BRPI0809142A2 - Compostos de azetidina adequados para tratar desordens que respondem à modulação do receptor 5-ht6 de serotonina - Google Patents

Description

“COMPOSTOS DE AZETIDINA ADEQUADOS PARA TRATAR DESORDENS QUE RESPONDEM À MODULAÇÃO DO RECEPTOR 5-HT6 DE SEROTONINA”

Fundamentos da Invenção

A presente invenção refere-se a novos compostos de azetidina. Os compostos possuem propriedades terapêuticas valiosas e são particularmente adequados para tratar doenças que respondem à modulação do receptor 5-HT6 de serotonina.

A serotonina (5-hidroxítriptamina, 5-HT), um neurotransmissor da monoamina e hormônio local, são formados pela hidroxilação e descarboxilação de triptofano. A maior concentração é encontrada nas células tipo enterocromafina do trato gastrointestinal, o restante está predominantemente presente em plaquetas e no Sistema Nervoso Central (SNC).

5-HT é implicado em uma vasta disposição de caminhos fisiológicos e patofisiológicos. Na periferia, ele contrai um número de músculos moles e induz a vasodilatação dependente de endotélio. No CNS, acredita-se que ele esteja envolvido em uma ampla faixa de funções, incluindo o controle de apetite, humor, ansiedade, alucinações, sono, vômito e percepção de dor.

Os neurônios que secretam 5-HT são chamados serotonérgicos. A função de 5-HT é exercida mediante sua interação com neurônios específicos (serotonérgicos). Até agora, sete tipos de receptores de 5-HT foram identificados: 5-HT, (com subtipos 5-HT1A, 5-HTiB, 5- HTiD, 5-HT1e e 5-HT1F), 5-HT2 (com subtipos 5-HT2a, 5-HT2B e 5-HT2c), 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5 20 (com subtipos 5-HT5A e 5-HT5B), 5-HT6 e 5-HT7. A maior parte desses receptores é acoplada com proteínas G que afetam as atividades de ou adenilato ciclase ou fosfolipase Cy.

Os receptores 5-HT6 humanos são positivamente acoplados à adenilil ciclase. Eles são distribuídos por todas as regiões límbica, estriatal e cortical do cérebro e mostram uma alta afinidade com antipsicóticos.

A modulação do receptor 5-HT6 por substâncias adequadas é esperada para otimi

zar certas desordens incluindo disfunções cognitivas, tal como um déficit de memória, cognição e aprendizado, em particular, associada com doença de Alzheimer, diminuição cognitiva relacionada à idade e deficiência cognitiva moderada, desordem de déficit de atenção/síndrome da hiperatividade, desordens de personalidade, tal como esquizofrenia, em 30 particular déficits cognitivos relacionados à esquizofrenia, desordens afetivas tal como depressão, ansiedade e desordens compulsivas obsessivas, desordens motoras ou de movimento tal como doença de Parkinson e epilepsia, enxaqueca, desordens do sono (incluindo distúrbios do ritmo circadiano), desordens de alimentação, tal como anorexia e bulimia, certas desordens gastrointestinais tais como Síndrome do Intestino Irritável, doenças associa35 das com neurodegeneração, tal como derrame, trauma espinhal ou na cabeça e lesões na cabeça, tal como hidrocéfalo, dependência de drogas e obesidade.

Os compostos tendo uma afinidade pelo receptor 5-HT6 foram descritos na técnica anterior, por exemplo, em WO 2007/006677, WO 2007/004959, WO 2006/081332, WO 2006/062481, WO 2005/037834, WO 2005/026125, WO 00/05225 e WO 98/27081.

WO 01/05758 descreve compostos da seguinte fórmula,

Onde B, D e W são nitrogênio ou CH1 Z é nitrogênio ou um átomo de carbono substituído, A é um radical contendo uma porção amino ou uma porção mono-, bi- ou heterocíclica, R1 pode, entre outros, ser um grupo arilsulfonila e R6 é selecionado a partir de H, alquila, arila, halogênio, hidróxi, alcóxi, amino, alquilamino e dialquilamino. Esses compostos são usados para o tratamento de enxaqueca relacionada ao receptor 5-HT1D.

WO 2005/037834 descreve os compostos da seguinte fórmula,

m

Onde representa uma ligação simples ou dupla, P pode, entre outros, ser um

grupo sulfonila substituído, U é C ou CH substituído por um grupo contendo uma porção contendo nitrogênio, que pode ser um heterociclo, cada um de W1, W2, W3, Y e Z é um carbono ou uma das ditas variáveis é um átomo de nitrogênio e Rm e Rm são selecionados a partir do grupo que consiste de hidrogênio, halogênio, alquila C1-C6, hidróxi, alcóxi C1-C6, 15 alquenila C2-C6, fenila, fenóxi, benzilóxi, benzoíla, -OCF3, -CN, hidroxialquila C1-C6, haloalquila C1-C6, -NR2, -NO2, -CONR2, -NHSO2R, -NRCOR’, -SO2NRR', -C(=0)R, alcoxicarbonila C1-C6, -S(O)eR, -SCF3, -CHF=CH2, -OCF2H e etinila. Os compostos são mencionados como sendo úteis para o tratamento de desordens relacionadas a receptor 5-HT6.

Entretanto, há ainda uma necessidade em andamento para fornecer compostos 20 tendo alta afinidade pelo receptor 5-HT6 e que mostram alta seletividade para esse receptor. Em particular, os compostos deveriam ter baixa afinidade com receptores adrenérgicos, tal como o receptor ffTadrenérgicos, receptores de histamina, tais como receptor H1, e receptores dopaminérgicos, tal como o receptor D2, de modo a evitar ou reduzir efeitos colaterais consideráveis associados com a modulação desses receptores, tal como hipotensão postu25 ral, taquicardia de reflexo, potenciação do efeito antihipertensivo de prazosina, terazosina, doxazosina e Iabetalol ou vertigem associada ao bloqueio do receptor avadrenérgico, ganho de peso, sedação, sonolência ou potenciação de fármacos com efeitos depressivos centrais associados ao bloqueio do receptor H1, ou desordem de movimento extrapiramidal, tal como distonia, parquisonismo, acatisia, discinesia tardia ou síndrome do coelho, ou efeitos endócrinos, tal como elevação de prolactina (galactorréia, ginecomastia, alterações menstruais, disfunção sexual em machos), associada ao bloqueio do receptor D2.

É um objetivo da presente invenção fornecer compostos que tenham uma alta afinidade e seletividade pelo receptor 5-HT6, assim permitindo o tratamento de desordens relacionadas ou afetadas pelo receptor 5-HT6.

Os compostos deveriam também ter bom perfil farmacológico, por exemplo, uma boa relação plasma-cérebro, uma boa biodisponibilidade, boa estabilidade metabólica, ou uma inibição diminuída da respiração mitocondrial.

Sumário da Invenção

Concluiu-se agora que os compostos da fórmula (I) como definidos aqui, seus sais com adição de ácido fisiologicamente tolerados e os N-óxidos desses exibem, em um grau surpreendente e inesperado, ligação seletiva ao receptor 5-HT6. Então, a presente invenção refere-se aos compostos de fórmula (I)

--X2 V1 Vv ^x1 (») I

O=S=O

I

A

onde

A é alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, hidroxialquila C1-C6, alquenila C2-C6, haloalquenila C2-C6, cicloalquila C3-C6, aril-CrC^alquila, aril-C2-C4-alquenila, arila ou hetarila, onde cicloalquila e as porções arila e hetarila nos 5 últimos radicais mencionados podem ser não substituídas ou podem carregar 1, 2 ou 3 substituintes Ra1 onde

Ra é selecionado a partir do grupo que consiste de halogênio, CN, NO2, alquila C1- C6, haloalquila C1-C6, hidroxialquila C1-C6, alcóxi C1-C6-Blquila C1-C4, alquenila C2-C6, haloalquenila C2-C6, cicloalquila C3-C6l halocicloalquila C3-C6l alcóxi Ci-C6l hidroxialcóxi C1-C6l 25 alcóxi CrC6-alcóxi Ci-C4l haloalcóxi C1-C6l alquíltio Ci-C6, haloalquíltio C1-C6, alquilsulfinila C1-C6l haloalquilsulfinila C1-C6, haloalquilcarbonila C1-C6l alquilcarbonilamino C1-C6l haloalquilcarbonilamino C1-C6l carbóxi, NH-C(O)-NR3R41 NR3R41 NR3R4-alquileno C1-C6l O-NR3R41 onde R3 e R4 nos últimos 4 radicais mencionados são independentemente um do outro hidrogênio, alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, alcóxi C1-C6, ou juntos com o átomo de nitrogênio 30 formam um heterociclo saturado de 5 a 7 membros ligado a N, que pode conter um heteroátomo adicional selecionado a partir de O, S e N como membro do anel, um anel heterocíclico de 3 a 7 membros insaturado, fenila, benzila, fenilsulfonila, fenóxi e benzilóxi, onde o anel heterocíclico de 3 a 7 membros compreende como membros de anel 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados a partir de N, O e S e podem carregar 1, 2, ou 3 substituintes selecionados a partir de hidróxi, halogênio, alquila Ci-C6, haloalquila Ci-C6, e alcóxi Ci-C6 e onde o radical fenila em fenila, benzila, fenilsulfonila, fenóxi e benzilóxi é não substituído ou pode carregar 1, 2, ou 3 substituintes selecionados a partir de halogênio, CN, NO2, alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, alcóxi C1-C6, haloalcóxi C1-C6, alquilcarbonila C1-C6, haloalquilcarbonila Ci-C6, alquilcarbonilamino C1-C6l haloalquilcarbonilamino C1-C6l carbóxi, NH-C(O)-NR5R61 NR5R61 NR5R6- alquileno C1-C6l O-NR5R61 onde R5 e R6 são independentemente um do outro hidrogênio, alquila C1-C6l haloalquila C1-C6l alcóxi C1-C6l ou juntos com o átomo de nitrogênio formam um heterociclo saturado de 5 a 7 membros ligado a N1 que pode conter um heteroátomo adicional selecionado a partir de O1 S e N como membro do anel; é uma ligação simples ou uma ligação dupla;

X1 e X2 são independentemente um do outro N ou CRx1l se é uma ligação du

pla, ou NRx2 ou CRx3Rx4, se é uma ligação simples, onde

Rx1, Rx3 e Rx4 são independentemente um do outro selecionados a partir de hidrogênio, halogênio, CN1 NO2l alquila C1-C6l alcóxi C1-C6l alquilcarbonila C1-C6l haloalquila C1- C6l haloalcóxi C1-C6l haloalquilcarbonila C1-C6l hidroxialquila C1-C6l cicloalquila C1-C6, fenila, 20 fenóxi, e benzilóxi, onde os quatro últimos radicais mencionados podem ser não substituídos ou podem carregar 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir de halogênio, CN1 NO2l alquila C1-C4l fluoralquila C1-C4l alcóxi C1-C4l ou fluoralcóxi C1-C4l

ou dois radicais geminais Rx3 e Rx4 juntos com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados podem formam um grupo carbonila ou um anel anulado em espiro heterocíclico ou carbocíclico de 3 ou 6 membros, que pode ser não substituído ou pode carregar 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionados a partir de halogênio, CN, NO2, alquila C1-C4, fluoralquila C1- C4, alcóxi C1-C4, ou fluoralcóxi C1-C4l e

Rx2 é hidrogênio, alquila C1-C6, alquilcarbonila C1-C6, haloalquila C1-C6, haloalquilcarbonila C1-C6, hidroxialquila C1-C6, cicloalquila C1-C6, ou fenila, onde os dois últimos radicais mencionados podem ser não substituídos ou podem carregar 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir de halogênio, CN1 NO2l alquila C1-C4l fluoralquila C1-C4l alcóxi C1-C4l ou fluoralcóxi C1-C4,

ou dois radicais vizinhos selecionados a partir de Rx1l Rx21 Rx3 e Rx4 juntos com X1 e X2 formam um anel fundido heterocíclico ou carbocíclico com cinco ou seis membros, que podem ser não substituídos ou podem carregar 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados a partir de halogênio, CN, NO2, alquila C-I-C4, fluoralquila C1-C4, alcóxi C1-C4, ou fluoralcóxi C1-

C4l Y1, Y2 e Y3 são independentemente um do outro N ou CRy1 onde Ry é hidrogênio, halogênio, CN1 NO2, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, alquilcarbonila C1- C6, haloalquila C1-C6, haloalcóxi C1-C6, haloalquilcarbonila C1-C61 hidroxialquila C1-C61 cicloalquila C1-C61 fenila, fenóxi, ou benzilóxi, onde os quatro últimos radicais mencionados podem ser não substituídos ou podem carregar 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir de halogênio, CN1 NO2, alquila C1-C4, fluoralquila C1-C4, alcóxi C1-C4l ou fluoralcóxi C1-C4,

onde um máximo de 3, isto é, O1 1, 2 ou 3, em particular O ou 1 das porções X11 X21 Y11 Y2 e Y3 são NRx1 ou N;

e onde

R1 é hidrogênio, alquila C1-C6l hidroxialquila C1-C6l haloalquila C1-C6l alcóxi C1-C6 alquila Ci-C4l haloalcóxi C1-C6 - alquila C1-C4l cicloalquila C3-C6l halocicloalquila C3-C6l cicloalquila C3-C6 - alquila C1-C4l aril-alquila C1-C4l hetaril-alquila C1-C4l alquenila C3-C6l haloalquenila C3-C6l formila, alquilcarbonila C1-C4l ou alcóxicarbonila C1-C4;

R2 é alquila C1-C4, ou haloalquila C1-C4;

N é 0, 1 ou 2;

e os sais com adição de ácido fisiologicamente tolerados e os N-óxidos desses.

A presente invenção também se refere a uma composição farmacêutica que compreende ao menos um composto da fórmula (I) e/ou ao menos um sal com adição de ácido fisiologicamente tolerado de (I) e/ou ao menos um N-óxido de (I), onde apropriado juntos com os veículos fisiologicamente aceitáveis e/ou substâncias auxiliares.

A presente invenção adicionalmente refere-se ao uso de um composto da fórmula

(I) e/ou sais com adição de ácido fisiologicamente tolerados desse e/ou N-óxidos de (I)1 para preparar uma composição farmacêutica, opcionalmente junto com ao menos um veículo fisiologicamente aceitável ou substância auxiliar.

A presente invenção adicionalmente se refere aos compostos da fórmula (I) e sais com adição de ácido fisiologicamente tolerados desses e os N-óxidos de (I) para uso como um medicamento, em particular para uso como um medicamento para o tratamento de uma desordem ou doença médica que responde à influência de Iigantes de receptor 5-HT6.

A presente invenção refere-se também a um método para tratar desordens ou doenças que respondem à influência de Iigantes de receptor 5-HT6l o dito método compreendendo administrar uma quantidade eficaz de ao menos um composto da fórmula (I) e/ou ao menos um sal com adição de ácido fisiologicamente tolerado de (I) e/ou ao menos um Nóxido de (I) a um sujeito em necessidade de tal tratamento. Tais doenças são, por exemplo, doenças/desordens do sistema nervoso central, doenças de dependência ou obesidade.

Descrição Detalhada da Invenção

As doenças que respondem à influência de Iigantes de receptor 5-HT6 incluem, em particular, desordens e doenças do sistema nervoso central, em particular, disfunções cognitivas, tal como um déficit de memória, cognição e aprendizado, em particular, associada com a doença de Alzheimer, redução cognitiva relacionada à idade e deficiência cognitiva, desordem de déficit de atenção/síndrome de hiperatividade (ADHD), desordens de personalidade, tal como esquizofrenia, em particular déficits cognitivos relacionados com esquizofrenia, desordens afetivas tal como depressão, ansiedade e desordens obsessivo compulsivas, desordens motoras ou de movimento tal como doença de Parkinson e epilepsia, enxaqueca, desordens do sono (incluindo distúrbios do ritmo circadiano), desordens de alimentação, tal como anorexia e bulimia, certas desordens gastrointestinais tais como Síndrome do Intestino Irritável, doenças associadas com neurodegeneração, tal como derrame, trauma espinhal ou na cabeça e lesões na cabeça, tal como hidrocéfalo, dependência de drogas e obesidade.

Neste contexto, uma doença/desordem respondendo à influência de Iigantes de receptor 5-HT6 é entendida como uma doença/desordem que é influenciada pela modulação da função do receptor 5-HT6. Tal modulação é alcançada por Iigantes de receptor 5-HT6, isto é, compostos que se ligam ao receptor 5-HT6, desse modo afetando a função dos receptores 5-HT6.

De acordo com a invenção, ao menos um composto da fórmula geral (I) tendo os significados mencionados no início é usado para tratar as indicações mencionadas acima. Já que os compostos da fórmula (I) de uma dada constituição podem existir em diferentes disposições espaciais, por exemplo, se eles possuem um ou mais centros de assimetria, anéis polissubstituídos ou ligações duplas, ou como diferentes tautômeros, é também possível usar misturas enantioméricas, em particular, racematos, misturas diastereoméricas e misturas tautoméricas, preferencialmente, entretanto, os respectivos enantiômeros essencialmente puros, diastereômeros e tautômeros dos compostos de fórmula (I) e/ou seus sais e/ou seus N-óxidos.

É igualmente possível usar sais fisiologicamente tolerados dos compostos da fórmula (I), especialmente sais com adição de ácido com ácidos fisiologicamente tolerados. Exemplos de ácidos orgânicos e inorgânicos fisiologicamente tolerados adequados são ácido hidroclórico, ácido hidrobrômico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácidos alquilsulfônicos C1-C4, tal como ácido metanossulfônico, ácidos sulfônicos aromáticos, tal como ácido benzenossulfônico e ácido toluenossulfônico, ácido oxálico, ácido maléico, ácido fumárico, ácido lático, ácido tartárico, ácido adípico e ácido benzóico. Outros ácidos utilizáveis são descritos em Fortschritte der Arzneimittelforschung [Advances in drug research], Volume 10, páginas 224 término a término, Birkhauser Verlag, Basel e Stuttgart, 1966.

E igualmente possível usar N-óxidos dos compostos da fórmula (I), se esses compostos contêm um átomo de nitrogênio básico, tal como o átomo de nitrogênio de um substituinte piridinila. As porções orgânicas mencionadas nas definições acima das variáveis são, como o termo halogênio, termos coletivos para listagens individuais dos membros do grupo individuais. O prefixo Cn-Cm indica em cada caso o número possível de átomos de carbono no grupo.

O termo “halogênio” denota em cada caso flúor, bromo, cloro ou iodo, em particular,

flúor, cloro ou bromo.

O termo “alquila C1-C6" como usado aqui e nas porções alquila de haloalquila C1-C6, hidroxialquila C1-C6, alcóxi C1-C6, alcóxi C1-C6-Blquila C1-C4, alquíltio C1-C6, aquil-sulfinila C1- C6, alquilsulfonila C1-C6, alquilcarbonila C1-C6, alquilcarbonilamino C1-C6, cicloalquila C1-C6- 10 alquila C1-C4, aril-alquila C1-C4, ou hetaril-alquila C1-C4 denota em cada caso um grupo alquila de cadeia linear ou ramificada tendo de 1 a 6 átomos de carbono, preferencialmente 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos de um grupo alquila são metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, 2-butila, isobutila, ter-butila, pentila, 1 -metilbutila, 2-metolbutila, 3-metilbutila, 2,2- dimetilpropila, 1-etilpropila, hexila, 1,1 -dimetilpropila, 1,2-dimetilpropila, 1-metílpentila, 2- 15 metilpentila, 3-metilpentila, 4-metilpentila, 1,1 -dimetilbutila, 1,2-dimetilbutila, 1,3-dimetilbutila, 2,2-dimetilbutila, 2,3-dimetilbutila, 3,3-dimetilbutila, 1 -etilbutila, 2-etilbutila, 1,1,2- trimetilpropila, 1,2,2-trimetilpropila, 1 -etil-1 -metilpropila e 1-etil-2-metilpropila.

