 °C e o ponto de ebulição do solvente utilizado por um período de tempo de 1 a 24 horas. 0 Composto (IV) de iniciação pode ser um comercialmente disponível ou pode ser preparado de acordo com a ténica descrita em ""J. Org. Chem. , vol. 52, 129 (1987), Syn. Commun., vol. 24, 1789 (1994), etc. 0 Composto (VII) pode ser obtido aquecendo o Composto (V) e um sal de sódio preparado a partir do Composto (VI) sem um solvente, ou submetendo o Composto (V) à reacção com o referido sal de sódio num solvente inerte tal como o tetrahidrofurano, a dimetilformamida, dimetilacetamida, sulfóxido de dimetilo, tolueno ou xileno, a uma temperatura compreendida entre 0 °C e o ponto de ebulição do solvente utilizado por um período de tempo de 1 a 24 horas. 0 Composto (Iaa), i.e., Composto (I) em que Y é -OCH2- e R2 é um grupo metilo e o Composto (Iba), i.e., Composto (I) em que Y é -SCH2- e R2 é um grupo metilo, podem ser preparados tratando o Composto (VII) com anidrido trifluoroacético num solvente inerte tal como o diclorometano, 1,2-dicloroetano, tetracloroetano, nitrobenzeno, disulfeto de carbono ou o-diclorobenzeno, a uma temperatura entre -15 °C e a temperatura ambiente de acordo com o método descrito no Pedido de Patente Japonesa Publicado Sem Exame N° 91040/90 12 (ΕΡ345747), etc., para dar o anidrido ácido correspondente. Em seguida, o anidrido ácido obtido é então submetido à reacção de fecho do anel sem isolamento do solvente na presença de 0,1 a 1 equivalente de um ácido de Lewis, tal como o eterato de trifluoreto de etilo, cloreto de alumínio ou tetracloreto de titânio, ou um ácido protónico tal como o ácido sulfúrico, o ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico ou ácido trifluorometanosulfónico, a uma temperatura compreendida entre 0 °C e o ponto de ebulição do solvente utilizado. O Composto (III) pode ser obtido através de aquecimento sob refluxo do Composto (Iaa) ou do Composto (Iba) num solvente misturado em água e um solvente tal como o metanol ou etanol, ou sem um solvente, em presença de ácido clorídrico concentrado. O Composto (III) pode também ser sintetizado levando a cabo as reacções anteriores com uma ordem diferente. Isto é, o Composto (VII) pode ser obtido através da reacção do Composto (IV) com um sal de sódio preparado a partir do Composto (VI) de acordo com o método para obter o Composto (VII) a partir do Composto (V) . O Composto (IX) pode ser obtido submetendo o Composto (VII) à reacção de fecho de anel de acordo com o método para obtenção do Composto (Iaa) e Composto (Iba) a partir do Composto (VII). O Composto (III) pode ser obtido através da redução do grupo nitro do Composto (IX) de acordo com o método de redução do grupo nitro do Composto (IV).

Processo 3 O Composto (VII) pode também ser preparado de acordo com os seguintes passos reaccionais: 13

(na fórmula, R1, X1-X2-X3 e Z possuem os mesmos significados que os acima definidos). 0 Composto (XI) pode ser obtido mediante aquecimento sob refluxo do material de iniciação correspondente (X) que está comercialmente disponível tal como 2-nitro-6-metilbenzoato de etilo num solvente tal como o tetracloreto de carbono ou o 1,2-dicloroetano em presença de um iniciador radical tal como azobis-isobutironitrilo (AIBN) e um agente de bromação tal como N-bromosuccinimida (NBS) durante um periodo de tempo de 1 a 24 horas, de acordo com um método conhecido. 0 Composto (XII) pode ser obtido submetendo o Composto (XI) a reacção com o Composto (VI) em presença de um solvente inerte tal como diclorometano, tetrahidrofurano, 14 dimetilformamida, dimetilacetamida ou sulfóxido de dimetilo, em presença de uma base tal como trietilamina, metóxido de sódio, ou carbonato de potássio a uma temperatura compreendida entre -20 °C e o ponto de ebulição do solvente utilizado por um período de tempo de 1 a 24 horas. O Composto (XIII) pode ser obtido por redução do grupo nitro do Composto (XII) com um agente de redução tal como, reduzido numa mistura solvente em água e um solvente tal como metanol ou etanol a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e o ponto de ebulição do solvente utilizado por um período de tempo de 1 a 24 horas. Em seguida, a amina então obtida é submetida à reacção com um agente de acetilação tal como o anidrido acético ou o cloreto de acetilo, num solvente inerte tal como o tetrahidrofurano, dimetilformamida, dimetilacetamida ou diclorometano, em presença de uma base tal como a piridina, trietilamina ou di-isopropilamina, a uma temperatura compreendida entre 0 °C e o ponto de ebulição do solvente utilizado, por um período de tempo de 1 a 24 horas. O Composto (VII) pode ser obtido por hidrólise do Composto (XIII) numa mistura solvente com água e um solvente tal como o metanol, etanol, dioxano ou tetrahidrofurano, em presença de uma base tal como hidróxido de lítio, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e o ponto de ebulição do solvente utilizado, por um período de tempo de 5 minutos a 24 horas. 15 0 Composto (XIV) pode ser obtido tratando o Composto (XII) de acordo com o método através do qual o Composto (VII) foi obtido a partir do Composto (XIII).

Processo 4 0 Composto (Id), i.e., Composto (I) em que Y é -CH2SO2-, e o Composto (Ie), i.e., Composto (I) em que Y é -SO2CH2-, podem ser preparados de acordo com os seguintes passos reaccionais.

oxidação

(na fórmula, R1, R2 significados que os acima e X1-X2-X definidos) possuem os mesmos 0 Composto (Id) ou o Composto (Ie) podem ser obtidos tratando o Composto (XV) ou o Composto (Ib) com 2 equivalentes ou mais de um agente oxidante tal como o ácido 3-cloroperbenzóico, ou o ftalato de monoperóxido de magnésio hexahidratado num solvente inerte tal como o diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano ou 1,1,2,2-tetracloroetano a uma temperatura compreendida entre 0 °C e o ponto de ebulição do solvente utilizado, por um período de tempo de 1 a 24 horas. 16

Quando X1-X2-X3 no Composto (XV) ou no Composto (Ib) é N-CR5-CR6=CR7 (em que R5, R6 e R7 têm o mesmo significado que os acima definidos) , ou CR5=CR6-CR7=N (em que R5, R6 e R7 têm o mesmo significado que os acima definidos), o Composto (Id) ou o Composto (Ie) em que o átomo de azoto do anel está oxidado, isto é, X1-X2-X3 é representado por NO=CR5-CR6=CR7 (em que R5, R6 e R7 têm o mesmo significado que os acima definidos) , CR5=CR6-NO=CR7 (em que R5, R6 e R7 têm o mesmo significado que os acima definidos) ou CR5=CR6-CR7=NO (em que R5, R6 e R7 têm o mesmo significado que os acima definidos), podem ser sintetizados variando as condições reaccionais incluindo a quantidade do agente oxidante a ser utilizado e a temperatura reaccional.

Processo 5 0 Composto (XV) pode ser preparado de acordo com os seguintes passos reaccionais:

1) hidrólise —— 2} ciclização

{XX1) 17 (nas fórmulas, R1, R2 e X1-X2-X3 possuem os mesmos significados que os acima definidos). O Composto (XVI) pode ser obtido através de aquecimento sob refluxo do material de iniciação correspondente, tal como 2- metilbenzoato de metilo, 2-metilnicotinato de metilo ou 3- metiltiofeno-2-carboxilato de metilo num solvente tal como o tetracloreto de carbono ou 1,2-dicloroetano em presença de um iniciador radical tal como azobis-isobutironitrilo (AIBN) e um agente de bromação tal como o N-bromosuccinimida (NBS) por um período de tempo de 1 a 24 horas, de acordo com um método conhecido. 0 Composto (XVIII) pode ser obtido submetendo um derivado aminotiofenol (XVII) comercialmente disponível, tal como o 3-aminotiofenol, à reacção com o Composto (XVI) num solvente inerte tal como o diclorometano, tetrahidrofurano, dimetilformamida, dimetilacetamida ou sulfóxido de dimetilo, em presença de uma base, tal como a trietilamina, metóxido de sódio ou carbonato de potássio, a uma temperatura compreendida entre -20 °C e o ponto de ebulição do solvente utilizado, por um período de tempo de 1 a 24 horas. O Composto (XIX) pode ser obtido submetendo o Composto (XVIII) a uma reacção com um agente de acetilação, tal como o anidrido acético ou o cloreto de acetilo num solvente inerte tal como o tetrahidrofurano, dioxano, dimetilformamida, dimetilacetamida, diclorometano ou sulfóxido de dimetilo em presença de uma base tal como piridina, trietilamina ou di-isopropiletilamina, a uma temperatura compreendida entre a -20 °C e o ponto de 18 ebulição do solvente utilizado, por um período de tempo de 1 a 24 horas. 0 Composto (XX) pode ser obtido primeiro através de hidrólise do Composto (XIX) numa mistura solvente com água e um solvente tal como o metanol, etanol, dioxano ou tetrahidrofurano, em presença de uma base tal como hidróxido de litio, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e o ponto de ebulição do solvente utilizado, por um período de tempo de 5 minutos a 24 horas; e tratando o ácido carboxílico com anidrido trifluoroacético num solvente inerte, tal como diclorometano, 1,2-dicloroetano, tetracloroetano, nitrobenzeno, disulfeto de carbono, nitrometano ou o-diclorobenzeno, a uma temperatura compreendida entre -15 °C e a temperatura ambiente de acordo com o método descrito na Patente Japonesa Publicada Sem Exame N° 91040/90 (EP345747), etc., para dar anidrido ácido; e submetendo então o anidrido ácido obtido à reacção de fecho do anel sem remoção do solvente, em presença de 0,1 a 1 equivalente de um ácido de Lewis, tal como dietileterato de trifluoreto de boro, cloreto de alumínio ou tetracloreto de titânio, ou um ácido protónico tal como o ácido polifosfórico, ácido sulfúrico, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico ou ácido trifluorometanosulfónico a uma temperatura compreendida entre a 0 °C e o ponto de ebulição do solvente utilizado. O Composto (XXI) pode ser obtido tratando o Composto (XX) de acordo com o método utilizado para obter o Composto (III) a partir do Composto (Iaa) e do Composto (Iba) no Processo 2. 19 0 Composto (XV) pode ser obtido a partir do Composto (XXI) de acordo com o método descrito no Processo 1. Quando o radical R2 é um grupo amino, um grupo (monoalquilo C1-C6 substituído)amino substituído ou não substituído, (dialquilo Ci-C6 substituído)amino substituído ou não substituído, um grupo aralquilamino substituído ou não substituído, um grupo arilamino substituído ou não substituído ou um grupo heterociclico N-substituido substituído ou não substituído, o composto desejado pode ser sintetizado, primeiro, através da conversão do Composto (XXI) no carbamato correspondente num solvente inerte, tal como tetrahidrofurano, a uma temperatura compreendida entre 0 °C e 25 °C utilizando cloroformato de fenilo ou cloroformato de p-nitrofenilo de acordo com o método descrito em "<J. Med. Chem., vol. 39, 304 (1996)", etc., e submetendo então o carbamato obtido à reacção com a amina correspondente à mesma temperatura.

Os compostos intermediários e os compostos desejados em cada um dos processos acima descritos podem ser isolados e purificados através de métodos de purificação convencionalmente utilizados na síntese em química orgânica, por exemplo, filtração, extracção, lavagem, secagem, concentração, recristalização e vários tipos de cromatografia. Os compostos intermediários podem ser submetidos à reacção subsequente sem recurso à purificação.

Podem existir esteroisómeros, tais como os isómeros geométricos e os isómeros ópticos para alguns dos Compostos (I). Todos os isómeros possíveis incluindo estes isómeros e suas misturas estão abrangidos pelo âmbito da invenção. 20

No caso em que é desejado um sal do Composto (I) e em que este é produzido sob a forma do sal desejado, este último pode também ser submetido a purificação. No caso em que o Composto (I) é produzido no estado livre e é desejado o seu sal, o Composto (I) é dissolvido ou suspenso num solvente adequado, e é adicionado ácido para formar o sal, seguindo-se o isolamento e purificação. 0 Composto (I) pode existir na forma de aductos com água ou vários solventes, os quais estão também abrangidos pelo âmbito da presente invenção. São apresentados os exemplos dos Compostos (I) nas Tabelas 1 a 3.

Tabela 1-1

21 (Continuação)

Tabela 1-2

O

Vi& 22 (Continuação)

23 (Continuação)

*;enantiómero (S), **;enantiómero (R)

Tabela 1-3

24 (Continuação)

*; enantiómero (S)

Tabela 1-4 O «-«Ac™ H 'O.3 Composto HC! R 1*49 O H3CO" \A — * ò 1*50 0 \X) (fA 0 H3C0" Í 1-51 0 ÍO" 0*® » D 25 (Continuação)

Tabela 2-1 0 H ggHj tonposto Hc R Composto N R 2-1 0 * 2-9 0 l θ' <3*0 KjCo X o'o 2-2 Sv \J 0 ^xx fa 2-10 f 0 Q Ck 26 (Continuação)

27

Tabela

28

(Continuação) Composto H° Ar Posição R Composto N° Ar Posição 29

Tabela

30

31

Melhores Formas de Realização da Invenção A actividade dos Compostos (I) como agentes terapêuticos para a polaquiúria e incontinência urinária é abaixo descrita.

Nos Exemplos Teste 1 e 2 que se seguem o valor IC5o foi definido como sendo a concentração à qual o composto teste produz 50% da resposta máxima de relaxamento do músculo detrusor.

Exemplo Teste 1

Foram utilizados como animais teste porquinhos guinea Hartley albinos machos (350-550 g) . Cada animal foi sangrado até à morte sob anestesia com pentobarbital de sódio. A parte inferior da cavidade abdominal foi aberta e a sua bexiga posicionada. O tecido conectivo e o tecido gordo em torno da bexiga foram removidos, e a bexiga foi lavada. Após os nervos pélvicos bilaterais da superficie do lado abdominal da bexiga terem sido dissecados, a bexiga foi removida à entrada do ureter. A bexiga foi lavada com um tampão Krebs-Henseleit [composição (mM): NaCl 118, KC1 4,7, MgS04 1,2, KH2P04 1,2, CaCl2 2,5, NaHC03 25, e D-glucose 11,1], e em seguida foi colocada numa placa de Petri sobre uma gaze embebida no tampão. A cúpula e o trigono da bexiga foram cortados e removidos. A parte de trás da bexiga foi cortada verticalmente no meio com tesoura, e a bexiga foi colocada de uma forma plana sobre a gaze. A mucosa da bexiga foi removida. A parte de trás da bexiga foi cortada verticalmente para obter 6 faixas que possuem cerca de 2,0 mm de largura e cerca de 10 mm de comprimento. 32

Cada faixa foi presa numa das extremidades a uma vareta de plástico e colocada em 20 ml de um banho para órgãos contendo uma solução Krebs-Henseleit, a qual foi mantida a 37 °C e a borbulhar vigorosamente com uma mistura de gás de 5% de CO2 e 95% de O2. O pH da solução foi ajustado para cerca de 7,4. A outra extremidade da faixa foi presa via fio de seda a um transdutor de deslocamento de forças (NIHON KODEN TB611T). O transdutor foi ligado a um polígrafo (NIHON KODEN AP-621G), e as alterações da tensão foram registadas num gravador (YOKOGAWA type 3066). O polígrafo foi calibrado para 0,5 g/cm.

Após o tecido ter sido incubado no tampão durante 15 minutos sem pré-carregamento, a tensão foi aumentada durante cerca de 1 hora. A tensão de pré-carregamento adicionada foi de 1,5 g e foi relaxada a cerca de 1 g.

Permitiu-se que as faixas atingissem o equilíbrio até as suas contracções se tornarem constantes e a tensão foi ajustada para 1 g.

