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Fachgebit
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Die
vorliegende Erfindung betrifft tricyclische Verbindungen und pharmazeutisch
verträgliche
Salze davon, welche die Wirkung aufweisen, die Zeitintervalle zwischen
Miktionen, die hervorgerufen werden, wenn sich die Blase füllt, zu
verlängern.
Die Verbindungen sind zur Behandlung oder Linderung von häufiger Blasenentleerung,
Harninkontinenz, Harndrang oder einem Gefühl von Resturin, verursacht
durch verschiedene Arten von Erkrankungen oder Zuständen wie
neurogene Blase und instabile Blase, nützlich.
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Stand der Technik
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Die
japanische veröffentlichte
ungeprüfte
Patentanmeldung Nr. 286915/93 (
EP
524781 ) offenbart N-substituierte Propanamidderivate, welche
zur Behandlung von Harninkontinenz nützlich sind.
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Offenbarung der Erfindung
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Eine
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, neue tricyclische Verbindungen
bereitzustellen, welche als therapeutische Mittel für häufige Blasenentleerung
und Harninkontinenz nützlich
sind.
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Die
vorliegende Erfindung betrifft tricyclische Verbindungen der allgemeinen
Formel (I):
[wobei R
1 Wasserstoff,
C
1-C
6-Alkyl, gegebenenfalls
substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, welche gleich oder voneinander
verschieden sind und ausgewählt
sind aus der Gruppe A, C
1-C
6- Alkoxy, gegebenenfalls
substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, welche gleich oder voneinander
verschieden sind und ausgewählt
sind aus der Gruppe A oder Halogen, darstellt;
X
1-X
2-X
3 CR
5=CR
6-CR
7=CR
8 (wobei
R
5, R
6, R
7 und R
8, welche
gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils Wasserstoff,
C
1-C
6-Alkyl darstellen,
gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, welche gleich
oder voneinander verschieden sind und ausgewählt sind aus der Gruppe A,
Hydroxy, C
1-C
6-Alkoxy,
gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, welche gleich
oder voneinander verschieden sind und ausgewählt sind aus der Gruppe A,
Nitro, Amino, Mono-(C
1-C
6-Alkyl)-substituiertem
Amino, Di-(C
1-C
6-Alkyl)-substituiertem
Amino, C
1-C
6-Alkanoylamino,
gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, welche gleich oder
voneinander verschieden sind und ausgewählt sind aus der Gruppe A oder
Halogen), N(O)
m=CR
5-R
6=CR
7 (wobei R
5, R
6 und R
7 die gleichen Bedeutungen, wie vorstehend
definiert, aufweisen und m 0 oder 1 darstellt), CR
5=CR
6-N(O)
m=CR
7 (wobei R
5, R
6, R
7 und m die gleichen
Bedeutungen, wie vorstehend definiert, aufweisen), CR
5=CR
6-CR
7=N(O)
m (wobei R
5, R
6, R
7 und m die gleichen
Bedeutungen, wie vorstehend definiert, aufweisen), CR
5=CR
6-O (wobei R
5 und
R
6 die gleichen Bedeutungen, wie vorstehend
definiert, aufweisen), -O-CR
7=CR
8 (wobei R
7 und R
8 die gleichen Bedeutungen, wie vorstehend
definiert, aufweisen), S-CR
7=CR
8 (wobei
R
7 und R
8 die gleiche
Bedeutungen, wie vorstehend definiert, aufweisen) oder O-CR
7=N (wobei R
7 die
gleiche Bedeutung, wie vorstehend definiert, aufweist) darstellt;
R
2 Wasserstoff, C
1-6-Alkyl,
gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, welche gleich
oder voneinander verschieden sind und ausgewählt sind aus der Gruppe A,
C
2-C
6-Alkenyl, gegebenenfalls
substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, welche gleich oder voneinander
verschieden sind und ausgewählt
sind aus der Gruppe A, Trifluormethyl, C
1-C
6-Alkoxy, gegebenenfalls substituiert mit
1 bis 3 Substituenten, welche gleich oder voneinander verschieden
sind und ausgewählt
sind aus der Gruppe A, Amino, Mono-(C
1-C
6-Alkyl)-substituiertem Amino, gegebenenfalls
substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, welche gleich oder voneinander
verschieden sind und ausgewählt
sind aus der Gruppe A, Di-(C
1-C
6-Alkyl)-substituiertem
Amino, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, welche
gleich oder voneinander verschieden sind und ausgewählt sind
aus der Gruppe A, Aryl, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3
Substituenten, welche gleich oder voneinander verschieden sind und
ausgewählt
sind aus der Gruppe B, Heteroaryl, gegebenenfalls substituiert mit
1 bis 3 Substituenten, welche gleich oder voneinander verschieden
sind und ausgewählt
sind aus der Gruppe B, Aralkylamino, gegebenenfalls substituiert
mit 1 bis 3 Substituenten, welche gleich oder voneinander verschieden
sind und ausgewählt
sind aus der Gruppe B, Arylamino, gegebenenfalls substituiert mit
1 bis 3 Substituenten, welche gleich oder voneinander verschieden
sind und ausgewählt
sind aus der Gruppe B, einem alicyclischen heterocyclischen Rest,
gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, welche gleich
oder voneinander verschieden sind und ausgewählt sind aus der Gruppe C,
einem N-substituierten heterocyclischen Rest, gegebenenfalls substituiert
mit 1 bis 3 Substituenten, welche gleich oder voneinander verschieden
sind und ausgewählt
sind aus der Gruppe C oder
![Figure 00030001](https://patentimages.storage.***apis.com/28/ba/ac/ad6a6dbe0efee3/00030001.png)
(wobei n 0 oder 1 ist; R
3 und R
4, welche
gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils Wasserstoff, C
1-C
6-Alkyl, gegebenenfalls
substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, welche gleich oder voneinander
verschieden sind und ausgewählt
sind aus der Gruppe A, einem cyclischen Alkyl, gegebenenfalls substituiert
mit 1 bis 3 Substituenten, welche gleich oder voneinander verschieden
sind und ausgewählt
sind aus der Gruppe A, Aryl, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis
3 Substituenten, welche gleich oder voneinander verschieden sind
und ausgewählt
sind aus der Gruppe B, Aralkyl, gegebenenfalls substituiert mit
1 bis 3 Substituenten, welche gleich oder voneinander verschieden
sind und ausgewählt
sind aus der Gruppe B oder Trifluormethyl, darstellen oder R
3 und R
4 kombiniert
werden können,
um ein cyclisches Alkyl zu bilden; und Q Hydroxy, C
1-C
6-Alkoxy, gegebenenfalls substituiert mit
1 bis 3 Substituenten, welche gleich oder voneinander verschieden
sind und ausgewählt
sind aus der Gruppe A, Amino oder Halogen, darstellt), darstellt;
und
wenn R
2 Wasserstoff, C
2-C
6-Alkenyl, gegebenenfalls substituiert mit
1 bis 3 Substituenten, welche gleich oder voneinander verschieden
sind und ausgewählt
sind aus der Gruppe A, Trifluormethyl, C
1-C
6-Alkoxy, gegebenenfalls substituiert mit
1 bis 3 Substituenten, welche gleich oder voneinander verschieden
sind und ausgewählt
sind aus der Gruppe A, Amino, Mono-(C
1-C
6-Alkyl)-substituiertem Amino, gegebenenfalls
substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, welche gleich oder voneinander
verschieden sind und ausgewählt
sind aus der Gruppe A, Di-(C
1-C
6-Alkyl)-substituiertem
Amino, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, welche gleich
oder voneinander verschieden sind und ausgewählt sind aus der Gruppe A,
Aryl, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, welche
gleich oder voneinander verschieden sind und ausgewählt sind
aus der Gruppe B, Heteroaryl, gegebenenfalls substituiert mit 1
bis 3 Substituenten, welche gleich oder voneinander verschieden
sind und ausgewählt
sind aus der Gruppe B, Aralkylamino, gegebenenfalls substituiert
mit 1 bis 3 Substituenten, welche gleich oder voneinander verschieden
sind und ausgewählt
sind aus der Gruppe B, Arylamino, gegebenenfalls substituiert mit
1 bis 3 Substituenten, welche gleich oder voneinander verschieden sind
und ausgewählt
sind aus der Gruppe B, einem alicyclischen heterocyclischen Rest,
gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, welche gleich
oder voneinander verschieden sind und ausgewählt sind aus der Gruppe C,
einem N-substituierten heterocyclischen Rest, gegebenenfalls substituiert
mit 1 bis 3 Substituenten, welche gleich oder voneinander verschieden
sind und ausgewählt
sind aus der Gruppe C oder
![Figure 00040001](https://patentimages.storage.***apis.com/76/61/86/585c1792d386b8/00040001.png)
(wobei n, R
3,
R
4 und Q jeweils die gleichen Bedeutungen,
wie vorstehend definiert, aufweisen), darstellt,
Y -CH
2SO
2-, -SCH
2-, -SOCH
2-, -SO
2CH
2- oder -OCH
2- darstellt;
und wenn R
2 C
1-C
6-Alkyl, gegebenenfalls
substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, welche gleich oder voneinander verschieden
sind und ausgewählt
sind aus der Gruppe A, darstellt,
Y -CH
2SO
2-, -SCH
2-, -SOCH
2- oder -SO
2CH
2- darstellt];
oder ein pharmazeutisch
verträgliches
Salz davon,
wobei die Gruppe A aus Hydroxy, Halogen, Nitro,
Amino, Mono-(C
1-C
6-Alkyl)-substituiertem
Amino, Di-(C
1-C
6-Alkyl)-substituiertem
Amino und C
1-C
6-Alkoxy
besteht,
Gruppe B aus C
1-C
6-Alkyl,
Hydroxy, Amino und Halogen besteht und
Gruppe C aus C
1-C
6-Alkyl, Hydroxy
und Halogen besteht.
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Nachstehend
werden die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) als Verbindungen
(I) bezeichnet, und dasselbe gilt für die Verbindungen der anderen
Formelziffern.
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In
den Definitionen jeder Gruppe in der allgemeinen Formel (I) schließt das C1-6-Alkyl geradkettige oder verzweigte Alkylreste
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl,
Butyl, Isobutyl, sek-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Hexyl, 1,2,2-Trimethylpropyl
und dergleichen ein. Das Halogen bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder
Iod. Die Alkyleinheit von C1-6-Alkoxy, von
Mono-(C1-C6-Alkyl)-substituiertem
Amino und von Di-(C1-C6-Alkyl)-substituiertem Amino
weist die gleiche Bedeutung wie das vorstehende C1-6-Alkyl
auf. Das C1-6-Alkanoyl von C1-6-Alkanoylamino
schließt
Alkanoylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen wie Formyl, Acetyl, Propanoyl,
Butanoyl, Pentanoyl, 2,2-Dimethylpropanoyl und dergleichen ein.
Das C1-6-Alkenyl schließt geradkettige oder verzweigte
Alkenylreste mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen wie Vinyl, Alkyl, 1-Propenyl,
Methacryl, 1-Butenyl, Crotyl, Pentenyl, Hexenyl und dergleichen
ein. Das Aryl schließt
Phenyl, Naphthyl und dergleichen ein, und das Heteroaryl schließt Pyridyl,
Furyl, Thienyl, Chinolyl, Imidazolyl, Benzimidazolyl, Thiazolyl
und dergleichen ein. Das Aralkyl schließt Aralkylreste mit 7 bis 12
Kohlenstoffatomen wie Benzyl, Phenethyl, Naphthylmethyl und dergleichen
ein. Der alicyclische heterocyclische Rest schließt Tetrahydrofuryl,
Tetrahydrothienyl, Chromanyl und dergleichen ein. Der N-substituierte
heterocyclische Rest ist ein heterocyclischer Ring, der 1 bis 2
Stickstoffatome darin enthält,
welche Heteroatome wie 0 und S enthalten können, das Stickstoffatom ist
an die angrenzende Carbonylgruppe gebunden. Der N-substituierte
heterocyclische Rest schließt
zum Beispiel Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Piperidino, Morpholino,
Thiomorpholino und Oxazolyl ein. Das cyclische Alkyl schließt cyclische
Alkylreste mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen wie Cyclopropyl, Cyclobutyl,
Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl und dergleichen
ein.
-
Als
R1 werden Wasserstoff, substituiertes oder
unsubstituiertes C1-6-Alkoxy und Halogen
bevorzugt. Besonders bevorzugt wird Wasserstoff.
-
Als
Y werden -CH2SO2-,
-SO2CH2- oder -OCH2- bevorzugt. Besonders bevorzugt wird -CH2SO2-.
-
Als
X1-X2-X3 werden
S-CR7=CR8 (wobei
R7 und R8 die gleichen
Bedeutungen, wie vorstehend definiert, aufweisen) und CR5=CR6-CR7=CR8 (wobei R5, R6, R7 und R8 die gleichen Bedeutungen, wie vorstehend
definiert, aufweisen) bevorzugt. Besonders bevorzugt wird S-CR7=CR8 (wobei R7 und R8 die gleichen
Bedeutungen, wie vorstehend definiert, aufweisen).
-
Als
R
2 wird
(wobei n, R
3,
R
4 und Q die gleichen Bedeutungen, wie vorstehend
definiert, aufweisen) bevorzugt. Besonders bevorzugt wird
-
Die
pharmazeutisch verträglichen
Salze der Verbindungen (I) schließen pharmazeutisch verträgliche saure
Additionssalze ein. Beispiele für
pharmazeutisch verträgliche
saure Additionssalze sind anorganische saure Additionssalze wie
Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid, Nitrat, Sulfat, Phosphat
und dergleichen und organische saure Additionssalze wie Formiat,
Acetat, Benzoat, Maleat, Fumarat, Succinat, Tartrat, Citrat, Oxalat,
Glyoxylat, Aspartat, Methansulfonat, Ethansulfonat, Benzolsulfonat
und dergleichen.
-
Die
Herstellungsverfahren zur Herstellung der Verbindungen (I) werden
nachstehend beschrieben.
-
Verfahren 1
-
Verbindung
(Ia), d.h. Verbindung (I), in welcher Y -OCH
2-
ist, und Verbindung (Ib), d.h. Verbindung (I), in welcher Y -SCH
2- ist, können
gemäß den nachstehenden
Reaktionsstufen hergestellt werden.
- (In
den Formeln stellt Z O oder S dar, und R1,
R2 und X1-X2-X3 weisen die gleichen
Bedeutungen, wie vorstehend definiert, auf.)
-
Verbindung
(Ia) und Verbindung (Ib) können
durch Behandeln von Verbindung (II) mit einer äquivalenten Menge eines Halogenierungsmittel
wie Thionylchlorid oder Oxalylchlorid in einem inerten Lösungsmittel wie
Dichlormethan, Dichlorethan, Tetrachlorethan oder Dimethylacetamid
bei einer Temperatur zwischen –20°C und 0°C für 5 Minuten
bis 12 Stunden und anschließender
Umsetzung der erhaltenen Substanz mit Verbindung (III) bei einer
Temperatur zwischen 0°C
und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels für 5 Minuten
bis 24 Stunden oder durch Umsetzung eines im Handel erhältlichen
Säureanhydrids
oder Säurechlorids,
welches Verbindung (II) entspricht, mit Verbindung (III) unter den
vorstehenden Bedingungen erhalten werden.
-
Verbindung
(Ic), d.h. Verbindung (I), in welcher Y -SOCH2-
ist, kann auch durch Behandeln von Verbindung (Ib), d.h. Verbindung
(I), in welcher Y -SCH2- ist, mit einer äquivalenten
Menge eines Oxidationsmittels wie 3-Chlorperbenzoesäure in einem
Lösungsmittel
wie Dichlormethan oder Chloroform bei einer Temperatur zwischen
0°C und
dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels
für 1 bis
24 Stunden gemäß einem
bekannten Verfahren erhalten werden.
-
Die
Ausgangsverbindung (II) kann im Handel erhältlich sein oder kann gemäß dem in
J. Chem. Soc., 2329 (1951) beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Die Ausgangsverbindung (III) kann gemäß dem Verfahren, welches in
dem nachstehenden Verfahren 2 beschrieben wird, hergestellt werden.
-
Verfahren 2
-
Verbindung
(III) kann gemäß den nachstehenden
Reaktionsstufen hergestellt werden.
