JPH02268172A - 新規なベンズオキサゾリノン誘導体 - Google Patents
新規なベンズオキサゾリノン誘導体Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
- C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規なベンズオキサゾリノン誘導体、これらの
誘導体の製造方法およびこれらの誘導体を含有する医薬
組成物に関する。
誘導体の製造方法およびこれらの誘導体を含有する医薬
組成物に関する。
かなりのベンズオキサゾリノン誘導体が治療剤分野にお
いて、広く種々の薬理学的活性を有するものとして開示
されている。フランス国特許73/23.280には、
6−アジルベンズオキサゾリノン化合物が鎮痛剤として
記載されている。フランス国特許80/20.861に
は、特に6−(2−アミノエチル)ベンズオキサゾリノ
ン化合物および6−(アミノアセチル)ベンズオキサゾ
リノン化合物が動脈高血圧症の処置および痛みのある症
状の処置に有用なものとして記載されている。フランス
国特許82/19.812には、睡眠障害ならびに性格
障害および挙動障害の処置に治療上で有用である6−(
2−アミノエチル)ベンズオキサゾリノン化合物が記゛
載されている。
いて、広く種々の薬理学的活性を有するものとして開示
されている。フランス国特許73/23.280には、
6−アジルベンズオキサゾリノン化合物が鎮痛剤として
記載されている。フランス国特許80/20.861に
は、特に6−(2−アミノエチル)ベンズオキサゾリノ
ン化合物および6−(アミノアセチル)ベンズオキサゾ
リノン化合物が動脈高血圧症の処置および痛みのある症
状の処置に有用なものとして記載されている。フランス
国特許82/19.812には、睡眠障害ならびに性格
障害および挙動障害の処置に治療上で有用である6−(
2−アミノエチル)ベンズオキサゾリノン化合物が記゛
載されている。
本発明により、ここに、フランス国特許73/23.2
80および同80/20.861に記載の誘導体に比較
して、格別にさらに有利なレベルの鎮痛活性を有するが
、抗炎症活性は有していない、ベンズオキサゾリノン誘
導体が見い出された。
80および同80/20.861に記載の誘導体に比較
して、格別にさらに有利なレベルの鎮痛活性を有するが
、抗炎症活性は有していない、ベンズオキサゾリノン誘
導体が見い出された。
本発明の化合物は、実際に、高レベルで純粋な鎮痛活性
を有する。事実として、現在まで公知の、大部分の非モ
ルヒネ系鎮痛物質はまた、抗炎症活性をも有する(たと
えば、サリチル誘導体、ピラゾール誘導体など)。従っ
て、これらの化合物は炎症において生じるプロセスに関
与する。これらのプロセスは非常に多数の化学的メデイ
エータ−(プロスタグランジン類、トロンボキサンAz
など)を包含する。従って、多種多様の副作用が結果と
して生じ、このような副作用の中で最も知られている作
用は、潰瘍発生の可能性を伴なう胃粘膜に対する攻撃で
ある。これらの作用が引き起す障害を別にしても、これ
らの随伴作用は、これらの化合物に対して特に敏感であ
る、かなりの対象患者における、これらの化合物の使用
を妨害する。
を有する。事実として、現在まで公知の、大部分の非モ
ルヒネ系鎮痛物質はまた、抗炎症活性をも有する(たと
えば、サリチル誘導体、ピラゾール誘導体など)。従っ
て、これらの化合物は炎症において生じるプロセスに関
与する。これらのプロセスは非常に多数の化学的メデイ
エータ−(プロスタグランジン類、トロンボキサンAz
など)を包含する。従って、多種多様の副作用が結果と
して生じ、このような副作用の中で最も知られている作
用は、潰瘍発生の可能性を伴なう胃粘膜に対する攻撃で
ある。これらの作用が引き起す障害を別にしても、これ
らの随伴作用は、これらの化合物に対して特に敏感であ
る、かなりの対象患者における、これらの化合物の使用
を妨害する。
全ての抗炎症活性が除かれていることから、本発明の化
合物は炎症のメデイエータ−と相互反応せず、従って、
前記の副作用が回避される。この特性は、本発明の多く
の化合物の場合に、完全な無毒性および高レベルの活性
と組合されており、本発明のかなりの化合物を、これら
の医薬品において知られている常用時の制限を伴なうこ
となく、格別に安全な鎮痛剤として有用なものとする。
合物は炎症のメデイエータ−と相互反応せず、従って、
前記の副作用が回避される。この特性は、本発明の多く
の化合物の場合に、完全な無毒性および高レベルの活性
と組合されており、本発明のかなりの化合物を、これら
の医薬品において知られている常用時の制限を伴なうこ
となく、格別に安全な鎮痛剤として有用なものとする。
本発明による誘導体の一部はまた、動脈血圧に対して、
および中枢神経系に対して、有利な活性を示す。
および中枢神経系に対して、有利な活性を示す。
さらに詳細には、本発明は下記の一般式(I)で示され
る誘導体ならびにそれらのエナンチオマー、ジアステレ
オマーおよびエピマーおよびそれらの四級アンモニウム
塩、およびそれらの医薬的に許容される酸付加塩に関す
る: [式中、R1は水素原子を表わすか、またはヒドロキシ
ル基により置換されていてもよい低級アルキル基を表わ
し、 RおよびR3は、同一または異なることかでき、 水素原子、 直鎖状または分枝鎖状の低級アルキル基、直鎖状または
分枝鎖状の低級アルケニル基、アリールまたは(低級ア
ルキル)アリール基、この基中のアリール部分は1個ま
たは2個以上のハロゲン原子により、1個または2個以
上のハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル
基により、または低級アルコキシ基により、置換されて
いてもよく、あるいは RおよびR3は、これらが結合している窒素原子と一緒
になって、飽和または不飽和の一環状または二環状複素
環系を形成しており、この複素環系は窒素、酸素または
イオウから選ばれるヘテロ原子を一環当の2個または3
個含有し、そして非置換であるか、またはハロゲンによ
り、あるいは1個または2個以上のハロゲン原子により
置換されていてもよいアリール基、低級アルコキシ基ま
たは低級アルキル基により置換されており、ただし、R
およびR3は、これらが結合している窒素原子と一緒に
なって1−アリールピペラジン系を表わすことはできな
い。
る誘導体ならびにそれらのエナンチオマー、ジアステレ
オマーおよびエピマーおよびそれらの四級アンモニウム
塩、およびそれらの医薬的に許容される酸付加塩に関す
る: [式中、R1は水素原子を表わすか、またはヒドロキシ
ル基により置換されていてもよい低級アルキル基を表わ
し、 RおよびR3は、同一または異なることかでき、 水素原子、 直鎖状または分枝鎖状の低級アルキル基、直鎖状または
分枝鎖状の低級アルケニル基、アリールまたは(低級ア
ルキル)アリール基、この基中のアリール部分は1個ま
たは2個以上のハロゲン原子により、1個または2個以
上のハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル
基により、または低級アルコキシ基により、置換されて
いてもよく、あるいは RおよびR3は、これらが結合している窒素原子と一緒
になって、飽和または不飽和の一環状または二環状複素
環系を形成しており、この複素環系は窒素、酸素または
イオウから選ばれるヘテロ原子を一環当の2個または3
個含有し、そして非置換であるか、またはハロゲンによ
り、あるいは1個または2個以上のハロゲン原子により
置換されていてもよいアリール基、低級アルコキシ基ま
たは低級アルキル基により置換されており、ただし、R
およびR3は、これらが結合している窒素原子と一緒に
なって1−アリールピペラジン系を表わすことはできな
い。
Xは水素原子を表わし、
Yは水素原子またはヒドロキシル基を表わすか、あるい
はXとYとは一緒に、酸素原子を表わすが、この場合に
は、R1はメチル基以外の基であり、2は水素原子を表
わすか、あるいは2はYと一緒になって、π結合を形成
しており、モしてTは水素原子または低級アルキル基を
表わす。
はXとYとは一緒に、酸素原子を表わすが、この場合に
は、R1はメチル基以外の基であり、2は水素原子を表
わすか、あるいは2はYと一緒になって、π結合を形成
しており、モしてTは水素原子または低級アルキル基を
表わす。
ただし、上記基に関して使用されている低級の用語は炭
素原子1〜6個を有することを表わす]。
素原子1〜6個を有することを表わす]。
一般式(I)で示される化合物の塩の形成に使用するこ
とができる酸の中では、塩酸、硫酸、リン酸、酒石酸、
リンゴ酸、マレイン酸、フマール酸、シュウ酸、メタン
スルホン酸、エタンスルホン酸、樟脳酸およびクエン酸
などをあげることができるが、これらに制限されるもの
ではない。
とができる酸の中では、塩酸、硫酸、リン酸、酒石酸、
リンゴ酸、マレイン酸、フマール酸、シュウ酸、メタン
スルホン酸、エタンスルホン酸、樟脳酸およびクエン酸
などをあげることができるが、これらに制限されるもの
ではない。
本発明はまた、式(I)で示される化合物を製造するた
めの2つの方法を包含する。
めの2つの方法を包含する。
得ることが望まれる、本発明の化合物に応じて、実際上
で、一つの方法または他の一つの方法を使用すると有利
である。
で、一つの方法または他の一つの方法を使用すると有利
である。
式(I)で示される化合物の第一の製造方法は、式(I
)において、XSYおよび2が、それぞれ水素原子を表
わす相当する化合物の製造に特に有利であるが、式(I
)において、X、YおよびZが他の意味を有する誘導体
の製造にも適用することができる方法であり、この方法
は、出発物質として、式(■): (式中、R1′は水素原子または低級アルキル基を表わ
す) で示される誘導体を使用する方法であり、この式(n)
で示される誘導体は、オルト−アミノフェノールを尿素
と反応させ、R1′がH以外である場合には、次いで窒
素上でアルキル化させることにより得られる。この方法
では、式(I[[)で示される誘導体に、式(m) Cz−Co−HC−CH2−A cm)(式中、Tは
式(1)の場合と同一の意味を有し、そしてAはハロゲ
ン原子を表わす) で示される酸クロライドまたは相当する酸無水物を、T
HYES等の条件(JlMed、 Chew、 198
3゜26.6.800〜807頁)に従い、ジメチルホ
ルムアミド中で塩化アルミニウムの存在の下に、作用さ
せ、式(■): (式中、R、AおよびTは上記と同一の意味を有する) で示される誘導体を生成し、所望により、この生成物を
WEST等により記載された条件(J、Org。
)において、XSYおよび2が、それぞれ水素原子を表
わす相当する化合物の製造に特に有利であるが、式(I
)において、X、YおよびZが他の意味を有する誘導体
の製造にも適用することができる方法であり、この方法
は、出発物質として、式(■): (式中、R1′は水素原子または低級アルキル基を表わ
す) で示される誘導体を使用する方法であり、この式(n)
で示される誘導体は、オルト−アミノフェノールを尿素
と反応させ、R1′がH以外である場合には、次いで窒
素上でアルキル化させることにより得られる。この方法
では、式(I[[)で示される誘導体に、式(m) Cz−Co−HC−CH2−A cm)(式中、Tは
式(1)の場合と同一の意味を有し、そしてAはハロゲ
ン原子を表わす) で示される酸クロライドまたは相当する酸無水物を、T
