WO2005007191A1 - 医薬組成物 - Google Patents

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methyl
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trioxo
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Tsuyoshi Yamagata
Shiro Shirakura
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Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.
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    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to 3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methyl-N- (5,5,10-trioxo-4,10-dihydrocheno [3,2-c] [l] benzocepin-9 -Yl) propanamide
  • Overactive bladder is a pathological condition observed in patients presenting with symptoms such as urgency and urinary frequency. Patients with overactive bladder may or may not have urge incontinence. Urinary urgency here refers to sudden and strong urgency, and urge urinary incontinence refers to involuntary urine leakage related to urinary urgency.
  • Urination is under physiological control of complex reflex pathways including the peripheral and central nervous systems [Urology, 50, Supplement 6A, pp. 36-52 (1997)].
  • Acetylcholine is released from the pelvic nerve endings, the parasympathetic nervous system that controls the bladder, and binds to receptors in the detrusor muscle layer, causing the bladder to contract and induce urination.
  • Receptor neurotransmitters Asechirukorin is called Mus force phosphate receptor, Mus force phosphate receptors is subdivided into three M l M 2, M 3 receptors.
  • the bladder is that there are many M 3 or M 2 receptor, nonselective blocker or M 3 blockers of these receptors, it is used to treat urinary frequency and urinary incontinence is a symptom of overactive bladder These are commonly called anticholinergic agents.
  • Anticholinergic drugs have side effects such as blood loss, increased residual urine, urinary retention, diarrhea, and constipation, and satisfaction with overactive bladder patients is not necessarily high. Also, due to these side effects, it may not be possible to administer a sufficient amount of anticholinergic for treating overactive bladder.
  • compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof has a therapeutic effect on urinary incontinence (W098 / 46587), and compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof is known.
  • Salts are known to have an A-type potassium channel opening action and a therapeutic action for overactive bladder (WO02 / 078523 and WO02 / 078710).
  • An object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition or the like containing compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof and an anticholinergic.
  • the present invention relates to the following (1) to (21).
  • the anticholinergic agent is oxybutynin, propiverine, tolterodine, darifenacin, temiperin, salted trospium, tiotropium, oxtropium, ipratropium, fruticopium, atrobin, scopolamine, zorifenacin and KRP-197
  • the anticholinergic agent is oxiptinin, propiverine, tolte mouth, darifenacin, temiverine, trospium chloride, tiotropium, oxoxitropium, ipratropium, flute mouth pium, atrobin, scopolamine, solifenacin and KRP-197.
  • kits comprising: a first component containing propane amide or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and (b) a second component containing an anticholinergic agent.
  • the anticholinergic agent is oxyptinin, propiverine, tolterodine, darifenacin, temiverine, trosuvium chloride, ziotropium, xyxitropium, ipratropium, frutopium, atotopin, scopolamine, sorifenacin and KRP-197.
  • a kit for treating overactive bladder comprising: a first component containing propanamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and (b) a second component containing an anticholinergic agent.
  • (11) 3,3,3-Tri'-trifluoro-2-hydroxy-2-methyl-N- (5,5,10-trioxo-4,10-dihydrocheno [3,2-c] [l] benzocepin-9 -Yl) propanamide has the formula (la)
  • Anticholinergic agents include oxybutynin, propiverine, tolterodine, darifenacin, temiverine, trospium chloride, tiotropium, oxtropium, ipratropium, frutopium pium, atopin, scopolamine, solifenasin and KRP-197, and their pharmacological properties.
  • the anticholinergic agent is oxybutynin, propiverine, tolterodine, darifenacin, temiperin, salted trospium, ziotropium, oxtropium, iprat ⁇ -pium, frutopium pium, atopin, scopolamine, zorifenacin and KRP-197 3,3,3-Trifluoro-2-hydroxy-2-methyl- ⁇ according to the above (13) or (14), which is one or more selected from pharmacologically acceptable salts.
  • Anticholinergic agents include oxybutynin, propiverine, tolterodine, darifenacin, temiverine, trospium chloride, ziotropium, xyxitropium, ipratropium, frutopium, atotopin, scopolamine, solifenasin and KRP-197 and their pharmacological properties. (16) or the pharmaceutical composition according to the above (17), which is at least one selected from salts acceptable for the above.
  • the anticholinergic agent is oxyptinin, propiperin, tolterodine, darifenacin, temiverine, trospium chloride, tiotropium, oxoxitropium, ipratropium, frutopium pium, atopin, scopolamine, solifenasin and KRP-197 and their pharmacological agents.
  • acceptable is any one Tsu on or more selected from salts second (19) section or the (20) _ according to claim method of treating overactive bladder.
  • Pharmaceutically acceptable salts of compound (I) include, for example, pharmaceutically acceptable acid addition salts, metal salts, ammonium salts, organic amine addition salts, amino acid addition salts and the like.
  • Pharmaceutically acceptable acid addition salts of compound (I) include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, hydrobromide, nitrate, phosphate, acetate, mesylate, and succinic acid Organic salts such as salts, maleates, fumarates, citrates, and tartrates are exemplified.
  • Pharmacologically acceptable metal salts include alkali metal salts such as sodium salts and potassium salts, and magnesium.
  • Salts, alkaline earth metal salts such as calcium salts, aluminum salts, zinc salts, etc., and pharmacologically acceptable ammonium salts include salts such as ammonium, tetramethylammonium, etc.
  • examples of the pharmaceutically acceptable organic amine addition salts include morpholine and vidridine and the like.
  • examples of the pharmaceutically acceptable amino acid addition salts include glycine, phenylalanine, and lysine. And addition salts such as gin, aspartic acid, and glumic acid.
  • Compound (I) can be produced by the method described in W098 / 46587 or a method analogous thereto.
  • Compound (I) may have stereoisomers (for example, tautomers, enantiomers, etc.), and the pharmaceutical composition of the present invention, a therapeutic agent for overactive bladder, a kit, and a therapeutic agent for overactive bladder Ki All possible isomers, including these, and mixtures thereof, can be used in the treatment of cut and overactive bladder.
  • the compound (I) of the present invention includes these and all possible isomers and mixtures thereof.
  • compound (I) when compound (I) is obtained in the form of a salt, purification may be carried out as it is, and when compound (I) is obtained in a free form, compound (I) may be appropriately dissolved. It may be dissolved or suspended in a medium, and then isolated and purified by adding an acid or a base.
  • Compound (I) and its pharmacologically acceptable salt may be present in the form of adducts with water or various solvents. These adducts are also present in the pharmaceutical composition of the present invention, It can be used for a bladder therapeutic agent, a kit, a kit for treating overactive bladder and a method for treating overactive bladder, and is encompassed by the compound (I) of the present invention and a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the anticholinergic agent may be any as long as it competitively antagonizes musculin receptor and suppresses cholinergic nerve activity.
  • Compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof and an anticholinergic agent used in the pharmaceutical composition of the present invention or a therapeutic agent for overactive bladder are formulated so as to contain these respective active ingredients.
  • the compound can be used or administered as a single agent (combination) or as a combination of a plurality of preparations. Among them, a combination of two or more preparations is preferable. When used or administered as a combination of multiple preparations, they can be used or administered simultaneously or separately at intervals.
  • the dose ratio (weight / weight) of compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof to an anticholinergic agent may be appropriately adjusted depending on the combination with the anticholinergic agent to be used, the efficacy of the anticholinergic agent, and the like. Specifically, for example, 1/50 (Compound (I) or its pharmacologically Salt / anticholinergic agent) 550,000 / 1, preferably 1/30 to 10,000, more preferably 1/20 to 5000, more preferably a ratio of 1/1 to 1000/1.
  • a first component containing compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof When administered as a combination of multiple preparations, for example, (a) a first component containing compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and (b) a second component containing an anticholinergic agent
  • a first component containing compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof When administered as a combination of multiple preparations, for example, (a) a first component containing compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and (b) a second component containing an anticholinergic agent
  • a second component containing an anticholinergic agent When administered as a combination of multiple preparations, for example, (a) a first component containing compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and (b) a second component containing an anticholinergic agent
  • Each is separately formulated as described above and prepared as a kit, and each component is simultaneously or separately used for the same subject by the same route or different routes using the kit. It can also be administered.
  • kits are not particularly limited as long as, for example, containers that do not show denaturation of components as contents due to external temperature or light during storage or elution of chemical components from the container are observed.
  • a form consisting of one or more containers (eg, vials, bags, etc.) and contents, wherein the contents of the first and second components can be administered via separate routes (eg, tubes, etc.) or via the same route. Is used. Specifically, kits for tablets, injections and the like can be mentioned.