Após este período de equilíbrio, foi adicionado de KC1 50 mmol/1 (o teor total no banho) e o tecido foi lavado 10 minutos depois. O KC1 foi adicionado ao tecido a intervalos de 30 minutos, seguido de lavagem 10 minutos depois. E o KC1 foi aplicado repetidamente até a tensão desenvolvida induzida pelo KC1 se tornar constante. Quando o tecido confirmou a contracção constante por aplicação de KC1 e relaxamento para o estado de equilíbrio após lavagem, foram novamente aplicado KC1 50 mmol/1. Após o tecido ter atingido o estado de equilíbrio e ter sido obtida a linha de referência, foi aplicado um composto teste pelo método 33 cumulativo (aumento da metade-logarítmica). O tempo de contacto a cada concentração foi de 30 minutos. A actividade do composto foi expressa como taxa de relaxamento máximo (%) versus tensão induzida pelo agonista.

Os resultados são apresentadados na Tabela 4.

No Exemplo Teste que se segue, o KC1 foi utilizado a uma concentração diferente da do Exemplo Teste 1.

Exemplo Teste 2

As faixas urinárias da bexiga isoladas foram preparadas da mesma forma que no Exemplo Teste 1, e a tensão da preparação foi medida. Após a tensão do tecido ter sido ajustada para um estado de equilíbrio a lg, foi aplicado KC1 15 mmol/1. Após se ter confirmado o aparecimento da contracção rítmica devido ao KC1, o tecido foi lavado. Em seguida, foi novamente aplicado KC1 15 mmol/1. Após a contracção rítmica induzida pelo KC1 se tornar constante e atingir o estado de equilíbrio, foi aplicado um composto teste pelo método cumulativo (aumento da metade- logarítmica) . O tempo de contacto a cada concentração foi de 15 a 30 minutos. A actividade do composto foi expressa como taxa de relaxamento máximo (%) versus tensão induzida pelo agonista.

Os resultados são apresentadados na Tabela 4. 34

Tabela 4

Composto N° IC50 (μΜ) KC1 (15 mmol/1) IC50 (μΜ) KC1 (50 mmol/1) 1-1 2, 6 >10 1-2 5,1 >10 1-3 6, 3 >10 1-4 3,2 4,5 1-5 4,0 8,7 1-7 >10 N. T. 1-8 7,5 N. T. 1-9 >10 N. T. 1-14 >10 N. T. 1-19 4,3 N. T. 1-22 6, 5 N. T. 1-24 >10 N. T. 1-25 2, 6 10, 5 1-26 6, 6 6,3 1-28 >10 N. T. 1-29 2,4 N. T. 1-33 0,7 N. T. 1-35 2,5 N. T. 3-5 8,3 8,7 3-9 >10 N. T. 3-12 >10 N. T. 3-14 >10 N. T. N. T. = Não Testado 0 efeito dos compostos da presente invenção podem também ser provados pelo método de examinação abaixo descrito, o qual é utilizado para avaliar a actividade de prolongamento dos intervalos entre as micturições.

Exemplo Teste 3

Foram utilizados ratos macho da espécie SD (200-300 g) como animais de ensaio. Cada animal foi anestesiado por via intraperitoneal tendo sido administrados 50 mg/Kg de Nembutal. O pêlo do abdomén, a coxa, e a parte de trás do nariz foram rapadas, em seguida procedeu-se a desinfecção com etanol a 70%. A artéria femural esquerda do rato foi exposta por incisão na coxa para inserção de um catéter 35 dentro da artéria femural. Um catéter cheio com uma solução salina fisiológica contendo heparina (1000 unidades/ml) foi introduzido 2-3 cm dentro da artéria de forma a que a ponta permanecesse na artéria abdominal. A extremidade distai do catéter foi exteriorizada na zona da nuca próxima ao nariz, selada e fixada à pele fortemente. Um catéter para a bexiga foi implantado de acordo com o método Yaksh, et al., [Am. J. Physiol., vol. 251, R 1177-1185 (1986)]. A bexiga foi exposta através de uma incisão na linha média abdominal. Foi feita uma pequena incisão na cúpula da bexiga para fazer um pequeno orificio. Um catéter cheio com uma solução salina fisiológica foi colocado dentro da bexiga e seguro com uma ligadura de seda. A outra extremidade do catéter foi exteriorizada na zona da nuca próxima ao nariz, após ter sido passada por baixo da pele utilizando um trocarte. A extremidade exposta do catéter foi selada e fixada à pele fortemente. Os músculos abdominais e a pele foram suturados, e o animal teste recuperou da anestesia. O rato foi pesado 24-48 horas após a operação. Cada rato foi colocado numa gaiola Bollman (NATSUME SEISAKUSHO) e o teste foi levado a cabo sob restrição parcial. O catéter arterial foi ligado a um transdutor de pressão (NIHON KODEN DX-300), utilizado para medição da pressão sanguínea. O catéter da bexiga foi ligado a uma bomba seringa para infusão da solução salina fisiológica e a um transdutor de pressão com tubos PE50 e uma torneira de três vias. A infusão salina fisiológica intravesical (0,05 ml/minuto) foi iniciada e mantida durante o teste. As alterações da pressão sanguínea, batimento cardíaco e pressão intravesical foram registadas com um polígrafo (NIHON KODEN). Foi permitido que o animal teste se equilibrasse (durante cerca de 60 a 120 minutos) até o seu padrão de 36 micturição se tornar constante. Neste momento, o valor basal de cada parâmetro teste foi registado e foi administrado compulsivamente um composto teste ao rato (numa solução salina fisiológica carboxilmetil celulose a 0,3%) a uma dose de 1 mg/kg (peso corporal) por administração oral. Os efeitos do composto sobre os parâmetros teste foram observados durante 5 horas após a administração. Como composto controlo foi utilizada cromakalim. O intervalo de contracção, a pressão sanguínea e o batimento cardíaco foram medidos durante 5 horas após a administração do composto, a intervalos de 1 hora, e foram expressos como valores relativos com base nos valores pré-administração, que são considerados como 100.

Os resultados são apresentados nas Tabelas 5 e 6.

Tabela 5

Composto 11° Dose (mjg/Ktf) Tempo (h) Intervalo cie Contracção (%> M 1 0 1 GO ± 0 1 138 ± 15 2 16® ± 16 3 170 ± 6 4 181 ± 16 5 203 ± 21 1*2 1 0 100 ± 0 1 116 ± 6 2 136 ± 5 3 149 ± 9 4 143 ± 5 5 1:33 ± 6 1-3 1 0 1 GO ± 0 1 123 ± 15 2 135 ± 11 3 144 ± 10 4 180 ± IS 5 160 ± 16 1*7 1 0 100 ± 0 1 116 ±9 2 138± 12 3 156 ± 17 4 155 ± 16 5 155 ± 17 1-9 1 0 100 ±0 1 123 ± 23 <> £ 123 ± 10 3 143 12 4 135 ::: 16 S 130 ± 5 1-19 1 0 100 ± 0 1 114 ± 9 2 139 ± 7 3 136 ± 11 4 145 ± 6 5 167 ± IS 38 (C ontinuaç ão)

Cori>osto H° Dose (ing/Kg) Teirpo <h) Inter. de Contracção %) 1-24 1 0 1GG±Õ 1 140 ::: 11 £·. 121 ± 17 3 160 ± 19 4 16 9 ± 25 5 16 9 ± 25 1-2S 0,1 0 1GG± 0 1 108 ± 9 2 140 ± 9 3 140 ± 12 4 148 ± 13 5 163 ± 17 1-26 0,1 0 100 ± 0 1 118 ±8 2 137 ± 7 3 14S ± 7 4 152 ± S 5 168 ± 7 1-26 1 0 100 ± 0 1 127 ± 10 i£ 139 ± 7 3 133 ± 8 4 140 ± 3 5 145 ± 3 1-33 1 0 100 ± 0 1 124 ± 15 137 ± 15 3 137 ± 4 4 142 :t: 10 5 148 ± 21 1-35 1 0 100 ± 0 1 115 ± 2 2 133 ± 12 3 131 ± 15 4 1S2 ± 4 5 148 ± 3 39 (Continuação)

Corposto N':' Dose (ing/Kg) Terço (h) Int-er. de Contracção ('+ 3-S 1 0 100 ± 0 1 131 :t: 12 2 152 ± 4 3 145 ± 18 4 157 :t: 13 5 158 ± 4 3*9 1 0 100 ± 15 1 1Ξ2 ± 7 d 128 18 3 129 ± 16 4 150 ± 19 5 160 ± 21 3*12 1 0 100 ±0 1 118 ± 16 d 153 ± 20 3 152 ± 17 4 161 ± 26 5 165 ± 19

Tabela 6

Composto n* Dose (mg/Kíj) Temi»o (h) O?;Intervalo de Contracção (%) {Pressão 3 Sanguínea (%) I Batimentos Cardíacos 1-1 10 0 100 ± 0 100±0 100 ·· 0 1 124 ± 4 97 ± s 37 i 4 2 139 ± 9 96 ± 5 101 v: 4 s 154 ± 14 94 ± 4 100 -t 3 4 176 ± 13 94 i 3 100 ± O· 5 ISO ± 15 93 i 3 100 ± 3 1-25 10 0 100 ± 0 100 ±0 100 ±0 1 133 ± 15 §8 ± 3 111 ±5 2 1:28 ± 10 93 ± 1 109 ± 5 3 149 ± 1« 9¾ ± 2 110 ± 4 4 180 ± 22 93 ± 1 107 ± 6 5 183 ± 14 95 ± 1 104 v: 7 1-25 3 0 100 ± 0 100 ± 0 100 ± 0 1 129 ± 3 96 ± 1 105 ± 4 2 128 ± 14 04 í: 2 105 ± 4 3 143 ± 22 93 Λ- 2 104 ± 3 4 105 22 93 ± 2 90 ± 2 δ 161 · 13 04 ± 2 98 +. 2 40 (Cont inu aç ão)

Composto H: Dose fnuf/KcT) Tempo (h) Intervalo de Pressão Batimentos Contracção (%) Sanguínea (¾) Cardíacos (%] 1 0 100 100 100 Croma-Kalijn. 1 124 46 S8 £ 133 52 100 3 142 54 08 4 133 SO 9§ S 133 64 90 0 composto (I) pode ser preparado sob as formas farmacêuticas geralmente utilizadas, tais como comprimidos, cápsulas e xaropes, e administradas por via oral ou parentérica através de injecção intramuscular, injecção intravenosa, infusão de gota, ou por administração rectal sob a forma de supositórios. Para preparação destas formulações farmacêuticas para administração oral ou parentérica, geralmente são aplicados métodos conhecidos. Por exemplo, as preparações podem compreender vários excipientes, lubrificantes, agentes ligantes, agentes de desintegração, agentes isotónicos, agentes emulsionantes, ou semelhantes.

Exemplos de substâncias veiculares que podem ser utilizadas são: água, água destilada para injectáveis, solução salina fisiológica, glucose, fructose, sacarose, manitol, lactose, amido, celulose, metilcelulose, sulfoximetilcelulose, hidroxipropilcelulose, ácido alginico, talco, citrato de sódio, carbonato de cálcio, hidrogenofosfato de cálcio, estearato de magnésio, ureia, resinas à base de silicone, ésteres de ácidos gordos à base de sorbitano, e ésteres de ácidos gordos à base de glicerina. A dose eficaz e o esquema de administração do Composto (I) varia em função do modo de administração, a idade e o peso 41 corporal de um paciente, o tipo ou grau do sintoma a ser tratado, etc., mas geralmente, no caso de administração oral, o Composto (I) é administrado numa dose de 0,01 mg a 1 g/adulto, preferencialmente 0,05 a 50 mg/adulto, uma ou várias vezes por dia. No caso da administração parentérica, tal como injecção por via intravenosa, o Composto (I) é administrado numa dose de 0,001 mg a 100 mg/adulto, preferencialmente 0,01 a 10 mg/adulto, uma ou várias vezes por dia. No entanto, deve ter em conta que a dose pode variar em função de várias condições, como acima referido.

Certas formas de realização da invenção são ilustradas pelos Exemplos Referência e Exemplos que se seguem. A posição do pico do espectro de ressonância magnética nuclear protónica (RMN) utilizada nos Exemplos Referência e nos Exemplos são expressos em 1/1000000 unidades (ppm) do tetrametilsilano para um campo magnético inferior. A forma do pico é expressa como se segue: s: simples, d: dupleto, t: tripleto, q: quadrupleto m: múltiplo, br: largo

Exemplo Referência 1 3-(3-aminofeniltiometil)tiofeno-2-carboxilato de metilo A uma solução de 3-aminotiofenol (2,3 g, 18,7 mmol) e trietilamina (3,12 ml, 22,4 mmol) em diclorometano (30 ml) foi lentamente adicionado 3-bromometiltiofeno-2-carboxilato de metilo (6,24 g, 22,4 mmol) sob arrefecimento com gelo, seguido de agitação durante 30 minutos. Após a reacção estar completa, foi adicionada à mistura reaccional uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com uma solução 42 aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e em seguida foi seca sobre sulfato de magnésio desidratado. Após o agente de secagem ter sido removido por filtração, a camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. A substância oleosa obtida foi purificada por cromatografia em coluna de silica gel (hexano/acetato de etilo = 7/1) para dar 3-(3-aminofeniltiometil)tiofeno-2-carboxilato de metilo oleoso (4,82 g, 92%). RMN ΧΗ (CDC13 ) δ: 3,63(br, 2H) , 3,84 (s t 3H, 4,52 (s, CM 6,49 (d, 1H, J=7, 9 Hz), 6, 64 (s, 1H), 6, 71 (d, 1H, J=7, 9 Hz) , 7,02 (t, 1H, J=7, 9 Hz) , 7,05 (d, 1H, J: =5, 3 Hz) , 7,37 (d, 1H, J= = 5, 3 Hz)

Exemplo Referência 2 3-(3-acetamidofeniltiometil)tiofeno-2-carboxilato de metilo A amina obtida no Exemplo Referência 1 (4,81 g, 17,3 mmol) foi dissolvida em diclorometano (50 ml) e trietilamina (2,87 ml, 20,7 mmol); foi então adicionado anidrido acético (1,78 g, 19,0 mmol) sob arrefecimento com gelo, seguido de agitação durante 2 horas. Após a reacção estar completa, foi adicionada à mistura reaccional uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e em seguida foi seca sobre sulfato de magnésio desidratado. Após o agente de secagem ter sido removido por filtração, a camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida para dar 3-(3- 43 acetamidofeniltiometil)tiofeno-2-carboxilato de metilo (5,25 g, 95%). RMN (CDCls) õ: 2,15(s, 3H) , 3,83(s,3H), 4,52(s, 2H) , 7, 02(d, 1H, J=7,8 Hz), 7,06(d, 1H, J=5,l Hz), 7,17(t, 1H, J=7,8 Hz), 7,3 6 (d, 1H, J=5,l Hz), 7,39(d, 1H, J=7,8 Hz), 7,58 (br, 1H)

Exemplo Referência 3 Ácido 3-(3-acetamidofeniltiometil)tiofeno-2-carboxílico O éster metilico obtido no Exemplo Referência 2 (5,25 g, 17,2 mmol) foi dissolvido em metanol (30 ml) e foi adicionada uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 2 mol/1 (30 ml), seguido de agitação durante 1 hora a 60 °C. Então, a mistura reaccional foi concentrada e ajustado o pH para 3 com uma solução aquosa de ácido clorídrico 1 mol/1. O precipitado sólido branco foi separado por filtração, bem lavado com água, e então seco para dar ácido 3-(3-acetamidofeniltiometil)tiofeno-2-carboxílico (4,06 g, 77%). RMN XH (DMSO-de) δ: 2,03(s, 3H) , 4,54(s, 2H) , 6, 96 (d, 1H, J=7,8 Hz), 7, 11 (d, 1H, J=5,l Hz), 7,19(t, 1H, J=7,8 Hz), 7,37 (d, 1H, J=7,8 Hz), 7,63(s, 1H) , 7,67(d, 1H, J=5,l

Hz), 9,93(br, 1H)

