PT96477A - Processo para a preparacao de compostos heteroaromaticos de cinco membros substituidos com indole - Google Patents

Description

Jílk p presente inventa relaciona-se com uma classe de compostos heteroaramáticos com cinco membros substituídos com indole que actuam nos receptores de 5-hidroxitriptamina <5-HTí, sendo aqonistas específicos dos chamados receptores "afins de 5-HT1“. Estes compostos são assim úteis na tratamento de condi-çSes clínicas para as quais ê indicado um agonista selectivo destes receptores»

Os agonistas do receptor afim de õ-HT» que apresentam actividade vasoconstritora selectiva foram recentemente descritos como utilizáveis no tratamento da enxaqueca Cver, por exemplo. A» Doenicke et_al., The Lancet» 1988, Vol» 1, 13€í9-lí)» Os compostas do presente invento, sendo agonistas específicos do receptor afim de 5-HT1? são consequentemente de particular utilização no tratamento da enxaqueca e condições associadas, por exemplo o síndroma de Horton, dor num lado da cabeça paroxística crónica e dor de cabeça associada a perturbações vasculares» ΕΡ--Α-Θ313397 descreve uma classe de derivados da triptamina substituídos por um anel heteroalifático com cinco membros, que se verifica actuarem como agonistas específicos de um tipo particular de receptor “afim de 5-HT^" sendo assim agentes teraptuticos efiocazes para o tratamento de condições clínicos, particularmente a enxaqueca, requerendo esta actividade» Contudo, EP-A~€*313397 nem apresenta nem sugere os compostos heteroaromáticos proporcionados pelo presente invento» ΕΡ-Α-03282Θ0 descreve uma classe de compostos heterací-clicos com 5 membros tendo pelo menos um heteroátomo, substituídos no anel heterocíclxca por um sistema, ds anel azacíclico ou asabicíclico ou por um substituinte amino» Verifica-se que estes compostos são úteis no tratamento de perturbações psicóticas (por exemplo esquizofrenia e mania)s ansiedade» privação de álcool ou χν disfunção droga; dor; estase gástrica; disfunção gástrica; enxaqueca, naussa e vómito; e demencia pré—senil e senil= Contudo? não apresentam qualquer acçlo sobre os rscsptares afins de 5—HT_; em relação aos quais os compostos heteroaromáticos do presente invento são agonistas específicos·, desencadeando assim o seu. efeito por um mecanismo diferente. 0 presente invento proporciona um composto da fórmula I, ou um seu sal ou pródrogas

e-f (i) em que o círculo interrompido representa duas duplas ligações não adjacentes em qualquer posição no anal com cinco membros; W, X,. Y e Z representam independentemente oxigénio,, enxofre5 azoto ou carbono, contanto que um de entre W, X, Y e Z represente oxigénio ou enxofre e pelo menos um de entre X, Y e Z represente carbono; A representa hidrogénio, hidrocarboneto, haiogénio,. ciano. trifluorometilo» nitro. --•OuuR'· v_ v __ V -OMR“Ry. -SR", IR;,R“, -NR^OR*

ÍKS -CO„RK

y o6' ? E representa um-a ligação ou uma cadeia alquileno linear ou ramificada contendo 1 a 4 átomos de carbono|

J F representa um grupo da fórmula

em que a linha tracejada representa uma ligação química facultativas R*·. R‘"'? R*T e f(~' representam independentemente hidrogé nio, C„ , alquilo. C._. , alquenilo ou C„ , alquiniloq í ~~Í3 ' ji—ά Õ R" e representam independentemente hidrogénio ou hidrocarbcmetoj ou R'" e R/ em. conjunto representam um grupo ,

O alquileno; R1- representa hidrogénio ou hidrocarbonetop V representa oxigénio, enxofre ou um grupo da fórmula

=N h representa hidrocarboneto ou um grupo que retira eiectroes, U presente invento também proporciona compostos da fórmula Ϊ indicada· anteriormente em que R;*', Re R~ representam

independentemente Hidrogénio ou hidrocerboneto, e seus sais e pródrogas»

Para utilização em medicina , os sais dos compostos da fórmula I serão sais farmacfuticamente aceitáveis não tónicos» Outros sais podem, contudo, ser úteis na preparação de compostos de acordo com α invento ou dos seus sais farmacãuticamente aceitáveis não tónicos» Sais farmactuiicamente aceitáveis apropriados dos compostos deste invento incluem sais de adição de ácido os quais podem, por exemplo, ser formados por mistura de uma solução do composto de acordo com o invento com uma solução de um ácido nlo tóxico farmaçãoticamente aceitável tal como ácido clorídrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico ou ácido fosfórico. Além disso, quando os compostos do invento transportam uma metade (porção) acídica, os seus sais farmaCêuticamente aceitáveis apropriados podem incluir sais de metal alcalino, por exemplo sais de sódio ou potássio, sais de metal terroso alcalina, por exemplo sais de cálcio ou magnésiop e sais formados com ligsndos orgânicos apropriados, por exemplo sais de amónio quaternário. A expressão " hiodrocarboneto" tal como è aqui us-ada inclui grupos cíclicos de cadeia linear ou ramificada, incluindo grupos heterocíclicos, contendo até 16 átomos de carbono, apro— priadam«nte até 15 átomos de carbono, a convenientemente até 12 átomos de carbono» Brupos hidrocarbonstos apropriados incluem ^i-6 al'-luj.lo5 0·2_^ alquenilo, C2_£ «Iquinila, cicloalquilo, ~3-7 c.ic 1 oa 1 qui 1 (Gj _é> alqui1α, arilo, aril (Cj_^)alquilo, heterocxcloalquxlo, C3_7 heterocic1oa1qui1(Cj_è)a1qui1o, hetero-arilo e heteroaril (Cj^Jalquilo. 9

Grupos alquilo apropriados incluem grupos alquilo de cadeia linear e ramificada contendo de 1 a 6 átomos de carbono» Exemplos típicos incluem grupos metilo e etilo? e grupos propilo e butilo de cadeia linear ou ramificada» Brupas alquilo particu— lares são metilo, etilo e t-butilo»

Grupas alquenilo apropriados incluem grupos alquenilo de cadeia linear ou ramificada contendo de 2 a 6 átomos de carbono» Exemplos típicos incluem grupos viniio e alilo.

Brupas alquinila apropriados incluem grupos alquinilo de cadeia linear ou ramificada contendo de 2 a h átomos de carbono. Exemplos típicos incluem grupos etinilo e propargila.

Grupos cicloalquilo apropriados incluem grupos contendo de 3 a 7 átomos de carbono» Grupos cicloalquilo particulares são cxclopropxlo e ciclohexilo»

Brupos arilo apropriados incluem grupos fenilo naftilo» fenetilo e fenilpropilo

Grupos aril(G._^íalquilo particulares incluem henzilo? pi

Grupos neterociciaalquilQ apropriados incluem grupos azetídinilo, pirrolidilo, piperidilo, pxperazinilo e morfolinalo»

Grupos heteroarilo apropriados incluem grupos piridilo* j quinolilo? isoquinolilo? piridazxnxlo, pirimidinilo, pirazínilo, piranilo, furilo9 benzo fu r ilo 5 d i ben zo fu r i1o} tienxlo5 benztieni— lo, xmidazolilo, axadiazalilo e tiadiazolilo»

•V

Um grupa heteroariKC.^Λ>alquilo particular é plridil- meti la. 0 grupa hídrocarboneto pode por seu lado ser substituída facaltativamente por um ou mais grupos seleccionadas de entre alquilo, adamantilo, fenilo, halogénia, haloalquilo, ci_4 aminoalquilo, trifluorometilo, hidroxi, 01-Α alcoxi, arilo-xi5 ceto, 0Ί.__, alquilenedioxi, nitro, ciano, carboxi, C9._.A alcoxicarbonilo, C.-,__A alcoxicarbonil (C.^_A)alquilo, alquil- carboniloxi, arilcarboniloxi, C0 . alquiIc.arboniIo, arilcarbo- nilo, C1 __A alquiltio, alquilssulfinilo, -NRvCO^Rw, nilo, arilsuifonilo,

Jt ΙΓι^ t"».V -NR R , -NRVCÒRW, Ί-6 CUcíUi J. .1 i UI -NRVS0oRW, - C H .-JmR VS0 _ R W, aue

R

,V ~NHCONRVFT , -CONRVRW, -SO_NRVRW e -CH?SO^-NRVRWf em e κ representam alquilo, arilo ou ariKC. , >alquiio„ ou 1—ô ^ representam um grupo alquileno. independentemente hidrogénio, C. , _ v _ w i «j

R 1*2 e R sm conjunto

Quando RK e R^, ou Rv e Rw, em conjunto representam um grupo ^2-6 alquileno, este grupo pode ser um grupo etíieno, propileno, butileno, pentametilano ou hexametileno, da prefertn-cia butileno ou pentametilena»

Quando o grupo 6 representa um grupo que rstira elec CO._R;·' y trSes, este grupo é apropriadamente ciano, nitro, -CGR% ou -S0oRX» em que R* é tal como foi definida anteriorjnente ft expressão "halogénio·1' tal como é aqui usada inclui fluoro, cloro, bromo e iodo, especialmente fluoro.

0 presente invento inclui no seu âmbito pródrogas dos c0fflp05tos da fórmula I indicada anteriormente. Em geral, essas pf-ndroQ0®· derivados funcionais dos compostos da Tormula I ^ sgo rapidamente convertiveis inJ^illS- no composto requerido da Λ ί* Ο :·· W: fórmula I« Processos convencionais para a selecção e preparação de derivados pródroga apropriados são descritos, por exemplo, em "Design of Prodrugs", ed« H. Sundgaard, Elsevier, 1985«

Quando os compostos de acordo com o invento ts?m pelo menos um centro assimétrico, eles poderão consequentemente existir como enantiómeros. Quando os compostos de acordo com o inventa possuem dois ou mais centros assimétricos, eles poderão adicionalmente existir como diastereoisómeros. Deve ser tomado em consideração que esses isómeros e suas misturas são abrangidas no âmbito do presente invento, 0 anel heteroaromático com cinco membros na fórmula I contendo os substituintes W a Z pode ser, por exemplo, um anel furano, tiofeno, oxazole,-tiazole, isoxazole, isotiazole, oxadi— azole ou tiadiazole, em particular um anel 1,2,4-oxadi-azole, 1.3.4- oxadiazole, 1,2,4—tiadiazole, 1,3,4“tiadiâzole, 1,3-oxazole ou 1,3-tiazole. De preferência o anel é um anel í,2,4-oxadiazole, 1.2.4- tiadiazole, 1,3-oxazole ou 1,3-tiazole, A cadeia alquileno E pode ser, por exemplo, metileno, etileno, 1-metiletileno, propileno ou 2-metilpropileno, Alternativamente, o grupo E pode representar uma ligação simples de tal modo que a metade (porção) F na fórmula I esteja ligada directa-mente ao anel heteroaromático com cinco membros»

Valores apropriadas para o grupo A incluem C, , alqui-lo, C-3-....ρ cicloalquilo, arilo, arilÍCÍ_^.)alquilo, C^_7 hetsroci-cloalquilo ou heteroari 1 ()alquila, podendo qualquer um das grupos ser substituída facuitativamente? e hidrogénio, halogénio. ciano, trifluorometilo, nitro, C. alcoxi, C., alqui1 tio,

-NRxRy ou ~COiMR'''R'% em que R's s Ry são tal como foram definidos anteriormente. Exemplos de substituintes facultativos no grupo A incluem aprcipriadamente fenilo, trifluorometilo, C, , alcoxi, ϊ—o C- . alcoxicarbonilo, C„ , alauilcarbonilo, C, , alquilsulfonilo, Á.~a —~Ω ' ‘ i ~ Í5 arilsulfonilc, amino, mono- ou diCC, ,)aIquilamino* CU , alquil-

* **’*’£# ji U carbonilamino, arilcarbonilamino, CU , alcoxicarboni1amino, C, , *£>*~*Õ * 1 C> alquilsuifonilamino, arilsulfonilamino, C, , alquilsuifonilamino- metilo* aminocarbonilamino, mono-· ou ti i< C, , Jalquilaminocarbonil- amino, mono- ou diarilaminocarbonilamino, pirrolidilcarbonilami- no, aminocarbonilo, mona- ou diíC, ,>alquilaminacarbonilo, C, , 1—6 ' 1—6 alquilaminossuifonilo, aminossulfanilmetilo,. e mono- ou diCC^^)-a1qui1am inossu1f on i1meti1o.

Valores particulares de a incluem metilo, metoximetilo, aminometílo, dimetilaminametilo, acetilaminametilo, bsnEoilamina-met i1o, t-buiox icarboni 2aminometilo, metiIsu1fon i1aminomstilo,

fenilsulfonilaminometilo, aminacarbonilmetilo, etilo, aminoetila, acetilaminoetilo, benzoilaminoetilo, metoxicarbonilaminoetilo, etoxicarbanilaminoetilo, t-butoxicarbonilaminaetilo, metilsulfa-nilaminoetilo, aminocarfoonilaminoetila, metilaminocarbonilamino-etilo, t~butilaminocarbonilaminoetila, fenilaminocarbonilamino— etilo, pirrolidilcarbonilaminoetilo, ciclopropilo, fenilo, metilsulfonilaminofenilo, aminocarfoonilfenilo, metilaminocarba-n i1fen i1o, metilsulfon11aminometi1feni1o, aminossu1foni1meti 1fs~ nila, metilaminassulfanilmeti 1fenilo, dimetilaminassulfoniImeti1— fenilo, naftilo, benzilc, difenilmetilo, trifluorometilbenzilo me to x i ben s i 1 o, ace ti. 1 am i n oben 2.1 lo, me t i 1 su 1 f on i 1 am i no ben z i 1 o a m i n oc a r bon i 1 am i η o ben ?. i 1 o, ami n oc a r bon i 1 ben z i 1 o, metilaminocarbo-πi1ben silo, meti1su1fon i1ben z i1o, me ti1aminossu1fon i1ben zilQ fenetilo, fenilpropilo, acetilpiperazinilo, metoxitarbonilpipe-razini 1 o, t-bu tox icar bon i 1 p i pera z in i 1 o, me t i 1 am i noc a r bon i 1 p i pe._ razinilo, metilsulfonilpiperazinilo, f enilsulfonilpiperazinil0ii piridilmetilo, metoxipiridilmetilo, amino, metilamino, benzilamino , d i me t .11 am i no, t-bu to x i c a r bon i 1 aminoe ti lamino

meti 1 sulfonilaminoetilamino? aminocarboriilo, metilaminocarbanilo = azetidiniIcarbonilo e pirrclidilcarbonilo»

Valores N—meti1aminoeti1o, representativos de f N ? N-d irneti 1 aminoeti 1 o incluem aminoetilo, 1—meti 1-4-piperidil□,

De preferfncia, lo. apresenta aminoetilo ou N5M--dirnetilaminoeti-

Apropriadamente5 os grupos a Rw representam indepen- dentemente hidroqénio ou C„ , ι-a ou meti lo.. ilquilo, em particular hidroqénio

Uma sub-classe particular de compostos de acordo com o invento é representada pelos compostos sai s e ρród rogas ;i d·:?, fórmula iiA. seus

14

A*1 representa C, alquilo, C„ . slquenilo, C„ .. alquinilo, 1 ò ’ i C? wsC è? cicloaiquilo, arilo, aril(Cj^íalquilo,, C^_-y heterocicloal-quilo, heteroarilo ou hetroaril íCj_^_)slquilo? podendo qualquer um dos grupos ser substituído facu.1 tativamentes ou hidrogénio, haloqénio, ciano, trifluorometilo, nitra, C, » alcoxi, C., , w ' . ‘ ‘ i—o i~o alquiltio, -NRAR^ ou -CONR^R^g í? 13 14 , R , R e R representam independentemente hiorogenxo, alquilo, alquenilo ou C?_A alquinilo; e yr * í R’ e R? representam independentemente hidrogénio ou hidro-carboneto, ou R;’ e em conjunto representam um grupo alquileno.

Exemplos de substituintes facultativos no grupo Αα incluem apropriadamente fenilo, trifluorometilo, alcoxi, C0_^ alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, Cj_^_ alquilsulfonilo, arilsulfonilo, amino, mono- ou diíC, , >alquilamino» C,-, / alquil-carbonilamino, arilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilaminoj, arilsulfonilamino, C^__^ alquilsulfanilamirso-metilo, aminocarbonilaminoj mono- ou di(C1_&5alquilâmirsOcarbonil-amirio, mono- ou biíC4 , )alquilaminocarbonilamino, mono- ou

X diarilaminocarbonilamino, pirrolidilcarbonilamino, aminocarboni-lo, mono- ou diíC, , íalquilaminocarbonilo, C, , alquilaminossul-fonilo, aminossulfonilmetilo, e mono- ou di(C^_^)alquilaminossul— fonilmetilo»

Valores particulares de A" no que se refere à fórmula IIA incluem metilo, metoximetilo, aminometilo, dimetilaminometi-lo, acetilaminometilo, benzoilaminometilo, t-butoxicarbonilamino-metilo, metilsulfonilaminomet i1d, fsni1su1fon i1am inomet±lo, aminacarbonilmetilo, etilo, aminoetilo, acetilaminostilo, ben-soilamirioetilo, metoxicarbonilaminoetilo, etoxicarbonilaminoeti-lo, t-butoxicarbonilaminoetilo, metilsulfonilaminoetilo, amino-carbonilaminoetilo, metilaminocarbonilaminoetilo, 15

t-buti1aminocarbonilaminoetilo. f en i 1 acninoc arbon i 1 am inoe tilo, pirrolidilcarbonilàminoetilo, ciclopropílo, fenilo, metilsulfo-πilaminafenila, aminocarboni1feni1o, meti Iaminocarboni1fen i lo, me t i1su1fon i1aminometilfenilo, aminossu1f onilmetilfenilo, metilam i nossu 1fon i1metilf en ilo, d ime ti1aminossulfon i1meti1fen i1α, naftilo, benzilo, difenilmetilo, trifluorometilbenzilo, metoxi-benzila, acetilaminobenzilo, metilsulfonilaminobenzilo, aminocarbon i 1 ami naben z i 1 o, ami noc a r bon i 1 ben z í 1 o, me ti 1 aminocar bon i 1 ben— ziloj metilsulfonilbenzila, metilaminossulfonilbenzilo, fenetilo, f en i 1propí1o, aceti1piperaz in i1o, metoxicarbon i1pi peraz ini lo, t-butox icarboni1piperazinilo , meti1aminocarbonilpiperaz inila, me til su. 1 f on ilpiperazinilo, f en i I su .1 f on i i pi pera z i n i I o, piridil- metilo, metaxipiridilmetilo, amino, metilamino, benzilamino, d i me t i1ami no ? t—butoxicarbon i1aminoetilamino, metiIsulfonilami— noeti lamina, aminocarbon! Ia , metilaminocarbanila, azetidinilcar-bonilo e pirrolidilcarbonilo» Numa apresentação preferida, A* representa amino. 19 l-=r, j ã.

De preferencia, R"*", R e R representam cada um ^ y delas hidrogénio. Valore*:! preferidos de R' e R? no que se refere & fórmula ΣΙΑ incluem hidrogénio e metilo»

Uma outra sub-classe de compostos de acordo com o invento é representada pelos compostos da fórmula UB, e seus sais e pródrogass

(ΙΙΒ) em cu.e í representa oKiqsnio ou. eruíotrej n é seres s 1, 2 ou 3? Λ1 ^ H s? 4- Λ 1 Lei Λ como foi definido em referência à fórmula IIA an ter iormen te r e f e r i d s. 5 r225 R2'·’ e R representam inoependentemente h x d r oqenx0 $ C. , alou l-o i lo 5 p.crj_£ alqasni 10 ou t-.—,__.· aiquxnxxoi e R e P’Y r apresentam independentemente hidrogéni 0 ou hidro- carboneto ,, ou V* \í R“ e RT em conjunto representam um grupo alou.i leno.

Valores parti .cu lares de A' * Πϋ QUtr Sfc* refere à fórmula IIB x n c1uem ma tila e benzila . De preferencia. , R 23 ·_ p24 ter K representam cada um delas hidrogénio. Valores preferidos de R" e R' no que se rsfsre à fórmula IIB incluem hxdropsnxo s meti lo.

(nc) em que íf representa oxigénio qu enxofre? £. ou -< n é zera, A1 é tal coma foi definida no que se refere è fórmula Uft anteriormente referida? R'~*“, Re R'~~ representam independentemente hidrogénio, Cl_?í, alquilo,. C.-,_A alquenilo ou alquinilop e

R>1 e R' representam independentemente hidrogénip ou hidro— carboneto, ou RΛ e R*’ em conjunto representam um qrupo C

“ ^1. O alquilena» ^7 sn valor particular de A" no que ís refere a forsiuia IIC é metilo. De pref er'ê'ncia« R‘""~? R‘"'‘"s e R'~:~T representam cada um deles hidrogénio* Valores preferidos de R“ e R^ no que se refere á fórmula IIC incluem hidrogénio e metilo*

Ainda uma outra sub-classe de compostos de acordo com o invento é representada pelos compostos da fórmula. IID5 e seus sais e pródrogass A1

(I I d ) em que representa os<iq#nio ou enxofrei n é zero, i, 2 ou 3 § definido no aue ri" e tal como lo: anteriormente referida; refere è. tórínula Iíh

C, . alquilo, C„ , alquenilo ou. , aiquinilo; e I~ò · 2—q · .ci—o

X V R' e R·' representam independentemente hidrogénio ou hidro— carboneto, ou R"'' e em conjunto representam um grupo C?i_^ alquileno. alor particulares de A" no que se refere á fórmula IID incluem amino, e benzilo suhstítuido ou piridilmetilo, especi a1mente meti1su1fon i1aminobenz i1o =

De preferência, .42

e R 43 representam :ada um delas 1—6 hidrogénio, De preferência, R"*’-' representa hidrogénio ou Ci alquilo, especialmente metilo.

Compostos específicos no âmbito do presente invento incluems 2-15-í 3-ben zil-1,2,4-0κadi az o1-5-i1> ~1H-indo1-3-i13etilamina p 2-E5-(3-meti1-i,2,4~oxadiazol-5-i1)-lH-indol—3—iI3etilamina, N, hí—d i me t i I —2— E 5— í 3— b e ni 1 — 1 ,2,4—ο κ a d i a z o 1—5— i 1) — 1H— i n do 1--3-113-2- Γ. 5- C 3- ben z i 1 - i,2,4-o κ a d i a s o 1 -5- i 1 me t i 1 > -1H- i n d o 1 -3- i 13 e t i 1 -aminag 2-E5~(3-met i1-1,2,4-0κad i a zo1-5-i1meti1)-1H—i ndo1-3-i13 eti1amina; 2-C5-{3-amino-l,2,4-oxadiazal-5-ilmetil)-lH-indol-3-il3etilamina? 2- í 5~ < 3-fenil-í,2,4-0 κ ad i a ?. ol -5- i 1 me t i 1 > -1H- i n do 1 -3- i13 et iIami na; 2-C 5-C3-<2-me toxi ben z il>-1,2,4-o xad i azo1-5-i1me ti13-1H-indo1-3-—113eti lamina; N,N-d i meti 1-2-C5-<3-benzil-1,2,4-oxad i a z ol-5-i1met i1>-1H-i ndo1-3--il3etilamina; i!3etil- 2-£5-[2-í3-benzi1-1,2,4-oxadxazo1-5-i1)eti13-lH-indol-3-amina; Ν 5 M~tíiroeti1-2-Ε 5~(3-meti1-ί i .1 3 e t i I ãHiina p 2-15~ (3~d i f en i 1 me t i 1 ·--19 2 s 4 -o κ-ad i a z g I - 5- i 1 > - i H~ i n do1-3-i13 eti1am i -nap 2-C5- <3-feni1—1*2,, 4—oxadiazol—5—i1Ϊ—1H—indo1-3—i13etilamina p 2- í 5-í 3- í 2-me to i ben zi1)-i 9 2 9 4-oxad iaζα1-5-i13-1H- indo 1 -3-113 -etilaminas 2-E5-C3- (3-benzil-l ?2j,4~oxadiazol"5-il Jpropil 3~iH-indal-3-il etilaminap

, J

Ui *7- -E5- >' 3· t w -feneti 1 — 1 a $ 4- oxad; 2 -E5- <5 -benzi 1 -1 o 9 4· —o K -5. d X-í -· E 5- (5 ~ben zi1 “1 5 ώ & S “ ”D X H £j X ^ mina. g w ,,N-dimetil~2- E5-E 3- (2 “íTíBui Íl ndol —ó —iI3eti lami na 5 N ? N-d imetil-2- E5-E O— C /¾ -ben dol-3 "”2. 13etila mina 9 -E5- E3 -C i~naf til) — 1 o ? *- /» 5 4-o Í5. mina 5 - í 5- [3 -metil- 1 9 2 5 4- D>í adia nap ~£5~ E3 -í 3-cic lopr op il -1,2 -113 ilamina P jim -E5- r T L-Z -C3-met dkíben <£ j. 1)~1

Tetil~i, 2 ?4-OKadiazol-5~i1)-iH-indol-3-il3etilamina ρ o )-iH-indoI-3-il 3etilaminap etilaminap 2— í5-E 3— í4-melox i benzi1)-l9294-oxariiazol-5-il3-ÍH-indDl--3~±l3-etilaminap 2-E 5-í3~(4-aceti1aminobenz i I > -1 s 2 94-oxad iazo1-5-i13-1H-indo1-3-illetilamina; 2-E5-C3-(4-meti1su1íoni1aminoben zi1)-1s 2 54-oxadiazoI-5-i13-1H-in-dol—3—illetilaminap 2—E5-E3-i3—fenxlpropil)-ls2,4—oxadiazol-5—il3—ÍH—indo!-3-113eti1-aminap

X. 2-E5-·í 3-ciclopropi 1 --1 ,2,4-oxadiazol-5-iI >-ÍH-intíoI-3-i 1 3eti laminas 2- [ 5- (3~e t i 1—1 s 2 ,r 4-oxad i aso 1 -5- i 1) -1H- indol -3- i 13 e t i 1 amina p 2-CS-C3-<4—trífluorcmeti1benzi 1)-1,2,4"-QxadiazoI-5-iI 3-ÍH-indol--3---Ϊ13 et i Iam i n a ρ

J N ? N-d imeti1-2-15-13-C 4-aceti1aminoben211)-1,2, 4-oxad ias o1-5~i13--1H-indo1-3-i13eiilaminap !'>!,, N-d i meti 1 -2- L 5— L 3- < 4-me t i 1 su 1 f on i 1 aminoben 211)-1,2, 4-oxad iaso 1 --5-il3-ÍH“indol-3~il3etilamina;

J N, N-d,imet.1.1-2- E5-Í3-amino-l s2s4-oxadia2ol-5-ilmet.il )-ÍH-indol-3~ il3efcilamina; 2- C5- Ϊ 2- i 3-amino-1,2,4-oxad ia 2 ο I -5-i 1) et i .1 3 -1 H-indo 1 -3-i 13 eii 1 -aminap 2-L5-C2— < 3-dimeti1amino-1,2,4-oxadiazol-5-i1> eti13-lH-indol-3--il3etxlamina; 2-C5-(5-msti1-1,2,4-oxadiazol-3-i1>-1H-indol-3-i13etilamina; 2-C5-<5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-iImetil?-1H-indo1-3-i13etilaminap N,N-dimetil-2—E5-(5-benzil-l,254-oííadiazo 1 -3-11 nsetiI >-lH~indol~3--illetilamina; 2~C5-(3-fnetoximeti 1-1 ,2,4-oxadiazol-5~il)-ΙΗ-indol-3-i 13etilamina 5

J 2-[5-[3-(4-meti 1aminocarboni1ben zi1)-1,2,4-oxad iazo1-5-i131H-indol-3-i 1 letilamina; 2-í5-L3-(4-meti1aminocarboni1f sni1>-1,2,4-oxad iazo1-5-il3-iH-indol-3-i 1 3etilaminap 2-E 5-C 3-< 4-meti1aminossuIf on i1ben z i1>-í,2,4-oxad ia 2οI-5-i13-1H-indo1-3-i13 etilaminaρ

J 2-E5-E 3-í4-me ti1su1fon i1ben 2 i i >-1,2,4-ox ad i a z o1-5-i13-1H-i ndo1-3-—il3etilamina; 2-í5-E3-< 3-meti1su1fon i1aminoben z i1)-1,2,4-oxad iaz o1-5-i13-1H-in~ doI-3-illetilamina; 2- E 5- E 3- (4-aminoca rbon i 1 aminoben ziD-1,2,4-ox ad 1 az o 1 -5- i 13 -1H- i n~ dol-3-il 3etilamina.p ><χ, S £ϊ*Τ>Λ ,-Λ'' 2-C5- (3-amino-I ?23 4-oxadiazoI---5---i 1) -1Η—indol-3-i13etilamina; 2~· ί 5- < 3-ac s t i I ami n orne ti i -15 2 p. 4-o;-íâd i az ο I ~5~ i I) -1H- in do 1 -3- i 1 3 ~ etilamina; 2-E5-[3-<2-ac£tilaminastiI >-!5254-QxadiazoI-5-il 3-íH-indoI-3-ii 3-etilamina; 2-E5-í3-aminometi 1-13 2 s4-oxad iazol-5-i1>-íH-indo1~3~i13eti1amina; N3 N-tíimeti1-2-C5-í 3-amino-1,2 54-oxadiazol-5-i1)-íH-indo1-3-i13-etilamina; M, N-d imeti1-2-E5~ C3-aceti 1 aminometi 1 -i ,2,,4—oxadiazol—5—i 1 >—1H—indo! -3-il 3e ti lamina; N? N—di me til-2-E 5-E3-(2-aceti1ami noeti1>-13 2 3 4—οκ ad i a zo1-5—Í13-1H--indol-3-i13etilamina; N, N-d i me t i 1 -2- E 5~ L 3- < 4-ami noc a r bon i 1 am inoben z i 1) -15 2 =, 4-o xad i a zol--5-i13-1H-indo1-3-i13 e ti1amina g N?N~-dimeti 1-2-E5-E3-(2-<t-butoKicarbonilamino)eti1) - i 3 2„4-oxadia— zol-5-ill-lH-indol-3-illetilaminag N, N-d imetil-2-E5-E 3— (4—me t i 1 am i noc a r bon i I ben z i 1 >—1,2 4-o xad i a z o 1— -5-ilj-lH-indol-3-illetilaminag N,N-d imeti1—2—Z5—Z3-< 2—aminoeti 1Ϊ — 1,2 5 4—o x ad i a z o 1-5—i13-1H—i ndo1-—3—i!3etilaminag NN-d i me t i 1 -2- E 5- E 3- < 2~me t i 1 su 1 f on i 1 am i n oe t i 1 > -1,2 4-οχ ad i a z o 1 -5— -il31H-indo1-3-i13atilamina; N»N-d i met i1-2-E5— E 3—í 2- am i n gc a r bon i 1 am inost i1)—i 5 2 s 4~oxad i azo1-5-—i13 íH-indol-3-il3etilaminag N, N-d ime t i 1 -2- E 5™ E 3- < 2~me t i 1 aminoc ar bon i 1 aminoet i 1) - i , 2, 4-oxadia-zol-5-il3-1H-indo1-3-il3etilamina; N,N-dimeti1-2-E5-E3-(2-meti1aminocarboni1aminoeti1)—1,2s4-oxadia-zol-5-il3-lH-indol—3-iIletilaminag N 5 N-d ime til -2- E 5- E 3- (2—me to;< ic a r bon i 1 am i noe tiD-1,2,4—ox adi -azo 1— -5-i L3-iΗ-indol-3-il3etilamina; N, N—d i me t i 1 -2- E5— E 3— C 2-e tox i car bon i 1 ami noei i 1)-1,2,= 4—oxad i a z o 1 — 5--i.l 3-lH-indol-3-il 3etilamina;

Ν 9 N-d ime ti 1 -2- í 5- Γ. 2- C 3-amino-1 s 2 ? 4-oxad iazol -5-i 1) e ti 11 - í H-indo 1 ·· —3-illetilamina? N,, N-dimeti 1 ~2~ [ 5- C3-meti ϊ amino- i * 2 f 4 - d x a d iazoI-5-i 1 meti 1 )-1H-in-tíol-3-χΧ3etilamina?