O termo “haloalquila C1-C6" como usado aqui e nas porções haloalquila de haloalcóxi C1-C6, haloalquíltio C1-C6, haloalquilsulfinila C1-C6, haloalquilsulfonila C1-C6, haloalquil20 carbonila Ci-C6, haloalquilcarbonilamino C1-C6 denota em cada caso um grupo alquila de cadeia linear ou ramificada tendo de 1 a 6 átomos de carbono, onde os átomos de hidrogênio desse grupo são parcial ou totalmente substituídos com átomos de halogênio. As porções haloalquila preferenciais são selecionadas a partir de haloalquila C1-C4, especialmente preferencial a partir de haloalquila C1-C2, tal como clorometila, bromometila, diclorometila, 25 triclorometila, fluormetila, difluormetila, trifluormetila, clorofluormetila, diclorofluormetila, clorodifluormetila, 1-cloroetila, 1-bromoetila, 1 -fluoretila, 2-fluoretla, 2,2-difluoretila, 2,2,2- trifluoretila, 2-cloro-2-fluoretila, 2-cloro-2,2-difluoretila, 2,2-dicloro-2-fluoretila, 2,2,2- tricloroetila, pentafluoretila e seus similares.

O termo “hidroxialquila CrC6” é um grupo alquila de cadeia ramificada ou linear tendo de 1 a 6, especialmente 1 a 4 átomos de carbono (= hidroxialquila C1-C4), em particular, 1 a 3 átomos de carbono (= hidroxialquila C1-C3), onde um dos átomos de hidrogênio é substituído por um grupo hidróxi, tal como em 2-hidroxietila ou 3-hidroxipropila.

O termo “cicloalquila C3-C6" como usado aqui e nas porções cicloalquila de cicloalquila C3-C6-alquila C1-C4 e halocicloalquila C3-C6, denota em cada caso um radical cicloalifático tendo de 3 a 6 átomos de carbono, tal como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclohexila. O radical cicloalquila pode ser não substituído ou pode carregar 1, 2, 3 ou 4 radicais alquila C1-C4, preferencialmente um radical metila. Um radical alquila é preferencialmente localizado na posição 1 do radical cicloalquila, tal como em 1-metilciclopropila ou 1- metilciclobutila.

O termo “alquenila C2-C6" como usado aqui e nas porções alquenila de haloalquenila C3-C6 e aril-alquenila C2-C4, denota em cada caso um radical hidrocarboneto unicamen5 te insaturado tendo 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, por exemplo, vinila, alila (2-propen-1- ila), 1-propen-1-ila, 2-propen-2-ila, metalila (2-metilprop-2-en-1-ila), 2-buten-1-ila, 3-buten-1- ila, 2-penten-1-ila, 3-penten-1-ila, 4-penten-1-ila, 1-metilbut-2-en-1-ila, 2-etilprop-2-en-1-ila e seus similares.

O termo “arila” como usado aqui denota em cada caso um radical carbocíclico selecionado a partir do grupo que consiste de fenila e fenila fundida a um anela carbocíclico de 5 ou 6 membros saturado ou insaturado, tal como naftila, 1,2-diidronaftila, 1,2,3,4- tetraidronaftila, indenila ou indanila.

O termo “hetarila” como usado aqui denota em cada caso um radical cíclico selecionado a partir do grupo que consiste de radicais heteroaromáticos de 5 ou 6 membros 15 monocíclico compreendendo como membros de anel 1, 2, ou 3 heteroátomos selecionados a partir de N, O e S e um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros saturado ou insaturado fundido a um anel fenila ou a um radical heteroaromático de 5 ou 6 membros, onde o anel heterocíclico compreende como membros de anel 1, 2, ou 3 heteroátomos selecionados a partir de N, O e S.

Exemplos de radicais heteroaromáticos de 5 ou 6 membros incluem 2-, 3-, ou 4-

piridila, 2-, 4- ou 5-pirimidinila, pirazinila, 3- ou 4-piridazinila, 2- ou 3-tienila, 2- ou 3-furila, 1-,

2- ou 3-pirrolila, 2-, 3- ou 5-oxazolila, 3-, 4-, ou 5-isoxazolila, 2-, 3- ou 5-tiazolila, 3-, 4- ou 5- isotiazolila, 1-, 3-, 4- ou 5-pirazolila, 1-, 2-, 4- ou 5-imidazolila, 2- ou 5-[1,3,4]oxadiazolila, Aou 5-(1,2,3-oxadiazol)ila, 3- ou 5-(1,2,4-oxadiazol)ila, 2- ou 5-(1,3,4-tiadiazol)ila, 2- ou 5- (1,3,4-tiadiazol)ila, 4- ou 5-(1,2,3-tiadiazol)ila, 3- ou 5-(1,2,4-tiadiazol)ila, 1H-, 2H- ou 3H

1,2,3-triazol-4-ila, 2H-triazol-3-ila, 1H-, 2H-, ou 4H-1,2,4-triazolila e 1H- ou 2H-tetrazolila.

Exemplos de um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros saturado ou insaturado fundido a um anel fenila incluem benzofuranila, 2,3-diidrobenzofuranila, benzotienila, indolila, indazolila, benzimidazolila, benzoxatiazolila, benzoxadiazolila, benzotiadiazolila, benzoxazi30 nila, diidrobenzoxazinila, quinolinila, isoquinolinina, tetraidroisoquinolinila, cromenila, cromanila, 2,3-diidroindolila, diidroisoindolila, benzomorfolinila e seus similares, que podem ser não substituídos ou que podem carregar 1, 2, ou 3 dos radicais mencionados acima Ra. Esses radicais hetarila fundidos podem ser ligados ao restante da molécula (mais precisamente ao grupo sulfonila) via qualquer átomo de anel do anel heterocíclico de 5 ou 6 mem35 bros saturado ou insaturado ou via um átomo de carbono da porção fenila fundida.

Exemplos de um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros saturado ou insaturado fundido a um radical heteroaromático de 5 ou 6 membros compreendem, entre outros, purinila, 1,8-nafti ridila, pteridila, pirido[3,2-d]pirimidila, imidazol[2,1-b]tiazolila, pirido[3,2-

b][1,4]oxazinila, 3,4-diidropirido[3,2-b][1,4]oxazinila ou piridoimidazolila.

O termo “anel heterocíclico saturado ou insaturado" em cada caso denota um radical cíclico de 3 a 7 membros contendo ao menos um heteroátomo selecionado a partir do 5 grupo que consiste de N1 O e S. Exemplos de tais anéis heterocíclicos de 3 a 7 membros saturados ou insaturados compreendem anéis heterocíclicos aromáticos ou não aromáticos saturados ou insaturados, aziridila, diaziridinila, oxiranila, azetidinila, azetinila, di- e tetraidrofuranila, pirrolila, pirrolidinila, oxopirrolidinila, pirazolinila, pirazolidinila, imidazolinila, imidazolidinila, oxazolinila, oxazolidinila, oxo-oxazolidinila, isoxazolinila, isoxazolidinila, piperidinila, 10 piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, oxotiomorfolinila, dioxotiomorfolinila e seus similares.

Exemplos para “heterociclo saturado de 5 a 7 membros ligado a N” são pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, imidazolidinila, oxazolidinila, tiazolidinila ou hexaidrodiazepinila, especialmente piperidinila e morfolinila.

Com relação a sua capacidade de se ligar ao receptor 5-HT6, preferência é dada aos compostos de fórmula (I), onde as variáveis A, n, R11 R2, X1, X2, Y1, Y2 e Y3 têm os significados dados abaixo.

As observações feitas a seguir com relação a aspectos preferenciais da invenção, por exemplo, a significados preferenciais das variáveis de composto da fórmula (I), a compostos preferenciais da fórmula (I) e às modalidades preferenciais do método ou o uso de acordo com a invenção, se aplicam em cada caso em suas próprias ou a combinações dessas.

Preferência é dada aos compostos da fórmula (I), onde A é arila mono- ou bicíclica ou hetarila mono- ou bicíclica, onde o radical cíclico A é não substituído ou pode carregar 1,

2 ou 3 substituintes Ra, como definido acima. Preferencialmente, A é selecionado a partir do 25 grupo que consiste de fenila, naftila, tienila, piridila, pirimidila, imidazolila, isoxazolila, tiazolila, triazolila, tiadiazolila, quinolinila, isoquinolinila, tetraidroisoquinolinila, benzofuranila, benzotiofenila, benzoxazinila, benzotiazolila, benzoxadiazolila, benzotiadiazolila, benzomorfolinila, imidazo[2,1-b]tiazolila, pirido[3,2-b][1,4]oxazinila, 3,4-diidropirido[3,2-b][1,4]oxazinila ou indanila, em particular, do grupo que consiste de fenila, naftila, tienila, piridila, pirimidila, imi30 dazolila, isoxazolila, tiazolila, triazolila, tiadiazolila, quinolinila, isoquinolinila, tetraidroisoquinolinila, benzofuranila, benzotiofenila, benzoxazinila, benzotiazolila, benzoxadiazolila, benzotiadiazolila, benzomorfolinila ou indanila, onde o radical cíclico A é não substituído ou pode carregar 1, 2 ou 3 substituintes Ra.

Uma modalidade preferencial do presente pedido refere-se aos compostos da fórmula (I), onde A é fenila, que é não substituído ou pode carregar 1, 2 ou 3 substituintes Ra. Preferência é dada aos compostos da fórmula (I), onde A é fenila, que é não substituída ou pode carregar 1, 2 ou 3 substituintes Ra1 onde os substituintes Ra são ligados ao anel fenila na posição orto- e/ou meta- em relação ã posição de ligação. Muito preferenciais são compostos de fórmula (I), onde o substituinte A é fenila, que é substituída na posição meta-.

Preferência é também dada aos compostos da fórmula (I), onde os radicais Ra são independentemente um dos outros selecionados a partir do grupo que consiste de halogê5 nio, CN, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcóxi C1-C4l haloalcóxi C1-C4, cicloalquila C3-C6, oxazolila, fenila e fenóxi, onde o radical fenila nos 2 radicais mencionados por último é não substituído ou pode carregar 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir de halogênio, CN, NO2, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcóxi C1-C4, haloalcóxi C1-C4. Mais preferência é dada a radicais Ra que são independentemente um do outro selecionados a partir do grupo que 10 consiste de halogênio, CN, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcóxi C1-C4, haloalcóxi C1-C4, e cicloalquila C3-C6.

Um dos substituintes Ra pode também ser um anel heterocíclico de 3 a 7 membros saturado ou insaturado compreendendo como membros de anel 1, 2, 3 ou 4, preferencialmente 1, 2, ou 3 heteroátomos selecionados a partir de N, O e S, exemplos incluindo aziridi15 Ia, diaziridinila, oxiranila, azetidinila, azetinila, di- e tetraidrofuranila, pirrolinila, pirrolidinila, oxopirrolidinila, pirazolinila, pirazlidinila, imidazolinila, imidazolidinila, oxazolinila, oxazolidinila, oxo-oxazolidinila, isoxazolinila, isoxazolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, oxotiomorfolinila, dioxotiomorfolinila, preferencialmente pirrolinila, morfolinila, piridila e tiazolila.

Exemplos de tais substituintes preferenciais A são selecionados a partir do grupo

que consiste de fenila, 2-fluorfenila, 3-fluorfenila, 2,3-difluorfenila, 2,4-difluorfenila, 2,5- difluorfenila, 2,6-difluorfenila, 3,4-difluorfenila, 3,5-difluorfenila, 2-clorofenila, 3-clorofenila,

2,3-dicloro-fenila, 3,4-diclorofenila, 3,5-dicloro-fenila, 2-tolila, 3-tolila, 2-isopropilfenila, 3- isopropilfenila, 2-difluormetilfenila, 3-difluormetilfenila, 2-trifluormetilfenila, 3-trifluormetilfenila, bifenil-2-ila, bifenil-3-ila, 2-metoxifenila, 3-metoxifenila, 2-difluormetoxifenila, 3- difluormetoxifenila, 2-trifluormetoxifenila, 3-trifluormetoxifenila, 2-fenoxifenila, 3-fenoxifenila,

4-(oxazol-5-il)fenila, 3-(pirrolidin-1-il)fenila, 1-naftila, 2-naftila, piridin-2-ila, piridin-3-ila, piridin

4-ila, 2-(pirrolidin-1-il)piridin-4-ila, 6-morfolinilpiridin-3-ila, 6-fenoxipiridin-3-ila, tien-2-ila, 5- metiltien-2-ila, 5-(piridin-2-il)tien-2-ila, 2-metiltiazol-5-ila, 2,4-dimetil-tiazol-5-ila, 4-metiltiazol2-ila, 5-metiltiazol-2-ila, 3,5-dimetilisoxazol-4-ila, 1-metilimidazol-4-ila, benzotiazol-7-ila, 4- metilbenzomorfolin-8-ila, quinolin-8-ila, 5-metilpiridin-2-ila, 2-morfolin-4-ilpiridin-3-ila, 4-fluor

3-(oxazol-4-il)fenila, quinolin-6-ila, 6-cloroimidazo[2,1-b]tiazol-5-ila, 4-metil-3,4- diidropirido[3,2-b][1,4]oxazin-7-ila, isoquinolin-4-ila, 2,1,3-benzoxadiazol-4-ila.

Exemplos muito preferenciais de substituintes A são fenila, 2-fluorfenila, 3- fluorfenila, 2,3-difluorfenila, 3,4-difluorfenila, 3,5-difluorfenila, 2-clorofenila, 3-clorogenila, 2,3- dicloro-fenila, 3,4-diclorofenila, 3,5-diclorofenila, 2-difluormetilfenila, 3-difluormetilfenila, 2- trifluormetilfenila, 3-trifluormetilfenila, 2-difluormetoxifenila, 3-difluormetoxifenila, 2- trifluormetoxifenila e 3-trifluormetoxifenila.

Preferência é também dada aos compostos da fórmula (I), onde os substituintes Rx1, Rx3 e Rx4 são independentemente um do outro selecionados a partir do grupo que consiste de hidrogênio, halogênio, CN, NO2, alquila CrC4, alcóxi C1-C4, haloalquila C1-C4, e ha5 loalcóxi C1-C4. Mais preferencialmente Rx1, Rx3 e Rx4 são selecionados a partir de hidrogênio, halogênio e CN. Em particular, Rx1 é hidrogênio ou halogênio tal como flúor ou cloro e Rx3 e Rx4 são hidrogênio. Mais preferencialmente, Rx1, Rx3 e Rx4 são hidrogênio.

O substituinte Rx2 em compostos da fórmula (I) preferencialmente é hidrogênio ou alquila C1-C4.

O substituinte Ry em compostos da fórmula (I) é preferencialmente selecionado a

partir do grupo que consiste de hidrogênio, halogênio, CN, NO2, alquila C1-C4, alcóxi C1-C4, haloalquila C1-C4, e haloalcóxi C1-C4. Mais preferencialmente Ry é hidrogênio ou halogênio. Mais preferencialmente Ry é hidrogênio.

O radical R1 em compostos da fórmula (I) é preferencialmente selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, e cicloalquila C3-C6. Mais preferencialmente, o radical R1 é hidrogênio.

O radical R2 em compostos da fórmula (I) preferencialmente é alquila C1-C4. Mais preferencialmente, R2 é metila.

A porção azetidina de compostos (I), isto é, a porção da fórmula

Onde n e R2 são como definidos acima e * indica a ligação a R1 ou o anel aromáti

co, respectivamente, é preferencialmente selecionado a partir das porções das fórmulas AZ.1, AZ.2, AZ.3, AZ.4 e AZ.5.

(AZ.1) (AZ.2) (AZ, 3) (AZ.4) {AZ,5)

Mais preferencialmente, a porção azetidina é AZ.1. Assim, n é preferencialmente 0. De acordo com uma primeira modalidade da presente invenção, na fórmula (I) é uma ligação simples. Nessa modalidade, os compostos de fórmula (I) são preferencialmente selecionados a partir de compostos de fórmulas I.A.1 a I.A.6. .,K

N' 'N^R*3

O^i^O

A

(Ι.Α.4)

Ο'Ί'Ό

A

(Ι.Α.5)

(I. A. 6)

Onde os radicais A, R1, R21 n e Rx2 têm um dos significados dados anteriormente, Rx3 e Rx3 independentemente um do outro têm um dos significados dados para Rx3 anteriormente, Rx4 e Rx4 independentemente um do outro têm um dos significados dados para Rx4 anteriormente e Ry, Ry e Ry" independentemente uns dos outros têm um dos significados dados para Ry anteriormente.

Particular referência é dada aos compostos de fórmula I.A.1.

O radical R1 nos compostos das fórmulas I.A.1 a I.A.6 é preferencialmente selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, e cicloalquila C3-C6. Mais preferencialmente, o radical R1 é hidrogênio. O radical R2 nos compostos das fórmulas I.A.1 a I.A.6 preferencialmente é alquila C1-C4. Mais preferencialmente, R2 é metila.

A porção azetidina nos compostos das fórmulas I.A.1 a I.A.6 é preferencialmente selecionada a partir das porções de fórmulas AZ.1, AZ.2, AZ.3 e AZ.5.

\ \ Vjm '3 N---I n---r L"\ * # (AZ.1) (AZ.2) .CH,. * JDH

*

\ ‘3 \ '3 \

N

* H3C * H3C * (AZ.3) (AZ.4) ‘ (AZ.5)

Mais preferencialmente, a porção azetidina é AZ.1. Assim, n é preferencialmente 0.

Uma modalidade preferencial da presente invenção refere-se aos compostos de fórmulas I.A.1 a I.A.6, onde A é fenila, que é não substituída ou pode carregar 1, 2, ou 3 substituintes Ra.

Preferência é dada aos compostos das fórmulas I.A.1 a I.A.6, onde A é fenila, que é não substituída ou pode carregar 1, 2 ou 3 substituintes Ra1 onde os substituintes Ra são ligados ao anel fenila na posição orto- ou meta- em relação à posição da ligação. Muito preferencial são compostos de fórmulas I.A.1 a I.A.6, onde o substituinte A é fenila, que é substituída na posição meta-.

Preferência é também dada aos compostos das fórmulas I.A.1 a I.A.6, onde os ra15 dicais Ra são independentemente uns dos outros selecionados a partir do grupo que consiste de halogênio, CN, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcóxi C1-C4, haloalcóxi C1-C4, cicloalquila C3-C6, cicloalquila, oxazolila, fenila e fenóxi, onde o radical fenila nos últimos 2 radicais mencionados por último é não substituído ou pode carregar 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir de halogênio, CN1 NO2, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcóxi C1-C4, haloal20 cóxi C1-C4. Mais preferência é dada aos compostos de fórmula I.A.1 a I.A.6, onde os radicais Ra são independentemente uns dos outros selecionados a partir do grupo que consiste de halogênio, CN, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcóxi C1-C4, haloalcóxi C1-C4, e cicloalquila C3-C6.