HYES等の条件(JlMed、 Chew、 198
3゜26.6.800〜807頁)に従い、ジメチルホ
ルムアミド中で塩化アルミニウムの存在の下に、作用さ
せ、式(■): (式中、R、AおよびTは上記と同一の意味を有する) で示される誘導体を生成し、所望により、この生成物を
WEST等により記載された条件(J、Org。
Chew、1973,38.(15)、2675〜26
81頁)に従い、酸溶媒中でトリアルキルシランにより
還元し、式(V): (式中、RSTおよびAは上記と同一の意味を有する) で示される誘導体を導く。得ることが望まれる式(I)
で示される誘導体の式に応じて、上記式(rV)で示さ
れる誘導体または式(V)で示される誘導体に、次いで
アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、低級脂肪族ア
ルコール、ジオキサン、ベンゼンおよびトルエンから選
択すると好ましい溶媒中で、室温と選択された溶媒の沸
点との間の温度において、選ばれた下記アミン化合物の
過剰量または生成される水素酸用の捕獲剤、たとえばト
リエチルアミンの存在の下に、式(■):(式中、Rお
よびR3は式(I)の場合と同一の意味を有する) で示されるアミン化合物を作用させ、式(I/A): [式中、使用された出発物質が式(IV)で示される誘
導体であるか、または式(V)で示される誘導体である
かによって、 X′およびY′は一緒に酸素原子を表わすか、またはX
′およびY′はそれぞれ同時に、水素原子を表わし、 R1、R2、R3およびTは上記と同一の意味を有する
] で示される誘導体を導く。この生成物は、所望により、
医薬的に許容される酸により塩形成させ、あるいはX′
およびY′が一緒になって酸素原子を表わす場合には、
所望により、下記の処理工程に付することができる、 (i)アルカリ金属混合水素化物、たとえば水素化ホウ
素ナトリウム、あるいはアルカリ金属混合シアノ水素化
物、たとえば水素化シアノホウ素ナトリウムから選ばれ
る水素添加剤で、好ましくは低級脂肪族アルコール溶媒
中で処理し、式(I)で示される誘導体の特定の場合に
相当し、Tが水素原子を表わさない場合には、主として
、トレオ配置にある、式(I/B): (式中、R1R2、R3およびTは、上記と同一の意味
を有し、 Xは水素原子を表わし、Yはヒドロキシル基を表わし、
そして2は水素原子を表わす)で示される誘導体を導き
、所望により、この生成物はその異性体を分離し、そし
て(または)この生成物を医薬的に許容される酸により
塩形成させる、あるいは (i i)低級脂肪族アルコールまたはジオキサンから
選ばれる溶媒中で、加圧下に、加熱しながら接触水素添
加し、Tが水素原子を表わさない場合には、主としてエ
リスロ配置にある(I/B)で示される誘導体を導き、
所望により、この生成物は、その異性体を分離し、そし
て所望により、この生成物を医薬的に許容される酸によ
り塩形成させる。
81頁)に従い、酸溶媒中でトリアルキルシランにより
還元し、式(V): (式中、RSTおよびAは上記と同一の意味を有する) で示される誘導体を導く。得ることが望まれる式(I)
で示される誘導体の式に応じて、上記式(rV)で示さ
れる誘導体または式(V)で示される誘導体に、次いで
アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、低級脂肪族ア
ルコール、ジオキサン、ベンゼンおよびトルエンから選
択すると好ましい溶媒中で、室温と選択された溶媒の沸
点との間の温度において、選ばれた下記アミン化合物の
過剰量または生成される水素酸用の捕獲剤、たとえばト
リエチルアミンの存在の下に、式(■):(式中、Rお
よびR3は式(I)の場合と同一の意味を有する) で示されるアミン化合物を作用させ、式(I/A): [式中、使用された出発物質が式(IV)で示される誘
導体であるか、または式(V)で示される誘導体である
かによって、 X′およびY′は一緒に酸素原子を表わすか、またはX
′およびY′はそれぞれ同時に、水素原子を表わし、 R1、R2、R3およびTは上記と同一の意味を有する
] で示される誘導体を導く。この生成物は、所望により、
医薬的に許容される酸により塩形成させ、あるいはX′
およびY′が一緒になって酸素原子を表わす場合には、
所望により、下記の処理工程に付することができる、 (i)アルカリ金属混合水素化物、たとえば水素化ホウ
素ナトリウム、あるいはアルカリ金属混合シアノ水素化
物、たとえば水素化シアノホウ素ナトリウムから選ばれ
る水素添加剤で、好ましくは低級脂肪族アルコール溶媒
中で処理し、式(I)で示される誘導体の特定の場合に
相当し、Tが水素原子を表わさない場合には、主として
、トレオ配置にある、式(I/B): (式中、R1R2、R3およびTは、上記と同一の意味
を有し、 Xは水素原子を表わし、Yはヒドロキシル基を表わし、
そして2は水素原子を表わす)で示される誘導体を導き
、所望により、この生成物はその異性体を分離し、そし
て(または)この生成物を医薬的に許容される酸により
塩形成させる、あるいは (i i)低級脂肪族アルコールまたはジオキサンから
選ばれる溶媒中で、加圧下に、加熱しながら接触水素添
加し、Tが水素原子を表わさない場合には、主としてエ
リスロ配置にある(I/B)で示される誘導体を導き、
所望により、この生成物は、その異性体を分離し、そし
て所望により、この生成物を医薬的に許容される酸によ
り塩形成させる。
式(I/B)で示される誘導体は、これを得た方法に関
係なく、所望により、水素酸から好ましく選ばれる脱水
剤で処理することができ、式(I)で示される誘導体の
特別の場合に相当し、主として、トランス異性体の形で
ある、式(I/C):(式中、RSR2、R3およびT
は上記と同一の意味を有し、 Xは水素原子を表わし、そして2はYと一緒になって、
π結合を形成している) で示される誘導体を導き、所望により、この生成物のシ
ス/トランス異性体をシリカカラムにおけるクロマトグ
ラフィまたは結晶化などの慣用の技法によって分離し、
また所望により、この生成物は医薬的に許容される酸に
より塩形成させることができる。
係なく、所望により、水素酸から好ましく選ばれる脱水
剤で処理することができ、式(I)で示される誘導体の
特別の場合に相当し、主として、トランス異性体の形で
ある、式(I/C):(式中、RSR2、R3およびT
は上記と同一の意味を有し、 Xは水素原子を表わし、そして2はYと一緒になって、
π結合を形成している) で示される誘導体を導き、所望により、この生成物のシ
ス/トランス異性体をシリカカラムにおけるクロマトグ
ラフィまたは結晶化などの慣用の技法によって分離し、
また所望により、この生成物は医薬的に許容される酸に
より塩形成させることができる。
式(I/A)、式(I/B)または式(I /C)で示
される誘導体は、Rt’が水素原子を表わす場合には、
強塩基の存在の下に、式 %式%) (式中、Xはハロゲン原子を表わし、そしてnは1〜6
である) で示される誘導体で処理することができ、式(I)にお
いて、R1がヒドロキシル基により置換されている低級
アルキル基を表わす相当する誘導体を導くことができる
。
される誘導体は、Rt’が水素原子を表わす場合には、
強塩基の存在の下に、式 %式%) (式中、Xはハロゲン原子を表わし、そしてnは1〜6
である) で示される誘導体で処理することができ、式(I)にお
いて、R1がヒドロキシル基により置換されている低級
アルキル基を表わす相当する誘導体を導くことができる
。
式(1)で示される誘導体は、所望により、硫酸メチル
のような慣用のアルキル化剤により処理し、四級アンモ
ニウム塩を導くことができる。
のような慣用のアルキル化剤により処理し、四級アンモ
ニウム塩を導くことができる。
本発明の誘導体を製造するための第二の方法は、式(I
)において、R1が水素原子を表わすか、またはヒドロ
キシル基で置換されているアルキル基を表わす相当する
誘導体の製造には適用できない。
)において、R1が水素原子を表わすか、またはヒドロ
キシル基で置換されているアルキル基を表わす相当する
誘導体の製造には適用できない。
この第二の方法においては、前記のようにして得られる
式(■): C式中、R11は低級アルキル基を表わす)で示される
誘導体を、フランス国特許73/23゜280に記載の
条件に従い、式(■):(式中、Tは式(I)の場合と
同一の意味を有する) で示される酸あるいはこれらの酸の相当するクロライド
または無水物によりアシル化し、式(■)す (式中、R11は低級アルキル基を表わし、そしてTは
式(I)の場合と同一の意味を有する)で示される誘導
体を生成する。この誘導体を次いで下記工程で処理する
: (i)当業者に周知のMxnnich反応の条件に従い
、トリオキシメチレンの存在の下に、式(■):(式中
、RおよびR3は、式(1)の場合と同一の意味を有す
る) で示されるアミンで処理し、式(1/A)および式(I
)で示される化合物の特定の場合に相当する式(1/A
I): (式中、R11は低級アルキル基を表わし、R2、R3
およびTは、式(I)の場合と同一の意味を有し、Xお
よびYは一緒に、酸素原子を表わし、そして2は水素原
子を表わす) で示される誘導体を生成する、あるいは(ii)無水酢
酸の存在の下に、ビス(ジメチルアミノ)メタンで処理
し、一般式(■):(式中、Tは式(1)の場合と同一
の意味を有し、モしてR11は低級アルキル基を表わす
)で示される生成物を得、この生成物を次いで、極性溶
媒中で、室温と反応媒質の沸点との間の温度において、
式(Vl)で示されるアミンで処理し、上記定義のとお
りの式(I/Al)で示される誘導体を生成する。
式(■): C式中、R11は低級アルキル基を表わす)で示される
誘導体を、フランス国特許73/23゜280に記載の
条件に従い、式(■):(式中、Tは式(I)の場合と
同一の意味を有する) で示される酸あるいはこれらの酸の相当するクロライド
または無水物によりアシル化し、式(■)す (式中、R11は低級アルキル基を表わし、そしてTは
式(I)の場合と同一の意味を有する)で示される誘導
体を生成する。この誘導体を次いで下記工程で処理する
: (i)当業者に周知のMxnnich反応の条件に従い
、トリオキシメチレンの存在の下に、式(■):(式中
、RおよびR3は、式(1)の場合と同一の意味を有す
る) で示されるアミンで処理し、式(1/A)および式(I
)で示される化合物の特定の場合に相当する式(1/A
I): (式中、R11は低級アルキル基を表わし、R2、R3
およびTは、式(I)の場合と同一の意味を有し、Xお
よびYは一緒に、酸素原子を表わし、そして2は水素原
子を表わす) で示される誘導体を生成する、あるいは(ii)無水酢
酸の存在の下に、ビス(ジメチルアミノ)メタンで処理
し、一般式(■):(式中、Tは式(1)の場合と同一
の意味を有し、モしてR11は低級アルキル基を表わす
)で示される生成物を得、この生成物を次いで、極性溶
媒中で、室温と反応媒質の沸点との間の温度において、
式(Vl)で示されるアミンで処理し、上記定義のとお
りの式(I/Al)で示される誘導体を生成する。
所望により、この生成物は、Tが水素原子を表わさない
場合には、その異性体に分離することができ、所望によ
り医薬的に許容される酸により塩形成させることができ
、そしてまた所望により、(イ)好ましくは低級脂肪族
アルコール媒質中で、水素添加剤、好ましくはアルカリ
金属混合水素化物またはアルカリ金属混合シアノ水素化