Ns N-d imeti1-2-í5-13-i4-aminocarboni i ben2 iI)-1? 2 54-oxadiazo i-5-i1-metil3~1Η~χηΰο1-3~χΙletilamina? N? N-d imeti1~2~E5~ C3-\4-aceti1aminobenz i1)-1929 4-oxad iazol-5-i1meti 1 3—1H—indol—3-illetilamina? N9 N-d imeti1-2—15-E 3-i4~meti1aminossu1f on i1 benzi 1)-1s 2 ?4-oxad ia— zol-5-i1meti1C-íH-indol—3-il3etilamina? N 9 N-d i meti 1-2-£ 5-E 3-\4-aminocarboni1aminobenzil)-l?29 4-oxad iazo1 --5-í i meti13-1Η~ indοI-3-i13 eΐ i1amxna ? N 9 N-d imeti1-2-í5-í3-\4-meti1su1foni1aminobenz i1)-15 2 94-oxad ia zo1~ -5-ilmetil3~IH~intíol~3~il3etilamina? N,N-dimetil-2-E5-E3-í4-metilaminocarbonilfenil>~1g294-oxadiazol— 5-ilmetil3-iH-indol-3-il3etilamina? N9 N-dimeti1-2-E5~(3-aceti1aminometi1-19 2 ? 4-oxad iazol-5-i1meti1> — 1Η-indol-3-illetilamina? N9 N-dimeti1-2-E5-(3-met.i 1sulfonilaminometi1-1? 2 s 4-oxadiazol-5-i1 -metil)-íH-indol-3-il3etilamina? N9 N-dimeti1-2-E5-í3-aminocarboni1meti1-1, 2 f4-oxadiazol-5-iIme-til>—IH-indol—3—illetilamina? N 9 N-d i me t i1-2-E 5-E 3-í 3-meti1su1f on i1amiηoben z i1)-1? 2 s 4-0xa d i azo1--5-i1meti13—1H—indo1-3-i1leti1amina ?

NpN-dimetil-2-E5-E3-(3-acetilaminobenzil >~1 j29 4-oxadiazoi-5-ilme" til 3—1H—indol—3—í13etilamina? N 9 N-d imeti1-2-E 5-E3-(4-aminocarbonilfenil)-l92? 4-oxad iazo1-5-i1-metil3—lH~indol—3—il3etilamina; N 9 N-d imeti 1 -2- Z 5- E 3- < 3-aminocarbon i 1 f eni 1)-1,2,. 4-oxad iazo 1 -5-i 1 -metil3—IH-indal—3-i13etilamina? N 9 N- d i me t i 1 - 2- E 5- E 3- C 4-fne t i 1 su 1 f on i 1 am i η o f en i 1) -19 2 9 4- o x ad i a z o 1 -5-i 1 metil 3-lH~indol-3-.il 3etilamina? 24 -

N,,N~d imeti 1-2~C5~E3-Í4-metilaminosulfoniImetiIfenil )-í ,2,4-oxa-d i azo ϊ-5-i1meti 13-IH-indo1~3~i13 eti1amina5 Ν, N-dimeti 1 —2— CS-·ϊ3- (3--mati 1 aminossu 1 foni Imeti 1 fsni 1) -i ? 2,4 ~ oxa- diazoI-5-.ilmetil 3-lH-indol-3"-i 13eti lamina 3 N 5 N—dimetiI-2-£5-£3-\4—aminossu1fon i1me1i1feni1)-152 ?4—oxad iaza1---5-ilmetil 3-iB-indol-3-~il 3st.il amina 3 N, N-dimeti 1 --2-C5-C 3- (4-dimet i 1 aminossu 1 f on i 1 meti I f en i 15 -1,2 3 4-α κ a d i a z o 1 - 5 - i I m e t i 1 3 -1H- i n d ο I - 3 - i I 3 e t i I a m i n a j N?N-dimeti1-2-£5-C3-<t--bu toxicar bani lamino) me ti 1 — 1 ?2S4—oxadiazol--5-i 1 meti 1 3-.tH-indol-3i 13eti lamina 3 N,N-dimeti 1 -2-L5—C3-(2-< t-butoxicarboni 1 amino>sti 1)-1,2,4-oxadia-sq 1 — 5—11 metx 1 3 —ÍH—indo 1—3—i 13 et;i 1 amma 5 N s N-dimeti 1-2-C5- \ 3-lminometi 1--1,2,4-oxadiazol -5-i Imeti 1 )-lH-in-dol-3-i 1 3sti lamina 3 N5 N-dimeti1-2-E5-(3-metoxicarbonilaminometi1-i,2,4-oxadiazol-5-ilmetil)-lH-indol-3-iljetilaminas N j N-d i me t i1-2-C5-(3-d imet i1aminometi1-132,4~dxadi a z o1-5-i imetiI)--i H—indo1-3-i13 eti1araina p N,N-d i met i1-2-L5-£3-í 2-met iIsu1foni1sminoeti1)-1,2,4-o xadiazo1-5--i1me ti13-1H-indo1-3-i13 e tx1amina3 N ? N-d i me t i1-2-£5—E3-í 2-e toxi c ar bon i1aminoet i1)-1s 2 P 4-oκadi a zo1-5--ilmetil3—1H—indol-3—il3etilamina| N,N-d imet i1-2-E5-< 3-ben zoi1aminometi1-15 2,4-oxad i azo1-5-ilmetil)--IH-indol—3-il3etilamina3 N5N-dime111 -2-L5-13-í2-benzoilaminoetil )-1,2,,4-oxadiazo 1 -5-i 1 me-til3-iH-indol-3-ilIstilaminaj N5 N-d i meti1—2— L5— C 3-í 2— f en i1aminocar bon i1ami noet i1> — 1, zo1~5~i1me ti13-1H-indo1-3-i13 e ti1am ina3 N,N—dimeti1-2-E5—£3-<2-< t—hutilaminocarboni1amino)eti1)-1 oxadiazoI-5-ilmetil3-iH-inda1-3-i13etilaminap N—meti 1-2—£5— '·. 3—amino— 1,2,4—oxadiazol—5—i Imeti 1) - 1H—indol—3— i 1 3-©tilaminas

NsN-dimetil-2-C5-C3~í4-(t-butoxicarhonil)piperazin-i-il)~i-254-OKadiazol-5~ilmeti 1 3-iH-indol—3-i 13etilamina ρ N 5 N-dimetiI-2-C5-E3- C 4-metiIsul f oni 1 p.iperazin--l -i 1) -1, 2 5 4-oxadia·-2ol~5—ilmetil3~ÍH—indol-3—il3etilamina\ N 5 N~d imeii1-2-C5-E 3-<4-metoxicarboni1pipsrazin—1~i1)-1,2 ,4-oxadi-a z o1-5-ilmetilL-íH-indol-3-i13e t i1aminap N , N-d i me ti 1 -2- C 5- C 3- < 4-me t i I am inocarbon i 1 p i -par as in-1—i 1) -1,2,4-oxadiazol-5-ilmetil3-lH-indol-3-il3etilaminap N,N-difnetil“2-C5-C3-<4-acetiipiperazin~í-il >-t ,2,4-oxadiazo1-5-.ilmetil 3-iH—indol~3~il 3eti lamina p N 5 N-dimeti 1-2-C5-E3- (4-meti Isul fonilaminometi 1 f eni 1 > -1, 2 5 4-oxadi-a z o1-5-i1—me t i13-1Ή-i ndo1-3-i i 3 et i1amina ? N , N-d ime.ti 1 -2-C 3- (3- f en i 1 su 1 f on i laminometi 1-1,2,4-oxad iazo 1 -5—i i-metil)-lH-indol-3-il3etilaminap N,N-d ime ti1-2-E 5-(3-benzilamino-l,2,4-oxadiazol-5-ilmetil)-lH~in-dol-3-il3etilaminap N, N- d i me t i 1 -2- í 5— í 3- (3- ρ i r i d .11) me t i 1 -1,2,4-ox a d i a z o 1 - 5- i 1 me t i 1 3 — IH-indol-3-i13 ©ti1amina; N p N-dimeti 1-2-E5-E3- (2-metoxipirid-5-i 1) meti 1-1,2,4“-oxadiazol-5--i 1 me t i 13 -1H- i n d o 1--3- i 13 e t i 1 am in a p 2-E5-C3-Í4-acetilaminobenzil)-l,2,4-oxadiazol-5-iImetil3-lH~in-dol-3-il3etilaminap 2-Z5-í3-< 4-meti1suIf oni1aminobenzil)-l,2,4-ox ad i a z o1-5-iImetilj — 1H—indo1—3—i13©tilaminap 2- E5- í 2- E 3- (4-sceti 1 aminohenz i 1) -1,2,4-oxad iazo 1 -5-i 13 e t i 1 3 -1H-indol—3-il)etilamina; 2- E5-E2-C3-(4-metDxibenzil)-!,2,4-oxadiazol-5—il3etil3—1H—indol- 3- il3etilaminap N,N—dimeti1—2—C5~(5—meti1-1,3—oxazol—2—il>—1H—indol—3—il3etilamina p N,N-d imeti1-2-í5-í2-< 5-meti1-1,3-oxaz ol-2-i1)eti13-1H-indo1-3-i13etilamina?

— L 1-meti 1-4---ÍS— (3-amino-í ,2,4-oxariiazol-5-i 1) -íH-indol-3-i 13 piperi-dinag i-meti 1-4-E5- <3-aminc-1,2,4-oxadiazol”5-iImeti 1>-lH-indol-3-i I J~ piperidinai

J 1— metil—4-E5—C3—Í4—metilsulfonilaminobenzil )-i , 2 , 4 - d x a d i a z ο I—5— i1me ti 13-1H-indo1-3-i13 pi peridina? 1 -meti 1 -4-E5-E3-(3-piridi 1 >met.11 — 1 ,2,4-σxadiazo 1 -5-iimetil3~lH-indol-3-ii 3piperidina? N , N~d i me ti i -2- E 5- L 3~ í 4- p i r i d i 1) me t i I - i , 2 , 4-ο x ad i a z q 1--5- i 1 me t i 13 — 1 H-indol-3--i 1 3 e ti. laminas N,N-d imeti1-2—£5—C 3-(2-(t—butoxicarboni1amino)eti1)—amino-1,2% 4— oxadiacoi-S-iImeti 13-lH-indol-3-i 13e ti lamina s i 2- E5-<3-aminocarboni1-1,2% 4-oxadiazol-5-iImeti1)-lH-indol-3-i13-eti lamina ?, 2-E5- í3-rneti 1 aminocarbonil-i ,2,4-oxadiazo 1 -5-i 1 meti 1)~ 1H-indo 1 -3--illetilamina; 2-E 5-C 3~ C p i r ro1id-1-iI)car bon i1-1, 2% 4~ox ad i azo1-5-11met i13-1H-in-dal-3-il3etilamina; 2-E5—E3—Cazetídin—i—i1)carboni i-í,2,4—oxadiazol—5—iImeti13—iH—indo 1—3—il 3etilamina? N , N—d i me t i 1 -2- l 5- E 3— í 4—f en i 1 su 1 f on i 1 p i per a z i η— 1—i 1 ) — 15 2,4—o x ad i a-zo1-5-i1me ti13-1H-indo1-3-i13eti1amina? N,N-dimeti1-2-E5-E3-(2-í pirrclid-i-iIcarbonilamino>eti1)-1,2,4-ojíadiazol-5-ilmetil 3-ÍH—indol-3-il jetilamina? M, N—d imeti 1 —2— L 5— E3— < 2—meti Islci f oni 1 aminoeti 1) amino— í, 2,4-oxadia-zo1-5—i1ms ti13 — 1H—indo1—3—i13 e ti1amina ? N, N—dimeti1—2—E5—Í3—amino—1,4—tíadiazol—5—iImeti1>—1H—indol—3— illetilaminai e seus sais e pródrogss. esras 0 invento também proporciona composições farmacêuticas compreendendo um ou mais compostos deste inventa em associação com um veículo farmacêuticamente aceitável» De preferencia 'Vu i s o >s composições apresentam-se sob a forma.de unidade de dosagem como comprimidos, pílulas, cápsulas, pôs, grânulos, soluções ou suspensões parentéricas estéreis, ou supositórios, para administração oral, parentérica ou rectal» Para a preparação de composições sólidas tais como comprimidos, o ingrediente activo principal é misturado com um veículo farmacêutico, por exemplo ingredientes convencionais para a formação de comprimidos tais como amido de milho, lactose, sucrose, sorbitol, talco, ácido esteárica, estearato de magnésio, fosfato dicálcico ou gomas, e outros diluentes farmacêuticos, por exemplo água, para formar uma préformulação sólida contendo uma mistura homogénea de um composto do presente invento, ou um seu sal farmacêuticamente aceitável não tóxico» A referência a estas composições de préformulação como homogéneas, significa que o ingrediente activo é disperso uniformemente na composição de modo a que a composição possa ser rápidamente subdividida em formas de unidade de dosagem igualmente eficazes tais como comprimidos, pílulas e cápsulas» Esta composição de préformulação sólida é então subdividida em formas de undidade de dosagem do tipo descrito anteriormente contendo de ©,1 a cerca de mg do ingrediente activo do presente invento, Os comprimidos ou pílulas da nova composição podem ser revestidas ou preparados de qualquer outro modo a fim de proporcionar uma forma de dosagem apresentando a vantagem de uma acção prolongada. Por exemplo, o comprimido ou pílula pode compreender um componente de dosagem interior e um outro de dosagem exterior, apresentando-se este último sob a forma de um envelope sobre o primeiro, Os dois componentes podem ser separados por uma camada entérica que serve para resistir à desintegração no estomago e que permite que um composto interior passe Intacta para o duodeno ou que apresente libertação retardada, Pode-se utilizar uma série de materiais para essas camadas ou revestimentos entéricos, incluindo esses materiais um certo número de ácidos polimêricos e

misturas de ácidos poliméricos com .materiais taxi= como goma laca, álcool cstilico e acetato de celulose»

As- formas Liquidas em que as novas composxçSes do presente invento podem ser incorporadas para administraçao oral ou por injecçSo incluem soluçSes aquosas* xaropes aromatizados apropriadaments* suspensões aquosas ou oleosasj e emulsões aromatizadas com óleos comestíveis tais como óleo de semente de algodSao,, óleo de cSco ou óleo de amndaimii assim como elixires e veículos farmacêuticos semelhantes. Agentes de dispersão ou de suspensão para suspensões aquosas incluem gomas sintéticas e naturais tais como tragacanto, acácias alginato* dextrano, carboxímetilcelulose de sódio* metilcBlulDseP polivinilpirrolido-na ou gelatina.

No tratamento da enxaqueca* um nível apropriado de dosagem varia entre cerca de £*# 1 e 25# mg/kg por dia;, de preferência entre cerca de ©SÔ5 e 1## mg/kg por dia* e especialmente entre cerca de #3#5 e 5 mg/kg por dia. Os compostos podem ser administradas num regime de 1 a 4 vezes por dia.

Os compostos oxadiazale deste invento podem ser preparados por meio de um processo que compreende a reacção de um derivado reactivo de um ácido carboxílico da fórmula Rc--CO_,H com um composto ou da fórmula III ou da fórmula IV* ou um seu sais ΝΟΗ ΝΗ, (III) Ο IIι*' χνηνη2 (IV) um grupo da fórmula A coma fai definida em da. e o outro rêf er'a‘nci a. («Μ *«»3 em que um de entre R e R’"3 é um grupa da fórmula -E-F, tal fórmula 1 anteriormente referi

Derivados res.ct.ivas apropriados do ácido ΡΓ" ~-CO._tH incluem ésteres, por exempla ésteres C., alquilicoss tioésteres, por exemplo pirid.iltioásteress anidridos ácidos, por exemplo (RL'CO)„05 haletos -ácidos, por exemplo cloretos ácidcsq ortoéste—

An rssp e amida-s primárias, secundárias e terciárias. derivado iminoéter da

Um derivado reactiνα preferido do ácido RU-UU0H é o fórmula Vs

R

ΝΗ .Η CI

OR

ande R é alquilo»

Quando é utilizado o composto da fórmula III o produ da reacção é i»2?4-OMadiazQle= Será tomado em consideração que composto III pode também ser considerado como uma forma tautom rica alternativa IIIAs

NHOH

I d'' T O α

R ^ N H (IMA)

Sn) que K“ é tal como foi definido anteriormente» na fórmula III qus um comp os to

Um composto 1 ;i2,4~o>;a.diazo 1 --5-ϊ 1 d substituído ern produzido se Rc representar um grupo -E-F representar um grupo Ar, enquanto ν'* θ/ 1,2? 4-oxadiazQl--3~-ila substituído em 5 é produzido pelo processa íá deste invento quando Rc representa um grupo A e RD representa um’ grupo ~E-F» Um derivado reactivo preferido do ácido R ~CO_H nestes caso é um éster Cj_^ alquílico. A reacçSo é realizada convenien-temente na presença de uma base forte5 por exemplo hidreto de sódio? usando um solvente apropriado;, por exemplo tetrahidrofura-nDf dimetilformamida ou um aloanol inferior tal como etanol,, propanol ou isopropanol,, a cerca de 2£°C a 1&&°C duran te cerca de 1 a ó horas»

Quando ê utilizado o composto da fórmula IV? o produto do processo deste .invento é um 1 s3,4~Oxadia2ole« Neste caso5 um derivada reactivo preferido do ácido Rc—CQ^H é um ortoester da fórmula RUC(UR1")onde R*3 representa C» alquilo» 0 processo é efectuado convenientemente aquecendo a hidrasida IV com o ortoes-te r num solvente tal como metanol à temperatura de refluxo durante cerca de 2 a 8 horas» Um intermediário da fórmula R »CONH»Ν=ϋ(R íDRP pode ser isolado por evaporação do solvente» 0 produto intermediário é então tratada com uma base forte tal como t—butcjxido de potássio ou 15S—diazabicicloC5«4»@3undec~7— ~ene* em butanol durante cerca de lô a 24 horas a cerca de 9í3°C a Í5<3*C» 0 derivado reactivo de um ácido carboxílico da fórmula ^ “^2^ DLl α composto da fórmula III ou IV» em que Rc ou R~ representa um grupo da fórmuls -E-F? pode ser preparado fazendo reagir um composto da fórmula VI;

2 ΉΗ-ΝΗ (VI)

J em que Q um grupo representa uma metade Cporção) carboxilato reactivo? ou da fórmula -CCNDB)ou -C0NHMHo ou um seu derivado protegida ou um seu precursor? e E é tal como foi definido anteriormente; com um composto dai fórmula VII ou. tuna sua forma protegida com carbonilos 0

R 1 1 i

(VII) em que R“ é tal como foi i *| definido anterior men te e RJ'~ ao grupo R1 tal como foi definido anteriormente ou re grupo da fór mula -CH.-j pp.ç .j em que é tal como f corresponde **.ra í- ta ta Tí anteriormenre

Uii? definido D representa um grupo rápidamente deslocável? 33

seguindo-se, quando requerido, N-alquilaçSo por métodos padrão a

T fim de introduzir a metade (porção) Ff*

Quando a metade (porção) Q nos compostos da fórmula VI representa um precursor para um grupo da fórmula -C<MOH}MS-i-, ou —CONHNH^, este grupo ê apropriadamente um grupo nitrilo.

Formais apropriadas protegidas com carbonilo dos compostos da fórmula VII incluem o acetal dimetilico ou derivados cetal. 0 grupo D rápidsmente deslocável nos compostos da fórmula VII representa apropriadamente um grupo halogénia, de í l _ , preferência cloro, Quando a metade (porção) R nos uompostos ua fórmula VII é um grupo da fórmula -CH^.CHR4!), o substxtuinte D é deslocado in situ nas condições de reatção prevalecentes para proporcionar um produto final da fórmula I em que R representa um grupo da fórmula -CH,.CHR4.NH2- 0 grupo amino terminal pode subsequentemente, se desejado, ser ainda elaborado usando técnicas conhecidas nesta técnica para dar origem a um composto da fórmula I em que R1 representa o grupo requerido aa Tormula -CH0-CHR4.NRxRy.

Lt A reacção de compostos VI e VII pode ser realizada num único passo (síntese de índole de Fisher) ou por meio de um passo inicial de não ciclizaçlo a uma temperatura interior para dar origem a um composto da fórmula VIIIs

em ou.e Q. Λ1 R“ e R- “ são tal como foram definidos- ari ter i orrnsn seguindo-se ciclisação usando um reagente apropriado, éster poli fosfato, para dar origem a. um composto da Q-E-F„ τ po- ·:· par tii1

As hidraz inas da fórmu.I a das . ani I inas corrsspp.ndsn tes

Vi podem *=>er o a τ armu. í a i λ %

(IX) em que Q et são tal c :omo furam definidos antsr iunfsi i te § por diazotização seguida por redução« A diszotíϊ :ação é típic emente realizada usando nitrito Q E1 S òd 2. Q / HC-1 conc» e o produto diazo resultante é reduzido in situ usando, por exemplo? cloreto de estanha ÍID/HCl canc =

As anilinas da fórmula IX podem ser preparadas por reduçlo dos correspondentes compostos nitro da fórmula Xs

Q-E i 2

NO (*> típica— estanha em que Q e t. são tal como foram definidos anterioraientej mente por hidrogenação catalítica ou usando cloreto de UI) .

Quando compostos nitro d padrão bem conhec não se encontram comercialmente disponí a fórmula X podem ser sintetizados por idos por parte dos especialistas nesta vbís 5 os métodos tècnzcs«

Os 1?254-tiadiazoles da por um processo que compreende fórmula Xis fórmula I podem ser preparados ciclização de um composto da

2 R

(XI) em que Vx" e Rd são tal hidrogénio ou um grupo como foram definidos alquilo» n t b r i. o r m a n t e n e K ' i-iclisaçâo do aminaçâía tal inferior tal piridina, a

pode ser realizada usando hidroxilamine—Q—sul fónico ii etanol ou propanol s na tu ra entre —2® °C e 5Θ *C

A um agente d·* num álcool presença da durante cerc a de l~é> hDdii composto Kl como ácido como metanol uma tempera A ciclização de hidrogénio pode também ser de oxidação tal como bromo. (5 compostos da fórmula XI em que R é realizada pela utilização de u.m agente iado;í peróxido de hidrogénio ou ácida azótico.

Os compostos da podem ser preparados pelos Heterocyc ,i ic Lihemistry Psrgamon Presss 1Φ845 Vol, fórmula XI anteriormente referidos processos descritos em Comprshensive rd» A»R» Ratritzky and C«t!Rses ;i ó5 p» 49ή 5 ou por métodos análogos» us ciclo a d i ç ã o d e u ir tiadiazoles podem também ser ulfureto de nitrilo R^-OsM^-s" preparados por com um nitrilo com um

i ,3»4-Tiadiazoles destt invento pwQ ‘:-ΐ'Π Ο C ρ reparados por deshidrataçSo de uma tiosemicarhazida da formulai f ej. í™

J R"CSNHNHCQNR R , onde R‘~ é tal coma fai definido anteriarmente e R~ e R sSo hidrogénio ou um grupo alquilo, com um agente de deshidrataçSo tal como ácido su.lfúrico» ácido polifosfórico ou ácido metanessulfónicoρ seguindo-se ligação do R por meio convencionais» Ξ,5-f iadiszoles deste invento podem ser preparados fazendo reaqir uma dlamina do tioo )

j p-.CZ onoe R cloreto e R ~ são ti 5.1 CDtTiO f de enxofre fc-El como ram definidos an Lerxormente, loih cloreto de tionilo ou. dicloreto

Llffi de enxofre» uma

Os DKasoles e- tiazoles deste invento podem ser preparados por reacçSo de uma amida ou tioamida da fórmula XII com s-halocetona da fórmula XIIIs

Hal representa ha. 1 uq en i o, e Rc e anteri ormente« As condições para como foram descritas em Svnthesis, 1975,, em que U é oxigénio ou R^ sSd tal como foram esta rsacrçao são tal Γί89.

Furanos possuindo um padrão de substituição em 2,5 podem? por exemplo, ser preparados tratando um composto da fórmula XIV s

J R*

(XIV) em que ê tal como foi préviamente definidop com um reagente capaz de gerar um seu anião por desvzo da protão adjacente ao átomo de DKigéniop e subsequentemente reacção da espécie aniónica assim obtida com uma espécie electrofílica capaz de proporcionar a metade (porção) Rc, em que RC é tal como fox préviamente definido» 0 reagente capaz de gerar um anião do composto da fórmula XIV por desvio do protão adjacente ao átomo de oxigénio é apropriadamente um alquil litio, por exemplo n—butillitio» A espécie electrof£lica capaz de proporcionar a metade (porção) Rc é apropriadamente um composto contendo carbonilo ou um composto da fórmula RC~L, em que L representa um grupo separável apropriado tal como átomo de halogénio, por exemplo cloro ou bromo» No primeira caso, o composto obtido a partir da reacção do composto carbonilo com a anião derivado do composto XIV irá conter uma metade (porção) hidroxi como parte do grupo Rc resultante» Esta metade (porção) hidroxi pode, se desejado, ser retida Intacta, ou pode ser removida por processa padrão, por exemplo eliminação com POCl-, seguindo-se hidrogenaçlo»

Detalhes experimentais ilustrativos para. a realização do processo anterior são, por exemplo, descritos em J. Hed. Chem». 199Φ* 33, 1128» 0 intermediário da fórmula XIV pode ser preparado por métodos convencionais, por exemplo:

J d ©rã que R · é tal conto foi definido anterioríitente»

Num processo alternativos os compostos de acordo com o invento podem ser preparados por um método que compreende a reacção de um composto da fórmula XVs

definidos e Hal ~~ f* onde N 5 X 5 V 5 £ 5 R! representa com um reagente que proporciona um anião Rcs d e R são tal como foram préviamente halogénio»

0 composto XV pode ser preparado por processos convencionais conhecidos na técnica» Por exemplo., se o composto XV for um 1,2,4-tiadiasole5 este composto pode ser preparado pelo método geral descrito em Chem» Ber ,· „ 1957, 9Θ, 182»

Us reagentes que proporcionam o aniSo R1" incluem os reagentes de Briqnard RuMgHal (onde Hal = halogénio)p reagentes ou C — c

orqanocuprato tais como LiR „Uuq reaqentes oroanolítio R

J compostos que estabiliEam o anilo por meio de um grupo activador adjacente tal como um éster ou função cetona enolisável» Neste caso, o éster ou função cetona adjacentes podem ser retidos depois do processo ficar completo, ou podem ser removidos,. Por exemplo, uma metade (porção) éster pode ser hidrolisada e descar-boxilada»

Num outro processo, os compostos de acordo com o inventa podem ser preparados por smeio de urfi método que compreende a reacçlo de um composto da fórmula XVI s

) J

em que W, X, Y, Z, ft e mentep com um composto anteriormente ou uma i (XVI) E são tal como foram definidos anterior-da fórmula VII tal como foi definido ua forma protegida com carbonilo, por X ο

exemplo ο acetal dimetílico ou estai 5 sequindo-se, quando requerido, N~alquilação por métodos padrão a fim de introduzir a metade í porção) R'J „

J

Tal como entre os compostos VI e VII, a reacção entre os compostos XVI e VII pode ser realizada, num único passo (síntese de indole de Fisher) ou por um passo de não-ciclização inicial a uma temperatura mais baixa, para dar origem a um composto da Tórmu1 a XV11 s

(XVII) 1 1 em que W, X, Y, 2, A, E, R~ e R" são tal como foram definido·; anteriormentep seguindo-se ciclização usando um reagente apropriado, por exempla um éster poli fosfata.

As hidrasinas da fórmula XVI podem ser preparadas a partir das anilinas correspondentes da fórmula XVIII5 43 -

Ri.

NH z em que W, X, Y., Z,, A e E são tal coma foram definidos anterior-mente; por métodos análogos aos descritos anteriormente no que se refere aos compostos da fórmula IX,

As anilinas da fórmula XVIII podem ser preparadas a partir das que têm a, fórmula IX por modificação apropriada da metade Q usando, por exemplo, métodos análoqos aos descritos aqteriormente em referência aos compostos das fórmulas III e IV, Assim, por exemplo, quando O nos compostos da fórmula IX representa um grupo da fórmula -C(NQH}NI-U ou -CONHNK-,, os compostos da

jL jíL j fórmula XVIII podem ser preparados a partir deles por reacçáo com um derivado reactivo de um ácido carboxilico da fórmula A-CO^H, onde A é tal como foi definido préviamente» AIternativamente', quando Q nos compostos da fórmula IX representa uma metade (porção) carboxilafco reactivo, os compostos da fórmula XVIII podem ser preparados a partir dele por reacção com um composto da f ó rmu 1 a A-C (NQH) NH», ou A-COQ-NHNH.-, =

Será tomado em consideração que qualquer composto da fórmula I inicxalments obtido a partir de qualquer um dos

processos anteriores pode, quando apropriado, ser subsequentemente elaborado num outro composto da fórmula I por técnicas conhecidas nesta técnica» E» particular, um composto da fórmula 1 em que é hidrogénio inicialmente obtido pode ser convertido num composto da fórmula I em que R'J representa Calquilo? alquenilo ou. , alquinilo por técnicas padrão tais como alqui- .£—£5 1ação5 por exemplo por tratamento com um iodeto de alquilo, por exemplo iodeto de metilo, tipicamente em condições básicas, por exemplo hidreto de sódio em dimatilformamida» De um modo semelhante, um composto da fórmula I em que R representa um grupo da fórmula -CH^»CHR^»inicialmente obtido pode ser convertido num composto da fórmula I em que R" representa um grupo da fórmula ~CH„ „ CHR^»NR:''R^ em que RK e Rr são tal como foram definidos anteriormente com a excepção do hidrogénio, por exemplo por meio de técnicas convencionais de N-siquilação ou. de N-arilação, por exemplo por tratamento com o aideido apropriado na presença, de um agente redutor tal como cianoborahidreto de sódio»

Ouando os processos anteriormente descritos para a preparação dos compostos de acordo com o invento dão origem a misturas de diastereoisómeros, estes isómeros podem ser separados por meio de técnicas convencionais tais como cramatografia preparativa.

Os novos compostos podem ser preparados quer por síntese enantioespecifica quer por separação» Os novos compostos podem, por exemplo, ser separadas nos seus componentes enantiomé— ricos por meio de técnicas padrão, tais como a formação de pares diastereoméricos por formação de sal com um ácido ópticamente activo, tal como ácido <-)-'di-p-toluoil“d~tartárico e/ou ácido (•f)-di”P“toluoil-i-tartárico seguindo-se cristalização frscciona-da e regeneração da base livre» Os novos compostos podem também ser separados por formação da ésteres ou amidas diastereoméricos,

seguindo-se separação por cromatografia e remoção do auxiliar quiral«

Durante qualquer uma das sequências sintéticas ante-riormente referidas pode ser necessário e/ou desejável proteger grupos sensíveis ou reactivos ou quaisquer moléculas envolvidas no processo. Isto poda ser conseguido por meio de grupos protec-” tores convencionais, tais como os descritos em Protective Srouos in Qrqanic Chemistrv» eti. J.F.W. rlcOmie, Plenum Press, Í97Z'§ e T»W« Sreene, Protective Sroiips in Qrqanic Svnthesis» John Wiley & Sons, Í98Í» Os grupos protectores podem ser removidos num estádio subsequente conveniente usando métodos conhecidos na técnica.