Preferência é dada aos compostos das fórmulas I.A.1 a I.A.6, onde os substituintes Rx3 e Rx4 são independentemente um do outro selecionados a partir do grupo que consiste de hidrogênio ou junto com o átomo de carbono, ao qual eles estão ligados, formam um gruo carbonila. Mais preferencialmente, Rx3 e Rx4 são hidrogênio.

Preferência é dada aos compostos das fórmulas I.A.1 a I.A.4, onde os substituintes Rx3 e Rx4 são independentemente um do outro selecionados a partir do grupo que consiste de hidrogênio ou junto com o átomo de carbono, ao qual eles estão ligados, formam um gruo carbonila. Mais preferencialmente, Rx3 e Rx4 são hidrogênio.

O substituinte Rx2 nos compostos de fórmulas I.A.2, I.A.3, I.A.5 e I.A.6 preferencialmente é hidrogênio ou alquila C1-C4.

Os substituintes Ry1 Ry,e Ry" nos compostos de fórmulas I.A.1 a I.A.6 são preferencialmente selecionados a partir do grupo que consiste de hidrogênio, halogênio, CN1 NO2, alquila C1-C4, alcóxi C1-C4, haloalquila C1-C4, e haloalcóxi C1-C4. Mais preferencialmente, Ry1 Ry^eRy são hidrogênio ou halogênio. Mais preferencialmente, Ry, Rv e Ry" são hidrogênio.

Exemplos muito preferenciais de substituintes A nas fórmulas I.A.1 a I.A.6 são fenila, 2-fluorfenila, 3-fluorfenila, 2,3-difluor-fenila, 3,4-difluorfenÍla, 3,5-difluorfenila, 2-clorofenila,

3-clorofenila, 2,3-dicloro-fenila, 3,4-diclorofenila, 3,5-diclorofenila, 2-difluormetilfenila, 3- difluormetilfenila, 2-trifluormetilfenila, 3-trifluormetilfenila, 2-difluormetoxifenila, 3- difluormetoxifenila, 2-trifluormetoxifenila e 3-trifluormetoxifenila.

De acordo com uma segunda modalidade da presente invenção, —na fórmula

(I) é uma ligação dupla. Nessa modalidade, os compostos de fórmula I são preferencialmente selecionados a partir dos compostos das fórmulas I.B.1 a I.B.8.

onde os radicais A, R1, R2 e n têm um dos significados dados anteriormente, Rx1 e Rx1 independentemente um do outro têm os significados dados para Rx1 anteriormente e Ry, Ry e Ry^ independentemente uns dos outros têm um dos significados dados para Ry anteriormente. Particular preferência é dada para os compostos de fórmula I.B.1.

Particular preferência é dada também para os compostos de fórmula I.B.5.

O radical R1 nos compostos das fórmulas I.B.1 a I.B.8 é preferencialmente selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, e cicloalquila C3-C6. Mais preferencialmente, o radical R1 é hidrogênio.

O radical R2 nos compostos das fórmulas I.B.1 a I.B.8 preferencialmente é alquila C1-C4. Mais preferencialmente R2 é metila.

A porção azetidina nos compostos das fórmulas I.B.1 a I.B.8 é preferencialmente selecionada a partir das porções de fórmulas AZ.1, AZ.2, AZ.3, AZ.4 e AZ.5.

.CH, * CH, v .CH

v V P 3 Y 3 "N.

N—i N—

N

N—i

A

* * * H3C

(AZ.1) (AZ.2) (AZ.3) ^ (AZ.4)

Mais preferencialmente, a porção azetidina é AZ.1. Assim, n preferencialmente é 0.

Uma modalidade preferencial do presente pedido refere-se aos compostos de fórmulas I.B.1 a I.B.8, onde A é fenila, que é não substituída ou pode carregar 1, 2 ou 3 substituintes Ra.

Preferência é dada aos compostos das fórmulas I.B.1 a I.B.6, onde A é fenila, que é não substituída ou pode carregar 1, 2 ou 3 substituintes Ra, onde os substituintes Ra são ligados ao anel fenila na posição orto- e/ou meta- em relação à posição de ligação. Muito preferencial são compostos de fórmulas I.A.1 a I.A.6, onde o substituinte A é fenila, que é substituída na posição meta-.

Preferência é também dada aos compostos das fórmulas I.B.1 a I.B.8, onde os ra20 dicais Ra são independentemente um do outro selecionados a partir do grupo que consiste de halogênio, CN, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcóxi C1-C4, haloalcóxi C1-C4l cicloalquila C3-C6l oxazolila, fenila e fenóxi, onde o radical fenila nos 2 últimos radicais mencionados é não substituído ou pode carregar 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir de halogênio, CN, NO2l alquila C1-C4l haloalquila C1-C4l alcóxi C1-C4l haloalcóxi C1-C4. Mais preferência é 25 dada aos compostos de fórmulas I.A.1 a I.A.6, onde os radicais Ra são independentemente um do outro selecionados a partir do grupo que consiste de halogênio, CN1 alquila C1-C4l haloalquila C1-C4, alcóxi C1-C4, haloalcóxi C1-C4, e cicloalquila C3-C6.

Preferência é também dada aos compostos das fórmulas I.B.1 a I.B.3 e I.B.5 a I.B.8, onde os substituintes Rx1 e Rx1 são independentemente um do outro selecionados a partir do grupo que consiste de hidrogênio, halogênio, CN, NO2, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcóxi C1-C4, haloalcóxi C1-C4. Mais preferencialmente, Rx1 e Rx1 são selecionados a partir de hidrogênio, halogênio e CN. Em particular, Rx1 nas fórmulas I.B.1, I.B.2, I.B.5, I.B.6 e I.B.8 é hidrogênio, enquanto Rx1 nas fórmulas I.B.3 e I.B.7 é hidrogênio ou halogênio tal como flúor ou cloro. Rx1 nas fórmulas I.B.1 e I.B.5 é, em particular, hidrogênio ou halogênio, tal como flúor ou cloro. Mais preferencialmente, Rx1 e Rx1 são hidrogênio.

O substituinte Rx2 nos compostos das fórmulas I.A.2, I.A.3, I.A.5 e I.A.6 preferencialmente é hidrogênio ou alquila Ci-C4.

Os substituintes Ry, Ry e Ry em compostos das fórmulas I.B.1 a I.B.8 são preferencialmente selecionados a partir do grupo que consiste de hidrogênio, halogênio, CN1 NO2, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcóxi C1-C4, haloalcóxi C1-C4. Mais preferencialmente, Ry1 Ry^ e R^ são hidrogênio ou halogênio. Mais preferencialmente, Ry1 Ry^ e Ry" são hidrogênio.

Exemplos muito preferenciais de substituintes A nas fórmulas I.B.1 a I.B.8 são feni

la, 2-fluorfenila, 3-fluorfenila, 2,3-difluor-fenila, 3,4-difluorfenila, 3,5-difluorfenila, 2-clorofenila,

3-clorofenila, 2,3-dicloro-fenila, 3,4-diclorofenila, 3,5-diclorofenila, 2-difluormetilfenila, 3- difluormetilfenila, 2-trifluormetilfenila, 3-trifluormetilfenila, 2-difluormetoxifenila, 3- difluormetoxifenila, 2-trifluormetoxifenila e 3-trifluormetoxifenila.

Exemplos de compostos preferenciais que são representados pelas fórmulas I.A.1,

I.A.2, I.A.3, I.A.4, I.A.5, I.A.6, I.A.7 e I.A.8, são os compostos individuais listados nas tabelas

1 a 28, onde as variáveis A e (R2)n têm os significados dados em uma das linhas 1 a 330 da tabela A.

Tabela 1

Os compostos de fórmula I.A.1, onde Ry, Ry, Ry", Rx3, Rx4, Rx3 e Rx4 são cada um

hidrogênio e as variáveis A, R1 e (R2)n têm os significados dados em uma das linhas 1 a 330 da Tabela A (compostos 1.1 a I.330).

Tabela A

A R1 (Rz)n 1 Fenila H 2 2-fluorfenila H 3 3-fluorfenila H 4 2,3-difluorfenila H 2,4-difluorfenila H 6 2,5-difluorfenila H 7 2,6-difluorfenila H 8 3,4-difluorfenila H 9 3,5-difluorfenila H 2-clorofenila H 11 3-clorofenila H 12 2-tolila H 13 3-tolila H 14 2-isopropilfenila H 3-isopropilfenila H 16 2-difluormetilfenila H 17 3-difluormetilfenila H 18 2-trifluormetilfenila H 19 3-trifluormetilfenila H Bifenil-2-ila H 21 Bifenil-3-ila H 22 2-metoxifenila H 23 3-metoxifenila H 24 2-difluormetoxifenila H 3-difluormetoxifenila H 26 2-trifluormetoxifenila H 27 3-trif I uormetoxifen i Ia H 28 2-fenoxifenila H 29 3-fenoxifenila H 4-(oxazol-5-il)fenila H 31 3-(pirrolidin-1 -il)fenila H 32 1-naftila H 33 2-naftila H 34 Piridin-2-ila H Piridin-3-ila H 36 Piridin-4-ila H 37 2-(pirrolidin-1-il)piridin-4-ila H 38 6-morfolinilpiridin-3-ila H 39 6-fenoxipiridin-3-ila H 40 Tien-2-ila H 41 5-metiltien-2-ila H 42 5-(piridin-2-il)tien-2-ila H 43 5-(2-metiltiazol-4-il)-tien-2-ila H 44 5-cloro-3-metil-benzo[b]tien-2-ila H 45 2-metiltiazol-5-ila H 46 2,4-dimetil-tiazol-5-ila H 47 4-metiltiazol-2-ila H 48 5-metiltiazol-2-ila H 49 3,5-dimetilisoxazol-4-ila H 50 1 -metilimidazol-4-ila H 51 Benzotiazol-7-ila H 52 4-metilbenzomorfolin-8-ila H 53 Quinolin-8-ila H 54 lsoquinolin-4-ila H 55 2,1,3-benzoxadiazol-4-ila H 56 Fenila H 2-CH3 57 2-fluorfenila H 2-CH3 58 3-fluorfenila H 2-CH3 59 2,3-difluorfenila H 2-CH3 60 2,4-difluorfenila H 2-CH3 61 2,5-difluorfenila H 2-CH3 62 2,6-difluorfenila H 2-CH3 63 3,4-difluorfenila H 2-CH3 64 3,5-difluorfenila H 2-CH3 65 2-clorofenila H 2-CH3 66 3-clorofenila H 2-CH3 67 2-tolila H 2-CH3 68 3-tolila H 2-CH3 69 2-isopropilfenila H 2-CH3 70 3-isopropilfenila H 2-CH3 71 2-difluormetilfenila H 2-CH3 72 3-difluormetilfenila H 2-CH3 73 2-trifluormeti Ifenila H 2-CH3 74 3-trifluormetilfenila H 2-CH3 75 Bifenil-2-ila H 2-CH3 76 Bifenil-3-ila H 2-CH3 77 2-metoxifenila H 2-CH3 78 3-metoxifenila H 2-CH3 79 2-difluormetoxifenila H 2-CH3 80 3-difluormetoxifenila H 2-CH3 81 2-trifluormetoxifenila H 2-CH3 82 3-trifluormetoxifen ila H 2-CH3 83 2-fenoxifenila H 2-CH3 84 3-fenoxifenila H 2-CH3 85 4-( oxazo l-5-i I )fen i Ia H 2-CH3 86 3-(pirrolidin-1 -il)fenila H 2-CH3 87 1 -naftila H 2-CH3 88 2-naftila H 2-CH3 89 Piridin-2-ila H 2-CH3 90 Piridin-3-ila H 2-CH3 91 Piridin-4-ila H 2-CH3 92 2-(pirrolidin-1-il)piridin-4-ila H 2-CH3 93 6-morfolinilpiridin-3-ila H 2-CH3 94 6-fenoxipiridin-3-ila H 2-CH3 95 Tien-2-ila H 2-CH3 96 5-metiltien-2-ila H 2-CH3 97 5-(piridin-2-il)tien-2-ila H 2-CH3 98 5-(2-metiltiazol-4-il)-tien-2-ila H 2-CH3 99 5-cloro-3-metil-benzo[b]tien-2-ila H 2-CH3 100 2-metiltiazol-5-ila H 2-CH3 101 2,4-dimetil-tiazol-5-ila H 2-CH3 102 4-metiltiazol-2-ila H 2-CH3 103 5-metiltiazol-2-ila H 2-CH3 104 3,5-dimetilisoxazol-4-ila H 2-CH3 105 1-metilimidazol-4-ila H 2-CH3 106 Benzotiazol-7-ila H 2-CH3 107 4-metilbenzomorfolin-8-ila H 2-CH3 108 Quinolin-8-ila H 2-CH3 109 lsoquinolin-4-ila H 2-CH3 110 2,1,3-benzoxadiazol-4-ila H 2-CH3 111 Fenila H 2-CH3; 4-CH3 112 2-fluorfenila H 2-CH3; 4-CH3 113 3-fluorfenila H 2-CH3; 4-CH3 114 2,3-difluorfenila H 2-CH3; 4-CH3 115 2,4-dif Iuorfeni Ia H 2-CH3; 4-CH3 116 2,5-difluorfenila H 2-CH3; 4-CH3 117 2,6-difluorfenila H 2-CH3; 4-CH3 118 3,4-difluorfenila H 2-CH3; 4-CH3 119 3,5-difluorfenila H 2-CH3; 4-CH3 120 2-clorofenila H 2-CH3; 4-CH3 121 3-clorofenila H 2-CH3; 4-CH3 122 2-tolila H 2-CH3; 4-CH3 123 3-tolila H 2-CH3; 4-CH3 124 2-isopropilfenila H 2-CH3; 4-CHs 125 3-isopropilfenila H 2-CH3; 4-CH3 126 2-difluormetilfenila H 2-CH3; 4-CH3 127 3-difluormetilfenila H 2-CH3; 4-CH3 128 2-trifluormetilfenila H 2-CH3; 4-CH3 129 3-trifluormetilfenila H 2-CH3; 4-CH3 130 Bifenil-2-ila H 2-CH3; 4-CH3 131 Bifenil-3-ila H 2-CH3; 4-CH3 132 2-metoxifenila H 2-CH3; 4-CH3 133 3-metoxifenila H 2-CH3; 4-CH3 134 2-difluormetoxifenila H 2-CH3; 4-CH3 135 3-difluormetoxifenila H 2-CH3; 4-CH3 136 2-trifluormetoxifenila H 2-CH3; 4-CH3 137 3-trifluormetoxifenila H 2-CH3; 4-CH3 138 2-fenoxifenila H 2-CH3; 4-CH3 139 3-fenoxifenila H 2-CH3; 4-CH3 140 4-(oxazol-5-il)fenila H 2-CH3; 4-CHs 141 3-(pirrolidin-1 -il)fenila H 2-CH3; 4-CH3 142 1 -naftila H 2-CH3; 4-CH3 143 2-naftila H 2-CH3; 4-CH3 144 Piridin-2-ila H 2-CH3; 4-CH3 145 Piridin-3-ila H 2-CH3; 4-CHs 146 Piridin-4-ila H 2-CH3; 4-CH3 147 2-(pirrolidin-1-il)piridin-4-ila H 2-CH3; 4-CHs 148 6-morfolinilpiridin-3-ila H 2-CH3; 4-CH3 149 6-fenoxipiridin-3-ila H 2-CH3; 4-CH3 150 Tien-2-ila H 2-CH3; 4-CH3 151 5-metiltien-2-ila H 2-CH3; 4-CH3 152 5-(piridin-2-il)tien-2-ila H 2-CH3; 4-CH3 153 5-(2-metiltiazol-4-il)-tien-2-ila H 2-CH3; 4-CH3 154 5-cloro-3-metil-benzo[b]tien-2-ila H 2-CH3; 4-CH3 155 2-metiltiazol-5-ila H 2-CH3; 4-CH3 156 2,4-dimetil-tiazol-5-ila H 2-CH3; 4-CH3 157 4-metiltiazol-2-ila H 2-CH3; 4-CH3 158 5-metiltiazol-2-ila H 2-CH3; 4-CH3 159 3,5-dimetilisoxazo!-4-ila H 2-CH3; 4-CH3 160 1 -metilimidazol-4-ila H 2-CH3; 4-CH3 161 Benzotiazol-7-ila H 2-CH3; 4-CH3 162 4-metilbenzomorfolin-8-ila H 2-CH3; 4-CH3 163 Quinolin-8-ila H 2-CH3; 4-CH3 164 lsoquinolin-4-ila H 2-CH3; 4-CH3 165 2,1,3-benzoxadiazol-4-ila H 2-CH3; 4-CH3 166 Fenila n-propila 167 2-fluorfenila n-propila 168 3-fluorfenila n-propila 169 2,3-difluorfenila n-propila 170 2,4-difluorfenila n-propila 171 2,5-difluorfenila n-propila 172 2,6-difluorfenila n-propila 173 3,4-difluorfenila n-propila 174 3,5-difluorfenila n-propila 175 2-clorofenila n-propila 176 3-clorofenila n-propila 177 2-tolila n-propila 178 3-tolila n-propila 179 2-isopropilfenila n-propila 180 3-isopropilfenila n-propila 181 2-difluormetilfenila n-propila 182 3-difluormetilfenila n-propila 183 2-trifluormetilfenila n-propila 184 3-trifluormetilfenila n-propila 185 Bifenil-2-ila n-propila 186 Bifenil-3-ila n-propila 187 2-metoxifenila n-propila 188 3-metoxifenila n-propila 189 2-difluormetoxifenila n-propila 190 3-difluormetoxifenila n-propila 191 2-trifluormetoxifenila n-propila 192 3-trifluormetoxifenila n-propila 193 2-fenoxifenila n-propila 194 3-fenoxifenila n-propila 195 4-(oxazol-5-il)fenila n-propila 196 3-(pirrolidin-1-il)fenila n-propila 197 1-naftila n-propila 198 2-naftila n-propila 199 Piridin-2-ila n-propila 200 Piridin-3-ila n-propila 201 Piridin-4-ila n-propila 202 2-(pirrolidin-1-il)piridin-4-ila n-propila 203 6-morfolini]piridin-3-ila n-propila 204 6-fenoxipiridin-3-ila n-propila 205 Tien-2-ila n-propila 206 5-metiltien-2-ila n-propila 207 5-(piridin-2-il)tien-2-ila n-propila 208 5-(2-metiltiazol-4-il)-tien-2-ila n-propila 209 5-cloro-3-metil-benzo[b]tien-2-ila n-propila 210 2-metiltiazol-5-ila n-propila 211 2,4-dimetil-tiazol-5-ila n-propila 212 4-metiltiazol-2-ila n-propila 213 5-metiltiazol-2-ila n-propila 214 3,5-dimetilisoxazol-4-ila n-propila 215 1 -metilimidazol-4-ila n-propila 216 Benzotiazol-7-ila n-propila 217 4-metilbenzomorfolin-8-ila n-propila 218 Quinolin-8-ila n-propila 219 lsoquinolin-4-ila n-propila 220 2,1,3-benzoxadiazol-4-ila n-propila 221 Fenila n-propila 2-CH3 222 2-fluorfenila n-propila 2-CH3 223 3-fluorfenila n-propila 2-CH3 224 2,3-difluorfenila n-propila 2-CH3 225 2,4-difluorfenila n-propila 2-CH3 226 2,5-difluorfenila n-propila 2-CH3 227 2,6-difluorfenila n-propila 2-CH3 228 3,4-difluorfenila n-propila 2-CH3 229 3,5-difluorfenila n-propila 2-CH3 230 2-clorofenila n-propila 2-CH3 231 3-clorofenila n-propila 2-CH3 232 2-tolila n-propila 2-CH3 233 3-tolila n-propila 2-CH3 234 2-isopropilfenila n-propila 2-CH3 235 3-isopropilfenila n-propila 2-CH3 236 2-difluormetilfenila n-propila 2-CH3 237 3-difluormetilfeníla n-propila 2-CH3 238 2-trifluormetilfenila n-propila 2-CH3 239 3-trifluormetilfenila n-propila 2-CH3 240 Bifenil-2-ila n-propila 2-CH3 241 Bifenil-3-ila n-propila 2-CH3 242 2-metoxifenila n-propila 2-CH3 243 3-metoxifenila n-propila 2-CH3 244 2-difluormetoxifenila n-propila 2-CH3 245 3-d if I uo rm etoxifen i Ia n-propila 2-CH3 246 2-trifluormetoxifenila n-propila 2-CH3 247 3-trif I uorm etoxif eni Ia n-propila 2-CH3 248 2-fenoxifenila n-propila 2-CH3 249 3-fenoxifenila n-propila 2-CH3 250 4-(oxazol-5-il)fenila n-propila 2-CH3 251 3-(pirrolidin-1 -il)fenila n-propila 2-CH3 252 1-naftila n-propila 2-CH3 253 2-naftila n-propila 2-CH3 254 Piridin-2-ila n-propila 2-CH3 255 Piridin-3-ila n-propila 2-CH3 256 Piridin-4-ila n-propila 2-CH3 257 2-(pirrolidin-1-il)piridin-4-ila n-propila 2-CH3 258 6-morfolinilpiridin-3-ila n-propila 2-CH3 259 6-fenoxipiridin-3-ila n-propila 2-CH3 260 Tien-2-ila n-propila 2-CHs 261 5-metiltien-2-ila n-propila 2-CH3 262 5-(piridin-2-il)tien-2-ila n-propila 2-CH3 263 5-(2-metiltiazol-4-il)-tien-2-ila n-propila 2-CH3 264 5-cloro-3-metil-benzo[b]tien-2-ila n-propila 2-CH3 265 2-metíltiazol-5-ila n-propila 2-CH3 266 2,4-dimetil-tiazol-5-ila n-propila 2-CH3 267 4-metiltiazol-2-ila n-propila 2-CH3 268 5-metiltiazol-2-ila n-propila 2-CH3 269 3,5-dimetilisoxazol-4-ila n-propila 2-CH3 270 1-metilimidazol-4-ila n-propila 2-CH3 271 Benzotiazol-7-ila n-propila 2-CH3 272 4-metilbenzomorfolin-8-ila n-propila 2-CH3 273 Quinolin-8-ila n-propila 2-CH3 274 lsoquinolin-4-ila n-propila 2-CH3 275 2,1,3-benzoxadiazol-4-ila n-propila 2-CH3 276 Fenila n-propila 2-CH3; 4-CH3 277 2-fluorfenila n-propila 2-CH3; 4-CH3 278 3-fluorfenila n-propila 2-CH3; 4-CH3 279 2,3-difluorfenila n-propila 2-CH3; 4-CH3 280 2,4-difluorfenila n-propila 2-CH3; 4-CH3 281 2,5-difluorfenila n-propila 2-CH3; 4-CH3 282 2,6-difluorfenila n-propila 2-CH3; 4-CH3 283 3,4-difluorfenila n-propila 2-CH3; 4-CH3 284 3,5-difluorfenila n-propila 2-CH3; 4-CHs 285 2-clorofenila n-propila 2-CH3; 4-CH3 286 3-clorofenila n-propila 2-CH3; 4-CHs 287 2-tolila n-propila 2-CH3; 4-CH3 288 3-tolila n-propila 2-CH3; 4-CH3 289 2-isopropilfenila n-propila 2-CH3; 4-CH3 290 3-isopropilfenila n-propila 2-CH3; 4-CH3 291 2-difluormetilfenila n-propila 2-CH3; 4-CH3 292 3-difluormeti Ifenila n-propila 2-CH3; 4-CH3 293 2-trifluormetilfenila n-propila 2-CH3; 4-CH3 294 3-trifluormetilfenila n-propila 2-CH3; 4-CH3 295 Bifenil-2-ila n-propila 2-CH3; 4-CH3 296 Bifenil-3-ila n-propila 2-CH3; 4-CH3 297 2-metoxifenila n-propila 2-CH3; 4-CH3 298 3-metoxifeníla n-propila 2-CH3; 4-CH3 299 2-difluormetoxifenila n-propila 2-CH3; 4-CH3 300 3-difluormetoxifenila n-propila 2-CH3; 4-CH3 301 2-trifluormetoxifenila n-propila 2-CH3; 4-CH3 302 3-trifluormetoxifenila n-propila 2-CH3; 4-CH3 303 2-fenoxifenila n-propila 2-CH3; 4-CH3 304 3-fenoxifenila n-propila 2-CH3; 4-CH3 305 4-(oxazol-5-il)fenila n-propila 2-CH3; 4-CH3 306 3-(pirrolidin-1 -il)fenila n-propila 2-CH3; 4-CH3 307 1-naftila n-propila 2-CH3; 4-CH3 308 2-naftila n-propila 2-CH3; 4-CH3 309 Piridin-2-ila n-propila 2-CH3; 4-CH3 310 Piridin-3-ila n-propila 2-CH3; 4-CH3 311 Piridin-4-ila n-propila 2-CH3; 4-CH3 312 2-(pirrolidin-1-il)piridin-4-ila n-propila 2-CH3; 4-CH3 313 6-morfolinilpiridin-3-ila n-propila 2-CH3; 4-CH3 314 6-fenoxipiridin-3-ila n-propila 2-CH3; 4-CH3 315 Tien-2-ila n-propila 2-CH3; 4-CH3 316 5-metiltien-2-ila n-propila 2-CH3; 4-CH3 317 5-(piridin-2-il)tien-2-ila n-propila 2-CH3; 4-CH3 318 5-(2-metiltiazol-4-il)-tien-2-ila n-propila 2-CH3; 4-CH3 319 5-cloro-3-metil-benzo[b]tien-2-ila n-propila 2-CH3; 4-CH3 320 2-metiltiazol-5-ila n-propila 2-CH3; 4-CH3 321 2,4-dimetil-tiazol-5-ila n-propila 2-CH3; 4-CH3 322 4-metiltiazol-2-ila n-propila 2-CH3; 4-CH3 323 5-metiltiazol-2-ila n-propila 2-CH3; 4-CH3 324 3,5-dimetilisoxazol-4-ila n-propila 2-CH3; 4-CH3 325 1 -metilimidazol-4-ila n-propila 2-CH3; 4-CH3 326 Benzotiazol-7-ila n-propila 2-CH3; 4-CH3 327 4-metilbenzomorfolin-8-ila n-propila 2-CH3; 4-CH3 328 Quinolin-8-ila n-propila 2-CH3; 4-CH3 329 lsoquinolin-4-ila n-propila 2-CH3; 4-CH3 330 2,1,3-benzoxadiazol-4-ila n-propila 2-CH3; 4-CH3 Tabela 2.