物、たとえば水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化シア
ノホウ素ナトリウムで処理し、式(I)で示される誘導
体の特定の場合に相当し、主としてトレオ配置にある(
Tが水素原子を表わさない場合)、式(I/B) : (式中、R11’ R2’ R3およびTは、上記と同
一の意味を有し、Xは水素原子を表わし、Yはヒドロキ
シル基を表わし、モして2は水素原子を表わす) で示される誘導体を生成し、所望により、この生成物は
その異性体を分離することができ、また医薬的に許容さ
れる酸により塩形成させることができ、あるいは (ロ)低級脂肪族アルコールまたはジオキサンから選ば
れる溶媒中で接触水素添加し、主とじてエリスロ配置に
ある(Tが水素原子を表わさない場合)、式(I /B
)で示される誘導体を生成し、所望により、この生成物
はその異性体に分離することができ、そして場合により
、医薬的に許容される酸により塩形成させることができ
る。
場合には、その異性体に分離することができ、所望によ
り医薬的に許容される酸により塩形成させることができ
、そしてまた所望により、(イ)好ましくは低級脂肪族
アルコール媒質中で、水素添加剤、好ましくはアルカリ
金属混合水素化物またはアルカリ金属混合シアノ水素化
物、たとえば水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化シア
ノホウ素ナトリウムで処理し、式(I)で示される誘導
体の特定の場合に相当し、主としてトレオ配置にある(
Tが水素原子を表わさない場合)、式(I/B) : (式中、R11’ R2’ R3およびTは、上記と同
一の意味を有し、Xは水素原子を表わし、Yはヒドロキ
シル基を表わし、モして2は水素原子を表わす) で示される誘導体を生成し、所望により、この生成物は
その異性体を分離することができ、また医薬的に許容さ
れる酸により塩形成させることができ、あるいは (ロ)低級脂肪族アルコールまたはジオキサンから選ば
れる溶媒中で接触水素添加し、主とじてエリスロ配置に
ある(Tが水素原子を表わさない場合)、式(I /B
)で示される誘導体を生成し、所望により、この生成物
はその異性体に分離することができ、そして場合により
、医薬的に許容される酸により塩形成させることができ
る。
式(I /B)で示される誘導体は、場合により、水素
酸から好ましく選択される脱水剤で処理し、式(I)で
示される誘導体の特定の場合に相当し、主としてトラン
ス異性体の形である、式(I/C): (式中、R11’ R2’ R3およびTは、式(I)
の場合と同一の意味を有し、Xは水素原子を表わし、モ
して2はYと一緒にπ結合を形成している)で示される
誘導体を生成し、所望により、この生成物のシス/トラ
ンス異性体をシリカカラムにおけるクロマトグラフィま
たは結晶化のような慣用の技法により分離することがで
き、そして所望により、この生成物は医薬的に許容され
る酸により塩形成させることができる。
酸から好ましく選択される脱水剤で処理し、式(I)で
示される誘導体の特定の場合に相当し、主としてトラン
ス異性体の形である、式(I/C): (式中、R11’ R2’ R3およびTは、式(I)
の場合と同一の意味を有し、Xは水素原子を表わし、モ
して2はYと一緒にπ結合を形成している)で示される
誘導体を生成し、所望により、この生成物のシス/トラ
ンス異性体をシリカカラムにおけるクロマトグラフィま
たは結晶化のような慣用の技法により分離することがで
き、そして所望により、この生成物は医薬的に許容され
る酸により塩形成させることができる。
この生成物は、所望により、好ましくは室温および大気
圧において、低級脂肪族アルコールまたはジオキサン中
でラネーニッケルの存在の下に、接触水素添加し、式(
I /D) (式中、R111R2、R3およびTは、上記と同一の
意味を有し、そしてX1YおよびZは、それぞれ同時に
、水素原子を表わす) で示される誘導体を生成し、所望により、この生成物は
、Tが水素原子を表わさない場合には、その異性体を分
離することができ、そして所望により、医薬的に許容さ
れる酸により塩形成させることができ、あるいは前記の
ようなアルキル化剤の作用によって、四級アンモニウム
塩に変換することができる。
圧において、低級脂肪族アルコールまたはジオキサン中
でラネーニッケルの存在の下に、接触水素添加し、式(
I /D) (式中、R111R2、R3およびTは、上記と同一の
意味を有し、そしてX1YおよびZは、それぞれ同時に
、水素原子を表わす) で示される誘導体を生成し、所望により、この生成物は
、Tが水素原子を表わさない場合には、その異性体を分
離することができ、そして所望により、医薬的に許容さ
れる酸により塩形成させることができ、あるいは前記の
ようなアルキル化剤の作用によって、四級アンモニウム
塩に変換することができる。
式(1/D)で示される誘導体はまた、式(■):
(式中、R1□およびTは上記と同一の意味を有する)
で示される誘導体から得ることもできる。この方法では
、式(IK)で示される化合物を水素酸で処理し、式(
■): す (式中、R11およびTは上記と同一の意味を有し、そ
してAは式(III)の場合と同一の意味を有する)で
示される誘導体を生成し、所望により、この生成物は、
Tが水素原子を表わさない場合には、その異性体を分離
することができ、この生成物をWEST等により記載さ
れた条件(J、Org、 Cheff11973.3
8. (15)、2675〜2681頁)に従い、酸
媒質中で、トリアルキルシランにより還元させ、式(V
): (式中、R11およびTは上記と同一の意味を有し、そ
してAは式(I[[)の場合と同一の意味を有する)で
示される誘導体を生成し、この生成物を次いで、アセト
ン、アセトニトリル、酢酸エチル、低級脂肪族アルコー
ル、ジオキサン、ベンゼンおよびトルエンから好ましく
選ばれる溶媒中で、室温と選ばれた溶媒の沸点との間の
温度において、下記の選ばれたアミンの過剰量、または
生成される水素酸の捕獲剤、たとえばトリエチルアミン
の存在の下に、式(■): (式中、RおよびR3は式(I)の場合と同一の意味を
有する) で示されるアミンで処理し、上記定義のとおりの式(I
/D)で示される誘導体を生成する。この生成物は、所
望により、医薬的に許容される酸により塩形成させるこ
とができ、あるいはアルキル化剤により四級アンモニウ
ム塩に変換することができる。
、式(IK)で示される化合物を水素酸で処理し、式(
■): す (式中、R11およびTは上記と同一の意味を有し、そ
してAは式(III)の場合と同一の意味を有する)で
示される誘導体を生成し、所望により、この生成物は、
Tが水素原子を表わさない場合には、その異性体を分離
することができ、この生成物をWEST等により記載さ
れた条件(J、Org、 Cheff11973.3
8. (15)、2675〜2681頁)に従い、酸
媒質中で、トリアルキルシランにより還元させ、式(V
): (式中、R11およびTは上記と同一の意味を有し、そ
してAは式(I[[)の場合と同一の意味を有する)で
示される誘導体を生成し、この生成物を次いで、アセト
ン、アセトニトリル、酢酸エチル、低級脂肪族アルコー
ル、ジオキサン、ベンゼンおよびトルエンから好ましく
選ばれる溶媒中で、室温と選ばれた溶媒の沸点との間の
温度において、下記の選ばれたアミンの過剰量、または
生成される水素酸の捕獲剤、たとえばトリエチルアミン
の存在の下に、式(■): (式中、RおよびR3は式(I)の場合と同一の意味を
有する) で示されるアミンで処理し、上記定義のとおりの式(I
/D)で示される誘導体を生成する。この生成物は、所
望により、医薬的に許容される酸により塩形成させるこ
とができ、あるいはアルキル化剤により四級アンモニウ
ム塩に変換することができる。
式(I)で示される化合物は有利な薬理学的性質を有す
る。
る。
特に、これらの誘導体は有利な鎮痛活性を有し、そして
また、これらの誘導体のうちの一部は中枢神経系に対す
る活性および血圧に対する活性を有することが証明され
た。
また、これらの誘導体のうちの一部は中枢神経系に対す
る活性および血圧に対する活性を有することが証明され
た。
本発明の誘導体の薬理学的研究により、実際に、これら
の化合物が低毒性であり、純粋な鎮痛活性を有し、そし
てこの活性を示す大部分の非モルヒネ系化合物に固有の
欠点(粘膜に対する潰瘍誘発作用など)を示さないこと
が証明された。この活性スペクトルは、本発明の化合物
を、リウマチ性痛み、腰部−坐骨神経痛、頚腕神経痛、
捻挫、骨折、脱臼のような外傷に伴なう痛み、外傷後の
痛み、手術後の痛み、歯痛、神経系の痛み、たとえば顔
面神経痛、内臓の痛み、たとえば腎臓、腸などの痛み、
月経困難および直腸肛門手術に伴なう痛み、ENT領域
の痛み、膵炎の痛み、種々の痛み、頭痛、癌の痛みなど
の多くの症状に対して有利なものにする。
の化合物が低毒性であり、純粋な鎮痛活性を有し、そし
てこの活性を示す大部分の非モルヒネ系化合物に固有の
欠点(粘膜に対する潰瘍誘発作用など)を示さないこと
が証明された。この活性スペクトルは、本発明の化合物
を、リウマチ性痛み、腰部−坐骨神経痛、頚腕神経痛、
捻挫、骨折、脱臼のような外傷に伴なう痛み、外傷後の
痛み、手術後の痛み、歯痛、神経系の痛み、たとえば顔
面神経痛、内臓の痛み、たとえば腎臓、腸などの痛み、
月経困難および直腸肛門手術に伴なう痛み、ENT領域
の痛み、膵炎の痛み、種々の痛み、頭痛、癌の痛みなど
の多くの症状に対して有利なものにする。
本発明の主題はまた、式(1)で示される化合物を、単
独でまたは1種または2種以上の医薬的に許容される、
無毒性の不活性ベヒクルまたは賦形剤と組合せて含有す
る医薬組成物にある。
独でまたは1種または2種以上の医薬的に許容される、
無毒性の不活性ベヒクルまたは賦形剤と組合せて含有す
る医薬組成物にある。
本発明に係る医薬組成物の中で、特に、経口投与、非経
口投与および鼻投与に適するもの、単純錠剤、糖衣錠剤
、舌下錠剤、サシエ剤、小包剤、ゼラチン、カプセル剤
、舌下用製剤、火剤、米菓、クリーム、軟膏、皮膚用ゲ
ルなどをあげることができる。
口投与および鼻投与に適するもの、単純錠剤、糖衣錠剤
、舌下錠剤、サシエ剤、小包剤、ゼラチン、カプセル剤
、舌下用製剤、火剤、米菓、クリーム、軟膏、皮膚用ゲ
ルなどをあげることができる。
適当な薬用量は、患者の年令および体重、投与経路、治
療上の指示の種類およびいずれかの付随処置によって変
わり、leg〜4g/24時間の範囲である。
療上の指示の種類およびいずれかの付随処置によって変
わり、leg〜4g/24時間の範囲である。
次側は本発明を説明するものであり、いずれの点でも、
本発明を制限するものではない。
本発明を制限するものではない。
赤外スペクトルの測定は、被験化合物を約1%含有する
臭化カリウムディスクを用いて行なった。
臭化カリウムディスクを用いて行なった。
例1
3−メチル−6−[3−(1−ピペリジル)プロピル]
ベンズオキサゾリノン(塩酸塩)工程A:3−メチル−
6−(3−クロロプロピオニル)ベンズオキサゾリノン ジメチルホルムアミド6.02m1 (0,078モル
)を無水塩化アルミニウム37.4g(0,28モル)
を含有する底部頭付きフラスコ(grou+++I−n
ecked flgsk )中に撹拌しながら滴下して
導入する。
ベンズオキサゾリノン(塩酸塩)工程A:3−メチル−
6−(3−クロロプロピオニル)ベンズオキサゾリノン ジメチルホルムアミド6.02m1 (0,078モル