Os Exemplos que se seguem ilustram a preparação de compostos de acordo com o invento. ft capacidade dos compostos do teste para se ligarem a receptores afins de 5-HT1 foi medida em membranas preparadas a partir de porcos caudados usando o processo descrito em 3. Neurosei, 1987, 7, 894. A ligação foi determinada usando sulfato de cretinina 5-hidroxitriptamina 2 nM, 5-í í ,2~·'’Η(Μ) 3 como um ligando. Cianopindolol Ci00 nM) e mesulergine <100 nM) foram incluídos no ensaio a fim da bloquear os sítios de ligação respectivamente e 5-HTjp. ft concentração dos compostos dos Exemplos juntos requerida para deslocar 50% de. ligação específica ÍIC^) situa-se abaixo de 1 μΜ em cada casa. A actividade dos compostos do teste como agonistas da receptor afim de 5-HTj foi medida em termos da sua capacidade para mediar a contracçlo da veia safena de coelhos Brancos da Nova Zelandia, usando o processo descrito em ftrch. Pharm·. 1990, 542. 111« As potências agonistas foram calculadas como valores -iog,,^ECn.^ ípECcr^), a partir de traçados da percentagem de

resposta 5~HT compostos dos <1 μη) em Eí-íemplos j 44. 45, 49. O O 5 relação untos 15 LI L·^. Ο JL íj WW ς verificcu-se a 5?0 em res que possuíam valores cada casa. à concentração do agonista, 4, ô, 19-21; 27, 285 30, 39-4 885 93 e 11Θ foram testados pEC-,.. neste ensaio não inferi o%?

EXEMPLO 1 2-E5-Co-(3-Benzil-l,,2«4-Pxadiazpl)-il)-iH-indol-5--il3-eti lamina Hidrate? Qxalato de Hidrogénio C1orohi d rbto. 1» p-H i d ra z in o ben z oa ta

Uma solução de nitrito de sódio (17,0 g, 0,24 mol) em água <90 ml> foi adicionada a uma solução arrefecida de benzoato de etil-p-amino (4Θ g, 0,24 mol) em ácido clorídrico concentrada (225 ml) a uma taxa tal que a temperatura não excedesse 0°C« A mistura foi agitada a 0°C durante 0,1 hora antes de se adicionar uma solução agitada de cloreto de estanho CII> dihidrato (202 g, 0,S9 mol) em ácido clorídrico concentrado Cl35 ml) a uma taxa tal que a temperatura não excedesse ~5°C„ A. suspensão resultante foi

deixada 1 hora., Do0) 1,3 7,06 C1H

aquecer até è temperatura ambiente durante um período de filtrada e lavada com éter, p»f« 215—2i70C, S (360 MHz, S (3H, t, J = 7,1Hz, Me), 4,37 (2H, q, J = 7,1Hz, 0Ho), , d, J = 9Hz, H aromático), 8,03 Í1H, d, J = 9Hz, H aromático), 2. 2-(5-C-arboetoKi-iji^dol-^i 1,)etilamina. Maleato de Hidr SíQÊllííLi.

Uma solução de clorohidreto de p-hidrazinobertzoato de etilo clorohidreto (1Φ g, 46 mmol) e 4-clo.robutanal dimetil acetal (7,8 g, 46 mmol) em etanol^gua (Jsi, 000 ml) roi aquecida sob refluxo durante 2 horas, 0 solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi cromatografado através de gel de sílica fazendo-se a eluição com diclorometanO/etanol/aíriània í40s8si> P*ra dar origem ao Índole do título sob a forma de Uin óleo (3-69 B>- Foi preparado o sal mal eato de hidrogénio, p.f. 127*C? (Encontrados!! C, 59,46; H, 5,96; N, 8,54%), *n/e 232 (M >f * (36w MHs * D20) 1 ?43 48

\ ,.- 1Hz, Me)s -3 , 21 <2H, , J — 7, €íHz , CH._,) 5 * jL * 3,37 (2H, CH0); 4,42 ιέ. (2H, q, 3 = 7,IRz , CH7)s 6,23 <2H, s, H ' (1H, s. H indole)| 7,56 < 1H, d, J — 8,8Hz, H 1,6 e 8,SHz, H aromático)5 8,38 <3Η, t, maleata)5 aromático)? 7,88 <1H, dd, J - i,o « o, <1H, d, J = 1,6Hz, H aromático) 3. 2~L5-(b~C3-Henzi,I — 1 ,Z,4-QKadiagol) il )-lH-indol-3-illetilamina, Hidrato Ox 51 a to de Hidrogénio» pre par ádo 0 sal oxal ato de adoss 0 , 59,· 42 ? H, 4, OO 8 * *ώ- 5 N, TSQUS ;re C, 59 ,5 3? H , 5, 16 5 N, 1* t, J = 7,4H s s CH,) “T ? ’“S ? 31 < 2H, ca,- Ph) P * s 35 -7,43 <6H 3 ίΠ 3 H j = 8,6 Hz, H a romât ÍCO ) P 7 ,87 s, H aromático)

Hidreto de sódio í 0 , 33 g de um dispersão a 80% em 6-1 eo, 11,0 mm o 1) foi adicionado a uma solução agitada de fenil acetarai-da dk ima <1,74 g,, í 1, 6 mmol) em TriF anidro (5Θ ml) e a mistura da reacção foi aquecida sob refluxo durante ©,5 hora. Adicionou-se 2-<5~Carboetoxi—lH-indol-3-il)etilamina (1,19 g, 5,0 mmol) em THF <10 ml) e a reacçlo foi aquecida sob refluxo durante 2 horas. A mistura foi deixada arrefecer até â temperatura ambiente antes de se adicionar água <20 ml) e extraída com diclorometano <3 x 1Θ0 ml). 0 produto crú restante após remoção do solvente sob vácuo foi cromatografado através de gel de sílica fazendo-se a eluiçao com dicloranetano/etanol/aeiónia <40s8sí) para dar oriqem ao produto do título <0,68 g). Foi preparado o sal ε hidrogénio, p.f. 229°Cp (Encontrados: 13,02. C a ~H Λ M «Ou H~ 4 O i O A *0 i. ; A w 1 ·£» ji. °4·' ” ,85H„0 j 4 "V rjj-iBi k 1 ·_' s| A.JL /u / 5 $ (360 MHz, D,Q) 3,18 <: J t ? d “ 7,4Hz, CH2>s 4,17 (2H, indole e aromáticos)? 7,63 (1H, < 1H. 8,6Hz, H aromático), (,4Ô < i H, 49 -

2-C5"(5--(-3-Metil-l ,2,4-QKadiazoI )il >~lH~lD-áSl~:á: i Ί letilamina» Oxalato de Hidrogénio, 7,3Hz, CH,,)*, 3,32 c. 52,91? H, 4,8o| N, 16,01. C13 Hi4N4°“ c. 52,78? H, 5,02? N, 16,417,) ? ffl /e 243 Et,D> n Dl ^ jf Q C3H, s, Me)? 3,09 C2H, t, J - <2H, t, J = 7,3Hz, CH2) ? 7,28 (1H, s, H indole)5 7,41 Í1H, d, 3 = 8,6Hz, H aromático)p 7,53 <1H, dd, u 7 r 53 l1H „ dd. J -1,6 e 8,6Hz, H aromático)? 7,86 <1H, d, J = 1,6Hz, H aromático)»

Este foi preparado a partir de tnetil acetamida qkima e 2- < 5-carboetox i- í H-indo 1-3-11 > etilamina tal como foi descrito para o Exemplo 1» Foi preparado o sal oxalato de hidrogénio p»f« 230°G. (Encontrados! EXEMPLO 3 H, M-Dimeti 1 -2-E5~ (5-(3-benz i 1 ·-1,2.4-oxadiazg 1) i 1) -iH-indo 1-3-il3etilamina. Sesguioxalato. 150°Cp p, f »

Soluçoes de borohidreto de sódio <1,1 g, 2,2 mmol) em água <15 ml) e formaldeido (7,5 ml) em metanol <7,5 ml) foram adicionados gota a gota, simuitãneamente, durante um período de 0,25 hora, a uma solução de 2-(5-carboetoxi-lH-indol-3-il)etil-aroina (β,75 g, 4,3 mmol) em metanol (15 ml), à temperatura ambiente, A mistura foi agitada durante 0,25 hora. antes de se adicionar ácido clorídrico concentrado (10 ml) e concentração in vácuo. Adicionou-se uma segunda porção de c,HCl <7,5 ml) e a solução foi então basifiçada com carbonato de potássio (6,1 g). A extracção para acetato de etiio e cromatografia. do resíduo crú através de gel de sílica fazendo-se a eluição com diclorometa-no/etanol/amónia <60s8s1) deu origem à amina N.N-dimetiip do título (6,64 g), Foi preparado o sal oxalato,

Encontrados C , 52,/6? H, requere C, 52,89? H, 5,63? 5,67? N, 6,65, C,,-Η^*Νο0„. i ,8 CJ-UO. 1% jzM> jd £ ' J. jz 4 3 N, 6,63%)? S <360 MH2, D_j3) 1,42 Í3H, t, J = 7 j 1MHz, Me) s 2,94 (6H, s, NUle), CH^); 3,52 <2H, t, J = 7,0Hz, CKO? 4,42 <2H. 7,ΘΗζ, α J = 7, 7,40 <1H, s, H indole)? 7,56 < 1H, d, ϋ = 8,6Hz, H aromático)? 7,8S (1H, dd, J = 1,6 e 8,6Hz, H aromático)? 8,36 (1H, d, ] = i.òHz, H aromático). 2, N,H-'0imetil“2”E5 ' í3-benzi1-í,2,4-oxadiazοI)-1H- indol-S-ilJetilamina, SesquioxaIato. 0 composto do título foi preparado a partir de fenil acetamida exima e N, N --· d i m e t i I -2 - í 5 -· c a r b o e t ο κ i -1H -- i n d o 1 - 3 - i 1 >etil~ amina tal como foi descrito para o Exemplo 1, Foi preparado o sal H, 29: sesquioxalato, p.f. 157-158-‘C? (Encontrados? C, S9,14í N, 11,35, C^H^N^O. 1,6. requere C, 59,26? H, 5,19? N, 11,42%)? m/e 347 (M+H)'*'; δ Í36Ô MHz, Do0) 2,88 <6H, s, N<Me),.,)? 3,02 <2H, br, t, J = 7,3Hz, CH„)? 3,32 (2H, br, ' t, J = 7,3Hz, CH-,)| 3,99 <2H, s, CH^-fenilo) | 7,13 (1H, s, H indole)5 7,34-7,49 <7H, m, aromáticos)? 7,82 <1H, s, H aromático), EXEMPLO 4 2--C5— <5— <o-Benz.il~l,2,4—oxadiazol) il)meti 1)— 1H—indol— 5—il3 — etilamina. Oxalato da Hidrogénio. P~Hirirazinofeni1acetato de eti1u, Clorohidreto,

Este foi preparado a partir de gr-amino—fenil acetato de etilo tal como foi descrito para o Exemplo 1, p.f. 188- 190°C, S (360MHz, D.-DMSO) 1,44 Í3H, & t. J = 7,1Hz, Me)? 3,88 <2H, 5, CH2 í 5 4,36 Í2H, t, J = 7,1 Hz, OL >) ? 7 O0 f ~'U H 5 -z-m ~ \ i ς Li i| W = 8, SHz, aromáti- cos)? 7,50 <2H, d, J = 8,oH.~, aromáticos) ,

2» 2- (5~Carboetox imet i 1 —j —H—indol —5—i 1 > etl lamina ,

Maleato de Hidrogénio, 0 composto do título foi preparado a partir de g—hidra— zinofenilacetato de etiio s 4-clorobutanal tíimetil acetal tal coítio foi descrito no Exemplo 1= Foi preparado α sai maleato de hidrogénio, p.f. 165-1©8 °Cs í Encon trados s C, 59 , 31; H, 6,Θ7s H, 7,43« C. .1, iHo0 requere C, 59,36; H , 6,14; N, lÍ· I i W «La· «Ta* a ^ ^ fc «U* 7,69%) ξ m/e 246 <M ) 5 S (36ΘΜΗ."., 0.-,0) 1,23 (3H, t, 0 - 7,1Hz ,

He) s 3,16 (2H, t, d = 7,©Hs, CH„>; 3,33 (2H, t, J = 7,ΦΗζ, CFu.) s * * ' .*£.

J

3,82 Í2H, s, CH.-;) ; 4,18 Í2H, q, 3 = 7,1Hz, CH.-.He) = 6,29 C2H, s, H * * é. maleato); 7,17 < 1H, dd, 3 = 1,6 e 8,4Hz, H aromático) ; 7,32 ílH, Sj H índole); 7,49' <ÍH, d, J = 8,4Hz, H aromático)? 7,56 <ÍH, s, H aromático)» LH—i •LO-(5-{3—Benzi1-1«2,4-oxadiazol)—ilmetil doi-3-illetilamina, Oxalato de Hidrogénio,

Este foi preparado a partir do éster anterior s fenil-acetamida αχima tal como foi descrito para o Exemplo 1. Foi preparado o sal oxalato de hidrogénio, p.f. 176-178*0 (álcool isopropí lico) ; íEncontradoss C, 62,4-7; '2© 2Θ 4 2 4

J

t, J

34i M. 13,10 j H, 5 9 2‘d j N, 13,26) 5 iTi/ e 2 J - 6 3 9H z, CH23; 3,28 (2H, 5 4,29 í 2H, s, CHU); 7,í 1 j£. i X ''Hl'1 « 7 23“* 7,38 <6H, m, 5 x H aromático e 1 x H indole); 7,44 CÍH, d, J = 8,4Hs, H aromática); 7,53 (1H, d, J - i,6Hz, H aromático).

EXEMPLO 2--[5" (5- (5-Metí I-í ,2 „4-oxadiazqI) 1ImstiI y-lB-indol-ó-il3etilamina» Hidrato Oxalato de Hidrogénio»

J

J al oxalato de hid rogénio, p»f» 53 3 45 5 H3 nr n/. = w ç jL-w.* ς N, IS,15» e C, 5334Θp Ι*Ί ς ij T Õ1 q N 5 15» 56%); S /, 1Hz ,, CM-,)

Preparado a partir de metil acetamida oxima e 2-<5-car-boetoximetil-lH-indol-3-il )etilainina tal coma foi descrito para o Exemplo 1» Foi preparado i 72-74 °C 3 (Encon trados s CL

(36ΘΜΗζ , D„0> 2932 C3H, s, Me) 3 3,15 Í2H, t, 3,33 <2H, i, J = 7,1Hz, CK,); 4,37 (2H, s, CH0>; 7,20'(1H, dd, J a— jC. ~ í,,6 e 8,4Ηξ, H aromático) 3 7,32 <iH? s, H indole) ρ 7,51 <1H, d, J = 834Hz5 H aromático) p 7,62 ílH_, s, H aromático) » EXEMPLO 6 2-E5—(5-<3-Afl8ino—1.2,4-oxadiazol)ilmstil-lH—indol-3-iI3-etilamina, Oxalato de Hidrogénio, H, 5 3 28 5 N, 20,71» requere- C, 46,,735 H, 5,41; o0> 3314 í2H3 t, J = 73©Hz3

Sulfato de hidroxiguanidina <2,76 g5 1Θ4 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de sódio (Θ591 g, 39 mmol) em etanol (40 ml)» A mistura foi agitada durante Θ,5 hora antes de J se adicionar uma solução de 2-(5-carboetoximetil-lH-indol-3-il)-etilamina <β585 g9 3,5 mmol) em etanol (2Φ ml) e submetida a refluxo durante 2 horas» Depois de arrefecimento até á temperatura ambiente o etanol foi removido sob vácuo e o resíduo foi cromatografado através de gel de sílica fazendo-se a eluiçâo com cficlorometanoíetanol/amónia <40s8?i) para. dar origem ao produto do título» Foi preparada o sal oxalato de hidrogénio., p»f» 85-87' °C; (Encontrados? C, 47, Θ7 3

CR,); 3,32 (2H, t, J = 7,0Hz, CH_,); 4,23 C2H, s, CRR ; 7,17 (1H, dd, J = 1,6 e 8,4Hz, H aromático}; 7,32 íiH, s, H Índole); 7,49 CiH, d, J = 8,4Hz, H aromático}; /,58 ÍIH, d, J = 1,6Hz, H aromático). EXEMPLO 7 2~E5-<5-(5~Fenil~l ,2»4-oxadiazoI ) ilmetil )-lH-indol-5-il3etilamina. Oxalato de Hidrogénio } 0 composto do titulo foi preparado a partir de fenil amida exima e 2-{5-carboetoximetil-lH-indol-3-il·Jetilamina tal como foi descrito para o Exemplo 1. Foi preparado o sal oxalato de hidrogénio, p.f. 82-84*0; (Encontrados? C, 61,57; H, 5,12; N, 13,03. C^pHjpN^O. C^R-,0,, .©,3C^H_DH requere C, 61,44; H, 5,20; N, 13,27%)5 m/e 318 (γΓ) ; S (36©HHz, D^O) 3,13 <2H, t, J = 7,0Hz,

CH0); 3,31 <2H, t, J = 7,©Hz); 4,44 <2H, s, CR,); 7,23 ÍIH, d, J •C. = 7,6Hz, H aromático); 7,3© Í1H, s, H índole); 7,49-7,6© (4H, m, Hs aromáticos); 7,65 (1H, s, H aromático); 7,9© (2H, d, J = 7,6Hz, Hs aromáticos).

EXEMPLO S

J J 2-E5-<5-t5-C2-IÍetoxibenzil3-i .2.4-oxadiazol) i 3.meti 1 ) lH-indol-3-il3etilamina. Oxalato de Hidrogénio.

Preparado a partir de 2-metoxibenziI amida oxima e 2-C5-carboetDxiffietil-iH-indol~3-ilJetilamína tal como foi descri- to para o Exempla 1= hoi preparado o sal oxalato de oxigénio. [3 « 1 „ 68-7 ©°C; (En c on tradoss C, 59,73; U ar T ~ „ H j wg 3 N, 11,97. C21 -1s2 coho°4 requere 0, 59,74; H, z*j 3 íó ^ N g 11,91%); m/e 363 Τμ+Η)Φ; S (360MHz, D^0> 3,1© C2H, t. ú t g0í“i<£ , CR.,); 3,29 í 2H, t, J — 7, ©Hz, CH.?) ; 3,6b' (3H, s, OMe) x 99 í OH 5= / / \ i 9 ÍS i CH.-J ?

4,31 <2H, s. CH^)p 6,96-7,01 (2Η, m, Hs—aromáticos)? 7,12 ÍÍH. dd, 3 1,6 e B„4Hz, H aromático); 7,23 C1H, d, 3 = B,4Hz

H aromático); 7,29 (1B, s, H índole)? 7,29-7,35 (1H, m, H aromático) ρ 7,45 í ÍH, d, 3 = 8,4Hz? H aromático)ρ 7,56 í IH, s, H aromático ) t> EXEMPLO 9 N,N-Dimetil-2-C5"(5--(5~fasnzii~l „2.4-oxadiazai )ilmetil )-lH-indol-3—ii3etílamina, Oxalato da Hidrogénio.

J 1. N,N—Di me ti1-2-(5—carboa toκ ime ti1 — 1H-indo1 -i1)eti1amina.

Preparada tal como foi descrita PíS.I'" ·£& KJ Exempla 3 (360MHz, CDC1-.) 1,26 (3H, t, 3 = 7,0Hz , Me) ρ 2 ? 36 (6H, N(lle),)p 2,62 (2H, t, J = 7,0Hs, CH0>; 2,9: 2 <2H, t, a < = 7 «Hz, CH.-J p 3,70 (2H, s, CH.-,)? 4,16 <2H, q, J = 7,0Hz, 0Ho-Me) ρ 6,98 JL— ÍÍH, br s, H indole)ρ 7,10 C1H, dd, 3 = 1,6 e 8,6Hz, H aromáti-co)p 7,28 Í1H, d, J - Β,άΗζ, H aromática)ρ 7,48 (ÍH, s, H aromático) » 2, lv-„N-Dimeti1-2-C5- (o-<5-faenzil-l,,2„4-OKadiazol)-ilmetil)-lH-indol-3—illetilamina, Oxalato de Hidrogénio,

J O composto do título foi preparado a partir de íenil— acetamida oxima e o éster anterior tal como foi descrito para o Exemplo 1. Foi preparado o sal oxalato de hidrogénio, p.f, 174-176*0 (álcool isopropílico)p (Encontradoss C, 63,79ρ H, 5,91p N, 12,31. C22H24N40.C2H204 requere 0, 63,99; H, 5,82? N, 12,44%)? D.-,0) 2,88 (6H, s, N < Me 3,16 .'S~ H, , 3 — 7,3Hz, CH, > l 45© 6 í 2H, 7,15 (ÍH, dd ij Õ , Λ — X g O €5 8,4Hz ’·' + - ” 0) 2,88 <6H, s, N<Me)?>; 3,16 <2H,

3 = 7,3Hz, CH.-,)? 3,41 (2H CH,); 4,35 (2H, s, CH,> p aromático); 7,29-7,40 (6H, m, i x indole—H e 5 x aromáticos); /,46 (1H, d, 3 = 8,5Hz, H aromático); 7,58 (1H, br s, H aromático) . EXEMPLO ie N,N-Dimetil-2~C5-(5-(5-!Íetil-l .2,4—oxadlazol) ilmetil)—1H—indoi— 3--illetilamina, Sesouloxalato.

Preparado a partir de metilacetamida exima e N,N-dime-til-2~í5-carboetoxiffistil-lH—indol-3-il)etil amina tal como foi descrita para o Exemplo 1« Foi preparado o sal sesquioxalato, p„f» 159-160*8 (álcool isopropílico); (Encontradoss C, 54,03; H, 5,61; H, 13,31 = í ,5 .0, IH^O requere C, 54,17; H, 5,55; N, 13,30%); S (36ΘηΗζ, D^Q) 2,32 (3H, s, Me); 2,9i íéH, s, N(ME>2>; 3,09 Í1H, t, -J = 7,4Hz, CH„.); 3,21 C1H, t, J = 7,4Hz, Oi,); 4,36 Í2H, s, CH^>; 7,19 <1H, dd, 3 = 1,6 e 3,4Hz, H aromá- íím j£· tico); 7,34 ílH, s, H indole); 7,30 C1H, d, J = 8,4Bz, H aromático) 5 7,61 (ÍH, s, H aromático). EXEMPLO ií 2—E5—(2-t5-E5-Ben^il—1,2,4—oxadiazol)il)etil)—lH—intiol—5— illetilamina, Maleato. 1 * 2— C 5—(2—(Carboetoxi)e111)—1H—indo1—3—i13eti1amina.

Maleato de Hidrogénio. y mv \ · / 3 *r*T /*r / 3

Preparado a partir de p-hidrazinofenilpropionato de etilo e 4—clorobutanal dimetilacetal tal como foi descrito para o Exemplo í. Foi preparada o sal maleato de hidrogénio, p.f. 114—1I6*C (álcool isopropí1ico)s (Encontradoss C, 60,67? H, 6,49; N, 7,43. c|5Η20Ν2°2.C4h404 requere C, 6Θ,63; H, 6,43; N,

J

J

ιΤι/ s 26*3 ÍM+) ρ 5' (36ΘΜΗζ , LWJ) f'. 1,15 Í3H, t, -3 = 7,2Hz , Me) 5 “1 j» ?75 (2Η? t. 3 = 7 s4Hz s CR.)? 3 ? 06 í 2Ή , t , 3 = 7,3Hz 5 CH?)5 3,15 ( 2H, t, J = 7,3Hzf CH2>;'3,32 C2B, t, J = 7,4Hz , CH.-S > ? 4, &S C2H, J = 7,2Ηξ , CfR)5 6528 (2H ? s? ma 1 és to· ~Hs)ρ 7,14 tiH, dd, 3 : κ I e Ο : 8,4Ηξ3 Η aromático)ι 8,4Ηζ, Η aromático;5 7,29 <ÍH? =-, Η indole)ρ 7,46 C1H, 7,5® CÍH, s, Η aromático)« '1i* i p· % "indol

.J

J %

2« 2-L5-(2-(5-C3-Benzil-l «2,4-oxadiazol) ii )etil )-1Η·- -3-i l’3etiIarnina„ Malesto.

Preparado a partir da triptansina e da fenilacetamida oxima tal como foi descrito para o Exemplo 1» Foi preparado o sal malsaia, p. ÍÍ3-114C'C íalcool isopropílico/éter); (Encontrados?

C, 68,405 H, 6,065 N, 13,84, C?1 requere C, 68,30; H, 5,98? N, 13,85¾)5 m/e 346 (M*); & (360MHz, Do0> 3,05 (2H, t, J 21 <4H, t. •p α = 6,8Hz, 2 de CH^); 4 , 00 i2H, s, , H maleato ) ? 0,v8 \1H, do, d — 1,0 ÇZi 8,3Hz, H (2Ή, d, 3 = 6,7Hz, H indola, e H S.f~ omático)5 7,22-/,37 < 6H, m, Hs aromá ticos)

í— A £Z.I vrMPi n 2-C5-(3-(5-C3-Benzil-l,2,4-Qxariiazol3il)propil)-lH-indol-3-i.1 jeti 1 arnina.« Oxa 1 ato, 1 * 2-15—C a r boe to κ i pr o p—5— i 1 -1H— indol-·/--i 1 Jeti 1 amí na

Preparado a partir de g-hidrazinofenilbutirato de etilo

J

x. 1 1,4¾ 1 como foi d esc r i to pa ra 0 3 Α.*Τ <3H, t, *3 — 7,2Hz , Ms ) 5 t, J = 7,4Hz , ca,); 2,76 <2! H, 7 “ςμ-? ru ) « ~r f vu f .1 CR, )5 7,«31 <1H, s, H

Exemplo 1? 8 í25© MHz, CDCl_> 1,94-2,06 (2H, m, CROs 2,34 (2H.

J t, ã = 7,4Hz, CH0)5 2,90 <2H, t, J = 7,3; ~ 7,3Hz, ) ; 4,12 <2H, q? J = 7 ,2Hz indole) §7,£í2 Í1H, dd, J = 1,0 e B,4Hz, H J = 8,4Hz, H aromática); 7 4 4*© < í H, s, H NH> far X .· •ν' «· ^ Λ -L p-Benzi 1~1 , 2,4-oxadie.zol 1 i Ipropi1) --1 Η- -1.ndρl-3-.il jstilaiTiina._Oxalato

J 0 composto do titulo foi preparado a partir de 2-E5— —carboetcjxiprop-3—il-lH~indol~3-il letilamina e fenil acetamida oxima usando o processo geral. Foi preparado o sal oxalato, p»f„ >0 5 N = 13,76.

J 188- ltí9°C; (Encontr ados s C 3 68 , 32? H, C00H JLaZ. í4N40·® ,5(C„B„D. ) requere C, 68 3 X 5 H, Q 3 . (360 MHz, D, Q -DMSO) 1, 98-25 Θ7 ( 2H, m, CH.-.) 7Θ Ci-U,) ; 2383- 2396 í 6H, 0, 3 de CH 4 p 05 (ΞΗ d, J = 8 3 3H z, H aromático? /, 14 < 111, 5 , 1 H in do m? Hs aroiná ticos)» EXEM PLO 13 2-Es-(5-<5--C3-rietiI-l ,2,4-oxadiazol 3il ipropi 1)-IH-indol-ó-i1 lati 1amina„ Ma1gato de Hidrogénio.

Preparado a partir de 2~C5-carboetaxiprQp—3-il-iH-in-dol-3-illetilamina e acetamida oxima usando o processo geral. 0 sal malsato de hidrogénios P.f. 136-Í37’:*C (álcool isopropíli-

J co/éter >;; (Encontradosu C5 60 3 33 3 H? 6514? N, i 4,35. C16H2eV·® , 9 i C „H ,0 ,) requere C-, 4 τ 4 6© 5 541 H, 6, 12| N, 14,41 %); m/e 284 CM)? 8 (360MHz3 D^O) 2,14 \ 3H 3 s 3 Me) 5 2,80 (2H? 4. U 3 J = 7 3 Θ5 3 CH^)5 2387 (2H, t, 3 = 7 3 05Hz 3 UH-j) 3 3,13 C2H, "C IJ j = 7,1Hz, CH2>s 3,34 (2H, t, 3 = 7,1Hz, C.%)? 7.05 (1H, dd, 3 = 1,5 e 8,4Hz, H aromático) 7,27 (ΙΗ,-s, H Índole)? 7,38 (1H, s, H aromático)s 7,39 (1H, d, J = 8,4Hz, H aromático). 8,4Hz,

EXEMPLO 14 2--C5— (3- {5—C3-~L'icloprQpil-Í ,2,4-oxadiaaol 3i 1) propi 1 )-ÍH-indol-3-il3et’ 1 61 536 5 H 5 6,15? N 1 Ol> fl X rs / v n H, 6,19? M, 13 s 00% > ? m/e 31©

Preparado a partir de 2-L5-carboetοκiρrορ·-3“iI-1 H~i n -dol-3-i.l letilamina e ciclopropil envida exima tal como foi descrito para o Exemplo 1« Foi preparado o sal maleato de hidrogénio, p.f, 13£v— 132°Cj (Encon trados g C; C,oH_^r4-0 = Θ,,25H,_0 requere C, 61,3: 1q 4 ' jí

J ÍM >? s i L S %--0 βΜΒζ , D, & -DM: 80) & 3 83— £& uO f v ij w w \ «Sm Hs. m5 CH, > 3 Λ is 00 1 3 0 Lí (2Ή 3 m, CH \ «i η 1 ϊ; 98-2 311 í 3H 3 ffl 3 CH «. r-i i fcf L-n^ ) 3 2 3 /1 í 2H 3 t, 3 = / 3 6Hz 3 CH.-,) ? «ti. 5 9# í 2H 3 «í «* / 3 6Hz 3 CH.-,) ? 3 s00 \ 2H 3 t, 3 = / jj Í3H2 3 CH.-,) ? ,J,· ,, 08 (2H 3 V. {! 3 / 313Hz 3 ch2) ? 6 3 95 C1H 3 d d 3 J = 1 ? 4 0 8 , ΞΗϊ tj H aromét ico) ρ 7 519 UH, cl ? J = 1 3 4Hz 3 H aromático) w "T OQ / < 1H 3 d s J - 83 2Ηξ 3 H aromático)5 /, 3 3 ÍiH, s. H indole) § 7 3 70 (1H, br í 5 í MH) EXEMPLO 15 iiletilamina. Oxalato de Hidrogénio =

Preparado a partir de 2- í 5-carboatc-κi- 1 H-indo 1 -3-i 1)-etilamina e fenil amida exima usando o orocesso geral. Foi preparado o sal 0 xalato de hidrogénio, p.f . 212-21^ 3°C (metanol)? (Encontradoss C, A1 PS » w λ g / <.· $ H, 4,97? N5 14,64). U18 Η. .N,0.0,85 í C-,Η.-,Ο α) requere «Sm* Am Γ C, 62,12? H, 4,685 N, 14, 71%)5 fi ( MH 2 , CDC'1-r, base livre) 3,00 <2H, t, 3 = 7,41-12, CH,); 3,10 Í2H 5 13 3 = 7,4Hz, CHr,)? 7,16 (1H* X. ’ * s ? H indo ile)p 7,46-7,54 (5H, m. H aromático)? 8,05 íiH, d d, d 1 ,B e 8,4Ηξ, H aromático) ρ 8,18-8,22 <2H, ir, aromático)? 8,18 (1H5 br s, MH)? 8.54 <1H, s, H aromático).

H

Os exemplos 16-26 foram preparados a partir de 2--(5-—carboetoxi-lH—indol-3—ilJetiiamina s da amida αχima apropriada usando o processo descrito para o Exemplo i, a não ser que indicado de um modo diferente» EXEMPLO 16 2-E5-<5-(5-Difenilmetil-l B2a4-oxadiazpl >11 )-i'H—inrfol-3-illetilamina, Sesgu.ioxa.lato» 0 produto crú foi cromatagrafado através de gel de sílica fazendo-se a eluição com diclorometano/etanol/amónia Í60;S;1>» Foi preparado o sal sssquioxa1ato, p»f. 117-118*0; (Encontrados; C, 6-3522j Hs _ _ _ * •0| N, 9,90; 63,44; H, 5,29 2 de CH2); 5 5 7,5' 7 (íH, i ,Bí C1H, s = (36ΘΜΗΖ, D,-DM50) 3,06 C4H» br ò 7,26-7,43 (11H, m, Hs aromáticos) aromática); 7,83 C1H, dd, J = 1,4 e 8,5Hz, H aromático) 5Hz,

CH); H H aromático) ÍÍH, br s, MH); 8,37 (1H, EXEMPLO 17 2- 115-(5-(3-(2-Metoxibenzil )-l ,2,4-oxadiazol) il ΐ-ΙΗ-intiol- 3- illetilamina» Qxa-lato. 244—245°C (álcool

L, o»—*, 4u; H Er 63,27; H, cr 75 J ? -j 1 ,D ) 3,88 (2H , ΟΓ : ; 4,93 (2H, s, CH

Foi preparado o sal oxalato, p=f, isopropílica/éter); (Encontrados; t| tf· 13,92%) C2H, br s, CM-,); 4,43 C3H, s» OMs); 4,93 (2H, s, CH.-,) = 7,35 (1H, br s, MH>; 7,57 (2H, d, J = 7,5Hz, Hs aromáticos); 7,85 (ÍH, d, J = 7,5Hz, H aromático); /,92-7,96 C2H, m, Hs aromáticos); 8,22 ( 1Η.