- (In
den Formeln weisen R1, X1-X2-X3 und Z die gleichen
Bedeutungen, wie vorstehend definiert, auf.)
-
Verbindung
(V) kann durch Reduzieren der Nitrogruppe von Verbindung (IV) mit
einem Reduktionsmittel wie reduziertem feinverteiltem Eisen in einem
Lösungsmittelgemisch
aus Wasser und einem Lösungsmittel wie
Methanol oder Ethanol bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur
und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels für 1 bis
24 Stunden erhalten werden und dann Umsetzen des erhaltenen Amins
mit einem Acetylierungsmittel wie Essigsäureanhydrid oder Acetylchlorid
in einem inerten Lösungsmittel
wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylacetamid
oder Dichlormethan in der Gegenwart einer Base wie Pyridin, Triethylamin
oder Diisopropylethylamin bei einer Temperatur zwischen 0°C und dem
Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels
für 1 bis
24 Stunden. Die Ausgangsverbindung (IV) kann im Handel erhältlich sein
oder kann gemäß dem in
J. Org. Chem., Bol. 52, 129 (1987), Syn. Commun., Bol. 24, 1789
(1994) usw. beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
-
Verbindung
(VII) kann durch Erhitzen der Verbindung (V) und einem aus Verbindung
(VI) hergestellten Natriumsalz ohne ein Lösungsmittel oder durch Umsetzen
der Verbindung (V) mit dem Natriumsalz in einem inerten Lösungsmittel
wie Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid,
Toluol oder Xylol bei einer Temperatur zwischen 0°C und dem
Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels
für 1 bis 24
Stunden erhalten werden.
-
Verbindung
(Iaa), d.h. Verbindung (I), in welcher Y -OCH
2-
ist und R
2 eine Methylgruppe ist, und Verbindung
(Iba), d.h. Verbindung (I), in welcher Y -SCH
2 ist
und R
2 eine Methylgruppe ist, kann durch
Behandeln von Verbindung (VII) mit Trifluoressigsäureanhydrid
in einem inerten Lösungsmittel
wie Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan, Tetrachlorethan, Nitrobenzol,
Schwefelkohlenstoff oder o-Dichlorbenzol bei einer Temperatur zwischen –15°C und Raumtemperatur
gemäß dem in
der Japanischen Veröffentlichten
Ungeprüften
Patentanmeldung Nr. 91040/90 (
EP
345747 ) usw. beschriebenen Verfahren hergestellt werden,
um das entsprechende Säureanhydrid
zu ergeben und dann wird das erhaltene Säureanhydrid ohne Isolierung
aus dem Lösungsmittel
in der Gegenwart von 0,1 bis einem Äquivalent einer Lewis-Säure wie Bortrifluoriddiethyletherat,
Aluminiumchlorid oder Titantetrachlorid oder einer Protonen-Säure wie
Schwefelsäure,
Trifluoressigsäure,
Methansulfonsäure
oder Trifluormethansulfonsäure
bei einer Temperatur zwischen 0°C
und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels einer Ringschlussreaktion
unterzogen.
-
Verbindung
(III) kann durch Rückflusserhitzen
von Verbindung (Iaa) oder Verbindung (Iba) in einem Lösungsmittelgemisch
aus Wasser und einem Lösungsmittel
wie Methanol oder Ethanol oder ohne ein Lösungsmittel in der Gegenwart
von konzentrierter Salzsäure
erhalten werden.
-
Verbindung
(III) kann auch durch Durchführen
der vorstehenden Umsetzungen in einer anderen Reihenfolge synthetisiert
werden. Das heißt,
Verbindung (VIII) kann durch Umsetzen der Verbindung (IV) mit einem
aus Verbindung (VI) hergestellten Natriumsalz gemäß dem Verfahren
zum Erhalt von Verbindung (VII) aus Verbindung (V) erhalten werden.
Verbindung (IX) kann durch Unterziehen von Verbindung (VIII) einer
Ringschlussreaktion gemäß dem Verfahren
zum Erhalt von Verbindung (Iaa) und Verbindung (Iba) aus Verbindung (VII)
erhalten werden. Verbindung (III) kann durch Reduzieren der Nitrogruppe
von Verbindung (IX) gemäß dem Verfahren
zur Reduzierung der Nitrogruppe von Verbindung (IV) erhalten werden.
-
Verfahren 3
-
Verbindung
(VII) kann auch gemäß den nachstehenden
Reaktionsstufen hergestellt werden.
- (In
den Formeln weisen R1, X1-X2-X3 und Z die gleichen
Bedeutungen, wie vorstehend definiert, auf.)
-
Verbindung
(XI) kann durch Rückflusserhitzen
des entsprechenden Startmaterials (X) wie Ethyl-2-nitro-6-methylbenzoat, welches im
Handel erhältlich
ist, in einem Lösungsmittel
wie Tetrachlorkohlenstoff oder 1,2-Dichlorethan in der Gegenwart
eines Radikalinitiators wie Azobisisobutyronitril (AIBN) und einem
Bromierungsmittel wie N-Bromsuccinimid (NBS) für 1 bis 24 Stunden gemäß einem
bekannten Verfahren erhalten werden.
-
Verbindung
(XII) kann durch Umsetzen der Verbindung (XI) mit Verbindung (VI)
in einem inerten Lösungsmittel
wie Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dimethylacetamid
oder Dimethylsulfoxid in der Gegenwart einer Base wie Triethylamin,
Natriummethoxid oder Kaliumcarbonat bei einer Temperatur zwischen –20°C und dem
Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels
für 1 bis
24 Stunden erhalten werden.
-
Verbindung
(XIII) kann durch Reduzieren der Nitrogruppe von Verbindung (XII)
mit einem Reduktionsmittel wie reduziertem Eisen in einem Lösungsmittelgemisch
aus Wasser und einem Lösungsmittel
wie Methanol oder Ethanol bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur
und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels für 1 bis
24 Stunden und dann Umsetzen des erhaltenen Amins mit einem Acetylierungsmittel
wie Essigsäureanhydrid
oder Acetylchlorid in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran,
Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Dichlormethan in der Gegenwart
einer Base wie Pyridin, Triethylamin oder Diisopropylamin bei einer
Temperatur zwischen 0°C
und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels für 1 bis
24 Stunden erhalten werden.
-
Verbindung
(VII) kann durch Hydrolyse von Verbindung (XIII) in einem Lösungsmittelgemisch
aus Wasser und einem Lösungsmittel
wie Methanol, Ethanol, Dioxan oder Tetrahydrofuran in der Gegenwart
einer Base wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid
bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt
des verwendeten Lösungsmittels
für 5 Minuten
bis 24 Stunden erhalten werden.
-
Verbindung
(XIV) kann durch Behandeln von Verbindung (XII) gemäß dem Verfahren
erhalten werden, durch das Verbindung (VII) aus Verbindung (XIII)
erhalten wurde.
-
Verfahren 4
-
Verbindung
(Id), d.h. Verbindung (I), in welcher Y -CH
2SO
2- ist, und Verbindung (Ie), d.h. Verbindung (I),
in welcher Y -SO
2CH
2-
ist, können
gemäß den nachstehenden
Reaktionsstufen hergestellt werden.
- (In
den Formeln weisen R1, R2 und
X1-X2-X3 die
gleichen Bedeutungen, wie vorstehend definiert, auf.)
-
Verbindung
(Id) oder Verbindung (Ie) kann durch Behandeln von Verbindung (XV)
oder Verbindung (Ib) mit 2 oder mehr Äquivalenten eines Oxidationsmittels
wie 3-Chlorperbenzoesäure oder
Magnesiummonoperoxyphthalat-Hexahydrat in einem inerten Lösungsmittel
wie Dichlormethan, Chloroform, 1,2-Dichlorethan oder 1,1,2,2-Tetrachlorethan
bei einer Temperatur zwischen 0°C
und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels für 1 bis
24 Stunden erhalten werden.
-
Wenn
X1-X2-X3 in
Verbindung (XV) oder Verbindung (Ib) N=CR5-CR6=CR7 (wobei R5, R6 und R7 die gleichen Bedeutungen, wie vorstehend
definiert, aufweisen), CR5=CR6-N=CR7 (wobei R5, R6 und R7 die gleichen
Bedeutungen, wie vorstehend definiert, aufweisen) oder CR5=CR6-CR7=N
(wobei R5, R6 und
R7 die gleichen Bedeutungen, wie vorstehend
definiert, aufweisen) ist, kann Verbindung (Id) oder Verbindung
(Ie), in welcher das Stickstoffatom im Ring oxidiert wird, das heißt X1-X2-X3 wird
durch NO=CR5-CR6=CR7 (wobei R5, R6 und R7 die gleichen
Bedeutungen, wie vorstehend definiert, aufweisen), CR5=CR6-NO=CR7 (wobei R5, R6 und R7 die gleichen Bedeutungen, wie vorstehend
definiert, aufweisen) oder CR5=CR6-CR7=NO (wobei R5, R6 und R7 die gleichen Bedeutungen, wie vorstehend
definiert, aufweisen) dargestellt, durch Variieren der Reaktionsbedingungen,
einschließlich
der Menge an zu verwendendem Oxidationsmittel und der Reaktionstemperatur synthetisiert
werden.
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Verfahren 5
-
Verbindung
(XV) kann gemäß den nachstehenden
Reaktionsstufen hergestellt werden.
- (In
den Formeln weisen R1, R2 und
X1-X2-X3 die
gleichen Bedeutungen, wie vorstehend definiert, auf.)
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Verbindung
(XVI) kann durch Rückflusserhitzen
des entsprechenden Startmaterials wie Methyl-2-methylbenzoat, Methyl-2-methylnicotinat
oder Methyl-3-methylthiophen-2-carboxylat in einem Lösungsmittel
wie Tetrachlorkohlenstoff oder 1,2-Dichlorethan in der Gegenwart
eines Radikalinitiators wie Azobisisobutyronitril (AIBN) und eines
Bromierungsmittels wie N-Bromsuccinimid
(NBS) für
1 bis 24 Stunden gemäß einem
bekannten Verfahren erhalten werden.
-
Verbindung
(XVIII) kann durch Umsetzen eines im Handel erhältlichen Aminothiophenolderivats
(XVII) wie 3-Aminothiophenol mit der vorstehenden Verbindung (XVI)
in einem inerten Lösungsmittel
wie Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dimethylacetamid
oder Dimethylsulfoxid in der Gegenwart einer Base wie Triethylamin,
Natriummethoxid oder Kaliumcarbonat bei einer Temperatur zwischen –20°C und dem Siedepunkt
des verwendeten Lösungsmittels
für 1 bis
24 Stunden erhalten werden.
-
Verbindung
(XIX) kann durch Umsetzen von Verbindung (XVIII) mit einem Acetylierungsmittel
wie Essigsäureanhydrid
oder Acetylchlorid in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran,
Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dichlormethan oder Dimethylsulfoxid
in der Gegenwart einer Base wie Pyridin, Triethylamin oder Diisopropylethylamin
bei einer Temperatur zwischen –20°C und dem
Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels
für 1 bis
24 Stunden erhalten werden.
-
Verbindung
(XX) kann zunächst
durch Hydrolysieren von Verbindung (XIX) in einem Lösungsmittelgemisch
aus Wasser und einem Lösungsmittel
wie Methanol, Ethanol, Dioxan oder Tetrahydrofuran in der Gegenwart
einer Base wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid
bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt
des verwendeten Lösungsmittels
für 5 Minuten
bis 24 Stunden; Behandeln der erhaltenen Carbonsäure mit Trifluoressigsäureanhydrid
in einem inerten Lösungsmittel
wie Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan, Tetrachlorethan, Nitrobenzol,
Schwefelkohlenstoff, Nitromethan oder o-Dichlorbenzol bei einer
Temperatur zwischen –15°C und Raumtemperatur
gemäß dem in
der Japanischen veröffentlichten
ungeprüften
Patentanmeldung Nr. 91040/90 (
EP
345747 ) usw. beschriebenen Verfahren, um das Säureanhydrid
zu ergeben; und dann Unterziehen des erhaltenen Säureanhydrids
einer Ringschlussreaktion ohne Isolierung aus dem Lösungsmittel
in der Gegenwart von 0,1 bis einem Äquivalent einer Lewis-Säure wie Bortrifluorid-diethyletherat,
Aluminiumchlorid oder Titantetrachlorid oder einer Protonensäure wie
Polyphosphorsäure,
Schwefelsäure,
Trifluoressigsäure,
Methansulfonsäure
oder Trifluormethansulfonsäure
bei einer Temperatur zwischen 0°C
und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels erhalten werden.
-
Verbindung
(XXI) kann durch Behandeln von Verbindung (XX) gemäß dem Verfahren
zum Erhalt von Verbindung (III) aus Verbindung (Iaa) und Verbindung
(Iba) in Verfahren 2 erhalten werden.
-
Verbindung
(XV) kann aus Verbindung (XXI) gemäß dem in Verfahren 1 beschriebenen
Verfahren erhalten werden. Wenn R2 Amino,
substituiertes oder unsubstituiertes Niedermonoalkyl-substituiertes
Amino, substituiertes oder unsubstituiertes Niederdialkylsubstituiertes
Amino, substituiertes oder unsubstituiertes Aralkylamino, substituiertes
oder unsubstituiertes Arylamino oder ein substituierter oder unsubstituierter N-substituierter
heterocyclischer Rest ist, kann die gewünschte Verbindung zunächst durch
Umwandeln von Verbindung (XXI) in das entsprechende Carbamat in
einem inerten Lösungsmittel
wie Tetrahydrofuran bei einer Temperatur zwischen 0°C und 25°C durch die
Verwendung von Phenylchlorformiat oder p-Nitrophenylchlorformiat
gemäß dem in
J. Med. Chem., Bol. 39, 304 (1996) usw. beschriebenen Verfahren
und dann Umsetzen des erhaltenen Carbamats mit dem entsprechenden
Amin bei der gleichen Temperatur synthetisiert werden.
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Die
Zwischenprodukte und die gewünschten
Verbindungen in jedem der vorstehend beschriebenen Verfahren können durch
herkömmlich
in der synthetischen organischen Chemie verwendete Reinigungsverfahren,
zum Beispiel Filtration, Extraktion, Waschen, Trocknen, Konzentration,
Umkristallisation und verschiedene Arten der Chromatographie, isoliert
und gereinigt werden. Die Zwischenprodukte können ohne Reinigung der nachfolgenden
Umsetzung unterzogen werden.
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Es
können
Stereoisomere wie geometrische Isomere und optische Isomere für einige
der Verbindungen (I) vorliegen. Alle möglichen Isomere, einschließlich dieser
Isomere und Gemische davon, liegen innerhalb des Bereichs der vorliegenden
Erfindung.
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Für den Fall,
dass ein Salz der Verbindung (I) gewünscht wird und sie in der Form
des gewünschten Salzes
hergestellt wird, kann sie einer Reinigung als solches unterzogen
werden. Für
den Fall, dass eine Verbindung (I) im freien Zustand hergestellt
wird und ihr Salz gewünscht
wird, wird Verbindung (I) in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst oder
suspendiert, und eine Säure
wird dazugegeben, um ein Salz zu bilden, gefolgt von einer Isolation
und Reinigung.
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Die
Verbindungen (I) können
in Form von Addukten mit Wasser oder verschiedenen Lösungsmitteln vorliegen,
welche auch innerhalb des Bereichs der vorliegenden Erfindung sind.
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Beispiele
für Verbindungen
(I) werden in Tabellen 1 bis 3 gezeigt.
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Beste Art und Weise der
Durchführung
der Erfindung
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Die
Wirkung der Verbindungen (I) als therapeutische Mittel bei häufiger Blasenentleerung
und Harninkontinenz wird nachstehend beschrieben. In den nachstehenden
Testbeispielen 1 und 2 wurde der IC50-Wert als
die Konzentration definiert, bei welcher eine Testverbindung 50%
Relaxans der maximalen Detrusormuskelantwort erzeugt.