Os compostos de fórmula I.A.2, onde Ry1 Ry1 Ry1 Rx2, Rx3, e Rx4 são cada um hidrogênio e as variáveis A, R1 e (R2)n têm os significados dados em uma das linhas 1 a 330 da Tabela A (compostos 1.331 a I.660).

Tabela 3

Os compostos de fórmula I.A.3, onde Ry1 Ry1 Ry1 Rx2, Rx3, e Rx4 são cada um hidrogênio e as variáveis A, R1 e (R2)n têm os significados dados em uma das linhas 1 a 330 da Tabela A (compostos 1.661 a I.990). Tabela 4

Os compostos de fórmula I.A.4, onde Ry, Ry1 Rx3, Rx4, Rx31 e Rx4 são cada um hidrogênio e as variáveis A, R1 e (R2)n têm os significados dados em uma das linhas 1 a 330 da Tabela A (compostos 1.991 a 1.1320).

Tabela 5

Os compostos de fórmula I.A.5, onde Ry1 Ry1 Rx21 Rx31 e Rx4 são cada um hidrogênio e as variáveis A, R1 e (R2)n têm os significados dados em uma das linhas 1 a 330 da Tabela A (compostos 1.1321 a 1.1650).

Tabela 6

Os compostos de fórmula I.A.6, onde Ry1 Ry1 Rx21 Rx31 e Rx4 são cada um hidrogênio

e as variáveis A, R1 e (R2)n têm os significados dados em uma das linhas 1 a 330 da Tabela A (compostos 1.1651 a 1.1980).

Tabela 7

Os compostos de fórmula I.B.1, onde Ry1 Ry1 Ry1 Rx1, e Rx1 são cada um hidrogênio e as variáveis A, R1 e (R2)n têm os significados dados em uma das linhas 1 a 330 da Tabela A (compostos 1.1981 a 1.2310).

Tabela 8

Os compostos de fórmula I.B.2, onde Ry1 Ry1 Ry", e Rx1 são cada um hidrogênio e as variáveis A, R1 e (R2)n têm os significados dados em uma das linhas 1 a 330 da Tabela A (compostos 1.2311 a I.2640).

Tabela 9

Os compostos de fórmula I.B.3, onde Ry Ry1 Ry1 e Rx1 são cada um hidrogênio e as variáveis A, R1 e (R2)n têm os significados dados em uma das linhas 1 a 330 da Tabela A (compostos 1.2641 a I.2970).

Tabela 10

Os compostos de fórmula I.B.4, onde Ry1 Ry e Ry são cada um hidrogênio e as variáveis A, R1 e (R2)n têm os significados dados em uma das linhas 1 a 330 da Tabela A (compostos 1.2971 a I.3300).

Tabela 11

Os compostos de fórmula I.B.5, onde Ry1 Ry1 Rx1 e Rx1 são cada um hidrogênio e as

variáveis A, R1 e (R2)n têm os significados dados em uma das linhas 1 a 330 da Tabela A (compostos 1.3301 a I.3630).

Tabela 12

Os compostos de fórmula I.B.6, onde Ry1 Ry1 e Rx1 são cada um hidrogênio e as variáveis A, R1 e (R2)n têm os significados dados em uma das linhas 1 a 330 da Tabela A (compostos 1.3631 a I.3960).

Tabela 13 Os compostos de fórmula I.B.7, onde Ry, Ry1 e Rx1 são cada um hidrogênio e as variáveis A, R1 e (R2)n têm os significados dados em uma das linhas 1 a 330 da Tabela A (compostos 1.3961 a I.4290).

Tabela 14

Os compostos de fórmula I.B.8, onde Ry e Rx1 são cada um hidrogênio e as variá

veis A, R1 e (R2)n têm os significados dados em uma das linhas 1 a 330 da Tabela A (compostos 1.4291 a I.4620).

Tabela 15

Os compostos de fórmula I.A.1, onde Ry1 Ry1 Ry", Rx3 , e Rx4 são cada um hidrogênio, Rx3 e Rx4 juntos com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um grupo carbonila e as variáveis A1 R1 e (R2)n têm os significados dados em uma das linhas 1 a 330 da Tabela A (compostos 1.4621 a I.4950).

Tabela 16

Os compostos de fórmula I.A.2, onde Ry1 Ry1 Ry1 e Rx2 são cada um hidrogênio, Rx3 e Rx4 juntos com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um grupo carbonila e as variáveis A, R1 e (R2)n têm os significados dados em uma das linhas 1 a 330 da Tabela A (compostos 1.4951 a I.5280).

Tabela 17

Os compostos de fórmula I.A.4, onde Ry1 Ry1 Rx31 e Rx4 são cada um hidrogênio, Rx3 e Rx4 juntos com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um grupo carbonila e as variáveis A, R1 e (R2)n têm os significados dados em uma das linhas 1 a 330 da Tabela A (compostos 1.5281 a 1.5610).

Tabela 18

Os compostos de fórmula I.A.5, onde Ry, Ry , e Rx2 são cada um hidrogênio, Rx3 e Rx4 juntos com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um grupo carbonila e as variáveis A, R1 e (R2)n têm os significados dados em uma das linhas 1 a 330 da Tabela A (compostos 1.5611 a I.5940).

Tabela 19

Os compostos de fórmula I.A.1, onde Ry, Ry , Ry", Rx3, e Rx4 são cada um hidrogênio, Rx3 e Rx4 juntos com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um grupo carbonila e as variáveis A, R1 e (R2)n têm os significados dados em uma das linhas 1 a 330 da Tabela A (compostos 1.5941 a I.6270).

Tabela 20

Os compostos de fórmula I.A.3, onde Ry, Ry , Ry", e Rx2 são cada um hidrogênio, Rx3 e Rx4 juntos com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um grupo carbonila e as variáveis A, R1 e (R2)n têm os significados dados em uma das linhas 1 a 330 da Tabela A (compostos 1.6271 a I.6600). Tabela 21

Os compostos de fórmula I.A.4, onde Ry1 Ry, Rx3 e Rx4 são cada um hidrogênio, Rx3 e Rx4 juntos com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um grupo carbonila e as variáveis A, R1 e (R2)n têm os significados dados em uma das linhas 1 a 330 da Tabela A (compostos 1.6601 a I.6930).

Tabela 22

Os compostos de fórmula I.A.6, onde Ry1 Ry1 e Rx2 são cada um hidrogênio, Rx3 e Rx4 juntos com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um grupo carbonila e as variáveis A, R1 e (R2)n têm os significados dados em uma das linhas 1 a 330 da Tabela A (compostos 1.6931 a I.7260).

Tabela 23

Os compostos de fórmula I.A.1, onde Ry1 Ry1 e Ry" são cada um hidrogênio, cada Rx3 e Rx4, Rx3 e Rx4 juntos com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um grupo carbonila e as variáveis A, R1 e (R2)n têm os significados dados em uma das linhas 1 a 330 da Tabela A (compostos 1.7261 a I.7590).

Tabela 24

Os compostos de fórmula I.A.4, onde Ry e Ry são cada um hidrogênio, cada Rx3 e Rx4, Rx3 e Rx4 juntos com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um grupo carbonila e as variáveis A, R1 e (R2)n têm os significados dados em uma das linhas 1 a 330 da Tabela A (compostos 1.7591 a I.7920).

Tabela 25

Os compostos de fórmula I.B.1, onde Ry, Ry , Ry e Rx1 são cada um hidrogênio, e Rx1 é cloro, e as variáveis A, R1 e (R2)n têm os significados dados em uma das linhas 1 a 330 da Tabela A (compostos 1.7921 a I.8250).

Os compostos de fórmula I.B.1, onde Ry1 Ry1 Ry e Rx1 são cada um hidrogênio, e

Rx1 é flúor, e as variáveis A, R1 e (R2)n têm os significados dados em uma das linhas 1 a 330 da Tabela A (compostos 1.8251 a I.8580).

Os compostos de fórmula I.B.5, onde Ry, Ry , e Rx1 são cada um hidrogênio, e Rx1 é cloro, e as variáveis A, R1 e (R2)n têm os significados dados em uma das linhas 1 a 330 da Tabela A (compostos 1.8581 a 1.8910).

Os compostos de fórmula I.B.1, onde Ry, Ry, e Rx1 são cada um hidrogênio, e Rx1 é flúor, e as variáveis A, R1 e (R2)n têm os significados dados em uma das linhas 1 a 330 da Tabela A (compostos 1.8911 a I.9240).

Os compostos I da presente invenção podem ser obtidos como traçado nas rotas sintéticas A, B e C abaixo.

1 .Caminhos sintéticos gerais

Esquema 1 (rota sintética A) R1\ _ .(R2)n

GC

Hal1

(H)

R

IW

2. cai "I

Hak .Y'

LXl

Y N

O=S=O

(Ill) Â

(!’)

Hal1 Hal’ = Brou I

No esquema 1, R1 é um radical R1 diferente de hidrogênio ou um grupo de proteção N adequado, por exemplo, Boc1 e Hal e Hal’ são halogênio, em particular, Br ou I. De acordo com o esquema 1, o composto de halogênio (II) é convertido em um reagente de organozin5 co de acordo com o processo descrito em Tetrahedron 1987, 43, 2203-2212; J. Org. Chem. 1988, 53, 2390-2392 seguido por reação de acoplamento cruzado mediada por Pd(O) com um composto halo bicíclico apropriado (III) para obter o composto substituído de azetidina (Γ) em analogia ao método descrito em Synlett 1998, 4, 379-380; J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 12527-12530. Alternativamente, o reagente de organozinco imediatamente gerado po10 de ser convertido em um composto de fórmula (Γ) via transmetalação, por exemplo, com CuCn*2LiCI, e subsequente reação com um composto de fórmula (III). A função amino livre da porção azetidina pode ser regenerada por clivagem da ligação N-R1 (por exemplo, com ácido trifluoracético no caso de um carbamato Boc) e subsequentemente convertida em uma amida por reação com o cloreto de acila apropriado.

Se na sulfonamida resultante (Γ) o radical R1 não é o radical R1 desejado, mas um

precursor desse, o composto pode ser modificado como traçado abaixo para obter o substituinte R1 desejado. Um precursor é um radical que pode ser facilmente removido e substituído pelo grupo R1 desejado ou que pode ser modificado para obter R1. O precursor pode também ser um grupo de proteção N (PG), tal como butiloxicarbonila (Boc).

Se R1 é alila, o grupo alila pode ser clivado para obter um composto onde R1 é hi

drogênio. A clivagem do grupo alila é alcançada, por exemplo, reagindo-se o composto (Γ-1) [R’ = alila] com um agente de captura de alila, tal como ácido mercaptobenzóico ou ácido

1,3-dimetilbarbitúrico, na presença de quantidades catalíticas de compostos de paládio (0) ou composto de paládio que são capazes de formar um composto de paládio (0) sob condi25 ções reacionais, por exemplo, dicloreto de paládio, tetraquis(trifenilfosfina)-paládio(0) ou tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0), vantajosamente em combinação com Iigantes de fosfina, por exemplo, triarilfosfinas, tal como trifenilfosfina, trialquilfosfinas, tal como tributilfosfina e cicloalquilfosfinas, tal como triciclohexilfosfina, e especialmente com Iigantes de quelação de fosfina, tal como 2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftila ou 1,4-bis(difenilfosfino)butano, usando métodos conhecidos da literatura (com relação a eliminar N-alila na presença de ácido mercaptobenzóico, ver WO 94/24088; com relacao a eliminar na presença de ácido

1,3-dimetilbarbitúrico, ver J. Am. Chem. Soc. 2001 , 123 (28), pág. 6801 a 6808 e J. Org.

Chem. 2002, 67(1 1) pág. 3718 a 3723). Alternativamente, a clivagem de N-alila pode também ser efetuada reagindo na presença de compostos de ródio, tal como tris(trifenilfosfina)clororódio(l), usando métodos conhecidos da literatura (ver J. Chem. Soc, Perkin Transaction I: Organic and Bio-Organic Chemistry 1999 (21) pág. 3089 a 3104 e Tetrahedron Asymmetry 1997, 8(20), pág. 3387 a 3391).

Se R’ é benzila, esse substituintes pode também ser clivado para obter o composto

(Γ-1) onde R’ é H. As condições reacionais para a clivagem são conhecidas na técnica. Tipicamente, o grupo benzila é removido por uma reação de hidrogenação na presença de um catalisador de Pd adequado, tal como Pd em carbono ou hidróxido de paládio.