  • the method for treating overactive bladder of the present invention comprises the use of the compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof and an anticholinergic agent used in the above-mentioned pharmaceutical composition or therapeutic agent for overactive bladder. It can be carried out in the same manner as the use or administration method. That is, the compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof and an anticholinergic agent are formulated so as to contain the respective active ingredients, for example, as a single agent or as a combination of a plurality of formulations, preferably It can be carried out by administering two or more formulations in combination.
  • Test example Detrusor overactivity inhibitory effect
  • the rats underwent spinal cord injury surgery.
  • the rats were anesthetized with getyl ether, and the skin on the dorsal thoracic spinal cord was incised.
  • the vertebral arch of the 7th to 8th thoracic spine was resected.
  • About 5 mm of the thoracic spinal cord was resected approximately 5 mm under direct vision, and the wound cavity of the resected part was filled with oxidized cellulose for hemostasis.
  • the incision was sutured with surgical silk.
  • hand-pressure urination was performed twice daily (8-10 o'clock and 17-19 o'clock) for about 3 weeks until complete autonomic voiding was observed.
  • Intramuscular administration of the antimicrobial substance ampicillin (ampicilin, Sigma; 150 mg / kg) was performed once a day for about one week.
  • PE-50 Polyethylene tube
  • Decton Dickinson Decton Dickinson
  • the suspension was made to be 1 mg / mL with a% methylcellulose aqueous solution. This suspension solution was further diluted with a 0.5 w / v% aqueous methylcellulose solution to give a 0.01 mg / mL solution for administration.
  • Compound (la) administration solution was prepared and orally administered at a volume of 1 mL / kg.
  • the anticholinergic agent tolterodine
  • the compound (la) administration solution and the anticholinergic agent administration solution were orally administered simultaneously at a volume of 1 mL / kg.
  • One, three, and five hours after administration are the measurement time points after the administration of the solvent or drug, and 15 minutes before and after each time point (45 to 75 minutes, 165 to 195 minutes, 285 to 315 minutes after drug administration), next to physiological saline. Intravesical injection was performed.
  • Prevoid voiding was measured as an indicator of detrusor overactivity.
  • the average of the height of the maximum pre-micturition contraction occurring during each micturition contraction observed during each 30-minute measurement period was defined as the magnitude of the pre-micturition contraction at each time point.
  • the number of contractions before urination for 2 minutes immediately before urination was counted and defined as the frequency of contractions before urination.
  • the value of contraction before urination and the frequency of contraction before urination were calculated from a bladder pressure waveform recorded on a chart paper using a computer (PC-9801NS / R; manufactured by NEC) with a digitizer (KW460; (Graphtec) and saved as a DAT format file or WJ2 format file. ⁇
  • the file was imported to Excel 2000 (manufactured by Microsoft Corporation).
  • the magnitude of pre-micturition contraction and pre-micturition contraction frequency were converted into relative values when the value before drug administration was set to 100, and the standard error of the mean was calculated for each group.
  • Table 1 shows the magnitude (%) of the pre-micturition contraction after administration of the solvent (control) or drug (compound (la), anticholinergic agent, compound (la) + anticholinergic agent).
  • Table 2 shows the value (%) of the frequency of contraction before urination.
  • Table 1 Combined effect of compound (la) and tolterodine on the magnitude of pre-micturition contraction in spinal cord injury rats
  • compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof and an anticholinergic agent is considered to be useful for treating overactive bladder.
  • the pharmaceutical composition or the therapeutic agent for overactive bladder used in the present invention contains the compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof and an anticholinergic agent or an active ingredient thereof. Once formulated, it can be used, administered or manufactured as a single agent or as a combination of multiple agents.
  • These pharmaceutical compositions or therapeutic agents for overactive bladder may be in unit dosage form suitable for oral administration such as tablets and capsules, or in unit dosage form suitable for parenteral administration such as injections. Desirable. When used or administered as a combination of a plurality of preparations, they can be used or administered simultaneously or separately at an interval.
  • compositions each contain, in addition to the active ingredient, a pharmaceutically acceptable diluent, excipient, disintegrant, lubricant, binder, surfactant, water, saline, vegetable oil solubilizer, It can be prepared by an ordinary method using an isotonic agent, a preservative, an antioxidant and the like as appropriate.
  • excipients such as lactose, disintegrants such as starch, lubricants such as magnesium stearate, binders such as hydroxypropylcellulose, surfactants such as fatty acid esters, glycerin Plasticizer etc. according to the usual method It may be used.
  • a carrier composed of distilled water, a salt solution, a glucose solution or a mixture of a salt solution and a glucose solution, a solubilizer, an isotonic agent, a preservative, an antioxidant, and the like may be used in a conventional manner. .
  • the dose and frequency of administration may be different depending on the dosage form. Although it depends on the patient's age, body weight, symptoms, etc., it is preferable to administer Compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and an anticholinergic agent at the following doses per day.
  • Compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof can be administered orally or parenterally as an injection, etc., per adult, 0.01 to 900 mg / 60 kgZ, preferably 0.1 ⁇ 200mg da 601 / day is appropriate.
  • the anticholinergic agent is 0, 01 to 50 mg Z60 kg / day per adult, preferably O.
  • a tablet having the following composition was prepared by a conventional method.
  • a capsule having the following composition was prepared by a conventional method.
  • Compound (la) 500 g
  • lactose 300 g
  • light caustic anhydride 100 g
  • sodium lauryl sulfate 100 g
  • This mixture was filled into a hard capsule No. 1 (100 liter capacity per capsule) by a capsule filling machine (LZ-64 type, manufactured by Zanasi) to obtain a capsule (containing 50 mg of active ingredient per capsule). .
  • An injection having the following composition is prepared by a conventional method.
  • a tablet having the following composition is prepared by a conventional method.
  • Tolte mouth tartrate lactose (300 g) and potato starch (68 g) are mixed, and 200 g of a 10% aqueous solution of hydroxypropyl cellulose is added. This mixture is kneaded by a conventional method, granulated and dried, and then sized to obtain granules for tableting. 8.0 g of magnesium stearate was added and mixed, and the mixture was tableted with a tablet machine (RT-15 type, manufactured by Kikusui Co., Ltd.) equipped with an eight-thigh punch, and tablets (2 mg of active ingredient per tablet) were added. Containing) is obtained. Tolterodine tartrate 2 mg
  • Example 5 Tablet (Compound (la) and tolterodine tartrate alone)
  • a tablet having the following composition is prepared by a conventional method.
  • a tablet having the following composition is prepared by a conventional method.
  • Example 7 Tablet (Compound (la) and oxyptinin hydrochloride as a single agent)
  • a tablet having the following composition is prepared by a conventional method.
  • Magnesium stearate was added to the mixture, and the mixture was mixed.
  • the mixture was tableted using a tableting machine (RT-15 type, manufactured by Kikusui Co., Ltd.) with a punch with a diameter of 8 thighs. mg and 2 mg of oxyptinin hydrochloride).