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Testbeispiel 1
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Männliche
Hartley-Albino-Meerschweinchen (350–550 g) wurden als Versuchstiere
verwendet. Jedes Tier wurde unter Natriumpentobarbitalnarkose zu
Tode ausgeblutet. Der untere Bauchraum wurde geöffnet und seine Blase wurde
positioniert. Das Bindegewebe und das Fettgewebe rund um die Blase
wurden entfernt, und die Blase wurde gewaschen. Nachdem die bilateralen
Beckennerven an der Oberfläche
der Abdominalseite der Blase seziert waren, wurde die Blase am Eingang
der Harnleiter herausgenommen. Die Blase wurde mit einem Krebs-Henseleit-Puffer
[Zusammensetzung (mM): NaCl 118, KCl 4,7, MgSO4 1,2,
KH2PO4 1,2, CaCl2 2,5, NaHCO3 25
und D-Glucose 11,1] gewaschen und dann auf einen mit dem Puffer
durchtränkten
Gazelappen in eine Petrischale gelegt. Die Blasenkuppe und das -dreieck
wurden weggeschnitten. Die Rückseite
der Blase wurde in der Mitte senkrecht mit einer Schere geschnitten,
und die Blase wurde flach auf den Gazelappen gelegt.
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Die
Blasenschleimhaut wurde entfernt. Die Rückseite der Blase wurde senkrecht
geschnitten, um 6 Streifen zu erhalten, welche ca. 2,0 mm breit
und ca. 10 mm lang sind.
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Jeder
Streifen wurde an einem Ende an eine Plastikstange gebunden und
in ein 20 ml Organbad gestellt, das eine Krebs-Henseleit-Lösung enthielt,
welche auf 37°C
gehalten und durch welche kräftig
ein Gasgemisch aus 5% CO2 und 95% O2 gesprudelt wurde. Der pH-Wert der Lösung wurde
auf etwa 7,4 eingestellt. Das andere Ende des Streifens wurde über einen
Seidenfaden an einen Verdrängungsumwandler
(NIHON KODEN TB-611T) gebunden. Der Messwandler wurde mit einem
Polygraph (NIHON KODEN AP-621G) verbunden, und die Änderungen
bei der Zugspannung wurden auf einem Rekorder (YOKOGAWA Typ 3066)
aufgezeichnet. Der Polygraph wurde in 0,5 g/cm unterteilt.
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Nachdem
das Gewebe in dem Puffer für
15 Minuten ohne Vorbelastung inkubiert war, wurde für etwa daran
eine Stunde eine Zugspannung angelegt. Die angelegte Vorbelastungs-Zugspannung
betrug 1,5 g und wurde auf etwa 1 g relaxiert. Die Streifen ließ man äquilibrieren,
bis deren Kontraktionen konstant waren, und die Zugspannung wurde
auf 1 g eingestellt.
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Nach
dieser Äquilibrierungsperiode
wurden 50 mMol/l KCl (der gesamte Inhalt in dem Bad) zugegeben,
und das Gewebe wurde 10 Minuten später gewaschen. KCl wurde zu
dem Gewebe in 30 Minuten-Intervallen gegeben, gefolgt von Waschen
10 min später,
und KCl wurde wiederholt aufgetragen, bis die entwickelte Zugspannung,
die durch das KCl verursacht wird, konstant war. Als bestätigt war,
dass sich das Gewebe durch die Anwendung von KCl konstant zusammenzieht
und nach dem Waschen in den stabilen Zustand relaxiert, wurden wieder
50 mMol/l KCl aufgetragen. Nachdem das Gewebe den stabilen Zustand
erreichte und die Basislinie erhalten wurde, wurde eine Testverbindung
durch das kumulative Verfahren (halbe logarithmische Steigerungen)
aufgetragen. Die Kontaktzeit bei jeder Konzentration betrug 30 Minuten.
Die Aktivität
der Verbindung wurde als die maximale Relaxationsgeschwindigkeit
(%) gegen die durch den Agonisten induzierte Zugspannung ausgedrückt.
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Die
Ergebnisse werden in Tabelle 4 gezeigt.
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In
dem nachstehenden Testbeispiel wurde KCl bei einer anderen Konzentration
als der in Testbeispiel 1 verwendet.
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Testbeispiel 2
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Isolierte
Harnblasenstreifen wurden auf die gleiche Weise wie in Testbeispiel
1 hergestellt, und die Zugspannung des Präparats wurde gemessen. Nachdem
die Zugspannung des Gewebes auf einem stabilen Zustand bei 1 g eingestellt
war, wurden 15 mMol/l KCl aufgetragen. Nachdem bestätigt war,
dass die rhythmische Kontraktion durch KCl auftritt, wurde das Gewebe
gewaschen. Dann wurden wieder 15 mMol/l KCl aufgetragen. Nachdem
die rhythmische, durch KCl induzierte Kontraktion konstant war und
einen stabilen Zustand erreichte, wurde eine Testverbindung durch
das kumulative Verfahren (halbe logarithmische Steigerungen) aufgetragen.
Die Kontaktzeit bei jeder Konzentration betrug 15–30 Minuten.
Die Aktivität
der Verbindung wurde als die maximale Relaxationsgeschwindigkeit
(%) gegen die durch den Agonisten induzierte Zugspannung ausgedrückt.
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Die
Ergebnisse werden in Tabelle 4 gezeigt. Tabelle
4
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Die
Wirkung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung kann auch durch
das nachstehend beschriebene Untersuchungsverfahren nachgewiesen
werden, welches verwendet wird, um die Aktivität, die Abstände zwischen Miktionen zu verlängern, abzuschätzen.
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Testbeispiel 3
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Männliche
Ratten des Stammes SD (200–300
g) wurden als Versuchstiere verwendet. Jedes Tier wurde durch intraperitoneale
Verabreichung von 50 mg/kg Nembutal anästhesiert. Das Haar auf dem
Unterleib, dem Oberschenkel und der Rückseite des Nackens wurde rasiert,
gefolgt von einer Desinfektion mit 70% Ethanol. Die linke Oberschenkelschlagader
der Ratte wurde für
die Insertion eines Katheters in die Oberschenkelschlagader durch
Aufschneiden des Oberschenkels freigelegt. Ein Katheter, gefüllt mit
physiologischer Kochsalzlösung,
die Heparin (1000 Einheiten/ml) enthält, wurde 2–3 cm in die Arterie eingeführt, so
dass sich seine Spitze in der Baucharterie befand. Das distale Ende
des Katheters wurde am Nacken nach außen verlegt, verschlossen und
auf der Haut fest fixiert. Ein Blasenkatheter wurde gemäß dem Verfahren
von Yaksh et al., [Am. J. Physiol., Bol. 251, R1177–1185 (1986)]
implantiert. Die Blase wurde durch einen Mittelbauchschnitt freigelegt.
In die Blasenwölbung
wurde ein kleiner Schnitt gemacht, um ein kleines Loch zu machen.
Ein mit physiologischer Kochsalzlösung gefüllter Katheter wurde in die
Blase hinein gelegt und mit einer Seidenligatur gesichert. Das andere
Ende des Katheters wurde am Nacken nach außen verlegt, nachdem er unter
der Haut durch Verwendung eines Trocars durchgezogen wurde. Das
exponierte Ende des Katheters wurde verschlossen und auf der Haut
fest fixiert. Die Bauchmuskeln und Haut wurden genäht, und
das Versuchstier konnte sich von der Anästhesie erholen.
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Die
Ratte wurde 24–48
Stunden nach der Operation gewogen. Jede Ratte wurde in einen Bollmankäfig (NATSUME
SEISAKUSHO) gelegt, und der Test wurde unter Teileinschränkung durchgeführt. Der
arterielle Katheter wurde mir einem Druckumwandler (NIHON KODEN
DX-300) verbunden,
der zur Messung des Blutdrucks verwendet wird. Der Blasenkatheter
wurde mit einer Spritzenpumpe für
die Infusion der physiologischen Kochsalzlösung und mit einem Druckumwandler
mit PE50-Schlauchmaterial und einem Dreiweg-Sperrhahn verbunden.
Die intravesikale physiologische Infusion einer Kochsalzlösung (0,05
ml/Minute) wurde gestartet und während
des Tests fortgesetzt. Die Änderungen
von Blutdruck, Herzfrequenz und intravesikalem Druck wurden mit
einem Polygraph (NIHON KODEN) aufgezeichnet. Das Versuchstier ließ man sein
Gleichgewicht erlangen (für
ca. 60–120
Minuten), bis sein Miktionsmuster konstant wurde. An diesem Punkt
wurde ein Basalwert jedes Testparameters aufgezeichnet, und der
Ratte wurde zwangsweise eine Testverbindung (0,3% Carboxymethylcellulose
in physiologischer Kochsalzlösung)
in einer Dosis von 1 mg/kg (Körpergewicht) durch
orale Verabreichung gegeben. Die Einflüsse der Verbindung auf die
Testparameter wurden nach der Verabreichung für 5 Stunden beobachtet. Als
Kontrollverbindung wurde Cromakalim verwendet. Das Kontraktionsintervall,
der systemische Blutdruck und die Herzfrequenz wurden nach der Verabreichung
der Verbindung für
5 Stunden in einstündigen
Intervallen gemessen und wurden als die relativen Werte ausgedrückt, basierend auf
den Werten vor der Verabreichung, welche als 100 angesehen wurden.
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Die
Ergebnisse werden in Tabelle 5 und Tabelle 6 gezeigt.
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Verbindung
(I) kann in allgemein verwendeten pharmazeutischen Formen wie Tabletten,
Kapseln und Sirupen hergestellt und oral oder parenteral durch intramuskuläre Injektion,
intravenöse
Injektion, Tropfinfusion oder rektale Verabreichung in der Form
von Suppositorien verabreicht werden. Zur Herstellung dieser pharmazeutischen
Formen für
die orale oder parenterale Verabreichung werden allgemein bekannte
Verfahren angewendet. Zum Beispiel können die Präparate verschiedene Excipienten,
Gleitmittel, Bindemittel, Sprengmittel, isotonisierende Mittel,
Emulgatoren oder dergleichen enthalten.
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Beispiele
für Träger, welche
verwendet werden können,
sind Wasser, injizierbares destilliertes Wasser, physiologische
Kochsalzlösung,
Glucose, Fructose, Saccharose, Mannit, Lactose, Stärke, Cellulose,
Methylcellulose, Sulfoxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose,
Alginsäure,
Talk, Natriumcitrat, Calciumcarbonat, Calciumhydrogenphosphat, Magnesiumstearat,
Harnstoff, Silikonharze, Sorbitanfettsäureester und Glycerinfettsäureester.
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Die
wirksame Dosis und der Verabreichungsplan von Verbindung (I) variieren,
abhängig
von der Weise der Verabreichung, dem Alter und Körpergewicht eines Patienten,
der Art oder dem Grad des zu behandelnden Symptoms usw., aber im
Allgemeinen wird Verbindung (I) im Falle der oralen Verabreichung
in einer Dosis von 0,01 mg bis 1 g/Erwachsenem, vorzugsweise 0,05
bis 50 mg/Erwachsenem einmal oder mehrmals pro Tag verabreicht.
Im Falle der parenteralen Verabreichung wie der intravenösen Injektion
wird Verbindung (I) in einer Dosis von 0,001 bis 100 mg/Erwachsenem,
vorzugsweise 0,01 bis 10 mg/Erwachsenem einmal oder mehrmals pro
Tag verabreicht. Es sollte jedoch besonders erwähnt werden, dass die Dosis
abhängig
von den verschiedenen, vorstehend angegebenen Umständen variieren
kann.
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Gewisse
Ausführungsformen
der Erfindung werden in den nachstehenden Referenzbeispielen und Beispielen
erläutert.
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Die
Peakposition des in den Referenzbeispielen und Beispielen verwendeten
Protonen-Kernspinresonanzspektrums
(NMR) wird in einer 1/1000000 Einheit (ppm) von Tetramethylsilan
zum tieferen magnetischen Feld ausgedrückt. Die Peakform wird wie
folgt ausgedrückt:
s:
Singulett, d: Duplett, t: Triplett, q: Quartett, m: Multiplett,
br: breit
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Referenzbeispiel 1
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Methyl-3-(3-aminophenylthiomethyl)thiophen-2-carboxylat
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Zu
einer Lösung
von 3-Aminothiophenol (2,3 g, 18,7 mmol) und Triethylamin (3,12
ml, 22,4 mmol) in Dichlormethan (30 ml) wurde langsam unter Eiskühlung Methyl-3-brommethylthiophen-2-carboxylat
(6,24 g, 22,4 mmol) gegeben, gefolgt von einem Rühren für 30 Minuten. Nachdem die Umsetzung
abgeschlossen war, wurde eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung zu
dem Reaktionsgemisch gegeben. Die organische Phase wurde nacheinander
mit einer gesättigten
wässrigen
Natriumhydrogencarbonatlösung
und einer gesättigten
wässrigen
Natriumchloridlösung
gewaschen und dann über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem das Trocknungsmittel
abfiltriert war, wurde die organische Phase unter verringertem Druck aufkonzentriert.
Die erhaltene ölige
Substanz wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie
(Hexan/Ethylacetat = 7/1) gereinigt, um das ölige Methyl-3-(3-aminophenylthiomethyl)thiophen-2-carboxylat
(4,82 g, 92%) zu ergeben.
- 1H-NMR
(CDCl3) δ:
3,63 (br, 2H), 3,84 (s, 3H), 4,52 (s, 2H), 6,49 (d, 1H, J = 7,9
Hz), 6,64 (s, 1H), 6,71 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,02 (t, 1H, J = 7,9
Hz), 7,05 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 7,37 (d, 1H, J = 5,3 Hz)
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Referenzbeispiel 2
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Methyl-3-(3-acetamidophenylthiomethyl)thiophen-2-carboxylat
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Das
in Referenzbeispiel 1 erhaltene Amin (4,81 g, 17,3 mmol) wurde in
Dichlormethan (50 ml) gelöst und
Triethylamin (2,87 ml, 20,7 mmol) und Essigsäureanhydrid (1,78 ml, 19,0
mmol) wurden unter Eiskühlung dazu
gegeben, gefolgt von einem Rühren
für 2 Stunden.
Nachdem die Umsetzung abgeschlossen war, wurde eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung zu
dem Reaktionsgemisch gegeben. Dann wurde die organische Phase nacheinander
mit einer gesättigten
wässrigen
Natriumhydrogencarbonatlösung
und einer gesättigten
wässrigen
Natriumchloridlösung
gewaschen und dann über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem das Trocknungsmittel
abfiltriert war, wurde die organische Phase unter verringertem Druck aufkonzentriert,
um Methyl-3-(3-acetamidophenylthiomethyl)thiophen-2-carboxylat (5,25
g, 95%) zu ergeben.
- 1H-NMR (CDCl3) δ:
2,15 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 4,52 (s, 2H), 7,02 (d, 1H, J = 7,8 Hz),
7,06 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,17 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,36 (d, 1H,
J = 5,1 Hz), 7,39 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,58 (br, 1H)
-
Referenzbeispiel 3
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3-(3-Acetamidophenylthiomethyl)thiophen-2-carbonsäure
-
Der
in Referenzbeispiel 2 erhaltene Methylester (5,25 g, 17,2 mmol)
wurde in Methanol (30 ml) gelöst, und
eine 2 mol/l wässrige
Natriumhydroxidlösung
(30 ml) wurde dazu gegeben, gefolgt von einem Rühren bei 60°C für eine Stunde. Dann wurde das
Reaktionsgemisch aufkonzentriert und mit einer 1 mol/l wässrigen
Salzsäurelösung auf
pH 3 eingestellt. Der ausgefallene weiße Feststoff wurde durch Filtration
abgetrennt, gründlich mit
Wasser gewaschen und dann getrocknet, um 3-(3-Acetamidophenylthiomethyl)thiophen-2-carbonsäure (4,06
g, 77%) zu ergeben.