R1 pode também ser um grupo de proteção. O grupo de proteção pode ser removi15 do para fornecer um composto (Γ-1) onde R’ é H. Os grupos de proteção adequados são conhecidos na técnica e são, por exemplo, selecionados a partir de ter-butoxicarbonila (Boc), benziloxicarbonila (Cbz), 9-fluorenilmetoxicarbonila (Fmoc), trifenilmetila (Trt) e nitrobenzenosulfenila (Nps). Um grupo de proteção preferencial é Boc. Os grupos de proteção podem ser removidos por métodos conhecidos, tal como tratamento da amina protegida com 20 um ácido, por exemplo, ácido halógeno, tal como HCI ou HBr, ácido fórmico ou ácido trifluoracético, ou por hidrogenação, opcionalmente na presença de um catalisador de Pd.

O composto resultante, onde R1 é H, pode então ser reagido, de uma maneira conhecida, no sentido de uma alquilação, com um composto R1 - X. Nesse composto, R1 é alquila C1-C4, cicloalquila C3-C6, haloalquila C1-C4, alcóxi C1-C4 - alquila C1-C4 ou cicloalquila 25 C3-C6 - alquila C1-C4 e X é um grupo de saída nucleofilicamente descartável, por exemplo, halogênio, trifluormetilsulfonato, alquilsulfonato, arilsulfonato, alquil sulfato e seus similares. As condições reacionais que são exigidas para a alquilação foram adequadamente descritas, por exemplo, em Bioorganic and Medicinal Chemistry Lett. 2002, 12(7), pág. 2443 a 2446 e também 2002, 12(5), pág. 1917 a 1919.

A alquilação pode também ser alcançada, no sentido de uma aminação redutora,

reagindo-se o composto (Γ), onde R1’ = H, com uma cetona ou aldeído adequado na presença de um agente redutor, por exemplo, na presença de um boroidreto tal como boroidreto de sódio, cianoboroidreto de sódio ou triacetoxiboroidreto de sódio. O versado na técnica está familiarizado com as condições reacionais que são exigidas para uma aminação redu35 tora, por exemplo, a partir de Bioorganic and Medicinal Chemistry Lett. 2002, 12(5), pág. 795 a 798 e 12(7) pág. 1269 a 1273.

No caso de R1 ser hidrogênio, a sulfonamida resultante (Γ-1) pode ademais ser re10

15

20

25

agida com um haleto de acila para obter um composto da fórmula I onde R1 é alquilcarbonila C1-C3. O grupo carbonila nesses compostos pode ser reduzido com diborano para obter compostos da fórmula geral I, onde R1 é alquila C2-C4. O grupo carbonila pode também ser reagido com um agente de fluoração para obter o composto I, onde R1 é 1,1-difluoralquila. A acilação e a redução podem ser alcançadas por métodos padrão, que são discutidos em Jerry March, Advanced Organic Chemistry, 3a ed. J. Wiley & Sons, Nova Iorque 1985, pág. 370 e 373 (acilação) e pág. 1099 f. e na literatura citada nesta publicação (com relação à acilação, ver também Synth. Commun. 1986, 16, pág. 267, e com relação à redução, ver também J. Heterocycl. Chem. 1979, 16, pág. 1525).

Uma rota sintética para os compostos (III) é traçada no Esquema 2.

Esquema 2

Hal

Yt

N

I

H

-X*'

Íx1

1. base

2. A-SO2CI

r

V

-X2

Ή'

O=

(IV)

Hal = Br or I

(III)

30

No Esquema 1, Hal é halogênio, em particular, Br ou I. Os compostos de sulfonamida de fórmula (III) podem ser obtidos reagindo-se um composto amino bicíclico de fórmula

(IV) com um derivado de ácido sulfônico adequado. Um derivado de ácido sulfônico adequado é, por exemplo, o cloreto de sulfonila A-SO2CI. A reação de sulfonação é preferencialmente executada na presença de uma base, de acordo com procedimentos padrão na técnica. Na reação representada no esquema 2 acima, a sulfonação acontece sob condições reacionais que são comuns para preparar compostos de sulfonamida ou ésteres sulfônicos, respectivamente, e que são descritos, por exemplo, em J. March, Advanced Organic Chemistry, 3a edição, John Wiley & Sons, Nova Iorque, 1985 pág. 444 término a término e a literatura citada neste documento, European J. Org. Chem. 2002 (13), pág. 2094 a 2108, Tetrahedron 2001, 57 (27) pág. 5885 a 5895, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 2000, 10(8), pág. 835 a 838 e Synthesis 2000 (1), pág. 103 a 108. A reação geralmente acontece em um solvente inerte, por exemplo, em um éter, tal como dietil éter, diisopropil éter, metil ter-butil éter ou tetraidrofurano, um haloidrocarboneto, tal como diclorometano, um hidrocarboneto alifático ou cicloalifático, tal como pentano, hexano ou ciclohexano, um hidrocarboneto aromático, tal como tolueno, xileno, cumeno e seus similares, um solvente aprótico polar, tal como dimetilformamida (DMF), N-metilpirrolidona (NMP) ou acetonitrilo, ou em uma mistura dos solventes mencionados acima. A reação com A-SO2CI é geralmente executada na presença de uma base auxiliar. As bases adequadas são bases inorgânicas, tais como carbonato de sódio ou carbonato de potássio, ou hidrogênio carbonato de sódio ou hidrogênio carbonato de potássio, hidretos de metal alcalino, tal como hidreto de sódio, e bases orgânicas, por exemplo, trialquilaminas, tal como trietilamina, ou compostos de piridina, tal como piridina, Iutidina e seus similares. Os últimos compostos podem ao mesmo 5 tempo servir como solventes. A base auxiliar é geralmente empregada em ao menos quantidades equimolares, baseadas no composto amino (IV).

Os cloretos de sulfonila CI-SO2-A são ou comercialmente disponíveis ou podem ser preparados de acordo com métodos sintéticos padrão. Um método sintético particularmente adequado para preparar cloretos de sulfonila é descrito em Synthesis 1986, 852-854 ou em Tetrahedron Letters 47 (2006), 4125 a 4128. Os cloretos de sulfonila são preparados reagindo-se um composto aromático halogenado (brominado) com alquil lítio, tal como n-butil lítio, para produzir um composto aromático litiado, que é reagido com dióxido de enxofre para produzir um composto sulfinado de lítio aromático, que é finalmente transformado no cloreto de sulfonila correspondente por reação com cloreto de sulfurila. Os cloretos de sulfonila podem também ser preparados por diazotação de precursor de amina adequado A-NH2 com nitrito de sódio sob condições ácidas e reação com dióxido de enxofre em ácido acético (esquema (iii), J. Org. Chem., 1960, 25, 1824 a 1826); por oxidação de hetaril-tióis adequados HS-A ou hetaril-benzil-tioéteres C6H5-CH2-S-A com cloro (Synthesis, 1998, 36 a 38; J. Am. Chem. Soc, 1950, 74, 4890 a 4892) diretamente aos cloretos de sulfonila correspondentes. Os adicionais são conhecidos na técnica ou podem ser preparados por métodos padrão. Os cloretos de sulfonila contendo um radical Ra fluorado podem ser preparados por diferentes rotas sintéticas, por exemplo, reagindo o precursor hidóxi ou oxo adequado (por exemplo, um composto CI-SO2-A, carregando um radical hidróxi ou oxo substituído) com reagentes fluorados como DAST (dietilamino trifluoreto de enxofre), morfolina-DAST, deoxofluor(bis(2-metoxietil)amino-trifluoreto de enxofre), reagente de Ishikawa (N,N-dietil(1,1,2,3,3,3-hexafluorpropil)amina; Journal of Fluorine Chemistry, 1989, 43, 371 a 377). Mais convencionalmente, o grupo hidróxi de um composto aromático que carrega um radical hidróxi substituído, mas não um grupo clorosulfonila, é transformado em um grupo de saída que é então substituído por um íon de flúor (J. Org. Chem., 1994, 59, 2898 a 22901; Tetrahedron Letters, 1998, 7305 a 7306; J. Org. Chem., 1998, 63, 9587 a 9589, Synthesis, 1987, 920 a 921). Subsequente clorosulfonilação direta com ácido clorosulfônico (Heterocycles, 2001, 55, 9, 1789 a 1803; J. Org. Chem., 2000, 65, 1399 a 1406) ou um processo de duas etapas preparando os derivados de ácido sulfônico que são então transformados nos cloretos de sulfonila com, por exemplo, ácido clorosulfônico, pentacloreto de fósforo (Eur. J. Med. Chem., 2002, 36, 809 a 828) e seus similares, produz o cloreto de sulfonila desejado (Tetrahedron Letters, 1991 , 33,50 7787 a 7788).

Alternativamente, os compostos I (respectivamente os compostos Γ) da presente invenção podem ser obtidos via a rota sintética B como representado no Esquema 3: Esquema 3 (Rota sintética B)

I

PG

γ

I

PG

(M)

(IV-PG)

(V)

5

PG = grupo de proteção (por exemplo, TiPS)

Hal, Hal’ = Brou I

No esquema 3, as variáveis R1’, Hal e Hal’ têm um dos significados dados no con

texto dos esquemas 1 e 2 e PG é um grupo de proteção N, tal como triisopropilsilila (TiPS).

O acoplamento do composto (II) e do composto (IV-PG) pode ser executado sob as condições traçadas acima para o acoplamento dos comppsto (II) e (III). A clivagem do grupo de proteção PG do composto (V) e a subseqüente sulfonação do grupo amino assim liberado usando as condições traçadas acima para a síntese de sulfonamidas de fórmula (III) leva a compostos de fórmula (Γ).

O substituinte A pode ser variado ou usando diferentes cloretos de sulfonila ou modificando os substituintes do grupo A após a formação da sulfonamida (Γ) por métodos conhecidos. Por exemplo, um substituinte de bromo do grupo Ar pode ser substituído por um 15 grupo pirrolidinila ligado a N de acordo com o procedimento descrito em Tetrahedron Asym. 1999, 10, 1831. Esse acoplamento mediado por Pd é geralmente aplicável a todos os heterociclos contendo nitrogênio tal como azetidinila, pirazolidinila, imidazolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila e seus similares. A reação é também aplicável a compostos heterocíclicos carregando um ou mais substituintes tal como halogênio, alquila ou alquila fluorada. 20 Um substituinte de bromo do grupo A pode adicionalmente ser substituído por um grupo isopropenila de acordo com um acoplamento de Stille onde o composto bromo é reagido com um tributil estanato de alquenila na presença de um catalisador de acoplamento de Pd, por exemplo, tetraquistrifenilfosfina paládio(O) (ver, por exemplo, Tetrahedron, 2003, 59(34), 6545 e Bioorg. Med. Chem. 1999, 7(5), 665). O grupo isopropenila pode então ser converti25 do no grupo isopropila por métodos de hidrogenação conhecidos. Ao invés do acoplamento de Stille, o acoplamento Suzuki ou Suzuki-Miyaura pode ser usado para transmetalação também. Nesse caso, o composto bromo é reagido com um composto ácido borônico ativado ou derivado dele, tal como um alqueniltrifluorborato (para condições ver, por exemplo, J. Org. Chem. 2002, 67, 8424 a 8429; synthesis 2006, 860 a 864).

2.Síntese Específica

2.1. Síntese de compostos I, onde uma ligação simples, e os precursores desses compostos de fórmula I (respectivamente de fórmula Γ) onde é uma ligação simples, em particular compostos de fórmula I contendo anel diidro-pirrol fundido, pode, por exemplo, ser preparados como segue.

No esquema 4, R1 tem um dos significados dados no contexto dos esquemas 1 e 2. Os compostos de acordo com a presente invenção, onde o núcleo bicíclico é um anel diidropirrol fundido, podem ser preparados por hidrogenação do composto correspondente contendo um anel pirrol fundido como o núcleo bicíclico. As condições adequadas são, por ex10 emplo, descritas em Chem. Rev. 1969, 69, 785; The chemistry of indoles, academic press, Nova Iorque, 1970, 129 a 135; Hetrocyclic compounds, Indoles, Parte Um, WJ. , Ed., Wiley, Nova Iorque, 1972, 163 a 177 or Comprehensive Organic Chemistry, I. Flemming, Ed., Pergamon, Oxford, Vol. 8. As condições padrão para a hidrogenação seriam, por exemplo, dissolver o composto pirrol fundido em um solvente inerte tal como metanol e reagi-lo sob 15 pressão de H2 superatmosférica (por exemplo, 10 mbar) na presença de Pd/C. Outro método para a redução de N-(fenilsulfonil)indóis é descrito em Tetrahedron Letters, 1989, 30(49), 6833 a 6836. De acordo com esse método, N-(fenilsulfonil)indóis podem ser transformados nos 2,3-diidroindóis correspondentes por reação com cianoboroidreto de sódio em ácido trifluoracético. Sob essas condições, os compostos de fórmula (I-PirroI) além dos indóis po20 dem ser reduzidos também. A hidrogenação enantioseletiva de compostos de fórmula (IPirrol) pode, por exemplo, ser obtida sob as condições traçadas em Tetrahedron Assym., 2006, 17, 521 a 535 usando um catalisador quiral.

Esquema 4

O=S=O

I

A

5

(l-pirrol)

25

2.2.Síntese de compostos (II) e precursores desses Os compostos de fórmula Il podem ser sintetizados como segue. Esquema 5

Bocs. /R>"

Boc\

r

Começando a partir de um composto 1-benzidríl-azetidin-3-ol, a desproteção mediada por Pd da amina (Tetrahedron 2002, 58, 9865 a 9870), a formação de carbamato e a subseqüente halogenação geram um composto iodo intermediário que é suscetível a passar por inserção de Zn (Tetrahedron 1987, 43, 2203 a 2212; J. Org. Chem. 1988, 53, 2390 a 2392). O composto organozinco assim obtido pode ser usado em rotas sintéticas A ou B 5 como traçado acima. A síntese de compostos azetidin-3-ol foi, por exemplo, descrita em J. Med. Chem. 1994, 37, 4195 a 4210 ou Helvetica Chimica Acta 1995, 78, 1238 a 1246.

3. Síntese de compostos enantiomericamente puros I

Os compostos enantiomericamente puros (I) podem ser obtidos aplicando-se técnicas de resolução padrão a precursores adequados desses. Por exemplo, os compostos (Γ) (ver esquema 1 acima) ou os compostos (V) (ver esquema 3 acima), onde R1 é H ou um grupo de proteção adequado, tal como benzila, pode ser reagido com um ácido quiral, por exemplo, ácido tartárico ou um derivado desse para obter dois sais diastereoméricos. Esses podem ser separados de uma maneira comum, por exemplo, por métodos cromatográficos ou de extração ou preferencialmente por cristalização fracionada. Os sais diastereoméricos assim separados são então convertidos em compostos enantiomericamente puros (Γ) ou (V) reagindo os sais com uma base adequada para obter os S- ou R-enantiômeros dos compostos (Γ) ou (V). As bases adequadas são, por exemplo, hidróxidos de metal alcalino, tal como hidróxido de potássio e hidróxido de sódio, hidróxidos de metal alcalino terroso, tal como hidróxido de magnésio e hidróxido de cálcio, carbonatos de metal alcalino, tal como carbonato de sódio e carbonato de potássio, carbonatos de metal alcalino terroso, tal como carbonato de magnésio e carbonato de cálcio, óxidos de metal alcalino tal como óxido de sódio e óxido de potássio, e óxidos de metal alcalino terroso, tal como óxido de magnésio e óxido de cálcio; bases orgânicas, tal como alcoolatos, por exemplo, metanolato de sódio, etanolato de sódio, ou ter-butanolato de sódio, aminas, tal como dimetilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, dipropilamina, tripropilamina, diisopropilamina, diisopropiletilamina e seus similares, e compostos heterocíclicos básicos contendo nitrogênio, tal como piridina, picolina e lutidina.

Se não indicado de outra forma, as reações descritas acima são geralmente executadas em um solvente em temperaturas entre a temperatura ambiente e a temperatura de 30 ebulição do solvente empregado. Alternativamente, a energia de ativação que é exigida para a reação pode ser introduzida na mistura reacional usando micro-ondas, alguma coisa que se provou ser de valor, em particular, no caso das reações catalisadas por metais de transição (com relação às reações usando micro-ondas, ver Tetrahedron 2001 , 57, pág. 9199 a 9225 e também, de uma maneira geral, “Microwaves in Organic Synthesis”, Andre Loupy 35 (Ed.), WiIey-VCH 2002.

Os sais com adição de ácido dos compostos I são preparados de uma maneira comum misturando-se a base livre com um ácido correspondente, onde apropriado em solução em um solvente orgânico, por exemplo, acetonitrilo, um álcool inferior, tia como metanol, etanol ou propanol, um éter, tal como dietil éter, metil ter-butil éter ou diisopropil éter, uma cetona, tal como acetona ou metil etil cetona, um éster, tal como acetato de etila, misturas desses bem como misturas desses com água.

O composto da invenção pode ser um agonista de receptor 5-HT6, incluindo ativi

dade agonista parcial, ou um antagonista de receptor 5-HT6, incluindo atividade agonista inversa.

Os compostos de fórmula I de acordo com a presente invenção têm afinidade surpreendentemente alta para receptores 5-HT6. A alta afinidade dos compostos de acordo com 10 a invenção para receptores 5-HT6 é refletida em constantes de ligação de receptor in vitro muito baixas (valores Kf(5-HT6)) de uma regra menor que 50 nM (nmol/l), preferencialmente menor que 10 nM e em particular, menor que 5 nM. O deslocamento de 3H-LSD pode, por exemplo, ser usado em estudos de ligação de receptor para determinar afinidades de ligação a receptores 5-HT6.

Ademais, os compostos de fórmula I são Iigantes de receptor 5-HT6 altamente sele

tivos que, por causa de sua baixa afinidade por outros receptores tal como receptores de dopamina, receptores adrenérgicos, receptores muscarínicos, receptores de histamina, receptores de opiato, em particular dopamina D2, receptores στ-adrenérgicos e H1 de histamina, iniciam menos efeitos colaterais que outros Iigantes a 5-HT6 menos seletivos.

Por exemplo, as seletividades 5-HT6/D2, 5-HT6/ ar-adrenérgicos ou S-HT6-H1 dos

compostos de acordo com a presente invenção, isto é, as relações Kí(D2)/Kí(5-HT6), Kiia1- adrenérgico)/Ki(5-HT6) ou Ki(H1)ZKi(S-HT6) das constantes de ligação a receptor, é como uma regra ao menos 25, preferencialmente ao menos 50, ainda melhor ao menos 100.

O deslocamento de [3H]SCH23390 ou [125Ijespiperona pode ser usado, por exempio, para executar estudos de ligação a receptor em receptores D1, D2 e D4.

Ademais, os compostos de fórmula I, por causa de suas características estruturais, são susceptíveis a exibir uma penetração no cérebro otimizada do que outros Iigantes a receptor 5-HT6.

Por causa de seu perfil de ligação, os compostos podem ser usados para tratar do30 enças que respondem a Iigantes a receptor 5-HT6 (ou que são susceptíveis ao tratamento com um Iigante a receptor 5-HT6), isto é, eles são eficazes para tratar aquelas desordens médicas ou doenças nas quais exercer uma influência (modulação) nos receptores 5-HT6 leva a uma otimização na imagem clínica ou na doença a ser curada. Exemplos dessas doenças são desordens ou doenças do sistema nervoso central.