' -Ν

8,,8Ηζ, Η aromático?? 8,53 <1Η, d.·, J 8,8Hz aromático) q ¥, 1 sò i 1H, s, H aromático). EXEMPLO 18 5— L 5- L5- (3- (3—Hetoκ iben i 1 )--l .2.4-oKadiazoi ) il indoi- 3-i13eti1araina. Maleato de Hidrogénio, io, p.f. 173 -175°C Calcoo1 61,82; !- 1, O _ k 1 5 5 P4 t| 11,92. 61,82; H, 5,23 ; N, 12, 01%); S : de CH.-,); 3,75 <3H, s. OMe);

J

Sal maleato de hidrogénio isopropílico/éterΪ; (Encontradoss C, 61,82; H, C7?..H7^N^0.7.»C^H^04»íS? IH^D requere C, 61,82; H, <360MHz, D, -DH30) 3, *37 C 4H, br s, 2 de CH.-:) ; O , 4,12 (2H, s, CH7); 6,85 UB, dd, J = 2,2 e S,6Hz, H aromático) 6,92 < iH3 d3 J ~ 7,,3Hz j H aromático) § 6,93 1H, =-, H aromático)

7S27 <ÍH, dd,· J = 7,7 e 7,7Hz, H aromático)? 7,42 <1H, d, J 2,2Hz, H aromático)? 7,56 (ÍH, d, J = 8,6Hz, H aromático)? 7,7 <2H, br ss NM,_,>; 7,82 ílH, dd, J = 1,5 e 3.,6Hz, H aromático) 8,37 UH, s« H aromático); 11,48 UH, £, NH) . EXEMPLO 18 2- C5~Co— <3— (4-Metoy.ibenzil )-l ,2,4-oxadiazoi )il3-íH-indol- 3— i13etilamina. Maleato de Hidrogénio» x y ís ; C, 61,95; H, 5,3Θ; N, li ,99 = 62,06, H, 5 ,21; N, •t η λ f o.· 1 i£, UctA, .1 ; S t, J = 7,3Hz , CH.-j ); 3, 32 C 2H, A. L t* Me); 4 ,04 (2H , S, CR,)5 6,98 (2H ,1

Sal maleato de hidrogénio, p.f, 195- í 96 °C Cálcool isopropílico/éter); <Enconir crequere C, 62,06] (360MHz, Da-DMSO/D.-sO) 3,15 C: J = 7,3Hz , CH7>; 3,8Θ C3H, 5 d, J = 8,7Hz, Hs aromáticos); 7,33 (ΞΗ, d, J = 8,7Hz, Hs aromáticos); 7,35 (1H, s, H aromático); 7,55 <ÍH, d, J ~ 8,6Hz, H aromático); /,76 <1H, dd, J ~ 1,6 e 8,6Hz, H aromático); 8,24 CIH, s, H aromático). i_u zu r ver με

»< e\L.Í H 5-i.5-i5"~'(3-(4-ftcetilafflinoben?.iI )-l ^2,4-OKadiaspI) ill-lH-indol-3-illetilamina. Bisoxalato» y

J

Preparado tal como foi descrito para o Exemplo 6= roi preparado o sal bis oh a lato 3 P .f. 11 ~Zί ή cr op β ·«’ i λ “iml w η í Encon trados § C, 5·_! »| ô 7 , H, 4,6 7J N, 13, 4& 11 c Wí^i H, j N^O, v-? jL· «2Í coH4°2> « 0,25 H,0 requere C, 5 3,62' 5 H, 4,595 N, 13 ,51% > 5 8 (3 60MHz , B, — u DMSO) 2,Θ3 e 2 ,08 (3H total, s. Me)p 3, 07 <4H, br de UH,)5 3h92 e 4,©8 <2H tota 1), s, CH :.,)5 6,53 e 7 3 2/ ( 2'H tot al. d, 3 = 8,3·Ηζ, Hs a romã t i cos) 5 6,99 ’ e 7,56 (tot .al 2H, d η J = 8, 4Hz, Hs aromá t i cos)5 7 ,41 i 1H? s, H aromático)5 *-r / g 5 (1 H, d, J = Q STLi |_i v ff wi J ti. η 13 aromático)5 7 ,80 < ÍH, dd, -3 = 1,5 e 8, 5Ηξ , H arofiiát ico !)5 7,97 <2H, br s, MH , * 5 8,35 (1H, 5, H aromáti co) tt O g ** ? 94 UH, s, MH)5 11 ,54 <ÍH, s, NH) 0 EXEMPLO 21 2--15--15--( ã- (4~Meti isulfonilaminotoenzi 1 )-1,2.,4-axadiazol)il3-lH-indQl-3-il3etilamina« Sssauioxalato.

Preparado tal como foi descrito para o Exemplo 6« Foi preparado d sal sesquioxalato, p»f» 2:19-22&°C-¾ (Encontrados: C, 50,915 H, 4,615 N , 12,59 0 p u w n 1 w^jaÍ ljr$. 4 * H £*· w —r a i Λ. í.· 4Í. <1 ϋ 55(C,H204) requere C s J 50,555 H, 4,435 N, 12,81%)5 8 i 360MH z ^ D , tf DMSO) 2,97 <3H, s, Me) 5 3,06 (4H, br s, 2 de CH,)5 4,10 (2H, s. CH,)5 7,18 (2H, d, J - 8,4Hz, Hs aromátic os)5 7,32 <2H, d, J = 8,4Hz, Hs aromáticos)5 7,42 C1H, s. H a r omá t i c 0)5 7,05 (1H, d, J = 8,6Hz, u aromático)5 8,36 C1H, s, H aromático)5 9,70 Í1H, br s, NH)5 11 ,50 (1H, s. MH)

ι ·** __ — D»-*

E)CP

MiHPLO 22 2-C5-C5-<3“Fenetil~Í »2.4-0!farfi---........... ^ ----—--——‘—5---)iU-lH-indpl-v?· ii 3etilamina, SesguioKalatQ.

J 0 sal sesquioKalato, p.f. í44. 58,055 H 5 5,00; h ? 11 j 67. £ j,. η 20 7·@ΓΜ4υ = requere C., 57,90; r 3 N, 11,53%) 5 MH2, CDJ3D * } 3,04- 3.,20 Í4H, m;i 2 de CH,) φ/ g íEncontr -adc*e-5 C 3 0,2 HJ3 <M +1>3 '5' < 360 de CPL·) s 3,26-3,33 <4H, m, -t de ^2' * ''j-3 í.jhf n>s Hs aromáticos); 7,33 (1B? s5 H aromáti" co); 7,53 Í1H, d, J = 8,49¾.. H aromática); 7,90 <1H, dd, 1 = *«* 8 3>49Hz» H aromático); 8,42 UH, . H aromático!. 2-C5-C5-<3-Fenilprppil~l,2,4-Qxadiazol)il3-íB-indol~3-il3etilamina» Haleato de Hidrogénio. 0 sal maleato de hidrogénio, p.f. _C (σ.1·_οα! ; 5 C, 63 s 65 5 H, 5 ,64; N , 11 ,87. C, 6 rr ri*r O 9 7 O 5 H; 5,! 57; N, 11 ,60%) 5 s <2H» ΠΪ 3 CH,-,) a r> 9; A. , 65 -2,84 (4H, m, 2 ;,40 ( 2H 5 m. CH, >s. 7,16-7 5 44 (6H, m, H ar omát ico )? 7,74-7 ,86 (1H, m, H aromâti CD) «s C21H22N40"1?X7 (C4H4°4) reCfuer í360MHz, D6-DMS0/D,0) 2,02-2,1 de CH?); 3,14-3,24, CH,)5 3,28 ^ flj, H aromático) \ 7 , 56-7,68 <1H, 111» m, H aromático); 8,24-8,35 (1H,

ExemJLM· _ *— — . — ~ . . . - —- ,, ...·-.· ri" a2D1i 13 1H xndol ο*"· 2™ E 5-E5-< 3~Cxc1oProp11-1.2,4ç^Aga»=·---—-- il 3etilamina. Hemissuccinato».

_ = i hemxsísuccinato» p.f. 2©5—ki©7‘-‘C Fdx preparado o s®1 * - H , · ,, . ... , cnrnntrados·. C, 61,S7s H, 5,91 s N, (álcool xsopropilico/éter); fcncon - · ? 3 3 3 *> -S v !·' (C^H^Q^ 5 » ft, 15 H.-,D requere C, 61,86;

5,89; N, 16,97%)? B (366MHz, D..-DMSO) 0,98-1,05 (2H 16,88. ,N-»0 = 0,: ΙΟ lo ύ fFí. CH„) 1,67- 1,13 í 2H, m, CH^j) » o 1 3--7 -~?iA (1H, m, CH); 2,95 Í4H, m, 2 de CH„); 7,36 Í1H, s s H aromático) ξ / n a O Í1H, d, J = 8,6Hz, H aromático); 7,77 (1H, o d, 3 “* 1, o e 8,6, H aromático); 8,3β (1H, s, H aromático); 11,39 <1H, br s, NHÍ» EXEMPLO 25

J 2-C5-CO-C 5-Etil-l ,2,4—oxadiazo 1) 1.1 3 —1H—indo 1—3— illetilamina. Bisoxalato Hemihidralo. 0 sal bisoxalato hsmihidrata» p»f» 195-197°C| íEncontrados s C, 48,34; H, 4,71? N, 12,41. Ο,-Η,,Ν.Ο. 6,2 CC^H^O,), 6,5 H,-0 requere C, 48,54? H, 4,75? N, 12,57%)? m/e 257 (M‘+l); δ (360MHz» D,-DHSD) Ó 1,30 / TLi 4- l ·~'Π r, Í~ q 3 - 7,6Hz, Me)2, 78 (2H, q, 3 = 7,6Hz, CH.-,); 3,Θ8 < 4H, D Γ S if 2 de CH.., > s 7,43 (1H, d, J = í,8Hz, aromático); 7,57 C1H, d , 3 =8, , 5Hz , H a rom-á tico) p 7,82 \1H, dd, 3 = 1,8 e 8,5Hz, H aromático); 7,96 (2H, br s, NH0>; 8,38 <1H, s, H aromático). EXEMPLO 26 v > 2--C5-C5—5-(4-Trifluprometilbenzi1)—1,2,4-oxariiazal)il3-lH-indol — ,___) ·.- x 1 3 e t i 1 sm x n a» B 3, sgk a .i a to» 0 sal bisoxalato, ρ,í„ 125-12/*C; (Encontradas; C, 50,26; H, 4,67; N, 9,73» CH.. _F-74,., 0,2 CC.-,H._D^ > » 0,25 il-,0 requere C, 50,09; H, 3,86; N, 9,73%); m/e 387 (M++l); 6' (36011Hz, Dt-DMSO) 3,06 Í4H, br s, 2 de CH,-,) ; 4,29 <2H, s, CH.-,) s 7,43 C1H, s, H aromático); 7,56 <1H, d, J = 8,5Hz, H aromática); 7,60 <2H, d, 3 ~ 8,1 Hz, Hs aromáticos); 7,73 (2H, cl, 3 = S,iHz, He- aromáticos); 7,81 < 1H, d, J = 8,5Hz, H 1 aromático)p /,91 i1H, br s, MH), 8,36 (ÍH, s, H aromático). EXEMPLO 27 Ν,Ν—Dimgti 1 -2-C5-15-<3~-(4-AceiiIsminohen?.iI)-i ,2, oxadx asai> il3-ÍH-indol· -i lie ti lamina. Succinato Dihidrato, 0 composto da título foi preparado a partir de M,N-di-meti1“2-<5-carbaetoxi-lH-indol-3-i1>eti1amina s 4-acetilaminoben-Eil amida oxima usando o processo descrito para o Exemplo 6. Foi preparado o sal succinato, p „ f. 76--79':'C§ (Encontradoss C, 58,Θ5$ 7,2Hz, CH«) u Q,_ „ 0, 2 4 H.O t> OCJ B i £j. 1,0 r equ !-* · u 58,12 5 H, (: M ’ +1) ? s (3/.; 0MHz , D -DMS 0) 2,02 (3 M l i J & 1 l * 2,81 i v.q J-.S i 5 t, J = ,2Hz 5 CH,); ♦-> JL. tj 97 4 , <38 < ou 4m 1 2} s, CH2 > I 7 3 JL i f r?U ri ·. -u.f »3 U 3 j = < 1H, s, H ar omá.t ica ) I 7, 52 < 1H, d J i3 (2Ή, d , J = 8, 5Hz ts Hs CÁ romáti c as ) ‘9 8 ,5Hz, H aromáti co) e *1 8,3 f—J ui. {ÍH, cr 5 H 11,37 í1H, s NH) fcs , (2H. r, d S, 5H z, Hs a r omá ticos) aromático)% 7,90 C1H, s, MH) EXEMPLO 28 -illietil amina. N, N.--DÍ me·111 --2- £ 5- E 5- {3- (4-nst i i su 1 f oni 1 aminobenzil )-í ,2,4—pxadiaaol) 113—1H—ind-ol Succinato Dihidrato,

Preparado a partir de N,M-dimeti1 -2-<5—carboetoxi-lH— —indol-3-il íetilamirsa a 4-metilsulfonilaminobenzil amida oxima tal como foi descrito para o Exemplo 6. Foi preparado o sal succinato, p»' 65“-66°C? <Encontradoss M,

Fi. 7 4- s 11,88. cNc-SQ, .υΛH, 0, . 1,75H._,0 requere C, 0-5,ΘΘ\ H, 5,76s N, ώ-ώ i ·_} Ο Ο *ί· , O * -d .....· 11,88%) j m/e 440 <11 + í 5 s S (36ΘΜΗ: D.-DMSO)· e» l,50 i6H,

N(Me )._,)5 2,96 (3H, s, Me)} 2,86-3,04 <4H, m, 2 de CH.-,)p 4,1Θ s, OH,); 7,18 (2H, d, J = 8,3H2, Harofnático) « y ? ,32 (2H, d, 8,3Hz, H aromático)p 7,37 (1H, s, H aromático) 5 / ,53 Í1H, d. 8,4Hz, H aromático)5 7,79 (1H, d, J ·- 8,4H2, H ai romático)5 J J - <1Η, 5, Η aromático) s 13.,4« <2H, s, 2 de NH)» (2H. EXEMPLO 29 2-E5-i-Cr-(3-Naf t-S-il-l ,2,4~OKadia2ol) ilmetil ?-lH-índoI-S-ili-etilamina. SssquioKalãto,

J :,99 < 2H i. *» «M ~7LJ ~r CH-, ) } 3, Θ7 (2H, s, OH.-,) p 7,15 (1H, dd, J = 1,6 H, d, .1 = 1,6Hz, H aromático)} 7,38

Preparado a partir de 2~<5-carboetoKÍmetil~IH-indQl~3--il)etilamina e 2— naffcil amida oxima tal como foi descrito para o Exemplo 1» Foi preparado o sal sesquioxalato, p = f» 195”i 97°C (álcool isopropílico/éter)p Encontradas* C, 61„ô7 ρ H, 4r,54; N, 11,15« ί,ό ί0.-,Η„0^) requere C, 61,28, H, 4,755 M, 10,91%)} $ (360MHz, D,-DMSO

<2H s 8,414.2, H aromático)5 7,26 (1H, d, J = Sr,4Hs5 H aromático)s 7,59-7,64 (3H, m, Hs aromáti cos/! 7,99-8,13 <4H, m, Hs aromáticos) 5 6,6€? <1H, s, H aromático) . EXEMPLO 38

J

NiN-Dimet.il-2-l5-L5-( 3-Amino-l«2.4-oxadiazal) ilmefcil 1-ÍH—indol-3-il3etilamina» Hemissuccinato Hidrato»

Preparado a partir de N,M~dimetiI~2“(5-carboetaximstil·--—lH—indol—3—i1Jetilamina e sulfato de hidroxi guanidina tal como foi descrito para o Exemplo 6« Foi preparado α sal hemissuccinato, p«f» 150-153*0} (Encontrados; C, 56,635 H, 6,62} N, 18,80. C15HÍ9N5°“0,6 ÍC4H6a4} * £‘?7S H2° re£)usre c? 56,53} H, 6,57} N,

EXEMPLO 51 2"C‘a-C5-~(5"(3~ftminG~t , 2,, 4-o a d i a z a Ϊ ) il Xetil 3-iH-indol-5— ilDstilamina, naleato Hidrato de Hidrogénio»

J 18,947)) ? m/e 285 (K‘ ) § S í360MHs , D^O) 2,92 (6H, s, Me) ? 6,22 (2H, t, J ~ 7,4Hz, CHr, \ « T i ij *-·· ,47 (2H , t, J = = 7 5 4Hz, CH^j > 5 4,28 (2H , s, C!-L·)? 7,22 C1H, dd, J = 1,5 e 8,4Hz, H aromático)? **·* —*.-r~ / ? (1H, s, H aromático)? 7 \ 1 Η n d, õ “ Β,4Ηζ, H aromático)? ~1 ς £jju~ (1H, s, Haromático),

= 6,9Hz, CtL,) ? 3,1/ Í4H, t, J J = 6,9Hz, CK-j) p 7,11 Í1H, dd, J 0 cooposto do título foi preparado a partir de 2-15-(2--Ccarboetoxi)eiil )~iH~indaI~3~iX letila.mina e sulfata de hidroxi guanidina usando o processo descrito para o Exemplo 6, Foi preparado o sal maleato de hidrogénio., p,t , 147—148*0 íálcool isopropílico/éter)? (Encontradoss C, 53,895 H, 5,47? N, 17,87, C14H17W50'C4H^°^ *0,“5H.-,O requere C, 53,93? H, 5,65? N=, 17,47%)? 8 (360MHz, D20) 3,12 (2H, t. 4,1Hz, y OT? (1H, s, H aromático)? /,4© í 1H, d, J = 8,4Hz, H aromático)b 1,5 e 8,4Hz, H ai s, H aromático) %

EXEMPLO J 2-15-£ 2- (5-· (S-Dimeti1 aminQ-12„4 - o x a d i a z o 1 )il )etil 3-iH- indol—3—il 3etilamina, Hsstisuccinato, dol

Preparado a i13eti1amina e partir de 2-E5-<2-ícârboetoxi)etiil-lH-in-dimetilamino amida oxima tal como foi descrito para o Exemplo 6. 184-185 « s: D nçrfíll X 3- tr/OJZ C X Π ã 'C D » (Encon trados s requere C-, 59 s, N(Me>2)? 3

C II 59,83, H, 6, 79? N, 18,41 CÍ6H21 57 s H, 6,68 ? N, 18,79%) ? 8 (360MHz, ^ *->__ 3,20 C6H, m. 3 de CH0)| li 3,30 (2H

Nc-0,®,62(C,H,0, Ϊ 5 4 6 **

DoO) 2,90 Í6H, s t, J = 6,7Ήξ , aromático)» 0Ηο>, 7509 Í1H, dd5 -J arDfflético)% 7,43 (1H,

H H

J N, '

J p.f» 79-82*0 UH, s, H an UH, dd, J = jt 0 u “2

EXEivlF‘LO 2-C5-C3-(5-Metil"Í ,2.4-oxadiazal) iI3--iH-indoI-'3-ilJetilamina» Bisoxalato» 1» 2-(5-ftmida pxima-iH~indol~3"il >e.fci lamina

Clorohidreto de hidroxilamina (1,2 g, 17,3 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de metal sódio (0,4 g, 17,5 mmol) em metanol (10 ml) seguindo-se uma solução ds 2-í5~ciano-—IH-indol—3—il>etilamina íi,25 g5 6,8 mmol), ea mistura foi submetida a refluxo durante ió horas- A mistura foi filtrada através de filtro hyfio e o solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi cromatografado atrvés de gel de sílica ídiclorometa-no/etanol/amónia 30«8sl) para dar origem ao produto do título, p.f. 79-82*0? δ<360MHz, CD?.0D) 2,90-2,96 (4H, m, 2 de CH,>; 7,12 ►mático)? 7,34 C1H, d, J = 8,5Hz, H aromático)5 7,41 1,6 © 8,5Hz, H aromático)? 7,87 Í1H, s5 H aromáti- 2-C5~C5-(5-HetÍl-l ,2.4-oxadiazol )il.l-lH-indol~-3-iiletilamina. Bisoxalato»

Uma solução da indolil amida oxima anterior (0,ó5 g, 1,6 mmol), hidreto de sódio (0,1 g de uma dispersão a 80% em óleo, 3,2 mmol) e acetato de atilo (Θ,5 g, 5,7 mmol), em etanol (20 ml) foi aquecida sob refluxo durante 2 horas» 0 solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi cromatografado através de gel de sílica fazendo-se a elulção com diclorome-tano/etanol/amónia

J

Í4®s8sl) para dar origem ao produto do título í®,3 g). Foi preparado o sal l sisoxãlato. p.f. 178—180°C5 í Encontrados 3 L-, 48,68; H, 4,58; N, rf ~5* .-v Λ ! 1 Ο η <?*} « L· ^ ™j.í -j i\I Γ ~ 4. * ).χ 2(0^Η„0λ ) ώ ώ 4 requere C, 48,35; H, 4, 130; N, 13 • j /%) 5 m/e 242 <M ); r. < 360MHz η π ’· O ? Ur-tÍJ / ,55 ( 3H, s, lie ); 3,15 < 2H, t j = t 0 tl U l H Λ-. Hz 3 CH,-, 'l e 3 3 “T t*· 4 <2H, t H J = 7 ,2Hz, CH„ >; 7, •3-3 (1H, s, H a romãtico) ; 7,51 (1H d 3 J = 8 ,4Hz, H arofii ético ); **7 * 9 61 (1H, dd, u = 13 6 e 8,4Hz, H aro iã átiCO) ; 7,97 \ 1H, d, J =s 1· q òH z, H ar omá ti co). EXEMPLO 34 2-C5-C3-(5-Benz i1-1,2 il3 eti1amina. Ma1sato 4-PKadiazol)il3 de Hidrogénio. 1H—indo1—3-

Preparado a partir de 2-ÍS-amida exima—lH-indol-3-il)~ etilamina e acetato de etil fenilo tal como foi descrito para o Exemplo 33. Foi preparado o sal maieato de hidrogénio, p.f. 184-186*0; <Encontradoss 0, 64,10; H, 5,23; ’ N, 13,25.

0, „Hr-.M „0. &, 9 (C. Η „0 , > requere C. 19 IS 4 · 444 ^ £*4, i ’ Hi N (36ΘΜΗ z, D_,0) 3,13 <2H, t, J = 7 , £, CH?) § ·_’ q .C. 7,3Hz, CHx-,) ; 4,35 f r?l4 c PH "ί e > t i sj CP jj wl ir-j * a 7,26 < 1H, s, H 7,28-7,4® < 5H, m, Hs aromáticos) ; 7,47 (IH, d, ã aromático); 7,82 (1H, dd, J , t , J = H aromát i c o): x1·; Ι,ύ

J 8,6Hz, H aromático) EXEMPLO 35 2-C5-C3-(5-Hetil-l,2,4—oxadiasol)ilmetil3-ΓΗ-indo1-5-il 3 etil-amina» Ma 1 eato de H i d roa én i o. 2-C5-AcBtamida oxima-lH-indol-3-il )etil amina etilamina

Preparado a partir de 2-í5-cianomefcil—lH-indoI-3—il)-e hidroxilamina tal como foi descrito para a preparação

do Exemplo 331 S <36@MHz, CD^OD) 3,47 (2H, s, CH0)j 7,04 <1H, d, jL. íiH5 s, H aromático)5 7,28 <1H, d, (1H, s, H aromático), 3,28-3,35 <4H, m, 2 de CH,); 1 = 8,4Hz, H aromático) ? 7 , θά J = 8,4Hz, H aromática)? 7,48

J 2„ 2-E5—E3-<5—Hetii-i,2.4-oxadiazpl?ilmetil3-lH-indoi· 5--i 13eti 1 amina, Maleato de Hidrogénio

J

Preparado a partir da indolil acetamida oxima e do acetato de etilo precedentes usando o processa geral, Foi preparado o sal maleato ds hidrogénio , p.f» 145-149*0? (Encontrados? c, 58,38 ? H, 5,70? Ns ; i5yO?0» C. ^ m/e 256 CM*)? 6^483 ^4^484 requere C, 08,06 § H, 5,41? N I, 15,05%) ? 8 t360MHz, D^D) 2,55 (3H, s, Me) ** "s 1A 9 *-'5 i u Í2H, t, J = = 7,0Hz, CH,_t) | 3,34 (2H, t. ú — /,0Hz , Cí-L,) § 4,18 <2H, s, CH,-,)? 7,18 <1H, d, J = B,4Hz, H aromática) C1H5 s, H aromático)s 7,50 Í1H, d, J = 8,4Hz, H aromático) Í1H, s, H aromático). EXEMPLO 36 2-C5~C5-(5"Benzil-l,2,4--Qxadiazol)ilmetil3-ÍH-indol· il3stilamina- Maleato de Hidrogénio,

J 64 77 9 £. i ? H, cr «í Uw 4 5, 39? M, 12 ,49%) •y O tj 28 C2H, Λ. L· 9 J CH »**·>) H 7,1 C1H, aromá tico ) 3 7,32- 8, 4Hz , H ar omâti

Preparado a partir de 2-ío-acstamida oxima-lH-indol-3--il)etilamina e acetato de etil fenilo usando o processo geral, 0 sal maleato de hidrogénio, p,f„ 143—144°C? (Encontrados? C, 64,27? Η, 5,56? N, 12,42, 0„C,,H,0,, requere C, 64,28? H, >,39? M, 12,49¾)s S (360MHz, D20> 3,11 (2H, t, J = 7,3Hz, CH2>; : 7,3Hz , CH-,) 5 4,16 (2H, s, CH.-,) ; 4,27 (2H, s, id, J - 1,5 e 8,4Hz, H aromático)? 7,29 CiH, s, H •7,41 (5H, m, H aromático)? 7,44 Í1H» d, J ~ H aromático) /

EXEMPLO M.,N~Dimetll-2~La-t3-(5~benziI-l g2.,4~oxadiazol ) iimetii 3- iH~indol -iI3etilamina= Succinato=

Uma solução de formaldeido (0,85 ml de uma solução a 35% em água) em metanol í í@ ml) foi adicionada gota a gota a uma solução agitada de 2-C5-E3-(5-benzil-l,2,4-oxadiazo.l>xlmetil -indol-3-il3-stilsmin.a (0,4 g, 1,2 ramal), cianohorahidreto de sódio (0,13 g, 2,05 mmol) e ácido acético glacial (0,34 g) em metanol (15 ml). A solução foi agitada durante 2,5 horas antes de se basificar com uma solução saturada de K^CO^. e de se extrair com acetato de etilo (3 x 5Θ ml>» Os extractos combinados foram secos (MgSO^l, evaporados, e o resíduo foi cromatografado através de gel de sílica fazendo-se a eluiçso com díclorometano/eta— nol/amónia &0s8sl para dar origem ao produto do título (€»,33 g).

Foi preparada o sal succinato, p = f« i95-196°C5 (Encontrados? C, 64,66; H, 6,37? N, 11,55» i , 1 (C.H,,0, > requere C, 64,66?

.jL-jÍ. oL « ^ j « O *V H, 6,29? N, 11,43%)? m/e 36Θ CM )? 8 (360MHz, D.-.O) 2,89 (6H, s, M(Me > ~)? 18 (2H, t. d ,4Hz, CHrJ? 3,43 (21 7,4Hz., CH,-,) 5 4,16 (2H, s, CH^j) ? 4,27 C2H, 2, CH.-J ? 7,14 (1H, d, 3 = 8,4Hz, H aromático)? 7,31-7,40 (6H, m, Hs aromáticos)? 7,44 (1H. d, J = 8,4Hz, H aromático)? 7,56 (1H, s, H aromático) ,

Os Exemplos 38-48 foram preparados a partir de 2--(5---—carboetoxi—1H—indol~3—il)etilamina e da amida oxima apropriada usando o processo descrito para o Exemplo 6, a nSa ser que indicado de um modo diferente

tXEliPLO òíá 5-L5-C5—c 2.14 - g a d i a ξ ο I )il)—iH-indol-5-iI ]st.1 lamina. Hemisuccinato 0 sal hemisuccinato « P- f« 20/- 210 *C 1metano 1/éter dieti I ÍCD (Encontrados s C , 58, 01 ? H, 5 ,85 ? N, 16 3 85„ C14H1 h n4° ,5(C-H,Q.) requere 4 0 4 c ? 58 5 H, tj 78? M 5 16,91 %) ? S' (36ΘΙ1 H d 5 d.7o ) 3321 <2H5 t5 3 = ”7 r? r i: λ. Hz 3 CH.-, > 3 5 (2 H, t 3 J = 7,2Hz 3 CH 1 3 3 51 i3H s s 3 Me >? 4 368 C2H d $ »3 CH.-, ,DMe ) ? T / ,43 < 1H, s, \ Ar~H) 5 7 3 65 í 1H3 d3 J = 8 36Hz3 Ar— H>; 7,90 c 1 n 5 dd g J = 8,6 B ^J 1 ?6Hz 3 Ar -H) ? 8,41 i1H 3 d, J = i 3 6Hz 3 A r-H). EXEHPLO 59 2-C5-"(5~(3-(4-N-MetilcarbamDil benzi 1 )~i ,2.4-o ;< s d i a x o 1) í 1 )-IH-indal -3- i 1) 1 et i 1 amina. Succ i n a to H i d r a t o» 4 ώ 4 59,22 ? H, *j L/U tf N, 13 ,82%). S ( 360MHz, V DMS 0) O = 77 ( 3H 3 d 3 ϋ ~ 4,51-12, CH, O \ "j· • .· jj ·~: a 1 * tí 1 C4H , br s? Am de CH.-, >5 4 91. 1$ Am A ( 2H 3 5 3 CH-, > 5 *7 3 40 QH, s. , Ar -H >; 7,4 3 ( 3 O g 3 = 8, 2Hs jí Ar -H> ? "7 3 55 í 1H, d 3 3 = 0,6Hz, Ar- H>? 7 ,79 7 3 81 <2H, d, J = 8, 2Hz 5 Ar -H i « í 3 7,79 “7 3 81 ( 1H9 d, J = 8, òHz Λ Ar- H) ? 8335 C1H *t 3 g Ar -H) 5 8 “7" « O O / UH, br C| ií 3 = 4„5Hz„ NH) 0 sal succinato p.f. í£8~i Í0°C? (Encontradoss C;! 59, í2; H;! 5,59? M, í4,Θ5 , O.-,. Η_· = (C,H,0 J . Θ75H_0 requere C, j)

J EXEMPLO 4Θ

J

J

C5-( 5-<3 .-(4-N-Me tile ar bamoi Ife nii ) -1, 2,4- o>: adia zol) il ndol “3 -il 3b til amin B. ti Succ ina to » Hidrato t* 0 sal succ in atos P» e· T « 126 _ i OO X jiL/ *Cs (Encontra dos i c, 58 ? 15 h5 5 3 21; N 3 14, = CU-zv? H19 N5°2 . (C w *s- Ç) 3 /οΗ._,0 requere c. 58 47» 3 -r / 3 H 3 5,41| N, 1 4 iT? O 4 jL i. %); 5' (3 6ΘΜΗ £. g D..—DMSO ) 2,83 (3H, d, >3 == 4 3 5Hz, CH^ .) 3 3 3 %?6 Í4H, br s. .' de CH, 3 ,37 (2H, br s 3 N'ru) 5 7, 44 í 1H, s, Ar-H) ; 7 s <1H, d 3 J = r“1 W 3 5Hz 3 Ar —H ); 7,94 ( 1H, t :íd, J = 1, 6 B 8 3 5'rlz 3 A r-H) tf ς 8,Θ4 \2H d g Ú _ rj — Ui 3 5Hz Ar-H>s 8, 19 i2H3 d 3 j = 8., 5Hz, Ar- H) S 8, 49 í 1H, Sj Ar- H) 3 8, 26 (1H, br q, d 4, 5Hz 3 NH)» EXEMPLO 41 2·- r 5- ΐ 5-- (5- (4-Me til affl inossu 1 f on i 1 faen z i 1) -1.2 r. 4- oKadiazol) il )--11+- indol—3—il 3etilamina - Bissuccinato» Hidrato»

Sal bissuccinato s p & f. 49- -5Θ °C (sal higroscépxcu) (Encontra dos s 0, 50 -3 91 q H, 5,475 N, 10,79. C H N-SO^ 2u zl 5 ó Z<tWV . β, 75H„0 requere C 3 50,87| H, 5 5 261 N, 10,59%)» <360MHz 3 D.-,0) 2,55 (3H, S3 CH^ 1 « 1À e 3 3 a w < 2H 3 t, J = 7,1Hz, CH„) 2 (2H 3 t,

J 7,1Hz, CH„)? 4,26 <2H, s, CH ) s 7,38 (1H. Ar-H)5 7,58 (1H, d, J = 8,9Hz 3 Ar—H) 5 7 3 62 < 2H 5 d , 1 = 8,4Hz, Ar-H)5 7,79 (IH5 dd. J “ 1 g Ó e 8,9Hz 3 Ar-H)5 7,84 (2H, d, J = 8,4Hz, Ar-H) s 8,31 ( 1H, d 3 J = 1,6Hz 3 Ar—H>.