Exemplo Referência 4 9-Acetamido-4,10-di-hidrotieno[3,2-c][1]benzotiepino-10-ona [Composto A] 7-Acetamido-4,10-di-hidrotieno[3,2-c][1]benzotiepino-10-ona [Composto B] 44 0 ácido carboxílico obtido no Exemplo Referência 3 (3,0 g, 9,9 mmol) foi suspenso em diclorometano (30 ml) e foi então adicionado cuidadosamente, gota a gota, anidrido trifluoroacético (2,24 g, 15,9 mmol), sob arrefecimento com gelo, seguido de agitação durante 2 horas à temperatura ambiente. Após a mistura reaccional ter arrefecido novamente, foi adicionado dietiloeterato de trifluoreto de boro (0,5 equivalente), e a mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Após a reacção estar completa, a camada diclorometano foi lavada sucessivamente com água, uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio a 5% e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e em seguida foi seca sobre sulfato de magnésio desidratado. Após o que, o agente de secagem foi removido por filtração, e a camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. A substância oleosa obtida foi purificada por cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio/metanol = 100/1) para dar 9-Acetamido-4,10-di-hidrotieno[3,2-c] [1]benzotiepino-10-ona [Composto A] (0,74g, 28%) e 7-Acetamido-4, 10-di-hidrotien- [3, 2-c] [1]benzotiepino-10-ona [Composto B] (1,03 g, 37%) [Composto A] RMN XH (CDC13)õ: 2,18(s, 3H) , 3, 95 (s, 2H) , 6,96(d, 1H, J=5,0 Hz), 7,39-7,45(m, 2H), 7,60(d, 1H, J=5,0 Hz), 8,28(d, 1H, J=7,8 Hz), 9,98(br, 1H) [Composto B] RMN XH (DMSO-d6)õ: 2,09(s, 3H) , 4,17 (s, 2H) , 7,15(d, 1H, J=5,3 Hz), 7,60(d, 1H, J=8,9 Hz), 7,91(d, 1H, J=5,3 Hz), 7,95 (s, 1H) , 7,97(d, 1H, J=8,9 Hz), 10,34(br, 1H)

Exemplo Referência 5 9-Amino-4,10-di-hidrotieno-[3,2-c][1]benzotiepino-10-ona 45

Numa mistura solvente de metanol (15 ml) e ácido clorídrico concentrado, 9-Acetamido-4,10-di-hidrotien[3,2-c][ljbenzo-tiepino-10-ona (0,74g, 2,5 mmol) obtida no Exemplo

Referência 4 (4,81 g g, 17,3 mmol) foi aquecida sob refluxo durante uma hora. A mistura reaccional foi vertida para dentro de uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, seguida de extracção com acetato de etilo (25 ml) . A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e então foi seca sobre sulfato de magnésio desidratado. Após o agente de secagem ter sido removido por filtração, a camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida para dar 9-amino-4,10-di-hidrotieno-[3,2-c][1]benzotiepino-10-ona (0,6 g, 99%). RMN ΧΗ (CDC13) δ: 3, 92 (s, 2H) , 5,70 (br, 1H) , 6, 63 (d, 1H, J=8,2 Hz), 6, 92 (d, 1H, J=5,0 Hz), 6, 95 (d, 1H, J=8,2 Hz), 7,10 (t, 1H, J=8,2 Hz), 7,51(d, 1H, J=5,0 Hz)

Exemplo Referência 6 7-Amino-4,10-di-hidrotieno-[3,2-c][1]benzotiepino-10-ona

Foi repetida substancialmente a mesma técnica que a utilizada no Exemplo Referência 5 utilizando 7-Acetamido-4,10-di-hidrotien-[3,2-c][1]benzotiepino-10-ona obtida no Exemplo Referência 4 em vez da 9-Acetamido-4,10-di-hidro-tien[3,2-c][1]benzo-tiepino-10-ona para dar 7-amino-4,10-di-hidrotieno-[3,2-c] [ 1]benzotiepino-10-ona soba a forma de um sólido branco (rendimento: 94%). RMN XH (CDC13) δ: 3,98(s, 2H) , 4,16 (br, 1H) , 6, 63 (d, 1H, J=8, 6 Hz), 6,77 (s, 1H) , 6, 93 (d, 1H, J=5,0 Hz), 7,52(d, 1H, J=5,0 Hz), 8,06(d, 1H, J=8,6 Hz) 46

Exemplo Referência 7 9-(3,3,3-Trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanolamina)-4, 10-di-hidrotieno-[3,2-c][1]benzotiepino-10-ona

Em dimetilacetamida (10 ml) foi dissolvido ácido 9-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanóico (0,79 g, 5,0 mmol) e foi ai adicionado cloreto de tionilo (0,36 ml, 5,0 mmol) a -15 °C, seguido de agitação a uma temperatura de -15 a -5 °C durante uma hora. Ά mistura resultante foi adicionada 9-Amino-4,10-di-hidrotieno-[3,2-c][1]benzotiepino-10-ona obtida no Exemplo Referência 5 (0,62 g, 2,5 mmol), e a mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Após a mistura ter sido concentrada sob pressão reduzida, o resíduo oleoso obtido foi dissolvido em acetato de etilo (50 ml) . A camada orgânica foi lavada sucessivamente com uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio a 5% e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e em seguida foi seca sobre sulfato de magnésio desidratado. Após o agente de secagem ter sido removido por filtração, a camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo oleoso obtido foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel (hexano/acetato de etilo = 5/1), seguido pela titulação com hexano para dar 9-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanolamina)-4,10-di-hidro-tieno-[3,2-c][1]benzotiepino-10-ona (0,60 g, 63%). RMN XH (DMSO-de) õ: 1,72 (s, 3H) , 3,98 (s, 2H) , 4,22 (br, 1H), 6, 97 (d, 1H, J=5, 0 Hz), 7,43 (t, 1H, J=8,0 Hz) , 7,51 (d, 1H, J=8,0 Hz ), 7,62 : (d, 1H, J=5, 0 Hz; ) , 8,29 (d, 1H, J=8, 0 Hz) , 10,62 (br, 1H) Exemplo Referência 8

Ftaleto de 5-Acetamido 47

Em tetrahidrofurano (100 ml) foi dissolvido ftaleto de 5-amino (10 g, 67,05 mmol), e foi ai adicionada trietilamina (18,64 ml, 134 mmol). Ά mistura resultante foi cuidadosamente adicionado gota a gota anidrido acético (12,61 ml, 134 mmol) sob arrefecimento com gelo, seguido por agitação à temperatura ambiente durante 3 horas. Após a adição de uma solução aquosa saturada de hidrogeno-carbonato de sódio a 5%, o precipitado sólido branco foi seca sobre sulfato de magnésio desidratado. Após o agente separado por filtração, lavado várias vezez com água, e então seco para dar ftaleto de 5-Acetamido (12,45 g, 97%) RMN XH (DMSO-d6)õ: 2,09(s, 3H) , 5,33 (s, 2H) , 7,54 (d, 1H, J=8,2 Hz), 7,80 (d, 1H, J=8,2 Hz), 8,20(s, 1H) , 10,25(br, 1H)

Exemplo Referência 9 Ácido 3-acetamido-6-(4-metoxifenoximetil)benzóico

Permitiu-se que 4-metoxifenol (1,95 g, 15,7 mmol) reagisse com metóxido de sódio a 28% (15,7 mmol) em metanol (30 ml), à temperatura ambiente durante 30 minutos. Após a reacção ter sido completada, o solvente foi removido por destilação para obter fenóxido de sódio. O fenóxido de sódio obtido e o ftaleto de 5-Acetamido obtido no Exemplo Referência 8 (3,0 g, 15,7 mmol) foram aquecidos sob refluxo em xileno (30 ml) durante 14 horas. A mistura reaccional foi vertida para dentro de água e lavada duas vezes com éter (30 ml). A camada aquosa foi ajustada para pH 3 com ácido clorídrico 1 mol/1 e o sólido precipitado foi separado por filtração para dar o ácido 3-acetamido-6-(4-metoxifenoximetil) benzóico (82,49 g, 51%) 48 RMN XH (DMSO-d6) δ: 2,06(s, 3H) , 3,70(s, 3H) , 5,30(s, 2H) , 6, 83 (d, 2H, J=8,3 Hz), 6,86(d, 2H, J=8,3 Hz), 7,52(d, 1H, J=8,3 Hz), 7,77 (d, 1H, J=8,3 Hz), 8,17(s, 1H) , 10,10(br, 1H) , 12,96 (br, 1H)

Exemplo Referência 10 9-Acetamido-2-metoxi-6,11-di-hidrodibenz[b, e]oxipin-ll-ona

Foi repetida substancialmente a mesma técnica que a utilizada no Exemplo Referência 4 utilizando o ácido 3-acetamido-6-(4-metoxifenoximetil) benzóico obtido no Exemplo referência 9 em vez do ácido 3-(3-acetamido-feniltiometil)tiofeno-2-carboxílico par dar 9-acetamido-2-metoxi-6,11-di-hidrodibenz[b,e]oxipin-ll-ona (rendimento: 87%) . RMN ΧΗ (CDC13) δ: 2,20(s, 3H) , 3,85 (s, 3H) , 5,ll(s, 2H) , 6, 98 (d, 1H, J=8, 9 Hz), 7,10(d, 1H, J=8,9 Hz), 7,32(d, 1H, J=8,3 Hz), 7,61 (br, 1H) , 7,66 (s, 1H) , 8,09(d, 1H, J=8,3Hz)

Exemplo Referência 11 9-Amino-2-metoxi-6,11-di-hidrodibenz[b,e]oxipin-ll-ona

Numa mistura solvente de ácido cloridrico concentrado (15 ml) e metanol (15 ml), e 9-acetamido-2-metoxi-6,11-di-hidrodibenz [b,e]oxipin-ll-ona obtida no Exemplo Referência 10 (0,93 g, 3,1 mmol) foi aquecida sob refluxo durante uma hora. Após a reacção estar completada, foi repetida substancialmente a mesma técnica que a utilizada no Exemplo Referência 5 para dar 9-Amino-2-metoxi-6,11-di-hidro-dibenz[b,e]oxipin-ll-ona (rendimento: 74%). 49 RMN (CDC13) δ: 3,85(s, 3H) , 5,11 (s, 2H) , 5,30(br, 2H) , 6, 63(d, 1H, J=8,9 Hz), 6,77(s, 1H) , 6, 98(d, 1H, J=8,9 Hz), 7,10 (d, 1H, J=8, 9 Hz), 7,32(d, 1H, J=8,9 Hz), 7,66 (s, 1H)

Exemplo Referência 12 Ácido (S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropiónico A uma solução de ácido 3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propiónico (13,0 g, 82,3 mmol) em etanol (60 ml) foi adicionado cuidadosamente, gota a gota, (S)-(-)-1- fenetilamina (9,97 g, 82,3 mmol) a 0 °C, seguido de agitação à temperatura ambiente durante 1 hora. Em seguida, a mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida para obter um sal sob a forma de cristais brancos. Este sal foi recristalizado seis vezes a partir de uma solução de butanol/tolueno a 10% para obter um sal fenetilamina {sal (S,S) } da forma (S) do ácido 3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropiónico (3,85 g, 13,8 mmol, 97% e.e.). A pureza óptica foi determinada por RMN 1H. O sal {(S,S)} obtido foi dissolvido em ácido clorídrico 2 mlo/1 e foi adicionado éter dietílico, seguido de agitação à temperatura ambiente durante 1 hora. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e então seca sobre sulfato de magnésio desidratado. Após o agente de secagem ter sido removido por filtração, a camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida para dar o ácido (S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi2-metilpropiónico sob a forma de cristais brancos (2,13 g, 13,5 mmol, recuperação da forma S: 32%). RMN ΧΗ (CDC13) δ: l,65(s, 3H)

Exemplo Referência 13 50 Ácido (R)-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropiónico

Foi repetida substancialmente a mesma técnica que a utilizada no Exemplo Referência 12 utilizando (R)-(-)-1-fenetilamina em vez de S)- (-)-1-fenetilamina para dar o ácido (R)-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropiónico. RMN (CDC13) δ: 1,65(s, 3H)

Exemplo Referência 14 (S)-9-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanoilamino)-4,10-di-hidrotieno-[3,2-c][1]benzotiepino-10-ona

Foi repetida substancialmente a mesma técnica que a utilizada no Exemplo Referência 7 utilizando 9-Amino-4,10-di-hidrotieno- [ 3,2-c] [1]benzotiepino-10-ona obtida no Exemplo Referência 5 (0,56 g, 2,26 mmol) e ácido (S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropiónico obtido no Exemplo Referência 12 (0,72 g, 4,52 mmol) para dar (S)-9-(3,3,3- trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanoilamino)-4,10-di-hidrotieno- [ 3 , 2-c] [ 1 ] benzotiepino-1 0-ona (0,87 g, 99%). RMN XH (CDC13) δ: l,72(s, 3H) , 3,98 (s, 2H) , 4,16(br, 1H) , 6, 98 (d, 1H, J=5,3 Hz), 7,43(t, 1H, J=7,9 Hz), 7,52(d, 1H, J=7, 9 Hz), 7, 62 (d, 1H, J=5,3 Hz), 8,28 (d, 1H, J=7,9 Hz), 10,72 (br, 1H)

Exemplo Referência 15 (R)-9-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanoilamino)-4, 10-di-hidrotieno-[3,2-c] [l]benzotiepino-10-ona

Foi repetida substancialmente a mesma técnica que a utilizada no Exemplo Referência 7 utilizando 9-Amino-4,10- 51 di-hidrotieno-[3,2-c][1]benzotiepino-1O-ona obtida no

Exemplo Referência 5 (0,37 g, 1,49 mmol) e o ácido (R)- 3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropiónico obtido no

Exemplo Referência 13 (0,47 g, 2,97 mmol) para dar (R)-9- (3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanoilamino)-4, 10-di-hidro-tieno-[3,2-c][1]benzotiepino-10-ona (0,57 g, 99%). RMN XH (CDC13) δ: l,72(s , 3H) , 3, 98 (s, 2H) , 4,16 (br, 1H) 6,97(d, 1H, J=5,0 Hz), 7,43 (t , 1H, J=7, 9 Hz) , 7,52 (d, 1H J=7, 9 Hz), 7, 62 (d, 1H, O LO II Hz) , 8,28 (d, 1H, J=7, 9 Hz) 10,72 (br, 1H)

Exemplo Referência 16 2-(3-Metoxifeniltiometil)-6-nitrobenzoato de metilo A uma solução de 3-metoxitiofenol (0,54 g, 0,48 mmol) e trietilamina (0,43 ml, 0,59 mmol) em diclorometano (30 ml) foi lentamente adicionado 2-bromometil-6-nitrobenzoato de metilo (1,45 g, 5,3 mmol) sob arrefecimento com gelo, seguido de agitação durante 30 minutos. Após a reacção estar completada, foi adicionada à mistura reaccional uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e então foi seca sobre sulfato de magnésio desidratado. Após o agente de secagem ter sido removido por filtração, a camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. A substância oleosa obtida foi purificada por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etilo = 7/1) para dar 2-(3-metoxifeniltiometil)-6-nitrobenzoato de metilo (1,29 g, 99%) . 52 RMN XH (CDCls) õ: 3,74(s, 3H) , 4,20 (s, 2H), 6,76 (ddd, 1H, II <1 Hz, 2,0 Hz, 1,0 HZ), 6,80 (t, 1H, J=2,0 Hz) , 6,86 (ddd, 1H, J=7, 9 Hz, 2,0 Hz, 1,0 HZ), 7,17 (t, 1H, J=7, 9 Hz) , 7 ,44 (d, 1H, J=7, 9 Hz), 7,56 (dd, 1H, J=7, 9 Hz, 1,0 Hz) , 7 , 97 (dd, 1H, J=7,9 Hz, 1,0 Hz)

Exemplo Referência 17 Ácido 2-(3-metoxifeniltiometil)-6-nitrobenzóico

Foi dissolvidos em metanol (10 ml) 2—(3— metoxifeniltiometil)-6-nitrobenzoato de metilo obtido no Exemplo Referência 16 (0,96 g, 2,88 mmol), e foi ai adicoionada uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 4 mol/1 (10 ml), seguido de aquecimento sob refluxo durante 2 horas. Após a reacção, a mistura reaccional foi concentrada e ajustado o pH para 3 com uma solução aquosa de ácido clorídrico 1 mol/ml para dar ácido 2-(3-metoxi- feniltiometil)-6-nitrobenzóico sob a forma de um precipitado sólido branco (0,85 g, 92%). RMN ΧΗ (DMSO-de)ó: 3,71(s, 3H) , 4,38 (s, 2H) , 6, 75-6, 80 (m, 1H) , 6, 85-6, 92 (m, 2H) , 7,20(t, 1H, J=7,6 Hz), 7,59(t, 1H, J=7,9 Hz), 7,75 (d, 1H, J=7,9 Hz), 7,97 (d, 1H, J=7,9 Hz), 14,01 (br, 1H)