Desordens ou doenças do sistema nervoso central são entendidas como significan

do desordens que afetam a corda espinhal e, em particular, o cérebro. Dentro do significado da invenção, o termo “desordem” denota distúrbios e/ou anomalias que são como uma regra considerada como sendo condições ou funções patológicas e que podem se manifestar na forma de sinais particulares, sintomas e/ou falhas. Enquanto o tratamento de acordo com a invenção pode ser direcionado a desordens individuais, isto é, anomalias ou condições patológicas, é também possível para várias anomalias, que podem estar causativamente ligadas 5 umas às outras, a serem combinadas em padrões, isto é, síndromes que podem ser tratadas de acordo com a invenção.

As desordens que podem ser tratadas de acordo com a invenção são em particular desordens que respondem a uma modulação do receptor 5-HT6. Elas incluem disfunções cognitivas, tal como um déficit de memória, cognição e aprendizado, em particular, associa10 das com a doença de Alzheimer, diminuição cognitiva relacionada à idade e deficiência cognitiva moderada, desordem de déficit de atenção/síndrome da hiperatividade, desordens de personalidade, tal como esquizofrenia, em particular déficits cognitivos relacionados à esquizofrenia, desordens afetivas tal como depressão, ansiedade e desordens compulsivas obsessivas, desordens motoras ou de movimento tal como doença de Parkinson e epilepsia, 15 enxaqueca, desordens do sono (incluindo distúrbios do ritmo circadiano), desordens de alimentação, tal como anorexia e bulimia, certas desordens gastrointestinais tais como Sindrome do Intestino Irritável, doenças associadas com neurodegeneração, tal como derrame, trauma espinhal ou na cabeça e lesões na cabeça, tal como hidrocéfalo, dependência de drogas e obesidade.

As doenças de dependência incluem desordens psíquicas e distúrbios comporta

mentais que são causados pelo abuso de substâncias psicotrópicas, tal como narcóticos ou farmacêuticos, e também outras doenças de dependência, tal como dependência de jogos (desordens de controle de impulso não classificadas em outro lugar). Exemplos de substâncias de dependência são: opióides (por exemplo, morfina, heroína e codeína), cocaína, nico25 tina, álcool, substâncias que interagem com complexo de canal de cloreto do GABA, sedativos, hipnóticos e tranquilizantes, por exemplo, benzodiazepinas, LSD, canabinóides, estimulantes psicomotores, tal como 3,4-metilenodioxi-N-metilanfetamina (ecstasy), anfetamina e substâncias similares à anfetamina tal como metilfenidato e outros estimulantes incluem cafeína. As substâncias de dependência que são consideradas são opióides, cocaína, anfe30 tamina, ou substâncias similares à anfetamina, nicotina e álcool.

Com relação ao tratamento de doenças de dependência, particular referência é dada a esses compostos de acordo com a invenção da fórmula I que não possuem qualquer efeito psicotrópico. Isso pode também ser observado em um teste usando ratos, que, após terem sido administrados compostos que podem ser usados de acordo com a invenção, reduzem sua autoadministração de substâncias psicotrópicas, por exemplo, cocaína.

De acordo com outro aspecto da presente invenção, os compostos de acordo com a invenção são adequados para tratar desordens cujas causas podem ao menos parcialmente ser atribuídas a uma atividade anômala de receptores 5-HT6.

De acordo com outro aspecto da presente invenção, o tratamento é direcionado, em particular, àquelas desordens que podem ser influenciadas, dentro do sentido de um tratamento medicinal expediente, pela ligação de parceiros de ligação exogenamente administrados (Iigantes) a receptores 5-HT6.

As doenças que podem ser tratadas com os compostos de acordo com a invenção são frequentemente caracterizadas por desenvolvimento progressivo, isto é, as condições descritas acima mudam ao longo do curso do tempo, como uma regra, a gravidade aumenta e as condições podem possivelmente se combinar umas com as outras ou outras condições podem aparecer em adição àquelas que já existem.

Os compostos de fórmula I podem ser usados para tratar um grande número de sinais, sintomas e/ou falhas que são conectados com as desordens do sistema nervoso central e, em particular, as condições mencionadas acima. Esses sinais, sintomas e/ou falhas incluem, por exemplo, uma relação conturbada com a realidade, ausência de percepção e 15 capacidade de alcançar as normas sociais padrão ou as demandas feitas pela vida, mudanças no temperamento, mudanças em desejos individuais, tal como fome, sono, sede, etc., e em humor, distúrbios na capacidade de observar e combinar, mudanças na personalidade, em particular, instabilidade emocional, alucinações, ego-distúrbios, distração, ambivalência, autismo, despersonalização e percepções falsas, idéias ilusionais, fala cantada, ausência de 20 sincinesia, marcha de passo curto, postura flexionada do tronco e membros, tremor, pobreza de expressão facial, fala monótona, depressões, apatia, espontaneidade e decisão impedida, capacidade de associação empobrecida, ansiedade, agitação nervosa, gagueira, fobia social, distúrbios de pânico, sintomas de retraimento em associação com dependência, síndromes maniformes, estados de excitação e confusão, disforia, síndromes de discinesia e 25 desordens de tic, por exemplo, coréia de Huntington e síndrome de Gilles-de-la-Tourette, síndromes de vertigem, por exemplo, vertigem posicionai, rotacional e oscilatória periférica, melancolia, histeria, hipocondria e seus similares.

Dentro do significado da invenção, um tratamento também inclui um tratamento preventivo (profilaxia), em particular como profilaxia de recaída ou profilaxia de fase, bem 30 como o tratamento de sinais, falhas e/ou sintomas agudos ou crônicos. O tratamento pode ser orientado sintomaticamente, por exemplo, como a supressão de sintomas. Ele pode ser efetuado ao longo de um curto período, ser orientado ao longo de um período médio ou pode ser um tratamento a longo prazo, por exemplo, dentro do contexto de uma terapia de manutenção.

Os compostos de acordo com a invenção são preferencialmente adequados para

tratar doenças do sistema nervoso central, mais preferencialmente para tratar disfunções cognitivas e em particular, para tratar disfunções cognitivas associadas com esquizofrenia ou com a doença de Alzheimer.

De acordo com outro aspecto da invenção, os compostos de fórmula (I) são particularmente adequados para tratar doenças de dependência causadas, por exemplo, pelo abuso de substâncias psicotrópicas, tal como farmacêuticos, narcóticos, nicotina ou álcool, incluindo desordens psíquicas e distúrbios comportamentais relacionadas a essas.

De acordo com outro aspecto da invenção, os compostos de fórmula (I) são particularmente adequados para tratar desordens nutricionais, tal como obesidade, bem como doenças relacionadas a essa, tal como doenças cardiovasculares, doenças digestivas, doenças respiratórias, câncer ou diabetes tipo 2.

Dentro do contexto do tratamento, o uso de acordo com a invenção dos compostos

descritos envolve um método. Nesse método, uma quantidade eficaz de um ou mais compostos, como uma regra formulada de acordo com a prática farmacêutica e veterinária, é administrada ao indivíduo a ser tratado, preferencialmente um mamífero, em particular um ser humano, animal produtivo ou animal doméstico. Se tal tratamento é indicado, e forma 15 que é para acontecer, depende do caso individual e é submetido a avaliação médica (diagnóstico) que leva em consideração sinais, sintomas e/ou falhas que estão presentes, os riscos de desenvolver tais sinais particulares, sintomas e/ou falhas, e outros fatores.

Como uma regra, o tratamento é efetuado por meio de administração diária única ou repetida, onde apropriado juntas, ou alternadas, com outros compostos ou preparações contendo o composto ativo tal que uma dose diária preferencialmente de aproximadamente

0,1 a 1000 mg/kg de peso corporal, no caso de administração oral, ou de aproximadamente

0,1 a 100 mg/kg de peso corporal, no caso de administração parenteral, é fornecido a um indivíduo a ser tratado.

A invenção também se refere à produção de composições farmacêuticas para tratar 25 um indivíduo, preferencialmente um mamífero, em particular um ser humano, animal produtivo ou animal doméstico. Assim, os compostos de fórmula I são usualmente administrados na forma de composições farmacêuticas que compreendem um excipiente farmaceuticamente aceitável junto com ao menos um composto de acordo com a invenção e, onde apropriado, outros compostos ativos. Essas composições podem, por exemplo, ser administra30 das de forma oral, retal, transdérmica, subcutânea, intravenosa, intramuscular ou intranasal.

Exemplos de formulações farmacêuticas adequadas são formas medicinais sólidas, tais como pós, grânulos, tabletes, pílulas, sachês, cápsulas, tabletes revestidos com açúcar, cápsulas tais como cápsulas de gelatina dura e cápsulas de gelatina mole, supositórios ou formas medicinais vaginais, formas medicinais semissólidas, tais como pomadas, cremes, 35 hidrogéis, pastas ou emplastros, e também formas medicinais líquidas, tal como soluções, emulsões, em particular, emulsões de óleo em água, suspensões, por exemplo, loções, preparações para injeção e preparações para infusão, e gotas para os olhos e para os ouvidos. Dispositivos de liberação implantada podem também ser usados para administrar inibidores de acordo com a invenção. Em adição, é também possível usar Iipossomos ou microesferas.

Quando produzindo as composições, os compostos de acordo com a invenção são opcionalmente misturados ou diluídos com um ou mais excipientes. Os excipientes podem ser materiais sólidos, semissólidos ou líquidos que servem como veículos, carreadores ou meio para o composto ativo.

Os excipientes adequados são listados nas monografias medicinais especialistas. Em adição, as formulações podem compreender carreadores farmaceuticamente aceitáveis ou substâncias auxiliares padrão, tal como glidantes, agentes umectantes, agentes emulsifi10 cantes e de suspensão, conservantes, antioxidantes, anti-irritativos, agentes quelantes, auxiliares de revestimento, estabilizantes de emulsão, formadores de película, formadores de gel, agentes de mascaramento de odor, corretores de sabor, resina, hidrocolóides, solventes, solubilizantes, agentes neutralizantes, aceleradores de difusão, pigmentos, compostos de amônio quaternário, agentes re-engordurantes e sobre-engordurantes, materiais brutos 15 para pomadas, cremes ou óleos, derivados de silicone, auxiliares de espalhamento, estabilizantes, esterilizantes, bases de supositório, auxiliares em tablete, tal como ligantes, carreadores, glidantes, desintegrantes ou revestimentos, propelentes, agentes de secagem, opacificadores, espessantes, ceras, plasticizadores e óleos minerais brancos. Uma formulação nesse aspecto é baseada em conhecimento especialista como descrito, por exemplo, em 20 Fiedler, H. P., Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete [Enciclopédia de substâncias auxiliares para farmácia, cosmética e campos relacionados], 4a edição, Aulendorf: ECV- Editio-Kantor-Verlag, 1996.

Os seguintes exemplos servem para explicar a presente invenção sem limitar seu

escopo.

Exemplos

I.Exemplos de Preparação

Os compostos foram ou caracterizados via 1H-NMR em d6-dimetilsulfóxido, CD3OD ou CDCI3 em um instrumento NMR de 400 MHz ou 500 MHz (Bruker AVANCE), ou por espectometria de massa, geralmente gravadavia HPLC-MS em um gradiente rápido em material C18 (modo de eletroaspersão-ionisação (ESI)), ou ponto de fusão.

As propriedades espectrais de ressonância nuclear magnética (NMR) referem-se aos deslocamentos químicos (δ) expressos em partes por milhão (ppm). A área relativa dos deslocamentos no espectro 1H NMR corresponde ao número de átomos de hidrogênio para um tipo funcional particular na molécula. A natureza do deslocamento, considerando multi35 plicidade, é indicada como singleto (s), singleto amplo (bs), dubleto (d), dubleto amplo (bd), tripleto (t), tripleto amplo (bt), quarteto (q), quinteto (quint.) e multipleto (m).

Exemplo 1 Preparação de Cloridrato de 5-azetidin-3-il-1-(4-difluormetoxibenzenosulfonil)-1Hindol (Composto 1)

a)Preparação de 1-(4-difluormetoxibenzenosulfonil)-5-iodo-1 H-indol

5-lodo-1H-indol (2,0 g, 8,23 mmol) foi dissolvido em dimetilformamida (DMF) (10 ml)

e resfriado a O0 C. Hidreto de sódio (494 mg, 12,34 mmol) foi adicionado em pequenas partes. A mistura reacional foi agitada por 1 hora a O0 C. Cloreto de 4-(difluormetoxi)-benzenosulfonila (2,196 g, 9,05 mmol) foi dissolvido em DMF (5 ml), e adicionado lentamente à mistura reacional. A agitação foi continuada por 45 minutos. Água fria (150 ml) foi adicionada à mistura reacional. A mistura reacional foi extraída duas vezes com acetato de etila (100 ml). 10 A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter o sólido cristalino (3,0 g, 81 %). ESI-MS [m/z]: 449,95 [M+H]+. 1H-NMR (500 MHz1 d6-DMSO): δ = 8,05 (d, 2H), 8,0 (s, 1 H), 7,85 (d, 1 H), 7,8 (d, 1 H), 7,65 (d, 1 H), 7,4 (t, J = 70 Hz, 1 H), 7,35 (d, 2H), 6,8 ppm (d, 1 H).

b) Preparação de ter-butil éster de ácido 3-[1-(4-difluormetoxi-benzenesulfonil)-1 Hindol-5-il]-azetidina-1 -carboxílico

Em uma atmosfera inerte, pó de zinco (300 mg, 4,59 mmol) foi vigorosamente agitada em dimetilacetamida (1,6 ml) e aquecida a 65° C. Subsequentemente, trimetilclorosilano (70 μΙ, 0,57 mmol) e dibromoetano (50 μΙ, 0,57 mmol) foram adicionados à mistura reacional, e a mistura reacional foi agitada por mais 30 minutos a 65° C. Ter-butil éster de ácido 20 3-iodo-azetidina-1-carboxílico (1,0 g, 3,53 mml) em dimetilacetamida (2 ml) foi adicionado por gotejamento à solução preparada acima a 65° C, e então a mistura reacional foi permitida a resfriar à temperatura ambiente. Ter-butil éster de ácido 3-iodo-azetidina-1-carboxílico (1,0 g, 3,53 mmol) em dimetilacetamida (2 ml) foi adicionado por gotejamento à solução preparada acima a 65° C, e então a mistura reacional foi permitida a resfriar à temperatura am25 biente. 1-(4-difluormetoxi-benzenosulfonil)-5-iodo-1 H-indol (961 mg, 2,12 mmol) em dimetilacetamida (4 ml) foi adicionado à mistura reacional. Subsequentemente, [1,1- bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaládio(ll)-diclorometano (52,4 mg, 0,06 mmol) e iodeto de cobre(l) (24,4 mg, 0,13 mmol) foram adicionados. A mistura reacional foi aquecida a 80° C por 1 hora, antes de ser resfriada à temperatura ambiente e arrefecida com água (150 ml). 30 Cloreto de amônio (2 g) foi adicionado e a mistura reacional foi extraída duas vezes com dietiléter (150 mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter um óleo (950 mg). O produto cru foi purificado por cromatografia de gel de sílica com diclorometano como eluente, resultantes no produto purificado (553 mg, 52%). ESI-MS [m/z]: 423,05 [M-(C4H9)+H]+.

c) Preparação de Cloridrato de 5-azetidin-3-il-1-(4-difluormetoxi-benzenosulfonil)-1

H-indol

Ter-butil éster de ácido 3-[1-(difluormetoxi-benzenosulfonil)-1H-indol-5-il]-azetidina1-carboxílico (533 mg, 1,11 mmol) foi dissolvido em diclorometano (20 ml). Ácido trifluoracético (2 ml) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. A mistura reacional foi evaporada à secura. Acetato de etila (50 ml) foi adicionado. A fase orgânica foi lavada com uma solução de NaHCO3 aquosa saturada (10 ml), seca sobre 5 sulfato de magnésio, filtrada e evaporada à secura para produzir o produto cru (420 mg, 82%). O produto cru (245 mg) foi dissolvido em éter (50 ml), e tratado com uma solução de ácido hidroclórico em éter. O precipitado foi coletado para fornecer o produto. ESI-MS [m/z]:

379.05 [M+H]+. 1H-NMR (500 MHz1 d6-DMSO): δ = 9,1 (bs, 2H), 8,05 (d, 2H), 7,95 (d, 1 H), 7,85 (d, 1 H), 7,65 (d, 1 H), 7,45 (d, 1 H), 7,4 (t, J = 70 Hz, 1 H), 7,35 (d, 2H), 6,85 (d, 1 H),

4,25 (m, 2H), 4,2 (m, 1 H), 4,1 ppm (m, 2H).

Exemplo 2

Preparação de Cloridrato de 5-azetidin-3-il-1-benzenosulfonil-1 H-indol (Composto

2)

a) Preparação de 1-benzenosulfonil-5-iodo-1 H-indol

Esse composto foi preparado a partir de 5-iodo-1 H-indol e cloreto de benzenosulfo

nila pelo método traçado sob 1 .a).

b) Preparação de Ter-butil éster de ácido 3-(1-benzenosulfonil-1H-indol-5-il)azetidina-1-carboxílico

Esse composto foi preparado a partir de 1-benzenosulfonil-5-iodo-1 H-indol e terbutil éster de ácido 3-iodoazetidin-1-carboxílico pelo método traçado sob 1.b). ESI-MS [m/z]:

357.05 [M-(C4H9)+H]+.

c) Preparação de Cloridrato de 5-azetidin-3-il-benzenosulfonil-1 H-indol

Esse composto foi preparado a partir de ter-butil éster de ácido 3-(1- benzenosulfonil-1H-indol-5-il)-azetidina-1-carboxílico pelo método traçado sob 1.c). ESI-MS [m/z]: 313,05 [M+H]+. 1H-NMR (500 MHz, d6-DMSO): δ = 9,4 (bs, 1 H), 9,1 (bs, 1 H), 8,0 (d, 2H), 7,95 (d, 1 H), 7,85 (d, 1 H), 7,7 (m, 2H), 7,6 (m, 2H), 7,4 (d, 1 H), 6,85 (d, 1 H), 4,25 (m, 2H), 4,15 (m, 1 H), 4,05 ppm (m, 2H).

Exemplo 3.

Preparação de Cloridrato de 5-azetidin-3-il-1-(4-oxazol-5-il-benzenosulfonil)-1Hindol (Composto 3)

a) Preparação de 5-iodo-1-(4-oxazol-5-il-benzenosulfonil)-1 H-indol

Esse composto foi preparado a partir de 5-iodo-1 H-indol e cloreto de 4-oxazol-5-ilbenzenosulfonila pelo método traçado sob 1 .a).

b) Preparação de Ter-butil éster de ácido 3-[1-(4-oxazol-5-il-benzenosulfonil)-1Hindol-5-il]-azetidina-1 -carboxílico

Esse composto foi preparado a partir de 5-iodo-1-(4-oxazol-5-il-benzenosulfonil)1 H-indol e ter-butil éster de ácido 3-iodoazetidin-1 -carboxílico pelo método traçado sob 1.b). ESI-MS [m/z]: 380,05 [M-Boc+H]+.

c) Preparação de 5-azetidin-3-il-1-(4-oxazol-5-il-benzenosulfonil)-1 H-indol Esse composto foi preparado a partir de Ter-butil éster de ácido 3-[1-(4-oxazol-5-ilbenzenosulfonil)-1H-indol-5-il]-azetidina-1-carboxílico pelo método traçado sob 1.c). ESI-MS [m/z]: 380,05 [M+H]+. 1H-NMR (500 MHz, d6-DMSO): δ = 8,75 (bs, 1 H), 8,55 (s, 1 H), 8,1 (d, 2H), 7,95 (d, 1 H), 7,9 (m, 4H), 7,65 (s, 1 H), 7,4 (d, 1 H), 6,85 (d, 1 H), 4,25 (m, 2H), 4,2 (m, 1 H), 4,1 ppm (m, 2H).