- 1H-NMR (DMSO-d6) δ:
2,03 (s, 3H), 4,54 (s, 2H), 6,96 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,11 (d, 1H,
J = 5,1 Hz), 7,19 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,37 (d, 1H, J = 7,8 Hz),
7,63 (s, 1H), 7,67 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 9,93 (br, 1H)
-
Referenzbeispiel 4
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9-Acetamido-4,10-dihydrothieno[3,2-c][1]benzothiepin-10-on
[Verbindung A]
-
7-Acetamido-4,10-dihydrothieno[3,2-c][1]benzothiepin-10-on
[Verbindung B]
-
Die
in Referenzbeispiel 3 erhaltene Carbonsäure (3,0 g, 9,9 mmol) wurde
in Dichlormethan (30 ml) suspendiert und Trifluoressigsäureanhydrid
(2,24 ml, 15,9 mmol) wurde tropfenweise unter Eiskühlung dazu gegeben,
gefolgt von einem Rühren
bei Raumtemperatur für
2 Stunden. Nachdem das Reaktionsgemisch wieder eisgekühlt war,
wurde Borontrifluorid-Diethyletherat (0,5 Äquivalent) dazu gegeben, und
das Gemisch wurde über
Nacht bei Raumtemperatur gerührt.
Nachdem die Umsetzung abgeschlossen war, wurde die Dichlormethanphase
nacheinander mit Wasser, einer 5% wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und
einer gesättigten
wässrigen
Natriumchloridlösung
gewaschen und dann über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde
abfiltriert, und die organische Phase wurde unter verringertem Druck
aufkonzentriert. Die erhaltene ölige
Substanz wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie
(Chloroform/Methanol = 100/1) gereinigt, um 9-Acetamido-4,10-dihydrothieno[3,2-c][1]benzothiepin-10-on
[Verbindung A] (0,74 g, 28%) und 7-Acetamido-4,10-dihydrothieno[3,2-c][1]benzothiepin-10-on
[Verbindung B] (1,03 g, 37%) zu ergeben.
- [Verbindung A] 1H-NMR (CDCl3) δ: 2,18 (s,
3H), 3,95 (s, 2H), 6,96 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 7,39–7,45 (m,
2H), 7,60 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 8,28 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 9,98 (br,
1H)
- [Verbindung B] 1H-NMR (DMSO-d6) δ:
2,09 (s, 3H), 4,17 (s, 2H), 7,15 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 7,60 (d, 1H,
J = 8,9 Hz), 7,91 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 7,95 (s, 1H), 7,97 (d, 1H,
J = 8,9 Hz), 10,34 (br, 1H)
-
Referenzbeispiel 5
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9-Amino-4,10-dihydrothieno[3,2-c][1]benzothiepin-10-on
-
In
einem Lösungsmittelgemisch
aus Methanol (15 ml) und konzentrierter Salzsäure (15 ml) wurde das in Referenzbeispiel
4 erhaltene 9-Acetamido-4,10-dihydrothieno[3,2-c][1]benzothiepin-10-on (0,74 g, 2,5 mmol)
für eine
Stunde unter Rückfluss
erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung geschüttet, gefolgt
von einer Extraktion mit Ethylacetat (25 ml). Die organische Phase
wurde mit einer gesättigten
wässrigen
Natriumchloridlösung
gewaschen und dann über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem das Trocknungsmittel
abfiltriert war, wurde die organische Phase unter verringertem Druck
aufkonzentriert, um 9-Amino-4,10-dihydrothieno[3,2-c][1]benzothiepin-10-on
als gelben Feststoff (0,6 g, 99%) zu ergeben.
- 1H-NMR
(CDCl3) δ:
3,92 (s, 2H), 5,70 (br, 1H), 6,63 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,92 (d,
1H, J = 5,0 Hz), 6,95 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,10 (t, 1H, J = 8,2
Hz), 7,51 (d, 1H, J = 5,0 Hz)
-
Referenzbeispiel 6
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7-Amino-4,10-dihydrothieno[3,2-c][1]benzothiepin-10-on
-
sIm
Wesentlichen wurde das gleiche Verfahren wie in Referenzbeispiel
5 unter Verwendung des in Referenzbeispiel 4 erhaltenen 7-Acetamido-4,10-dihydrothieno[3,2-c][1]benzothiepin-10-ons
anstelle von 9-Acetamido-4,10-dihydrothieno[3,2-c][1]benzothiepin-10-on
wiederholt, um 7-Amino-4,10-dihydrothieno[3,2-c][1]benzothiepin-10-on
als weißen
Feststoff (Ausbeute: 94%) zu ergeben.
- 1H-NMR
(CDCl3) δ:
3,98 (s, 2H), 4,16 (br, 2H), 6,63 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,77 (s,
1H), 6,93 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 7,52 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 8,06 (d,
1H, J = 8,6 Hz)
-
Referenzbeispiel 7
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9-(3,3,3-Trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanoylamino)-4,10-dihydrothieno[3,2-c][1]benzothiepin-10-on
-
3,3,3-Trifluor-2-hydroxy-2-methylpropansäure (0,79
g, 5,0 mmol) wurde in Dimethylacetamid (10 ml) gelöst, und
Thionylchlorid (0,36 ml, 5,0 mmol) wurde bei –15°C dazu gegeben, gefolgt von
einem Rühren
bei –15
bis –5°C für eine Stunde.
Zu dem so erhaltenen Gemisch wurde das in Referenzbeispiel 5 erhaltene
9-Amino-4,10-dihydrothieno[3,2-c][1]benzothiepin-10-on (0,62 g,
2,5 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur
gerührt.
Nachdem das Reaktionsgemisch unter verringertem Druck aufkonzentriert war,
wurde der erhaltene ölige
Rückstand
in Ethylacetat (50 ml) gelöst.
Die organische Phase wurde nacheinander mit einer 5% wässrigen
Natriumhydrogencarbonatlösung
und einer gesättigten
wässrigen
Natriumchloridlösung
gewaschen und dann über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem das Trocknungsmittel
abfiltriert war, wurde die organische Phase unter verringertem Druck
aufkonzentriert. Der erhaltene ölige Rückstand
wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie
(Hexan/Ethylacetat = 5/1) gereinigt, gefolgt von einer Trituration
mit Hexan, um 9-(3,3,3-Trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanoylamino)-4,10-dihydrothieno[3,2-c][1]benzothiepin-10-on
(0,60 g, 63%) zu ergeben.
- 1H-NMR
(DMSO-d6) δ: 1,72 (s, 3H), 3,98 (s, 2H),
4,22 (br, 1H), 6,97 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 7,43 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,51
(d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,62 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 8,29 (d, 1H, J =
8,0 Hz), 10,62 (br, 1H)
-
Referenzbeispiel 8
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5-Acetamidophthalid
-
5-Aminophthalid
(10 g, 67,05 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (100 ml) gelöst, und
Triethylamin (18,64 ml, 134 mmol) wurde dazu gegeben. Zu dem so
erhaltenen Gemisch wurde tropfenweise unter Eiskühlung Essigsäureanhydrid
(12,61 ml, 134 mmol) gegeben, gefolgt von einem Rühren bei
Raumtemperatur für
3 Stunden. Nach Zugabe einer 5% wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung, wurde
der ausgefallene weiße
Feststoff durch Filtration abgetrennt, mehrere male mit Wasser gewaschen
und dann getrocknet, um 5-Acetamidophthalid (12,45 g, 97%) zu ergeben.
- 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,09 (s,
3H), 5,33 (s, 2H), 7,54 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,80 (d, 1H, J = 8,2
Hz), 8,20 (s, 1H), 10,25 (br, 1H)
-
Referenzbeispiel 9
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3-Acetamido-6-(4-methoxyphenoxymethyl)benzoesäure
-
4-Methoxyphenol
(1,95 g, 15,7 mmol) ließ man
mit 28% Natriummethoxid (15,7 mmol) in Methanol (30 ml) für 30 Minuten
bei Raumtemperatur umsetzen. Nachdem die Umsetzung abgeschlossen
war, wurde das Lösungsmittel
abdestilliert, um Natriumphenoxid zu erhalten. Das erhaltene Natriumphenoxid
und das in Referenzbeispiel 8 erhaltene 5-Acetamidophthalid (3,0
g, 15,7 mmol) wurden in Xylol (30 ml) für 14 Stunden unter Rückfluss
erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser geschüttet und
zweimal mit Ether (30 ml) gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit 1 mol/l
Salzsäure
auf pH 3 eingestellt, und der ausgefallene Feststoff wurde durch
Filtration abgetrennt, um 3-Acetamido-6-(4-methoxyphenoxymethyl)benzoesäure (2,49
g, 51 %) zu ergeben.
- 1H-NMR (DMSO-d6) δ:
2,06 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 5,30 (s, 2H), 6,83 (d, 2H, J = 8,3 Hz),
6,86 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,52 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,77 (d, 1H,
J = 8,3 Hz), 8,17 (s, 1H), 10,10 (br, 1H), 12,96 (br, 1H)
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Referenzbeispiel 10
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9-Acetamido-2-methoxy-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-11-on
-
Im
Wesentlichen wurde das gleiche Verfahren wie in Referenzbeispiel
4 unter Verwendung der in Referenzbeispiel 9 erhaltenen 3-Acetamido-6-(4-methoxyphenoxymethyl)benzoesäure anstelle
von 3-(3-Acetamidophenylthiomethyl)thiophen-2-carbonsäure wiederholt,
um 9-Acetamido-2-methoxy-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-11-on
(Ausbeute: 87%) zu ergeben.
- 1H-NMR
(CDCl3) δ:
2,20 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 5,11 (s, 2H), 6,98 (d, 1H, J = 8,9 Hz),
7,10 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 7,32 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,61 (br, 1H),
7,66 (s, 1H), 8,09 (d, 1H, J = 8,3 Hz)
-
Referenzbeispiel 11
-
9-Amino-2-methoxy-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-11-on
-
In
einem Lösungsmittelgemisch
aus konzentrierter Salzsäure
(15 ml) und Methanol (15 ml) wurde das in Referenzbeispiel 10 erhaltene
9-Acetamido-2-methoxy-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-11-on
(0,93 g, 3,1 mmol) für
eine Stunde unter Rückfluss
erhitzt. Nachdem die Umsetzung abgeschlossen war, wurde im Wesentlichen
das gleiche Verfahren wie in Referenzbeispiel 5 wiederholt, um 9-Amino-2-methoxy-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-11-on
(Ausbeute: 74%) zu ergeben.
- 1H-NMR
(CDCl3) δ:
3,85 (s, 3H), 5,11 (s, 2H), 5,30 (br, 2H), 6,63 (d, 1H, J = 8,9
Hz), 6,77 (s, 1H), 6,98 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 7,10 (d, 1H, J = 8,9
Hz), 7,32 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 7,66 (s, 1H)
-
Referenzbeispiel 12
-
(S)-3,3,3-Trifluor-2-hydroxy-2-methylpropansäure
-
Zu
einer Lösung
von 3,3,3-Trifluor-2-hydroxy-2-methylpropansäure (13,0 g, 82,3 mmol) in
Ethanol (60 ml) wurde tropfenweise (S)-(–)-1-Phenethylamin (9,97 g,
82,3 mmol) bei 0°C
gegeben, gefolgt von einem Rühren
bei Raumtemperatur für
eine Stunde. Dann wurde das so erhaltene Gemisch unter verringertem
Druck aufkonzentriert, um ein Salz aus weißen Kristallen zu erhalten.
Dieses Salz wurde sechsmal aus einer 10% Butanol/Toluollösung (60
ml) umkristallisiert, um ein Phenethylaminsalz {(S,S) Salz} der
S-Form von 3,3,3-Trifluor-2-hydroxy-2-methylpropansäure (3,85
g, 13,8 mmol, 97% e.e.) zu erhalten. Die optische Reinheit wurde durch 1H-NMR bestimmt. Das erhaltene {(S,S)}-Salz
wurde in 2 mol/l Salzsäure
gelöst
und Diethylether wurde dazu gegeben, gefolgt von einem Rühren bei
Raumtemperatur für
eine Stunde. Die organische Phase wurde nacheinander mit Wasser
und einer gesättigten
wässrigen
Natriumchloridlösung
gewaschen und dann über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet. Nachdem das Trocknungsmittel abfiltriert
war, wurde die organische Phase unter verringertem Druck aufkonzentriert,
um (S)-3,3,3-Trifluor-2-hydroxy-2-methylpropansäure als weiße Kristalle (2,13 g, 13,5
mmol, Rückgewinnung
von S-Form: 32%) zu ergeben.
- 1H-NMR
(CDCl3) δ:
1,65 (s, 3H)
-
Referenzbeispiel 13
-
(R)-3,3,3-Trifluor-2-hydroxy-2-methylpropansäure
-
Im
Wesentlichen wurde das gleiche Verfahren wie in Referenzbeispiel
12 unter Verwendung von (R)-(–)-1-Phenethylamin
anstelle von (S)-(–)-1-Phenethylamin
wiederholt, um (R)-3,3,3-Trifluor-2-hydroxy-2-methylpropansäure zu ergeben.
- 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,65 (s,
3H)
-
Referenzbeispiel 14
-
(S)-9-(3,3,3-Trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanoylamino)-4,10-dihydrothieno[3,2-c][1]benzothiepin-10-on
-
Im
Wesentlichen wurde das gleiche Verfahren wie in Referenzbeispiel
7 unter Verwendung des in Referenzbeispiel 5 erhaltenen 9-Amino-4,10-dihydrothieno[3,2-c][1]benzothiepin-10-ons
(0,56 g, 2,26 mmol) und der in Referenzbeispiel 12 erhaltenen (S)-3,3,3-Trifluor-2-hydroxy-2-methylpropansäure (0,72
g, 4,52 mmol) wiederholt, um (S)-9-(3,3,3-Trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanoylamino)-4,10-dihydrothieno[3,2-c][1]benzothiepin-10-on
(0,87 g, 99%) zu ergeben.
- 1H-NMR
(CDCl3) δ:
1,72 (s, 3H), 3,98 (s, 2H), 4,16 (br, 1H), 6,98 (d, 1H, J = 5,3
Hz), 7,43 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,52 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,62 (d,
1H, J = 5,3 Hz), 8,28 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 10,72 (br, 1H)
-
Referenzbeispiel 15
-
(R)-9-(3,3,3-Trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanoylamino)-4,10-dihydrothieno[3,2-c][1]benzothiepin-10-on
-
Im
Wesentlichen wurde das gleiche Verfahren wie in Referenzbeispiel
7 unter Verwendung des in Referenzbeispiel 5 erhaltenen 9-Amino-4,10-dihydrothieno[3,2-c][1]benzothiepin-10-ons
(0,37 g, 1,49 mmol) und der in Referenzbeispiel 13 erhaltenen (R)-3,3,3-Trifluor-2-hydroxy-2-methylpropansäure (0,47
g, 2,97 mmol) wiederholt, um (R)-9-(3,3,3-Trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanoylamino)-4,10-dihydrothieno[3,2-][1]benzothiepin-10-on
(0,57 g, 99%) zu ergeben.
- 1H-NMR
(CDCl3) δ:
1,72 (s, 3H), 3,98 (s, 2H), 4,16 (br, 1H), 6,97 (d, 1H, J = 5,0
Hz), 7,43 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,52 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,62 (d,
1H, J = 5,0 Hz), 8,28 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 10,72 (br, 1H)
-
Referenzbeispiel 16
-
Methyl-2-(3-methoxyphenylthiomethyl)-6-nitrobenzoat
-
Zu
einer Lösung
von 3-Methoxythiophenol (0,54 g, 0,48 mmol) und Triethylamin (0,43
ml, 0,59 mmol) in Dichlormethan (30 ml) wurde langsam unter Eiskühlung Methyl-2-brommethyl-6-nitrobenzoat (1,45
g, 5,3 mmol) gegeben, gefolgt von einem Rühren für 3 Stunden. Nachdem die Umsetzung
abgeschlossen war, wurde eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung zu
dem Reaktionsgemisch gegeben. Die organische Phase wurde nacheinander
mit einer gesättigten
wässrigen
Natriumhydrogencarbonatlösung
und einer gesättigten
wässrigen
Natriumchloridlösung
gewaschen und dann über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem das Trocknungsmittel
abfiltriert war, wurde die organische Phase unter verringertem Druck aufkonzentriert.
Die erhaltene ölige
Substanz wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie
(Hexan/Ethylacetat = 7/1) gereinigt, um Methyl-2-(3-methoxyphenylthiomethyl)-6-nitrobenzoat
(1,29 g, 99%) zu ergeben.