Abstract

過活動膀胱の治療等に有用な、3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチル-N-(5,5,10-トリオキソ-4,10-ジヒドロチエノ[3,2-c][1]ベンゾチエピン-9-イル)プロパンアミドまたはその薬理学的に許容される塩と抗コリン剤とを含有する医薬組成物等を提供する。

Description

明 細 書
医薬組成物
技術分野
本発明は、 3，3 , 3-トリフルォ口- 2-ヒドロキシ- 2-メチル -N- ( 5 , 5 , 10-トリオキソ - 4, 10-ジヒドロチェノ [3， 2- c] [l ]ベンゾチェピン- 9-ィル）プロパンアミド
[3 , 3 , 3-trifluoro-2-hydoxy-2-met yl-N-(5 , 5 , 10-trioxo-4 , 10-dihydrothieno- [3 , 2-c] [l ]benzothiepin-9-yl )propanaiiiide] (以下、 必要に応じて化合物 (I) と もいう）またはその薬理学的に許容される塩と抗コリン剤とを含有する医薬組成物 に関する。
背景技術
, 過活動膀胱は、尿意切迫感、頻尿等の症状を呈している患者に認められる病的状 態である。過活動膀胱の患者では、切迫性尿失禁を併発している場合と切迫性尿失 禁を併発していない場合がある。ここで尿意切迫感とは急激かつ強力な尿意を指し、 切迫性尿失禁は尿意切迫感に関連する不隨意な尿漏れを指す。
過活動膀胱に起因する症状である尿意切迫感および切迫性尿失禁を有する患者 では、 多くの場合、膀胱内圧測定において排尿筋の不随意（無抑制）収縮が認めら れ、 この状態は排尿筋過活動と呼ばれる。 この排尿筋過活動が、 尿意切迫感ひいて は切迫性尿失禁の要因と考えられ、 尿意切迫感は頻尿の要因ともなる。
排尿は、末梢および中枢神経系を含む複雑な反射経路の生理的制御を受けている [ュ一ロロジ一 （Urology)、 50卷、 サプルメント 6A号、 36-52頁 （1997年） ] 。膀 胱を支配する副交感神経系である骨盤神経終末よりァセチルコリンが遊離され、こ れが排尿筋層に存在する受容体に結合し、膀胱が収縮して排尿が誘起される。神経 伝達物質ァセチルコリンの受容体はムス力リン受容体と呼ばれ、ムス力リン受容体 は Ml M2、 M3受容体の 3つに細分される。膀胱には M3あるいは M2受容体が多いとされ、 これらの受容体の非選択的遮断剤または M3遮断剤が、 過活動膀胱の症状である頻尿 および尿失禁の治療に用いられており、 これらは、一般的に抗コリン剤と呼ばれて いる。
抗コリン剤はロ渴、 残尿増加、 尿閉、 下痢、 便秘等の副作用を有しており、 過活 動膀胱患者にとっての満足度は必ずしも高くない。 また、 これらの副作用のため、 過活動膀胱治療に充分量の抗コリン剤投与が行えない場合もある。
一方、膀胱知覚神経や膀胱排尿筋には種々のカリウム ·チャネルが存在しており、 これらは、 神経興奮や排尿筋収縮を制御している [ザ ·ジャーナル ·ォブ 'フイジ ォロジ一 (The Journal of Physiology)、 494卷、 1号、 1-16頁 （1996年）、 カレ ント · ドラッグ '夕一ゲッヅ （Current Drug Targets)、 2巻、 1号、 1-20頁 （2001 年)、ァク夕 ·フィジォロジカ 'スカンジナビ力 (Acta Physiol ogica Scandinavica)、 173巻 3号、 323- 333頁 （2001年） ] 。 過活動膀胱には知覚神経の興奮や排尿筋の興 奮および収縮が関与しており、これらは尿意切迫感や排尿筋過活動にも関与してい る [ュ一ロロジ一（Urology)、 30卷、 5号、 サプルメント 1、 22- 26頁（2002年） ]。 従来、 化合物 (I) またはその薬理学的に許容される塩が尿失禁治療作用を有す ることが知られており (W098/46587) 、 化合物 (I) またはその薬理学的に許容さ れる塩は A型カリウム ·チャネル開口作用を有し過活動膀胱の治療作用を有するこ とが知られている (WO02/078523および WO02/078710) 。
発明の開示
本発明の目的は、 化合物 (I) またはその薬理学的に許容される塩と抗コリン剤 とを含有する医薬組成物等を提供することにある。
本発明は、 以下の （1)〜（21) に関する。
(1) (a) 式 (I)
Figure imgf000003_0001
(I).
で表される 3 , 3 , 3-トリフルォ口- 2-ヒドロキシ- 2-メチル - N-(5 , 5 , 10-トリオキソ - 4, 10-ジヒドロチェノ [3，2- c] [l ]ベンゾチェピン- 9-ィル）プロパンアミドまたは その薬理学的に許容される塩と ） 抗コリン剤とを含有する医薬組成物、
(2) 3 , 3 , 3-トリフルォロ- 2-ヒドロキシ -2-メチル -N- (5 , 5 , 10-トリオキソ- 4 , 10 - ジヒドロチェノ [3 , 2-c] [l]ベンゾチェピン- 9-ィル）プロパンアミドが式 （la)
Figure imgf000004_0001
(la)
で表される（S)-(+)- 3,3,3-トリフルォロ- 2-ヒドロキシ- 2-メチル -N- (5,5,10-トリ 才キソ -4, 10-ジヒドロチェノ [3， 2- c][l]ベンゾチェピン- 9-ィル）プロパンアミ ド である第 （1) 項記載の医薬組成物、
(3) 抗コリン剤がォキシブチニン、 プロピベリン、 トルテロジン、 ダリフエナシ ン、 テミペリン、 塩ィ匕トロスピウム、 チォトロピウム、 ォキシトロピウム、 ィプラ トロピウム、 フルト口ピウム、 アトロビン、 スコポラミン、 ゾリフエナシンおよび KRP-197ならびにこれらの薬理学的に許容される塩から選択されるいずれか 1っ以 上である第 （1) 項または第 （2) 項記載の医薬組成物、
(4) (a) 式 (I)
Figure imgf000004_0002
(I)
で表される 3, 3， 3-トリフルォロ- 2-ヒドロキシ- 2-メチル - N-(5，5,10-トリオキソ - 4，10-ジヒドロチェノ [3，2-c][l]ベンゾチェピン- 9-ィル）プロパンアミ ドまたは その薬理学的に許容される塩と ） 抗コリン剤を有効成分とする、 同時にまたは 時間を置いて別々に投与するための過活動膀胱治療剤、
(5) 3,3,3- hリフルォロ- 2-ヒドロキシ- 2-メチル -N- (5, 5, 10-トリオキソ- 4,10- ジヒドロチェノ [3, 2-c][l]ベンゾチェピン- 9-ィル）プロパンアミドが式 （la)
Figure imgf000005_0001
(la)
で表される（S)- ( + )-3，3，3-トリフルォロ- 2 -ヒドロキシ- 2-メチル - N- (5，5，10-トリ ォキソ -4, 10-ジヒドロチェノ [3,2- c][l]ベンゾチェピン- 9-ィル）プロパンアミ ド である第 （4) 項記載の過活動膀胱治療剤、
(6) 抗コリン剤がォキシプチ二ン、 プロピべリン、 トルテ口ジン、 ダリフエナシ ン、 テミベリン、 塩化トロスピウム、 チォトロピウム、 ォキシトロピウム、 ィプラ トロピウム、 フルト口ピウム、 アトロビン、 スコポラミン、 ソリフエナシンおよび KRP- 197ならびにこれらの薬理学的に許容される塩から選択されるいずれか 1っ以 上である第 （4) 項または第 （5) 項記載の過活動膀胱治療剤、
(7) (a) 式 （I)
Figure imgf000005_0002
(I)
で表される 3，3，3-トリフルォロ- 2-ヒドロキシ -2-メチル - N-(5,5，10-トリオキソ - 4, 10-ジヒドロチェノ [3, 2-c][l]ベンゾチェピン- 9-ィル）プロパンアミ ドまたは その薬理学的に許容される塩を含有する第 1成分と （b) 抗コリン剤を含有する第 2成分を有することを特徴とするキット、
(8) 3,3,3-トリフルォロ- 2-ヒドロキシ- 2-メチル -N- (5,5,10-トリオキソ -4，10- ジヒドロチェノ [3,2- c][l]ベンゾチェピン- 9-ィル）プロパンアミドが式 （la)
Figure imgf000006_0001
(la)
で表される（S)- (+)-3, 3, 3-トリフルォ ί?-2-ヒドロキシ- 2-メチル -Ν- (5，5, 10 -トリ ォキソ -4, 10-ジヒドロチェノ [3, 2-c][l]ベンゾチェピン- 9 -ィル）プロパンアミ ド である第 （7) 項言 3載のキヅト、 .