Exemplo Referência 18 3-Metoxi-10-nitro-6,11-di-hidrodibenzo[b,e]tiepino-ll-ona O ácido 2-(3-metoxi-feniltiometil)-6-nitrobenzóico obtido no Exemplo Referência 17 (0,92 g, 2,88 mmol) foi suspenso em cloreto de metileno (30 ml) e foi então adicionado anidrido trifluoroacético (0,81 ml, 5,76 mmol, seguida de agitação durante 2 horas à temperatura ambiente. A mistura 53 reaccional foi arrefecida com gelo, e foi então adicionado eterato de trifluoreto de boro (0,13 ml, 1,06 mmol), seguido de reacção durante 1 hora. Após a reacção estar completada, foi adicionada à mistura reaccional uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e em seguida foi seca sobre sulfato de magnésio desidratado. Após o que, o agente de secagem foi removido por filtração, e a camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. A substância oleosa obtida foi purificada por cromatografia em coluna de silica gel (hexano/acetato de etilo = 6/1) para dar 3-metoxi-10-nitro-6,11-di-hidrodibenzo[b,e]tiepino-ll-ona (0,40 g, 46%) RMN XH (CDC13) δ: 3,84(s, 3H) , 4,07(s, 2H) , 6,75(d, 1H, J=2,3 Hz), 6, 91 (dd, 1H, J=8,9 Hz, 2,0 Hz), 7,50-7,54 (m, 2H) 7,92(dd, 1H, J=5,9 Hz, 3,6 Hz), 7,98(d, 1H, J=8,9 Hz),

Exemplo 1-1 5,5-DÍ0X0-9-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanoil-amino)-4,10-di-hidrotien[3,2-c][1]benzotiepino-10-ona A 9- (3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanolamina)-4,10-di-hidrotieno-[3,2-c][1]benzotiepino-10-ona obtida no Exemplo Referência 7 (0,3 g, 0,77 mmol) foi dissolvida em diclorometano (30 ml) e foi então adicionado, ácido 3-cloroperbenzóico (0,67 g, 3,5 equivalentes), sob arrefecimento com gelo, seguido de agitação durante 3 horas à temperatura ambiente. Após a reacção estar completada, a mistura reaccional foi lavada sucessivamente com uma solução aquosa de sulfeto de sódio, uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio a 5% e uma solução aquosa 54 saturada de cloreto de sódio, e em seguida foi seca sobre sulfato de magnésio desidratado. Em seguida, o agente de secagem foi removido por filtração, e a camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo oleoso obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etilo = 3/1) e então titulado com éter isopropílico para dar o Composto 1-1 (0,21 g, 64%). RMN XH (CDC13) δ: l,74(s, 3H) , 4,68(s, 2H) , 7,03 (d, 1H, J=5, 1 Hz), 7, 74 (d, 1H, J=5,l Hz), 7,76(d, 1H, J=8,3 Hz), 7,97-8,03(m, 2H), 8,67(d, 1H, J=8,3Hz), 10,80(br, 1H)

Nos Exemplos que se seguem: Exemplos 1-2 a 1-24, Exemplos 1- 26 a 1-47, Exemplos 1-53 a 1-55, Exemplos 2-1 a 2-12 e

Exemplos 3-1 a 3-32, foi repetido substancialmente o mesmo procedimento que no Exemplo 1-1 excepto o facto de se ter utilizado o derivado benzotiepina tricíclico correspondente em vez da 9-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanol-amina)-4,10-di-hidrotieno-[3,2-c][1]benzotiepino-10-ona para obter o composto desejado. Nos Exemplos 1-51, 1-52, e 2- 10 foi substancialmente repetido o mesmo procedimento que no Exemplo 1-50 excepto o facto de se ter utilizado o derivado benzotiepina tricíclico correspondente em vez do material de iniciação do Exemplo 1-50, 3-metoxi-10-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanoilamino)-6, 11-di-hidrodibenzo[b,e] tiepino-ll-ona para dar o composto desej ado.

Exemplo 1-2 5, 5-DÍOXO-7-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanoil-amino)-6,11-di-hidrotieno-[3,2-c][1]benzotiepino-10-ona (Composto 1-2) (rendimento: 68%) 55 55 2H) , 7,24 (d, 1H, 2H), 8,26(d, 1H, RMN XH (DMSO-de)õ: l,62(s, 3H) , 5,27 (s, J=5,0 Hz), 7,57 (br, 1H), 8,03-8, 09(m, J=7,9 Hz), 8,73 (s, 1H) , 10,81(br, 1H)

Exemplo 1-3 5, 5-Dioxo-l-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanoil-amino)-6,11-di-hidrodibenzo-[b,e]tiepino-ll-ona (Composto 1-3) (rendimento: 90%) RMN XH (CDC13) δ: l,74(s, 3H) , 4,04(br, 1H) , 7,48-7, 63 (m, 2H) , 7,71 (t, 1H J=8,1 Hz), 7, 90(d, 1H, J=8,l Hz), 8,05(d, 1H, J=8,1 Hz), 8,46(d, 1H, J=8,l Hz), 9,76(br, 1H)

Exemplo 1-4 5,5-DÍOXO-3-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanoil-amino)-6,11-di-hidrodibenzo-[b,e]tiepino-ll-ona (Composto 1-4) (rendimento: 88%) RMN XH (DMSO-de)õ: l,62(s, 3H) , 5,28(s, 2H) , 7,50-7, 66 (m, 3H) , 7, 91 (d, 1H J=8,3 Hz), 7,96(d, 1H, J=8,3 Hz), 8,22(d, 1H, J=8,3 Hz), 8,65 (s, 1H), 10,69(br, 1H)

Exemplo 1-5 9, 9-DÍOXO-5-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanoil-amino)-4,10-di-hidrotieno-[2,3-c]benzotiepino-4-ona (Composto 1-5) (rendimento: 70%) RMN XH (DMSO-de)õ: l,54(s, 3H) , 5,45(s, 2H) , 7,33 (d, 1H, J=5,3 Hz), 7,59 (d, 1H J=5,3 Hz), 7,72(br, 1H) , 7,82-7,88(m, 2H), 8,15(d, 1H J=7,l Hz), 10,69(br, 1H)

Exemplo 1-6 56 9, 9-DÍOXO-7-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanoil-amino)-4,10-di-hidrotieno-[2,3-c][l]benzotiepino-4-ona (Composto 1-6) (rendimento: 72%) 7,56-7,64(m, Hz) , 8, 69(s, RMN (DMSO-ds)õ: l,61(s, 3H) , 5,52(s, 2H) , 3H) , 7, 97 (d, 1H J=8,3 Hz), 8,24(d, 1H, J=8,3 1H), 10,80 (br, 1H)

Exemplo 1-7 9, 9-DÍOXO-5-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanoil-amino)-4,10-di-hidrofuro-[2,3-c][l]benzotiepino-4-ona (Composto 1-7) (rendimento: 80%) 5,38 (s, 2H), 6, 83(d, 1H 7, 83-7, 93 (m, 2H) , 8,42(d, RMN ΧΗ (DMSO-d6)õ: l,58(s, 3H) , J=2,0 Hz), 7,79(d, 1H J=2,0 Hz), 1H, J=7,9 Hz), 10,88 (br, 1H)

Exemplo 1-8 9,9-DÍOXO-7-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanoil-amino)-4,10-di-hidrofuro-[2,3-c][1]benzotiepino-4-ona (Composto 1-8) (rendimento: 73%) RMN XH (DMSO-ds)õ: l,62(s, 3H) , 5,46(s, 2H) , 6, 96 (d, 1H J=2,0 Hz), 7,82 (d, 1H J=2,0 Hz), 7, 98 (d, 1H J=8,3 Hz), 8,27(d, 1H, J=8,3 Hz), 8,76(s, 1H), 10,78(br, 1H)

Exemplo 1-9 5,5-DÍOXO-8-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanoil-amino)-4,10-di-hidrotieno-[3,2-c][1]benzotiepino-10-ona (Composto 1-9) (rendimento: 67%) 57 RMN ΧΗ (DMSO-de)õ: l,61(s, 3H) , 5,20(s, 2H) , 7,24 (d, 1H J=5,0 Hz), 7,55 (br, 1H), 8,03(d, 1H J=5,0 Hz), 8,29(dd, 1H, J=8, 6 Hz, 2,3 Hz), 8,51 (d, 1H J=2,3 Hz), 10,67(br, 1H)

Exemplo 1-10 5.5- DÍOXO-6-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanoil-amino)-4,10-di-hidrotieno-[3,2-c][1]benzotiepino-10-ona (Composto 1-10) (rendimento: 80%) RMN ΧΗ (DMSO-d6)5: l,57(s, 3H) , 3, 93 (br, 1H) , 4,83(s, 2H) , 7,55 (br, 1H) , 7,0(d, 1H J=5,0 Hz), 7, 66-7,79 (m, 3H) , 8,91(dd, 1H, J=8,6 Hz, 1,3 Hz), ll,41(br, 1H)

Exemplo 1-11 5.5- DÍOXO-9-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanoil-amino)-4,10-di-hidrofuro-[3,2-c][1]benzotiepino-10-ona (Composto 1-11) (rendimento: 89%) RMN XH (DMSO-de)õ: l,57(s, 3H) , 5,ll(s, 2H) , 6,79(s, 1H) , 7,7 9-7, 97 (m, 3H) , 8,14(s, 1H) , 8,50(d, 1H J=4,5 Hz), 11,11 (br, 1H)

Exemplo 1-12 5, 5-DÍOXO-8-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanoil-amino)-4,10-di-hidrofuro-[3,2-c][l]benzotiepino-10-ona (Composto 1-12) (rendimento: 53%)

RMN XH (DMSO-ds)õ: l,61(s, 3H) , 5,07(s, 2H) , 6, 80 (d, 1H

J=l,7 Hz), 7,54 (br, 1H) , 8,05(d, 1H J=l,7 Hz), 8,12(d, 1H J=8,6 Hz), 8,29 (d, 1H J=4,5 Hz), 8,53 (s,lH), 10,67(br, 1H)

Exemplo 1-13 58 5,5-DÍOXO-7-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanoil-amino)-4,10-di-hidrofuro-[3,2-c][1]benzotiepino-10-ona (Composto 1-13) (rendimento: 87%)

RMN (DMSO-de)õ: l,63(s, 3H) , 5,02(s, 2H) , 6,78 (d, 1H J=l,7 Hz), 7,46 (br, 1H) , 8,02(d, 1H J=l,7 Hz), 8,28(dd, 1H J= 8,4, 2,2 Hz Hz), 8,76 (d, 1H J=2,2 Hz), 10,72(br, 1H)

Exemplo 1-14 10.10- Dioxo-6- (3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanoil-amino)-5,11-di-hidro[1]benzotiepin[3,4 —b]piridin-5-ona (Composto 1-14) (rendimento: 55%) RMN ΧΗ (DMSO-dg) δ: l,51(s, 3H) , 5,38 (d, 1H J=18,2 Hz), 5, 45 (d, 1H J=18,2 Hz), 7,55-7, 67(m, 2H) , 7,75-7, 93(m, 3H) , 8,10 (dd, 1H J=7,9 Hz, 1,3 Hz), 8,78 (dd, 1H J=4,6 Hz, 1,3 Hz), 10,67(br, 1H)

Exemplo 1-15 10.10- Dioxo-7-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanoil-amino)-5,11-di-hidro[1]benzotiepin[3,4-b]piridin-5-ona (Composto 1-15) (rendimento: 40%) RMN lR (CDC13) δ: 1, 69 (s, 3H) , 5,03(s, 2H) , 7,05(s, 1H) , 7,49 (dd, 1H J=7, 9 Hz, 4, 6 Hz) , 8,04-8,12(m, 3H) , 8,46(dd, 1H J=7,9 Hz, 1,6 Hz), 8,76 (dd, 1H J=4,6 Hz, 1,6 Hz), 9, 47 (br, 1H)

Exemplo 1-16 10,lO-Dioxo-8-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanoil-amino)-5,ll-di-hidro[l]benzotiepin[3,4-b]piridin-5-ona (Composto 1-16) (rendimento: 48%) 59 RMN XH (DMSO-d6)õ: l,61(s, 3H) , 5,47(s, 2H) , 7,58(s, 1H) , 7,63(dd, 1H J=7,9 Hz,4,9 Hz), 7,98(d, 1H J=8,6 Hz), 8,24(dd, 1H J=8,6 Hz, 2,1 Hz), 8,36 (dd, 1H J=7,9 Hz, 1,6 Hz), 8, 65 (d, 1H, J=2,l Hz), 8,80(dd, 1H, J=4,9 Hz, 1,6 Hz), 10,79 (br, 1H)

Exemplo 1-17 6, 6-Dioxo-lO-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanoil-amino)-5,ll-di-hidro[l]benzotiepin[4,3-b]piridin-ll-ona (Composto 1-17) (rendimento: 62%)

RMN ΧΗ (DMSO-de)õ: l,60(s, 3H) , 5,44(s, 2H) , 7,73(dd, 1H J=7,9 Hz, 4,6 Hz), 7,85 (s, 1H) , 7, 86-7, 96 (m, 3H) , 8,24 (dd, 1H J=6, 6 Hz, 3,0 Hz), 8,81 (dd, 1H J=4,6 Hz, 1,6 Hz), 10.40 (br, 1H)

Exemplo 1-18 10,lO-Dioxo-6-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanoil-amino)-5,11-di-hidro[1]benzotiepin[3,4-c]piridin-5-ona (Composto 1-18) (rendimento: 39%) RMN XH (CDC13) δ: l,73(s, 3H) , 4,82(s, 2H) , 7,76(t, 1H J=8,l Hz), 7,83 (d, 1H J=5,1 Hz), 7,94(dd, 1H J=8,l Hz, 1,0 Hz), 8.40 (dd, 1H, J=8,1 Hz, 1,0 Hz), 8,60(s, 1H) , 8,79 (d, 1H, J=5,1 Hz), 9,76(br, 1H)

Exemplo 1-19 5,5-Dioxo-7-fluoro-1-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propanoilamino)-6,11-di-hidrodibenzo[b-e]tiepino-ll-ona (Composto 1-19) (rendimento: 89%) 60 RMN (DMSO-de)õ: l,53(s, 3H) , 5,21(s, 2H) , 7,53-7, 64(m, 3H) , 7,72 (br, 1H) , 7,79-7, 86(m, 2H) , 7,99(d, 1H J=8,6 Hz), 10,40 (br, 1H)

Exemplo 1-20 5.5- Dioxo-7-fluoro-3-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propanoilamino)-6,11-di-hidrodibenzo[b-e]tiepino-ll-ona (Composto 1-20) (rendimento: 88%) RMN ΧΗ (DMSO-d6)5: l,59(s, 3H) , 5,20(s, 2H) , 7,50-7,61(m, 2H) , 7,72 (d, 1H J=8,3 Hz), 8,01(d, 1H, J=8,3 Hz), 8,15(d, 1H, J=8,3 Hz), 8,60 (s, 1H)

Exemplo 1-21 5.5- Dioxo-9-fluoro-1-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propanoilamino)-6,11-di-hidrodibenzo[b-e]tiepino-ll-ona (Composto 1-21) (rendimento: 100%) RMN XH (DMSO-de)õ: l,51(s, 3H) , 5,32(s, 2H) , 7, 43-7,58 (m, 3H) , 7,64 (br, 1H) , 7,80-7,91(m, 3H) , 10,56(br, 1H)

Exemplo 1-22 5.5- Dioxo-9-fluoro-3-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propanoilamino)-6,11-di-hidrodibenzo[b-e]tiepino-ll-ona (Composto 1-22) (rendimento: 72%) RMN XH (DMSO-de)õ: l,53(s, 3H) , 5,32(s, 2H) , 7,47-7,61(m, 3H) , 7,92 (d, 1H J=8,7 Hz), 8,14(dd, 1H, J=8,7 Hz, 2,3 Hz), 8,57 (d, 1H J=2,3 Hz), 10,72(br, 1H)