- 1H-NMR
(CDCl3) δ:
3,74 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 4,20 (s, 2H), 6,76 (ddd, 1H, J = 7,9
Hz, 2,0 Hz, 1,0 Hz), 6,80 (t, 1H, J = 2,0 Hz), 6,86 (ddd, 1H, J
= 7,9 Hz, 2,0 Hz, 1,0 Hz), 7,17 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,44 (d, 1H,
J = 7,9 Hz), 7,56 (dd, 1H, J = 7,9 Hz, 1,0 Hz), 7,97 (dd, 1H, J
= 7,9 Hz, 1,0 Hz)
-
Referenzbeispiel 17
-
2-(3-Methoxyphenylthiomethyl)-6-nitrobenzoesäure
-
Das
in Referenzbeispiel 16 erhaltene Methyl-2-(3-methoxyphenylthiomethyl)-6-nitrobenzoat
(0,96 g, 2,88 mmol) wurde in Methanol (10 ml) gelöst, und
eine 4 mol/l wässrige
Natriumhydroxidlösung
(10 ml) wurde dazu gegeben, gefolgt von einem Erhitzen unter Rückfluss
für 2 Stunden.
Nach der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch aufkonzentriert und
mit einer 1 mol/l wässrigen
Salzsäurelösung auf
pH 3 eingestellt, um 2-(3-Methoxyphenylthiomethyl)-6-nitrobenzoesäure als
ausgefallenen weißen
Feststoff (0,85 g, 92%) zu ergeben.
- 1H-NMR
(DMSO-d6) δ: 3,71 (s, 3H), 4,38 (s, 2H),
6,75–6,80
(m, 1H), 6,85–6,92
(m, 2H), 7,20 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,59 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,75
(d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,97 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 14,01 (br, 1H)
-
Referenzbeispiel 18
-
3-Methoxy-10-nitro-6,11-dihydrodibenzo[b,e]thiepin-11-on
-
Die
in Referenzbeispiel 17 erhaltene 2-(3-Methoxyphenylthiomethyl)-6-nitrobenzoesäure (0,92
g, 2,88 mmol) wurde in Methylenchlorid (30 ml) suspendiert, und
Trifluoressigsäureanhydrid
(0,81 ml, 5,76 mmol) wurde dazu gegeben, gefolgt von einem Rühren bei
Raumtemperatur für
2 Stunden. Das Reaktionsgemisch wurde Eis gekühlt, und Borontrifluorid-Etherat
(0,13 ml, 1,06 mmol) wurde dazu gegeben, gefolgt von der Umsetzung
für eine
Stunde. Nachdem die Umsetzung abgeschlossen war, wurde eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung zu
dem Reaktionsgemisch gegeben. Die organische Phase wurde nacheinander
mit einer gesättigten
wässrigen
Natriumhydrogencarbonatlösung
und einer gesättigten
wässrigen
Natriumchloridlösung
gewaschen und dann über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.
-
Nachdem
das Trocknungsmittel abfiltriert war, wurde die organische Phase
unter verringertem Druck aufkonzentriert. Die erhaltene ölige Substanz
wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie
(Hexan/Ethylacetat = 6/1) gereinigt, um 3-Methoxy-10-nitro-6,11-dihydrodibenzo[b,e]thiepin-11-on
(0,40 g, 46%) zu ergeben.
- 1H-NMR
(CDCl3) δ:
3,84 (s, 3H), 4,07 (s, 2H), 6,75 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 6,91 (dd,
1H, J = 8,9 Hz, 2,0 Hz), 7,50–7,54
(m, 2H), 7,92 (dd, 1H, J = 5,9 Hz, 3,6 Hz), 7,98 (d, 1H, J = 8,9
Hz)
-
Beispiel 1-1
-
5,5-Dioxo-9-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanoylamino)-4,10-dihydrothieno[3,2-c][1]benzothiepin-10-on
(Verbindung 1-1)
-
Das
in Referenzbeispiel 7 erhaltene 9-(3,3,3-Trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanoylamino)-4,10-dihydrothieno[3,2-c][1]benzothiepin-10-on
(0,3 g, 0,77 mmol) wurde in Dichlormethan (30 ml) gelöst, und
3-Chlorperbenzoesäure
(0,67 g, 3,5 Äquivalente)
wurde unter Eiskühlung
dazu gegeben, gefolgt von einem Rühren bei Raumtemperatur für 3 Stunden.
Nachdem die Umsetzung abgeschlossen war, wurde das Reaktionsgemisch
nacheinander mit einer 5% wässrigen
Natriumsulfitlösung,
einer 5% wässrigen
Natriumhydrogencarbonatlösung
und einer gesättigten
wässrigen
Natriumchloridlösung
gewaschen und dann über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem das Trocknungsmittel
abfiltriert war, wurde die organische Phase unter verringertem Druck
aufkonzentriert. Der erhaltene ölige
Rückstand
wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie
(Hexan/Ethylacetat = 3/1) gereinigt und dann mit Isopropylether
verrieben, um Verbindung 1-1 (0,21 g, 64%) zu ergeben.
- 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,74 (s,
3H), 4,68 (s, 2H), 7,03 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,74 (d, 1H, J = 5,1
Hz), 7,76 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,97–8,03 (m, 2H), 8,67 (d, 1H,
J = 8,3 Hz), 10,80 (br, 1H)
-
In
den nachstehenden Beispielen 1-2 bis 1-24, Beispielen 1-26 bis 1-47,
Beispielen 1-53 bis 1-55,
Beispielen 2-1 bis 2-12 und Beispielen 3-1 bis 3-32 wurde im Wesentlichen
das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1-1 wiederholt, außer dass
das entsprechende tricyclische Benzothiepinderivat anstelle von
9-(3,3,3-Trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanoylamino)-4,10-dihydrothieno[3,2-c][1]benzothiepin-10-on
verwendet wurde, um die gewünschte
Verbindung zu ergeben. In den Beispielen 1-51, 1-52 und 2-10 wurde
im Wesentlichen das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1-50 wiederholt,
außer
dass das entsprechende tricyclische Benzothiepinderivat anstelle
des Startmaterials von Beispiel 1-50, 3-Methoxy-10-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanoylamino)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]thiepin-11-on
verwendet wurde, um die gewünschte
Verbindung zu ergeben.
-
Beispiel 1-2
-
5,5-Dioxo-7-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanoylamino)-4,10-dihydrothieno[3,2-c][1]benzothiepin-10-on
(Verbindung 1-2) (Ausbeute: 68%)
-
- 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,62 (s,
3H), 5,27 (s, 2H), 7,24 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 7,57 (br, 1H), 8,03–
- 8,09 (m, 2H), 8,26 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 8,73 (s, 1H); 10,81
(br, 1H)
-
Beispiel 1-3
-
5,5-Dioxo-1-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanoylamino)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]thiepin-11-on
(Verbindung 1-3) (Ausbeute: 90%)
-
- 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,74 (s,
3H), 4,04 (br, 1H), 4,81 (s, 2H), 7,48–7,63 (m, 2H), 7,71 (t, 1H,
J = 8,1 Hz), 7,90 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 8,05 (d, 1H, J = 8,1 Hz),
8,46 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 9,76 (br, 1H)
-
Beispiel 1-4
-
5,5-Dioxo-3-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanoylamino)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]thiepin-11-on
(Verbindung 1-4) (Ausbeute: 88%)
-
- 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,62 (s;
3H), 5,28 (s, 2H), 7,50–7,66
(m, 3H), 7,91 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,96 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 8,22
(d, 1H, J = 8,3 Hz), 8,65 (s, 1H), 10,69 (br, 1H)
-
Beispiel 1-5
-
9,9-Dioxo-5-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanoylamino)-4,10-dihydrothieno[2,3-c][1]benzothiepin-4-on
(Verbindung 1-5) (Ausbeute: 70%)
-
- 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,54 (s,
3H), 5,45 (s, 2H), 7,33 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 7,59 (d, 1H, J = 5,3
- Hz), 7,72 (br, 1H), 7,82–7,88
(m, 2H), 8,15 (d, 1H, J = 7,1 Hz), 10,61 (br, 1H)
-
Beispiel 1-6
-
9,9-Dioxo-7-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanoylamino)-4,10-dihydrothieno[2,3-c][1]benzothiepin-4-on
(Verbindung 1-6) (Ausbeute: 72%)
-
- 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,61 (s,
3H), 5,52 (s, 2H), 7,56–7,64
(m, 3H), 7,97 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 8,24 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 8,69
(s, 1H), 10,80 (br, 1H)
-
Beispiel 1-7
-
9,9-Dioxo-5-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanoylamino)-4,10-dihydrofuro[2,3-c][1]benzothiepin-4-on (Verbindung
1-7) (Ausbeute: 80%)
-
- 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,58 (s,
3H), 5,38 (s, 2H), 6,83 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,79 (d, 1H, J = 2,0
Hz), 7,83–7,93 (m,
2H), 8,42 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 10,88 (br, 1H)
-
Beispiel 1-8
-
9,9-Dioxo-7-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanoylamino)-4,10-dihydrofuro[2,3-c][1]benzothiepin-4-on (Verbindung
1-8) (Ausbeute: 73%)
-
- 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,62 (s,
3H), 5,46 (s, 2H), 6,96 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,82 (d, 1H, J = 2,0
Hz), 7,98 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 8,27 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 8,76 (s,
1H), 10,78 (br, 1H)
-
Beispiel 1-9
-
5,5-Dioxo-8-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanoylamino)-4,10-dihydrothieno[3,2-c][1]benzothiepin-10-on
(Verbindung 1-9) (Ausbeute: 67%)
-
- 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,61 (s,
3H), 5,20 (s, 2H), 7,24 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 7,55 (br, 1H), 8,03
(d, 1H, J = 5,0 Hz), 8,29 (dd, 1H, J = 8,6 Hz, 2,3 Hz), 8,51 (d,
1H, J = 2,3 Hz), 10,67 (br, 1H)
-
Beispiel 1-10
-
5,5-Dioxo-6-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanoylamino)-4,10-dihydrothieno[3,2-c][1]benzothiepin-10-on
(Verbindung 1-10) (Ausbeute: 80%)
-
- 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,57 (s,
3H), 3,93 (br, 1H), 4,83 (s, 2H), 7,00 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 7,66–7,79 (m,
3H), 8,91 (dd, 1H, J = 8,6 Hz, 1,3 Hz), 11,41 (br, 1H)
-
Beispiel 1-11
-
5,5-Dioxo-9-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanoylamino)-4,10-dihydrofuro[3,2-c][1]benzothiepin-10-on (Verbindung
1-11) (Ausbeute: 89%)
-
- 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,57 (s,
3H), 5,11 (s, 2H), 6,79 (s, 1H), 7,79–7,97 (m, 3H), 8,14 (s, 1H),
8,50 (d, 1H, J = 4,5 Hz), 11,11 (br, 1H)
-
Beispiel 1-12
-
5,5-Dioxo-8-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanoylamino)-4,10-dihydrofuro[3,2-c][1]benzothiepin-10-on (Verbindung
1-12) (Ausbeute: 53%)
-
- 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,61 (s,
3H), 5,07 (s, 2H), 6,80 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 7,54 (br, 1H), 8,05
(d, 1H, J = 1,7 Hz), 8,12 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 8,29 (d, 1H, J =
8,6 Hz), 8,53 (s, 1H), 10,67 (br, 1H)
-
Beispiel 1-13
-
5,5-Dioxo-7-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanoylamino)-4,10-dihydrofuro[3,2-c][1]benzothiepin-10-on (Verbindung
1-13) (Ausbeute: 87%)
-
- 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,63 (s,
3H), 5,02 (s, 2H), 6,78 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 7,46 (br, 1H), 8,02
(d, 1H, J = 1,7 Hz), 8,28 (dd, 1H, J = 8,4 Hz, 2,2 Hz), 8,76 (d,
1H, J = 2,2 Hz), 10,72 (br, 1H)
-
Beispiel 1-14
-
10,10-Dioxo-6-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanoylamino)-5,11-dihydro[1]benzothiepino[3,4-b]pyridin-5-on
(Verbindung 1-14) (Ausbeute: 55%)
-
- 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,51 (s,
3H), 5,38 (d, 1H, J = 18,2 Hz), 5,45 (d, 1H, J = 18,2 Hz), 7,55–7,67 (m,
2H), 7,75–7,93
(m, 3H), 8,10 (dd, 1H, J = 7,9 Hz, 1,3 Hz), 8,78 (dd, 1H, J = 4,6
Hz, 1,3 Hz), 10,60 (br, 1H)
-
Beispiel 1-15
-
10,10-Dioxo-7-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanoylamino)-5,11-dihydro[1]benzothiepino[3,4-b]pyridin-5-on
(Verbindung 1-15) (Ausbeute: 40%)
-
- 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,69 (s,
3H), 5,03 (s, 2H), 7,05 (s, 1H), 7,49 (dd, 1H, J = 7,9 Hz, 4,6 Hz),
8,04–8,12
(m, 3H), 8,46 (dd, 1H, J = 7,9 Hz, 1,6 Hz), 8,76 (dd, 1H, J = 4,6
Hz, 1,6 Hz), 9,47 (br, 1H)
-
Beispiel 1-16
-
10,10-Dioxo-8-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanoylamino)-5,11-dihydro[1]benzothiepino[3,4-b]pyridin-5-on
(Verbindung 1-16) (Ausbeute: 48%)
-
- 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,61 (s,
3H), 5,47 (s, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,63 (dd, 1H, J = 7,9 Hz, 4,9 Hz),
7,98 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 8,24 (dd, 1H, J = 8,6 Hz, 2,1 Hz), 8,36
(dd, 1H, J = 7,9 Hz, 1,6 Hz), 8,65 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 8,80 (dd,
1H, J = 4,9 Hz, 1,6 Hz), 10,79 (br, 1H)
-
Beispiel 1-17
-
6,6-Dioxo-10-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanoylamino)-5,11-dihydro[1]benzothiepino[4,3-b]pyridin-11-on
(Verbindung 1-17) (Ausbeute: 62%)
-
- 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,60 (s,
3H), 5,44 (s, 2H), 7,73 (dd, 1H, J = 7,9 Hz, 4,6 Hz), 7,85 (s, 1H),
7,86–7,96
(m, 3H), 8,24 (dd, 1H, J = 6,6 Hz, 3,0 Hz), 8,81 (dd, 1H, J = 4,6
Hz, 1,6 Hz), 10,40 (br, 1H)
-
Beispiel 1-18
-
10,10-Dioxo-6-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanoylamino)-5,11-dihydro[1]benzothiepino[3,4-c]pyridin-5-on
(Verbindung 1-18) (Ausbeute: 39%)
-
- 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,73 (s,
3H), 4,82 (s, 2H), 7,76 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,83 (d, 1H, J = 5,1
Hz), 7,94 (dd, 1H, J = 8,1 Hz, 1,0 Hz), 8,40 (dd, 1H, J = 8,1 Hz,
1,0 Hz), 8,60 (s, 1H), 8,79 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 9,76 (br, 1H)
-
Beispiel 1-19
-
5,5-Dioxo-7-fluor-1-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanoylamino)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]thiepin-11-on (Verbindung
1-19) (Ausbeute: 89%)
-
- 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,53 (s,
3H), 5,21 (s, 2H), 7,53–7,64
(m, 3H), 7,72 (br, 1H), 7,79–7,86
(m, 2H), 7,99 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 10,40 (br, 1H)
-
Beispiel 1-20
-
5,5-Dioxo-7-fluor-3-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanoylamino)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]thiepin-11-on (Verbindung
1-20) (Ausbeute: 88%)
-
- 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,59 (s,
3H), 5,20 (s, 2H), 7,50–7,61
(m, 2H), 7,72 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 8,01 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 8,15
(d, 1H, J = 8,3 Hz), 8,60 (s, 1H)
-
Beispiel 1-21
-
5,5-Dioxo-9-fluor-1-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanoylamino)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]thiepin-11-on (Verbindung
1-21) (Ausbeute: 100%)
-
- 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,51 (s,
3H), 5,32 (s, 2H), 7,43–7,58
(m, 3H), 7,64 (br, 1H), 7,80–7,91
(m, 3H), 10,56 (br, 1H)
-
Beispiel 1-22
-
5,5-Dioxo-9-fluor-3-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanoylamino)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]thiepin-11-on (Verbindung
1-22) (Ausbeute: 72%)
-
- 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,53 (s,
3H), 5,32 (s, 2H), 7,47–7,61
(m, 3H), 7,92 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 8,14 (dd, 1H, J = 8,7 Hz, 2,3
Hz), 8,57 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 10,72 (br, 1H)
-
Beispiel 1-23
-
5,5-Dioxo-8-methyl-1-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanoylamino)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]thiepin-11-on
(Verbindung 1-23) (Ausbeute: 77%)
-
- 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,73 (s,
3H), 2,41 (s, 3H), 3,90 (br, 1H), 4,76 (s, 2H), 7,04 (s, 1H), 7,31
(d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,70 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,89 (d, 1H, J =
7,9 Hz), 7,98 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 8,46 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 9,77
(br, 1H)
-
Beispiel 1-24
-
5,5-Dioxo-8-methoxy-1-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanoylamino)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]thiepin-11-on
(Verbindung 1-24) (Ausbeute: 46%)
-
- 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,74 (s,
3H), 3,89 (s, 3H), 4,75 (s, 2H), 6,70 (d, 2H, J = 2,3 Hz), 7,00
(dd, 1H, J = 8,3 Hz, 2,3 Hz), 7,70 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,90 (d,
1H, J = 7,9 Hz), 8,12 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 8,47 (d, 1H, J = 7,9
Hz), 9,82 (br, 1H)
-
Beispiel 1-25
-
(S)-(+)-5,5-Dioxo-9-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanoylamino)-4,10-dihydrothieno[3,2-c][1]benzothiepin-10-on
(Verbindung 1-25)
-
Das
in Referenzbeispiel 14 erhaltene (S)-9-(3,3,3-Trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanoylamino)-4,10-dihydrothieno[3,2-c][1]benzothiepin-10-on
(1,07 g, 2,26 mmol) wurde in Dichlormethan (40 ml) gelöst, und
3-Chlorperbenzoesäure
(1,95 g, 3,5 Äquivalente)
wurde unter Eiskühlung
dazu gegeben, gefolgt von einem Rühren bei Raumtemperatur für 3 Stunden.