(9) 抗コリン剤がォキシプチニン、 プロピベリン、 トルテロジン、 ダリフエナシ ン、 テミベリン、 塩化トロスビゥム、 チォトロピウム、 才キシトロピウム、 ィプラ トロピウム、 フルト口ピウム、 アト口ピン、 スコポラミン、 ソリフエナシンおよび KRP- 197ならびにこれらの薬理学的に許容される塩から選択されるいずれか 1っ以 上である第 （7) 項または第 （8) 項記載のキット、
(10) (a) 式 （I)
Figure imgf000006_0002
(I)
で表される 3, 3，3-トリフルォロ- 2-ヒドロキシ -2-メチル -N- (5,5,10-トリオキソ - 4， 10-ジヒドロチェノ [ 3， 2-c] [ 1 ]ベンゾチェピン -9-ィル）プロパンアミドまたは その薬理学的に許容される塩を含有する第 1成分と （b) 抗コリン剤を含有する第 2成分を有することを特徴とする過活動膀胱の治療用キット、 ' (11) 3，3,3-ト'リフルォロ- 2-ヒドロキシ- 2-メチル -N- (5,5,10-トリオキソ- 4, 10- ジヒドロチェノ [3, 2-c][l]ベンゾチェピン- 9-ィル）プロパンアミドが式 （la)
Figure imgf000007_0001
(la)
で表される（S)- (+)- 3，3，3-トリフルォ口- 2-ヒドロキシ -2-メチル- N- (5,5,10- hリ 才キソ -4,10-ジヒドロチェノ [3,2- c][l]ペンゾチェピン- 9-ィル）プロパンアミ ド である第 （10) 項記載の過活動膀胱の治療用キット、
(12)抗コリン剤がォキシブチニン、 プロピベリン、 トルテロジン、 ダリフエナシ ン、 テミベリン、 塩化トロスピウム、 チォトロピウム、 ォキシトロピウム、 ィプラ トロピウム、 フルト口ピウム、 アト口ピン、 スコポラミン、 ソリフエナシンおよび KRP- 197ならびにこれらの薬理学的に許容される塩から選択されるいずれか 1っ以 上である第 （10) 項または第 （11) 項記載の過活動膀胱の治療用キット、
(13) 抗コリン剤と同時にまたは時間を置いて別々に併用するための式 （I)
Figure imgf000007_0002
の
で表される 3,3,3-トリフルォロ- 2 -ヒドロキシ- 2-メチル -N- (5,5,10-トリオキソ -4,10-ジヒドロチェノ [3，2- c][l]ベンゾチェピン- 9-ィル）プロパンアミ ドまたは その薬理学的に許容される塩、
(14) 3,3，3-トリフルォロ- 2-ヒドロキシ- 2-メチル -N-(5, 5, 10-トリオキソ- 4, 10- ジヒドロチェノ [3,2- c][l]ベンゾチェピン- 9-ィル）プロパンアミドが式 （la)
Figure imgf000008_0001
(la)
で表される（S)- (+)- 3，3，3-トリフルォロ- 2-ヒドロキシ- 2-メチル -N- (5, 5，10 -トリ 才キソ -4， 10-ジヒドロチェノ [3，2-c][l]ペンゾチェピン- 9-ィル）プロパンアミ ド である第 （13) 項記載の 3,3, 3-トリフルォロ- 2-ヒドロキシ- 2-メチル -N- (5， 5,10- トリオキソ -4，10-ジヒドロチェノ [3,2- c][l]ベンゾチェピン- 9-ィル）プロパンァ ミ ドまたはその薬理学的に許容される塩、
(15) 抗コリン剤がォキシブチニン、 プロピベリン、 トルテロジン、 ダリフエナシ ン、 テミペリン、 塩ィ匕トロスピウム、 チォトロピウム、 ォキシトロピウム、 ィプラ ト ηピウム、 フルト口ピウム、 アト口ピン、 スコポラミン、 ゾリフエナシンおよび KRP- 197ならびにこれらの薬理学的に許容される塩から選択されるいずれか 1っ以 上である第 （13)項または第 （14) 項記載の 3，3，3-トリフルォロ- 2-ヒドロキシ- 2- メチル -Ν- (5，5，10-トリオキソ- 4,10-ジヒドロチェノ [3,2- c][l]ベンゾチェピン -9-ィル）プロパンアミ ドまたはその薬理学的に許容される塩、
(16) 抗コリン剤と同時にまたは時間を置いて別々に併用するための式 （I)
Figure imgf000008_0002
(I)
で表される 3，3，3-トリフルォロ- 2-ヒドロキシ- 2-メチル - N- (5，5,10-トリォキソ -4，10-ジヒドロチェノ [3,2- c][l]ベンゾチェピン- 9-ィル）プロパンアミ ドまたは その薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物、
(17) 3,3,3-トリフルォロ- 2-ヒドロキシ- 2-メチル - N- (5,5，10-トリオキソ- 4, 10- ジヒドロチェノ [3,2- c][l]ベンゾチェピン- 9-ィル）プロパンアミドが式 （la)
Figure imgf000009_0001
(la)
で表される（S)-(+)- 3,3,3-卜リフルォ口- 2-ヒドロキシ -2-メチル -N- (5,5,10-卜リ ォキソ -4， 10-ジヒドロチェノ [3，2- c][l]ベンゾチェピン- 9-ィル）プロパンアミ ド である第 （16) 項記載の医薬組成物、 .
(18)抗コリン剤がォキシブチニン、 プロピベリン、 トルテロジン、 ダリフエナシ ン、 テミベリン、 塩化トロスピウム、 チォトロピウム、 才キシトロピウム、 ィプラ トロピウム、 フルト口ピウム、 アト口ピン、 スコポラミン、 ソリフエナシンおよび KRP-197ならびにこれらの薬理学的に許容される塩から選択されるいずれか 1っ以 上である第 （16) 項または第 （17) 項記載の医薬組成物。
(19) (a) 式 （I)
Figure imgf000009_0002
(I)
で表される 3 ,3,3-卜リフルォロ -2-ヒドロキシ- 2-メチル- N -（5 ,5,10-卜リォキソ -4,10-ジヒドロチェノ [3,2- c][l]ベンゾチェピン- 9-ィル）プロパンアミ ドまたは その薬理学的に許容される塩および ） 抗コリン剤を同時にまたは時間を置いて 別々に投与することを特徴とする過活動膀胱の治療方法、
(20) 3.，3, 3-トリフルォ口- 2 -ヒドロキシ- 2-メチル -N- (5,5,10-トリオキソ- 4, 10 - ジヒドロチェノ [3,2- c][l]ベンゾチェピン- 9-ィル）プロパンアミドが式 （la)
Figure imgf000010_0001
(la)
で表される（S )-(+)-3，3 , 3 -トリフルォロ- 2-ヒドロキシ- 2-メチル (5， 5， 10-トリ ォキソ -4 , 10-ジヒドロチェノ [3 , 2- c] [l ]ベンゾチェビン- 9-ィル）プロパンアミ ド である第 （19) 項記載の過活動膀胱の治療方法、
(21)抗コリン剤がォキシプチニン、 プロピペリン、 トルテロジン、 ダリフェナシ ン、 テミベリン、 塩化トロスピウム、 チォトロピウム、'ォキシトロピウム、 ィプラ トロピウム、 フルト口ピウム、 アト口ピン、 スコポラミン、 ソリフエナシンおよび KRP- 197ならびにこれらの薬理学的に許容される塩から選択されるいずれか 1っ以 上である第 （19)項または第 （20) 項記載 _の過活動膀胱の治療方法。
化合物 (I) の薬理学的に許容される塩は、 例えば薬理学的に許容される酸付加 塩、 金属塩、 アンモニゥム塩、 有機アミン付加塩、 アミノ酸付加塩等を包含する。 化合物 (I) の薬理学的に許容される酸付加塩としては、 塩酸塩、 硫酸塩、 臭化 水素酸塩、 硝酸塩、 リン酸塩等の無機酸塩、 酢酸塩、 メシル酸塩、 コハク酸塩、 マ レイン酸塩、 フマル酸塩、 クェン酸塩、 酒石酸塩等の有機酸塩があげられ、 薬理学 的に許容される金属塩としては、 ナトリウム塩、 カリウム塩等のアルカリ金属塩、 マグネシウム塩、 カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、 アルミニウム塩、 亜鉛塩 等があげられ、 薬理学的に許容されるアンモニゥム塩としては、 アンモニゥム、 テ トラメチルアンモニゥム等の塩があげられ、薬理学的に許容される有機アミン付加 塩としては、 モルホリン、 ビぺリジン等の付加塩があげられ、 薬理学的に許容され るアミノ酸付加塩としては、 グリシン、 フエ二ルァラニン、 リジン、 ァスパラギン 酸、 グル夕ミン酸等の付加塩があげられる。
次に、 化合物 (I) の製造方法について説明する。
化合物 (I) は、 W098/46587に記載の方法またはそれに準じて製造することがで きる。