Ύ Δ EXEMPLO 42 2-15- (5- (5- (4-Slms; t i 1 aminossu I f oni 1 benzi 1) -12._= 4-DMadiaspl) il 3—1H—indpl-5—ii lietllamina=, Clorohidreto= Hidratob 0 sal clorohidreto monohidratos <MeOH)/Et_Xj> 5 (Encontrados; C, 144-í4 C-? q j ?1| H» D Γι 5Ô ρ N 55S H, 3 £ n Hç í 4* g •5°C44,

J EXEMPLO 43 - L 5— (5— < -5- i -5—lie ti 1 su. 1 f oni laminobenzi 1 > — 1 , 2,4~oxadiazo 1) —

Ldrato, 11 )“-iH-“indol"3-il3etilamina« ClDrohidreto» Dit 0 sal clorohidreto dihidratos p»f> 241-24L',:‘Cp (En trados; C, 48,04» H= 5 5 Θ5 5 H, 13,59, Cf2ΦΗ25 1 “2 J* n requere Cr, 48,19 § H, 5,45? N, 14,05%) . EXEMPLO 44 2-Γ. 5-(5-( 3-(4-Carbamoi laminobenzi!) --1, 2,4 ~ o ;·; a d i a z □ I ?il )· 1H—indo 1 —3—i 1 3 et i 1 amina „ Sssquioxa I a to» Hemihidrato, •*s/

J 0 sal sssquioxalato hemihidrato; p, (Encontrados; C, 52,85 H, 4,75 ? N, 16..42 = < ) , ©,5H70 requere C, 53, ip H, 194-19: CU^U,N, Cu . é.kf έ. i o ^ °C;

EXEMPLO 45 2" [5.-(5.-(5--Aml.no· il letilamina =. Bi- 1,2„4--OKadia^oi ) il) •oxalato. Hidrato = i H-i ndo1—3— 0 sa 1 hi 50 X *3.1 -atos 39 5 9Θ? ! H, 4 o 9| N, 1, 37. C €s, 75H=-jO requer e i Cg 4Θ, 24 5 H, 3,15 í2i H, -t, -3 r= / 5 ÍHz CH9)s (1H, s. Ar-H ) ? •7 ,51 (1 H, O g ϋ 1,5 e 8 ji -Jn .·_ g A H) 5 9? 12 : (1H, p.f. 16®· ^ ^ _,M_G a •Í» A— «f· "=«7 «t·^ 4,6@ ? N 3 T, T& / ·»* ς «· ! \ Λ.Π t 164°Cp <Encontrados? C, 2 C C_j-WD ,) = Θ, 9 < CHj-N-Xí). 215 38% > ? =5' (36ÔMH z , D._,0) a O·- 7,1Hz, CH=-,) = 8,5Hz, Ar-H)? 7,69 <1H, dd, J = d, J = 1,5Hz, Ar-H). EXEMPLO 46 indo1-3 {3-Acetilaminometil-l,2,4-OKadiazol)il)-!H-illatilamina* Hemissucc inato·. Monohidrsta. 0 sal hemissuccinato monohi drat os p, f = 10 7—1 {Encon tra dos s C, 54 ? 47 a 3 H, 6, 28? N, Í7,= 81* C '15 H1 7HÍ5 ij_. „ “''•j (C 4H6° 4} “ 1H r*jii s 0,2 < ip A) requer © l, 04, 43? 1 H, 6,1 ·-· 1 N s i n J. *-/ 3 $ <360MHz , D. 2°> 2,14 \3 H, s, CH^ }, 3,14 (2H, t, J = / Í1 1Hz 3 »í 34 ( 2H, t, J = *7.. 1 Hz 3 CH_ ) ’r| 4,51 C2H , S, CH=, ? tj ^ 3 j (1H Ar -H) ; 7, 49 (1H, d, J = 8,7Hz, Ar-H)? 7,68 UH, dd 3 d = 1 8, 7Hz, Ar -H> 5 8, 09 í 1H, d , J = 1 ,oHs, Ar -H). 10°C; €5,5 €53%) ? CH0) p

;0 S EXEMPLO 47 2-C5-(a-(3-(2-Acetilamino)etil-l2==4-axadiazo 1) il )-1Η· indol-S-il3etilamina. Qxalato* Hemihidrato. dos s C , requere 0 sal oxalato hemihidratos 52,48; H, 5,56; N, 16,77. C, 52,2€j? Η, 5?4Θ? N, 1659θ%> p.f» 188-189°C? (fcncontra- o ·: f H oMc-Oo » S 0 * òH.~.0

•L w i. / jL jL jíL Hl· * jL EXEMPLO 48 )iI) — 1H—i nd o 1 2--15- C 5- (·ν~ Am i n orne t i 1 -1, 2 , 4-oxadiazol il letilamina, Succinato, Dihidrato.

-J dosí C, requere 0 sal 49 s13» C, 49519 succinato d i hidra to. p„í» 125- i 3Θ ®C s {Encontra-- Hj é: J 06í N « 16,99, CL.J-LJsL.0,2 (C.H.O.l. 5 «5 5 4 6 4 2,2R,0 25 p H 5 6 916 j r 1 1 L· P*7V \ ^ Q J. U η w / Sxt t ts

J

Os exemplos 49-54 foram preparados a partir de N,M-di-metil-2~<5-carhoeto>;i-lH-indal-3-il )eti lamina e da amida o.xima apropriada usando o processo descrito para o Exemplo 6. EXEMPLO 49 ~P4 a M—Dime til -2- l a- í 5-indol-5-iljetilamina 3—am i no-1,2,4—0 x ad i a ?. o í ) i 1) — 1H— B i soxa 1 a to, Monohid ra to» 0 s al bi SOX S X cTCO mon ohidratos p, f, 156 -158° p« s~* sr {En con- tradoss C5 46 5 49 ç Η 5 4,66; N ? 15 j ςον \ « £· ϋ jL, /c / ϊ} O i 360 Mi Hz 5 D_0) 93 {6H S .} 2 de C Η-ς) o ”5* 5 *-* ,1 8 < 2H, 15 J - 7 ^òHzj O-L-J 3 p· ·—1 3 46 { 2H5 L. L 5 J = 7,, 6Hz ? OL, ;)5 “7 *7’ / 5 -5* •γ ( ÍH Ar -H ; s * 3 7,48 < 1H j d 3 J = 857Hzj Ar -H) ; 7S 65 CiHj dd j J ; 3S 7 e 1, 5H 2 j Ar-H)5 8 p 04 ( IHj d ? 3 = 1, 5Hz ¥ Ar —H> .

J EXEMPLO 5Θ U,N—Dimeti1-2-C5-(5-(5-aceti iaminometi1-1,2,4-oxadiazol)-x 1 >-'lH-indol-3-il jetx 1 amina„ Succinato„ Hemihidrato , co) $ 0 sal succinato hemihidrato {Encontradost C, 56?14p p , f = 65-70 °C (hiç roscóp i-

Hg 6g03j Mj 16j02« 77 ϋ,,Η^,Ν,-Ο^.Ο,ΘίΟ.Η,Ο,). 0,6H^G X / jL X uJ “Γ O £. 6 5 29; N, 16,187)? 8 <36ΘΜΗΖ

Ar—H) 5 7,61 (1HS dcl s 1,5Hz, Ar-Hi. requere C, 56 ,08 s &2p * ϋ. , X 6 \ 5 S , CH^)? 0 ·*— 5 8Hz 5 CH^)j 3345 < 2H 3 t. <1H, s 3 Ar-H)? / 5 4-0 C 1; : 856 e í.5Hz3 Ar-H) ? 7

J EXEMPLO 51 N, N~D i me t i 1-2 - C 5- (5- < 3 -· (2-a c e t i i ami η o) e t i I 1,2«4~-oxadiazq!) i.l )-lH-indol-3 í13eti1amina. Besguisxalato. Monohidrato. 0 sal sssquioKalato monohidrato? p.f* 35 °C íhigroscópi-cd); (Encontrados? C, 51,76? H„ 5,73? N, 14,17. C, _H._,. 1s4<C2H?Q4). 059H_0 requere C, 51,65; H, 5,75§ U, 14,47%). EXEMPLO 52

Dimetil-2C5-<5-(3-(4—carbamoilaroinobenzil)-1,2,4--oxadiazol > i 1 )-"lH-indal-3~il3e ti lamina. Clorohidreto. 0 sal clorohidretcs p.f. 214-2ib°L'? itncontradoss C, 57,701 H, 6,13? N, 17,34= ,0„. 1,25HC1, i ,OC.-H^OH reauere

J C, 58,10? H, 6,35? N, 16,487.) EXEMPLO 53 N.N-dimetil· - C b - ΐ b-~ (5- (2-1—bu t i 1 a w i c arbon i1am1n q)e t iI- i4-OKadiazol)ilí-lH-indol—3-il3etilamina. Oxalato. 0 ScA 1 oxalato? p.f. 184-1S5°C? (Encontrados? C. 5b, 8 H 3 6_, 38 3 N, í 4 3 1B, C.-,. w Ν_η.„ 2L1 0*3 3 0* . CoHo0*. 0,3H.-,O requere C, |Τ|·| 55,8! H, 6,44? N, 14, 15%). \ EXEMPLO 54 M»M-Dimetil-2-E5-í5-<5-ί4-iM-mgtiIcarbamoilbenzil )~1,2C‘ p>:adiazoI)11)-IH-indoI-5-xI3etilamina. HentioMalafcau Dihidrato» rj’ ” d sal nemiQKalato dihidratos p»f« i09-iil°C; <Encontradas s C 5 59 , 881 H 5 5 , 99 ; N , í 4 , 24. C^.0,-« 6, 5 < C„H„0 -) Í„9i-i-,G requere C5 59,7Is H« 6,22? N5 14,5IX). EXEMPLO 55 N, N—Dimet i i —2—C5— (5—< 5— (2-amino )eti 1—1, 2 ·, 4—oxaàiaza 1 ? — x 1 >-iH-indol-3~il Jetilamina, SssauioKa 1 ato π Hemihidrata.

Adicionou-se ácido trifluoraacético (25 ml, €),133 mal) a uata solução de M,M-dimsti 1 -2-í5- io- í3- <2-1~bati 1 qkicarboni 1 am i-no)etil-i ,2,4-oMadiazol) il >-lH-indol-3—illetilamina í€>,5 g, 1,25 mmol) em 0HoClo anidro (10 ml) e a mistura foi agitada a 25*C

0 : 501 vsn te foi l 0 >; traiu -se com 'f 5 5SCOS^ 0· eva.p: 96%)„ Foi pre >n ti radoss c, 50,! L-,0 requere C, 95 (6H, s. xL 0 X tl Γ Θ. C C D 5

811 H, Vií t} / 0 S} M, 15,49, C„ .. H_, N_Q » ifc 2i 5 5€* 0*7 a 5 / / tt h9 5,61; M, 15,48%)? S V C 3,29 (4H, m, 2 de ) » 7,42 (1H, s, Ar-H) $ "7 $ ò ‘x u, J = 8,6H: z, Ar-H)% 8 32 (360MHz, D.-.O> 2,95 (6H, s, Ξ de CH. CH0); 3552 (4H, t, J = 7,2Hz, 2 de Ci J,l

(1H, d, J - 8,6Hz, ftr—H); 7,86 <1H Í1H, s, Ar-H>„ EXEMPLO 56 Μ»N-d i me t i1-2-E 5- C 5— (5- ( 2-meti 1 su 1 f on i oxadiazol)ii )—1H—indol-5—illetilamina. lamino)eti1—1.2a4-Oxalato» 1.5 Hidn to.

Cloreto de metane sulfonilo (0,14 ml, 1,81 ramol) CH._,C1? (10 ml) foi adicionado gota a gota a uma solução agi em tada {10 da amina precedente (Exemplo 55; 0,36 g, 1,2 mmol) em ml e piridina (0,29 ml, 3,6 mmol), 1 -3©*C. A solução foi agitâda durante 1 hora, deixando aquecer até à temperatura ambiente·’ ® solvente foi removido sob vácuo, e o resíduo foi purificado Por com cromatografia sobre gel· de sílica fazendo-se a eluição CH^Cl^/EtOH/NH-, (90:8:1). 0 sal oxalato foi preparada no prP 30°C (higroscópico); (Encontrados? C, 46,15? obtidos P . f. 30 °C '-í ? 71; N, 14. lé. p M *-* ^ Ji h o, 49? N, 14, 12%) , s (2 :H, t, J = 6,5Hz, i CH T·) 5 ·-* 3 48 ( 2H, t = J 7, 35 (1H 5, Ar- •H) ; J st 1 ,6 e 8, 6Hz, Ar- ^.^Nc-SO- X<5 ^ de O-U);

C„H.J3„. 1,5H.,0 requere C, 46,39; Z í,94 <6H, s, w* s, CHt>; 3,16-3,24 (2H? ,52 CÍH, d, J * 8,6Hz, Ar-H); 7,72 <IH. ts 8,13 (1H, d, -J = 1.6Hz, Ar-H)» cfuto H? H, QQ / * m CH2}5 dd, EXEMPLO 57 N,N—di meti1-2-í5-(5-(3-(2-carbamoi1amino)e t i1—1,2.4-oxadiazol)il) —1H—indo1—3—il3etilamina. -Sesauioxalato,

Adicionou-se diimidazole de carbonilo (0,26 g, 1»^ fftfflol) a uma solução do Exemplo 55 (0,4 g, 1,53 mmol) em THF seco (20 ml), a 20°C„ A solução foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 3 horas. NH^(g) foi então feito borbulhar através da solução durante 8 horas. Q solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi cromatograf ado sobre gel de· si lies fazendo— -se a eluição com CHr»Clo/Et0H/NH, (60:8:1) para dar origem á

-X . , Λ ;;Λ ursia do título* Foi preparado o sal sesquloxaiato, p»í = 81-82=:‘Cs (Encontrados; C. 4Q C=>~,» M .Yb w a Π t ,44; N, 16,42. Ο,,Η^Ο,,. 1,7 (C.-tHr-,Q^). 0,5 ÍMeOH) requere C, 49,08; H, 5,4®; N, 16,43%}» EXEMPLO 58 N* N-Dimeti1-2-C 5-<5-(5—(2-N—meti1carbamoilamino)eti 1-1,2,4-oxadiazol) il )-lH-indol-3-il 3elil amine. Oxalato» A uma solução do Exemplo 55 (0,5 qr, 1,67 mmol) em CH^.Cl(30 ml) adicionou-se gota a gota uma solução de isocianato de meti lo (¢3,105 g, 1,84 mmol) em CH^Cl.-, (10 ml), à temperatura 4Í. ambiente» A solução foi agitada durante 1 hora antes de se remover a solvente sob vácuo e preparar o sal oxalato do produto obtidos p»f, 1 B5~ 1 BB°C; (Encontrados; C, 53,275- H, 5,92? N, 18,66» C,, ,_H^,N , 0._,»C,_H_,0R * @.25H„0 reouere C, 53 = 27; H, 5,92; N. ifcs OjIjÍjÍ *{·»£. ' ..... 18,64%)» EXEMPLO 59 N»N-D imeti1~2~ C 5-C 5- -me toxi carboni1sm ino)e t i1 · 1,2,4-oxadiazol) 11 )-lH-indol"5-il3etilamina, Oxalato» A uma solução do Exemplo 55 (0,14 g, Θ,45 mmol) em CH^Cl», seco (7 ml), a Θ°C, adicionou—se trietilamina (Θ,6€? ml) e A. A« cloroformato de metilo (0,33 ml), A mistura da reacção foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante 16 horas» F'reparaç!o básica proporcionou um produto crá que foi purificado por cromatografia sobre gel de sílica fazendo-se a eluiçSo com CHC1 „/MeOH/NS-L, (ΒΦ·; 16s 1) = 0 sal oxalato foi preparado a partir do produto assim obtidos p»f= 175-181°C? (Encontra dos; C, 53,28; H, 5,46; N requere C, 53,47; H, 5,65; N, 15,59%) u, *^0; m, 15,45» 8^| » 4'

Θ,ihUO

\ Sí EXEMPLO 6€i il- sisto N, N~D imsti I-2--C5- (5- C 5- (2-e to x i ca r bpp. i I am i no) e t i ,2,4-QKadi-5gol) i 1)-ÍH-indol-5-i i 3etilamina« 0;·;

Preparado a. partir da amina, Exemplo 5b, usando cloro- formato de etilo preparado o sal o H, 5,91? N, 14,94 H, 5,94 ? N, 15, Bò: tal como foi descrito para 0 Exempl 0 59« i- o i alato;· p«f, 169— 17'2 °C ? (tncontradoss C, 54,09? _ ,, ., „_0_>„ C-J-i_0 -« & C, 5 3 2 2 4 ·. Ϊ ! , 2H_0 requere p SiK **?“ξ * W fj w * 5 £ EXEMPLO 61 NM~D í me t i 1 -2- E 5· s t i 1 )-lH-indol-5· ( 5- ( 5— (3-amino-1 , 2«4—o il3eti lamina, Oxalato. .diazol) i 1) —

Preparado a partir de N,N-dimetil~2~í5~í2-ícarboetoxi)“ etil)—1H—indol—3-il/etilamina e sulfato de hidroxiguanidina tal como foi descrito para o Exemplo 6, Foi preparado o sal oxalato, p.f. ί64-167ο0§ C Encontrados? C, 55,07? H, 5,74 5 N, 17,81« re C, 54,87? H, 5,87? N, 17,58%)? S 2 de Chb.) s 3,21—3,14 <6H, m, 3 de

J (360MHz, D„0> 2,89 <6H, s, CH.?) ? 3,42 Í2H, t, J s: / TU7 pU \ « / tj Ia» j w» 5.-¾ f j /,12 (1H, dd, 3 ~ 1, 8,4Hz , Ar~H>? 7,.: 50 (1H , s, Ar—H)? 7,38 í 1H, d, 3 = 1,6Hz, Ar 7 ç 45 (1H, d, 3 = 8,4Hz, ftr-H)«

Os Exemplos 62-82 foram preparados- a partir meti 1-2-í 5-carboetox imeti1-ÍH-indol-3-i1)etilamina e exima apropriada usando o processo geral NaOEt/EtOH. de N,N—di— de amida

EXEMPLO 62 i1meti I>-IH-indc1 <5- (5-N—meti lamino— 1 2,, 4-~o> -5-iI3eti1amina., Oxa1ato, diazol)— 0 sa 1 oxaIato ϊ ρ. f» 184°C C EtOH/Et._,0 > j (hnc on trados ?: C , 55,37 j H, 6,17? Ms 17,62» C», HOit4=r0» 1,05 (0^Η^0Λ) requere C, i U i. 1 tJ jdL λL *1* 55,19¾ H, 5,91¾ N« 17..78%)¾ δ (360MHz, D,-DMSO> 2,66 C3H., d, J -....... · ' Ó · ·

5,0Hz, NHMe); 2,78 C6H, s, 2 de CH^,) s 3,03 (2H, m, CH,,); 4,15 (2H, s, CR,); 6,E .jl»

J 3,03 Í2H, m 3 UHrf-j) 3 C* 3 jíLCfi ílH, q, U ~ 5 3 0Hz 2 NHMe); , s, Ar -H) ? / , à.,·; >, 1 H, d, j 7,02 (í H, d, J = B,3Hz, Ar-H>; 7,24 < = 8,3Hz, Ar-H); 7,51 UH, s, Ar-H); 10,98 ÍÍH, s, MH índole) ETyÇT!y;0! fi N.N-Dimeti12-C5-ΐ 5-<3-ilmetil) -1H-í ndo 1 -3-i 1 {4-carbamoiIbenzi 1)-1,2,4-oxadiazal) 3etilamina. Oxalato.. nonohidrato..

J 0 sal a x a lato monofri d rato 3 P .f. 98 -101* Ό § (Encont radas; 0, 58 , 95 5 H, 5, L· L· u wu/ $ N, λ -«*, 7 S» C.—ti,.·-, ,~M_ J ._j 0,. r·· H2°4“ 0,9H^O r equ 0PS C, 58 ,90? H, 5, 69? N, 13,74%) P δ i 360HHz fS n\ L'jU / JÍ. o •Sn* ,82 (&H, s, de CH 3> 5 3.04 ( 2H, t, J = 7,5Hz, CH.-,) 5 j£» '-· 5 31 <2H , t, d — /,uH x, CH v* ϊ 4, 01 <2H, s, CH 2)| 4,28 <2H, s, C H.-J « / ,08 < IH, dd, J = , n i 3 . e 8, 4Hz , Ar- •H) 5 7 3 Λ.Λ. Í2H, d, J = ‘ S,2H (£·. q Ar- H) § 7,24 \ 1H, s, Ar- H); 7? 39 (IH, d, 3 ss 8,4Hz , Ar-H) 5 7 o 48 < ih 3 d , j = 1,4Hz, Ar- H); 7, 58 í2H, d, 3 = 8 OU~r 3 i.fl 4. η Ar-H)»

s Λ .^.í·

J

J EXEMPLO 64 N»M-Dimeti i -2-C5-(b-<3-(4-aceti 1 aminobenz i 1 )~í .2,4-oxadiazol)-do 1-5 - ijjet.il a m i n a. 0 aalat o. Hetnihi d r a to» 0 sal OK slato he mi hidra tos p = f . 98-102° c, és$ô OA g 4-, W <| H, / g N, -í ~? X O 3 48. C 24 H77Mfr07 . C 2H2°4= C, 60 jíj- ‘ 5 H, s 8/ 5 N, 13,51%) 5 $ (360MHz , D „0 > 2 5 o jU j -y—y i i <6H, S , ’Ί? de Ch%_ ). o 99 < 2H 3 t, d = 7 3 6Hz 3 t, J 6Hz Γ 3 w H2:’ 3 3 = 89 <2H g *» 3 uH,-j p 4, -“í_j ÍO l Ζ.Π <1H, dd ? •J = 5 e 8, 4Hz, Air -H> ; 7,10 í 2H, d 5 J “l f , ^ H q d. T = 8 ,5H ;z, Ar-H) ? ^9 23 (1H, s, Ar-H) = 8,4Hz, Ar— H); 7, 41 {1H, s. Ar-H ). EXEMPLO 65

Cp (Encontrados·: 0 5 6Ho0 r eq uere 11 ( 3H, s, CH^)í st “?* 9 ·-* j ,25 (2H. 3 3 g CH7) ; 7, Qt - 8, 5Hz 5 i Ar—H)| 5 / * 7:9 ( ;iH, d, i N , N~D imeti 1 -2- C 5- < 5- (5- < 4---me ti i am i-nossu 1 f on i i faen z i 1) -1 .2,4-0;<adiazol > iimefcil ?-iH—indol—3—il Detilamina. Onalato. 0 sal oxalatos p.f. 16Θ-1ό4°0ρ iEncontrados: C,, 54,89; H, 5,48; N, 12,76. C^H^N^SO^. C^H^-N^SO,. C^R-.CL requere C, jL-J? sLJ vJ O Ζ,-J i./ ϋ O j£. 4 55,24; H, 5,38; N, 12.88%).

J EXEMPLO 66 N,N—Diroefci1-2—E5—15-(5-(4-carbamoi1aminobenzil) —i ,2.4~o k adi a z o 1 )-ilmatil )-lH~indol-3-iljetllamina. 0«a 1 a to« Monohid ra to. 0 sal monohid rato s p.f. 176— 177CtCp Ctncontradoss C5 57 ,10; H, Ó ^ %*4 n N, 15,97. C.w •b,; N / 0.-,. C.-j-i-Jj.. 1,0H.-.O requere C, Q ώ ώ ^ 'τ * ώ 57 H, 5 3 74 3 N, 15,96%). Λ .ο' EXEMPLO 67 Ν, M-DiiTieti I-2-C5-- < 5- < 5--- < 4-meti isul f pni 1 aminobeny.il — 1 »2,4 ~o x ad i a z q I ) iliTjSt.il) - 1H -- i n d o 1 - 5 - i 13 e 111 a m i. n a - Oxal-ato,

J 0 sa. 1 0 ;<a. 1 a to s ρ... f . 156—159°C; (Encontrados5 C H, 5 9 35 3 N, 12,70? S, 6,13» C_H^7Nl_S0.T . C^H.,0. 05 25H^0 C, 54 978; H, 5,43? N, 12,78; S, 5,85¾). EXEMPLO é8 Μ„ N-Dimeti 1 -2-L5- (5-·< 5- i 4-N-meti icarbamoi 1 f eni 1 )-l „2,4- dκadias D1) i 1 metil ) *“ 1H—indo 1-3-Í13 eti la .mina . Oxalat Ou Hemihid iJ“tó tlO s 0 5tí 1 O Mã lato h emihidr ato 5 o„f B 205-267 °C 5 (Encontra- dos 5 C, w*Q - ·' 5 65; H 9 =; 71 » w íj i ã. a N, 14, C Γ·: 7j .-r ,04. 0,514.,0 requere !****- CT Ό T«! * ' * 5 · ^ *. H , 5,62? M, 13, 94% ) ? $ i 360MHz, Dú-,0) 2,83 (6H, s, 2 de CH,) s JL· a 89 í 3H, s nu α c Lít 1*^· 3 9 01 (2H ÍJ i- *1 ij - 7, 6H z, CHu, 5 ? 3,29 <2H, t, J = 7,6Hz, CH^) ; 4,14 Í2H, s, CH,.,); 6,98 <1H, d, ϋ « 8,4Hz, Ar-HJ; 7,19 <1H, s, Ar-H); 7,34 ílH, d, J = S,4Hz, Ar-Hí; 7,44 ÍlH, s, Ar—H)? 7,60 <2H, d, 3 = B,4Hz, Ar-H); 7,68 Í2H, d, 3 = 8,4Hz, Ar-H),

J EXEMPLO 69 N, M-Dime ti 1 -2- C a- (5- (3 -ace til am inome ti 1 -1 „2% 4—o xad ias o 3.) — ilmetil) —iH-indoi--3—illetilamina. Succinato. Hemihidrato* 0 sal succinato hemihidratos puf. Í65C’C? (tncontradoss C, 56,945 H, é,'71 ? N, 14,57»· C,©,.4H?0 requere C, 56,62; H, 6,44; N, - 15,01¾); « í360MHz., D^O) 2,04 (3H, s, CH^) ? 7,3Hz, CR-Js 3,48 <2H, 2,92 (6H, s, 2 de CH* >; 3,23 <2H, t,

Μ.N-Diffleti1 -2-í5-< 5-< 3-carbamoi1meti 1-i,2.4-ox ad iazol)· ilmetil > —IH-indol—3-il3etilan>ina» Oxalato» 3,8Θ <2H, s, CH-Os 4,43 Í2H, s, CH.-J t 7,22 C1H, dd . - - j£. ‘ * * Z ‘ *

J t, J - 7,3 Hz, CH.~,> 9 \ jilH a S 3 CH,); 4, 46 / -“~i \ jL H, s; p CH.-J 9 7,21 {1H, dd= J = 1 5 6 e 8 ,4Hz, Ar—H); 7,35 (1H, s, Ar -H) ; 7,51 ( 11 H, d J = ; 8,4142^ Ar-H); 7, 63 (1H, s, Ar -H). EXEMPLO —r .··. / 'O M, N- Disneti 1-2-115-( 5*"* í 3-meti1su1foni1aminome ! t i 1 *·“ i ,2,4- axad X cl z 01 } iImeti1> ~~ i H-indol-3-ίI3 etilamina. Qx al ato, Hemih id ra to „ 0 sal osí :al ato hemihidr a to s p» f, 148 1 5@ C-p; | \ (En contra- dos: p A7 9 t * 5 9€í 1 H, 5 „52; N, 14,3 "7 f* U w175'23 !LSO-, t Γϊ a X-í-j—J W & 5 6Ho0 requere C, 4/5 /15 H, 5352| N, 14, 64%). EXEMPLO 71 :t«_ „ ) p (Ene ontr ado S! C, 9 C C._r-LO. £. z 4 ) re íll d 0" re c, D^O) 2,90 (6H, 5, 2 de (2H, t, u ® Hs 3 CH, 2>; “t-y CiH, dd , «J = 1,6 e 8,4Hz, Ar H)5 7,34 (1H, s, Ar-H); 7,51 (ltt, d, J = 854Hz5 Ar-H); 7,63 <1H, d, J * 1,6Hz, Ar—H). EXEMPLO 72 N,N--Dimetil-2-C5-<5-(3"mgfcilsulfQniIa(ninabenzil )-l ,5,4-QKadiazol)íImeti 1 ) —1H— indol-3— il3etilamina. Oxalato. 0 sal oxalato: p«f. 95-97eC (EtQH/Et^O)s (Encontrados: C, 55,28; H, 5,58; N, 12,72%. C^H^NgSQ^. C2H2Q4 requere C, 86

*zez i A * J j! iT J H 5 , ,55} N, í •íL $ 86% ) s 5 ( D„ 0) 2,86 Í6H, s, NP > ? 2,87 í 3H , S , MbSO^)} .Jl ,13 (2 H, t , j * 7 ,3H ii. í| Cí-L,) p 3,3' 9 (2H, t, j = 7,3Hz, CH 2>; 4,03 í 2H, —* 5 CH2 \ * n / ? Tj| 31 ( 2H, s, CH„)} 7,07- ** ·- SJ 14 (4H, m i i ArH L„j', « y vQ- 11/, / j i.7 7^ 34 (2H , l?i. Ar- H) B ”7 ? ^ ,43 C1H, d, . J = 8; 14H - s Ar-H)p 7 rv SJ ’~J J_ (1H, s. Ar -H) u EXEMPLO 75 =! 4~OKadiazol >- IMsN-Dimetil— 2-15-(5-- (5-(5-acs;tiIam±nofaenzil )-l» ilmetil) -IH-indol—5~i 1 Jeti lamina« Q;; a lato » / 0 Sã X U ?{ d 1 'ui L U M jJ « T B / 7 D °C (Et0H/Et?0); (Encontrados!? U n 61 79» W A jj / ώ jj H, D 3 02 | h 5 13, £30 1 C24H27] Nç.0o» C7Ho04 requere C, 61,53 p H, 5,76 p i 4, 13,80%). EXEMPLO 74 M.M—Dimetil—5—Ca—(a-í3— (4—carhacnoil f eni I )~i ,2,4-o>;adiazal ) — ilmetil)--IH-indol-5-i 13etilamina. Oxalato. 0 sal oxalatos .p.f·. 21 , 38 p N, 14,23» Ο^Η,^Ν^Ο,, » 1 « hj 14,08%)» 219°Cp íEncontradoss C, 59 (C^H^CL) requere C , 58,91ρ •-J « H,