Nachdem die Umsetzung abgeschlossen war, wurde das Reaktionsgemisch
nacheinander mit einer 5% wässrigen
Natriumsulfitlösung,
einer 5% wässrigen
Natriumhydrogencarbonatlösung
und einer gesättigten
wässrigen
Natriumchloridlösung
gewaschen und dann über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem das Trocknungsmittel
abfiltriert war, wurde die organische Phase unter verringertem Druck
aufkonzentriert. Der erhaltene ölige
Rückstand
wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie
(Hexan/Ethylacetat = 3/1) gereinigt und dann mit Isopropylether
verrieben, um Verbindung 1-25 (0,71 g, 75%) zu ergeben.
- Schmp.
(Schmelzpunkt): 254–256°C
- [α]D 20 +32,2° (c = 0,10,
CH3OH)
- 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,57 (s,
3H), 5,21 (s, 2H), 7,19 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 7,78 (br, 1H), 7,83–7,91 (m,
2H), 8,05 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 8,41 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 10,88 (br,
1H)
-
Beispiel 1-26
-
(R)-(–)-5,5-Dioxo-9-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanoylamino)-4,10-dihydrothieno[3,2-c][1]benzothiepin-10-on
(Verbindung 1-26) (Ausbeute: 76%)
-
- Schmp. (Schmelzpunkt): 254–256°C
- [α]D 20 –38,2° (c = 0,10,
CH3OH)
- 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,56 (s,
3H), 5,23 (s, 2H), 7,18 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,79 (br, 1H), 7,83–7,91 (m,
2H), 8,07 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 8,39 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 10,87 (br,
1H)
-
Beispiel 1-27
-
5,5-Dioxo-8-hydroxy-1-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanoylamino)-6,11-dihydrobenzo[b,e]thiepin-11-on
(Verbindung 1-27) (Ausbeute: 36%)
-
- 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,54 (s,
3H), 5,20 (s, 2H), 6,76 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 6,91 (dd, 1H, J = 8,6
Hz, 2,0 Hz), 7,77–7,83
(m, 4H), 8,19 (dd, 1H, J = 5,6 Hz, 3,3 Hz), 10,25 (br, 1H)
-
Beispiel 1-28
-
5,5-Dioxo-6-methoxy-9-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanoylamino)-4,10-dihydrothieno[3,2-c][1]benzothiepin-10-on
(Verbindung 1-28) (Ausbeute: 79%)
-
- 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,55 (s,
3H), 3,94 (s, 3H), 5,13 (s, 2H), 7,11 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 7,50
(d, 1H, J = 9,2 Hz), 7,68 (br, 1H), 7,95 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 8,17
(d, 1H, J = 9,2 Hz), 10,18 (br, 1H)
-
Beispiel 1-29
-
5,5-Dioxo-6-methyl-9-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanoylamino)-4,10-dihydrothieno[3,2-c][1]benzothiepin-10-on
(Verbindung 1-29) (Ausbeute: 88%)
-
- 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,56 (s,
3H), 2,73 (s, 3H), 5,21 (s, 2H), 7,12 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,59
(d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,75 (br, 1H), 7,97 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 8,20
(d, 1H, J = 8,6 Hz), 10,37 (br, 1H)
-
Beispiel 1-30
-
8-Chlor-5,5-dioxo-7-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanoylamino)-4,10-dihydrothieno[3,2-c][1]benzothiepin-10-on
(Verbindung 1-30) (Ausbeute: 65%)
-
- 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,81 (s,
3H), 3,75 (br, 1H), 4,73 (s, 2H), 7,06 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 7,76
(d, 1H, J = 5,0 Hz), 8,23 (s, 1H), 9,31 (s, 1H), 9,46 (br, 1H)
-
Beispiel 1-31
-
5,5-Dioxo-8-methyl-9-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanoylamino)-4,10-dihydrothieno[3,2-c][1]benzothiepin-10-on
(Verbindung 1-31) (Ausbeute: 84%)
-
- 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,55 (s,
3H), 2,34 (s, 3H), 4,99 (d, 1H, J = 17,8 Hz), 5,08 (d, 1H, J = 17,8
Hz), 7,12 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,3 8 (br, 1H), 7,70 (d, 1H, J =
7,9 Hz), 7,89 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,90 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 9,92 (br,
1H)
-
Beispiel 1-32
-
5,5-Dioxo-8-methyl-7-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanoylamino)-4,10-dihydrothieno[3,2-c][1]benzothiepin-10-on
(Verbindung 1-32) (Ausbeute: 96%)
-
- 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,64 (s,
3H), 2,09 (s, 3H), 5,21 (s, 2H), 7,23 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 7,71
(br, 97 (s, 1H), 8,04 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 8,43 (s, 1H), 9,89 (br,
1H), 7,1H)
-
Beispiel 1-33
-
6-Chlor-5,5-dioxo-9-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanoylamino)-4,10-dihydrothieno[3,2-c][1]benzothiepin-10-on
(Verbindung 1-33) (Ausbeute: 90%)
-
- 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,55 (s,
3H), 5,30 (s, 2H), 7,14 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 7,80 (br, 1H), 7,82
(d, 1H, J = 8,9 Hz), 8,00 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 8,28 (d, 1H, J =
8,9 Hz), 10,43 (br, 1H)
-
Beispiel 1-34
-
5,5-Dioxo-8-methoxy-7-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanoylamino)-4,10-dihydrothieno[3,2-c]benzothiepin-10-on
(Verbindung 1-34) (Ausbeute: 26%)
-
- 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,63 (s,
3H), 4,08 (s, 3H), 5,27 (s, 2H), 7,25 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 7,68
(br, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,12 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 9,02 (s, 1H),
9,78 (br, 1H)
-
Beispiel 1-35
-
5,5-Dioxo-6-fluor-9-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanoylamino)-4,10-dihydrothieno[3,2-c][1]benzothiepin-10-on
(Verbindung 1-35) (Ausbeute: 76%)
-
- 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,58 (s,
3H), 5,25 (s, 2H), 7,15 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,57 (t, 1H, J = 9,6
Hz), 7,67 (br, 1H), 7,93 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 8,37 (dd, 1H, J =
9,6 Hz, 4,3 Hz), 10,50 (br, 1H)
-
Beispiel 1-36
-
8-Amino-6,5-dioxo-9-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanoylamino)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]thiepin-11-on
(Verbindung 1-36) (Ausbeute: 75%)
-
- 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,55 (s,
3H), 5,00–5,15
(m, 2H), 6,35–6,45
(m, 3H), 6,63 (dd, 1H, J = 8,6 Hz, 2,0 Hz), 7,70–7,83 (m, 4H), 8,33 (dd, 1H,
J = 6,6 Hz, 3,3 Hz), 10,29 (br, 1H)
-
Beispiel 1-37
-
8-Ethylamino-5,5-dioxo-1-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanoylamino)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]thiepin-11-on
(Verbindung 1-37) (Ausbeute: 25%)
-
- 1H-NMR CDCl3) δ), 3,25 (g,
2H, J = 7,3 Hz), 4,2: 1,29 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 1,72 (s, 3H1 (br,
1H), 4,67 (s, 1H), 6,35 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 6,67 (dd, 1H, J = 8,9
Hz, 2,0 Hz), 7,65 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 7,87 (dd, 1H, J = 8,2 Hz,
1,0 Hz), 8,04 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 8,46 (dd, 1H, J = 8,2 Hz, 1,0
Hz), 10,03 (br, 1H)
-
Beispiel 1-38
-
8-Acetylamino-5,5-dioxo-1-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanoylamino)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]thiepin-11-on
(Verbindung 1-38) (Ausbeute: 62%)
-
- 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,54 (s,
3H), 2,09 (s, 3H), 5,29 (s, 2H), 7,57 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,76–7,90 (m,
5H), 8,05–8,15
(m, 1H), 10,30 (br, 1H), 10,39 (br, 1H)
-
Beispiel 1-39
-
8-(2,2-Dimethylpropanoylamino)-5,5-dioxo-1-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanoylamino)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]thiepin-11-on
(Verbindung 1-39) (Ausbeute: 98%)
-
- 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,32 (s,
9H), 1,72 (s, 3H), 4,75 (s, 2H), 7,39 (dd, 1H, J = 8,6 Hz, 2,0 Hz),
7,57 (br, 1H), 7,69 (t, 1H, J = 8,3 Hz), 7,76 (s, 1H), 7,89 (d,
1H, J = 8,3 Hz), 8,02 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 8,45 (d, 1H, J = 8,3
Hz), 9,82 (br, 1H)
-
Beispiel 1-40
-
5,5-Dioxo-7-methoxy-1-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanoylamino)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]thiepin-11-on
(Verbindung 1-40) (Ausbeute: 99%)
-
- 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,72 (s,
3H), 3,89 (s, 3H), 4,03 (br, 1H), 4,72 (s, 2H), 7,13 (d, 1H, J =
8,3 Hz), 7,45 (t, 1H, J = 8,3 Hz), 7,57 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,68
(t, 1H, J = 8,3 Hz), 7,88 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 8,46 (d, 1H, J =
8,3 Hz), 9,69 (br, 1H)
-
Beispiel 1-41
-
5,5-Dioxo-7-methoxy-3-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanoylamino)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]thiepin-11-on
(Verbindung 1-41) (Ausbeute: 88%)
-
- 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,72 (s,
3H), 3,90 (s, 3H), 4,89 (s, 2H), 7,11 (dd, 1H, J = 8,3 Hz, 1,6 Hz),
7,39–7,50
(m, 2H), 7,90 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 8,11 (dd, 1H, J = 8,3 Hz, 1,6
Hz), 8,20 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 9,27 (br, 1H)
-
Beispiel 1-42
-
5,5-Dioxo-7-isopropyloxy-1-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanoylamino)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]thiepin-11-on
(Verbindung 1-42) (Ausbeute: 96%)
-
- 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,36 (d,
6H, J = 6,0 Hz), 1,72 (s, 3H), 4,16 (br, 1H), 4,71 (s, 2H), 7,11
(d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,42 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,54 (d, 1H, J =
8,1 Hz), 7,68 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 7, 87 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 8,46
(d, 1H, J = 8,1 Hz), 9,69 (br, 1H)
-
Beispiel 1-43
-
5,5-Dioxo-7-isopropyloxy-3-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanoylamino)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]thiepin-11-on
(Verbindung 1-43) (Ausbeute: 92%)
-
- 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,36 (d,
6H, J = 6,3 Hz), 1,70 (s, 3H), 4,59–4,67 (m, 1H), 4,88 (s, 2H),
7,11 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,37–7,48
(m, 2H), 7,86 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 8,05 (dd, 1H, J = 8,3, 2,0 Hz),
8,22 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 9,28 (br, 1H)
-
Beispiel 1-44
-
5,5-Dioxo-10-methoxy-3-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanoylamino)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]thiepin-11-on
(Verbindung 1-44) (Ausbeute: 75%)
-
- 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,61 (s,
3H), 3,78 (s, 3H), 5,08 (s, 2H), 7,08 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,13
(d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,45–7,50
(m, 2H), 7,78 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 8,18 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 8,58
(s, 1H), 10,62 (br, 1H)
-
Beispiel 1-45
-
8,10-Dimethoxy-5,5-dioxo-1-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanoylamino)-6,11-dihydrobenzo[b,e]thiepin-11-on
(Verbindung 1-45) (Ausbeute: 53%)
-
- 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,74 (s,
3H), 3,74 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 4,61 (d, 1H, J = 15,8 Hz), 4,75
(d, 1H, J = 15,8 Hz), 6,44 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 6,45 (d, 1H, J =
5,3 Hz), 7,69 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,80 (dd, 1H, J = 7,9 Hz, 1,0
Hz), 8,68 (dd, 1H, J = 7,9 Hz, 1,0 Hz), 10,50 (br, 1H)
-
Beispiel 1-46
-
(S)-5,5-Dioxo-2-nitro-9-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanoylamino)-4,10-dihydrothieno[3,2-c][1]benzothiepin-10-on
(Verbindung 1-46) (Ausbeute: 35%)
-
- 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,52 (s,
3H), 5,34 (s, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,88–7,96 (m, 2H), 7,97–8,04 (m,
1H), 8,08 (s, 1H), 10,90 (br, 1H)
-
Beispiel 1-47
-
(S)-5,5-Dioxo-3-nitro-9-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanoylamino)-4,10-dihydrothieno[3,2-c][1]benzothiepin-10-on
(Verbindung 1-47) (Ausbeute: 43%)
-
- 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,52 (s,
3H), 5,43 (s, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,83–7,94 (m, 2H), 7,99–8,07 (m,
9,16 (s, 1H), 10,79 (br, 1H), 1H)
-
Beispiel 1-48
-
2-Methoxy-9-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanoylamino)-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-11-on
(Verbindung 1-48)
-
3,3,3-Trifluor-2-hydroxy-2-methylpropansäure (0,73
g, 4,63 mmol) wurde in Dimethylacetamid (8 ml) gelöst, und
Thionylchlorid (0,36 ml, 4,63 mmol) wurde bei –15°C dazu gegeben, gefolgt von
einem Rühren
bei –15
bis –5°C für eine Stunde.
Zu dem Reaktionsgemisch wurde das in Referenzbeispiel 11 erhaltene
9-Amino-2-methoxy-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-11-on (0,59 g, 2,32
mmol) gegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur
gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck aufkonzentriert,
und der erhaltene ölige
Rückstand
wurde in Ethylacetat (25 ml) gelöst.
Die organische Phase wurde nacheinander mit einer 5% wässrigen
Natriumhydrogencarbonatlösung
und einer gesättigten
wässrigen
Natriumchloridlösung
gewaschen und dann über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem das Trocknungsmittel
abfiltriert war, wurde die organische Phase unter verringertem Druck
aufkonzentriert. Die erhaltene ölige
Substanz wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie
(Hexan/Ethylacetat = 3/1) gereinigt, gefolgt von einer Trituration
mit Isopropylether, um Verbindung 1-48 (Ausbeute: 87%) zu ergeben.