化合物 (I) には、 立体異性体 （例えば、 互変異性体、 鏡像異性体等） が存在し 得るが、 本発明の医薬組成物、 過活動膀胱治療剤、 キヅト、 過活動膀胱の治療用キ ットおよび過活動膀胱の治療方法には、 これらを含め、全ての可能な異性体および それらの混合物を使用することができる。 本発明の化合物 (I) には、 これらを含 め、 全ての可能な異性体およびそれらの混合物が包含される。
化合物 (I) の塩を取得したいとき、 化合物 (I) が塩の形で得られるときはその まま精製すればよく、 また、 遊離の形で得られるときは、 化合物 (I) を適当な溶 媒に溶解または懸濁し、 酸または塩基を加えて単離、 精製すればよい。
また、 化合物 (I) およびその薬理学的に許容される塩は、 水または各種溶媒と の付加物の形で存在することもあるが、 これらの付加物も本発明の医薬組成物、過 活動膀胱治療剤、 キット、過活動膀胱の治療用キットおよび過活動膀胱の治療方法 に使用することができ、 本発明の化合物 (I) およびその薬理学的に許容される塩 に包含される。
抗コリン剤としては、 ムス力リン受容体において競合的に拮抗し、 コリン作動性 神経活動を抑制するものであればいずれのものであってもよいが、例えばォキシブ チニン、 プロピベリン、 トルテロジン、 ダリフエナシン、 テミベリン、 塩化トロス ピウム、チオト口ピウム、ォキシトロピウム、ィプラトロピウム、フルト口ピウム、 アト口ピン、 スコポラミン、 ソリフエナシン、 KRP- 197 [0N0- 8025、 バイオオーガ ニヅク 'メディシナル 'ケミストリー （Bioorg. Med . Chem. )、 7卷、 6号、 1151-61 頁（1999年）、バイオオーガニック 'メディシナフレ*ケミス 1、リー.レター (Bioorg . Med . Chem. Lett . )、 8卷、 14号、 1807- 12頁 （1998年） ] 等、 これらの立体異性 体（例えば鏡像異性体等）、 およびこれらの薬理学的に許容される塩、 ならびにこ れらの水和物等があげられ、 これらは単独でまたは組み合わせて用いてもよい。 こ れらの薬理学的に許容される塩としては、 例えば、 前記化合物 (I) の薬理学的に 許容される塩として例示した塩等があげられる。
本発明の医薬組成物または過活動膀胱の治療剤で使用される化合物 (I) または その薬理学的に許容される塩と抗コリン剤は、これらそれそれの有効成分を含有す るように製剤化したものであれば、 単剤 （合剤） としてでも複数の製剤の組み合わ せとしてでも使用または投与することができるが、 中でも 2つ以上の製剤の組み合 わせが好ましい。複数の製剤の組み合わせとして使用または投与する際には、 同時 にまたは時間を置いて別々に使用または投与することができる。
化合物 (I) またはその薬理学的に許容される塩と抗コリン剤との用量比（重量/ 重量）は、使用する抗コリン剤との組み合わせ、 抗コリン剤の効力等に応じて適宜 調整すればよいが、 具体的には例えば 1/50 (化合物 (I) またはその薬理学的に許 容される塩/抗コリン剤） 〜50000/1、 好ましくは 1/30〜10000八、 より好ましくは 1/20〜5000八、 さらに好ましくは 1/10〜1000/1の間の比である。
複数の製剤の組み合わせとして投与する際には、 例えば （a)化合物 (I) または その薬理学的に許容される塩を含有する第 1成分と、 （b) 抗コリン剤を含有する 第 2成分とを、 それそれ上記のように別途製剤化し、 キットとして作成しておき、 このキットを用いてそれぞれの成分を同時にまた.は時間を置いて、同一対象に対し て同一経路または異なった経路で投与することもできる。
該キットとしては、例えば保存する際に外部の温度や光による内容物である成分 の変性、容器からの化学成分の溶出等がみられない容器であれば材質、形状等は特 に限定されない 2つ以上の容器 (例えばバイアル、 バッグ等） と内容物からなり、 内容物である上記第 1成分と第 2成分が別々の経路（例えばチューブ等）または同 一の経路を介して投与可能な形態を有するものが用いられる。 具体的には、 錠剤、 注射剤等のキットがあげられる。
また、本発明の過活動膀胱の治療方法は、上記で記載した医薬組成物または過活 動膀胱治療剤で使用される化合物 (I) またはその薬理学的に許容される塩と抗コ リン剤の使用または投与方法と同様にして実施できる。 つまり、 化合物 (I) また はその薬理学的に許容される塩と抗コリン剤を、それぞれの有効成分を含有するよ うに製剤化し、例えば単剤としてまたは複数の製剤の組み合わせとして、好ましく は 2つ以上の製剤を組み合わせて投与することにより実施できる。 複数の製剤を組 み合わせて投与する際には、 これら製剤は、 同時にまたは時間を置いて別々に投与 することができ、 上記で記載したようなキットを用いて投与することもできる。 次に、 化合物 (I) またはその薬理学的に許容される塩およぴ抗コリン剤を同時 投与することによる過活動膀胱の治療効果について試験例により具体的に説明す る。 なお、 下記の試験例では、 化合物 (I) として、 （S )- (+)- 3，3，3-トリフルォロ -2-ヒドロキシ- 2-メチル -N- (5，5 , 10-トリオキソ- 4，10-ジヒドロチェノ [3 , 2- c] [l ] ベンゾチェビン- 9-ィル）プロパンアミ ド
[ (S )- (+) -N-3 , 3 , 3-tr if luoro-2-hydoxy-2-methyl- ( 5 , 5 , 10-trioxo- ， 10 - dihydro -thieno[3 , 2-c] [1 ]benzothiepin-9-yl )propanamide] (以下、必要に応じて化合物
(la) という） を使用した。
試験例：排尿筋過活動抑制作用
実験は、 チェン （Cheng) らの方法 [プレイン · リサーチ（Brain Res . )、 678卷、 40 - 48頁 (1995年) ]に準じて行った。 実験には、雌' I'生 SD系ラット 8- 9週令（日本チヤ一ルス ·リバ一供給）を使用した。 ラヅトは室温 19〜25°C、 湿度 30〜70%、 一日 12時間照明 （午前 7時〜午後 7時） の飼 育室にて、 金属ケージに 5- 7匹ずつ収容し、 市販の固形飼料と水を自由に摂取させ て飼育した。
ラヅトに脊髄損傷手術を行った。ラットをジェチルエーテルで麻酔し、 背側胸髄 部分の皮膚を切開した。第 7- 8胸椎部分の椎弓を切除した。直視下に第 7-8胸髄付近 を 5 mm程度切除し、 止血のため切除部分の創腔に酸化セルロースを充填した。 切開 部分を手術用絹糸で縫合した。脊髄損傷手術の後、完全に自律排尿が認められるま で、 1日 2回 （8 - 10時および 17- 19時の閭） 、 手圧排尿を約 3週間行った。 また、 抗 生物質アンピシリン （ampici l lin、 シグマ社製； 150 mg/kg) の筋肉内投与を 1日 1 回、 約 1週間行つだ。
脊髄手術後 4〜5週間経過したラヅ卜に膀胱カテーテル手術を施した。ジ工 ルェ —テル麻酔下に、腹 正中を切開して膀胱を露出した。 且織を傷つけないよう、 先 端を鈍化させたポリエチレンチューブ (PE- 50；ぺクトン ·ディヅキンソン）に生理 食塩液（大塚製薬工場） を満たし、 膀胱頂部より挿入した。 この膀胱カテーテルを 手術用絹糸で固定、 留置した。 また、 他端は皮下を通して背頸部より導出して栓を 取り付け、 皮膚に手術用糸で固定した。
膀胱カテーテル手術 4〜8日後にシストメトリー試験を行った。ラットをボールマ ンケージ （夏目製作所） に入れ、 膀胱カテーテルに三方活栓を連結し、 一方は圧ト ランスデューサー（日本光電） に連結し、 他方は生理食塩液注入用にインフユ一ジ ヨンポンプ （KDサイェンティフィヅク） にセヅ卜した 50 mL注射筒 （テルモ） に連 結した。圧トランスデューサーからの膀胱内圧信号を、接続したひずみ圧力アンプ
(AP-621G ;日本光電）にて増幅し、これを収納したポリグラフシステム（RMP- 6008； 日本光電） を介してサーマルアレイレコーダ一 (RTA-1200；日本光電）上に記録し た。 測定準備終了 60〜90分後、 室温の生理食塩液を 10 mL/時間の流速で膀胱内に 30 分間持続注入し、排尿収縮が発現するのを確認した。 30分後に再び 30分間の生理食 塩液注入を行い、 膀胱内圧を測定し薬物投与前値とした。 化合物 (la) は 0. 5w/v