Exemplo 1-23 5,5-Dioxo-8-metil-l-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propanoilamino)-6,11-di-hidrodibenzo[b-e]tiepino-ll-ona 61 (Composto 1-23) (rendimento: 77%) RMN (CDC13) δ: l,73(s, 3H) , 2,41(s, 3H) , 3,90(brs, 1H) , 4.7 6 (s, 2H) , 7, 04 (s, 1H) , 7,31(d, 1H J=8,3 Hz), 9, 77 (br, 1H)

Exemplo 1-24 5,5-Dioxo-8-metoxi-l-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propanoilamino)-6,11-di-hidrodibenzo[b-e]tiepino-ll-ona (Composto 1-24) (rendimento: 46%) RMN XH (CDC13) δ: l,74(s, 3H) , 3,89(s, 3H) , 4,75(s, 2H) , 6.7 0 (d, 2H, J=2,3 Hz), 7,00(dd, 1H, J=8,3 Hz, 2,3 Hz), 7,70 (t, 1H, J=7,9 Hz), 7, 90(d, 1H, J=7,9 Hz), 8,12(d, 1H, J=8,9 Hz), 8,47(d, 1H, J=7,9 Hz), 9,82 (br, 1H)

Exemplo 1-25 (S)- ( + )-5,5-DÍOXO-9-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propanoilamino)-4,10-di-hidrotieno[3,2-c]benzotiepino-10- ona (Composto 1-25) (rendimento: 46%)

Em diclorometano (40 ml) foi dissolvido (S)—9— (3,3,3 — trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanoilamino)-4,10-di-hidro-tieno-[3,2-c] [ 1]benzotiepino-10-ona obtido no Exemplo Referência 14 (1,07 g, 2,26 mmol) e foi então adicionado ácido 3-cloroperbenzóico (1,95 ml, 3,5 equivalentes), sob arrefecimento com gelo, seguido de agitação à temperatura ambiente durante 3 horas. Após a reacção estar completada, a mistura reaccional foi lavada sucessivamente com uma solução aquosa de sulfeto de sódio a 5%, uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio a 5% e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e em seguida foi seca 62 sobre sulfato de magnésio desidratado. Após o agente de secagem ter sido removido por filtração, a camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo oleoso obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etilo = 3/1), seguido pela titulação com éter isopropílico para dar o Composto 1-25 (0,71 g, 75%) . P.f. (Ponto de fusão): 254-256 °C [a] d20 + 32,2° (c=0, 10, CH3OH)

RMN 2H (DMSO-d6)õ: l,57(s, 3H), 5,21 (s, 2H) , 7,19(d, 1H J=5,1 Hz), 7,78(br, 1H), 7,83-7,91 (m, 2H) , 8,05 (d, 1H J=5,0 Hz), 8,41(d, 1H, J=7,0 Hz), 10,88(br, 1H)

Exemplo 1-26 (R)- ( + )-5,5-Dioxo-9-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propanoilamino)-4,10-di-hidrotieno[3,2-c]benzotiepino-10-ona (Composto 1-26) (rendimento: 76%) P.f. (Ponto de fusão): 254-256 °C [a] D20 + 38,2° (c=0, 10, CH3OH)

RMN 2H (DMSO-de)õ: l,56(s, 3H) , 5,23 (s, 2H) , 7,18 (d, 1H J=5, 1 Hz), 7,79(br, 1H), 7,83-7,91(m, 2H) , 8,07(d, 1H J=5,1 Hz), 8,39(d, 1H, J=7,0 Hz), 10,87(br, 1H)

Exemplo 1-27 5,5-Dioxo-8-hidroxi-l-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propanoilamino)-6,11-di-hidrobenzo[b,e] tiepino-ll-ona (Composto 1-27) (rendimento: 36%) 63 RMN (DMSO-de)õ: l,54(s, 3H) , 5,20(s, 2H) , 6,76(d, 1H, J=2,0 Hz), 6, 91 (dd, 1H, J=8,6 Hz, 2,0 Hz), 7,77-7,83(m, 4H), 8,19(dd, 1H, J=5,6 Hz, 3,3 Hz), 10,25(brs, 1H)

Exemplo 1-28 5,5-Dioxo-6-metoxi-9-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propanoilamino)-4,10-di-hidrotieno[3,2-c][1]benzotiepino-10-ona (Composto 1-28) (rendimento: 79%) RMN XH (DMSO-de)õ: l,55(s, 3H) , 7,11(d, 1H, J=5,0 Hz), 7,50(d, 7,95(d, 1H, J=5,0 Hz), 8,17(d, 3, 94(s, 3H) , 5,13(s, 2H), 1H, J=9,2 Hz), 7,68 (br, 1H) , 1H, J=9,2 Hz), 10,18(br, 1H)

Exemplo 1-29 5,5-Dioxo-6-metil-9-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propanoilamino)-4,10-di-hidrotieno[3,2-c][1]benzotiepino-10-ona (Composto 1-29) (rendimento: 88%) RMN ΧΗ (DMSO-d6)5: l,56(s, 3H) , 2,73(s, 3H) , 5,21(s, 2H) , 7, 12 (d, 1H, J=5,1 Hz), 7,59 (d, 1H, C-I II co 03 N 7,75 (br, 1H) , 7, 97 (d, 1H, J=5,1 Hz), 8,20(d, \—1 II co 03 N 10,37 (br, 1H)

Exemplo 1-30 8-Cloro-5,5-dioxo-7-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propanoilamino)-4,10-di-hidrotieno[3,2-c][1]benzotiepino-10-ona (Composto 1-30) (rendimento: 65%) RMN XH (CDC13) δ: l,81(s, 3H) , 3,75(br, 1H) , 4,73(s, 2H) , 7,06(d, 1H, J=5,0 Hz), 7,76(d, 1H, J=5,0 Hz), 8,23(s, 1H), 9,31 (s, 1H) , 9,4 6 (br, 1H) 64

Exemplo 1-31 5, 5-Dioxo-8-metil-9-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propanoilamino)-4,10-di-hidrotieno[3,2-c][1]benzotiepino-10-ona (Composto 1-31) (rendimento: 84%) RMN XH (DMSO-dg) δ: l,55(s, 3H) , 2,34(8, 3H) , 4, 99 (d, 1H, J=17,8 Hz), 5, 08(d, 1H, J=17,8 Hz), 7,12(d, 1H, J=5,1 Hz), 7,38 (br, 1H) , 7,70(d, 1H, J=7,9 Hz), 7,89(d, 1H, J=5, 1 Hz), 7,90(d, 1H, J=7,9 Hz), 9,92(br, 1H)

Exemplo 1-32 5,5-Dioxo-8-metil-7-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propanoilamino)-4,10-di-hidrotieno[3,2-c][1]benzotiepino-10-ona (Composto 1-32) (rendimento: 96%) 5,21 (s, 2H), 1H) , 8,04(d, RMN XH (DMSO-d6) δ: l,64(s, 3H) , 2,09(s, 2H) , 7,23 (d, 1H, J=5, 0 Hz), 7,71(br, 1H) , 7,97(s, 1H, J=5,0 Hz), 8,43 (s, 1H), 9,89(br, 1H)

Exemplo 1-33 6-Cloro-5,5-dioxo-9-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propanoilamino)-4,10-di-hidrotieno[3,2-c][1]benzotiepino-10-ona (Composto 1-33) (rendimento: 90%) RMN ΧΗ (DMSO-de)õ: l,55(s, 3H) , 5,30(s, 2H) , 7,14 (d, 1H, J=5,0 Hz), 8,28(d, 1H, J=8,9 Hz), 10,43(br, 1H)

Exemplo 1-34 65 5.5- Dioxo-8-metoxi-7-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propanoilamino)-4,10-di-hidrotieno[3,2-c]benzotiepino-10-ona (Composto 1-34) (rendimento: 26%) RMN XH (DMSO-de)õ: l,63(s, 3H) , 4,08(s, 3H) , 5,27(s, 2H) , 7,25 (d, 1H, J=5,3 Hz), 7,68(br, 1H) , 8,08(s, 1H) , 8,12(d, 1H, J=5,3 Hz), 9, 02(s, 1H) , 9,78(br, 1H)

Exemplo 1-35 5.5- Dioxo-6-fluoro-9-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propanoilamino)-4,10-di-hidrotieno[3,2-c][1]benzotiepino-10-ona (Composto 1-36) (rendimento: 76%) RMN XH (DMSO-d6)5: l,58(s, 3H) , 5,25(s, 3H) , 7,15(d, 1H, J=5,1 Hz), 7,57 (t, 1H, J=9,6 Hz), 7,67(br, 1H), 7,93(d, 1H, J=5, 1 Hz), 8,37 (dd, 1H, J=9, 6 Hz, 4,3 Hz), 10,50(br, 1H)

Exemplo 1-36 8-Amino-5,5-dioxo-l-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propanoilamino)-6,11-di-hidrodibenzo[b,e][1] tiepino-ll-ona (Composto 1-36) (rendimento: 75%) RMN XH (DMSO-de)õ: l,55(s, 3H) , 5, 00-5, 15 (m, 2H) , 6,35- 6,45 (m, 3H) , 6, 63 (dd, 1H, J=8,6 Hz, 2,0 Hz), 7,70-7,83(m, 4H), 8,33(dd, 1H, J=6,6 Hz, 3,3 Hz), 10,29(br, 1H)

Exemplo 1-37 8-Etilamino-5,5-dioxo-l-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propanoilamino)-6,11-di-hidrodibenzo[b,e][1] tiepino-ll-ona (Composto 1-37) (rendimento: 25%) 66 XH (CDCI3) δ: 1,29 (t, 3H, J=7,3 Hz) , 1,72 (s, 3H), 3,25 2H , J=7,3 Hz), 4, 21 (br, 1H) , 4 , 67 (s , 1H) , 6,35 (d, 1H, 0 Hz), 6, 67(dd, 1H, J=8, 9 Hz, 2,0 Hz), 7,65 (t, 1H, 2 Hz), 7,87(dd, 1H, J=8,2 Hz, 1,0 Hz), 8,04 (d, 1H, J=8,9 Hz), 8,46(dd, 1H, J=8,2 Hz, 1,0 Hz), 10,03(br, 1H)

Exemplo 1-38 8-Acetilamino-5,5-dioxo-l-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanoilamino)-6,11-di-hidrodibenzo[b,e]tiepino-11-ona (Composto 1-38)(rendimento: 62%) RMN (DMSO-d6) δ: l,54(s, 3H) , 2,09(s, 3H) , 5,29(s, 3H) , 7,57 (d, 2H, J=2,0 Hz), 7,76-7, 90(m, 5H) , 8,05-8,15(m, 1H) , 10,30 (br, 1H) , 10,39(br, 1H)

Exemplo 1-39 8-(2,2-Dimetilpropanoilamino)-5,5-dioxo-l-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanoilamino)-6,11-di-hidrodibenzo-[b,e]tiepino-ll-ona (Composto 1-39) (rendimento: 98%) RMN XH (CDC13) δ: l,32(s, 9H) , l,72(s, 3H) , 4,75(s, 2H) , 7,39 (dd, 1H, J=8,6 Hz, 2,0 Hz), 7,57(br, 1H) , 7,69 (t, 1H, J=8,3 Hz), 7, 7 6 (s, 1H) , 7,89 (d, 1H, J=8,3 Hz), 8,02 (d, 1H, J=8,6 Hz), 8,45 (d, 1H, J=8,3 Hz), 9,82(br, 1H)

Exemplo 1-40 5,5-Dioxo-7-metoxi-l-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propanoilamino)-6,11-di-hidrodibenzo[b,e]tiepino-10-ona (Composto 1-40) (rendimento: 99%) 67 RMN (CDC13) δ: l,72(s, 3H) , 3,89(s, 3H) , 4,03 (br, 1H) , 4,72 (s, 2H), 7,13(d, 1H, J=8,3 Hz), 7,45(t, 1H, J=8,3 Hz), 7,57 (d, 1H, J=8,3 Hz), 7,68(t, 1H, J=8,3 Hz), 7,88(d, 1H, J=8,3 Hz), 8,46(d, 1H, J=8,3 Hz), 9,69(br, 1H)

Exemplo 1-41 5.5- Dioxo-7-metoxi-3-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propanoilamino)-6,11-di-hidrodibenzo[b,e]tiepino-10-ona (Composto 1-41) (rendimento: 88%) RMN XH (CDCI3) δ: l,72(s, 3H) , 3, 90 (s, 3H) , 4,89 (s, 2H) , 7,11 (dd, 1H, J=8,3 Hz, 1,6 Hz), 7,39-7,50 (m, 2H) , 7,90(d, 1H, J=8,3 Hz), 8,11 (d, 1H, J=8,3 Hz, 1,6 Hz), 8,20(d, 1H, J=l,6 Hz), 9,27(br, 1H)

Exemplo 1-42 5.5- Dioxo-7-isopropiloxi-l-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propanoilamino)-6,11-di-hidrodibenzo[b,e]tiepino-10-ona (Composto 1-42) (rendimento: 96%) RMN XH (CDC13) δ: 1,36 (d, 1H, J=6, 0 Hz), (s, 3H) , l,72(s, 3H) , 4,16 (br, 1H) , 4,71(s, 2H) , 7,ll(d, 1H, J=8,l Hz), 7,42(t, 1H, J=8,1 Hz), 7,54(d, 1H, J=8,l), 7,68 (t, 1H, J=8, 1 Hz), 7, 87 (d, 1H, J=8,l Hz), 8,46 (d, 1H, J=8,l Hz), 9, 69 (br, 1H)

Exemplo 1-43 5.5- Dioxo-7-isopropiloxi-3-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propanoilamino)-6,11-di-hidrodibenzo[b,e]tiepino-10-ona (Composto 1-43) (rendimento: 92%) 68 RMN (CDC13) δ: 1,36 (d, 6H, J=6,3 Hz), l,70(s, 3H) , 4,59-4, 67 (m, 1H) , 4,88(s, 2H) , 7,ll(d, 1H, J=8,3 Hz), 7,37-7,48 (m, 2H) , 7,86(d, 1H, J=8,3 Hz), 8,05(dd, 1H, J=8,l Hz, 2,0 Hz), 8,22 (d, 1H, J=2,0 Hz), 9,28(br, 1H)

Exemplo 1-44 5,5-Dioxo-10-metoxi-3-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propanoilamino)-6,11-di-hidrodibenzo[b,e]tiepino-10-ona (Composto 1-44) (rendimento: 75%) RMN XH (DMSO-d6)õ: l,61(s, 3H) , 3,78(s, 3H) , 5,08(s, 2H) , 7,08 (d, 1H, J=7, 9 Hz), 7,13 (d, 1H, J=7,9 Hz), 7,45-7,50 (m, 2H) , 7,78 (d, 1H, J=7,9 Hz), 8,18(d, 1H, J=7,9 Hz), 8,58 (s, 1H) , 10,62(br, 1H)

Exemplo 1-45 8,10-Dimetoxi-5,5-dioxo-l-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanoilamino)-6,11-di-hidrobenzo-[b,e]tiepino-ll-ona (Composto 1-45) (rendimento: 53%) RMN ΧΗ (CDC13) δ: l,74(s, 3H) , 3,74(s, 3H) , 3, 84 (s, 3H) , 4,61(d, 1H, J=15,8 Hz), 4,75(d, 1H, J=15,8 Hz), 6,44(d, 1H, J=5,3 Hz), 6, 45 (d, 1H, J=5,3 Hz), 7, 69 (t, 1H, J=7,9 Hz), 7,80 (dd, 1H, J=7, 9 Hz, 1,0 Hz), 8,68(dd, 1H, J=7,9 Hz, 1,0 Hz), 10,50 (br, 1H)

Exemplo 1-46 (S)-5,5-dioxo-2-nitro-9-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propanoilamino)-4,10-di-hidrotieno[3,2-c][ljbenzotiepino-10-ona (Composto 1-46) (rendimento: 35%) 69 RMN 1H (DMSO-ds)õ: l,52(s, 3H) , 5,34(s, 2H) , 7,66(s, 1H) , 7, 88-7, 96 (m, 2H) , 7, 97-8,04 (m, 1H) , 8,08(s, 1H) , 10, 90 (br, 1H)