)を無水塩化アルミニウム37.4g(0,28モル)
を含有する底部頭付きフラスコ(grou+++I−n
ecked flgsk )中に撹拌しながら滴下して
導入する。
このフラスコは還流コンデンサーを具備しており、40
〜45℃の範囲の温度で油浴中に入れる。
〜45℃の範囲の温度で油浴中に入れる。
3−メチルベンズオキサゾリノン0.04モルおよび3
−クロロプロピオン酸クロライド0,44モルを入れる
。この混合物を75℃付近の温度に2時間30分、加熱
する。冷却後に、反応混合物を氷300g中に注ぎ入れ
、濃塩酸で酸性にし、次いで1時間30分間撹拌する。
−クロロプロピオン酸クロライド0,44モルを入れる
。この混合物を75℃付近の温度に2時間30分、加熱
する。冷却後に、反応混合物を氷300g中に注ぎ入れ
、濃塩酸で酸性にし、次いで1時間30分間撹拌する。
得られた沈殿を水で洗浄し、次いで乾燥させる。生成物
はエタノールから再結晶させる。
はエタノールから再結晶させる。
収率:88%
融点:187℃
赤外スペクトルニジCo(カルバメート):1765a
n−’ νCO(ケトン): 1660cm−’ 工程B:3−メチル−6−(3−クロロプロピル)ベン
ズオキサゾリノン 前工程で得られた、3−メチル−6−(3−クロロプロ
ピオニル)ベンズオキサゾリノン0.02モルを底部頭
付きフラスコ中で三フッ化酢酸22.8g (0,2モ
ル)に溶解する。全体を冷却しながら、トリエチルシラ
ン0.044モルを滴下して加える。塩化カルシウムガ
ード管を付け、撹拌を72時間続ける。この反応混合物
を氷冷水中に注ぎ入れ、得られた沈殿を水切りし、乾燥
させ、次いでヘキサン中で再結晶させる。
n−’ νCO(ケトン): 1660cm−’ 工程B:3−メチル−6−(3−クロロプロピル)ベン
ズオキサゾリノン 前工程で得られた、3−メチル−6−(3−クロロプロ
ピオニル)ベンズオキサゾリノン0.02モルを底部頭
付きフラスコ中で三フッ化酢酸22.8g (0,2モ
ル)に溶解する。全体を冷却しながら、トリエチルシラ
ン0.044モルを滴下して加える。塩化カルシウムガ
ード管を付け、撹拌を72時間続ける。この反応混合物
を氷冷水中に注ぎ入れ、得られた沈殿を水切りし、乾燥
させ、次いでヘキサン中で再結晶させる。
収率:80%
融点=70℃
赤外スペクトルニジCO:1775an−’工程C:3
−メチル−6−[3−(1−ピペリジル)プロピル]ベ
ンズオキサゾリノン(塩酸塩)工程Bで得られた3−メ
チル−6−(3−クロロプロピル)ベンズオキサゾリノ
ン0.02モルを、コンデンサーを備えた、250CI
n3底部頚付きフラスコ中でアセトンに溶解させる。ピ
ペリジン0.04モルを磁気撹拌しながら加え、混合物
を48時間還流させる。この溶液を冷却させた後に、生
成された不溶性物質を濾別し、濾液を次いで水浴上で減
圧の下に蒸発させる。残留物を水500cIn3中に取
り、混合物を10%強度の水酸化ナトリウム水溶液でア
ルカリ性にする。沈殿を水切りし、次いで水性相が中性
になるまで、水で洗浄し、生成物を次いで、ヘキサンに
溶解し、次いで気体状塩酸を吹き込み、生成物を水切り
し、乾燥させ、次いでエタノールから再結晶させる。
−メチル−6−[3−(1−ピペリジル)プロピル]ベ
ンズオキサゾリノン(塩酸塩)工程Bで得られた3−メ
チル−6−(3−クロロプロピル)ベンズオキサゾリノ
ン0.02モルを、コンデンサーを備えた、250CI
n3底部頚付きフラスコ中でアセトンに溶解させる。ピ
ペリジン0.04モルを磁気撹拌しながら加え、混合物
を48時間還流させる。この溶液を冷却させた後に、生
成された不溶性物質を濾別し、濾液を次いで水浴上で減
圧の下に蒸発させる。残留物を水500cIn3中に取
り、混合物を10%強度の水酸化ナトリウム水溶液でア
ルカリ性にする。沈殿を水切りし、次いで水性相が中性
になるまで、水で洗浄し、生成物を次いで、ヘキサンに
溶解し、次いで気体状塩酸を吹き込み、生成物を水切り
し、乾燥させ、次いでエタノールから再結晶させる。
収率:69%
融点=238%
赤外スペクトルニジCO:1770an−’例2
3−メチル−6−[3−(4−メチル−ピペラジニル)
プロビルコベンズオキサゾリノン(ジ塩酸塩) 例1の工程Bで得られた3−メチル−6−(3−クロロ
プロピル)ベンズオキサゾリノン0.02モルを、コン
デンサーを備えた底部頭付きフラスコ中でジオキサンに
溶解する。N−メチルピペラジン0.04モルを撹拌し
ながら加え、混合物を48時間還流させる。この溶液を
冷却した後に、不溶性物質を濾別し、濾液を次いで水浴
上で減圧の下に蒸発させる。残留物を水500cL11
3中に取り、混合物を10%強度重炭酸ナトリウム水溶
液でアルカリ性にし、次いでクロロホルムで抽出する。
プロビルコベンズオキサゾリノン(ジ塩酸塩) 例1の工程Bで得られた3−メチル−6−(3−クロロ
プロピル)ベンズオキサゾリノン0.02モルを、コン
デンサーを備えた底部頭付きフラスコ中でジオキサンに
溶解する。N−メチルピペラジン0.04モルを撹拌し
ながら加え、混合物を48時間還流させる。この溶液を
冷却した後に、不溶性物質を濾別し、濾液を次いで水浴
上で減圧の下に蒸発させる。残留物を水500cL11
3中に取り、混合物を10%強度重炭酸ナトリウム水溶
液でアルカリ性にし、次いでクロロホルムで抽出する。
有機相を塩化カルシウム上で乾燥させ、濾過し、次いで
蒸発乾燥させる。得られた油状生成物をアセトン中に取
る。この溶液中に気体状塩酸を吹き込み、生成物を水切
りし、乾燥させ、次いでメタノール/アセトン混合物か
ら再結晶させる。
蒸発乾燥させる。得られた油状生成物をアセトン中に取
る。この溶液中に気体状塩酸を吹き込み、生成物を水切
りし、乾燥させ、次いでメタノール/アセトン混合物か
ら再結晶させる。
収率:53%
融点:>270℃
赤外スペクトル:L’CO:1770cm−’例3
3−メチル−6−[3−(1−ピロリジニル)プロピル
]ベンズオキサゾリノン(塩酸塩)例1の工程Bで得ら
れた、3−メチル−6−(3−クロロプロピル)ベンズ
オキサゾリノン0.02モルを、コンデンサーを備えた
250CI113底部頚付きフラスコ中でアセトニトリ
ルに溶解する。ピロリジン0.04モル、ヨー化カリウ
ム0.02モルおよび炭酸ナトリウム0.02モルを撹
拌しながら加え、混合物を4日間還流させる。この溶液
を冷却させた後に、不溶性物質を濾別し、濾液を次いで
、水浴上で減圧の下に蒸発させる。残留物をエーテル中
に取り、この溶液に気体状塩酸流を吹き込む。生成物を
水切りし、乾燥させ、次いでアセトンから再結晶させる
。
]ベンズオキサゾリノン(塩酸塩)例1の工程Bで得ら
れた、3−メチル−6−(3−クロロプロピル)ベンズ
オキサゾリノン0.02モルを、コンデンサーを備えた
250CI113底部頚付きフラスコ中でアセトニトリ
ルに溶解する。ピロリジン0.04モル、ヨー化カリウ
ム0.02モルおよび炭酸ナトリウム0.02モルを撹
拌しながら加え、混合物を4日間還流させる。この溶液
を冷却させた後に、不溶性物質を濾別し、濾液を次いで
、水浴上で減圧の下に蒸発させる。残留物をエーテル中
に取り、この溶液に気体状塩酸流を吹き込む。生成物を
水切りし、乾燥させ、次いでアセトンから再結晶させる
。
収率:69%
融点=174℃
赤外スペクトルニジCO:1770an−’例4
3−メチル−6−(1−ヒドロキシ−3−モルホリノプ
ロピル)ペンズオキサゾリノン工程A:3−メチル−6
−(3−モルホリノプロピオニル)ベンズオキサゾリノ
ン フランス国特許73/23.280に記載のようにして
得られた、6−アセチル−3−メチルベンズオキサゾリ
ノン0.03モルおよびモルホリン塩酸塩0.045モ
ルを、コンデンサーを備えた250al!3底部頚付き
フラスコ中で無水エタノール150an3に溶解する。
ロピル)ペンズオキサゾリノン工程A:3−メチル−6
−(3−モルホリノプロピオニル)ベンズオキサゾリノ
ン フランス国特許73/23.280に記載のようにして
得られた、6−アセチル−3−メチルベンズオキサゾリ
ノン0.03モルおよびモルホリン塩酸塩0.045モ
ルを、コンデンサーを備えた250al!3底部頚付き
フラスコ中で無水エタノール150an3に溶解する。
トリオキシメチレン0.045モルを加え、混合物を塩
酸で酸性にする。この混合物を64時間還流の下に加熱
する。
酸で酸性にする。この混合物を64時間還流の下に加熱
する。
生成された沈殿を水切りし、アセトンで洗浄し、次いで
水中に懸濁し、この混合物を水酸化ナトリウムによりア
ルカリ性にする。この混合物をクロロホルムで数回抽出
し、有機相を塩化ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、次
いで水浴上で減圧の下に蒸発させ、生成物をエタノール
から再結晶させる。
水中に懸濁し、この混合物を水酸化ナトリウムによりア
ルカリ性にする。この混合物をクロロホルムで数回抽出
し、有機相を塩化ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、次
いで水浴上で減圧の下に蒸発させ、生成物をエタノール
から再結晶させる。
収率:55%
融点:134℃
赤外スペクトルニジCo(カルバメート):1770c
m−’ νCO(ケトン): 1660an−’ 工程B二3−メチル−6−(1−ヒドロキシ−3−モル
ホリノプロピル)ペンズオキゾリノン工程Aで製造され
た、3−メチル−6−(3−モルホリノプロピオニル)
ベンズオキサゾリノン0.01モルを、磁気撹拌機を備
えた、250a113フラスコ中でメタノール200a
113に溶解する。水素化ホウ素ナトリウム0.02モ
ルを撹拌しながら、非常にゆっくり加える。撹拌を室温
で4時間続ける。この反応混合物を水浴上で、減圧の下
に蒸発させる。残留物を水に取り入れ、混合物をクロロ
ホルムで数回抽出する。抽出液を濾過し、次いで水浴上
で減圧の下に蒸発乾燥させ、生成物を次いでシクロヘキ
サンから再結晶させる。
m−’ νCO(ケトン): 1660an−’ 工程B二3−メチル−6−(1−ヒドロキシ−3−モル
ホリノプロピル)ペンズオキゾリノン工程Aで製造され
た、3−メチル−6−(3−モルホリノプロピオニル)
ベンズオキサゾリノン0.01モルを、磁気撹拌機を備
えた、250a113フラスコ中でメタノール200a
113に溶解する。水素化ホウ素ナトリウム0.02モ
ルを撹拌しながら、非常にゆっくり加える。撹拌を室温
で4時間続ける。この反応混合物を水浴上で、減圧の下
に蒸発させる。残留物を水に取り入れ、混合物をクロロ
ホルムで数回抽出する。抽出液を濾過し、次いで水浴上
で減圧の下に蒸発乾燥させ、生成物を次いでシクロヘキ
サンから再結晶させる。
収率:68%
融点:115℃
赤外スペクトルニジCO:1755an−’例5
3−メチル−6−(3−モルホリノ−1−プロペニル)
ベンズオキサゾリノン 例4で得られた、3−メチル−6−(1−ヒドロキシ−
3−モルホリノプロピル)ベンズオキサゾリノン0.0
15モルを250CIII3フラスコ中で47%強度臭
化水素酸eJOa113に溶解し、溶液を室温で2時間
撹拌する。沈殿を水切りし、アセトンで洗浄し、次いで
水に懸濁し、混合物を水酸化ナトリウムでアルカリ性に
する。この混合物をクロロホルムで数回抽出し、有機相
を集め、塩化カルシウム上で乾燥させ、濾過し、次いで
減圧の下に蒸発乾燥させ、生成物をプロパツールから再
結晶させる。