(重量/容量） ％メチルセルロース水溶液で I mg/mLとなるように懸濁させた。 この 懸滞液を 0 . 5w/v%メチルセルロース水溶液でさらに希釈し、 0 .01mg/mLの投与用溶液
[化合物 (la) 投与用溶液] を調製し、 1 mL/kgの容量で経口投与した。 抗コリン 剤 （トルテロジン） は 0 . 5w/v%メチルセルロース水溶液で 3 mg/mLとなるように溶解 し （抗コリン剤投与用溶液） 、 1 mL/kgの容量で経口投与した。 また、 併用効果の 検討のために、化合物（la)投与用溶液と抗コリン剤投与用溶液をそれそれ 1 mL/kg の容量で同時に経口投与した。 投与後 1、 3、 5時間を溶媒または薬物投与後の測定 時点とし、 各時点の前後 15分間 （薬物投与後 45~75分、 165〜195分、 285〜315分） に生理食塩液の旁胱内注入を行つた。
排尿筋過活動の指標として排尿前収縮を測定した。各 30分間の測定期間に観察さ れる各排尿収縮間に発現する最大排尿前収縮の収縮高の平均を、各時点の排尿前収 縮の大きさとした。 また、 排尿直前 2分間の排尿前収縮の数を計測し、 排尿前収縮 頻度とした。なお、排尿前収縮値および排尿前収縮頻度については、 チャート紙に 記録された膀胱内圧波形からコンピュータ一 (PC- 9801NS/R ; NEC社製)で制御したデ ジ夕ィザ一 (KW46 0；グラフテック社) で読み取り、 DAT形式ファイルまたは WJ2 形式ファイルとして保存した。 デ一夕 ·ファイルは、 Excel 2000 (マイクロソフ卜 社製）に取り込んだ。 排尿前収縮の大きさおよび排尿前収縮頻度を、 薬物投与前の 値を 100としたときの相対値に換算し、 群毎に平均士標準誤差を求めた。
結果については、 第 1表に溶媒 （コントロール） または薬物 （化合物 (la) 、 抗 コリン剤、化合物（la) +抗コリン剤）投与後における排尿前収縮の大きさの値（％) を、 第 2表に排尿前収縮頻度の値 （％) を示す。 第 1表 脊髄損傷ラヅトの排尿前収縮の大きさに対する化合物 （la) とトルテロジンの併用効果
Figure imgf000014_0001
**Pく 0.01， ***Pく 0.001 (コントロール群との比較）
†Pく 0.05, ttPく 0.01 (化合物 (la)投与群との比較）
"P<0.01 (トルテロジン投与群との比較）
(n=9; Student's t-test または Aspine-Wefch test) 第 2表 脊髄損傷ラ、ソトの排尿前収縮頻度に対する化合物 (la) とトルテロジンの併用効果
Figure imgf000015_0001
*Pく 0.06， **Ρ<0 .01 ,，く 0 , 001 (コント.ロール群との比較
*Pく 0.05 , φ ί Ρ<0.01 (トルテロジン投与群との比較）
(n=9; Student's t-test または Aspine - Welch test) 化合物（la)およびトルテロジンは、 排尿前収縮（排尿前収縮の大きさおよび排 尿 収縮頻度） を抑制した。 また、 化合物 （la) とトルテロジンの併用投与により さらなる排尿前収縮（縮排尿前収縮の大きさおよび排尿前収縮頻度）の抑制作用が 認められた。 ,
すなわち、 化合物 ( I ) またはその薬理学的に許容される塩と抗コリン剤の併用 は、 過活動膀胱の治療に有用であると考えられる。
上述したように、 本発明に使用される医薬組成物または過活動膀胱治療剤は、化 合物 ( I ) またはその薬理学的に許容される塩と抗コリン剤それそれの有効成分を 含有するように製剤化したものであれば、単剤としてでも複数の製剤の組み合わせ としてでも使用、投与または製造することができる。 これらの医薬組成物または過 活動膀胱治療剤は、錠剤、カプセル剤等の経口的投与に対し t適する単位服用形態、 または注射剤等の非経口的投与に対して適する単位服用形態にあることが望まし い。 また、複数の製剤の組み合わせとして使用または投与する際には、 同時にまた は時間を置いて別々に使用または投与することができる。
これら製剤は、 それそれ有効成分の他に製剤学的に許容される希釈剤、 賦形剤、 崩壊剤、 滑沢剤、 結合剤、 界面活性剤、 水、 生理食塩水、 植物油可溶化剤、 等張化 剤、 保存剤、 抗酸化剤等を適宜用いて常法により作成することができる。
錠剤およびカプセル剤の調製にあたっては、例えば乳糖等の賦形剤、澱粉等の崩 壊剤、 ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、 ヒドロキシプロピルセルロース等の 結合剤、脂肪酸エステル等の表面活性剤、 グリセリン等の可塑剤等を常法に従って 用いればよい。
注射剤の調製にあたっては、 例えば蒸留水、 塩溶液、 グルコース溶液または塩水 とグルコース溶液の混合物からなる担体、 可溶化剤、 等張化剤、 保存剤、 抗酸化剤 等を常法により用いればよい。
上記の目的で、 化合物 （I) またはその薬理学的に許容される塩と抗コリン剤を 複数の製剤の組み合わせとして使用または投与する場合には、それそれの用量およ び投与回数は投与形態、 患者の年齢、 体重、 症状等により異なるが、 通常一日当た り、 化合物 (I) またはその薬理学的に許容される塩と抗コリン剤を、 以下の用量 で投与するのが好ましい。
化合物 (I) またはその薬理学的に許容される塩は、 経口的にまたは注射剤等と して非経口的に投与することができ、 成人一人当たり、 0.01〜900mg/60kgZ曰、 好ましくは 0.1~200mgダ 601 /日が適当である。 抗コリン剤は、 成人一人当たり、 0 , 01~50mgZ60kg/日、 好ましくは O .
Figure imgf000016_0001
。以下に、実施例によって本発明の態様を説明するが、本発明の範囲はこれら実施 例により限定されることはない。 '
発明を実施するための最良の形態
実施例 1 ：錠剤 （化合物 (la) )
常法により、 次の組成からなる錠剤を調製した。
化合物（la) 250 g マンニトール 1598.5 g、澱粉グリコール酸ナトリウム 100 g、 軽質無水ケィ酸 10 g、 ステアリン酸マグネシウム 40 gおよび黄色三二酸化鉄 1. 5 g を常法により混合した。 この混合物を用い、 径 8 画の杵を有する打錠機
(菊水社製 Purepress Correct- 12型） で打錠を行って、 錠剤 （1錠あたり活性成分 25 mgを含有する） を得た。
化合物 (la) 25 nig
マンニトール 159. , 85 mg
澱粉グリコール酸ナトリウム 10 mg
軽質無水ケィ酸 1 mg
ステアリン酸マグネシゥム 4 mg
黄色三二酸化鉄 0. 15 rag
200 mg
実施例 2 ：カプセル剤 （化合物 （la) )
常法により、 次の組成からなるカプセル剤を調製した。 化合物 （la) 500 g、 乳糖 300 g、 軽質無水ケィ酸 100 gおよびラウリル硫酸ナト リウム 100 gを常法により混合した。 この混合物をカプセル充填機 （Zanasi社製、 LZ-64型) により、 ハードカプセル 1号 （ 1カプセルあたり 100 ι¾容量） に充填し、 カプセル剤 （1カプセルあたり活性成分 50 mgを含有する） を得た。
処方 化合物 (la) 50 mg
乳糖 30 mg
軽質無水ケィ酸 10 mg
ラゥリル硫酸ナトリウム 10 mg-
100 mg
実施例 3 ：注射剤 （化合物 （la) )
常法により、 次の組成からなる注射剤を調製する。
化合物 (la) lgおよび D—マンニトール 5gを注射用蒸留水に添加して混合し、 さ らに塩酸水溶液および水酸化ナトリゥム水溶液を添加して P Hを 6に調整した後、 注射用蒸留水で全量を 1000mlとする。 得られた混合液をガラスバイアルに 2mlずつ 無菌的に充填して、 注射剤 （1バイアルあたり活性成分 2mgを含有する） を得る。
処方 化合物 (la) 2 mg
D—マンニトール 10 fflg
塩酸水溶液 適量 水酸化ナトリウム水溶液 適量
注射用蒸留水 &
2.00 ml
実施例 4 ：錠剤 （酒石酸トルテロジン）
常法により、 次の組成からなる錠剤を調製する。