J EXEMPLO 75 , 4-o:<adiazoI) - N. M-D iras ti 1 -2— L 5- ( b- ( -5- < 3—c ar harao ilfenilí-1, ilmet.il)-IH-indol-3~i 1le ti. lamina» Oxalato» H, 5,41 p 14,33%)» o sal oxalatos p.f» 1θ9-1Ι1°0ρ N, í 4,4Θ« requere (Encontradoss C 5 59 5 5Θ| H 5 C, 59,46} 5,20} N,

J

J

Qxauiazo 1) ilmeti 1 )-ÍH-indQl-3--ii Jatilamina., Qxaiato. 0 sal oxalatos p.f. 213- "'*7Í5°r^s (Enrontradoss C, 55,03; H, 5,91p N, 12,44= . 0,4 (Et^O) requere C, 54,98; H, 5, 59? N, 12,52%), EXEMPLO 77 N.,M - D i me l. 1,1 - 2 - C 5 - (5 - (-3- (4-me t i 1 am i nossu X f on i 1 me t i 1 f en i I ? -1,2,4-oKadiazol )ilmetil )-lH~indol-3—il 3etilamina= Oxalato. 0 sal oxalatos p»f. 19ã~í92°Cs (Encontrados! C, 55,Θ3; 4 , 1 2 36 = i. i 55,11; H, 5,69? N, 12,36%) H, 5,77} N, 12,36= . C„RJJ,, 0,5 CEtOB) requere C, ZO j£./ %J θ’ N«N-Di met i1 -2- C 5- < 5· 1,2,4-oxadiazol )ilm· 0,3 Hidrato, EXEMPLO 78 (3—< 3—meti1amlnossu1fon i1meti1fen i 1) — til )-lH--indQl-3-il 3-eti lamina, Oxalato» 54 34 a H, 5,41; N, 1 O A*S , j. ·»— sj wu t; w 3 5 c, 54,69; H ΛΤ, » , , τ·_* , N, 12 s? CH^> j o 87 Í6H, s, 2 3,4 •3 (2H, t , J =· 7,5H 3 CR, ; ) 5 3 2 (1H, d , J = (1H 1, d, J = 8,4Hz, A r- H) Ar- H); 7, 90 -7,92 ( 2H, ffl. 80 = r l~r~t jl—· 3H2 N SQ * "*3 ^ a c 2H2°4 76; c w ji έ) 3 01%) 9 3 δ ( 360MH de CHt- > , 3,17 ( 2H ? t, CH? >5 4, 4.-~> f 3 cr , CR 8,5 Hz, Ar —H); / ~"T 0 (ÍH 7 3 D·-1 -^.“7 * ? 57 ( 2H m , Ar—! Ar-H) &, 381.-,0 requere 5 Dr-,0) 2,69 i3H5 .C. = 7 , 5Hz, CH,); >5 4?48 (2H, S; s, Ar-H)5 7,49

Ar-H); 7,63 (1H,

EXEMPLO 79 N.N~Di<netil— S—E5— (5-(3~<4-afflinossulfonil<netiifenii )-l „2,4— oxadiazoDilmetil)-lH-indol-5-il3etilamina» Oxalato, 1.5 Hidrato, 0 sal oxalato hidratos p.f» 210~212OC; \Encontradoss C, 51,72? H, 5,43; N, 12,49. C—H-J^SQ,. C,Ho0.. l,5Ho0 requere C, dwrim >lm>J %mí V* *· ώ « 51,76; H, 5,o45 N, 12,39%) ·

J EXEMPLO 80 N, N-Difnet i.1-2--C 5- (5— (3- (4 -d i me t i 1 a mi n os sh 3. f on 11 me ti if en i 1) -1,2,4— oxadjazoi) ilmetli )-lH-indpl-.á"i 1 3etilamina,

Oxalato. a,35 «f

Hidrato, 0 sal oxalato 0,25 hidratos p.t« 208-210°C5 (Encontrados·, C, 56,635 H, 5,74; N, 12.91, C-?4H29N5SÍV 0,75 <CoHo04) o,25Ho0 requere C, 56,76; H, 5,79; N, 12,98%). EXEMPLO 81

J N.N-8iffletil-2—^5-(5-(3-t-butiloxicarbanilaminometil—l.2^4-oxadiazol )-lH~indol-5-il letilamina, Oxalato, 0«25 Hidrato, 0 sal oxalato 0 5 25 hid rato « p. f . 155—156°C5 (Encontra- doss C, 54, 64; Hr. 6,16; N, 13 **n* gf 3 ‘-'t * c tM A H h | fi í * 9 <0,U, aL jL o4). 0, 2smo requere b 5 54,64; H, ó, 24; N, 1 3,56%); 5 (360MHz, D20) 1 3 38 (9H , br 5S 3 CH-,) « O 9 ***5 91 Í6H, s, 4. de CH-..) .Jl 5 3,21 Í2H, t, J =2 7,4Hz, ch2 ,> 9 ·> ? 47 Í2H, *. V 9 J = 7 ,4Hz 5 CH2); 4 ,31 ( 2H, br 3, CH 2 > 5 4, m ( 2H j íã 9 CH^>; £. 7 5 20 Í1H, d 9 J = 8,4Hz, Ar~H); 7.34 <1H, Ar—H) a “7 5 · ? 49 (1H , d, J 8, 4Hz , Ar —H) ; 7,63 <1H , s, Ar-H).

EXEMPLO 82 NM-D i me til -2-15·- (5-· < 3- < 2-1 - bu t i i dk i c a r bon ilaminoletil-1 n2e4-QKadia£Ql) il me til)-IH-indol-S-il 1-ati lamina, Oxalato, 0,55 Hidrato·- 0 Stól oxalato b OS a a-, t_/ 1 ti d ra Los ρ = f „ 137— Í42°C, (Encontra- dos s t; ? 56 , 641 H 5 6,84| N 3 13 3 69= ^ 4 HerO-ç = Ο,Η,Ο.. e,2Ho0 '··»* i uj —Γ X. i «£*» requere C a Í36 3 04· q H ! ; 6 3 64 η η 13,81%)=

J EXhMPLU 83 N,N—DimetlI-2-C5-(5-(3—aminometil-1 ,2·, 4—oxadiazol) ilmetil)-iH— in d o i-3~il 3eti lamina., Qxalato,,

Pr epar ado a partir do ExempI 0 81 u 5 cindo 0 ρroces 5Q cfescr ito par & 0 Exemplo 55=, 0 Set 1 „ . .. „ ’ . .{. KJ Λ tó X ato ... u: p ts I ti a ts 109- -11 k r:'C s m /e -r- - ,=.,+ < M + 1) 5 $ \ 60MHz 3 D„Q> 2 ,92 {6H, 5 5 .ti. de Li hLr> ? ‘-1: OíX A- * (2H, L R J = 7 5 3H z 3 CH.-j) f 3 3 5Φ í 2H, t, J — 7 s 3Bz 5 CH ' 5 4,3 / í 2H, S, CH.-; > ? 4 3 48 (2H ? s5 CH,-, ; » "7 VT (ÍH = d5 3 " Q, 4Hz 3 Ar -H> 5 7. *7* / a «—«Ui UH, S -t Ar-H) a ~y [i - :i 53 (1H, dg d ™ 8,4Hz 3 Ar -H)-j 7, 67 5 3 Ar- -H).

EXEMPLO

J N=N-Di met i1-2-£ 5- oxadiazol)ilmetil \ u- -w- _ndol-3-- arbonilaminoetil—1,2,4-•i 13etil am in a. Qxal a t d »

Preparada ; a partir do descri ta para 0 Ex émplo 59 = Foi 13 2-13 “v j— ví Lr S (Encontr 'adoss 3,50p C'2 H0Q/1 •sL. *T F"0 QU.Sf^E* Lí g 53,67 % H, CT “3* tJ a O *25 oC. 3 90 ( 6H, s, 2 de C :H3)5 3 ,21 C 2H 3 t. J = f 5 4Hz, CH.,); 3 3 66 Í3H 5 S 5

Exemplo 83 usando d processa preparado o sal oxalatos p»f« Hç 5 = 62? N» 15,46= C, e la zo -j « l\j ·? * * 5 15,65% 5 3 S <360MHz3 0^,0) .u 1 L g Ú = / , 4Hz 3 CPL,) , 3,4ô (2H 3 CH3) 1 4,29 (2H, s, CH2)s 4,4Θ

Μ. Η—D i me t i 1 —2— í 5— ( '5— C 3—14N—d i me t i1ami n orne til —1,2,4—oKad i a z ο I i1metil)-iH-indol-5-il3etilaroina, Succinato HemihidratQ. >

J

Preparado s partir do Exemplo 83 usando o processo de dimetilaçlo em N descrita para o Exemplo 2» Foi preparado o sal succinato hemihidrato, puf» Í35-137°C? (Encontradoss 0, 57,835 B, 7 9 19? N, 15, 1 Í3 tí 5-/ u ·— 18 n25r ^0« 1,1 0 (C.H,0 *í 6 4} y , οΗ.-,Ο requer e C, 57,69 5 H, 7, N, 15,02%) . 5' < 360MHz, D^O) 2,86 <6H, s. 2 d e CH-, \ a * *t 2,94 { 6H 5 » jC. de CH.,) | —T . ·-> 9 s:a b Í2H, t, J = 7 ,4Hz , CH,-, f ? 3,51 <2H, -t. , J = 7 5 4Hz , CH \ „ / 5 4,38 < 2H, s, CH.-,) | 4,51 (2H, s, ChU> 5 7, 25 í1 H, d, J = 8,4Hz, Ar —H)| /, 38 (1H, s, Ar-H) ? /5 54 <1H, Ο tj J = 8; s 4Hz, Ar -H) it 7 ? ^ 5 70 C ! H S , Ar- EXEMPLO 86 -metiIsulfonilamino)eti1-1 .,2.,4-

J oxadiazol)ilmetil>-ÍH-indol-3-ii3etilamina. Oxalato, Preparado a partir do Ex emplo 82 u· des L_ Γ itos para w. pr*tefpÃ(*"3ÇttítJ do s E K s mplos 55 e ; sal O xalatcs í ' 63—164°C (álcool isopropí1 ico/ét' C, 49 70 * g f 5 Hg vi ,74? N, 14,37» C 1BH 25 ;N5S°3 « H, 5 r. 65? Ng 14 ,54%) S (360MH '2, Dn rO) Oft J&m r / V (6H, <3H s, C R 2,96 <2H, t, 3 = 65 4Hz, CH2); 6,4Hz , CH \ a *3/5 Tf ,44-3,49 (4H, ffl, da CH.-,) ? 4,40 < 1H 1, dd 5 7 —, u — 1 ,4 e 8,5Hz, Ar -H )p "j / R 34 (1 H, s, í 8,5Hz, Ar~H)3 7,62 (1H, s, Ar—H) ido os processos roí preparado o ? ? (Encontrados: requere C, 49,89 2 de CHyH 2,92 CH0>; 3,21 <2H, t, J = fc. X EMPLQ S/

• C3~etoxicarboniIaminolpt11-i ,2,,4- d esc ritos para a preparação dos Exemplos 14,62 14,62%) C„.Ji -Οχ tf 2/ o , :aIato, isando os processos 60. Foi p reparada o 54,90; H, 6 3 29, N, 55,15p H,, 6319§ N,

J EXEMPLO 88 M,N-Simeti 1-2--15- ( 5-- (5—f eniIcarboxamiriometi1—1 ,2,4-oxadiazol) ilmetil)-lH-indol-3-iljetilamina» Succinato» Monohidrato»

Adicionou-se cloreto de benzoiio (€),14 ml) a uma soluçSo do Exemplo 83 \0,35 g, 1,2 mmol> em THF <10 ml) e piridi-na (Θ,Ι ml) 3 a -2Θο0.. A mistura foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante 16 horas antes da remoção dos solventes e cromatografia sobre gel de sílica usando CHo01o/EtDH/NH_, (6Θ u 8 s 1) como eluente. Foi preparada o sal

2L. j£. O

J succinatos ρ,,f72-74°Cs (Encontrados;·; C, 60,70; H, 6,14; H, 13,76, 0,8 (0,,8..0.,), 1,05 H.-.O requere C, 60,77; H, si-Ji SL-.J 2Í *í· & M* ' ^ .... L· **>“? « fU 1 T SÇ^JV \ w ^ »5 s Η q i, «,* = Wi£m /« / b EXEMPLO 89 N, N-Dimeti 1--2-15- (5~(-oxadiazol) ilmetil)-· 1H· -(2~fenilcarboxamidp)etil-i,2,,4--indo1-5-illetilamina. Oxalato„ descritos

Preparada a partir do Exemplo 82 u.sando os processos para a preparação dos Exemplos 55 e 88, foi preparado o

EXEMPLO 90

NiN-D1mg ti1-2-C 5-(5-(3—(2-n-f eni1car bamoiIam i ηo)-etil~l ,2,4--oKadiazol /ilmetii ) —iB~indol-5™il3etiIamina·, Oxalato., 0,3 Hidrato.·,

J

A uma soiuçSo agitada de n,n—dimetil—2-E5—(5-(3-(2-smi-no)etil-l,,2, 4-oκadia:·:αI Jilmetil >~lH-indal~3~ilJetilamina (Θ, Í5 13, Θ,47 mmol) em CH^Cl^ <10 HL) a @°C' foi adicionado isocianato de fenilo (56,β ui, €*,5 mmol) gota a gota. A soluçSo foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante i hora antes de se remover o solvente sob vácuo e de se purificar o resíduo por cromatogra-fia sobre gel de sílica fazendo-se a elu.içao com CB-C1/MeOH/NHL doss C, 59,10 preparado o sal oxalato. P R , R 1 -' 1 í6=2°Cs (Encontra— H, 5, / /; N, 15,67„ CL, 0„. 2U 0 2 ^ = 0,3H-0 15; H, 5,84 ? N, 15,92%). EXEMPLO 91

J M, N-Dimetil-2-C5- (5-(5- (2-M- buti 1 carbamoi 1 amino)eti 1 · 1,2,4-OKadiazol ? ilmetil )-lH-indal~3~il3etilamina. Oxalato» HemihidratOu

Preparado a partir do Exemplo 82 usando os processos descritos para a preparação dos Exemplos 55 e 9&, usando isócia-nato de butilo. Foi preparado o sal oxalato hemihidratos p.f. i35— 14£J*C ; (Encontrados: C, 56,21; H, 6,99; N, 16,27. •iliai. Li 0,5H.-.0 requere C, 56=,355 H, 6,90; N, 16,43%)

\

EXEMPLO N"Hetil~2~L5~<5-(.3~aroino-Í = 2 - 4 ~ ο κ a d i a ?. ο 13 ilmetil )-lH-indo1-3-i13eti 1amina- Hemissuccinato- Bemihidrato» 1 » N-iíen z íl-2-L 5-c ar bog to s< ime t i 1 ~ 1H- i ndo I -5-i 13 s 11 i a /η i n a

ft uma solução de 2—tS—carboetoximetil-lH—indol—3-il3-etilamina <2,8 g, 11,37 mmal) em EtOH <43 ml) adicionou—se benzaldeido destilado recentemente <1,21 g, 11=37 mmol) e a solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 22 horas» NaBH^ <0,43 g, 11,48 mmol) foi adicionado fraccionadamente durante 1(3 minutos à temperatura ambiente e ítr jtu r a resu11an te foi agitada durante roais &,5 horas antes do solvente ser removido sob vácuo» 0 resíduo resultante foi misturado com água C2© ml) e acidificado com HC1 IN <30 ml)» A mistura foi então basifiçada com NaOH 2N e extraida com EtOAc <4 x 7© ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (50 ml >, sacas e concentradas» A cromatografia do resíduo sobre gel de sílica

J fasendo -se a siuicão c om Ch' C l_,/EiOH (90:10) deu oriaem B.O 2 i*. produto do titulo (2,78 Q ? 73%); § (3ó0 MHz, CDC1T) 1 ,25 <3H, t, J = 7» 1Hz, CH-τ); 2,98 <4H» s, 2 ... * de CH-,) S 3568 (2H, s, CH,.); 3,81 <2H? s, UH,,)5 4,14 (2H, q, 3 = 7,IHz, CH0); 6,98 í 1H, d, J = Am JJ Jm) 1 i- JJ Ar-H)| 7,11 (1H, dd 5 J = 1 =,6 e S j 3Hx, Ar —H) 5 7,20- *7 ,} (óH 5 m, Ar-H > g 7,49 C1H, d , J = 0, 7Hz , Ar-H)s 7,99 (1H, br, & e indole N~H>» -c a r boe t ox i roe t i 1—1H- i n do 1 il3etilamina. A uma solução agitada da amina precedente <2,/ g, fflinol) em DMF anidra í80 ml) foi adicionado K^CO-,. (2-.,06 g, 8,02 14-92 94

8 5 67 mmoI)» A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas antes de se adicionar H,_t0 (150 ml) e se extrair com EtOAc (2 x 125 ml)» As soluções orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (50 ml)? secas < Na^SCr) e concentradas» 0 resíduo foi purificado por cromatografia luminosa eluição com CH^CI^/EtDB (9 sobre gel de sílica fazendo-se a 10)» 0 produto Ci57 g, 61%)s foi j obtido sob a forma de um óleo incolor; S \ 25Α!1Ηζ » CECl-^-) 1 ;125 (3H» r, J = —r l j 1Hz 5 CH-,) _sr h 33 (3HS s, CH,») s 2 - /1- 2,78 ( 2H5 ms CH,;,) .-¾ st j£. t -3 ? 00 (2H, m» CH,) j 3 3 6€? < 2H 5 S 3 ! CH,J 5 3.368 < 2.H 3 CH,) n & 3 ^ * ,15 < 2H, q 5 J — “7 i s 1Hz ? CH,) s 6399 C1H 3 br ss Ar—H) 0 7 311 ( 1H, dd ; = i ,7 e 8p4H rí. ^ -H); 7 5 23—7 3 36 í 6H 3 m5 Ar-H) a 7 3 41 (1H ? s, Ar- -H > S 7»93 uh, br s , indol e N-H). •7 N -He ti 1-2- C5~ca rboetox imetil-lH —xnd oi- i 1.1 e t iiami n a

J

Uma solução da benzilamina precedente íí5& g> em etanol (140 ml) foi hidrogenada a 1 atmosfera sobre 10% de Pd/C (1 g) durante 1 hora» 0 catalisador foi removido por filtração» lavado com fctuH (2 x 5Θ Π5 1) e os solventes foram removidas sob vácuo para dar origem â N-metilamina do título <1,12 0 >P S ( 250HHz, CDC i., > 1.25 i 3H, í_ rj J = 7 31 Hz 3 CH__) p 2 , 44 (3H 9 3». CH,); •~y «*í- 5 O -* _OO U/U.* jL. t; / 7 (4H 3 m, 2 de CH, i μ 3370 Í2H* sP CH,)p 4»15 C2H? q 5 j = / j iHz CH,)p 7302 (1 jL. H t. d 3 3 - 23OHz 3 Ar-H>; 7,12 (1H, dd, J I 5 w 15 8,4Hz, Ar-H); 7,3 0 (ÍH3 d 3 J = 8 34Hz 3 Aí—Η) h 7 3 52 (1HS 53- «i Ar—H) p 8?08 <1H, hr s? indole N~H>» 4„ M"Hetil-2"-C5"(5-(3-aminQ-l .-.2»4-oxadiazol )il metil )· lH-indol-3-i1Jetilamina. Hemissuccinato» Hemihidrato=

0 composto do título foi ca r boe to x i me t. i 1 -1H - i ndo 1 -3- i p Γ* 0 p 3. Γ* 3. O Li 3, p-S f 13etilamina e ti Γ

Qg de N-metil-sulfato de

S3Q λ

hidroxiguanidina tal como foi descrito para o Exemplo 6« Foi preparado o sal hemissuccinato hemihidratos p,f = 75-79°C 6, ai <Et0H/Et„0); (Encontrados: C, 55,64: C, J^O» 0,63 (U.H, 0 > , 0,1.3 (C.-,Η, 0) „ 0,6H„O requere C, 53,505 14 1/3 ' 4 a 4 ' / é · £ ^ · ·' H„ 6,32 5 N, 19,19%): S (36ÔMHz, D.-DMSO) 2,47 C3H, s, CH-.)? a ‘ -3 2,,87-3 «&0 (4H, m = 2 de WH .-5) 5 7,01 (1H, dd, d 1,8Hz5 Ar-H)? 7,31 í •i ! 1 1 rí 10,89 <1H, br s, N-H ir (ÍH, d, J = 8,3Hz, Ar-H> % 7,48 C1H, s, Ar-H)

vJ EXhlIPLO 93 _ ψ N,.N—Disnsti I-2-E5- (5-(-3- ( 4- ~butiloxicarboni 1) piperazin 4-oxadiazal)ilmefci1>—1H—indol-3—i13etilamina. uxaiato.

Preparado a partir de 4- -butiloxícarbonil-piperazina amida oima e N,N—dimetil—2—(5—carboetoximetil —1H—indol—3—il )e— tilamina usando o processo geral. Foi preparado o sal oxalatos p.f. 179—180°C; (Encontrados; C, 56,48¾ H, ím . 14,B7, 0 .&» i C ,-sH ._,0 η } requere w *j ww *} ww sj i í = U* r, Wa. 1 N, 14,94%)? S * 5 44 <9H, s, 3 de CH^j. ) ρ 2,89 (ésH, s, 2 ds CH-j)? ç a = 7,3Hz , CH,~.) | 3 5.30-3 3 33 < 4H, ffl, 2 de Cl-U)? 3,20 í 2H, t. 3,43-3,48 Í6H, m, 3 de CH,) 5 4,25 (2H, s, CH?) ; 7,18 (ÍH, d, J · 8,3Hz, Ar-H) 5 7,33 <1H, s, Ar-H)?, 7,49 tiH, d, J = 8,3Hz, Ar-H) 7,6Θ (1H, s, Ar-H),

EXEMPLO 94 Μ„N-Dimeti I-2~ C5- (5- (5- (4-meti 1 aulfoniI'? piperazin-1 .,4-11--1.2,4-oxadiacoi )i 1 metiI )-ÍH--lndPl-5-illetilamina. Oxalato»

Preparado a partir do Exemplo 93 usando os processos descritos para os Exemplos 55 e 56. Foi preparado o sal oxalato s p.f» 191—192°C? (Encontrados? C, 56,56? H, 5,7©? N, 15,78. S0_. C,~H.-,0^ requere C, 56,56? H, 5,79¾ N, 16,*38%) ; S ,ri'7-;0)^2f89 (6H, s. 2 ’ de CH_) i 2,96 (3H, s = CR, } ? 3'17- (OtowlriZ, L>t2 ' ' a -3 ' -3,25 (6H, m, 3 de CB^)? 3,4©-3,49 (6H, m, 3 de CR.,}? 4,24 (2H„ s, 7,16 (1H, d, J = 8.4H2, Ar-H>? 7,33 (1H, s, Aí—H) ? 7,48 íiH, d, J = 8,4Hz, Ar-Hís 7,6© (1H, s, Ar-H) „ M,N-Dimeti12-C5-C 3-(4-mstoxicarbonil)pise razia---1,4-il-l,2,4-oxadiazpl)ilmetil)-lH-indol-3-i11etílamina» Oxalato,, 6,2 Hidrato»

Preparado a partir do Exemplo 93 usando os processo? descritos para os Exemplos 55 e 59= Foi preparado o sal oxalato; p.f. 2©4~2650C? (Encontrados? C, 54,41? H, 5,81? M, 16,51= C71H^gNA0^. C.?H^t0^» ©,2H.-~t0 requere C, 54,58? H, 6,©5? N, 16,66¾). EXEMPLO 96 N.N-Diffletil-2-[5-(5-(5-(4-N-meti 1c arbamoi1)p ipera zi n-> 4—oxad iazo 1) i 1 met i 1) -1 H~ índo 1-3-i i 3 e t i 1 am i n a.

Oxalato. ©„4 Hidrato»

Preparado a partir do Exemplo 93 usando os processos descritos para os Exemplos 55 e 58« Foi preparado o sal oxalato; 97

Θ,4Η„0 requere C, 54,30? H, 6,30? N, 19,137.) p.f. 193-194*0; (Encontrados: C, 54,27; H, 6,24; N, 19,22 21 . EXEMPLO 97 N«M-Dimeti 1-2-C5- (5-(5- (4-aceti 1) algarasin-i , 4-i 1-1,2,4-oxadiazol )ilir.gtii )-lH-indal-3~il 3etilamina» Oxalato, ên~: Hidrata.

J com Ar._n da intermediária derivado da Exempla 93 preparado usando o processo descrito para d Exemplo 55. Fqi preparado o sal oxalatos p,f, 196-197*0; (Encontrados? C, 56,@7? H, 6,05? N, 16,91« C„H_0N, 0.-, « CoH._.0„ „ 0,3 H.-,0 reauere C, 56,16? H, 6,27? N, i õ ^ z ^ 4 ’ ώ * * 17,08%)« EXEMPLO 98 NN-D ime til -2- L 5- (5- (3- (4—tne ti 1 su 1 f on i 1 am i nome t i 1) -fenil-i,2,4-oxadiazoI) ilmet.il )-lH-indol-3-il3etilamina. Oxalato. Hemihidrato.

J C^H^NgSO^. C9!-L..,04. 0,51-1.,0 0 sal oxalato hemihidratos p.f, 196—198°Cs (Encontra dos? C, 54?16? H, 5,65; N, 12,51. requere C, 54»34? H, 5,47; N. 12,67) - 98EXEMPLO 99

Μ, N-Dimet i1 -2- í 5- (5- < 3- f en i 1 su 1 f on i 1 ami nomet í 1 -1»2,4-Qxadiazol?ilmetil)-~iH-indol-5~il 3eti lamina. SesQ u i o x a1a to. 0 sal sesquioxalatos p.f. 52,16; H, 5,15; N, 12,26. C^H^N^SO. •Wjâ· d*W Imí 52,26; H, 4,91; N, 12,19%),

88-90 °C ; (Encon trados s 1,5 (C„Ho0á) requere '·? jíL j£, *T C,c, EXEMPLO 1ΘΘJ N.N—Dimetil—2~C5—(5-(5—N—benzilamino—í«2,4—oxadiazol)-ilmetil >-lH-indol-5-il 3etilamina. Oxalato. 0.25 Hidrato.

Preparado a partir de N-benzilamino amida exima e M,N~dimetil~2~(5—carboetaximetil-lH-indoi-S-il>etilamina usando o processo geral NaQEt/EtGH». Foi preparada o sal oxalato: p.f, 14.93. 168~169°C; (Encontrados » 0 5 251-1,-,0 requere s C, 61,20; H, 5,89; N C, 61,33, H, 5,89, N, EXEMPLO ΓΘ1 C^H NQ,

J M,N-Dimeti1-2-E 5-(5-(3™pi riri-S-i1meti1-1.2,4-oxad iazo1)-ilmetil >-lH-indol-3-il3etilamina. Diclorphidretp. Monohidrato.

Preparada a partir de pirid—S-iXmetilamideaxima e de NN-dimeti 1 -2- í5-carboetoximeti 1—1H—indo 1 -3-i 1> eti 1 amina usando o processo geral. 0 sal diclorohidreto monohidratos p.f» 150-152*Cs (Encontrados; C, 56,02; H, 6,01; N, 15,01. C^H^NgQ. 2 HC1. Ho0. 0,1 < iPA} requere C, 55,81?, H, 6,11; N, 15,28% > » li*. 1 EXEMPLO 1Θ2 M, M~D i meti 1--2-- L 5- (5-(3- (6--ffietoxi ) pi rio—3— II me til—1 ,2.,4-QKadiazQi. )-íH-indol—5-i 1 liatilainina, Usalato» Θ,25 Hidrato» requere L-, ! Ba I d: Malato -*? Λ b Lf 4—“3 4 l t «j ·_! , l v, 59,31p H, 5,7' 0? H, 14,41%) \ b»i ίν,ΟΠ Lí ci dos3 C, 59,24? H, 5,70? N, 14,19, C J-ÚO, „ 0,25 KJ3 xl V.Í *»í

J EXEMPLO 103 2-Ca-(5-<3-<4-Acetilareinofaenzil >-·! ,2,4—axadiazol ? ilmetil)-lB—indoi-3-iI3etilamina« Okalato » 0 Sã 1 oxalatos P-f- 140*Cp v-V 4 wO 4 1 1,, 13,81 í5°2. C2H2°4 59,65; H, 5,75 g N, 13,85% ,) , 14tí°C? (Encontrados» C, 5v,6típ H. s,6 \ C.^H.-OH) requere C, EXEMPLO 104 2--E5-- (5-(3-(4-netilsulfoniIafflinobengil >-l B2„4-oxadiagol )-ilmetil)~lH"indol-3“illetilamina, Oxalato,

J H. ,©/ N, 1 oxalatos p»f, 110— l 12 :“'C 12,77 p S, 6,14» r ‘~21 H23N: () requere C, 52,465 H, 5,©1 ? N, 12,6? 1,25 (G,,U,0,> 0,3 70*/ ^

Os Exemplos 105 e 106 foram preparados por rsacção de 2-E5-í2-carboetoxi)etil)-lH~indol-3-il3etilamina com a amida exima apropriada.