Exemplo 1-47 (S)-5,5-dioxo-3-nitro-9-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propanoilamino)-4,10-di-hidrotieno[3,2-c][1]benzotiepino-10-ona (Composto 1-47) (rendimento: 43%) RMN ΧΗ (DMSO-de)õ: l,52(s, 3H) , 5,43(s, 2H) , 7,68(s, 1H) , 7, 83-7, 94 (m, 2H) , 7, 99-8,07(m, 1H) , 9,16(s, 1H) , 10,79(br, 1H)

Exemplo 1-48 2-Metoxi-9-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanoil-amino)-6,11-di-hidrodibenzo[b,e]oxepin-ll-ona (Composto 1-48)

Em dimetilacetamida (8 ml) foi dissolvido o ácido 3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanóico (0,73 g, 4,63 mmol) e foi então adicionado cloreto de tionilo (0,36 ml, 4,63 mmol) a -15 °C, seguido de agitação a uma temperatura compreendida entre -15 a -5 °C durante uma hora. À mistura resultante foi adicionada 9-Amino-2-metoxi-6,11-di-hidro-dibenz-[b,e]oxepin-10-ona obtida no Exemplo Referência 11 (0,59 g, 2,32 mmol), e a mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Após a mistura ter sido concentrada sob pressão reduzida, o resíduo oleoso obtido foi dissolvido em acetato de etilo (25 ml) . A camada orgânica foi lavada sucessivamente com uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio a 5% e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e em seguida foi seca 70 sobre sulfato de magnésio desidratado. Após o agente de secagem ter sido removido por filtração, a camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. A substância oleosa obtida foi purificada por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etilo = 3/1), seguido pela titulação com éter isopropilíco para dar o Composto 1-48 (rendimento: 87%) RMN (CDC13) δ: l,75(s, 3H) , 3,84(s, 3H) , 4,17(br, 1H) , 5,13 (s, 3H), 6,98(d, 1H, J=8,9 Hz), 7,ll(td, 1H, J=8,9 Hz), 7,37 (d, 1H, J=7, 9 Hz), 7,65(s, 1H) , 7,82(s, 1H) , 8,09(d, 1H, J=7,9 Hz), 8,61 (br, 1H)

Exemplo 1-49 3-Metoxi-10-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanoil-amino)-6,11-di-hidrodibenzo[b,e]tiepino-ll-ona (Composto 1-49)

Numa mistura de água e etanol (20 ml) foi aquecida sob refluxo 3-metoxi-10-nitro-6,11-di-hidrodibenzo[b,e]tiepino-ll-ona, obtida no Exemplo Referência 18 (0,36 g, 1,2 mmol), em presença de ferro reduzido (0,36 g) e de cloreto de ferro (III) (40 mg) durante 2 horas. Após a reacção estar completa, a mistura reaccional foi filtrada enquanto quente e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para dar 10-amino-3metoxi-6,11-di-hidrodibenzo[b, e]tiepino-ll-ona (1,2 mmol) crude. Este produto crude foi adicionado sem purificação a um cloreto ácidíco preparado a partir do ácido 3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanóico (0,38 g, 2,39 mmol) e cloreto de tionilo (0,36 ml, 2,39 mmol) em dimetilacetamida da mesma forma que no Exemplo 1-48, seguido de agitação à temperatura ambiente durante 6 horas. Após a reacção, a purificação do produto da reacção foi 71 levada a cabo de acordo com o procedimento do Exemplo 1-48 para dar o Composto 1-49 (0,32 g, rendimento: 65%). RMN XH (CDC13) δ: 1, 69 (s r 3H) , 3, 84 (s, 3H) , 3, 97 (d, \—1 J=14 ,2 Hz), 4,04(d, 1H, j= 14,2 Hz) , 4,23 (br, 1H) , 6, 77 (d, \—1 J=2 ,3 Hz), 6,81( !dd, 1H , J= 2,3 Hz) , 7,08(dd, 1H, J= =7,9 Hz, 0,7 Hz), 7,4 6 (t, 1H, J= ‘7,9 Hz) , 8,16 (dd, 1H, J=7, 9 Hz, 0,7 Hz) , 8,18(d, 1H, J=8, 9 Hz) , 9,7 6 (br, 1H)

Exemplo 1-50 5-Dioxo-3-metoxi-10-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propanoilamino)-6,11-di-hidrodibenzo[b,e]tiepino-ll-ona (Composto 1-50)

Foi repetido o mesmo procedimento do que o utilizado no Exemplo 1-1 utilizando 3-metoxi-10-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanoilamino)-6,11-di-hidrodibenzo[b,e]-tiepino-ll-ona obtida no Exemplo 1-49 (0, 28 g, 0,68 mmol) para dar o Composto 1-50 (0,32 g, rendimento: 99%). RMN XH (DMSO-de)õ: l,52(s, 3H) , 3, 94 (s, 3H) , 5,33(s, 2H) , 7,33-7,45 (m, 3H) , 7,58(t, 1H, J=8,l Hz), 7,61(s, 1H) , 7,75 (d, 1H, J=8, 1 Hz), 7,84(d, 1H, J=8,6 Hz), 10,25(br, 1H)

Exemplo 1-51 5, 5-DÍOXO-9-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanoil-amino)-6,11-di-hidrodibenzo[b,e]tiepino-ll-ona (Composto 1-51) (rendimento: 61%) RMN XH (DMSO-de)õ: l,58(s, 3H) , 5,31(s, 2H) , 7,44 (d, 1H, J=8,6 Hz), 7,48 (s, 1H) , 7,82-8,01(m, 5H) , 8,39(d, 1H, J=2,3 Hz), 10,31(br, 1H) 72

Exemplo 1-52 5, 5-DÍOXO-7-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanoil-amino)-6,11-di-hidrodibenzo[b,e]tiepino-ll-ona (Composto 1-52) (rendimento: 61%) RMN (CDC13) δ: l,73(s, 3H) , 4,04(br, 1H) , 4,77(s, 2H) , 7,23 (d, 1H, J=8,2 Hz), 7,58 (t, 1H, J=8,2 Hz), 7,73 (dt, 1H, J=7, 6 Hz, 1,3 Hz), 7,81(dt, 1H, J=7,6 Hz, 1,6 Hz), 7,87 (dd, 1H, J=7,6 Hz, 1,6 Hz), 8,07(dd, 1H, J=7,6 Hz, 1,6

Hz), 8,29(d, 1H, J=8,2 Hz), 9,93(br, 1H)

Exemplo 1-53 8- (3,3,3-Trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanoilamino)- 1.10.10- trioxo-5,11-di-hidro[1]benzotiepino[3,4-b]piridin- 5- ona (Composto 1-53)(rendimento: 18%) RMN ΧΗ (DMSO-d6)5: l,60(s, 3H) , 5,54(s, 2H) , 7,59(s, 1H) , 7,63(dd, 1H, J=8,2 Hz, 6,6 Hz), 7,84 (dd, 1H, J=8,2 Hz, 1,0

Hz), 7,91 (d, 1H, J=8, 6 Hz), 8,26(dd, 1H, J=8,6 Hz, 2,3

Hz), 8, 63 (d, 1H, J=2,3 Hz), 8,65(dd, 1H, J=6, 6 Hz, 1,0

Hz), 10,81 (br, 1H)

Exemplo 1-54 6- (3,3,3-Trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanoilamino)- 2.10.10- trioxo-5,11-di-hidro[1]benzotiepino[3,4-c]piridin-5-ona (Composto 1-54) (rendimento: 18%) RMN ΧΗ (DMSO-d6)5: l,51(s, 3H) , 5,31(s, 2H) , 7,61(br, 1H) , 7, 65 (d, 1H, J=6, 9 Hz), 7, 80-7, 87(m, 3H) , 8,35(d, 1H, J=l,6

Hz), 8,38 (dd, 1H, J=6, 9 Hz, 1,6 Hz), 10,72(br, 1H)

Exemplo 1-55 73 10,lO-Dioxo-9-(3,3,3-Trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropanoil-amino)-5,11-di-hidro[1]benzotiepino[3,4-b]piridin-5-ona (Composto 1-55)(rendimento: 5%) RMN (CDC13) δ: 1,78 (s, 3H) , 5,26(s, 2H) , 5,83(br, 1H) , 7,41(dd, 1H, J=8,2 Hz, 1,0 Hz), 7,55(dd, 1H, J=7,9 Hz, 4,9 Hz), 7,74 (t, 1H, J=8,2 Hz), 8,46(dd, 1H, J=7,9 Hz, 1,6 Hz), 8,73 (dd, 1H, J=4,9 Hz, 1,6 Hz), 8,97(dd, 1H, J=8,2 Hz, 1,0 Hz), 11,61 (br, 1H)

Exemplo 2-1 9-(2,2-Dimetilpropanoilamino)-5,5-dioxo-4,10-di-hidrotieno [3,2-c] [ 1]benzotiepino-10-ona (Composto 2-1)(rendimento: 91%) RMN XH (DMSO-d6)õ: l,32(s, 9H) , 4,65(s, 2H) , 7,02 (d, 1H, J=5,3 Hz), 7,69 (t, 1H, J=7,6 Hz), 7,71 (d, 1H, J=5,3 Hz), 7, 90(d, 1H, J=7,6 Hz), 8,65(d, 1H, J=7,6 Hz), 10,18(br, 1H)

Exemplo 2-2 7-(2,2-Dimetilpropanoilamino)-5,5-dioxo-4,10-di-hidrotieno [3,2-c] [ 1]benzotiepino-10-ona (Composto 2-2)(rendimento: 96%) 2H) , 7,24 (d, 1H, (d, 1H, J=5, 1 Hz), 1H) , 9,98(br, 1H) RMN XH (DMSO-de)õ: l,27(s, 9H) , 5,26(s, J=5,1 Hz), 8,03 (d, 1H, J=8,6 Hz), 8,06 8,27 (dd, 1H, J=8, 6 Hz, 2,1 Hz), 8,52(s,

Exemplo 2-3 9- (2,2-Dimetilpropanoilamino)-5,5-dioxo-8-metil-4,10-di-hidrotieno[3,2-c][l]benzotiepino-10-ona (Composto 2-3)(rendimento: 94%) 74 RMN (DMSO-ds)õ: l,27(s, 9H) , 2,31(s, 3H) , 5,05(s, 2H) , 7,10(d, 1H, J=5,0 Hz), 7,69 (d, 1H, J=8,6 Hz), 7,83 (d, 1H, J=8,6 Hz), 7,92 (d, 1H, J=5,0 Hz) 9, 92 (br, 1H)

Exemplo 2-4 8-Cloro-9-(2,2-dimetilpropanoilamino)-5, 5-dioxo-4,10-di-hidrotieno[3,2-c][1]benzotiepino-10-ona (Composto 2-4)(rendimento: 99%) RMN ΧΗ (CDC13)5: l,31(s, 9H) , 4,67(s, 2H) , 6, 99 (d, 1H, J=5,3 Hz), 7, 68 (d, 1H, J=5,3 Hz), 7,76(d, 1H, J=8,4 Hz), 7,96 (d, 1H, J=8,4 Hz), 8,24(br, 1H)

Exemplo 2-5 8- Cloro-7-(2,2-dimetilpropanoilamino)-5,5-dioxo-4,10-di-hidrotieno[3,2-c][l]benzotiepino-10-ona (Composto 2-5)(rendimento: 99%) RMN XH (CDC13) δ: l,38(s, 9H) , 4,71(s, 2H) , 7,05(d, 1H, J=5,0 Hz), 7, 73 (d, 1H, J=5,0 Hz), 8,21(s, 1H) , 8,30(br, 1H), 9,35 (s, 1H)

Exemplo 2-6 9- (2,2-Dimetilpropanoilamino)-5,5-dioxo-6-metil-4, 10-di-hidrotieno[3,2-c][1]benzotiepino-10-ona (Composto 2-6)(rendimento: 98%) RMN ΧΗ (DMSO-ds)õ: l,30(s, 9H) , 2,77(s, 3H) , 4,64(s, 2H) , 6, 97(d, 1H, J=5,1 Hz), 7,40(d, 1H, J=8,7 Hz), 7, 62(d, 1H, J=5,l Hz), 8,37(d, 1H, J=8,7 Hz), 9,50 (br, 1H)

Exemplo 2-7 75 9-(2,2-Dimetilpropanoilamino)-5,5-dioxo-6-metoxi-4, 10-di-hidrotieno[3,2-c][l]benzotiepino-10-ona (Composto 2-7) (rendimento: 99%) RMN XH (DMSO-de)õ: l,29(s, 9H) , 3,99(s, 3H) , 4,69(s, 2H) , 6, 97 (d, 1H, J=5,3 Hz), 7,21(d, 1H, J=9,2 Hz), 7,60(d, 1H, J=5,3 Hz), 8,39(d, 1H, J=9,2 Hz), 9,37 (br, 1H)

Exemplo 2-8 3-(2,2-Dimetilpropanoilamino)-5,5-dioxo-10-metoxi-6, 11-di-hidrodibenzo[b,e]tiepino-ll-ona (Composto 2-8) (rendimento: 89%) RMN XH (DMSO-d6)5: l,25(s, 9H) , 3,77(s, 3H) , 5,12(s, 2H) , 7, 10(d, 1H, J=8,2 Hz), 7,13(d, 1H, J=8,2 Hz), 7,48(t, 1H, J=8,2 Hz), 7,77 (d, 1H, J=8,2 Hz), 8,16(dd, 1H, J=8,2 Hz, 2,0 Hz), 8,37(d, 1H, J=2,0 Hz), 9,82(br, 1H)

Exemplo 2-9 1-(2,2-Dimetilpropanoilamino)-5,5-dioxo-7-metoxi-6,11-di-hidrodibenzo[b,e]tiepino-ll-ona (Composto 2-9)(rendimento: 90%) RMN ΧΗ (DMSO-d6)õ: l,30(s, 9H) , 3 ,89(s, 3H) , 4,70 (s, 2H) , 7,12 (d , 1H, J=8,2 Hz), 7,45 (t, 1H, CM OO II N 7,57 (dd, 1H, CM 00 II •"0 Hz, 1,0 Hz), 7, 63 (t, 1H, CM OO II >"0 Hz) , 7,79(dd, 1H, CM 00 II •~D Hz, 1,0 Hz), 8,47 (dd, 1H, J= = 8,2 Hz, 1,0 Hz) , 9,02(br, 1H)

Exemplo 2-10 8-(2,2-Dimetilpropanoilamino)-5,5-dioxo-l-fluoro-6,11-di-hidrodibenzo[b,e]tiepino-ll-ona (Composto 2-10) (rendimento: 99%) 76 RMN XH (DMSO-de)õ: l,30(s, 9H) , 4,68(s, 2H) , 7,34-7,47(m, 2H) , 7,65 (ddd, 1H, J=8,3 Hz, 8,3 Hz, 5,0 Hz), 7,72-7,84(m, 3H), 8,02(d, 1H, J=8,6 Hz)

Exemplo 2-11 6-Cloro-9-(2,2-dimetilpropanoilamino)-5,5-dioxo-4, 10-di-hidrotieno[3,2-c][1]benzotiepino-10-ona (Composto 2-11) (rendimento: 85%) RMN ΧΗ (CDC13) δ: l,36(s, 9H) , 4,72(s, 2H) , 6, 99 (d, 1H, J=5,l Hz), 7, 60 (d, 1H, J=9, 0 Hz), 7,64 (d, 1H, J=5, 1 Hz), 8,48(d, 1H, J=9,0 Hz), 9,60(br, 1H)

Exemplo 2-12 9-(2,2-Dimetilpropanoilamino)-5,5-dioxo—6-fluoro-4,10-di-hidrotieno[3,2-c][l]benzotiepino-10-ona (Composto 2-12) (rendimento: 78%) RMN XH (CDC13) δ: l,29(s, 9H) , 4,77(s, 2H) , 7,01(d, 1H, J=5, 1 Hz) , 7,36 (dd, 1H, J=9, 9 Hz, 9,6 Hz] >, 7, 68 (d, 1H, J=5, 1 Hz) , 8,51 (dd, 1H, J=9,6 Hz, 4,6 Hz), 9, 60 (br, 1H)