- 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,75 (s,
3H), 3,84 (s, 3H), 4,17 (br, 1H), 5,13 (s, 2H), 6,98 (d, 1H, J =
8,9 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 7,37 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,65
(s, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,09 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 8,61 (br, 1H)
-
Beispiel 1-49
-
3-Methoxy-10-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanoylamino)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]thiepin-11-on
(Verbindung 1-49)
-
In
einem Gemisch aus Wasser und Ethanol (20 ml) wurde das in Referenzbeispiel
18 erhaltene 3-Methoxy-10-nitro-6,11-dihydrodibenzo[b,e]thiepin-11-on
(0,36 g, 1,2 mmol) in der Gegenwart von reduziertem feinverteiltem
Eisen (0,36 g) und Eisen(III)chlorid (40 mg) für 2 Stunden unter Rückfluss
erhitzt. Nachdem die Umsetzung abgeschlossen war, wurde das Reaktionsgemisch
heiß filtriert,
und das Filtrat wurde unter verringertem Druck eingedampft, um das
rohe 10-Amino-3-methoxy-6,11-dihydrodibenzo[b,e]thiepin-11-on
(1,2 mmol) zu ergeben. Dieses Rohprodukt wurde ohne Reinigung zu
einem Säurechlorid,
das auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1-48 aus 3,3,3-Triuor-2-hydroxy-2-methylpropansäure (0,38
g, 2,39 mmol) und Thionylchlorid (0,36 ml, 2,39 mmol) in Dimethylacetamid
(10 ml) hergestellt wurde, gegeben, gefolgt von einem Rühren bei
Raumtemperatur für
6 Stunden. Nach der Umsetzung wurde die Reinigung des Reaktionsprodukts
gemäß dem Verfahren
von Beispiel 1-48 durchgeführt,
um die Verbindung 1-49 (0,32 g, Ausbeute: 65%) zu ergeben.
- 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,69 (s,
3H), 3,84 (s, 3H), 3,97 (d, 1H, J = 14,2 Hz), 4,04 (d, 1H, J = 14,2
Hz), 4,23 (br, 1H), 6,77 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 6,81 (dd, 1H, J =
8,9, 2,3 Hz), 7,08 (dd, 1H, J = 7,9, 0,7 Hz), 7,46 (t, 1H, J = 7,9
Hz), 8,16 (dd, 1H, J = 7,9, 0,7 Hz), 8,18 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 9,76
(br, 1H)
-
Beispiel 1-50
-
5,5-Dioxo-3-methoxy-10-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanoylamino)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]thiepin-11-on
(Verbindung 1-50)
-
Das
gleiche Verfahren wie in Beispiel 1-1 wurde unter Verwendung des
in Beispiel 1-49 erhaltenen 3-Methoxy-10-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanoylamino)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]-thiepin-11-ons (0,28
g, 0,68 mmol) wiederholt, um die Verbindung 1-50 (0,32 g, Ausbeute:
99%) zu ergeben.
- 1H-NMR (DMSO-d6) δ:
1,52 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 5,33 (s, 2H), 7,33–7,45 (m, 3H), 7,58 (t, 1H,
H), 7,75 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,84 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 10,25 (br,
J = 8,1 Hz), 7,61 (s, 11H)
-
Beispiel 1-51
-
5,5-Dioxo-9-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanoylamino)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]thiepin-11-on
(Verbindung 1-51) (Ausbeute: 61%)
-
- 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,58 (s,
3H), 5,31 (s, 2H), 7,44 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,48 (s, 1H), 7,82–8,01 (m,
5H), 8,39 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 10,31 (br, 1H)
-
Beispiel 1-52
-
5,5-Dioxo-7-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanoylamino)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]thiepin-11-on
(Verbindung 1-52) (Ausbeute: 61%)
-
- 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,73 (s,
3H), 4,04 (br, 1H), 4,77 (s, 2H), 7,23 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,58
(t, 1H, J = 8,2 Hz), 7,73 (dt, 1H, J = 7,6 Hz, 1,3 Hz), 7,81 (dt,
1H, J = 7,6 Hz, 1,6 Hz), 7,87 (dd, 1H, J = 7,6 Hz, 1,6 Hz), 8,07
(dd, 1H, J = 7,6 Hz, 1,3 Hz), 8,29 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 9,93 (br,
1H)
-
Beispiel 1-53
-
8-(3,3,3-Trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanoylamino)-1,10,10-trioxo-5,11-dihydro[1]benzothiepino[3,4-b]pyridin-5-on
(Verbindung 1-53) (Ausbeute: 18%)
-
- 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,60 (s,
3H), 5,54 (s, 2H), 7,59 (s, 1H), 7,63 (dd, 1H, J = 8,2 Hz, 6,6 Hz),
7,84 (dd, 1H, J = 8,2 Hz, 1,0 Hz), 7,91 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 8,26
(dd, 1H, J = 8,6 Hz, 2,3 Hz), 8,63 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 8,65 (dd,
1H, J = 6,6 Hz, 1,0 Hz), 10,81 (br, 1H)
-
Beispiel 1-54
-
6-(3,3,3-Trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanoylamino)-2,10,10-trioxo-5,11-dihydro[1]benzothiepino[3,4-c]pyridin-5-on
(Verbindung 1-54) (Ausbeute: 18%)
-
- 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,51 (s,
3H), 5,31 (s, 2H), 7,61 (br, 1H), 7,65 (d, 1H, J = 6,9 Hz), 7,80–7,87 (m,
3H), 8,35 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 8,38 (dd, 1H, J = 6,9 Hz, 1,6 Hz),
10,72 (br, 1H)
-
Beispiel 1-55
-
10,10-Dioxo-9-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-2-methylpropanoylamino)-5,11-dihydro[1]benzothiepino[3,4-b]pyridin-5-on
(Verbindung 1-55) (Ausbeute: 5%)
-
- 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,78 (s,
3H), 5,26 (s, 2H), 5,83 (br, 1H), 7,41 (dd, 1H, J = 8,2 Hz, 1,0
Hz), 7,55 (dd, 1H, J = 7,9 Hz, 4,9 Hz), 7,74 (t, 1H, J = 8,2 Hz),
8,46 (dd, 1H, J = 7,9 Hz, 1,6 Hz), 8,73 (dd, 1H, J = 4,9 Hz, 1,6
Hz), 8,97 (dd, 1H, J = 8,2 Hz, 1,0 Hz), 11,61 (br, 1H)
-
Beispiel 2-1
-
9-(2,2-Dimethylpropanoylamino)-5,5-dioxo-4,10-dihydrothieno[3,2-c][1]benzothiepin-10-on
(Verbindung 2-1) (Ausbeute: 91%)
-
- 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,32 (s,
9H), 4,65 (s, 2H), 7,02 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 7,69 (t, 1H, J = 7,6
Hz), 7,71 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 7,90 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 8,65 (d,
1H, J = 7,6 Hz), 10,18 (br, 1H)
-
Beispiel 2-2
-
7-(2,2-Dimethylpropanoylamino)-5,5-dioxo-4,10-dihydrothieno[3,2-c][1]benzothiepin-10-on
(Verbindung 2-2) (Ausbeute: 96%)
-
- 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,27 (s,
9H), 5,26 (s, 2H), 7,24 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 8,03 (d, 1H, J = 8,6
Hz), 8,06 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 8,27 (dd, 1H, J = 8,6 Hz, 2,1 Hz),
8,52 (s, 1H), 9,98 (br, 1H)
-
Beispiel 2-3
-
9-(2,2-Dimethylpropanoylamino)-5,5-dioxo-8-methyl-4,10-dihydrothieno[3,2-c][1]benzothiepin-10-on (Verbindung
2-3) (Ausbeute: 94%)
-
- 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,20 (s,
9H), 2,31 (s, 3H), 5,05 (s, 2H), 7,10 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 7,69
(d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,83 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,92 (d, 1H, J =
5,0 Hz), 9,92 (br, 1H)
-
Beispiel 2-4
-
8-Chlor-9-(2,2-dimethylpropanoylamino)-5,5-dioxo-4,10-dihydrothieno[3,2-c][1]benzothiepin-10-on (Verbindung
2-4) (Ausbeute: 99%)
-
- 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,31 (s,
9H), 4,67 (s, 2H), 6,99 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 7,68 (d, 1H, J = 5,3
Hz), 7,76 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,96 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,24 (br,
1H)
-
Beispiel 2-5
-
8-Chlor-7-(2,2-dimethylpropanoylamino)-5,5-dioxo-4,10-dihydrothieno[3,2-c][1]benzothiepin-10-on (Verbindung
2-5) (Ausbeute: 99%)
-
- 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,38 (s,
9H), 4,71 (s, 2H), 7,05 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 7,73 (d, 1H, J = 5,0
Hz), 8,21 (s, 1H), 8,30 (br, 1H), 9,35 (s, 1H)
-
Beispiel 2-6
-
9-(2,2-Dimethylpropanoylamino)-5,5-dioxo-6-methyl-4,10-dihydrothieno[3,2-c][1]benzothiepin-10-on (Verbindung
2-6) (Ausbeute: 98%)
-
- 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,30 (s,
9H), 2,77 (s, 3H), 4,64 (s, 2H), 6,97 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,40
(d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,62 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 8,37 (d, 1H, J =
8,7 Hz), 9,50 (br, 1H)
-
Beispiel 2-7
-
9-(2,2-Dimethylpropanoylamino)-5,5-dioxo-6-methoxy-4,10-dihydrothieno[3,2-c][1]benzothiepin-10-on
(Verbindung 2-7) (Ausbeute: 99%)
-
- 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,29 (s,
9H), 3,99 (s, 3H), 4,69 (s, 2H), 6,97 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 7,21
(d, 1H, J = 9,2 Hz), 7,60 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 8,39 (d, 1H, J =
9,2 Hz), 9,37 (br, 1H)
-
Beispiel 2-8
-
3-(2,2-Dimethylpropanoylamino)-5,5-dioxo-10-methoxy-6,11-dihydrodibenzo[b,e]thiepin-11-on
(Verbindung 2-8) (Ausbeute: 89%)
-
- 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,25 (s,
9H), 3,77 (s, 3H), 5,12 (s, 2H), 7,10 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,13
(d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,48 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 7,77 (d, 1H, J =
8,2 Hz), 8,16 (dd, 1H, J = 8,2 Hz, 2,0 Hz), 8,37 (d, 1H, J = 2,0
Hz), 9,82 (br, 1H)
-
Beispiel 2-9
-
1-(2,2-Dimethylpropanoylamino)-5,5-dioxo-7-methoxy-6,11-dihydrodibenzo[b,e]thiepin-11-on
(Verbindung 2-9) (Ausbeute: 90%)
-
- 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,30 (s,
9H), 3,89 (s, 3H), 4,70 (s, 2H), 7,12 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,45
(t, 1H, J = 8,2 Hz), 7,57 (dd, 1H, J = 8,2 Hz, 1,0 Hz), 7,63 (t,
1H, J = 8,2 Hz), 7,79 (dd, 1H, J = 8,2 Hz, 1,0 Hz), 8,47 (dd, 1H,
J = 8,2 Hz, 1,0 Hz), 9,02 (br, 1H)
-
Beispiel 2-10
-
8-(2,2-Dimethylpropanoylamino)-5,5-dioxo-1-fluor-6,11-dihydrodibenzo[b,e]thiepin-11-on
(Verbindung 2-10) (Ausbeute: 99%)
-
- 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,30 (s,
9H), 4,68 (s, 2H), 7,34–7,47
(m, 2H), 7,65 (ddd, 1H, J = 8,3 Hz, 8,3 Hz, 5,0 Hz), 7,72–7,84 (m,
3H), 8,02 (d, 1H, J = 8,6 Hz)
-
Beispiel 2-11
-
6-Chlor-9-(2,2-dimethylpropanoylamino)-5,5-dioxo-4,10-dihydrothieno[3,2-c][1]benzothiepin-10-on (Verbindung
2-11) (Ausbeute: 85%)
-
- 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,36 (s,
9H), 4,72 (s, 2H), 6,99 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,60 (d, 1H, J = 9,0
Hz), 7,64 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 8,48 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 9,60 (br,
1H)
-
Beispiel 2-12
-
9-(2,2-Dimethylpropanoylamino)-5,5-dioxo-6-fluor-4,10-dihydrothieno[3,2-c][1]benzothiepin-10-on (Verbindung
2-12) (Ausbeute: 78%)
-
- 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,29 (s,
9H), 4,77 (s, 2H), 7,01 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,36 (dd, 1H, J = 9,9
Hz, 9,6 Hz), 7,68 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 8,51 (dd, 1H, J = 9,6 Hz,
4,6 Hz), 9,60 (br, 1H)
-
Beispiel 3-1
-
9-Acetamido-5,5-dioxo-4,10-dihydrothieno[3,2-c][1]benzothiepin-10-on
(Verbindung 3-1) (Ausbeute: 91 %)
-
- 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,02 (s,
3H), 5,15 (s, 2H), 7,13 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 7,76 (d, 1H, J = 7,9
Hz), 7,78–7,87 (m,
2H), 7,96 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 10,20 (br, 1H)
-
Beispiel 3-2
-
1-Acetamido-5,5-dioxo-7-fluor-6,11-dihydrodibenzo[b,e]thiepin-11-on
(Verbindung 3-2) (Ausbeute: 89%)
-
- 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,98 (s,
3H), 5,15 (s, 2H), 7,46–7,68
(m, 4H), 7,73–7,85
(m, 2H), 10,27 (br, 1H)
-
Beispiel 3-3
-
3-Acetamido-5,5-dioxo-7-fluor-6,11-dihydrodibenzo[b,e]thiepin-11-on
(Verbindung 3-3) (Ausbeute: 75%)
-
- 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,98 (s,
3H), 5,25 (s, 2H), 7,49–7,59
(m, 2H), 7,87–8,02
(m, 3H), 8,35 (s, (br, 1H), 10,67 1H)
-
Beispiel 3-4
-
5,5-Dioxo-9-trifluoracetylamino-4,10-dihydrothieno[3,2-c][1]benzothiepin-10-on
(Verbindung 3-4) (Ausbeute: 65%)
-
- 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4,65 (s,
2H), 7,02 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 7,66–7,72 (m, 2H), 7,91 (dd, 1H,
J = 7,9 Hz, 1,2 Hz), 8,66 (dd, 1H, J = 7,9 Hz, 1,2 Hz), 10,19 (br,
1H)
-
Beispiel 3-5
-
5,5-Dioxo-7-trifluoracetylamino-4,10-dihydrothieno[3,2-c][1]benzothiepin-10-on
(Verbindung 3-5) (Ausbeute: 64%)
-
- 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 5,30 (s,
2H), 7,25 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 8,09 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 8,13 (d,
1H, J = 8,6 Hz), 8,25 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 8,52 (s, 1H), 11,95 (br,
1H)
-
Beispiel 3-6
-
5,5-Dioxo-9-ethoxycarbonylamino-4,10-dihydrothieno[3,2-c][1]benzothiepin-10-on
(Verbindung 3-6) (Ausbeute: 69%)
-
- 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,21 (t,
3H, J = 7,3 Hz), 4,07 (q, 2H, J = 7,3 Hz), 5,18 (s, 2H), 7,15 (d,
1H, J = 5,0 Hz), 7,33–7,93
(m, 3H), 8,02 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 9,71 (br, 1H)
-
Beispiel 3-7
-
5,5-Dioxo-9-(2-hydroxyacetylamino)-4,10-dihydrothieno[3,2-c][1]benzothiepin-10-on
(Verbindung 3-7) (Ausbeute: 83%)
-