1 00 — 0 sal oxa .latos P.f- Í2Í~Í270C? (Encontradoss C3 09,09? H s[ ϋ ^ OÒ íj M, 1. o 5 54 5 1,3 íC., 5 requere C, 59,07? H, sL· ji. t 5,34s N, 13, 45%) » EXEMPLO ΙΘά

J 2-C5-(2-(5-(3-(4-Meto>íibensil )~1,2,4-q a d i a z o 1) il )etil )-IH-indol-5-i13etilamina. Sesquioxalato. 0 sal oxalatos p.f. 13ó-138c‘C| (Encontradoss C, 58,70? H? 4s855 W, aí 9€50,. » '1,5 CC^H^O^) requere C, 58,94¾ H5 4995? N, 11900%)« . EXEMPLO 107 N«N-Dimeti 1-2-L5-(2-15-Me ti1-1.5~o xazol)il)-lH-indo1-5-i13et.ilamina« SesouiοxaIato«

J 1 * 2- C 5-Carbox i - i H- i ndo 1 -3- i 13 -N«N~d imetiletilaroina

Uma solução de 2~C5~Carboetoxi-iH~indol”3-iI3-N,N~dime~ tiletilamina <1,4 g, 5»4 mraal > e hidróxido de lítio <0,45 g, í€?58 fflfflol 5 em etanol (40 ml) foi aquecida, a. 66°C durante 8 horas, sendo em seguida agitada durante a noite à temperatura ambiente» 0 etanol foi removido in vácuo-s o resíduo crú foi cromatografado íeluente èter setanoI ságuas amónia 20sl5s5sl). 0 àc:ido (€5,94 g, 75%) foi isolado sob a. forma de um sólido branco, após precipitação com éter» 6' (360MHz, D,—DMSO) 2,86 Í6H, s)§ 3,09 C2H, t, J =

7Ηζ>; 3 ? 33 (2Η, t, J. = 7Hz), 7, 7,78 (1H, dd5 J = 9 e 2Hz), 8,1 UHS s), 7,46 (1H, d, J * 9Hz), <1H, s). v. 2 - L 5-F r op in i 1 c a r fao y, am id o-1H- i ncl o 1 -- i 12 ~H „ Ν αι me ti Ieti1amina»

J A uma solução de 2-C5-carboxi-ÍH—indol—3-il3—N,N-dime~ tiietilamina (0,2 g, 0,86 mmal), l-hldraxibsnztriazole (0,14 g, 1,0 mmol), N-metil morfolina (¢3,2 ml, 1,7 mmol) e propargilamina (71 μΐ, 1,0 ramo 1) em dic 1 arometanosdImsti 1 formamida C 1 s 1 > (25 ml) a 0°C, adicionou-se fraccionadamente clorohidreto de l-(3-dime~ tilaminopropil)-3-etil-carbodiimida. A solução foi agitada durante 18 horas, sendo entlo lavada com água (1 x 50 ml). A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi lavada com mais diclorometano (4 x 20 ml)» As camadas, orgânicas foram combinadas e evaporadas in vácuo, 0 resíduo crú foi cromatogra fado (eluente d ic. loromeia.no seianol samónia 40s8si> para dar origem ao composto do título (88 mg, 38%). A fase aquosa foi também evaporada e cromatografada, usando diclorometanosetanolsamónia 40:8ϋ1, para dar origem ao alquino desejado C1ΘΘ mg, 48%), ligeiramente contaminado com s ureia carbodiimida* $ (36€4ΊΗζ, CDCl^ ) 2,33 (7H, m), 2,65 Í2H, i» ç · I = /Hz) 2,92 (2H, X. 3 J - 7Hz > , 4,32 (2H, dd, J = 7 e 1Hz ) , 6 , 50 C1H, brt), 7, ©2 (1H, S / , ) v X 7,24 (1H, d, J = 9Hz), 7,54 (ÍH, dd, J = 9 e 1Hz) , 7,€)2 í 1H, s), J 7,24 (1H, d, 3 = 9Hz>, 7,54 (1H, dd , 3 = 9 B l.Hz) , 8,09 (1H, s). 8,79 (1H, brs) « 3. N.N-Digjgtil-2-E5-(2-(5-metil-l ,3-oxazol)

J indol-3-· i 1 3eti lamina. Sesc-u i-o x a 1 a to*

Uma solução de 2-C5-propinilcarboxamida~lH-indol-3-il3-—N, N-dimetil eti lamina (88 mg, «3,33 mmol) e de acetato mercúrico (7 mg, 0,02 mmol) em ácido acético (4 ml) foi submetida a refluxo

ί 02 durante 3 horas» Depois deste período de tempo a solução foi arrefecida até à temperatura ambiente e evaporada in vácuo. Adicionou—se ao resíduo solução saturada de carbonato de potássio í 1Θ ml > 3 e a mistura foi extraída com diclorometano (5 x 20 ml) = As camadas orgânicas foram combinadas, secas (rígSQ^ > e evaporadas» □ resídua foi cromatagrafada (eluente diclorometanoseta-nolsamónia 605051) para dar origem a oxazole (50 mg, 57%) sob a forma de um óleo amarelo claro» Foi preparado o sal sesquioxala-tos p.f. 164-166°C= (Encontradoss C, 3 «51 <2H. « 1,6 ÍC^-UU») sL jC H requere C, 55 D ,-,0) 2,49 <3H, s) , 2 5 93 (6H, "l p 3 *—* / Η £ $ $ 7530 UH, s>, 372 (1H, dd3 J = 9 e 1Hz), (M+), 225, 21 1, 181, 168, 1 EXEMPLO 108 N,N-Dimetil-2-t5~(2-(2~<5~mstil~Í,3-OKazol?il)etil) lH-indol-3-i13etilamina» Tar tra ta«

Este foi preparado de acordo com passos descrita no exemplo anterior usando etil)—lH—indol—3—il3-N,N—dimetiletilamina» p

J w-«J , 86, H, 5 srr> B 3 3 N, 1 0,0' 7, ' 5 781 H, 5,4 i H 3 10,16% > 1 8 s)» 3,52 ( 2H s t , J = 7Hz )s 7,43 (1H, s ϊ 9 7,6 1 (1H, d, 3 8,20 (1H, d, J = 1Hz) = m t t u* 55, 129, 11 5, 81, 69» o processo de tr'ês Ξ-C 5-< 2-í c arboetox i)-«f » 55-60°C„ Fórmu1a ,r>N.,0 . (C 4H6°6: l» 0, 3 U 0» Anál jLse ξ Cale s 0, 57,66% H, 6,64, N, Encontr ados s r 5 a * / 4» H, 7 íj N, 8 H7* , uí. , S (360MHz , Do0) <5' <3H, '=>) , *“ o-~?· «4- ? * -4- (6H, s) 3 3,15 (6H, m) , 3,44 \ jilH 3 li 3 ϋ = 7Hz), (2H, s), 6 3 62 (1H, s) 3 7,09 MH, dd, SJ = 8 & 2Hz)* 7,30 (1H, , 38 < 1H, s), 1 ?,43 í 1H 3 d, J = 8H: z)« cisH: 9,17 2,06 4 5 39 5),

• ; 1 » EXEMPLO 199 4-C 5-(3-Amino-1.2,4-oxadia metiloioeridina. Qxalato. .o 1—5— il )—lH-indSí í 13~N—

Uma mistura de ácido Índole—5-carboKílico (1,0 g, 6,2 mmol), 1—meti 1-4—piperidona <1,4 mi, 11,2 mmalí e -hidróxido de potássio (30 ml de uma solução 2M) foi aquecida sob refluxo durante 5 horas, A solução foi então agitada durante a noite à temperatura ambiente e apés esse período d® tempo o solvente foi evaporada in vácuo. 0 resídua foi então cromatografado (eluente étersetanolséguasamónia 20sl5s5sl>, para dar origem a 4-C5—carbo-xi—lH“indol-3-il3—N—metilpiperid-3-ene <1,0 g? 63%), A uma solução agitada de metanolsetanol (2sí, 2ΘΦ ml) a 0°C, adicionou-se, gota a gota, cloreto de tionilo <1,1 ml, 15 mmol) sob uma atmosfera de azoto» 0 ácido (1,0 g, 3,9 mmol) foi adicionada fraccionadamente a Θ°C, sendo então a solução deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante a noite, A solução foi então aquecida sob refluxo durante 2 horas, sendo então deixada arrefecer até à temperatura ambiente, A mistura foi evaporada in vácuo para dar origem aos sais clorohidretos dos correspondentes ésteres de metilosetilo í'2sl) <0,97 g, 80%).

Os ésteres metilosetilo (2sl) de clorohidreto de 4-C5-carboxi-iH—indol—3-il3-N-metilpiperid-3-ene (¢,5 g, 1,6 mmol) em etanol ('5€s ml) foram hidroqenados a 3Θ p,s,i» durante quatro horas na presença de paládio sobre carbono (.600 mg). Depois deste período de tampo o catalisador foi separado por filtração e o etanol foi evaporado in vácuo» 0 resíduo crú foi cromatografado usando dxciaromeianosetanolsamónia dar origem aos ésteres de metilosetilo 80sSsí, para (2 s1) de 4-t5-carboxi-indol-3-ill-N-metilpiperidina <5 forma de um óleo viscoso» ^55 mg. 58%), sob a

Adicionou-se metal sódio <0,19 g, 8,5 uimol) a uma suspensão agitada de sulfato de hidroxiguanidina C© » 57 g, 2,1 mmol) em etanol í1Θ ml)» Após 3© minutos adicionou-se uma solução dos ésteres anteriormente referidos <255 mg, 0,91 mmol) em etanol (5 ml), e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 72 horas» A mistura foi então arrefecida até à temperatura ambiente, sendo o solvente removido in vácuo, e o resíduo cromatografado Celuente diclorometanosetanolsamónia 4©s8sl)» O produto desejado, 4-C5-Í3--amino-1,2,4~oxadiazoi-5“il)“lH-indol-3-iI3-N-metilpiperidins (12 mg, 4,5%) foi isolado sob a forma de um óleo viscoso» FracçSes da coluna contendo produto e material de partida foram combinadas, evaporadas e submetidas a cromatografia de placa delgada preparativa (eluenie diclorometanosefcanal samónia 40 s 8 s í > para. dar origem

ao amino oxadíazble desejado (10 mg, sob a forma de um óleo viscoso p. f a 186-188°C, h 6rmu.las C, , Iti h19n5°. 1,2 í CQ^H 5 ,_s» 0,8 H_Q» Λ£ Análise; Encon trados; u, 5: 7 *^9 * H 5,555 N, 17,€>9» Cale » c, 52,64^ H , 5,52? N, 16,68 p S (360MHz , D20> Si,87 i2H» m), 2,22 (2H, m>, 2,94 C4H, m>, 3,13 í 2H, m), 3,63 ( 2H, m), 7,18 (1H, s) , 7,38 (ÍH , d, J = 9Hs), 7,53 Í1H, tíd, J = 9 e 1Hz), 7,94 Í1H, d, J 1Hz)» m/z (FAB) (M+1), 185, 93

fcXEliPLU 1 ΪΘ 4- -i. 5- (3~ Am .1 no-1 ,>% 4-o Kad i a z o 1 -5- i I me t i 1) -1H- i ndo 1 -3-il3-N—metilpiperidina. 0 a i a to»

Passo 1s 4—£5-CarbometoKÍmetiI—1H-indo1-5-i13~U~ meti1piperidina

J

Uma solução de í— metil—4 <formilmetil)piperidina <2,3 g, 16 mmol) e clorohidreto de 4-<etoxicarfaoniXmetii)fenil hidra-sina (3,7 g, 16 mmol) em metanol s água <20sl) <25 ml)' foi agitada à temperatura ambiente durante i hora» Adicionou-se então ácido polifosfórico <7 g> e a mistura foi aquecida sob refluKO durante 5 horas, sob azoto» A mistura foi então arrefecida até à temperatura ambiente, basificada com bicarbonato de sódio saturado até í 2H» m)

,36 í3H tu

J 8 Hz) ?i í 1H, d, SHz), /,53(1H, i ml)» As fa ses orySn.i.~ orada s para da r origem ;f ado < e1uen te dicloro— jem a 4-C5- car bometoKi- S g, 39%) sob a forma 36ΘΜΗ z, CD L? 1-— ) S 1,85 <1H, CTI / q *—1 4 00 < ·£ΐ.|~ί q Ht ) 1} ! = 2H i2 ) , 7, 10 <1H, dd. S) , 7,97 < 1H, Ο Ϊ ) η

Passo 2s 4—£5—(3-Amino—1»2,4—oxadlazoi—5—ilmetil)—1H-indol-3-113-N-tnetil piperidina» Oxalato» Sódio (@,4 g, 17 mmol) foi dissolvido em etanoi í 3<? ml), sob uma atmosfera de azoto e adicionou-se â solução agitada sulfato de hidroxiguanidina <1,53 g, 5,8 mmol)„ Após agitação durante 20 minutos à temperatura ambiente, o éster <0,5 g, 1,7 mmol) foi adicionado fraecionadamente, e a mistura foi aquecida

J sob refluKD durante 1,5 horas, temperatura ambiente, filtrada.!

A solução foi e o filtrado oi evaporado in vácuo. Q resídua foi então submetida ;oluna, usando diclorome- c an o n e tanolsamó n i a 5 0 « "6 a •J j, »{ { a dar or •i-gern ao amino DK adxa zole da título (3 43 mg 3 60%) „ Fo i prep a rado 0 sal 0Malato5 p ;, T . 116 -12Θ ClC u Fórmul S a C17H21 H-0. 1,2 \C0.7H) í~, , 052H._ iO = 0 _ (0 H tj *«·* I - W m I t J 4 1¾ 0) 1 „ Aná1i M-w' R Ca 1 c ís C, ϋϋ r- / Ô 5 R, & 31 25 N, 15.. 63, EncDntradoss c. Ersr ç 631 H, 6 3 ·«* 1 3 N, ISjP-ò, è‘ (3 60MH Ξ» ij L·. ò D M30) 8 13 95 í2H3 m)3 ,—1. 10 ( ομί m> 3 .4 5 / £} \ 3H, 5)? 3 r- : ? V?D { 3H, ílí ) 5 0 5 4 2 <2H, m> 3 4313 (2H 3 s) 3 63 •í T / j. O K 2H 3 s) 5 7, 00 C1H? d 5 *J ” : 8Hz } 7 1 uJ < IH, 5),, / , 31 \ 1H 3 d ^ J = *dH z) ... 7,,54 í 1H, S) s 1 0 3 90 (1H 3 s)m / z (EI) 311 / mT** \ *f \ π j / X 9 1 56,, 97, 70» EXEMPLO 111 4- -C5-<5-(4-Metilsulf pniiaminobenzii )-l «2,4-oMadiazol- 5- ilmetil >-lH-indol-5--i.1 3-H-meti 3.piperidina , Qxalato. p. f » 122· -124°C jj s C 560MHz 3 D.-DiiSU > 1,91 * * c? C2H, m> 3 2 5 08 (2H 3 m)3 2,76 Í3H5 S> 5 3 3 0 [1 (6H 3 m > 3 3 3 42 C 2H 5 m >3 3 3 99 ( tt S) 3 4 3 32 (2H, s)5 7 5 =02 (IH, dd rl J = 8 © 2He>3 7314 (3H 3 115 ) 5 *7 <2H, d 3 J = 9Hz)3 7 3 31 (1H, d 3 J = 8Hz)5 7 3 56 (1H 3 5)s 1Θ, 92 (1HS s> . EXEMPLO 112

J 4-15--(3- (3-1Pi r id i 1) -1 - o; ad i a a o 1 - 5- i 1 íss t i 1) -1H- in d o 1 i13-N-ffleti1piperirfina„ Oxalato* ρ,ΐ» 94- 96 °C » S < 360MHz» D.-DMB: * O □ ) δ 13 92 C 2H3 m) 3 2 3 10 (2H 3 m > 3 2 j 80 (3H 3 S) 3 2^ 3 05 (3H 3 m > 3 2; 3 45 i 2Ή 3 m> 3 4,11 (2H 3 s ) 3 4 3 32 (2H, 5 ) , 7 3 €)0 <1H 3 d 3 J = 8H2)3 7 316 (IH, s), 7,31 (IH, d. J = 9Hz 't 7 ^ 5 * 3 35 ( IH 3 m) 3 7,56 (IH, s), 7,70 (IH, d 3 J ~ 8H Z ) 3 8, *·!*£> (IH, m), Q ΠΤ·~% O 3 -Ji, í 1H, s) 3 10,93 (IH, s>»

Ν„N-DimsL i1 Γ* ΚΓ / c? L ϋ í U

0 3-SI oxalato monohidratos p»f» < 50 °C (higr DBCQpluD/3 (Encontrados s c, nrrq crq p H5 5,71? N, 14,60. NJD. 1,05 xJ (c2h2o4>„ 1 H,0 requere C, 58553p H, 5,76p N, 14 70»/ \ 3 -* Uí A * s EXEMPLO 114

Dxalato. Q sa1 oxa1atos p»f. 120-12; pH, 6,59; N 3 15,91, = r η π ---7 n N, 16,21% ) .

Cr; Encontrados!; U, 55,,42 requere 0 , 55,59p H, 6,615

fcXbrfPLO liS 2—Ca~(a~(5~(CarboxamidD?—1 ,2,4—qka.diazοI )ilmetil ) — 1H— inriol-3-~il 3etilasT;ina, Oxalato de Hidrogénio.

J

Passo Is 2-~C5—(;:?-( iimetil)—1H—indol-3—il3—N—<t -Etoxicarfaonil)-i,2,4™oxadiassol)--rc-bu. t íIok ic ar bon i I) et i 1 amina indo1-3-i13-N-sobre crivos adic ionou-se agitadas sob A uma solução de 2- í 5—Ca r bo x i me til- i H— -( terc-buti 1 oxicarboni 1)etilamina (3 g ,, 9S4 mmol > moleculares 4A (3 g), em tetrahidrofurano C1 €>€? ml) trieti1amina (2,62 ml, 18,8 mmol), A solução foi asota à temperatura ambiente durante 1 hora senda então arrefecidas até -Í0°C, Adicionou~se cloroformato de isobutilo (2,45 ml.

J Ν, M-- Pi me ti 1 -2· &» ^hutiio; 1,4-amino-Í ,2 4~axadiacol) ilmetil : i car boni I) e t i iene— -ÍH-indol-3-il 3etilamina. iQs8 nunes 1) e após agitação a ~i0-'b durante 15 minutos, adicionou--se uma solução de formamida (etoxicarbonil) oKima <i?07 g, 14,2 íTíidoI / em tetrah xdrofurano ^ 10 nil)» A mistura da reacção "foi deixada aguecer até a temperatura ambiente e *foi agitada durante 2,5 horas. A suspensão foi filtrada através de Hyflo e o filtrado foi evaporado m vácuo para dar origem a um sólido amarelo. Este foi dissolvida em 1,4-dioxana i25 ml) e aquecido até refluxo sobre crivos moleculares 4A <3 g) sob azoto durante 2 dias. Após filtração através de Hyflo, o filtrada foi evaporado in vácuo e cromatografado sobre sílica (eluição em gradiente; éter de petróleosacetato de etilo 3sl e em seguida éter de petróleosace- tato de etilo 1s1) para dar origem ao éster desejado oxadiazole sob a forma de uma goma amarela <1,56 g , 40%) . s <300MHz, CDC1,> .*1 1,42 <3H, t, J = 7,1Hz) , 1,43 í 9H, s), rj 09 JL g 7i. < 2H, t, J — ó,8Hz), 3,44 (2H, m) , 4,40 <2H, s), 4,48 <2H, q, J = 7,íHz), 7,Θ4 <1H, s 5, / , 15 (1H, dd, J * 1 ,ó, 8,3Hz), 7,32 : ííH, d, J = 8, oHx) , / , u4* < 1H, S> , 8,13 <1H, s)» m/z <EI), 414 4. <M ), , jsí9 / , 212, 143, .fflirio)-!.2.4-Qxadiazol)-

Passo 2s 2-C5-¢5-(3-(Garbo* ilmetil)—lH-indol-3-illetilamina

Uma solução do éster oxadiazole (0,19 g, 0,46 mmol) em etanol <30 ml) foi arrefecida, até 0*0 Cgelo/banho de água) sendo em seguida feito borbulhar gás amónia através dela durante 15 minutos» 0 solvente foi evaporado in vácuo para dar origem a -il j- <5- (3-<Carboxamido)-í ,,2,4~oxadiazoi) iimeti 1)-IH-indol ~N-<tsrc-butiloxicarboniDstilamina sob a forma de uma goma amarela <0,17 g). 0 resíduo crú foi dissolvido em diclorometano seco (20 ml) sob azoto, arrefecido até 0*C e adicionou-se ácido trifluoroacético (1 ml, 13,0 mmol)» A solução foi deixada aquecer até á temperatura ambiente e foi agitada sob azoto durante 3 horas,. 0 solvente foi evaporado in vácuo ε o resíduo foi xgem a uma goma J— ò Í‘“ ire si 1 ica íelu ente origem à oese jada * cor bege (95 mg, 84-186 °C» Fórmu1as Cale: c, 52,17 5 H 5 5,09 p N, 19,25 „ 8 2,99 (2H , f* H 3 = 8,3Hz í, 7 (1H, >4 (1H, br s), 8,24 azeotropado com tolueno <2 κ 5 ml) para dar de laranja claro* Este fc*i cromatografado i étersetana1;águasamónia 2Θs 15 s 5 = í > para dar origem arnida oxadiazole sob a forma tíe uma goma d 72%) * C.^H^Nt-0,.,» ®,8 {CG~H)* θ,2 (CH-dJH] 4,82 p N, 19925» Encontradoss C, . I <360MHz, D.-DMSD) 2,90 (2H, t, 0 6»8Hz}, 4,44 <2H, s) , 7 = €i6 (ÍH* dd, ,34 C1H, d* 3 (1H5 br s), 10,96 ÍIH, br s). m/z (FAB) 286 Cn+i)»

Os Exemplos 116-118 foram preparados usando o processa descrito para o Exemplo 115, Passo 2, usando a amina apropriada* EXEMPLO 116 2-1:5— C 5— (3— (N-Meti Icarboxamido )-1,2,4-ottad lazol) -ilmetil)-lH-inuQi-5-11Jatilamina» Oxalato de Hidrogénio»

J Φ,15 (Et trados s <3H, d, 7,íHz), ΐυ / , ·*-Ό 4,5Hz), p..f a 1 1 6 -11 5°Cp Fór mu las ,0 }» Anál i d JZà v Cales C 5 51, c, 51 SR* U 1 I ς S 1 s» W 3 * w 3 M, 17, J = 4,7Hz > ;i 2,96 Í2H S 0. L. ^ 4, 45 (2H, 5/ s 7,€57 C ÍH t t , oa ( 1H, d, J = 8,3Hz), 7 , 51 11 ,01 (ÍH, br s)« m/z / FAB) C15H17W5°2 'Cu2rí)2 62 ρ H, 5,29p W, 17 j.y» ( H.7u ) „ Encon— 0/» 8 (360MHz, D^-DMHU) 2,/6 d = 7,1Hz), 3,Θ6 <2H, t, J = , 3 = 1,4, 8,3Hz), 7,25 QH, C1H, s), 8,85 ÍIH, br d, J = 300 Crt-í-i)» EXEMPLO 117

X i. Ό l Q-- (5- (3-(M-pirrolidinilc a r· b o a m i d o) -1. 5 .·, 4 ilmetil }-lH~indcl--3--il 3etilamina. Oxalato de oxadiazol)-Hidrogénio. p.f. 182-185*0« * (36ΘΜΗζ, D^-DiiSO) 1,86 i 4H, íii) , n ai tf 95 <2H, t. J = 7,4Hz>, 3,05 C2.H, t, ã = 7,4Hs>, 3,47 í2H, t, J = 6,9Hz), 3,54 (2H, t, J = 6,9Hz), 4,45 <2H, s), 7,Φ 8 (1H, d, J = 7,0Hz>, 7,25 <1H, s>, 7,35 C1H, d, J = 8,3Hz), 7,53 ( 1H, s) , 11 ,0 Í1H, br s}.

) EXEMPLO 11B 2--C5-- (5- (3- (N-Azetidini IcarfaoKamido) -1 „ 2 = 4-oxadiasol) -ilmetil )~-lH-inclo).-5-,113stilamxna» Oxalato de Hidrogénio. p» f . 114-117*0? S (360MHz , D-DM30> 7,8H z), 2,95 (2H, t. j = 7,ÍHz)s 3 ,05 Í2H, Í2H, t, J - 7 ,8Ηξ), 4,40 í 2H, t, J = 7,8Hz), (1H, dd, J = 1,6, 8,3Hz>, 7,25 <1H, s*) 3 7 ·4 õcí 7 crt7 (1H, s), ΙΙ,ΘΘ C1H, br s)« 2,,28 <2H, quiri, J ~ u — 7 ? 1Hz) , 4, Θ6 44 (2H , s) , 7,07 : ? d 5 ú = 8,3Hz), EXEMPLO 119

J ΙΜ,Ν-Piirietil-: 1,2,4-oxadia Oxalato* 0,3 :-l5~ (5- (3- i 4-f snilsul f onil) piperazin— ol)ilmetil)—lH—indol—3—i13etilamina.

Hidrato descritos para os p.f. 210-211°Cs 1 G^H—N.SO.,. 1,2 s 25 ο·0 6 ó ? 1 ”, ogv \ a1»'RU*,<a.‘ a do E xemplo 93 usando os processos 0 Z>ò . Foi preparado o sal oxalatas 0, 54,15? Η, 5,2fep N, 13,81= Ή^Ο requere C, 54,12| H, 5,47? N, EXEMPLO 120

NN—D ime t i1-2— E 5— < 5-ΐ 3~Fi r rο1i d i n i1ox ic etil~l a2«4-a>;adiasal )ilmel~.il)-IH-indol-etilamina, Oxalato- Hemihidrato.

a r bon i 1 am i no ) ··· j n -i_ Λ. i J

Preparado a partir do Exempla 82 usando os processos descritos para. a preparação dos Exemplos 55 e 57 usando pirroli- dina» Foi prepar ado o s-5 il oxalato hemihidrato? p,f, 132-135*0; (Encontradoss C, Pi / ",r , •JO , O·-· | H, 6,23; N , 16,38= CL^H-^N^O» 0οΗ„0^ = J 0,5H.-.0 requere 0 * tj i«i .* n H, 6,53; N, 16,49%)= EXEMPLO 121 N,N-Dime ti1-2-L5-(5- •<4~Metilsulfonil >etilene-l4-diamino- 1,2,4"OxadiaHol)ilmetii)-lH—indol—3—illetilaroina. Oxalato» Hemihidrato. 0 sal oxalato hemihidratos p = f» i/8—181°Cq CEncontra- M M C •s r*íi !<*·, í H ; ww-y s w—lJ « i 18 6 o» ^ 4 doss C, 47,43s H, 5,49; N, 16,82= 0._Κ-,0Λ„ ô,5H„0 requere C, 47,52; Η, 5,78; N, 16,62%) EXEMPLO 122

- y J N.N-Pimetil· -C5-<5-<5-aminQ-l,2,4-tiadiazol)ilmetil)~ 1H~ indol-3-i1Jeti1am i na ti 1 · - < 4-me tox i benzi1) o x i c arbonilmeti1-IH-indol-3-i13 et i1am i na •A uma solução 4-me tox i ben zi1i c o (6,3 arrefecida <-/€i°C) e agitada de álcool g j 45,6 mmol) em THF seco (5Θ ml) - ... - " ~ -Ο" a d i c i οπ ou—se cjots a gota π bu.ti 11 i tio (1,6 h em bexanosp 2(? ml) durante 0,2 hora. Após mais 5 minutos a -70*C, uma solução de N,N~dimeti 1 -2-<5-carbometox iweti 1 -1 H-indol~3~i 1)eti 1 amina (2,5 g, 9?ó iRfnol) em THF (2€* ml) foi adicionada gota a gota durante 5 minutos e a solução resultante foi deixada aquecer atè â temperatura ambiente s foi agitada durante 1 hora. Os solventes foram removidos sob vácuo e o resíduo foi dissolvido sin tolueno seco ¢100 mi> e concentrado de novo. Adicionou-se água <50 ml) ao resíduo e extraiu—se para Et^O ¢^- x lo0 ml) „ As soluçSes orgânicas combinadas foram lavadas uma vez com solução salina (50 ml), secas (Na^SO„> s concentradas. A cromatografia luminosa do £> * restante óleo (CH^Cl^/MeOH/NH^j 9051051¾ sílica) deu origem ao composto do titulo (3,1 g, 89¾)¾ $ (iòuMHz, Ci)Ul-^J 2,33· (6H, s.

-2,94 (2H, m, CH^>; 3,74 (2H ,8) NME0)? 2,59-2,65 <2H, m, CH2>1 s, Ar--CH?)? 3,80 (3H, s, OMe)? 5,07 (2H, s, Ar-CH^-O) ; 6,83-6,88 (2H, m, Ar-H)p 6,99 Í1H, d, J = 2,5Hz, Ar-H)| 7,10 Í1H, dd, J = 1,7 e 8,4Hz, Ar-H)? 7,23-7,29 (3H, m, Ar-H)5 7,48 U.H, s, Ar~H)| 8,04 í1H, brs, indo1e-NH). M„N-Mmatx1-5-15—(4-metox ibenzi1)ox i-carboni1meti1-• 1-terc-butox ica rfaon i1-indo1-õ-illetilam ina A uma solução do éster anterior (3,4 g, 9,27 mmol) em CH_.CN seco (25 ml) adicionou-se dicarbonato de di-terc-butilo (2,63 g5 12,06 mmol) seguindo-se 4-DAMP <0,11 g>, Após agitação à temperatura ambiente durante 1 hora, os solventes foram removidos sob vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia luminosa (sílica, CH^Cl^/MeQHs 9555) para dar origem ao produto do título (3,33 g, 777.)¾ 8 <360MHz, CDC1 (6H, s, NíMe)^>s 2,58-2,65 (2H, 3,74 (2H, s, Ar-CHg-CO)$ 3,80 ( —O); 6,84—6,89 (2H, m, Ar—H>p 7

rr) 1,66 (9H, s, 3 de 01-%}¾ ui. 5 m, CH2>S 2,80-2,88 (2H, ro, CH.-S) 3"H, s, DHe>? 5,07 (2H, s, Ar -CH^; , 18- -7,28 (3H, m, Ar-H)5 7,38 (1H = i ,2Hz, Ar—H)| 8,93 <1H, br d, J =

s, ftr-H)5 7,41 <1H, d, J 8j1Hz5 ftr-H>» 3- N.. N-D i me t i 1 -2-Γ5— (5— <3-aroind-i ,2.4-tiadiaznl )~ ilmetil)—1H—indol—3~i1letilamina A uma solução do éster precedente (Θ,3 g, 0,64 mmol > em DMF seca < 4 ml) adicionou-se NaH <è4 mg de uma dispersão, a 60% em óleo) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos antes de se adicionar uma solução de 3-amino-5-clora~ —1,2,4-tiadiazole (0,17 g, 1,27 mmol) em DMF seca (1 ml)* Após i hora, adicionou-se água (50 mi) e os produtos foram extraidos para CH^Cl^ <2 κ 7& ml). 0 resíduo obtido pela remoção dos solventes foi cromatografado em gel de sílica fazendo-se a eluição com CHoCl_/Me0H (10%) para dar origem a 64 mg (17%) de uma e spuma branca? s Í250H Hz , CDC13) 1 ,65 (9H, s •y 9 *-* de CH 3)§ 32 í óH, s, nv He) i 2 ,57—2,q4 / 2H, m, 0Ho \ u '7 / J} -»Λ Λ g / £ 84 <2H, m 9 OH.-*! 3,78 (3H, 5 , OHe) ? 4 , 87 í OU 1 , 5 3 MH,) 3 8 ΠΗ , d , J = 11, 9H Ξ, ftr-CH n~Q) 5 5, 19 í 1H , d5 J ® 11,9Hz3 Ar -CHo-0 jL. >? 5,35 < 1H, ji ftr-CH -ch2- 0); 5,19 t 1H, d, J ~ 11,9Hz ? A γ-0Η2" o>? 5,35 (1H, C «r is ftr-CH -C0) 1 6, 79-6, 84 <2H, m. Ar-H)? 7g 16-7 ,21 <2H, m 3 Ar- H) s 7, 28 < 1H, dd, J = 1,9 e 8 ,7 Hz, Ar ~H), 7,41 < 1H, s, Ar -H) n *y H /*| (1H 1, d, J s í , /Hz, Ar -H> ? 8, @6 (1H d, J = 8,3 Hz , Ar-H).

Uma solução do produto precedente (5 mg ' CH^Cl^ (0,8 U h^O <30μ1> e TFA <130 μΐ) foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora» Os solventes foram removidos sob vácuo e o ___ifina restante foi dissolvido em taiuena seco <15j ml 5 e iieOH <0 7, ml) e concentrado de novo. 0 resíduo foi dissolvido em MeOH e submetido a refluxo durante 0,5 minutos. 0 solvente Γαϊ removi" do «.ob vácuo e o resíduo foi purificado por cromatograf ia de placá espessa preparativa (gel de sílica, 8052081:.5) para dar para CH2Cl2/MeOH/NH3s a origem

N,M-dime-tiI-2—E5~ <5-(3—araina-í,2,4-tiadiazai)iIraeti1)-1H—indo1-5" -il 3e ti 1 am ina < 1 mg) R jSJ (250MHz , CDC1 -T ) 2,50 <6H 5 S 3 M C Me >2s 2, SO- «ti· tf BS Í2H, m. CH =*, ) , 3,05 —T 1 -·; 10 (2H , m, CH0 > 5 4,36 Í2H, s, CH2)j 4 ,88 (2H , br s? NH, ! i / , 09 (ÍH, d 1 _ ry $ ú -=L t| 5Hz , Ar~H ) 5 7 1 3 q — — (1H, dti , J = 1 ,7 e 8, 4Hz, Ar- H) p 7,34 ( 1H, d, 3 = 8,4Hz, £ιΓ~~ H J ς 7,55 < í H, s, A r-H) Π O a. w , 08 (1H, br. s, NH indole)* EXEMPLO 123

Preparação de Comprimidos

J

Comprimidos contendo 1,0, 2,0, 25,0=, 26,0, 50,0 e 100,0 mg5 respectivamente des N, r-í-D i me til “2-15- Γ. 5- < 3-Araino—1 ,2,4-oxadiazol > i Imeti 13-1H—indol-3- -il3etilamina. Hsmissuccinato Hidrato / 2 - E 5·- E 3- (5-Benz i 1—1, 2,4—o-Kadiazol ) i 13—1H—indol—3—il 3etilamina, Maleato de Hidrogénio N,N-Dime ti1-2-C5-(2-< 5-Met i1 -1,3-oxazo1)i1)-1H-i ndo1-3-i13 e t i1a- fflina„ Sesquioxa1a to

J 4- ϋ 5- (3- (4-Me t i I su 1 f on i 1 aminoben z i 1) -1,2,4—o ϊ-cad i a zo 1 -5- i 1 me t i 13 -lH-indol-3-il3-W-metilpiperidina» Oxalato

Guantidade-mg

\ Com pos t o Ac t i vo 1 31 © © 25,0 Ce1u1ose Mierocrista1ina Amido de molho alimentar 49,25 48,75 ‘*£**7 v* / ς >£~w modifiçada 49,25 48,75 37,25 Estearato de magnésio 0,50 0,50 0,50 J QUADRO PARA DOSES CONTENDO DE 26-100 M8 DO

COMPOSTO ACTIVD

Guan tidade-mg

Composto Activo 26,0 50,0 100,0 Ce1u1ose Microcristalina 52, Θ 100,0 200,0 Amido de molho alimentar modificado ·**? Ol ·&» jj SL, X 4,25 8,5 Estearato de magnésio 0,39 0,75 1,5 Todo o composto activo, a celulose. e uma

J amido de milho são misturados e granulados até se obter uma pasta a 1ΘΖ de amido de milho. A granulação resultante é passada por crivo, seca e misturada com a restante porção de amido de milho e o estearato de magnésio, A granulação resultante é então prensada em comprimidos contendo 1,0 mg, 2,0 mg, 25,Θ mg, 26,0 mg, 50,0 mg e 100 mg do ingrediente activo por comprimido.