Exemplo 3-1 9-Acetamido-5,5-dioxo—7-fluoro-4,10-di-hidrotieno[3,2-c] [ 1]benzotiepino-10-ona (Composto 3-1) (rendimento: 91%) RMN XH (DMSO-ds)õ: 2,02(s, 3H) , 5,15(s, 2H) , 7,13 (d, 1H, J=5,0 Hz), 7,76(d, 1H, J=7,9 Hz), 7,78-7,87(m, 2H) , 7,96 (d, 1H, J=5,0 Hz), 10,20(br, 1H)

Exemplo 3-2 77 l-Acetamido-5,5-dioxo—7-fluoro-6,11-di-hidrodibenzo- [b,e]tiepino-ll-ona (Composto 3-2) (rendimento: 89%) RMN XH (DMSO-de)õ: l,98(s, 3H) , 5,15(s, 2H) , 7,46-7, 68(m, 4H), 7,73-7,85(m, 2H), 10,27(br, 1H)

Exemplo 3-3 3-Acetamido-5,5-dioxo—7-fluoro-β,11-di-hidrodibenzo- [b,e]tiepino-ll-ona (Composto 3-3) (rendimento: 75%) RMN XH (DMSO-d6)õ: l,98(s, 3H) , 5,25(s, 2H) , 7,49-7,59(m, 2H) , 7, 87-8,02 (m, 3H) , 8,35(s, 1H) , 10,67(br, 1H)

Exemplo 3-4 5,5-Dioxo—9-trifluoroacetilamino-4,10-di-hidrotieno[3,2-c] [ 1]benzotiepino-10-ona (Composto 3-4) (rendimento: 65%) RMN XH (DMSO-de)õ: 4,65(s, 2H) , 7, 02 (d, 1H, J=5,0 Hz), 7, 66-7,72 (m, 2H) , 7,91(dd, 1H, J=7,9 Hz, 1,2 Hz), 8,66(dd, 1H, J=7,9 Hz, 1,2 Hz), 10,19(br, 1H)

Exemplo 3-5 5, 5-Dioxo—7-trifluoroacetilamino-4,10-di-hidrotieno[3,2-c][1]benzotiepino-10-ona (Composto 3-5) (rendimento: 64%) RMN XH (DMSO-ds)õ: 5,30(s, 2H) , 7,25(d, 1H, J=5,l Hz), 8, 0 9 (d, 1H, J=5, 1 Hz), 8,13(d, 1H, J=8,6 Hz), 8,25(d, 1H, J=8,6Hz), 8,52 (s, 1H) , ll,95(br, 1H) 78

Exemplo 3-6 5,5-Dioxo—9-etoxicarbonilamino-4,10-di-hidrotieno[3,2-c] [ 1]benzotiepino-10-ona (Composto 3-6) (rendimento: 69%) RMN XH (DMSO-de)õ: 1,21 (t, 3H, J=7,3 Hz), 4,07(q, 2H, J=7,3 Hz), 5,18 (s, 2H), 7,15(d, 1H, J=5,0 Hz), 7,33-7, 93(m, 3H), 8, 02 (d, 1H, J=5, 0 Hz), 9,71(br, 1H)

Exemplo 3-7 5, 5-Dioxo—9-(2-hidroxiacetilamino)-4,10-di-hidrotieno[3,2-c][1]benzotiepino-10-ona (Composto 3-7) (rendimento: 83%) RMN XH (DMSO-de)õ: 4,00 (d, 1H, J=5, 6 Hz), 5,17(s, 2H) , 6,20 (t, 2H, J=5, 6 Hz), 7,19(d, 1H, J=5,0 Hz), 7,79-7, 90(m, 2H) , 8, 03 (d, 1H, J=9, 0 Hz), 8,66(dd, 1H, J=7,9 Hz, 1,6 Hz), 10,67 (br, 1H)

Exemplo 3-8 5.5- Dioxo—9-(2-cloroacetilamino)-4,10-di-hidrotieno[3,2-c] [ 1]benzotiepino-10-ona (Composto 3-8) (rendimento: 88%) RMN XH (DMSO-d6)5: 4,29(s, 2H) , 5,16(s, 2H) , 7,16(d, 1H, J=5,0 Hz), 7,82 (t, 1H, J=7,9 Hz), 7, 91 (dd, 1H, J=7,9 Hz, 1,3 Hz), 7,99(d, 1H, J=5,0 Hz), 8,06(dd, 1H, J=7,9 Hz, 1,3 Hz), 10,54(br, 1H)

Exemplo 3-9 5.5- Dioxo—9-(2-tetra-hidrofuroilamino)-4,10-di-hidrotieno [3,2-c] [ 1]benzotiepino-10-ona (Composto 3-9) (rendimento: 86%) 79 RMN (DMSO-de)õ: l, 80-2,05(m, 3H) , 2,15-2,28(m, 1H) , 3,92 (dd, 1H, J=7, 9 Hz, 6,9 Hz), 4,05 (dd, 1H, J=12,8 Hz, 6,9

Hz), 4,44 (dd, 1H, J=8,4 Hz, 4,4 Hz), 5,16(d, 1H, J=17,8

Hz), 5,24(d, 1H, J=17,8 Hz), 7,18(d, 1H, J=5,0 Hz), 7,80-7,85 (m, 2H) , 8,05(d, 1H, J=5,0 Hz), 8,40(d, 1H, J=9, 5 Hz), 10,49 (br, 1H)

Exemplo 3-10 5.5- Dioxo—9-(3-tetra-hidrofuroilamino)-4,10-di-hidrotieno [3,2-c] [ 1]benzotiepino-10-ona (Composto 3-10) (rendimento: 89%) RMN XH (DMSO-d6)õ: 2,00-2,08(m, 3H), 3, 09-3,20(m, 1H), 3, 65-3, 75(m, 1H), 3,90 (t, 2H, J=8,2 Hz), 5,14(s, 2H), 7,13 (d, 1H, J=5,0 Hz), 7,70(dd, 1H, J=7,9 Hz, 1,7 Hz), 7,78 (t, 1H, J=7, 9 Hz), 7,86(dd, 1H, J=7,9 Hz, 1,7 Hz), 7,95(d, 1H, J=5,0 Hz), 10,37(br, 1H)

Exemplo 3-11 9-(2-Bromo-2-metilpropanoilamino)-4,10-di-hidrotieno [3,2-c][1]benzotiepino-10-ona (Composto 3-11) (rendimento: 93%) RMN XH (DMSO-d6)õ: l,96(s, 6H) , 5,18(s, 1H) , 7,17 (d, 1H, J=5,0 Hz), 7,84 (t, 1H, J=7,9 Hz), 7,90 (dd, 1H, J=7,9 Hz, 1,7 Hz), 8,00 (d, 1H, J=5,0 Hz), 8,05(d, 1H, J=7, 9 Hz), 10,43 (br, 1H)

Exemplo 3-12 5.5- Dioxo—9-(2-hidroxi-2-metilpropanoilamino)-4, 10-di-hidrotieno [3,2-c] [ 1]benzotiepino-10-ona (Composto 3-12) (rendimento: 72%) 80 RMN XH (DMSO-de) δ: 1,32 (s, 6H) ; 5,21 (s, 2H) ; 6,04 (br, 1H) ; 7,18 (d, 1H, J=5, 0 Hz) ; 7, 82-7, 84 (m, 2H) ; 8,51 (d, 1H, J=9,5 Hz); 10, 71 (br, 1H)

Exemplo 3-13 5,5-Dioxo—1-(2-hidroxi-2-metilpropanoilamino)-8-metoxi-6,11-di-hidrodibenzo[b,e]tiepino-ll-ona (Composto 3-13) (rendimento: 88%) RMN XH (DMSO-de) δ: 1,29 (s, 6H) ; 3, 85 (s, 3H) ; 5,25 (s, 2H) ; 6,03 (s, 1H) ; 6, 99 (d, 1H, J=2, 6 Hz) ; 7,14 (dd, 1H, J=8, 9 Hz, 2,6 Hz); 7,70-7,80 (m, 2H) ; 7, 90 (d, 1H, J= = 8,9

Hz); 8,28 (dd, 1H, J=7,6 Hz, 1,7 Hz); 10,06 (br, 1H)

Exemplo 3-14 5.5- Dioxo—9-(2-hidroxi-2-metilbutanoilamino)-4,10-di-hidrotieno[3,2-c][1]benzotiepino-10-ona (Composto 3-14) (rendimento: 58%) RMN XH (DMSO-de) δ: 0,78 (t, 3H, J=7,3 Hz); 1,31 (s, 3H) ; 1,51 (dt, 1H, J=14,2 Hz, 7,3 Hz); 1,71 (dt, 1H, J=14,3 Hz, 7,3 Hz); 5,21 (s, 2H) ; 5,85 (br, 1H) ; 7,18 (d, 1H, J=5,l Hz); 7, 80-7,87 (m, 2H) ; 8,06 (d, 1H, J=5,l Hz); 8,51 (d, 1H, J=8,6 Hz); 10,69 (br, 1H)

Exemplo 3-15 5.5- Dioxo—9-(1-hidroxiciclopropanocarbonilamino)-4,10-di-hidrotieno[3,2-c][1]benzotiepino-10-ona (Composto 3-15) (rendimento: 41%) RMN XH (DMSO-de) δ: 1, 00-1, 08 (m, 2H) ; 1,11-1,18 (m, 2H) ; 5,19 (s, 2H) ; 6,82 (br, 1H) ; 7,19 (d, 1H, J=5,0 Hz); 7,82- 81 7,88 (m, 2H) ; 8,05 (d, 1H, J=5,0 Hz); 8,57 (d, 1H, J=7,9

Hz), 10,71 (br, 1H)

Exemplo 3-16 5,5-Dioxo—9-(2-hidroxi-3-metilbutanoilamino)-4,10-di-hidro-tieno[3,2-c][1]benzotiepino-10-ona (Composto 3-16) (rendimento: 99%) RMN ΧΗ (DMSO-d6) δ: 0,77 (d, 3H, J= 6,6 Hz); 0,97 (d, 3H, J=6, 6 Hz), 1, 98-2,05 (m, 1H) ; 3, 91 (br, 1H); 5,18 (s, 2H) ; 6,12 (br, 1H) ; 7,18 (d, 1H, J=5, 0 Hz); 7,78-7,83 (m, 2H) ; 8, 03 (d, 1H, J=8,6 Hz), 8,56 (d, 1H, J= 8,6 Hz) ; 10 ,61 (br, 1H)

Exemplo 3-17 9-(2-Ciclohexil-2-hidroxiacetilamino)-5,5-dioxo-4,10-di-hidrotieno[3,2-c][l]benzotiepino-10-ona (Composto 3-17) (rendimento: 97%) RMN XH (DMSO-de) δ: 1,15-1,50 (m, 5H) ; 1,65-1,85 (m, 5H) ; 2,98-3,18 (m, 1H) ; 4,11-4,16 (m, 1H) ; 4,67 (s, 2H) ; 7,01 (d, 3H, J=5, 0 Hz) ; 7,65-7,74 (m, 2H) ; 7, 93 (d, 1H, J=8,2

Hz); 10,61 (br, 1H)

Exemplo 3-18 5,5-Dioxo—9-(3-hidroxi-4,4,4-trifluoro-3-metilbutanoil-amino)-4,10-di-hidro-tieno[3,2-c][1]benzotiepino-10-ona (Composto 3-18) (rendimento: 99%) RMN XH (DMSO-de) δ: 1,41 (s, 3H) ; 2,54 (d, 1H, J=14,3 Hz); 2,70 (d, 3H, J=14,3 Hz), 5,19 (s, 2H) ; 6,41 (br, 1H) ; 7, 15 (d, 1H, J=5, 0 Hz); 7,78-7,87 (m, 2H) ; 7,98(dd, 1H, J=7,8 Hz, 1,8 Hz); 8,02 (d, 1H, J=5,0 Hz); 10,31 (br, 1H) 82

Exemplo 3-19 5,5-Dioxo—9-(3-hidroxi-4,4,4-trifluoro-3-trifluorometil-butanoilamino)-4,10-di-hidrotieno[3,2-c][1]benzotiepino-10- ona (Composto 3-19) (rendiment o: 8 0%) RMN ΧΗ (DMSO-de) δ: 3, 02 (s, 2H) ; 5, 11 (s, 2H) ; 7, 16 (d, 1H, J=5,0 Hz); 7,81 (t , 3H, J= = 7, 9 Hz) ; 7,93 (dd, 1H, J= = 7, 9 Hz, 1,3 Hz); 7,96 (d, 1H, J= :5, 0 Hz) ; 8,00 (d, 1H, J= = 7, 9 Hz) ; 8,35 (br, 1H) ; 10, 52 (br, 1H)

Exemplo 3-20 9-(2-Amino-2-metilpropanoilamino)-5,5-dioxo-4,10-di-hidro-tieno[3,2-c][1]benzotiepino-10-ona (Composto 3-20) (rendimento: 75%) RMN XH (DMSO-de) δ: 1,43 (s, 6H) ; 4,63 (s, 2H) ; 7,01 (d, 1H, J=5, 0 Hz); 7, 65-7,72 (m, 2H) ; 7,91 (dd, 1H, J=7,7 Hz, 1,2 Hz); 8,67 (dd, 1H, J=7,7 Hz, 1,2 Hz); 11,50 (br, 1H)

Exemplo 3-21 5,5-Dioxo—9-(2-furoilamino)-4,10-di-hidrotieno[3,2-c]- [ 1]benzotiepino-10-ona (Composto 3-21) (rendimento: 76%) RMN XH (DMSO-de) δ: 5,20 (s, 2H) ; 6,71 (dd, a \—1 J=3,3 Hz, 1,7 Hz) ; 7,17 (d , 1H, J= = 5,0 Hz) ; 7,30 (d, 3H, J=3, 3 Hz); 7,85 (t 1—1 C-i II ,9 Hz); 7, 91 (d, 1H, J=7, 9 Hz) ; 7,98 (d, 1H, J=1 , 0 Hz) ; 8, r 02 (d, 1H, O LO II >"D Hz) ; 8,28 (d, 1H, J=7, 9

Hz); 10,74 (br, 1H)

Exemplo 3-22 5,5-Dioxo—9-(3-furoilamino)-4,10-di-hidrotieno[3,2-c] -[ 1]benzotiepino-10-ona 83 (Composto 3-22) (rendimento: 83%) RMN ΧΗ (DMSO-dg) δ: 5,17 (s, 2H) / 6,89 (d, 1H, J=2,0 Hz); 7,15 (d, 1H, J=5, 0 Hz); 7,77 (d, 1H, J=2,0 Hz); 7,80-7,98 (m, 4H); 8,32 (s, 1H); 10,44 (br, 1H)

Exemplo 3-23 5,5-Dioxo—9-(2-hidroxi-2-fenilacetililamino)-4,10-di-hidrotieno[3,2-c][1]benzotiepino-10-ona (Composto 3-23) (rendimento: 67%) RMN XH (DMSO-d6) δ: 5,12 (d, 1H, J=4,0 Hz); 5,18 (d, 1H, J=18,3 Hz); 5,28(d, 1H, J=18,3 Hz); 6,92 (d, 1H, J=4,0 Hz); 7,19 (d, 1H, J=5, 0 Hz); 7,24-7,35 (m, 2H) ; 8,12 (d, 1H, J=5,0 Hz); 8,44 (dd, 1H, J=9,2 Hz, 3,6 Hz); 10,78 (br, 1H)

Exemplo 3-24 9-(5-Cloro-2-hidroxibenzoilamino)-5,5-dioxo-4,10-di-hidro-tieno[3,2-c][l]benzotiepino-10-ona (Composto 3-24) (rendimento: 81%) RMN XH (DMSO- d6) δ: 5,21 (s, 2H) ; 6, 04 (br, 1H) ; 7,18 (d, 1H, J=5,0 Hz; >; 7,82-7,84 (m, 2H) ; 8,51 (d, 1H, J=9, 5 Hz); 10,71 (br, 1H)