酒石酸トルテ口ジン 、 乳糖 300gおよぴ馬鈴薯澱粉 68gを混合し、 これにヒドロ キシプロピルセルロースの 10%水溶液 200gを加える。 この混合物を常法により練合 し、 造粒して乾燥させた後、 整粒し打錠用顆粒とする。 これにステアリン酸マグネ シゥム 8.0gを加えて混合し、 径 8腿の杵をもった打錠機（菊水社製 RT- 15型）で打錠 を行って、 錠剤 （1錠あたり活性成分 2mgを含有する） を得る。 酒石酸トルテロジン 2 mg
乳糖 150 mg
馬鈴署澱粉 34 mg
ヒドロキシプロピルセルロース 10 mg
ステアリン酸マグネシゥム 4 mg
200 mg
実施例 5 ：錠剤 （化合物 （la) と酒石酸トルテロジンの単剤）
常法により、 次の組成からなる錠剤を調製する。
化合物 (la) 40g、 酒石酸トルテロジン 、 乳糖 286gおよび馬鈴薯澱粉 56gを混合 し、 これにヒドロキシプロピルセルロースの 10%水溶液 120gを加える。 この混合物 を常法により練合し、 造粒して乾燥させた後、 整粒し打錠用顆粒とする。
これにステアリン酸マグネシウム 2gを加えて混合し、 径 8腿の杵をもつた打錠機 (菊水社製 RT- 15型) で打錠を行って、 錠剤 ( 1錠あたり化合物 ( l a) 20mgおよび 酒石酸トルテロジン 2mgを含有する） を得る。
化合物 (la) 20 mg
酒石酸トルテロジン 2 mg
?Lfe , 143 mg
馬鈴薯澱粉 28 mg
ヒドロキシプロピルセルロース 6 mg
ステアリン酸マグネシゥム 1 mg
200 mg
実施例 6 ：錠剤 （塩酸ォキシプチニン）
常法により、 次の組成からなる錠剤を調製する。
塩酸ォキシプチニン 4g、 乳糖 300gおよび馬鈴薯澱粉 68gを混合し、 これにヒドロ キシプロピルセル口一スの 10%水溶液 200gを加える。この混合物を常法により練合 し、 造粒して乾燥させた後、 整粒し打錠用顆粒とする。 これにステアリン酸マグネ シゥム 8gを加えて混合し、径 8醒の杵をもった打錠機（菊水社製 RT- 15型）で打錠を 行って、 錠剤 （1錠あたり活性成分 2mgを含有する） を得る。 塩酸ォキシプチニン 2 mg
乳糖 ' 150 mg
馬鈴薯澱粉 34 mg
ヒドロキシプロピルセルロース 10 mg
ステアリン酸マグネシゥム 4 mg
200 mg
実施例 7 ：錠剤 （化合物 (la) と塩酸ォキシプチニンの単剤）
常法により、 次の組成からなる錠剤を調製する。
化合物（la) 40g, 塩酸ォキシプチニン 、 乳糖 286gおよび馬鈴薯澱粉 56gを混合 し、 これにヒドロキシプロピルセルロースの 10%水溶液 120gを加える。 この混合物 を常法により練合し、 造粒して乾燥させた後、 整粒し打錠用顆粒とする。
これにステアリン酸マグネシウム を加えて混合し、 径 8腿の杵をもった打錠機 (菊水社製 RT-15型） で打錠を行って、 錠斉 U ( 1錠あたり化合物 （la) 20.0mgおよ び塩酸ォキシプチニン 2mgを含有する） を得る。
化合物 (la) 20 mg
塩酸ォキシプチニン 2 mg
乳糖 143 mg
馬鈴薯澱粉 28 mg
ヒドロキシプロピルセルロース 6 mg
ステアリン酸マグネシゥム 1
200 mg
産業上の利用可能性
本発明により、 3,3,3-トリフルォ口- 2-ヒドロキシ _2-メチル -N- (5, 5，10-トリオ キソ- 4,10-ジヒドロチェノ [3, 2 c]['l]ベンゾチェビン- 9-ィル）プロパンアミドま たはその薬理学的に許容される塩と抗コリン剤とを含有する医薬組成物等が提供 される。 '

Claims

請求の範囲
(a) 式 (I)
Figure imgf000020_0001
(I)
で表される 3, 3, 3-トリフルォロ- 2-ヒドロキシ -2-メチル -N- (5,5,10-トリオキソ -4,10-ジヒドロチエノ [3, 2-c][l]ベンゾチェピン- 9-ィル）プロパンアミ ドまたは その薬理学的に許容される塩と （b) 抗コリン剤とを含有する医薬組成物。
2. 3，3，3-トリフルォ口- 2-ヒドロキシ- 2-メチル -N-(5, 5, 10-トリオキソ- 4，10- ジ hドロチェノ [3，2- c][l]ベンゾチェピン- 9-ィル）プロパンアミドが式 (la)
Figure imgf000020_0002
(la)
で表される（S)-(+)- 3,3,3-トリフルォロ- 2-ヒドロキシ- 2-メチル - N- (5，5，10-トリ ォキソ - 4 , 10-ジヒドロチェノ [ 3， 2-c ] [ 1 ]ベンゾチェピン- 9-ィノレ）プロパンアミ ド である請求の範囲第 1項記載の医薬組成物。
3. 抗コリン剤がォキシブチニン、 プロピベリン、 トルテロジン、 ダリフエナ シン、 テミベリン、 塩^!トロスピウム、 チォトロピウム、 ォキシトロピウム、 イブ ラト口ピウム、 フ レトロピウム、 アトロビン、 スコポラミン、 ゾリフヱナシンおよ び KRP- 197ならび (ここれらの薬理学的に許容される塩から選択されるいずれか 1つ 以上である請求の範囲第 1項または第 2項記載の医薬組成物。
4. (a) 式 （I)
Figure imgf000021_0001
(I)
で表される 3，3，3-トリフルォ口- 2-ヒドロキシ- 2-メチル -N- (5,5,10-トリオキソ - 4，10-ジヒドロチエノ [ 3 , 2- c ][ 1 ]ペンゾチェピン- 9-ィル）プロパンアミ ドまたは その薬理学的に許容される塩と （b) 抗コリン剤を有効成分とする、 同時にまたは 時間を置いて別々に投与するための過活動膀胱治療剤。
5. 3,3,3-トリフルオロ- 2-ヒドロキシ -2-メチル - N- (5，5，10-トリオキソ -4，10 - ジヒドロチェノ [3,2- c][l]ペンゾチェピン- 9-ィル）プロパンアミドが式 （la)
Figure imgf000021_0002
(la)
で表される（S)- (+)-3, 3, 3-トリフルォ口- 2-ヒドロキシ- 2-メチル -N- (5，5，10-トリ ォキソ - 4，10-ジヒドロチェノ [3, 2-c][l]ベンゾチェピン- 9-ィル）プロパンアミ小、 である請求の範囲第 4項記載の過活動膀胱治療剤。
6. 抗コリン剤がォキシブチニン、 プロピペリン、 トルテロジン、 ダリフヱナ シン、 テミペリン、 塩ィ匕トロスピウム、 チォトロピウム、 ォキシトロピウム、 イブ ラト口ピウム、 フルト口ピウム、 アト口ピン、 スコポラミン、 Vリフエナシンおよ び KRP- 197ならびにこれらの薬理学的に許容される塩から選択されるいずれか 1つ 以上である請求の範囲第 4項または第 5項記載の過活動膀胱治療剤。
7. (a) 式 (I)
Figure imgf000022_0001
(I)
で表される 3, 3, 3 -卜リフルォロ- 2-ヒドロキシ- 2-メチル -N- (5,5,10-トリオキソ - 4, 10-ジヒドロチエノ [3， 2- c] [1 ]ベンゾチェピン- 9-ィル）プロパンアミ ドまたは その薬理学的に許容される塩を含有する第 1成分と （b)抗コリン剤を含有する第 2成分を有することを特徴とするキット。
8. 3,3,3-トリフルォ口- 2-ヒドロキシ -2-メチル (.5,5,10-トリオキソ- 10 - ジヒドロチェノ [3,2- c][l]ベンゾチェピン- 9-ィル）プロパンアミドが式 （la)
Figure imgf000022_0002
(la)
で表される（S)- (+)-3,3,3-トリフルォロ- 2 -ヒドロキシ- 2-メチル -N- (5,5,10-トリ ォキソ -4, 10-ジヒドロチェノ [3，'2-c][l]ペンゾチェピン- 9-ィル）プロパンアミ ド である請求の範囲第 7項記載のキット。 '
9. 抗コリン剤がォキシプチニン、 プロピベリン、 トルテロジン、 ダリフエナ シン、 テミベリン、 塩化トロスピウム、 チォトロピウム、 ォキシトロピウム、 ィプ ラト口ピウム、 フルトロビゥム、 アトロビン、 スコポラミン、 ソリフエナシンおよ び KRP-197ならびにこれらの薬理学的に許容される塩から選択されるいずれか 1つ 以上である請求の範囲第 7項または第 8項記載のキット。
10. (a) 式 (I)
Figure imgf000023_0001
(I)
で表される 3，3，3-トリフルオロ- 2 -ヒドロキシ- 2-メチル -N- (5, 5, 10-トリオキソ -4, 10-ジヒドロチエノ [3, 2-c][l]ペンゾチェピン- 9-ィル）プロパンアミ ドまたは その薬理学的に許容される塩を含有する第 1成分と （b) 抗コリン剤を含有する第 2成分を有することを特徴とする過活動膀胱の治療用キット。
.