ベンズオキサゾリノン 例4で得られた、3−メチル−6−(1−ヒドロキシ−
3−モルホリノプロピル)ベンズオキサゾリノン0.0
15モルを250CIII3フラスコ中で47%強度臭
化水素酸eJOa113に溶解し、溶液を室温で2時間
撹拌する。沈殿を水切りし、アセトンで洗浄し、次いで
水に懸濁し、混合物を水酸化ナトリウムでアルカリ性に
する。この混合物をクロロホルムで数回抽出し、有機相
を集め、塩化カルシウム上で乾燥させ、濾過し、次いで
減圧の下に蒸発乾燥させ、生成物をプロパツールから再
結晶させる。
収率:64%
融点:132℃
赤外スペクトル: vco: 1765cm−’例6
3−メチル−6−(3−モルホリノプロピル)ベンズオ
キサゾリノン 例5で得られた、3−メチル−6−[(3−モルホリノ
)−1−プロペニル]ベンズオキサゾリノン0.01モ
ルを、三方タップおよび磁気撹拌機を備えた、500a
113円柱状フラスコ中でメタノールに溶解し、次いで
ラネーニッケル0.5gを加える。この混合物を水素雰
囲気の下で、室温および大気圧において撹拌する。理論
量の水素が吸収された後に、反応混合物を濾過し、濾液
を水浴上で減圧の下に蒸発乾燥させる。残留物を水に取
り、混合物を塩酸で酸性にし、沈殿を水切りし、次いで
酢酸エチルから再結晶させる。
キサゾリノン 例5で得られた、3−メチル−6−[(3−モルホリノ
)−1−プロペニル]ベンズオキサゾリノン0.01モ
ルを、三方タップおよび磁気撹拌機を備えた、500a
113円柱状フラスコ中でメタノールに溶解し、次いで
ラネーニッケル0.5gを加える。この混合物を水素雰
囲気の下で、室温および大気圧において撹拌する。理論
量の水素が吸収された後に、反応混合物を濾過し、濾液
を水浴上で減圧の下に蒸発乾燥させる。残留物を水に取
り、混合物を塩酸で酸性にし、沈殿を水切りし、次いで
酢酸エチルから再結晶させる。
収率:86%
融点=226℃
赤外スペクトル: vco: 1770cm−’例7
3−メチル−6−(3−モルホリノプロピル)ベンズオ
キサゾリノン 例1に記載の方法を使用するが、工程Cにおいて、ピペ
リジンの代りにモルホリンを使用し、所望の生成物を得
る。
キサゾリノン 例1に記載の方法を使用するが、工程Cにおいて、ピペ
リジンの代りにモルホリンを使用し、所望の生成物を得
る。
例8
3−メチル−6−(3−ジエチルアミノプロピル)ベン
ズオキサゾリノン 例1に記載の方法を使用するが、工程Cにおいて、ピペ
リジンの代りにN、N−ジエチルアミンを使用し、所望
の生成物を得る。
ズオキサゾリノン 例1に記載の方法を使用するが、工程Cにおいて、ピペ
リジンの代りにN、N−ジエチルアミンを使用し、所望
の生成物を得る。
融点:131〜132℃。
例9
6−(3−モルホリノプロピル)ベンズオキサゾリノン
(塩酸塩) 工程A:6−(3−クロロプロピル)ベンズオキサゾリ
ノン 塩化アルミニウム56.1g (0,42モル)を底部
照付きフラスコ中に計量して加え、次いで滴下ロートを
用いて、ジメチルホルムアミド10cm3を加え、混合
物を均質になるまで撹拌する。
(塩酸塩) 工程A:6−(3−クロロプロピル)ベンズオキサゾリ
ノン 塩化アルミニウム56.1g (0,42モル)を底部
照付きフラスコ中に計量して加え、次いで滴下ロートを
用いて、ジメチルホルムアミド10cm3を加え、混合
物を均質になるまで撹拌する。
次いで、ベンズオキサゾリノン8.1g(0,06モル
)を加え、混合物を10分間撹拌した後に、3−クロロ
プロピオン酸クロライド7am3 (0,072モル)
を加える。この混合物を油浴中で80〜85°Cに約2
時間30分間維持する。冷却後に、反応混合物を水冷水
中に注ぎ入れる。沈殿を水切りし、次いで水で中性にな
るまで洗浄する。生成物はエタノールから再結晶させる
。
)を加え、混合物を10分間撹拌した後に、3−クロロ
プロピオン酸クロライド7am3 (0,072モル)
を加える。この混合物を油浴中で80〜85°Cに約2
時間30分間維持する。冷却後に、反応混合物を水冷水
中に注ぎ入れる。沈殿を水切りし、次いで水で中性にな
るまで洗浄する。生成物はエタノールから再結晶させる
。
収率ニア0%
融点=166℃
赤外スペクトルニジCo(カルバメート):176叫i
1 νCo(ケトン): 1655cm−’ 工程B : 6− (3−クロロプロピル)ベンズオキ
サゾリノン 工程Aで得られた、6−(3−クロロプロピオニル)ベ
ンズオキサゾリノン9g(0,04モル)および三フッ
化酢酸31an3を、底部照付きフラスコ中に入れる。
1 νCo(ケトン): 1655cm−’ 工程B : 6− (3−クロロプロピル)ベンズオキ
サゾリノン 工程Aで得られた、6−(3−クロロプロピオニル)ベ
ンズオキサゾリノン9g(0,04モル)および三フッ
化酢酸31an3を、底部照付きフラスコ中に入れる。
トリエチルシラン13.5cm3(0,09モル)を撹
拌しながら、滴下ロートにより滴下して加える。滴下ロ
ートを塩化カルシウムガード管を取り替え、混合物を室
温で48時間撹拌する。反応混合物を次いで、氷冷水中
に注ぎ入れ、混合物を2時間撹拌する。沈殿を水切りし
、次いで中性になるまで水で洗浄する。生成物はトルエ
ンから再結晶させる。
拌しながら、滴下ロートにより滴下して加える。滴下ロ
ートを塩化カルシウムガード管を取り替え、混合物を室
温で48時間撹拌する。反応混合物を次いで、氷冷水中
に注ぎ入れ、混合物を2時間撹拌する。沈殿を水切りし
、次いで中性になるまで水で洗浄する。生成物はトルエ
ンから再結晶させる。
収率ニア0%
融点=127℃
赤外スペクトルニジCO:1770cm−’工程C:6
−(3−モルホリノプロピル)ベンズオキサゾリノン(
塩酸塩) 6−(3−クロロプロピル)ベンズオキサゾリノン4.
2g (0,02モル)を丸底フラスコ中でアセトニト
リル100an3に溶解する。モルホリン2.0g (
0,02モル)およびトリエチルアミン2. 4g (
0,02モル)を加え、混合物を5日間、還流の下に撹
拌する。冷却後に、反応混合物を蒸発乾燥させ、残留物
を無水アセトン中に数回、取り入れ、次いで生成された
トリエチルアミン塩酸塩を濾別する。アセトンを蒸発さ
せ、残留物をアセトン/ヘキサン混合物中に取り、次い
でこの溶液に気体状塩酸流を吹き込む。沈殿を水切りし
、乾燥させ、次いでアセトンから再結晶させる。
−(3−モルホリノプロピル)ベンズオキサゾリノン(
塩酸塩) 6−(3−クロロプロピル)ベンズオキサゾリノン4.
2g (0,02モル)を丸底フラスコ中でアセトニト
リル100an3に溶解する。モルホリン2.0g (
0,02モル)およびトリエチルアミン2. 4g (
0,02モル)を加え、混合物を5日間、還流の下に撹
拌する。冷却後に、反応混合物を蒸発乾燥させ、残留物
を無水アセトン中に数回、取り入れ、次いで生成された
トリエチルアミン塩酸塩を濾別する。アセトンを蒸発さ
せ、残留物をアセトン/ヘキサン混合物中に取り、次い
でこの溶液に気体状塩酸流を吹き込む。沈殿を水切りし
、乾燥させ、次いでアセトンから再結晶させる。
収率:43%
融点=120℃
赤外スペクトルニジCO:1750cm−’例10
6− [3−(1−ピペリジル)プロピル]ベンズオキ
サゾリノン 例9に記載の方法を使用するが、工程Cにおいて、モル
ホリンの代りにピペリジンを使用し、所望の生成物を得
る。
サゾリノン 例9に記載の方法を使用するが、工程Cにおいて、モル
ホリンの代りにピペリジンを使用し、所望の生成物を得
る。
例11
6−[3−(4−メチル−1−ピペラジニル)プロピル
]ベンズオキサゾリノン 例9に記載の方法を使用するが、工程Cにおいて、モル
ホリンの代りに4−メチルピペラジンを使用し、所望の
生成物を得る。
]ベンズオキサゾリノン 例9に記載の方法を使用するが、工程Cにおいて、モル
ホリンの代りに4−メチルピペラジンを使用し、所望の
生成物を得る。
例12
6− [3−(1−ピロリジニル)プロピル]ベンズオ
キサゾ゛リノン 例9に記載の方法を使用するが、工程Cにおいて、モル
ホリンの代りにピペリジンを使用し、所望の生成物を得
る。
キサゾ゛リノン 例9に記載の方法を使用するが、工程Cにおいて、モル
ホリンの代りにピペリジンを使用し、所望の生成物を得
る。
例13
6−(3−ジエチルアミノプロピル)ベンズオキサゾリ
ノン 例9に記載の方法を使用するが、工程Cにおいて、モル
ホリンの代りにジエチルアミンを使用し、所望の生成物
を得る。
ノン 例9に記載の方法を使用するが、工程Cにおいて、モル
ホリンの代りにジエチルアミンを使用し、所望の生成物
を得る。
例14
3−メチル−6−[3−(3−チアゾリジニル)プロピ
ル]ベンズオキサゾリノン 例1に記載の方法を使用するが、工程Cにおいて、ピペ
リジンの代りにチアゾリジンを使用し、所望の生成物を
得る。
ル]ベンズオキサゾリノン 例1に記載の方法を使用するが、工程Cにおいて、ピペ
リジンの代りにチアゾリジンを使用し、所望の生成物を
得る。
例15
6−[3−(3−チアゾリジニル)プロビルコベンズオ
キサゾリノン 例9に記載の方法を使用するが、工程Cにおいて、モル
ホリンの代りにチアゾリジンを使用し、所望の生成物を
得る。
キサゾリノン 例9に記載の方法を使用するが、工程Cにおいて、モル
ホリンの代りにチアゾリジンを使用し、所望の生成物を
得る。
例16
3−メチル−6−(3−ジメチルアミノプロピル)ベン
ズオキサゾリノン 例1に記載の方法を使用するが、工程Cにおいて、ピペ
リジンの代りにジメチルアミンを使用し、所望の生成物
を得る。
ズオキサゾリノン 例1に記載の方法を使用するが、工程Cにおいて、ピペ
リジンの代りにジメチルアミンを使用し、所望の生成物
を得る。
例17
6−(3−ジメチルアミノプロピル)ベンズオキサゾリ
ノン 例9に記載の方法を使用するが、工程Cにおいて、モル
ホリンの代りにジメチルアミンを使用し、所望の生成物
を得る。
ノン 例9に記載の方法を使用するが、工程Cにおいて、モル
ホリンの代りにジメチルアミンを使用し、所望の生成物
を得る。
例18
3−メチル−6−[3−(1−インドリニル)プロピル
]ベンズオキサゾリノン 例1に記載の方法を使用するが、工程Cにおいて、ピペ
リジンの代りにインドリンを使用し、所望の生成物を得
る。
]ベンズオキサゾリノン 例1に記載の方法を使用するが、工程Cにおいて、ピペ
リジンの代りにインドリンを使用し、所望の生成物を得
る。
例19
6− [3−(1−インドニル)プロピル]ベンズオキ
サゾリノン 例9に記載の方法を使用するが、工程Cにおいて、モル
ホリンの代りにインドリンを使用し、所望の生成物を得
る。
サゾリノン 例9に記載の方法を使用するが、工程Cにおいて、モル
ホリンの代りにインドリンを使用し、所望の生成物を得
る。
例20
3−メチル−6−[1−ヒドロキシ−3−(1−ピペリ
ジル)プロピル]ベンズオキサゾリノン例4に記載の方
法を使用するが、工程Aにおいて、モルホリン塩酸塩の
代りにピペリジン塩酸塩を使用し、所望の生成物を得る
。
ジル)プロピル]ベンズオキサゾリノン例4に記載の方
法を使用するが、工程Aにおいて、モルホリン塩酸塩の
代りにピペリジン塩酸塩を使用し、所望の生成物を得る
。
例21
3−メチル−6−(3−ピペリジル−1−プロペニル)
ベンズオキサゾリノン 例5に記載の方法を使用するが、3−メチル−6−(1
−ヒドロキシ−3−モルホリノプロピル)ベンズオキサ
ゾリノンの代りに、3−メチル−6−(1−ヒドロキシ
−3−ピペリジルプロピル)ベンズオキサゾリノン(例