- 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4,00 (d,
1H, J = 5,6 Hz), 5,17 (s, 2H), 6,20 (t, 1H, J = 5,6 Hz), 7,19 (d,
1H, J = 5,0 Hz), 7,79–7,90
(m, 2H), 8,03 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,66 (dd, 1H, J = 7,9 Hz, 1,6
Hz), 10,67 (br, 1H)
-
Beispiel 3-8
-
5,5-Dioxo-9-(2-chloracetylamino)-4,10-dihydrothieno[3,2-c][1]benzothiepin-10-on
(Verbindung 3-8) (Ausbeute: 88%)
-
- 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4,29 (s,
2H), 5,16 (s, 2H), 7,16 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 7,82 (t, 1H, J = 7,9
Hz), 7,91 (dd, 1H, J = 7,9 Hz, 1,3 Hz), 7,99 (d, 1H, J = 5,0 Hz),
8,06 (dd, 1H, J = 7,9 Hz, 1,3 Hz), 10,54 (br, 1H)
-
Beispiel 3-9
-
5,5-Dioxo-9-(2-tetrahydrofuroylamino)-4,10-dihydrothieno[3,2-c][1]benzothiepin-10-on
(Verbindung 3-9) (Ausbeute: 86%)
-
- 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,80–2,05 (m,
3H), 2,15–2,28
(m, 1H), 3,92 (dd, 1H, J = 7,9 Hz, 6,9 Hz), 4,05 (dd, 1H, J = 12,8
Hz, 6,9 Hz), 4,44 (dd, 1H, J = 8,4 Hz, 4,4 Hz), 5,16 (d, 1H, J =
17,8 Hz), 5,24 (d, 1H, J = 17,8 Hz), 7,18 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 7,80–7,85 (m,
2H), 8,05 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 8,40 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 10,49 (br,
1H)
-
Beispiel 3-10
-
5,5-Dioxo-9-(3-tetrahydrofuroylamino)-4,10-dihydrothieno[3,2-c][1]benzothiepin-10-on
(Verbindung 3-10) (Ausbeute: 89%)
-
- 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,00–2,08 (m,
2H), 3,09–3,20
(m, 1H), 3,65–3,75
(m, 3H), 3,90 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 5,14 (s, 2H), 7,13 (d, 1H, J
= 5,0 Hz), 7,70 (dd, 1H, J = 7,9 Hz, 1,7 Hz), 7,78 (t, 1H, J = 7,9
Hz), 7,86 (dd, 1H, J = 7,9 Hz, 1,7 Hz), 7,95 (d, 1H, J = 5,0 Hz),
10,37 (br, 1H)
-
Beispiel 3-11
-
9-(2-Brom-2-methylpropanoylamino)-5,5-dioxo-4,10-dihydrothieno[3,2-c][1]benzothiepin-10-on (Verbindung 3-11)
(Ausbeute: 93%)
-
- 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,96 (s,
6H), 5,18 (s, 2H), 7,17 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 7,84 (t, 1H, J = 7,9
Hz), 7,90 (dd, 1H, J = 7,9 Hz, 1,7 Hz), 8,00 (d, 1H, J = 5,0 Hz),
8,05 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 10,43 (br, 1H)
-
Beispiel 3-12
-
5,5-Dioxo-9-(2-hydroxy-2-methylpropanoylamino)-4,10-dihydrothieno[3,2-c][1]benzothiepin-10-on (Verbindung
3-12) (Ausbeute: 72%)
-
- 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,32 (s,
6H), 5,21 (s, 2H), 6,04 (br, 1H), 7,18 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 7,82–7,84 (m,
2H), 8,51 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 10,71 (br, 1H)
-
Beispiel 3-13
-
5,5-Dioxo-1-(2-hydroxy-2-methylpropanoylamino)-8-methoxy-6,11-dihydrodibenzo[b,e]thiepin-11-on (Verbindung
3-13) (Ausbeute: 88%)
-
- 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,29 (s,
6H), 3,85 (s, 3H), 5,25 (s, 2H), 6,03 (s, 1H), 6,99 (d, 1H, J =
2,6 Hz), 7,14 (dd, 1H, J = 8,9 Hz, 2,6 Hz), 7,70–7,80 (m, 2H), 7,90 (d, 1H,
J = 8,9 Hz), 8,28 (dd, 1H, J = 7,6 Hz, 1,7 Hz), 10,06 (br, 1H)
-
Beispiel 3-14
-
5,5-Dioxo-9-(2-hydroxy-2-methylbutanoylamino)-4,10-dihydrothieno[3,2-c][1]benzothiepin-10-on (Verbindung 3-14)
(Ausbeute: 58%)
-
- s1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0,78 (t,
3H, J = 7,3 Hz), 1,31 (s, 3H), 1,51 (dt, 1H, J = 14,2 Hz, 7,3 Hz),
1,71 (dt, 1H, J = 14,3 Hz, 7,3 Hz), 5,21 (s, 2H), 5,85 (br, 1H),
7,18 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,80–7,87
), 8,06 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 8,51 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 10,69 (br,
(m, 2H1H)
-
Beispiel 3-15
-
5,5-Dioxo-9-(1-hydroxycyclopropancarbonylamino)-4,10-dihydrothieno[3,2-c][1]benzothiepin-10-on (Verbindung
3-15) (Ausbeute: 41 %)
-
- 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,00–1,08 (m,
2H), 1,11–1,18
(m, 2H), 5,19 (s, 2H), 6,82 (br, 1H), 7,19 (d, 1H, J = 5,0 Hz),
7,82–),
8,05 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 8,57 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 10,77,88 (m,
2H1 (br, 1H)
-
Beispiel 3-16
-
5,5-Dioxo-9-(2-hydroxy-3-methylbutanoylamino)-4,10-dihydrothieno[3,2-c][1]benzothiepin-10-on (Verbindung 3-16)
(Ausbeute: 99%)
-
- 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0,77 (d,
3H, J = 6,6 Hz), 0,97 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 1,98–2,05 (m, 1H), 3,91 (br, 1H),
5,18 (s, 2H), 6,12 (br, 1H), 7,18 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 7,78–7,83 (m,
2H), 8,03 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 8,56 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 10,61 (br,
1H)
-
Beispiel 3-17
-
9-(2-Cyclohexyl-2-hydroxyacetylamino)-5,5-dioxo-4,10-dihydrothieno[3,2-c][1]benzothiepin-10-on (Verbindung
3-17) (Ausbeute: 97%)
-
- 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,15–1,50 (m,
5H), 1,65–1,85
(m, 5H), 2,98–3,18
(m, 1H), 4,11–4,16
(m, 1H), 4,67 (s, 2H), 7,01 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 7,65–93 (d,
1H, J = 8,2 Hz), 10,67,74 (m, 2H), 7,1 (br, 1H)
-
Beispiel 3-18
-
5,5-Dioxo-9-(3-hydroxy-4,4,4-trifluor-3-methylbutanoylamino-4,10-dihydrothieno[3,2-c][1]benzothiepin-10-on (Verbindung
3-18) (Ausbeute: 99%)
-
- 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,41 (s,
3H), 2,54 (d, 1H, J = 14,3 Hz), 2,70 (d, 1H, J = 14,3 Hz), 5,19
(s, 2H), 6,41 (br, 1H), 7,15 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 7,78–7,87 (m,
2H), 7,98 (dd, 1H, J = 7,8 Hz, 1,8 Hz), 8,02 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 10,31
(br, 1H)
-
Beispiel 3-19
-
5,5-Dioxo-9-(3-hydroxy-4,4,4-trifluor-3-trifluormethylbutanoylamino)-4,10-dihydrothieno[3,2-c][1]benzothiepin-10-on
(Verbindung 3-19) (Ausbeute: 80%)
-
- 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3,02 (s,
2H), 5,11 (s, 2H), 7,16 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 7,81 (t, 1H, J = 7,9
Hz), 7,93 (dd, 1H, J = 7,9 Hz, 1,3 Hz), 7,96 (d, 1H, J = 5,0 Hz),
8,00 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 8,35 (br, ), 10,52 (br, 1H1H)
-
Beispiel 3-20
-
9-(2-Amino-2-methylpropanoylamino)-5,5-dioxo-4,10-dihydrothieno[3,2-c][1]benzothiepin-10-on (Verbindung 3-20)
(Ausbeute: 75%)
-
- 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,43 (s,
6H), 4,63 (s, 2H), 7,01 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 7,65–7,72 (m,
2H), 7,91 (dd, 1H, J = 7,7 Hz, 1,2 Hz), 8,67 (dd, 1H, J = 7,7 Hz,
1,2 Hz), 11,50 (br, 1H)
-
Beispiel 3-21
-
5,5-Dioxo-9-(2-furoylamino)-4,10-dihydrothieno[3,2-c][1]benzothiepin-10-on
(Verbindung 3-21)
(Ausbeute: 76%)
-
- 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 5,20 (s,
2H), 6,71 (dd, 1H, J = 3,3 Hz, 1,7 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 5,0 Hz),
7,30 (d, 1H, J = 3,3 Hz), 7,85 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,91 (d, 1H,
J = 7,9 Hz), 7,98 (d, 1H, J = 1,0 Hz), 8,02 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 8,28
(d, 1H, J = 7,9 Hz), 10,74 (br, 1H)
-
Beispiel 3-22
-
5,5-Dioxo-9-(3-furoylamino)-4,10-dihydrothieno[3,2-c][1]benzothiepin-10-on
(Verbindung 3-22)
(Ausbeute: 83%)
-
- 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 5,17 (s,
2H), 6,89 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,15 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 7,77 (d,
1H, J = 2,0 Hz), 7,80–7,98
(m, 4H), 8,32 (s, 1H), 10,44 (br, 1H)
-
Beispiel 3-23
-
5,5-Dioxo-9-(2-hydroxy-2-phenylacetylamino)-4,10-dihydrothieno[3,2-c][1]benzothiepin-10-on
(Verbindung 3-23) (Ausbeute: 67%)
-
- 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 5,12 (d,
1H, J = 4,0 Hz), 5,18 (d, 1H, J = 18,3 Hz), 5,28 (d, 1H, J = 18,3
Hz), 6,92 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 7,24–7,35 (m,
3H), 7,43 (d, 2H, J = 7,6 Hz), 7,82–7,87 (m, 2H), 8,12 (d, 1H,
J = 5,0 Hz), 8,44 (dd, 1H, J = 9,2 Hz, 3,6 Hz), 10,78 (br, 1H)
-
Beispiel 3-24
-
9-(5-Chlor-2-hydroxybenzoylamino)-5,5-dioxo-4,10-dihydrothieno[3,2-c][1]benzothiepin-10-on
(Verbindung 3-24) (Ausbeute: 81%)
-
- 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 5,21 (s,
2H), 6,04 (br, 1H), 7,18 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 7,82–7,84 (m,
2H), 8,51 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 10,71 (br, 1H)
-
Beispiel 3-25
-
5,5-Dioxo-9-(3-hydroxy-2-pyridylcarbonylamino)-4,10-dihydrothieno[3,2-c][1]benzothiepin-10-on (Verbindung 3-25)
(Ausbeute: 84%)
-
- 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4,68 (s,
2H), 7,02 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 7,36 (dd, 1H, J = 8,3 Hz, 1,3 Hz),
7,45 (dd, 1H, J = 8,3 Hz, 4,3 Hz), 7,70 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 7,77
(t, 1H, J = 8,3 Hz), 8,01 (dd, 1H, J = 8,3 Hz, 1,5 Hz), 8,32 (dd, 1H,
J = 4,3 Hz, 1,3 Hz), 8,79 (dd, 1H, J = 8,3 Hz, 1,5 Hz), 11,48 (br,
1H), 11,96 (br, 1H)
-
Beispiel 3-26
-
9-(3,3-Dimethylureido)-5,5-dioxo-4,10-dihydrothieno[3,2-c][1]benzothiepin-10-on
(Verbindung 3-26) (Ausbeute: 77%)
-
- 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,93 (s,
6H), 5,20 (s, 2H), 7,14 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 7,69–7,78 (m,
2H), 8,03 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 8,08 (dd, 1H, J = 7,6 Hz, 2,3 Hz),
9,23 (br, 1H)
-
Beispiel 3-27
-
5,5-Dioxo-9-(4-morpholinocarbonylamino)-4,10-dihydrothieno[3,2-c][1]benzothiepin-10-on
(Verbindung 3-27) (Ausbeute: 65%)
-
- 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3,40 (t,
4H, J = 4,5 Hz), 3,64 (t, 4H, J = 4,5 Hz), 5,17 (s, 2H), 7,12 (d,
1H, J = 5,0 Hz), 7,72–7,74
(m, 2H), 7,79–7,83
(m, 1H), 7,99 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 9,28 (br, 1H)
-
Beispiel 3-28
-
5,5-Dioxo-9-(3-(1,2,2-trimethylpropyl)ureido)H-4,10-dihydrothieno[3,2-c][1]benzothiepin-10-on
(Verbindung 3-28) (Ausbeute: 32%)
-
- 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0,89 (s,
9H), 1,03 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 3,53–3,61 (m, 1H), 5,00 (s, 2H),
7,14 (br, 1H), 7,15 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 7,63 (t, 1H, J = 7,6 Hz),
7,90 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 8,32 (dd, 1H, J = 7,6 Hz, 1,7 Hz)
-
Beispiel 3-29
-
5,5-Dioxo-9-(3-(2-hydroxyethyl)-3-methylureido)-4,10-dihydrothieno[3,2-c][1]benzothiepin-10-on (Verbindung 3-29)
(Ausbeute: 38%)
-
- 1H-NMR (CDCl3) δ: 3,15 (s,
3H), 3,58 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 3,85 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 4,65 (s,
2H), 7,01 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 7,65 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,70 (d,
1H, J = 5,0 Hz), 7,85 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 8,55 (d, 1H, J = 7,9
Hz), 9,83 (br, 1H)
-
Beispiel 3-30
-
5,5-Dioxo-6-(tert-butoxycarbonylamino)-4,10-dihydrothieno[3,2-c][1]benzothiepin-10-on
(Verbindung 3-30) (Ausbeute: 73%)
-
- 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,54 (s,
9H), 4,79 (s, 2H), 6,98 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 7,47 (d, 1H, J = 8,0
Hz), 7,61–7,67
(m, 2H), 8,69 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 9,82 (br, 1H)
-
Beispiel 3-31
-
5,5-Dioxo-9-(2-ethyl-2-hydroxybutanoylamino)-4,10-dihydrothieno[3,2-c][1]benzothiepin-10-on
(Verbindung 3-30) (Ausbeute: 64%)
-
- 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0,80 (t,
6H, J = 7,6 Hz), 1,47–1,61
(m, 2H), 1,68–1,81
(m, 2H), 5,16 (s, 2H), 5,52 (br, 1H), 7,17 (d, 1H, J = 5,0 Hz),
7,77–7,84
(m, 2H), 8,01 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 8,52 (dd, 1H, J = 8,3 Hz, 2,3
Hz), 10,66 (br, 1H)
-
Beispiel 3-32
-
5,5-Dioxo-9-(3-methoxypropanoylamino)-4,10-dihydrothieno[3,2-c][1]benzothiepin-10-on
(Verbindung 3-32) (Ausbeute: 94%)
-
- 1H-NMR (CDCl3) δ: 2,68 (t,
2H, J = 5,6 Hz), 3,51 (s, 3H), 3,71 (t, 2H, J = 5,6 Hz), 4,64 (s,
2H), H, J = 7,9 Hz), 7,70 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,90 (d, 7,01 (d,
1H, J = 5,1 Hz), 7,68 (t, 11H, J = 7,9 Hz), 8,65 (d, 1H, J = 7,9
Hz), 10,20 (br, 1H)
-
Herstellungsbeispiel 1
Tabletten
-
Tabletten
mit der nachstehenden Zusammensetzung wurden gemäß dem herkömmlichen Verfahren hergestellt.
Verbindung
1-25 | 5
mg |
Lactose | 60
mg |
Kartoffelstärke | 30
mg |
Polyvinylalkohol | 2
mg |
Magnesiumstearat | 1
mg |
Teerpigment | Spur |
-
Herstellungsbeispiel 2
Pulver
-
Ein
Pulver mit der nachstehenden Zusammensetzung wurde gemäß dem herkömmlichen
Verfahren hergestellt.
Verbindung
1-1 | 5
mg |
Lactose | 280
mg |
-
Herstellungsbeispiel 3
Sirup
-
Ein
Sirup mit der nachstehenden Zusammensetzung wurde gemäß dem herkömmlichen
Verfahren hergestellt.
Verbindung
1-25 | 5
mg |
Feinzucker | 40
g |
Ethyl-p-hydroxybenzoat | 40
mg |
Propyl-p-hydroxybenzoat | 10
mg |
Erdbeeraroma | 0,1
cm3 |
-
Wasser
wird zugegeben, um ein Volumen von 100 cm3 herzustellen.
-
Industrielle Anwendbarkeit
-
Die
vorliegende Erfindung kann neue tricyclische Verbindungen bereitstellen,
welche als therapeutische Mittel für häufige Blasenentleerung und
Harninkontinenz nützlich
sind.