Exemplo 3-25 5, 5-DÍOXO-9-(3-hidroxi-2-piridilcarbonilamino)-4,10-di-hidrotieno[3,2-c][1]benzotiepino-10-ona (Composto 3-25) (rendimento: 84%) RMN 1H (DMSO-de) δ: 4,68 (s, 2H) ; 7,02 (d, 1H, J=5, 0 Hz); 7,36 (dd, 1H, J=8,3 Hz, 1,3 Hz); 7,45 (dd, 1H, J=8,3 Hz, 84 4.3 Hz); 7,70 (d, 1H, J=5,0 Hz); 7,77 (t, 1H, J=8,3 Hz); 8,01 (dd, 1H, J=8,3 Hz, 1,5 Hz); 8,32 (dd, 1H, J=4,3 Hz, 1.3 Hz); 8,79 (dd, 1H, J=8,3 Hz, 1,5 Hz); 11,48 (br, 1H) ; (br, 1H) ; 11,96 (br, 1H) (br, 1H) ; 11,96 (br, 1H) H) ; 11,96 (br, 1H) ); 11,96 (br, 1H)

Dimetilureido)-5,5-dioxo-4,10-di-hidro-tieno[3,2-c] Exémp3bo-3-26-di-hidro-tieno [3,2-c] [ 1 ] benzotiepino-10-ona 9eU 3^3-9 j.rhêtdilti]aéd(ilo)-tíiipfi©c|12<?2ee$, lO-cti^bèdEotièpmDd3iL0-ofia (Composto 3-26) (rendimento: 77%)

Exemplo 3-27 B^H-ÔSox((í)f/®O(-4i^íioÉÉol2-^i9)3:a2(bpn£l^n;inS),)2-(l, ^Syd^Hbddrb^l-èndd, 1H, 2He=5t]B] lífei1?-Otl.^|â.-fíb,-7L®-(()in^ 2(KC)oínp8>£ftâ {3d271H,(r.ãfflS,LBieHÈ$>; 8!?®8 (dd, 1H, J=7, 6 Hz, 2,3 Hz); 9,23 (br, 1H) RMN ΧΗ (DMSO-dg) δ: 3,40 (t, 1H, J=4,5 Hz); 3,64 (t, 1H, J=4,5 Hz); 5,17 (s, 2H); 7,12 (d, 1H, J=5,0 Hz); 7,72-7,74 (m, 2H) ; 7,79-7,83 (m, 1H) ; 7,99 (d, 1H, J=5,0 Hz); 9,28 (br, 1H)

Exemplo 3-28 5,5-DÍOXO-9-(3-(1,2,2-trimetilpropil)ureido)-4,10-di-hidro-tieno [3,2-c] [1]benzotiepino-10-ona (Composto 3-28) (rendimento: 32%) RMN XH (DMSO- d6) δ: 0,89 (s, 9H) ; 1,03 (d, 3H, J= = 6, 6 Hz) ; 3,53 (m, 1H) ; 5 , 00 (s, 2H) ; 7,14 (br, 1H) ; 7, 15 (d, 1H, J=5, 2 Hz); 7, 63 (t, 1H, J=7, 6 Hz) ; 7, 90 (d, 1H, J= = 5,2 Hz) ; 8,32 (dd, 1H, J=7,6 Hz, 1,7 Hz) Exemplo 3-29 85 5, 5-DÍOXO-9-(3-(2-hidroxietil)-3-metilureido)-4,10-di-hidro tieno[3,2-c] [1]benzotiepino-10-ona (Composto 3-29) (rendimento: 38%) RMN XH (DMSO-de) δ: 3,15 (s, 3H) ; 3,58 (t, 3H, J=6, 6 Hz); 3,85 (t, 2H, J=5, 0 Hz); 4,65 (s, 1H) ; 7,01 (d, 1H, J=5,0 Hz); 7,65 (t, 1H, J=7,9 Hz); 7,70 (d, 1H, J=5,0 Hz); 7,85 (d, 1H, J=7, 9 Hz); 8,55 (d, 1H, J=7,9 Hz), 9,83 (br, 1H)

Exemplo 3-30 5, 5-DÍOXO-6-(tert-butoxicarbonilamino)-4,10-di-hidrotieno [3,2-c] [1]benzotiepino-10-ona (Composto 3-30) (rendimento: 73%) RMN XH (DMSO-de) δ: 1,54 (s, 9H) ; 4,79 (s, 2H) ; 6,98 (d, 1H, J=5,3 Hz); 7,47 (d, 1H, J=8,0 Hz) ; 7, 61-7,67 (m, 2H); 8,69 (d, 1H, J=8,0 Hz); 9,82 (br, 1H)

Exemplo 3-31 5,5-DÍOXO-9-(2-hidroxibutanoilamino)-4,10-di-hidrotieno [3,2-c] [1]benzotiepino-10-ona (Composto 3-31)(rendimento: 64%) RMN XH (DMSO-de ) δ: 0,80 (t, 1H, J=7, 6 Hz) ; 1,47 -í, 61 (m, 2H) ; 1, 68-1,81 (m, 2H) ; 5,16 (s, 2H) ; 5,52 (br, 1H) ; 7,17 (d, 1H, J=5, 0 Hz) ; 7,77-7,84 (m, 2H) ; 8,01 (d, 1H, J=5, 0

Hz); 8,52 (dd, 1H, J=8,3 Hz, 2,3 Hz); 10,66 (br, 1H)

Exemplo 3-32 5, 5-DÍOXO-9-(3-metoxipropanoilamino)-4,10-di-hidrotieno [3,2-c] [1]benzotiepino-10-ona (Composto 3-32)(rendimento: 94%) 86 86 RMN (DMSO- d6) δ: 2,68 (t, 2H, J=5, 6 Hz); 3, 51 (s, 3H) ; 3, 71 (t, 2H, J=5 ,6 Hz); 4,64 (s, 2H) ; 7,01 (d, 1H, J=5, 1 Hz) ; 7,68 (t, 1H, , J=7,9 Hz); 7,70 (d, 1H, J= = 5,1 Hz) ; 7, 90 (d, 1H, J=7,9 Hz) ; 8,65 (d, 1H, J= 7, 9 Hz); 10 ,20 (br, 1H)

Exemplo de Preparação 1: Comprimidos

De acordo com um método convencional, foram preparados comprimidos com a seguinte composição:

Composto 1-25 5 mg

Lactose 60 mg

Amido de batata 30 mg Álcool polivinilico 2 mg

Estearato de magnésio 1 mg

Pigmento negro Vestígios

Exemplo de Preparação 2: Pó

De acordo com um método convencional, foi preparado um pó com a seguinte composição: 5 mg 280 mg

Composto 1-1 Lactose

Exemplo de Preparação 3: Xarope

De acordo com um método convencional, foi preparado um xarope com a seguinte composição:

Composto 1-25 5 mg Áçucar refinado 40 mg p-hidroxibenzoato de etilo 40 mg p-hidroxibenzoato de etilo 10 mg Aroma de morango 1 ml 87 É adicionada água para completar um volume de 11. Aplicabilidade Industrial A presente invenção pode fornecer novos compostos triciclicos, os quais são úteis como agentes terapêuticos para a polaquiúria e a incontinência urinária.

Lisboa, 4 de Dezembro de 2006

Claims (17)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto tricíclico representado pela fórmula geral (I): O

(Ϊ) [em que R1 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo Ci-C6 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes, os quais são iguais ou diferentes e são seleccionados do Grupo A, um grupo alcoxilo Ci-C6 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes, os quais são iguais ou diferentes e são seleccionados de entre o Grupo A ou halogéneo; Xi_X2_X3 representa CR5=CR6-CR7=CR8 (em que R5, R6, R7 e R8, os quais podem ser iguais ou diferentes, representam cada um deles um átomo de hidrogénio; um grupo alquilo C1-C6 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes, os quais são iguais ou diferentes e são seleccionados do Grupo A; um grupo hidroxilo; um grupo alcoxilo C1-C6 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes, os quais são iguais ou diferentes e são seleccionados do Grupo A, nitro, amino, grupo mono(alquilo Ci-Ce)amino substituído; grupo di(alquilo Ci-Ce)amino substituído; alcanoilamino C1-C6 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes, os quais são iguais ou diferentes e são seleccionados de entre o Grupo A ou halogéneo); um grupo N (0) m=CR5-CR6=CR7 (em que R5, R6 e R7 têm os mesmos significados que os acima definidos, e m representa 0 ou 1); um grupo CR5=CR6-N(0)m=CR7 (em que R5, R6, R7 e m têm os mesmos significados que os acima definidos),; um grupo CRS=CR6-CR7=N (0) m (em que 2 R5, R6, R7 e m têm os mesmos significados que os acima definidos); um grupo CR5=CR6-0 (em que R5 e R6 têm os mesmos significados que os acima definidos); um grupo CR5=CR6-S (em que R5 e R6 têm os mesmos significados que os acima definidos) ; um grupo 0-CR7=CR8 (em que R7 e R8 têm os mesmos significados que os acima definidos); um grupo S-CR7=CR8 (em que R7 e R8 têm os mesmos significados que os acima definidos) ; ou um grupo 0-CR7=N (em que R7 tem o mesmo significado que o acima definido); R2 representa um átomo de hidrogénio; um grupo alquilo Ci-C6 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes, os quais são iguais ou diferentes e são seleccionados d o Grupo A; um grupo alcenilo C2-C6 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes, os quais são iguais ou diferentes e são seleccionados d o Grupo A, trifluorometilo, um grupo alcoxilo Ci-C6 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes, os quais são iguais ou diferentes e são seleccionados d o Grupo A, amino, um grupo mono(alquilo Ci~ C6)amino substituído opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos substituintes, os quais são iguais ou diferentes e são seleccionados d o Grupo A; um grupo di(alquilo Ci-C6)amino substituído opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes, os quais são iguais ou diferentes e são seleccionados d o Grupo A; um grupo arilo opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos substituintes, os quais são iguais ou diferentes e são seleccionados d o Grupo B; um grupo heteroarilo opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes, os quais são iguais ou diferentes e são seleccionados d o Grupo B; um grupo aralquilamino opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes, os quais são iguais ou diferentes e são seleccionados d o Grupo B; um grupo arilamino opcionalmente substituído com 1 a 3 3 3 substituintes , os quais são iguais ou diferentes e são seleccionados d 0 Grupo B; um grupo heterocíclico alicíclico opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes , os quais são iguais ou diferentes e são seleccionados d 0 Grupo C; um grupo heterocíclico N- substituído opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes , os quais são iguais ou diferentes e são seleccionados d 0 Grupo C; ou

Ο (em que n é 0 ou 1; R3 e R4, os quais podem ser iguais ou diferentes, representam cada um deles um átomo de hidrogénio; um grupo alquilo Ci-Cô opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes, os quais são iguais ou diferentes e são seleccionados d o Grupo A; um grupo alquilo cíclico opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes, os quais são iguais ou diferentes e são seleccionados d o Grupo A; um grupo arilo opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes, os quais são iguais ou diferentes e são seleccionados d o Grupo B; um grupo aralquilo opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes, os quais são iguais ou diferentes e são seleccionados d o Grupo B ou trifluorometilo; ou R3 e R4 podem ser combinados em conjunto para formar um alquilo cíclico; e Q representa um grupo hidroxilo; um grupo alcoxilo em C1-C6 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes, os quais são iguais ou diferentes e são seleccionados d o Grupo A, amino ou halogéneo) e quando R2 representa um átomo de hidrogénio; um grupo alcenilo C2-C6 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes, os quais são iguais ou diferentes e são seleccionados d o Grupo A,trifluorometilo, um grupo alcoxilo em C1-C6 opcionalmente 4 substituído com 1 a 3 substituintes, os quais são iguais ou diferentes e são seleccionados d o Grupo A; amino; um grupo mono(alquilo Ci-C6)amino substituído opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes, os quais são iguais ou diferentes e são seleccionados de entre o Grupo A; um grupo di(alquilo Ci-Ce)amino substituído opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes, os quais são iguais ou diferentes e são seleccionados d o Grupo A, um grupo arilo opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes, os quais são iguais ou diferentes e são seleccionados d o Grupo B, um grupo heteroarilo opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes, os quais são iguais ou diferentes e são seleccionados d o Grupo B, um grupo aralquilamino opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes, os quais são iguais ou diferentes e são seleccionados d o Grupo B, um grupo arilamino opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes, os quais são iguais ou diferentes e são seleccionados d o Grupo B, um grupo alicíclico heterocíclico opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes, os quais são iguais ou diferentes e são seleccionados d o Grupo C; um grupo heterocíclico N-substituído opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes, os quais são iguais ou diferentes e são seleccionados d o Grupo C; ou

'R* (em que n, R3, R4 e Q têm cada um o mesmo significado que os acima definidos); Y representa -CH2S02-, -SCH2-, -SOCH2-, -S02CH2- ou -OCH2-e quando R2 representa um grupo alquilo Ci-C6 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes, os quais são iguais ou 5 diferentes e são seleccionados do Grupo A, Y representa -CH2SO2-, -SCH2-, -SOCH2- ou -SO2CH2-]/ ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; em que o Grupo A consiste em hidroxilo, halogéneo, nitro, amino, mono(alquilo C1-C6) amino substituído, di(alquilo Ci-C6)amino substituído e alcoxilo Ci~Ce; o Grupo B consiste em alquilo C1-C6, hidroxilo, amino e halogéneo, e o Grupo C consiste em alquilo C1-C6, hidroxilo e halogéneo.

2. Composto tricícllco ou o seu sal farmaceuticamente aceitável de acordo com a reivindicação 1, em que R e hidrogénio, alcoxilo Ci-C6 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes, os quais são iguais ou diferentes e são seleccionados d o Grupo A, ou halogéneo.

3. Composto tricíclico ou aceitável de acordo com a hidrogénio.

4. Composto tricíclico ou aceitável de acordo com a -CH2SO2-, SO2CH2- ou -OCH2-

• 5. Composto tricíclico ou aceitável de acordo com a -CH2SO2- ou -SO2CH2-.

6. Composto tricíclico ou aceitável de acordo com a -CH2SO2-. o seu sal farmaceuticamente reivindicação 2, em que R1 é o seu sal farmaceuticamente reivindicação 1, em que Y é o seu sal farmaceuticamente reivindicação 1, em que Y é o seu sal farmaceuticamente reivindicação 1, em que Y é 6

7. Composto tricíclico ou o seu sal farmaceuticamente aceitável de acordo com a reivindicação 1, em que X1-X2-X3 é S-CR7=CR8 (em que R7 e R8 têm os mesmos significados que os acima definidos).

8. Composto tricíclico ou o seu sal farmaceuticamente aceitável de acordo com a reivindicação 7, em que R1 é hidrogénio e Y é -CH2SO2-.

9. Composto tricíclico ou o seu sal farmaceuticamente aceitável de acordo com a reivindicação 1, em que X1-X2-X3 é CR5=CR6-CR7=CR8 (em que R5, R6, R7 e R8 têm os mesmos significados que os acima definidos).

10. Composto tricíclico ou o seu sal farmaceuticamente aceitável de acordo com a reivindicação 9, em que R1 é hidrogénio e Y é -CH2SO2-.

11. Composto tricíclico ou o seu sal farmaceuticamente aceitável de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, em que R2 é

R3 R4 Q (em que n, R3, R4 e Q têm cada um o mesmo significado que os acima definidos).

12. Composto tricíclico ou o seu sal farmaceuticamente aceitável de acordo com a reivindicação 11, em que n é 0. 7

13. Composto tricíclico ou o seu sal farmaceuticamente aceitável de acordo com a reivindicação 12, em que R3 é metilo, R4 é trifluorometilo, e Q é hidroxilo.

14. Composto triciclico ou o seu sal farmaceuticamente aceitável de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é hidroqénio, Y é -CH2S02-, X1-X2-X3 é S-CR7=CR8 (em que R7 e R8 têm, cada um, os mesmos siqnificados que os acima definidos), R3 é metilo, R4 é trifluorometilo e Q é hidroxilo.

15. Composição farmacêutica compreendendo o composto triciclico ou o seu sal farmaceuticamente aceitável de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14.

16. Uso do composto triciclico ou do seu sal farmaceuticamente aceitável de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14 para a produção de um aqente terapêutico para a polaquiúria ou incontinência urinária.

17. 5, 5-DÍOXO-9-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metilpropa-noilamino)-4,10-di-hidrotieno[3,2-c][1]benzotiepino-10-ona. Lisboa, 4 de Dezembro de 2006