Exemplo 4

Preparação de Cloridrato de 1-(4-difluormetoxi-benzenosulfonil)-5-(1-propil-azetidin3-il)-1 H-indol (Composto 4)

5-Azetidin-3-il-1-(difluormetoxi-benzenosulfonil)-1 H-indol (100 mg, 0,24 mmol) e propionaldeído (30 μΙ, 0,34 mmol) foram dissolvidos em tetraidrofurano (THF) (10 ml). Ácido acético (26 μΙ, 0,51 mmol) e trisacetóxiboroidreto de sódio (145 mg, 0,69 mmol) foram seqüencialmente adicionados, e a mistura reacional foi agitada por 10 minutos. A mistura reacional foi concentrada e o resíduo dissolvido em H2O (20 ml) e dietil éter (50 ml). A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada à secura. O produto cru foi purificado por cromatografia de gel de sílica com diclorometano/metanol (90:10) como eluente, produzindo o produto purificado, que foi subsequentemente convertido no cloridrato (41 mg, 37%). ESI-MS [m/z]: 421,10 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 10,75 (bs, 1 H), 8,05 (d, 2H), 7,95 (d, 1 H), 7,85 (d, 1 H), 7,7 (s, 1 H), 7,45 (bs, 1 H), 7,4 (t, J = 70 Hz, 1 H), 7,35 (d, 2H), 6,85 (d, 1 H), 4,4-4,1 (m, 5H), 3,15 (bs, 2H), 1,55 (m, 2H), 0,95 ppm (t, 3H). Exemplo 5

Preparação de Cloridrato de 1-benzenosulfonil-5-(1-propilazetidin-3-il)-1H-indol (Composto 5)

Esse composto foi preparado a partir de 5-azetidin-3-il-1-(benzenosulfonil)-1 H-indol

pelo método traçado para o composto 4. ESI-MS [m/z]: 355.15 [M+H]+. 1H-NMR (500 MHz, d6-DMSO): δ = 10,8 (bs, 1 H), 7,95 (d, 2H), 7,9 (d, 1 H), 7,85 (d, 1 H), 7,7 (d, 2H), 7,6 (m, 2H), 7,4 (m, 1 H), 6,85 (d, 1 H), 4,4 (bs, 2H), 4,3 (bs, 1 H), 4,1 (bs, 2H), 3,15 (bs, 2H), 1,55 (m, 2H), 0,95 ppm (t, 3H).

Exemplo 6

Preparação de Cloridrato de 1-(4-oxazol-5-il-benzenosulfonil)-5-(1-propilazetidin-3- il)-1 H-indol (Composto 6)

Esse composto foi preparado a partir de 5-azetidin-3-il-1-(4-oxazol-5-ilbenzenosulfonil)-1 H-indol pelo método traçado para o composto 4. ESI-MS [m/z]: 422,15 [M+H]+. 1H-NMR (500 MHz, d6-DMSO): δ = 10,75 (bs, 1 H), 8,55 (s, 1 H), 8,1 (d, 2H), 7,9 (m, 5H), 7,7 (s, 1 H), 7,4 (m, 1 H), 6,85 (d, 1 H), 4,4 (m, 2H), 4,25 (m, 1 H), 4,1 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 1,55 (m, 2H), 0,95 ppm (t, 3H). Exemplo 7 Preparação de Cloridrato de 5-azetidin-3-il-1-benzenosulfonil-2,3-diidro-1 H-indol (Composto 7)

5-Azetidin-3-il-1-benzenosulfonil-1 H-indol (150 mg, 0,48 mmol) foi dissolvido em metanol (10 ml) e 3 vezes permeia um Cubo H (Cartucho de Pd/C a 5%) com uma taxa de fluxo de 0,5 ml/minuto a 50° C em 10 bar. A mistura reacional foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia HPLC com água/ácido trifluoracético a 0,1% e acetonitrilo/ácido trifluoracético a 0,1%. O resíduo foi convertido no cloridrato para produzir o produto (26 mg, 15%). ESI-MS [m/z]: 315,15 [M+H]+ 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 9,15 (bs, 1 H), 8,8 (bs, 1 H), 7,85 (d, 2H), 7,7 (t, 1 H), 7,6 (m, 2H), 7,45 (d, 1 H), 7,25 (s, 1 H), 7,2 (d, 1 H), 4,2 (m, 2H), 4,1-3,9 (m, 5H), 2,95 ppm (t, 3H).

Exemplo 8.

Preparação de 5-azetidin-3-il-1 -(4-oxazol-5-il-benzenosulfonil)-2,3-diidro-1 H-indol, (Composto 8)

Esse composto foi preparado a partir de 5-azetidin-3-il-1-(4-oxazol-5- ilbenzenosulfonil)-1 H-indol pelo método traçado para o composto 7. ESI-MS [m/z]: 382,05 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 8,7 (bs, 1 H), 8,55 (s, 1 H), 7,9 (m, 5H), 7,45 (d, 1 H), 7,25 (s, 1 H), 7,2 (d, 1 H), 4,2 (m, 2H), 4,1 - 3,9 (m, 5H), 2,95 ppm (t, 3H).

Exemplo 8a

Cloridrato de 5-azetidin-3-il-1-(4-oxazol-5-il-benzenosulfonil)-2,3-diidro-1 H-indol (Composto 8a)

Exemplo 9

Preparação de Cloridrato de 1-benzenosulfonil-5-(1-propil-azetidin-3-il)-2,3-diidro1 H-indol (Composto 9)

1-Benzenosulfonil-5-(1-propil-azetidin-3-il)-1 H-indol (50 mg, 0,13 mmol) foi dissolvido em metanol (20 ml) e permeado em um cubo H (cartucho de Pd/C a 5%) com uma taxa de fluxo de 0,5 ml/minuto a 50° C em 10 bar. A mistura reacional foi concentrada a vácuo. Ao resíduo foi adicionado acetonitrilo e água e a solução foi Iiofilisada para obter o produto (38 mg, 76%). ESI-MS [m/z]: 357,15 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 10,35 (bs, 1 H), 7,85 (d, 2H), 7,7 (t, 1 H), 7,6 (t, 2H), 7,45 (d, 1 H), 7,3 (s, 1 H), 7,2 (d, 1 H), 4,35 (m, 1 H), 4,2 (m, 1 H), 4,05 - 3,9 (m, 5H), 3,15 (m, 2H), 2,95 (t, 3H), 1,5 (m, 2H), 0,9 (t, 3H).

Exemplo 9a.

1 -Benzenesulfonil-5-(1 -propil-azetidin-3-il)-2,3-diidro-1 H-indol (composto 9a)

Exemplo 10

Preparação de Cloridrato de 1-(4-oxazol-5-il-benzenosulfonil)-5-(1-propil-azetidin-3- il)-2,3-diidro-1 H-indol (composto 10)

Esse composto foi preparado a partir de 1-(4-oxazol-5-ilbenzenosulfonil)-5-(1- propilazetidin-3-il)-1 H-indol pelo método traçado para o composto 9. ESI-MS [m/z]: 424,15 [M+H]+.

Exemplo 10a

Preparação de 1-(4-oxazol-5-il-benzenosulfonil)-5-(1-propil-azetidin-3-il)-2,3-diidro1 H-indol (composto 10a)

Exemplo 11

Preparação de Ter-butil éster de ácido 3-[1-(4-isopropil-benzenosulfonil)-1H-indol-5- il]-azetidina-1 -carboxílico (composto 11)

a) Preparação de 5-iodo-triisopropilsilanil-1 H-indol

5-lodo-1 H-indol (5,0 g, 20,57 mmol) foi dissolvido em CH2CI2 (50 ml) e DMF (1 ml) e

resfriado a 0o C. Hidreto de sódio (1,234 g, 30,86 mmol) foi adicionado em pequenas partes, e a mistura reacional foi agitada por 30 minutos a O0 C. Triisopropilclorosilano (4,54 ml, 20,57 mmol) foi adicionado lentamente à mistura reacional, e a agitação foi continuada por 1 hora. Água fria (200 ml) foi adicionada à mistura reacional, que foi extraída duas vezes com 15 acetato de etila (100 ml). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter um óleo (8,8 g, 99%).

b) Preparação de Ter-butil éster de ácido 3-( 1 -triisopropilsilanil-1 H-indol-5-Ι)azetidina-1-carboxílico

Em uma atmosfera inerte, pó de zinco (300 mg, 4,59 mmol) foi vigorosamente agitado em dimetilacetamida (1,6 ml) e aquecido a 65° C. Subsequentemente, triclorometilsilano (70 pl, 0,57 mmol) e dibromoetano (50 μΙ, 0,57 mmol) foram adicionados e a mistura reacional foi agitada por mais 30 minutos a 65° C. Ter-butil éster de ácido 3-iodo-azetidina-1- carboxílico (1,0 g, 3,53 mmol) em dimetilacetamida (2 ml) foi adicionado por gotejamento à solução preparada acima a 65° C, e então a mistura reacional foi permitida a resfriar à temperatura ambiente. 5-lodo-1-triisopropilsilanil-1 H-indol (855 mg, 1,98 mmol) em dimetilacetamida (4 ml) foi adicionado à mistura reacional. Subsequentemente, [1,1- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll)-diclorometano (52,4 mg, 0,06 mmol) e iodeto de cobre (I) (24,4 mg, 0,13 mmol) foram adicionados. A mistura reacional foi aquecida a 80° C por 2 horas, resfriada à temperatura ambiente e arrefecida com água (150 ml). Cloreto de amônio (2 g) foi adicionado, e a mistura reacional foi extraída duas vezes com dietiléter (150 ml). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter um óleo (1,1 g, pureza de 64%).

c) Preparação de Ter-butil éster de 3-(1H-indol-5-il)-azetidina-1-carboxílico

Ter-butil éster de ácido 3-(1-triisopropilsilanil-1 H-indol-5-il)-azetidina-1-carboxílico

(1,1 g, pureza de 64%, 1,63 mmol) foi dissolvido em THF (20 ml). Fluoreto de tetrabutilamônio (3,25 ml, solução de 1 molar em THF) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada por 5 minutos em temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada, e o resíduo foi dissolvido em H2O (50 ml) e dietil éter (50 ml). O produto cru foi purificado por cromatografia de gel de sílica com diclorometano como eluente, produzindo o produto purificado (275 mg, 51% para 2 etapas).

d) Preparação de Ter-butil éster de ácido 3-[1-(4-isopropil-benzenosulfonil)-1Hindol-5-il]-azetidina-1 -carboxílico

Ter-butil éster de ácido 3-(1H-lndol-5-íl)-azetidina-1-carboxílico (135 mg, 0,5 mmol) foi dissolvido em DMF (10 ml) e resfriado a O0 C. Hidreto de sódio (35,7 mg, 0,74 mmol) foi adicionado, e a mistura reacional foi agitada por 1 hora a O0 C. Cloreto de 4-isopropilbenzeno-sulfonila (98 μΙ, 0,55 mmol) foi adicionado lentamente à mistura reacional. A agita10 ção foi continuada por 10 minutos. Água fria (100 ml) foi adicionada à mistura reacional, e foi extraída duas vezes com dietil éter (80 ml). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter um sólido cristalino (75 mg, 33%). ESI-MS [m/z]: 355,15 [M-(Boc)+H]+.

Exemplos 12 a 18

Esses compostos foram preparados a partir de ter-butil éster de ácido 3-(1H-indol

5-il)-azetidina-1-carboxílico e um composto cloreto de sulfonila adequado pelo método traçado para o composto 11.

Exemplo 12

Ter-butil éster de ácido 3-[1-(4-Oxazol-5-ilbenzenosulfonil)-1H-indol-5-il]-azetidina1-carboxílico (composto 12)

Exemplo 13

Ter-butil éster de ácido 3-[1-(3-trifluormetilbenzenosulfonil)-1H-indol-5-il]-azetidina-1 -carboxílico (composto 13)

ESI-MS [m/z]: 425,15 [M-(C4H9)+H]+.

Exemplo 14

Ter-butil éster de ácido 3-[1-(3-trifluormetoxibenzenosulfonil)-1H-indol-5-il]azetidina-1-carboxílico (composto 14)

ESI-MS [m/z]: 441,15 [M-(C4H9)+H]+.

Exemplo 15

Ter-butil éster de ácido 3-[1-(3-difluormetoxibenzenosulfonil)-1H-indol-5-il]

azetidina-1-carboxílico (composto 15)

ESI-MS [m/z]: 423,15 [M-(C4H9)+H]+.

Exemplo 16

Ter-butil éster de ácido 3-[1-(2-trifluormetilbenzenosulfonil)-1H-indol-5-il]-azetidina-1 -carboxílico (composto 16)

ESI-MS [m/z]: 425,40 [M-(C4H9)+H]+

Exemplo 17 Ter-butil éster de ácido 3-[1-(2-trifluormetoxibenzenosulfonil)-1H-indol-5-il]azetidina-1 -carboxílico (composto 17)

ESI-MS [m/z]: 441,40 [M-(C4H9)+H]+.

Exemplo 18

Ter-butil éster de ácido 3-[1-(piridina-3-sulfonil)-1H-indol-5-il]-azetidina-1-carboxílico

(composto 18)

ESI-MS [m/z]: 358,35 [M-(C4H9)+H]+.

Exemplo 19

Preparação de Cloridrato de 5-azetidin-3-il-1-(3-trifluormetil-benzenosulfonil)-1Hindol (composto 19)

Ter-butil éster de ácido 3-[1-(3-trifluormetil-benzenosulfonil)-1H-indol-5-il]-azetidina

1-carboxílico (composto 13) (400 mg, 0,83 mmol) foi dissolvido em ácido fórmico (4,7 ml) a

O0 C e agitado por 2 horas. A mistura reacional foi evaporada à secura a 30° C. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (50 ml), e lavada com uma solução aquosa a 1 molar de Na15 OH (10 ml). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada à secura para produzir o produto cru (231 mg, 82%). O produto cru foi dissolvido em éter (50 ml), tratado com uma solução de ácido hidroclórico em éter, e o precipitado foi coletado para obter o produto (151 mg, 44%).

ESI-MS [m/z]: 381,15 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 9,0 (bs, 2H), 8,3 (m, 2H), 8,1 (d, 1 H), 8,0 (d, 1 H), 7,95 (d, 1 H), 7,85 (t, 1 H), 7,7 (s, 1 H), 7,45 (d, 1 H), 6,9 (d, 1 H), 4,25 (m, 2H), 4,2 (m, 1 H), 4,05 ppm (m, 2H).

Exemplos 20 a 24

Esses compostos foram preparados a partir dos compostos correspondentes 14 a 18 pelo método traçado para o composto 19.

Exemplo 20

Cloridrato de 5-azetidin-3-il-1-(3-trifluormetoxibenzenosulfonil)-1 H-indol (composto

20)

ESI-MS [m/z]: 397,15 [M+Hf. 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 9,0 (bs, 2H), 8,05 - 7,95 (m, 3H), 7,9 (d, 1 H), 7,75 (d, 2H), 7,7 (s, 1 H), 7,4 (d, 1 H), 6,9 (d, 1 H), 4,25 (m, 2H), 4,2 (m, 1 H), 4,1 ppm (m, 2H).

Exemplo 21

Cloridrato de 5-azetidin-3-il-1-(3-difluormetoxibenzenosulfonil)-1 H-indol (composto

21)

ESI-MS [m/z]: 379,15 [M+Hf. 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 9,05 (bs, 2H), 7,95 (d, 1 H), 7,9 (d, 1 H), 7,85 (d, 1 H), 7,8 (s, 1 H), 7,65 (m, 2H), 7,55 (d, 1 H), 7,4 (d, 1 H), 7,35 (t, J = 70 Hz1 1 H), 6,9 (d, 1 H), 4,25 (m, 2H), 4,2 (m, 1 H), 4,1 ppm (m, 2H).

Exemplo 22. 5-Azetidin-3-il-1 -(2-trifluormetilbenzenosulfonil)-1 H-indol (composto 22)

ESI-MS [m/z]: 381,40 [M+Hf. 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 6 = 8,60 (bs, 1 H), 8,10 (d, 1 H), 7,95 (t, 1 H), 7,85 (m, 2H), 7,75 (m, 2H), 7,60 (d, 1 H), 7,45 (d, 1 H), 6,95 (d, 1 H), 4,30 - 4,15 (m, 3H), 4,1 ppm (m, 2H).

Exemplo 22a

Cloridrato de 5-Azetidin-3-il-1-(2-trifluormetilbenzenosulfonil)-1 H-indol (composto

22a)

Exemplo 23

5-Azetidin-3-il-1 -(2-trifluormetoxibenzenosulfonil)-1 H-indol (composto 23)

ESI-MS [m/z]: 397,40 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, de-DMSO): & = 8,60 (bs, 1 H),

8,30 (d, 1 H), 7,90 (t, 1 H), 7,75 - 7,65 (m, 4H), 7,60 (d, 1 H), 7,35 (d, 1 H), 6,90 (d, 1 H), 4,30-4,15 (m, 3H), 4,1 ppm (m, 2H).

Exemplo 23a

Cloridrato de 5-azetidin-3-il-1-(2-trifluormetoxibenzenosulfonil)-1 H-indol (composto

23a)

Exemplo 24

Cloridrato de azetidin-3-il-1-(piridina-3-sulfonil)-1 H-indol (composto 24)

ESI-MS [m/z]: 314,10 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 9,40 (bs, 1 H), 9,2 (s, 1 H), 9,1 (bs, 1 H), 8,85 (d, 1 H), 8,40 (d, 1 H), 8,05 (d, 1 H), 7,90 (d, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,65 (m, 1 H), 7,45 (d, 1 H), 6,90 (d, 1 H), 4,30 - 4,15 (m, 3H), 4,1 ppm (m, 2H).

Exemplo 25

Preparação de Cloridrato de 5-(1-propil-azetidin-3-il)-1-(3- trifluormetilbenzenosulfonil)-1 H-indol (composto 25)

5-Azetidin-3-il-1-(3-trifluormetil-benzenosulfonil)-1 H-indol (composto 22) (70 mg, 0,17 mmol), ácido acético (13 μΙ, 0,25 mmol) e trisacetoxiboroidreto de sódio (53,4 mg, 0,25 mmol) foram dissolvidos em THF (10 ml) a O0 C. Propionaldeido (21 μΙ, 0,29 mmol) foi dissolvido em THF (1 ml), e lentamente adicionado à mistura reacional. Após 5 minutos, a mistura reacional foi concentrada, e o resíduo foi dissolvido em uma solução aquosa saturada de NaHCO3 e acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e uma solução de ácido hidroclórico em dietil éter (1 ml) foi adicionada. A solução foi evaporada à secura. Dietil éter (50 ml) foi adicionado, e a mistura foi agitada de um dia para o outro. O precipitado foi removido por filtração, e seco para obter o sólido branco (48 mg, 62%). ESI-MS [m/z]: 423,15 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 10,85 (bs, 1 H), 8,35 (m, 2H), 8,15 (d, 1 H), 8,0 (m, 2H), 7,85 (t, 1 H), 7,7 (s, 1 H), 7,45 (m, 1 H), 6,9 (d, 1 H), 4,25 (m, 2H), 4,4 - 4,1 (m, 5H), 3,15 (bs, 2H), 1,55 (m, 2H), 0,95 ppm (t, 3H).