11. 3, 3，3-トリフルォロ- 2-ヒドロキシ- 2-メチル -N-( 5, 5，10-トリオキソ -4，10-ジヒドロチェノ [3，2- c][l]ベンゾ,チェビン- 9-ィル）プロパンアミ ドが式 (la)
Figure imgf000023_0002
で表される（S)- (+)- 3,3，3-トリフルォロ- 2-ヒドロキシ- 2-メチル - N- (5，5,10-トリ ォキソ - 4，10-ジヒドロチェノ [3,2- c][l]ベンゾチェビン- 9-ィル）プロパンアミ ド である請求の範囲第 10項記載の過活動膀胱の治療用キット。
12. 抗コリン剤がォキシプチニン、 プロピベリン、 トルテ.ロジン、 ダリフエナ シン、 テミベリン、 塩化トロスピウム チォトロピウム、 ォキシトロピウム、 ィプ ラト口ピウム、 フフレトロピウム、 アト口ピン、 スコポラミン、 ゾリフエナシンおよ び KRP-197ならびにこれらの薬理学的に許容される塩から選択されるいずれか 1つ 以上である請求の範囲第 10項または第 11項記載の過活動膀胱の治療用キット。
13. 抗コリン剤と同時にまたは時間を置いて別々に併用するための式 （I)
Figure imgf000024_0001
(I)
で表される 3，3，3 -トリフルォロ- 2-ヒドロキシ -2-メチル - N-(5,5，10-トリオキソ -4，10-ジヒドロチェノ [3，2- c][l]ペンゾチェピン- 9-ィル）プロパンアミ ドまたは その薬理学的に許容される塩。
14. 3,3,3-トリフルォロ- 2-ヒドロキシ -2-メチル - N-(5，5，10-トリオキソ -4,10-ジヒドロチェノ [3，2- c][l]ベンゾチェピン- 9-ィル）プロパンアミ ドが式 (la)
Figure imgf000024_0002
(la)
で表される（S)- (+)-3，3,3-トリフルォロ- 2-ヒドロキシ- 2-メチル -N - (5,5,10- hリ ォキソ -4, 10-ジヒドロチェノ [3，2- c][l]ベンゾチェピン- 9-ィル）プロパンアミ ド である請求の範囲第 13項記載の 3，3， 3-トリフルォ口- 2-ヒドロキシ -2-メチル
-N-(5,5, 10-トリオキソ- 4, 10-ジヒドロチェノ [3，2-c][l]ベンゾチェピン- 9-ィ ル）プロパンアミ ドまたはその薬理学的に許容される塩。
15. 抗コリン剤がォキシブチニン、 プロピベリン、 トルテロジン、 ダリフエナ シン、 テミベリン、 塩ィ匕トロスピウム、 チォトロピウム、 ォキシトロピウム、 ィプ ラト口ピウム、 フルト口ピウム、 アト口ピン、 スコポラミン、 ソリフエナシンおよ び KRP- 197ならびにこれらの薬理学的に許容される塩から選択されるいずれが 1つ 以上である請求の範囲第 13項または第 14項記載の 3，3, 3-トリフルォロ- 2-ヒドロキ シ- 2-メチル - N-(5,5，10-トリオキソ -4, 10-ジヒドロチェノ [3，2- c][l]ベンゾチェ ピン- 9-ィル）プロパンアミ ドまたはその薬理学的に許容される塩。 抗コリ 剤と同時にまたは時間を置いて別々に併用す ための式 （I)
Figure imgf000025_0001
(I)
で表される 3，3，3-トリフルオロ- 2-ヒドロキシ -2-メチル -N-(5，5，10-トリオキソ - 4 , 10-ジヒドロチェノ [ 3， 2- c ][ 1 ]ペンゾチェピン- 9-ィル）プロパンアミ ドまたは その薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
17. 3，3,3-トリフルォロ- 2-ヒドロキシ- 2-メチル - N- (5,5，10-トリオキソ -4， 10-ジヒドロチェノ [ 3 , 2- G ] [1 ]ベンゾチェピン- 9-ィル）プロパンアミ ドが式 (la) "
Figure imgf000025_0002
(la)
で表される（S)- (+)-3,3,3-トリフルォ D- 2-ヒドロキシ- 2-メチル -N- (5,5,10-トリ ォキソ -4,10-ジヒドロチェノ [3，2- c][l]ベンゾチェピン- 9-ィル）プロパンアミ ド である請求の範囲第 16項記載の医薬組成物。
18. 抗コリン剤がォキシブチニン、 プロピベリン、 トルテロジン、 ダリフヱナ シン、 テミベリン、 塩^!トロスピウム、 チォドロピウム、 ォキシトロピウム、 イブ ラト口ピウ厶、 フゾレトロピウム、 アト口ピン、 スコポラミン、 ソリフエナシンおよ ぴ KRP- 197ならびにこれらの薬理学的に許容される塩から選択されるいずれか 1つ 以上である請求の範囲第 16項または第 17項記載の医薬組成物。
19. (a) 式 （I)
Figure imgf000026_0001
(I)
で表される 3,3，3 -トリフルオロ- 2-ヒド口キシ- 2-メチル- N-( 5 ,5,10- hリオキソ - 4, 10-ジヒドロチェノ [3，2-c][l]ベンゾチェピン- 9 -ィル）プロパンアミ ドまたは その薬理学的に許容される塩および （b) 抗コリン剤を同時にまたは時間を置いて 別々に投与することを特徴とする過活動膀胱の治療方法。
20. 3,3,3-トリフルォロ- 2 -ヒドロキシ- 2-メチル - N-(5,5,10-トリオキソ - 4，10-ジヒドロチェノ [3，2-c][l]ペンゾチェピン- 9-ィル）プロパンアミ ドが式 (la)
Figure imgf000026_0002
(la)
で表される（S)-(+)-3,3,3-トリフルォロ- 2 -ヒドロキシ- 2-メチル -N- (5,5,10-トリ ォキソ -4, 10-ジヒドロチェノ [3,2-c][l]ペンゾチェピン- 9-ィル）プロパンアミ ド である請求の範囲第 19項記載の過活動膀胱の治療方法。
21. 抗コリン剤がォキシブチニン、 プロピペリン、 トルテロジン、 ダリフエナ シン、 テミベリン、 塩ィ匕トロスピウム、 チォトロピウム、 ォキシトロピウム、 ィプ ラト口ピウム、 フルト口ピウム、 アト口ピン、 スコポラミン、 ソリフエナシンおよ び KRP- 197ならぴにこれらの薬理学的に許容される塩から選択されるいずれか 1つ 以上である請求の範囲第 19項または第 20項記載の過活動膀胱の治療方法。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009131200A1 (ja) * 2008-04-25 2009-10-29 協和発酵キリン株式会社 過敏性腸症候群治療剤

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9904377D0 (sv) * 1999-12-01 1999-12-01 Astra Pharma Prod Pharmaceutical combinations
US8481518B2 (en) * 2003-01-16 2013-07-09 University Of Rochester Quaternary antimuscarinic compounds for the treatment of bladder diseases
TW200827367A (en) * 2006-10-26 2008-07-01 Kyowa Hakko Kogyo Kk A therapeutic agent for irritable bowel syndrome
EP2175843B1 (en) 2007-08-08 2014-10-08 Inventia Healthcare Private Limited Extended release compositions comprising tolterodine
US20200022910A1 (en) * 2017-02-24 2020-01-23 Ftf Pharma Private Limited Pharmaceutical composition of oral solution of muscarinic antagonist

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002062389A1 (fr) * 2001-02-08 2002-08-15 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Remedes pour des maladies urinaires contenant des agents de regulation du recepteur de lpa
WO2002078712A1 (fr) * 2001-03-30 2002-10-10 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Remedes de stimulation vesicale en association avec une hypertrophie de la prostate

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100447674B1 (ko) * 1997-04-15 2004-09-08 교와 핫꼬 고교 가부시끼가이샤 삼환식 화합물
CN1498110A (zh) * 2001-03-30 2004-05-19 Э�ͷ��͹�ҵ��ʽ���� 膀胱功能亢进治疗剂
US20040132803A1 (en) * 2002-03-29 2004-07-08 Tsuyoshi Yamagata Agent for the treatment of overactive bladder

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002062389A1 (fr) * 2001-02-08 2002-08-15 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Remedes pour des maladies urinaires contenant des agents de regulation du recepteur de lpa
WO2002078712A1 (fr) * 2001-03-30 2002-10-10 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Remedes de stimulation vesicale en association avec une hypertrophie de la prostate

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
YOSHIMURA N ET AL: "Different types of Na+ and A-type K+ currents in dorsal root gaglion neurones innervating the rat urinary bladder", JOURNAL OF PHYSIOLOGY, vol. 494, 1996, pages 1 - 16, XP002904247 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009131200A1 (ja) * 2008-04-25 2009-10-29 協和発酵キリン株式会社 過敏性腸症候群治療剤

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