20の化合物)を使用し、所望の生成物を得る。
ベンズオキサゾリノン 例5に記載の方法を使用するが、3−メチル−6−(1
−ヒドロキシ−3−モルホリノプロピル)ベンズオキサ
ゾリノンの代りに、3−メチル−6−(1−ヒドロキシ
−3−ピペリジルプロピル)ベンズオキサゾリノン(例
20の化合物)を使用し、所望の生成物を得る。
例22
3−メチル−6−[3−(1−ピペリジル)プロピル]
ベンズオキサゾリノン 例6に記載の方法を使用するが、3−メチル−6−(3
−モルホリノ−1−プロペニル)ベンズオキサゾリノン
の代りに、3−メチル−6−(3−ピペリジル−1−プ
ロペニル)ベンズオキサゾリノン(例21の化合物)を
使用し、所望の生成物を得る。
ベンズオキサゾリノン 例6に記載の方法を使用するが、3−メチル−6−(3
−モルホリノ−1−プロペニル)ベンズオキサゾリノン
の代りに、3−メチル−6−(3−ピペリジル−1−プ
ロペニル)ベンズオキサゾリノン(例21の化合物)を
使用し、所望の生成物を得る。
例23
3−メチル−6−[1−ヒドロキシ−3−(4−メチル
−1−ピペラジニル)プロピル]ベンズオキサゾリノン 例4に記載の方法を使用するが、工程Aにおいて、モル
ホリン塩酸塩の代りに、1−メチルピペラジンジ塩酸塩
を使用し、所望の生成物を得る。
−1−ピペラジニル)プロピル]ベンズオキサゾリノン 例4に記載の方法を使用するが、工程Aにおいて、モル
ホリン塩酸塩の代りに、1−メチルピペラジンジ塩酸塩
を使用し、所望の生成物を得る。
例24
3−メチル−6−[3−(4−メチル−1−ピペラジニ
ル)−1−プロペニル]ペンズオキサゾリノン 例5に記載の方法を使用するが、3−メチル−6−(1
−ヒドロキシ−3−モルホリノプロピル)ベンズオキサ
ゾリノンの代りに、3−メチル−6−[1−ヒドロキシ
−3−(4−メチル−1−ピペラジニル)プロピル]ベ
ンズオキサゾリノン(例23の化合物)を使用し、所望
の生成物を得る。
ル)−1−プロペニル]ペンズオキサゾリノン 例5に記載の方法を使用するが、3−メチル−6−(1
−ヒドロキシ−3−モルホリノプロピル)ベンズオキサ
ゾリノンの代りに、3−メチル−6−[1−ヒドロキシ
−3−(4−メチル−1−ピペラジニル)プロピル]ベ
ンズオキサゾリノン(例23の化合物)を使用し、所望
の生成物を得る。
例25
3−メチル−6−[3−(4−メチル−1−ピペラジニ
ル)プロピル]ベンズオキサゾリノン例6に記載の方法
を使用するが、3−メチル−6−(3−モルホリノ−1
−プロペニル)ベンズオキサゾリノンの代りに、3−メ
チル−6−[3−(4−メチル−1−ピペラジニル)−
1−プロペニル]ベンズオキサゾリノン(例24の化合
物)を使用し、所望の生成物を得る。
ル)プロピル]ベンズオキサゾリノン例6に記載の方法
を使用するが、3−メチル−6−(3−モルホリノ−1
−プロペニル)ベンズオキサゾリノンの代りに、3−メ
チル−6−[3−(4−メチル−1−ピペラジニル)−
1−プロペニル]ベンズオキサゾリノン(例24の化合
物)を使用し、所望の生成物を得る。
例26
3−メチル−6−(1−ヒドロキシ−3−ジメチルアミ
ノプロピル)ベンズオキサゾリノン例4に記載の方法を
使用するが、工程Aにおいて、モルホリン塩酸塩の代り
に、ジメチルアミン塩酸塩を使用し、所望の生成物を得
る。
ノプロピル)ベンズオキサゾリノン例4に記載の方法を
使用するが、工程Aにおいて、モルホリン塩酸塩の代り
に、ジメチルアミン塩酸塩を使用し、所望の生成物を得
る。
例27
3−メチル−6−(3−ジメチルアミノ−1−プロペニ
ル)ベンズオキサゾリノン 例5に記載の方法を使用するが、3−メチル−6−(1
−ヒドロキシ−3−モルホリノプロピル)ベンズオキサ
ゾリノンの代りに、3−メチル−6=(1−ヒドロキシ
−3−ジメチルアミノプロピル)ベンズオキサゾリノン
(例26の化合物)を使用し、所望の生成物を得る。
ル)ベンズオキサゾリノン 例5に記載の方法を使用するが、3−メチル−6−(1
−ヒドロキシ−3−モルホリノプロピル)ベンズオキサ
ゾリノンの代りに、3−メチル−6=(1−ヒドロキシ
−3−ジメチルアミノプロピル)ベンズオキサゾリノン
(例26の化合物)を使用し、所望の生成物を得る。
例28
3−メチル−6−(3−ジメチルアミノプロピル)ベン
ズオキサゾリノン 例6に記載の方法を使用するが、3−メチル−6−(3
−モルホリノ−1−プロペニル)ベンズオキサゾリノン
の代りに、3−メチル−6−(3−シメチルアミノー1
−プロペニル)ベンズオキサゾリノン(例27の化合物
)を使用し、所望の生成物を得る。
ズオキサゾリノン 例6に記載の方法を使用するが、3−メチル−6−(3
−モルホリノ−1−プロペニル)ベンズオキサゾリノン
の代りに、3−メチル−6−(3−シメチルアミノー1
−プロペニル)ベンズオキサゾリノン(例27の化合物
)を使用し、所望の生成物を得る。
例29
3−メチル−6−[1−ヒドロキシ−3−(1ピロリジ
ニル)プロピル]ベンズオキサゾリノン 例4に記載の方法を使用するが、工程へにおいて、モル
ホリン塩酸塩の代りに、ピロリジンジ塩酸塩を使用し、
所望の生成物を得る。
ニル)プロピル]ベンズオキサゾリノン 例4に記載の方法を使用するが、工程へにおいて、モル
ホリン塩酸塩の代りに、ピロリジンジ塩酸塩を使用し、
所望の生成物を得る。
例30
3−メチル−6−[3−(1−ピロリジニル)−1−プ
ロペニル]ベンズオキサゾリノン例5に記載の方法を使
用するが、3−メチル−6−(1−ヒドロキシ−3−モ
ルホリノプロピル)ベンズオキサゾリノンの代りに、3
−メチル−6−[1−ヒドロキシ−3−(1−ピロリジ
ニル)プロピル]ベンズオキサゾリノン(例29の化合
物)を使用し、所望の生成物を得る。
ロペニル]ベンズオキサゾリノン例5に記載の方法を使
用するが、3−メチル−6−(1−ヒドロキシ−3−モ
ルホリノプロピル)ベンズオキサゾリノンの代りに、3
−メチル−6−[1−ヒドロキシ−3−(1−ピロリジ
ニル)プロピル]ベンズオキサゾリノン(例29の化合
物)を使用し、所望の生成物を得る。
例31
3−メチル−6−[3−(1−ピロリジニル)プロピル
]ベンズオキサゾリノン 例6に記載の方法を使用するが、3−メチル−6−(3
−モルホリノ−1−プロペニル)ベンズオキサゾリノン
の代りに、3−メチル−6−[3−(1−ピロリジニル
)−1−プロペニルコペンズオキサゾリノン(例30の
化合物)を使用し、所望の生成物を得る。
]ベンズオキサゾリノン 例6に記載の方法を使用するが、3−メチル−6−(3
−モルホリノ−1−プロペニル)ベンズオキサゾリノン
の代りに、3−メチル−6−[3−(1−ピロリジニル
)−1−プロペニルコペンズオキサゾリノン(例30の
化合物)を使用し、所望の生成物を得る。
例32
3−メチル−6−[1−ヒドロキシ−3−(3−チアゾ
リジニル)プロピル]ベンズオキサゾリノン 例4に記載の方法を使用するが、工程Aにおいて、モル
ホリン塩酸塩の代りに、チアゾリジン塩酸塩を使用し、
所望の生成物を得る。
リジニル)プロピル]ベンズオキサゾリノン 例4に記載の方法を使用するが、工程Aにおいて、モル
ホリン塩酸塩の代りに、チアゾリジン塩酸塩を使用し、
所望の生成物を得る。
例33
3−メチル−6−[3−(3−チアゾリジニル)−1−
プロペニル]ベンズオキサゾリノン例5に記載の方法を
使用するが、3−メチル−6−(1−ヒドロキシ−3−
モルホリノプロピル)ベンズオキサゾリノンの代りに、
3−メチル−6−[1−ヒドロキシ−3−(3−チアゾ
リジニル)プロピル]ベンズオキサゾリノン(例32の
化合物)を使用し、所望の生成物を得る。
プロペニル]ベンズオキサゾリノン例5に記載の方法を
使用するが、3−メチル−6−(1−ヒドロキシ−3−
モルホリノプロピル)ベンズオキサゾリノンの代りに、
3−メチル−6−[1−ヒドロキシ−3−(3−チアゾ
リジニル)プロピル]ベンズオキサゾリノン(例32の
化合物)を使用し、所望の生成物を得る。
例34
3−メチル−6−[3−(3−チアゾリジニルニー1−
プロピル]ベンズオキサゾリノン例6に記載の方法を使
用するが、3−メチル−6−(3−モルホリノ−1−プ
ロペニル)ベンズオキサゾリノンの代りに、3−メチル
−6−[3−(3−チアゾリジニル)−1−プロペニル
]ベンズオキサゾリノン(例33の化合物)を使用し、
所望の生成物を得る。
プロピル]ベンズオキサゾリノン例6に記載の方法を使
用するが、3−メチル−6−(3−モルホリノ−1−プ
ロペニル)ベンズオキサゾリノンの代りに、3−メチル
−6−[3−(3−チアゾリジニル)−1−プロペニル
]ベンズオキサゾリノン(例33の化合物)を使用し、
所望の生成物を得る。
例35
6−(3−モルホリノプロピル)−3−(2−ヒドロキ
シエチル)ベンズオキサゾリノン(塩酸塩) 例9で得られた、6−(3−モルホリノプロピル)ベン
ズオキサゾリノン塩酸塩0.01モルをナトリウムエチ
レートに加える。これらの反応剤を1時間、接触させて
おき、混合物を次いで、蒸発乾燥させ、残留物をDMF
20CI113中に取り、2−ブロモエタノール1.2
当量を、撹拌しながら、冷たい状態で加える。この混合
物を室温で一夜にわたり撹拌する。DMFを蒸発させて
乾燥させ、残留物を水に取り、水性相をクロロホルムで
抽出する。抽出液をCa CI!2上で乾燥させ、濾過
し、次いで蒸発乾燥させる。
シエチル)ベンズオキサゾリノン(塩酸塩) 例9で得られた、6−(3−モルホリノプロピル)ベン
ズオキサゾリノン塩酸塩0.01モルをナトリウムエチ
レートに加える。これらの反応剤を1時間、接触させて
おき、混合物を次いで、蒸発乾燥させ、残留物をDMF
20CI113中に取り、2−ブロモエタノール1.2
当量を、撹拌しながら、冷たい状態で加える。この混合
物を室温で一夜にわたり撹拌する。DMFを蒸発させて
乾燥させ、残留物を水に取り、水性相をクロロホルムで
抽出する。抽出液をCa CI!2上で乾燥させ、濾過
し、次いで蒸発乾燥させる。
残留物をアセトン/エーテル混合物中に取り入れ、生成
する混合物を濾過し、次いで気体状塩酸流を吹き込む。
する混合物を濾過し、次いで気体状塩酸流を吹き込む。
生成物が沈殿する。この生成物はプロパツールから再結
晶させる。
晶させる。
収率:50%
融点:209〜210℃
例36
6− [3−(N−メチルモルホリノ)プロピルコー3
−メチルベンズオキサゾリノンメタンスルホネート 3−メチル−6−(3−クロロプロピル)ベンズオキサ
ゾリノン0.03モルをアセトニトリル100an
に溶解する。モルホリン5.2cm3を加え、混合物を
還流の下に、48時間撹拌する。
−メチルベンズオキサゾリノンメタンスルホネート 3−メチル−6−(3−クロロプロピル)ベンズオキサ
ゾリノン0.03モルをアセトニトリル100an
に溶解する。モルホリン5.2cm3を加え、混合物を
還流の下に、48時間撹拌する。
混合物を冷却させ、水切りし、濾液を蒸発させ、残留物
を水中に取り入れ、混合物を19%強度水酸化ナトリウ
ムでアルカリ性にする。水性相はクロロホルムで抽出し
、抽出液を塩化カルシウム上で乾燥させ、濾過し、次い
で蒸発乾燥させる。
を水中に取り入れ、混合物を19%強度水酸化ナトリウ
ムでアルカリ性にする。水性相はクロロホルムで抽出し
、抽出液を塩化カルシウム上で乾燥させ、濾過し、次い
で蒸発乾燥させる。
残留物を無水クロロホルムに取り、硫酸メチル0.03
モルを加える。この混合物を還流の下に、1時間撹拌す
る。生成物が沈殿する。この生成物を水切りし、次いで
エタノール中で再結晶させる。