Claims (3)

em que o círculo a tracejado representa duas duplas 1 iqaçoes n'ão adjacentes em qualquer posição no anel com cinco membros? W, X, Y e Z representam independentemente· oxigénio, enxofre, azoto ou carbono, contanto que um de entra W, X, Y e Z represente oxigénio ou enxofre e pelo menos um de entre lai, X, Y e Z represente carbono? A representa hidrogénio, hidrocarboneto, halogénio, J :ia.no, trif luorometilo, nitro, —0RA, -OCOR*, ~QNR‘;R- * y -NRR - -NR*ORy, -NRzNRxRy. —NRKCDRy, ~NRxCa,Ry, -MRxSO._Ry --•NR *"CVNR“R‘ , -COR" -CO_R ou —CQWR”R v E representa uma ligação ou uma. cadeia alquileno linear ou ramificada contendo 1 a 4 átomos de carbonos F representai um grupo da fórmula em que a linha tracejada representa ums ligação química facultativas R°. . 4- nio, Cr , alqui lo. C„ , a ·£·» iZí RK e v/ R? reprs‘ h i d roc a r bon e t d , ou RA s R J alqui. leno s e K‘ representam independentemente hidrogé-senilo ou C„ , alquinilo? “6 R* representa hidrogénio ou hidrocarboneto? V representa oxigénio, enxofre ou. um grupo da fórmula -N * G s e S representa hidrocarboneto ou um grupo que remove electrSess \ 118 -. (A) a reacçlo de um derivado resctivo de um ácido csrhoxíI ico da fórmula R’~-CD„.H com um composto ou da fórmula III ou da fórmula IV, ou um seu sais NOH H c Rd NH„ (III) 0 1Ϊ C _s / \ Ru NHNHJ? í IV) J _,d , e H é um grupo da fórmula ft5 & o outro é ~F, tal como foi da f i π i d o sn t.e t x or*men iie % ou. iclização de um composto da fórmula Xis oRc—^ N(R*) J (XI) r _ d em que R~ e κ sSo tal como foram Definido hidrogénio ou um grupo alquilas ou , . t =-.e , an ter zormen te, e r-: e (C) a cicloadiçao de um sulfureto de nitrilo d fórmulas Rc—CsN^—S- com um nitrilo da fórmula R^—CN onde R!~ e R são tal como foram definidos anieriormentes ou Cl & 119 119 (D) a desidratação de uma tio-semicarbazida da fórmula R-CSNHMHCONR='Rv, onde R'~ é tal como foi definido anteriormente e R~' e R’ são hidrogénio ou um grupo alquilo? seguindo-se ligação d da grupo R por meios convencionais? ou íE> a reacção de uma diamina do tipo R 2 J R 2 C |»| onde R~ e R’"1 são tal como foram definidos anteriormentef com um cloreto de enxofre? ou (F) a reacção de uma amida ou tioamida da fórmula XII com uma s-ha1ocstona da fórmula XIIIs (χ11) (XIII) em que U é oxigénio ou enxofre* Hal representa halogénio* e Rc e são tal como foram definidos anteriormente? ou IO, o tratamento de um composto da fórmula XX V s em que Dd * • R e tal cdího foi pré vi capaz de qer ar um seu anião por átomo de qkí génios subsequente J cas assim obtidas com uma. espécie electrofílica. capaz de propor··· c cionar a porção K s em que R" é tal como foi prevlamente definido? ou a reacçlo de um composto da fórmula XVs J (xv) com um reagente que proporciona um aniao R ? onde W;1 X? Y„ Z 5 R" ci e R são tal como foram definidos anteriormente e Hal representa halogénio? ou (!) a reacçao de um composto da fórmula XVí ? (XVI) e m q u W í { X;; v ^ Z, A et. mente;| coai um composto da são tal como foram definidos fórmula VII ou Limai sua forma anterior- protegida com carboni1o a 0 R2 R 11 (VII) em que R" é tal como foi definido anteríormente 11 :orresponde ao grupo R1 tal como foi definido anteríormente ou representa um 4 4 grupo da fórmula -CH^.CHRO, em que R‘ é tal como foi definido anteríormente e D representa um grupo facilmente deslocávelf seguindo-ses quando requerido», alqu.ilação em U por métodos padrão a fim de introduzir a porção R’"' como foi definida anteríormente. 2ã. - Processo de acordo com a reivindicação 1, carac-terizado por se preparar um composto representado pela fórmula IIA, e seus sais e orodroqass em que 7 representa a;<igénio ou smcof re§ n é zero, í =, 2 ou 3; 1 A" representa C, , alquinilo, C-r_-7 cicIoalquilS, heteroarilo '3-7 heteroc ic1oa1quiId , alquilo, alquenilo, arilo, arx1?C ou Cf 2-6 ^ > a 1 qui ID ? C_r_ 7 heteroaril(C1^ >alquilo. podendo qualquer um dos grupos ser substituído facultativamente; ou. h i d r og én i o,Í2 halogénio, ciano, trifluorometilo, nitro, C alcoKi, C , alquiltio, -MRKRy ou —CONRKR^; ..13 _ „,14 1-6 pr R representam indepentíentemente hidrogé nio» C, alquilo, alquenilo ou alquinilo?. R e R' representam independente-mente hidrogénio ou hidrocarboneto, ou Rrt e em conjunto representam um grupo a1quilena, 3§, - Processo de acordo com a Reivindicação 1, carac-terisado por se preparar um composto representado pela fórmula IIB, e seus sais e prodrogass em que Y1 representa oxigénio ou enxofre^ n á zero, 13 2 ou 3 5 A* é tal como foi definido na. Reivindicação 2p R^-*·5 R^'~' e R-*·' representam independentemente hidrogé nio, C, ,·alquilo, X i? R" e K/ hidrocarboneto, ou alquileno. C__ , alquenilo ou C_, , alquiniloi; e jC—a £.~ 6 representam independentemente hidrogénio ou R" e R em conjunb representam um grupo C. 6 carac- fórmula 4ã„ - Processo da acordo com a Reivindicação 1, terizado por se preparar um composto representado pela IIC, e seus sais e prodrogass J (IIC) em que < ou W representa oxigénio ou enxofre5 n é zero, 1, 2 ou 3|

1 7*4 i~è ê tal como foi definido na *7^5 *y "7 Til R 5 R - “ e R representam x\ alquilo. D alquenilo ou C,- v nia, C representam independentemente hidrogénio ou V \s hidrocarboneto, ou R" e RT em conjunto representam um grupo alquileno. 5®. - Processo de acordo com a Reivindicação i.. carac— ter.içado por se preparar um composto representado pela fórmula 11DP e seus sais e prodrogass

n é zero5 15 2 ou 3s A" é tal •.43 como foi definido na reivindicação 2s 4~ e R representam independentem.ente hidrogá- niD, alquilo? r.y κ e Fi' hidrocarboneto, ou C.-. , alquenilo ou C.-... , alquinilo; e z—t> * Z~o representam independent-emente hidrogénio ou Ff' e em conjunto representam um grupo C?_A alquileno» carac- 6â„ — Processo de acordo com a Reivindicação 1, terizado por se preparar um composto seleccionado de entres 125

N ? N-d ime ti 1 -2- C 5- < 3-ben z i. 1-1=2,4-o x adia zo 1. -5- i1>-i H-indo1 -3- i X3 -etilamina; 2~E 5- C 3-ben zi 1 -1 r: 2 5 4-oxad iazo 1 -5-i 1 meti 1) - IH-indo 1 -3-i 13et i i amina; 2- £ 5- (3-rne t i 1 -1,2 s 4~o k ad i a z o 1 -5- i 1 me t i 1) -1 H~ i n do 1-3- i 13 e t i 1 am i n a ; 2—E5- í 3-amino—13 2 ? 4-oxadiazol-5-i 1 meti 1) —1H—indol —3—i I leti 1 amina ; 2-C5-(3-fenil-Í?25 4-oxadiazol-5-i1meti1>-lH-indal-3-il3etilaminas 2-C5-C3-<2-metoxibenzi1) — 1,2 s4-oxadiazol-5—ilroeti13-IH-indol-3--i13sti1amina; N,H-dimeti1-2-lS-í3-henziI~152s 4-oxadiazol-5-iImeti1>~1H—indol—3— -il3eti. lamina; 2- T. 5- l2- < 3- ben z i Γ--13 2 3 4~oxad iazo 1 -5-i Γ > et i I 3 ~ 1 H~i ndo 1 -3- i 1 Jeti 1- 3ίΤίΧΠΗ J NN-d i me t i 1 -2-15— < 3-me t i 1~1,2,4-0xad i a zo1-5-i1meti1>-1H-i ndo 1 -3~--il3etilamina; 2—E5—{3-difenilmetil—1?2?4-oxadiazol-5—ii)~ÍH—indo1-3—il3etilamina; 2-C 5-< 3-fen i1-i 5 2 ?4-o xadiazol-5-il)-lH-indol-3-il3étilamina; 2-C 5-í3-< 2-metoxí ben z i1)-1,2,4-oxad iazo1-5-i13-1H-i ndo1-3-i13-etilamina; 2-E5-C3-(3-benzil-Í,2,4-oxadiazol-5-il>propil3-lH-indol-3-il3- J etilamina; 2- C5- (3-f enet i 1-1,2 ? 4-oxad iazol -5-i 1 > -IH-indol -3-i 1 3et i 1 amina; 2-C5- í 5-benzil-l24-oxadiazol -3-i 1 > - IH-indol-3-i 1 3et.1 lamina; 2-l 5-(5-ben z i 1 -1,2 ?4-0κad iazol-3-i1meti1>-1H-indo1-3-i13 eti1ami-na; M 9N~d i meti 1-2-E 5—E 3-í2—me toxi ben z i1> — 1f2 „4—oxad iaz o1-5— i13íH—in— dol-3-i13etilamina; N ,i N—d i me t i 1 -2- í 5- E 2- C 3—ben z i 1—1 ? 2 ;i 4—ox ad i a z d 1 —5— il)eti!3—1H—in— dol-3-i13etilamina; I sLCs ν „ ·· ;· ; '' ' 2-E5-C3~< 1-naf til >-í , 2?4-o;·;adiazd 1 -5-iImeti 1 >-lH~ifidol-3-ii 3-etilamina ? 2-E5-E3-meti 1™ 1,2,4-oxadiazol-5-i I) propi 1 3- IH-indol~-3-i 1 3eti 1 arai-nap 2- E 5- Γ 3“- < '3-c i c 1 oprop i 1 -1 s 2 , 4~o x a d i a z ο ΐ -5·- i 1) propi 1 3-iH-indal-3-2-E5-E3- (3-metox i ben 2 i i ) — i ,2,4—ο κ a d i a z o 1—5 — i 13—1 H—indol—3— il 3— etilamina? 2-E 5-E 3- í 4-me t ο κ i ben z i1> ~1,2,4-οκad i azοI~5-i13 ~1H-i ndοI—3~ i13-etilamina? 2-C5~E3-<4“-aeatiXaminobenzil )-l ,2,4~cu<adiazcã~5~il 3-iH-índol-3“ il3stilamina5 2- E 5- E 3- í 4-me t i 1 su 1 f on i 1 am i n oben z i 1) -1 , 2 , 4-o κ ad i a z o 1 -5- i 13 -1 H~ i n~ dol-3-il3etilamina? 2—E5—E3—(3—feni1propi1)-1,2, 4—oxadiazol-5—i13—1H-indo1—3—i13eii1— aminap 2-E 5-(3-c i c1oprορi1-1,2,4-oxad i a z o1—5-i1)-1Η-1ndo1-3-i13 eti1ami— nap 2-E 5-í 3-et i1—1,2,4—o xad i a zo1—5—i1) — 1H—indol—3— i13 e ti1amina ρ 2-E5-C 3-(4—tri fluorometi 1ben 311)-1,2, 4-οκadiazo1-5-i13-1H-indo1--3-i 13eti lamina 5· M , N-d i meti1-2-t5—E3-< 4-aceti1aminobenzi1>-1,2,4-aKad iazo1-5-i13--lH-indol-3-il3etilaminap J

N5 N-d imeti1-2-í5-E3-í 4-meti1su1ΐοη i 1aminobenz i1)-1,2,4-oxad iazoi--S-i13-IH-indol-3-i13etilaminap M,,N-dimeti 1 -2-£5- {3-amino-Í ,2,4-OKadiazol-5-ilinet.il) -IH-indol-3--il3etilaminap 2-E5-C2-(3-amino-l,2,4-OKadiazol-5-il)etii 3-1H—indol-3-i13eti1-aminap 2-E 5— E 2-í 3—d i mst i1amiηo-1,2,4—οκad i a zo1-5— i1)eti13-1H~indo1-3-—i13etilamina ρ 2-E5-(5-metil-l,2,4-oxadiazo1-3-i1>-1H-indo!-3—il3etilaminaρ 2-Z5-(5-meti1-1,2,4-oxadiazo1-3-i1meti1)-1H-indo1-3-i13etilaminap •V Ν ? N-d imefci I--2-115-<S-faenzi 1 - í ¥ 2? 4-oxad iazol-3-i 1 meti 1) —iH-indol -3-—i13etxlamxna; 2- C 5- (3-tne toK ime t i 1 -1,2,4 - ο κ a d i a z o 1 -5- i 1 > - i H- i nd o 1-3- i13 et i1ami-na; 2-E5-E3- <4~mati Iaminotarboni 1 benzi 1)-i ,2?4-oxadiazol-5-il 11H--indo 1-3-i13eti1amina ; 2- E 5- E 3- { 4-ffle til ami n oc a. r bon i 1 f en i 1) — 1,2 ? 4—ο κ ad i a z o 2 —5- i 13 -1H— i n— doí-3-i13etilamina5 2~ [ 5- E 3- < 4—me t i 1 am i rtossu 1 f on i 1 ben z i 1 > — 15 2 9 4—ο x ad i a z o 1 -5- í 1 J -1H— -indol-3-il3efcilamina; 2-E5— E3-(4-metiIsu 1 foni 1 benzi 1)-i ?2?4-oxadiazo 1 -5-113-1H-indol-3-i13etxx amxna; 2- E 5- E 3- C 3-m-e til su Ifonilamin oben z i1> — t,2,4—o xad ia zo1-5-i13-i H-i n-dol-3-il3etilaminai 2- E 5- E 3- < 4-ami.noc a r bon i 1 ami nobsn zil)-i523 4-OKad i a ζα1—5-i13-1H— i n-dol-3-il3etilamina| 2- C 5— < 3—ami no— 1/2 ?4~oKadiazol-5-il)~iH-indol-3-illetilamina; 2-C5™(3™acetilaminofnetiI~l 525 4~axadiazol-5-il)-í H-indol-3-il 3-etilaminaf 2-E 5-E 3-{2-aceti1aminosti1)-1,2,4-oxad iazol-5-i13-íH-indol-3-i13-eti lamina.; 2-C5- (3—aminometi 1-1 ,2,4-oxadiazol-5-i 1 )-íH-indol—3-i 13eti lamina5 N5 N-dimeti1-2-E5-<3-amino-l, 2 ,4-oxadiazol-5-i1>-IH-indol-3-i13-etilamina; N5 M-d i meti 1-2-E 5™(3-aceti1aminome ti 1-1,2,4-oxadiazol-5-i1)-1H-in-dol-3-iljetilamina; NjN-dimetil—2-E5-C3-<2-acetilaminoetil>-l,2,4—oxadiazol-5-il3—1H— -indol-3-il 3et.ilamina; N 5 N-d i me t i1 -2- E 5— C 3— í 4-am i noc a r bon i 1 am i η o ben z i 1) — 15 2;! 4 - ο κ ad i a z d 1 --5-ii 3-l.H~indal~3-il Istilamina; N 5 N—d i me t i 1 -2- E 5— E3- (2- C t-bu t o x i c a r bon i 1 am i η o) e t i 1) - í , 2 , 4—ο κ ad i a— zol-5-i13—1H—xndol—3—x13@tilaminas Ν, N-d i me ti 1 -2~ C 5~ C 3- < 4—me t i 1 am inoc ar bon i 1 ben z i 1) -1 f 24-ox ad iazol-~5~il3-lH~indal~-3~iI 3eti lamina § N,N-dimeti1-2- C5-C3-Í 2-aminoetil >~i 2 5 4~o x a d i a z a 1 -5- i. ll-ÍH-indoI-~3~il 3et.il amina 5 N s N-dimeti1-2-E5-E3-< 2-meti1su1foni1aminoe ti1)-1? 2 s 4-oxadiazol-5--i13IH-indol-3-i13etilamina? N 3 N-dimeti1-2-E5-13— í2-aminocarbani1aminoeti1) — 15 2 ?4-oxadiazol-5~ -il 3 lH-indol-3-il letilamina? M5 N-dimetiI-2-E5-E3-C 2-meti1aminocarboni1aminoeti 1>-1= 2 54-oxadia-zol-5-il3-IH-indol-3-i13etilamina? N.,N-dimetil-2-E5-E3- i2-meti 1 aminocarbon! laminoetil >-'i g2,4-oxadia~ 201-5~i13-IH-indo1-3-i13eti1amina? N;! N-dimeti 1 -2~ í 5~ E 3- (2-metox icar bon i 1 aminoeti 1) -1 ,= 2 5 4-oxad isso 1 --S-i13-1H-indol-3-i13eti1amina; N 9 N-dimeti 1 -2— E5- E 3- (2-e tox icar bon i 1 aminoet i 1) — 12 ? 4-oxad iazo 1 -5--113-IH-indo1-3-i13stilaminap N?N-dimetiI-2-E5-E2-\3-amino~ls2?4—oxadiazo1-5—i1>etil3-íH-indol--3-i13eti1aminaj N 3 N-dimeti1-2-E5-C 3-met.i1amino-1,2,4-oxadiazol-5-iIraeti1)-IH-in-dol—3-i13etilaminas me t i13-1H—inda1~3-i13 eti1am in a 5 N 3 N-d i meti1-2-E 5-C 3-(4~aceti1am inoben2il)-l523 4—oxad i azoI-5-i1me-til3~ÍH-indol-3~il3etilamina| N r, N-d i me t i 1 -2- E 5- E 3— (4-met i 1 aminoesu 1 f on i 1 ben z i 1) -1 s 2 s 4-oxad i-azol-5-iImeti1C-IH-indol-3—i13etilamina§ N g N-dimeti1-2-E5-E3-(4-aminocarbonilaminobensi1)-1, 2 54-oxad iazo I--5-iImet.il 3 —ÍH—indol-3—il letilamina; N 3 N-dimeti 1 -2- C 5- E3- í 4-meti 1 eu 1 for- i 1 aminoben z i 1) -15 2,4-oxadiazo 1 --5-i1meti13-IH-indo1-3-iI3 sti1amina$ N 3 N-dimeti1-2-E 5-E 3-C 4-meti1aminocarbon i 1 f en i 1 > -1 ? 2 s4-oxadiazol--5-iImeti i 3—IH-indol-3-i13etilaminai

Ν, N-d imeti 1-2-C5- (3-ace ti laminometi 1-15 2,4-oxadiazo 1 -5-iImeti 13 --1H—i n d G1-3-i13 εti1amiπa; N = N-d imeti 1-2—C5- í 3-me ti 1 sliI f on i laminometi 1-1,2,4-oKadiazo 1 -5-i 1 --metil>-ÍH-indDl~3-il3etilamina; N ? N-d imeti 1-2-C5- < 3-aminocarbon i Imeti 1-1,2,4-msadiazol-5-iIme-til> — iH-indal-3-ilDetilamina; N 5 N-d imeti 1-2-15-13-(: -5-i lmet.il 3-lH-indol- meii1sulfonilaminobenz i1)-1,2,4-oxadiazol-il3eti lamina; adiazol-5-iIme-<adias o1-5-i1-<atí iasol-5-i1-2,4-oxatfiazal- N,N-dimeti1-2-E5—C3-(3-acetilaminobensi1)-1,2,4-qk, til3-lH-indol-3-il3etilamina; N,N—dimeti1—2—C5—E3-í 4—aminocarboni1fsni1)-1,2,4—a: metil 3-iH-indo3.~3“iI letilamina; N,N-dimeti1-2-C5-E3-< 3-aminocarboni1feni13-1,2,4—o. metil3-lH-indol-3-il3etilamina; N, N-dimeti 1-2-C5-E3- (4-met.i Isul f on i laminof eni 1)—1,: -5-i1meti13-í H indol-3—ilDetilamina; N,N-dimeti1~2-C5~C3-í4-metilaminosulfonilmetilfenil3-1,2,4-OKadi-azo1-5-iImeti13-lH-indal-3-iljetilamina; N,N-dimeti1-2-C5-E3-(3~metilaminossulfoniImeti1feni13-1,2,4-oKa-diazol-5-iImeti13-lH-indol-3-ii3etilamina; N, N-dimeti 1-2-L5-L 3- í 4-aminossu 1 f on i 1 meti 1 f en i 13 -1,2,4-oxad iazo 1 --5-iImeti13-1H—indol-3-il3etilamina; N,N-dimeti1-2-E 5~L 3-(4-tí imetiIaminossulfoni1meti 1fen i1)-1,2,4-- o >; ad i a z o 1 -5- i 1 me t i 1 3 -1B- i n do 1 -3- i 1 3 e t i 1 am .1 n a ; N,N-dimetil-2“C5-C3“( t—hu toxicar bani lamina 3 mstil — í , 2,4-o ;·: ad. i a z o 1 --5-ilmetil3-1H—indol-3ilDetilamina; N,N-dimeti1-2-E5-E3—< 2-f t-hutoM icarboni1amino3e1113 -i,2,4-okadia-zol-5-ilmetil3~iH~indol~3~ilDetilamina; Η,N—dimetil—2-C5-(3-1minomet11-1,2,4—oxadiazol—5—i1meti 13-1H-in— dol-3-il3etilamina; N,N-d ime t i1-2-t5—í 3—metox i c a rbon i1ami nome ti1-1,2,4—oxad i a zo1-5--ilmetil3-lH~ indo1-3-i13 e ti1am ina; Ν,Ν-dime ti l-2-C5~(3-d'i.T.eti laminaste ti 1--1 s294-oxadiazol-5-ilmetil >--1M - i n d o 1 - 3- i 13 e t i 1 a m i n a g N, N-d ime t i 1 -2- C 5- í 3- < 2-me t i 1 su 1 f on i I asn inoe til >~i,2,4-a m adias o 1 -5-- i 1 me t i 13 - i H - i n d o 1 - 3 - i 13 e t i 1 am 1 n a. g N ? N-d i me ti 1 -2- E 5- í 3- < 2-e to x i car bon i 1 am inoe ti 1 > -15 2 5 4-o ;·; ad i a z o 1 -5-—i 1 msrt i 13-lH-intíol-3-*i 13ε ti 1 amina g N»N—dimetil-2~C5~(3~bensailaíninoffletil-"l ?2?4-oxadiazol-5-iImeti1)-~lH-indol-3~il3eiilaminag N,N~di/netil-2-£5~C3-í2“benzoilamino®ti 1 )—i ?2? 4-oxad iazal~5~.il me-til3“lH“indol~3~il3etilaminag N 5 N-dims ti 1-2-C5-C3- í 2—f eni 1 aminocarbon-i laminoe ti 1) ~ 15 2 3 4-oxad ia— ξ o 1 ~ 5~ i 1 m e t i I 3 - í H— i n d o 1 - 3 - i 13 e t i I a rn i n ag N,N-dimeti1-2— C5-C3-Í 2—(t-butiIaminocarbanilamina)etil )~i?2?4--o x ad i a z α1-5-i1me ti13-í H-i ndo1-3-i13 et i1ami na g N-meti1-2-C5-< 3-amino-i ?25 4-oxadiazol-5-i1meti 1)-IH-indo1-3-i13-etilaminas N?N-dimstil-2-E5~C3--í4~C t-butaxicarbonil)piperazin-I-il )-l 52r,4--oxadiaso1-5-i1meti13-1H-indo1-3-i13 eti1amina g N 5 N-dimeti 1-2-15-£3-C4-meti1suIfon i1pi peraz in-4-oxad ia-zal~5~i Imeti 1 3-1 H-indo l-3-i 1 3 st i lamina, g NN-d i meti 1 -2- E 5- C 3- < 4-me t ox i c ar bon i 1 pi pera zin-i-il )-l,, 274-OKadi-azol-5-ilmetilC-lH-indol-3-il3etilaminag N ? N-dimeti1-2-E5-E3-C 4-meti1aminocarboni1pi perazin-l-il)-l?2s4-—oxadiazal—5—ilmetil3—1H—indoi—3-i13stilaminag N 5 N-dimeti 1 -2- í 5- E 3- i 4-ace ti 1 piperaz in-1 ~i 1) -1 ? 2 9 4-oxad iazol-5--i Imeti 1 3-i H-indo I12siilaminag N 5 N-dimeti 1 -2- C5- E3- (4-meti lsu 1 f oni 1 aminometi 1 f eni 1 > ~ 1 r, 24-oxad i-azol—5—il—metil3—1H—indoi—3—illetilaminag N 5 N-d í me t i1-2-E 5-í 3-fen i1su1foni1aminorne ti1-i 5 2,4-oxad iazo1-5-i1-metil )~lH—indol“3—il 3et.ilamina.g M 5 N-d i me til -2- E 5- \ 3-ben z i 1 amina- i 5 2 ? 4-oxad i az o 1 -5- i .1 met i 1) -1 H~ í n-dol-3-i13etilaminas -x. N, N-d .1 me i i 1 -2 - C 5- C 3- (3-p i r i dil)metil-i,2,4 ~o>; adiazol -5 - i 1 me t i 1 3 - i i-f - i n d o 1 - 3 - i 1 3 e t i I a m i π a ; N, N-dimeti1-2-E5-C3-Í 2-metoxipirid-5-i 13 meti 1-i , 2, 4 -g >; a d i a z o 1 -5 -i lmet.il j-ÍH-indol-3-il .leti laminas 2—E5—E3—(4-aceti lamirtobenzi 1)~i s2?4-oxadiazol—5—ilmeti 1 3-lH-in-dol-3-ΐΙ j-stilamina; 2-L 5-í3-(4-me t i1eu1fon i 1 am inobenzi13 ~1,2,4-οκad i azo1-5-ilmetil! -lH-indol-3-iljstilamina? 2- E 5- C 2- E 3- í 4- ac e t i 1 am i noben zil)-i,2s4-oxadiazol -5- Íl3etil3-1H--indal-3-il3etilamina| 2-í5—E2-E3-< 4-metoxi ben hí1)~Ís2s 4-oxad i azo1—5—i13 e t i13-1H-i ndol —3—ií 3etilamxnaf NN~d i me t i 1 —2- C 5— < 5-me t i 1 — 1,3-o x a z o 1 - 2- i 1) -1H— i n d α 1 - 3- i 13 e t i 1 am nas N9 N-dimeti1-2-E5—E2-í5—meti1-1,3-oxazol-2-i1)eti13-ÍH-indol—3— -il3etilaminai í-meti1-4-L5-< 3-amlno-1,2,4-οκ ad i a z ο I ~ 5— i 1) —iH—indol-3-il3piper 1-meti 1-4-E5- (3-am.ino-l,2,4-oxadiazol-5-ilmeti 1 )-lH~indol~3-i 1D pi peridi .na; 1— meti1-4-15-L3—<4-met i1su1fon i1aminobenzil)-ls2?4-oxadi az o1-5-—ilmetil3—iH—indol—3—il3 piperidinaj J 1~met i 2-4-E 5-E3-í 3-p i f i d i1> met i1-i,2 ? 4-oxad i a zo1—5-í1met i13-i H--indol-3-il3piperidina§ N,M-d ime t i1-2-15-Z3-< 4-ρi ri d i1)meii1-1„2? 4-οκadiazo1-5-i1meti13 -1H-indo1-3-i13eti1amina 5 U, N- d i ®εt i 1 - 2- E 5-£3- < 2- «.t- bu t ο κ i c a r bon ilaminoíetil > - am ino-i, Ξ, 4 —o x ad i a z o1-5-i1me ti13-1H-indo1-3-i13 e ti1am ina 5 2- E5—(3-amínocarboni1—í,2?4—oxadiazo1—5—ilmetil)—iH—indo1-3—i13 etilamina5 2 - C 5- < 3-me t i 1 am .i π oc a r bon i 1 - í ? 2,4 - o x ad i a z ο I - 5- i 1 me t i I > -1H- i n d o 1 - --illefcilaminas 132

2-C5-C3-< pirrol id-I-il >carbonil-i ,2, 4-oxadiazai~5-iimetil 3-lH-in-dol—3-iljetilamina% 2-E5-E3-íazetidin-l-il)carboniI-i,2?4-oxadiazol-5-ilfnetil3-iH-in-dol—3-il3etilamina3 U 5 N-d imeti1-2-E 5-E

3-E 4-f ©n iIsu1f on iIpiperas in~ i-i1) -í ? 2, 4-ox ad i a-zal--5-ilmetil 3-lH-indoX-3-il 3 eti lamina § N3N-dimeti 1--2--15-C3-C2-(pirrolid-i-iIcarboni 1 amino)et.il )-l ;i2?4--oxadiazal-5—ilmeti 1 3-1H—indol-3—i 1 j-sti laminai N 3 N-dimeti 1 -2- E 5- E 3- E 2-met i 1 su. 1 f oni 1 aminoet i 1) amino-1 ? 2 5 4-oxad ia-zol-5-ilmetil3-ÍH-indol-3-il3etilaminap N 3 N-dimeti 1-2-E5- C 3-am.ino-1 , 4- tiad iasol —5-i 1 meti 1) - IH-indo 1 -3--il1etilaminap e seus sais e prodrogas» 7§L. Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por compreender a mistura de um composto preparado de acordo com qualquer uma das Reivindicações anteriores com um veiculo ou excipiente farmaceuticamente aceitável « Sê» - íiétodo para o· tratamento e/ou prevenção de condições clínicas para as quais έ indicado um agcnista dos receptores do tipo 5-HT^? caracterizado por compreender a administração de um composto preparado de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 6, sendo a gama de dosagem de composto actiνα de cerca de Θ?Θϊ a 25Θ mg por quilograma de peso corporal por '0/ ^ / «£v '0/ ^ / «£v i 5¾ 7¾ V« .%?·£ ,j>r>4 0«. ri tP vfe fc,~ Λ ' ο Τ' Τ', Λ ,χΤ - :¾. τ 1 íl V V' ' -Α,ν' dia, de prsferfncia da 0 5 05 a 100 mg μΟΓ quilograma de corporal por dia» Lisboa lo da Janeiro da í 991 J

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