Exemplo 26

Cloridrato de 5-(1-propilazetidin-3-il)-1-(3-trifluormetoxibenzenosulfonil)-1 H-indol (composto 26)

Esse composto foi preparado a partir do composto 20 pelo procedimento experimental traçado para o exemplo 25. ESI-MS [m/z]: 439,15 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, d6- DMSO): δ = 10,85 (bs, 1 H), 8,05 (m, 2H), 7,95 (d, 1 H), 7,9 (d, 1 H), 7,75 (m, 2H), 7,7 (s, 1 H), 7,45 (m, 1 H), 6,9 (d, 1 H), 4,4 (bs, 2H), 4,3 (bs, 1 H), 4,1 (bs, 2H), 3,15 (bs, 2H), 1,55 (m, 2H), 0,9 ppm (t, 3H).

Exemplo 27

Cloridrato de 5-(1-propilazetidin-3-il)-1-(3-difluormetoxibenzenosulfonil)-1 H-indol (composto 27)

Esse composto foi preparado a partir do composto 21 pelo procedimento experi

mental traçado para o exemplo 25. ESI-MS [m/z]: 421,15 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, d6- DMSO): δ = 10,7 (bs, 1 H), 7,95 (d, 1 H), 7,9 (d, 1 H), 7,85 (d, 1 H), 7,8 (s, 1 H), 7,7 (s, 1 H),

7,65 (t, 1 H), 7,55 (s, 1 H), 7,4 (d, 1 H), 7,35 (t, J = 70 Hz, 1 H), 6,9 (d, 1 H), 4,4 (bs, 2H), 4,15 (bs, 3H), 3,15 (bs, 2H), 1,55 (m, 2H), 0,9 ppm (t, 3H).

Exemplos 28 a 43

Esses compostos foram preparados pelos métodos traçados acima.

Exemplo 28

Cloridrato de 5-(1-etilazetidin-3-il)-1-benzenosulfonil-1H-indol (composto 28)

Exemplo 29

Cloridrato de 5-(1-metilazetidin-3-il)-1-benzenosulfoníl-1H-indol (composto 29)

Exemplo 30

Cloridrato de 5-azetidin-3-il-1-(3-trifluormetil-benzenosulfonil)-2,3-diidro-1 H-indol (composto 30)

ESI-MS [m/z]: 383,1 [M+H]+. 1H-NMR (500 MHz, d4-metanol): δ = 8,1 (d, 1 H), 8,0 (s, 1 H), 7,95 (d, 1 H), 7,8 (t, 1 H), 7,65 (d, 1 H), 7,3 (d, 1 H), 7,25 (s, 1 H), 4,4 (m, 2H), 4,25 (m, 3H), 4,0 (t, 2H), 2,95 ppm (t, 2H).

Exemplo 31

Cloridrato de 5-azetidin-3-il-1-benzenosulfonil)-3-cloro-1 H-indol (composto 31 )

a) Preparação de Ter-butil éster de ácido 3-(1-Benzenosulfonil-3-cloro-1H-indol-5- il)-azetidina-1-carboxílico

Ter-butil éster de ácido 3-(1-Benzenosulfonil-1H-indol-5-il)-azetidina-1-carboxílico (1333 mg, 3,23 mmol) e 1-cloropirrolidina-2,5-diona (484 mg, 3,55 mmol) foram dissolvidos em acetonitrilo (10 ml). A mistura reacional foi agitada a 100° C em uma unidade de microondas por 1 hora. Os compostos voláteis foram evaporados sob pressão reduzida, o resíduo 35 foi absorvido em Celite e subsequentemente purificado por cromatografia de gel de sílica com ciclohexano e acetato de etila (0 a 30%) como eluente, produzindo o produto purificado (894 mg, 56% de rendimento). ESI-MS [m/z]: 391,1 [M+H-tBu]+.

b) Preparação de Cloridrato de 5-azetidin-3-il-1-benzenosulfonil)-3-cloro-1 H-indol

Ter-butil éster de ácido 3-(1-benzenosulfonil-3-cloro-1H-indol-5-il)-azetidina-1- carboxílico (894 mg, 2,0 mmol) foi dissolvido em ácido fórmico (5 ml) a O0 C. A mistura rea5 cional foi agitada em temperatura ambiente por 5 horas. Subsequentemente, os compostos voláteis foram evaporados sob pressão reduzida para obter um sólido branco. Ao resíduo foi adicionado acetonitrilo e ácido cloridrato (solução a 0,1 molar) e a solução foi Iiofilizada para obter o produto (552 mg, 68%).

ESI-MS [m/z]: 347,1 [M+H]+. 1H-NMR (500 MHz, d6-DMSO): & = 9,25 (bs, 1 H), 8,9 (bs, 1 H), 8,2 (s, 1 H), 8,05 (m, 3H), 7,75 (t, 1), 7,65 (m, 3H), 7,55 (d, 1 H), 4,25 (m, 3H), 4,1 ppm (m, 2H).

Exemplo 32

Preparação de sal de ácido fórmico de 4-(5-(5-(azetidin-3-il)-1H-indazol-1-ilsulfonil)

2-fluorfenil)oxazol (composto 32)

a) Preparação de ter-butil 3-(1-(4-fluor-3-(oxazol-4-il)fenilsulfonil)-1H-indazol-5-

il)azetidina-1 -carboxilato

Esse composto foi preparado a partir de ter-butil 3-(1H-indazol-5-il)azetidina-1- carboxilato e cloreto de 4-fluor-3-(oxazol-4-il)benzeno-1-sulfonila por analogia ao método traçado no exemplo 44,c, abaixo). ESI-MS [m/z]: 499,1 [M+H]+.

b) Preparação de sal de ácido fórmico de 4-(5-(5-(azetidin-3-il)-1H-indazol-1-

ilsulfonil)-2-fluorfenil)oxazol

Esse composto foi preparado a partir de ter-butil 3-(1-(4-fluor-3-(oxazol-4- il)fenilsulfonil)-1H-indazol-5-il)azetidina-1-carboxilato por analogia ao método traçado no exemplo 44.d abaixo.

ESI-MS [m/z]: 399,1 [M+H]+.

Exemplo 33

Cloridrato de 5-(azetidin-3-il)-1-(naftaleno-2-sulfonil)-1 H-indol (composto 33)

ESI-MS [m/z]: 363,1 [M+H]+. 1H-NMR (500 MHz, d4-MeOD): δ = 8,65 (bs, 1 H), 8,1 (d, 1 H); 8,05 (d, 1 H), 7,95 (d, 1 H), 7,9 (d, 1 H), 7,8 (d, 1 H); 7,75 (m, 1 H), 7,7 - 7,6 (m, 3H), 7,4 (m, 1 H), 6,8 (d, 1 H), 4,4 - 4,25 ppm (m, 5H).

Exemplo 34

Cloridrato de 5-(azetidin-3-il)-1-(2-fluor-benzenosulfonil)-1 H-indol (composto 34)

ESI-MS [m/z]: 331,0 [M+H]+. 1H-NMR (500 MHz, d4-MeOD): ó = 8,15 (m, 1 H), 7,9 (d, 1 H), 7,75 - 7,70 (m, 2H), 7,65 (bs, 1 H), 7,45 (m, 1 H), 7,35 (m, 1 H), 7,25 (m, 1 H), 6,8 (d, 1 H), 4,45 - 4,35 (m, 3H), 4,30 ppm (m, 2H).

Exemplo 35

Cloridrato de 5-(azetidin-3-il)-1-(3-fenoxi-benzenosulfonil)-1 H-indol (composto 35) ESI-MS [m/z]: 405,1 [M+Hf. 1H-NMR 500 MHz1 Cl4-MeOD): δ = 7,95 (d, 1 H), 7,7

7,65 (m, 3H), 7,5 (t, 1 H), 7,45 - 7,35 (m, 4H), 7,25 (m, 1 H), 7,2 (m, 1 H), 6,95 (d, 2H), 6,8 (d, 1 H), 4,5 - 4,3 ppm (m, 5H).

Exemplo 36

Cloridrato de 5-(azetidin-3-il)-1 -(3-cloro-benzenosulfonil)-1 H-indol (composto 36)

ESI-MS [m/z]: 347,0 [M+H]\ 1H-NMR (500 MHz, d4-MeOD): δ = 8,05 (d, 1 H), 7,95 (m, 1 H), 7,9 (m, 1 H), 7,75 (d, 1 H), 7,7 - 7,65 (m, 2H), 7,55 (t, 1 H), 7,45 (m, 1 H), 6,85 (d, 1 H), 4,5 - 4,3 ppm (m, 5H).

Exemplo 37

Cloridrato de 5-(azetidin-3-il)-1-(3-fluor-benzenosulfonil)-1 H-indol (composto 37)

ESI-MS [m/z]: 331,0 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, d4-MeOD): δ = 8,05 (d, 1 H), 7,8 (m, 1 H), 7,75 (d, 1 H), 7,7 (m, 1 H), 7,65 (bs, 1 H), 7,6 (m, 1 H), 7,4 (m, 2H), 6,85 (d, 1 H), 4,45 - 4,3 ppm (m, 5H).

Exemplo 38

Cloridrato de 5-(azetidin-3-il)-1-(3-trifluormetil-benzenosulfonil)-2,3-diidro-1 H-indol

(composto 38)

ESI-MS [m/z]: 383,0 [M+Hf. 1H-NMR (500 MHz, d4-MeOD): 6 = 8,15 (d, 1 H), 8,05 (s, 1 H); 8,0 (d, 1 H), 7,8 (t, 1 H), 7,65 (d, 1 H), 7,3 (d, 1 H), 7,27 (s, 1 H), 4,4 (m, 2H), 4,25 (m, 3H), 4,05 (t, 2H), 2,95 ppm (t, 2H).

Exemplo 39

Cloridrato de 5-(azetidin-3-il)-1-(4-fluor-benzenosulfonil)-1 H-indol (composto 39) ESI-MS [m/z]: 331,1 [M+Hf. 1H-NMR (500 MHz, d4-MeOD): δ = 8,1 - 8,05 (m, 3H), 7,75 (d, 1 H), 7,7 (s, 1 H), 7,4 (m, 1 H), 7,3 (m, 2H), 6,85 (d, 1 H), 4,5 - 4,3 ppm (m, 5H). Exemplo 40

Cloridrato de 5-(azetidin-3-il)-1-(1-bifenil-2-sulfonil)-1 H-indol (composto 40)

ESI-MS [m/z]: 389,1 [M+H]+. 1H-NMR (500 MHz, d4-MeOD): δ = 8,3 (m, 1 H), 7,75 (m, 1 H), 7,7 (m, 1 H), 7,6 (bs, 1 H), 7,5 (d, 1 H), 7,4 (m, 1 H), 7,35 - 7,3 (m, 3H), 7,25 (m, 1 H), 7,0 (m, 2H), 6,75 (d, 1 H), 6,4 (d, 1 H), 4,45 (m, 2H), 4,4 - 4,3 ppm (m, 3H).

Exemplo 41

Cloridrato de 5-(azetidin-3-il)-1-(naftaleno-1-sulfonil)-1 H-indol (composto 41)

ESI-MS [m/z]: 363,1 [M+H]+. 1H-NMR (500 MHz, d6-DMSO): δ = 9,55 (bs, 1 H), 9,2 (bs, 1 H), 8,6 (d, 1 H), 8,45 (d, 1 H), 8,3 (d, 1 H), 8,1 (d, 1 H), 8,05 (d, 1 H), 7,7 (m, 3H), 7,65 (m, 2H), 7,3 (d, 1 H), 6,8 (d, 1 H), 4,2 (m, 2H), 4,1 (m, 1 H), 4,0 ppm (m, 2H).

Exemplo 42

Cloridrato de 5-(azetidin-3-il)-1-(3-trifluormetoxi-benzenosulfonil)-2,3-diidro-1 H-indol

(composto 42)

ESI-MS [m/z]: 399,0 [M+H]+. 1H-NMR (500 MHz, d4-MeOD): δ = 7,85 (m, 1 H), 7,7 7.6 (m, 4Η), 7,3 (d, 1 Η), 7,25 (s, 1 Η), 4,4 (m, 2H), 4,25 (m, 3H), 4,05 (t, 2H), 3,0 ppm (t, 2H).

Exemplo 43

Cloridrato de 5-(azetidin-3-il)-1-(3-difluormetoxi-benzenosulfonil)-2,3-diidro-1 H-indol (composto 43)

ESI-MS [m/z]: 381,1 [M+H]\ 1H-NMR (500 MHz, d4-MeOD): δ = 7,7 (d, 1 H), 7,65

7.6 (m, 2H), 7,55 (s, 1 H), 7,45 (d, 1 H), 7,3 (d, 1 H), 7,25 (s, 1 H), 6,9 (t, 1 H), 4,4 (m, 2H), 4,25 (3H), 4,0 (t, 2H), 3,0 ppm (t, 2H).

Exemplo 44

Preparação de sal de ácido fórmico de 5-(azetidin-3-il)-1-(3-

(difluormetoxi)fenilsulfonil)-1H-indazol (Composto 44)

a) Preparação de 5-iodo-1H-indazol

5-Bromo-1 H-indazol (2,0 g, 10,15 mmol) foi dissolvido em dioxano (50 ml) e agitado sob atmosfera de N2. Iodeto de cobre (97 mg, 0,51 mmol), iodeto de sódio (3,04 g, 20,3 15 mmol) e trans-1,2-bis-(metilamino)-ciclohexano (147 mg, 1,02 mmol) foram adicionados e a mistura reacional foi agitada por 68 horas a 1100 C. A solução resfriada foi filtrada e o filtrado concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em DCM (20 ml) e extraído com amônia aquosa (1M, 5 x 10 ml). A fase orgânica foi então lavada três vezes com uma solução aquosa de Na2S2O3, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida 20 para obter o produto como um sólido branco (2,43 g, 100%).

ESI-MS [m/z]: 244,9 [M+H]+.

b) Preparação de ter-butil 3-(1H-indazol-5-il)azetidina-1-carboxilato

Iodeto de (1-(ter-butoxicarbonil)azetidin-3-il)zinco(ll) foi preparado como previamente descrito. 5-lodo-1 H-indazol (1,82 g, 7,46 mmol) em dimetilacetamida (DMA, 19 ml) foi adi25 cionado a uma solução de iodeto de (1-(ter-butoxicarbonil)azetidin-3-il)zinco(ll) (18,64 mmol) em 18,6 ml de DMA. Subsequentemente, [1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno]-dicloropaládio(ll)diclorometano (183 mg, 0,22 mmol) e iodeto de cobre (I) (170 mg, 0,89 mmol) foram adicionados. A mistura reacional foi aquecida a 80° C por 12 horas, antes de ela ser resfriada à temperatura ambiente e arrefecida com água (40 ml) e MTBE (40 ml). Cloreto de amônio (1 30 M) foi adicionado. Após a separação das camadas, a camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter um óleo (3 g). O produto cru foi purificado por cromatografia de gel de sílica com diclorometano como eluente, produzindo o produto purificado (1,20 g, 59%).

ESI-MS [m/z]: 274,1 [M-(C4H9)+H]+.

c) Preparação de ter-butil 3-(1-(3-(difluormetoxi)fenilsulfonil)-1H-indazol-5-

il)azetidina-1 -carboxilato

Ter-butil 3-(1H-indazol-5-il)azetidina-1-carboxilato (200 mg, 0,73 mmol) foi dissolvido em piridina (3 ml) e cloreto de 4-difluormetoxibenzenosulfonila (192 mg, 0,77 mmol) foi adicionado a O0 C. Após agitação em temperatura ambiente por 60 h, a mistura reacional foi diluída com EtOAc e lavada com água. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e compostos voláteis foram evaporados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica (CH2CI2:metanol, 95:5) para obter o composto título (172 mg, 49%) como um sólido amorfo branco.

ESI-MS [m/z]: 480,1 [M+Hf. 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 8,6 (s, 2H), 8,1 (d, 1 H), 7,8 (s, 1 H), 7,8 (d, 1 H), 7,65 (m, 2H), 7,55 (m, 1 H), 4,3 (m, 2H), 3,95 (m, 1 H), 3,85 (m, 2H), 1,4 (s, 9H).

d) Preparação de Sal de ácido fórmico de 5-(azetidin-3-il)-1-(3- (difluormetoxi)fenilsulfonil)-1 H-indazol

Ter-butil 3-(1-(3-(difluormetoxi)fenilsulfonil)-1 H-indazol-5-il)azetidina-1 -carboxilato (154 mg, 0,32 mmol) foi dissolvido em ácido fórmico (2 ml) a O0 C. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente por 16 horas. Subsequentemente, os compostos voláteis foram evaporados sob pressão reduzida para obter o produto como um sólido branco.

ESI-MS [m/z]: 380,0 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 8,6 (s, 1 H), 8,3 (s, 3H), 8,1 (d, 1 H), 7,9 (s, 1 H), 7,8 (m, 1 H), 7,65 (m, 2H), 7,5 (m, 1 H), 4,2 (m, 2H), 4,0 (m, 2H), 3,9 (m, 1 H).

Exemplo 45

Preparação de Sal de ácido fórmico de 5-(azetidin-3-il)-1-(fenilsulfonil)-1 H-indazol (composto 45)

a) Preparação de ter-butil 3-(1-(fenilsulfonil)-1H-indazol-5-il)azetidina-1-carboxilato

Esse composto foi preparado a partir de ter-butil 3-(1H-indazol-5-il)azetidina-1-

carboxilato e cloreto de benzenosulfonila pelo método traçado sob 44.c).

ESI-MS [m/z]: 414,1 [M+Hf.

b) Preparação de sal de ácido fórmico de 5-(azetidin-3-il)-1-(fenilsulfonil)-1 H-indazol

Esse composto foi preparado a partir de ter-butil 3-(1-(fenilsulfonil)-1H-indazol-5-

il)azetidina-1-carboxilato pelo método traçado sob 44.d).

ESI-MS [m/z]: 314,1 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 8,55 (s, 1 H), 8,3 (s, 3H), 8,1 (d, 1 H), 7,9 (m, 3H), 7,7 (m, 2H), 7,6 (m, 2H), 4,2 (m, 2H), 4,05 (m, 2H), 3,9 (m, 1 H).

Exemplo 46

Preparação de sal de ácido fórmico de 5-azetidin-3-il-1-benzenosulfonil-1Hpirrolo[2,3-b]piridina (composto 46)

a) Preparação de tert-butil éster de ácido 3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-azetidina-1- carboxílico

Em uma atmosfera inerte, pó de zinco (223 mg, 3,41 mmol) foi vigorosamente agitado em dimetilacetamida (1,5 ml) e aquecido a 65° C. Subsequentemente, triclorometilsilano (50 μΙ, 0,38 mmol) e dibromoetano (30 μΙ, 0,38 mmol) foram adicionados, e a mistura reacional foi agitada por mais 30 minutos a 65° C. Ter-butil éster de ácido 3-iodo-azetidina-1- carboxílico (462 mg, 1,89 mmol) em dimetilacetamida (2 ml) foi adicionado por gotejamento 5 à solução preparada acima a 65° C e agitada por 30 minutos. 5-lodo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (697 mg, 2,46 mmol) em dimetilacetamida (4 ml) foi adicionado à mistura reacional. Subsequentemente, [1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro-paládio(ll)-diclorometano (93 mg, 0,11 mmol) e iodeto de cobre (I) (108 mg, 0,57 mmol) foram adicionados. A mistura reacional foi aquecida a 85° C por 5 horas, resfriada à temperatura ambiente, diluída com acetato de etila 10 e filtrada sobre Celite. O resíduo foi extraído 3 vezes com água. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica (EtOAc:