モルを加える。この混合物を還流の下に、1時間撹拌す
る。生成物が沈殿する。この生成物を水切りし、次いで
エタノール中で再結晶させる。
収率:65%
融点=142℃。
本発明の誘導体の薬理学的研究
例37
急性毒性の試験
急性毒性は、−群8匹のマウス(体重26±2g)に対
し、1000■/kgの投与量で経口投与した後に評価
した。動物は第−日目の間、規則的間隔で、および処置
後の2週間の毎日、観察した。
し、1000■/kgの投与量で経口投与した後に評価
した。動物は第−日目の間、規則的間隔で、および処置
後の2週間の毎日、観察した。
本発明の化合物が完全に無毒性であることは明白である
。1000■/kgの投与量の投与後に、死亡は見られ
なかった。この投与量の投与後に、障害も認められない
。
。1000■/kgの投与量の投与後に、死亡は見られ
なかった。この投与量の投与後に、障害も認められない
。
例38
鎮痛活性の試験
痛みに対する活性は、SIEGMUNDにより開示され
た試験(SIEGMtlNI) E、 A、 、 R1
^、 CADMUSおよびGOLUによるJ、 Phx
rm、 E!+1. Ther、 119. 187
4頁、1954年)に従い、マウス(体重23〜25g
)で評価した。−群12匹の無作為に分けたマウスを、
被験化合物(対照に対しては賦形剤)の経口投与により
処置し、1時間後に、フェニル−p−ベンンゾキノン(
S i gms製)の0.02%強度水性−アルコール
性溶液を腹腔内注射した。もがき動作の数を注射後の5
分〜10分の間、数える。
た試験(SIEGMtlNI) E、 A、 、 R1
^、 CADMUSおよびGOLUによるJ、 Phx
rm、 E!+1. Ther、 119. 187
4頁、1954年)に従い、マウス(体重23〜25g
)で評価した。−群12匹の無作為に分けたマウスを、
被験化合物(対照に対しては賦形剤)の経口投与により
処置し、1時間後に、フェニル−p−ベンンゾキノン(
S i gms製)の0.02%強度水性−アルコール
性溶液を腹腔内注射した。もがき動作の数を注射後の5
分〜10分の間、数える。
得られた活性パーセンテージを各投与量毎に評価した(
対照に対する処置動物におけるもがき動作の数の減少%
)。50%活性を生じる投与量であるED5oを各化合
物に関して測定した。
対照に対する処置動物におけるもがき動作の数の減少%
)。50%活性を生じる投与量であるED5oを各化合
物に関して測定した。
本発明の若干の化合物が非常に有利な鎮痛活性を有する
ことが見い出された。たとえば、例6の化合物のE D
s aは5■/kgの域にある。
ことが見い出された。たとえば、例6の化合物のE D
s aは5■/kgの域にある。
比較の目的で、フランス国特許73/23.280に記
載の誘導体を100■/kgの投与量で投与すると、比
較試験で、25〜60%程度の鎮痛効果%を生じ、また
この同一のSiegmundの試験において、フランス
国特許80/20.861に記載の化合物の中で、最も
有利な活性を有する化合物は9■/ kgのE D 5
Qを示した。従って、本発明の化合物は最も有利な化合
物の活性よりもほぼ2倍大きい活性を有する。
載の誘導体を100■/kgの投与量で投与すると、比
較試験で、25〜60%程度の鎮痛効果%を生じ、また
この同一のSiegmundの試験において、フランス
国特許80/20.861に記載の化合物の中で、最も
有利な活性を有する化合物は9■/ kgのE D 5
Qを示した。従って、本発明の化合物は最も有利な化合
物の活性よりもほぼ2倍大きい活性を有する。
例39
抗炎症活性の試験
本発明の化合物の抗炎症活性を、WINTER,C,^
E、^、 RISLEYおよびG、 N、NUSSの方
法(f’roc、 Soc。
E、^、 RISLEYおよびG、 N、NUSSの方
法(f’roc、 Soc。
Exp、Med、、 111. 554頁、1962
年)にもとづく技術に従い、ラットの後肢にカラゲニン
溶液を皮下注射することにより誘発された急性炎症のモ
デルにおいて試験した。−群8匹の無作為に分けたラッ
ト(体重100〜120 g)を被験化合物(対照に対
しては賦形剤)で処置し、1時間後に、カラギニンの0
.5%強度懸濁液(Sigma製タイプIV;0.1m
l/ラット)を局所注射した。
年)にもとづく技術に従い、ラットの後肢にカラゲニン
溶液を皮下注射することにより誘発された急性炎症のモ
デルにおいて試験した。−群8匹の無作為に分けたラッ
ト(体重100〜120 g)を被験化合物(対照に対
しては賦形剤)で処置し、1時間後に、カラギニンの0
.5%強度懸濁液(Sigma製タイプIV;0.1m
l/ラット)を局所注射した。
注射後の3時間目に、各後肢の体積を体積変動測定によ
り(UGOBASILE水体積変動記録計による)、浮
腫を測定する(浮腫=炎症を生じた肢の体積−炎症を生
じていない肢の体積)。
り(UGOBASILE水体積変動記録計による)、浮
腫を測定する(浮腫=炎症を生じた肢の体積−炎症を生
じていない肢の体積)。
本発明の化合物は、この試験で、活性を有していないこ
とが見い出された。これに対して、フランス国特許73
/23,280の化合物は抗炎症活性を有する。
とが見い出された。これに対して、フランス国特許73
/23,280の化合物は抗炎症活性を有する。
例40
レインピン拮抗作用
一群6匹のマウスにおいて、ジゼルピン投与後のレゼル
ピン拮抗作用を評価した。被験化合物は、4時間後に、
腹腔内投与する。対照群には被験化合物を与えない。
ピン拮抗作用を評価した。被験化合物は、4時間後に、
腹腔内投与する。対照群には被験化合物を与えない。
2種のパラメーターについて観察した:直腸温度および
下垂。対照では、レゼルピン投与により、瞼がとじられ
、そして直腸温度が実質的に降下する。
下垂。対照では、レゼルピン投与により、瞼がとじられ
、そして直腸温度が実質的に降下する。
本発明の若干の化合物を投与すると、このレゼルピンの
作用に拮抗した。これは、これらの化合物が抗うつ活性
を有することを示している。
作用に拮抗した。これは、これらの化合物が抗うつ活性
を有することを示している。
例41
抗高血圧活性
BYRONおよびWILSONによって記載された方法
(1938年)に従い、ラットの尾において、動脈血圧
を測定した。この方法は、尾動脈における血流の妨害に
要する圧力を測定することよりなる。
(1938年)に従い、ラットの尾において、動脈血圧
を測定した。この方法は、尾動脈における血流の妨害に
要する圧力を測定することよりなる。
このためには、NARCOタイプPE300電気式血圧
計に連結した空気入りゴム製カフスをラットの尾のつけ
根から2cmの部位につけ、尾動脈を圧迫するようにす
る。
計に連結した空気入りゴム製カフスをラットの尾のつけ
根から2cmの部位につけ、尾動脈を圧迫するようにす
る。
このカフスから下流にlanの動脈部位で、空気入り型
脈拍センサーにより聴脈する。収縮期の血圧値は、カフ
スの空気を抜きつづけている間に、収縮期/拡張期変動
が再び現われる時点で測定される。
脈拍センサーにより聴脈する。収縮期の血圧値は、カフ
スの空気を抜きつづけている間に、収縮期/拡張期変動
が再び現われる時点で測定される。
本発明の化合物はアラビアゴムシロップ中の懸濁液とし
て、1ml/kgの量で経口投与する。
て、1ml/kgの量で経口投与する。
血圧は、処置前とこの処置後の2時間目および24時時
間表に測定する。
間表に測定する。
本発明の若干の化合物が動脈血圧を有意に降下させるこ
とが見い出された。
とが見い出された。
例41
医薬組成物二錠剤
3−メチル−6−(3−モルホリノプロピル)ベンズオ
キサシリノン20mgを含有する錠剤錠剤1000個に
対する製剤処方: 3−メチル−6−(3−モルホリノ
キサシリノン20mgを含有する錠剤錠剤1000個に
対する製剤処方: 3−メチル−6−(3−モルホリノ
Claims (11)
- (1)一般式( I ): ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) [式中、R_1は水素原子を表わすか、あるいはヒドロ
キシル基で置換されていてもよい低級アルキル基を表わ
し、 R_2およびR_3は、同一または異なることができ、 水素原子、 直鎖状または分枝鎖状の低級アルキル基、 直鎖状または分枝鎖状の低級アルケニル基、アリール基
または(低級アルキル)アリール基、ここでアリール部
分は1個または2個以上のハロゲン原子により、あるい
は1個または2個以上のハロゲン原子で置換されていて
もよい低級アルキル基により、または低級アルコキシ基
により置換されていてもよく、あるいは R_2とR_3とは、これらが結合している窒素原子と
一緒になって、飽和または不飽和の単環状または二環状
複素環状系を形成しており、この複素環状系は環1個当
り1個または2個または3個の窒素、酸素またはイオウ
から選ばれるヘテロ原子を含有しており、そして非置換
であるか、またはハロゲンにより、あるいは1個または
2個以上のハロゲン原子で置換されていてもよいアリー
ル、低級アルコキシまたは低級アルキル基により置換さ
れており、ただし、R_2とR_3とは、これらが結合
している窒素原子と一緒になって、1−アリールピペラ
ジン系を形成することはできない、Xは水素原子を表わ
し、 Yは水素原子またはヒドロキシル基を表わし、あるいは R_1がメチル基以外である場合には、XとYとは一緒
に、酸素原子を表わすことができ、 Zは水素原子を表わすか、またはZはYと一緒になって
、π結合を形成することができ、そしてTは水素原子ま
たは低級アルキル基を表わし、上記の基に係り使用され
ている低級の用語は炭素原子1〜6個を有することを表
わす] で示される化合物、それらのエナンチオマー、ジアステ
レオマーおよびエピマー、それらの四級アンモニウム塩
およびそれらの医薬的に許容される酸との付加塩。 - (2)式 I において、XおよびYが同時に水素原子を
表わす化合物、それらのエナンチオマー、ジアステレオ
マーおよびエピマー、それらの四級アンモニウム塩およ
びそれらの医薬的に許容される酸との付加塩である、請
求項1に記載の化合物。 - (3)式 I において、Xが水素原子を表わし、そして
Yがヒドロキシル基を表わす化合物、それらのエナンチ
オマー、ジアステレオマーおよびエピマー、それらの四
級アンモニウム塩およびそれらの医薬的に許容される酸
との付加塩である、請求項1に記載の化合物。 - (4)式 I において、XおよびYが一緒に、酸素原子
を表わす化合物、それらのエナンチオマー、ジアステレ
オマーおよびエピマー、それらの四級アンモニウム塩お
よびそれらの医薬的に許容される酸との付加塩である、
請求項1に記載の化合物。 - (5)式 I において、YがZと一緒に、π結合を形成
している化合物、それらのエナンチオマー、ジアステレ
オマーおよびエピマー、それらの四級アンモニウム塩お
よびそれらの医薬的に許容される酸との付加塩である、
請求項1に記載の化合物。 - (6)3−メチル−6−(3−モルホリノプロピル)ベ
ンズオキサゾリノンおよびその医薬的に許容される酸と
の付加塩である、請求項1および2のうちの一項に記載
の化合物。 - (7)請求項1に記載の一般式 I で示される化合物の
製造方法であって、出発物質として、 式(II): ▲数式、化学式、表等があります▼(II) (式中、R_1′は水素原子または低級アルキル基を表
わす) で示される誘導体を使用し、 この誘導体に、ジメチルホルムアミド溶媒中で、塩化ア
ルミニウムの存在の下に、式(III):▲数式、化学式
、表等があります▼(III) (式中、Tは式( I )について上記した意味を有し、
そしてAはハロゲン原子を表わす) で示される酸クロライドまたは相当する酸無水物を作用
させ、式(IV): ▲数式、化学式、表等があります▼(IV) (式中、R_1′、TおよびAは上記と同一の意味を有
する) で示される誘導体を生成し、この生成物を、所望により
、酸媒質中でトリアルキルシランにより還元し、式(V
): ▲数式、化学式、表等があります▼(V) (式中、R_1′、TおよびAは上記と同一の意味を有
する) で示される誘導体を導き、 得ることが望まれる式( I )で示される誘導体の式に
応じて、 上記式(IV)で示される誘導体または上記式(V)で示
される誘導体に、次いで、アセトン、アセトニトリル、
酢酸エチル、低級脂肪族アルコール、ジオキサン、ベン
ゼンおよびトルエンから好ましく選択される溶媒中で、
室温で選ばれた溶媒の沸点との間の温度において、選択
された下記アミンの過剰量またはトリエチルアミンのよ
うな、生成される水素酸の捕獲剤の存在の下に、 式(VI): ▲数式、化学式、表等があります▼(VI) (式中、R_2およびR_3は式( I )の場合と同一
の意味を有する) で示されるアミンを作用させ、式( I /A):▲数式
、化学式、表等があります▼( I /A) [式中、使用された出発物質が式(IV)で示される誘導
体であるか、または式(V)で示される誘導体であるか
に応じて、 X′およびY′は一緒に、酸素原子を表わすか、または
X′とY′とは、それぞれ同時に、水素原子を表わし、
そして R_1′、R_2、R_3およびTは上記と同一の意味
を有する] で示される誘導体を導き、この生成物を、所望により、
医薬的に許容される酸により塩形成させ、あるいはこの
生成物をX′とY′とが一緒に酸素原子を表わす場合に
は、所望により、 (i)好ましくは低級脂肪族アルコール溶媒中で、アル
カリ金属混合水素化物(たとえば、水素化ホウ素ナトリ
ウム)、またはアルカリ金属混合シアノ水素化物(たと
えば、水素化シアノホウ素ナトリウム)から選ばれる水
素添加剤で処理し、式( I )で示される誘導体の特定
の場合に相当し、そしてTが水素原子を表わさない場合
には、主としてトレオ配置にある、式( I /B): ▲数式、化学式、表等があります▼( I /B) (式中、R_1′、R_2、R_3およびTは上記と同
一の意味を有し、Xは水素原子を表わし、Yはヒドロキ
シル基を表わし、そしてZは水素原子を表 わす) で示される誘導体を導き、この生成物は、所望により、
その異性体を分離し、そして(または)医薬的に許容さ
れる酸により塩形成させ、あるいは(ii)低級脂肪族
アルコールまたはジオキサンから選ばれる溶媒中で、加
圧下に、加熱しながら接触水素添加し、Tが水素原子を
表わさない場合には、実質的にエリスロ配置にある、上
記式( I /B)で示される誘導体を導き、この生成物
は、所望により、その異性体を分離し、そして(または
)相当する場合には、医薬的に許容される酸により塩形
成させ、 式( I /B)で示される誘導体は、これを得た方法に
関係なく、所望により、好ましくは水素酸化合物から選
ばれる脱水剤で処理し、式( I )で示される誘導体の
特別の場合に相当し、主としてトランス異性体形である
、式( I /C): ▲数式、化学式、表等があります▼( I /C) (式中、R_1′、R_2、R_3およびTは上記と同
一の意味を有し、Xは水素原子を表わし、そしてZはY
と一緒に、π結合を形成している) で示される誘導体を導き、所望により、この生成物のシ
ス/トランス異性体を、シリカカラムにおけるクロマト
グラフィまたは結晶化などの慣用の技法によって分離し
、そして生成物はまた、所望により、医薬的に許容され
る酸により塩形成させることができ、 上記式( I /A)、式( I /B)または式( I /C
)で示される誘導体は、(i)R_1′が水素原子を表
わす場合には、強塩基の存在の下に、式X−(CH_2
)_n−OH(式中、Xは水素原子であり、そしてnは
1〜6である)で示される誘導体で処理し、式( I )
において、R_1がヒドロキシル基で置換されている低
級アルキル基である相当する化合物を導き、(ii)所
望により、式( I )で示される誘導体を硫酸メチルな
どの慣用のアルキル化剤で処理し、四級アンモニウム塩
を生成することができる、 ことを特徴とする製造方法。 - (8)請求項1に記載の式 I において、R_1が低級
アルキル基を表わす相当する誘導体を製造する方法であ
って、式(II): ▲数式、化学式、表等があります▼(II) (式中、R_1_1は低級アルキル基を表わす)で示さ
れる誘導体を、ポリリン酸の存在の下に、式(VII): ▲数式、化学式、表等があります▼(VII) (式中、Tは式( I )の場合と同一の意味を有する) で示される酸、あるいはこの酸の相当するクロライドま
たは無水物でアシル化し、式(VIII):▲数式、化学式
、表等があります▼(VIII) (式中、R_1_1は低級アルキル基を表わし、そして
Tは式( I )の場合と同一の意味を有する)で示され
る誘導体を生成し、この生成物を次いで、(i)トリオ
キシメチレンの存在の下に、式(VI): ▲数式、化学式、表等があります▼(VI) (式中、R_2およびR_3は、式( I )の場合と同
一の意味を有する) で示されるアミンで処理し、式( I /A)で示される
誘導体の特定の場合に相当する、式( I /A1): ▲数式、化学式、表等があります▼( I /A1) (式中、R_1_1は低級アルキル基を表わし、R_2
、R_3およびTは、式( I )の場合と同一の意味を
有し、 XおよびYは、一緒に、酸素原子を表わし、そして Zは水素原子を表わす) で示される誘導体を生成し、あるいは (ii)無水酢酸の存在の下に、ビス(ジメチルアミノ
)メタンで処理し、式(IX): ▲数式、化学式、表等があります▼(IX) (式中、Tは式( I )の場合と同一の意味を有し、そ
してR_1_1は低級アルキル基を表わす)で示される
化合物を生成し、この生成物を、極性溶媒中で、室温と
反応媒質の沸点との間の温度において、式(VI)で示さ
れるアミンで処理し、上記定義のとおりの式( I /A
1)で示される誘導体を生成し、この生成物を、Tが水
素原子を表わさない場合には、所望により、その異性体
に分離し、この生成物を、所望により、医薬的に許容さ
れる酸により塩形成させ、そしてまた、所望により、こ
の生成物を、 (イ)好ましくは低級脂肪族アルコール媒質中で、水素
添加剤、好ましくはアルカリ金属混合水素化物またはア
ルカリ金属混合シアノ水素化物、たとえば水素化ホウ素
ナトリウムまたは水素化シアノホウ素ナトリウムなどで
処理し、式( I )で示される誘導体の特定の場合に相
当し、主としてトレオ配置(Tが水素原子を表わさない
場合)である、式( I /B): ▲数式、化学式、表等があります▼( I /B) (式中、R_1_1、R_2、R_3およびTは、式(
I )の場合と同一の意味を有し、 Xは水素原子を表わし、 Yはヒドロキシル基を表わし、そして Zは水素原子を表わす) で示される誘導体を導き、この生成物は、所望により、
その異性体に分離し、そしてこの生成物は医薬的に許容
される酸により塩形成させることが、でき、あるいは (ロ)低級脂肪族アルコールまたはジオキサンから選ば
れる溶媒中で、接触水素添加し、主としてエリスロ配置
(Tが水素原子を表わさない場合)である、式( I /
B)で示される誘導体を導き、この生成物は、所望によ
り、その異性体に分離し、そしてこの生成物は、相応す
る場合に、医薬的に許容される酸により塩形成させるこ
とができ、式( I /B)で示される誘導体は、場合に
より、好ましくは水素酸から選ばれる脱水剤で処理し、
式( I )で示される誘導体の特定の場合に相当し、主
としてトランス異性体の形の、式( I /C):▲数式
、化学式、表等があります▼( I /C) (式中、R_1_1、R_2、R_3およびTは、式(
I )の場合と同一の意味を有し、 Xは水素原子を表わし、そして ZはYとπ結合を形成している) で示される誘導体を導き、所望により、このシス/トラ
ンス異性体を、シリカカラムにおけるクロマトグラフィ
または結晶化などの慣用の技法により分離し、この生成
物は、所望により、医薬的に許容される酸により塩形成
させることができ、この生成物は、所望により、好まし
くは室温で、大気圧の下に、低級脂肪族アルコールまた
はジオキサン媒質中でラネーニッケルの存在の下に、接
触水素添加反応させ、式( I /D): ▲数式、化学式、表等があります▼( I /D) (式中、R_1_1、R_2、R_3およびTは、上記
と同一の意味を有し、そして X、YおよびZは、それぞれ同時に、水素原子を表わす
) で示される誘導体を生成し、この生成物は、場合により
、Tが水素原子を表わさない場合には、その異性体を分
離し、そしてこの生成物は、所望により、医薬的に許容
される酸により塩形成させ、あるいは上記のようなアル
キル化剤の作用により四級アンモニウム塩に変換する、 ことを特徴とする、製造方法。 - (9)請求項8に記載の式( I /D)で示される誘導
体の製造方法であって、式(IX): ▲数式、化学式、表等があります▼(IX) (式中、R_1_1およびTは、式( I )の場合と同
一の意味を有する) で示される誘導体を水素酸で処理し、式(IV):▲数式
、化学式、表等があります▼(IV) (式中、R_1_1およびTは上記と同一の意味を有し
、そしてAは式(III)の場合と同一の意味を有する)
で示される誘導体を生成し、所望により、この生成物を
、Tが水素原子を表わさない場合には、その異性体を分
離し、 この生成物を、酸媒質中でトリアルキルシリカで処理し
、式(V): ▲数式、化学式、表等があります▼(V) (式中、R_1_1およびTは、上記と同一の意味を有
し、そしてAは式(III)の場合と同一の意味を有する
) で示される誘導体を導き、 この生成物を、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル
、低級脂肪族アルコール、ジオキサン、ベンゼンおよび
トルエンから選択すると好ましい溶媒中で、室温と選ば
れた溶媒の沸点との間の温度において、選ばれた下記ア
ミンの過剰量または生成される水素酸用の捕獲剤の存在
の下に、式(VI): ▲数式、化学式、表等があります▼(VI) (式中、R_2およびR_3は式( I )の場合と同一
の意味を有する) で示されるアミンで処理し、請求項8に記載の式( I
/D)で示される誘導体を導き、所望により、この生成
物は、その異性体を分離し、そして所望により、この生
成物を医薬的に許容される酸により塩形成させ、あるい
はこの生成物をアルキル化剤の作用により四級アンモニ
ウム塩に変換する、ことを特徴とする製造方法。 - (10)活性成分として、請求項1〜6のいずれか一項
に記載の化合物の少なくとも一種を、医薬的に許容され
る、無毒性の不活性ベヒクルまたは賦形剤の一種または
二種以上と組合せて含有する医薬組成物。 - (11)活性成分として、請求項1〜6のいずれか一項
に記載の化合物の少なくとも一種を含有し、痛み、中枢
神経系の障害または動脈高血圧の処置に使用できる、請
求項10に記載の医薬組成物。
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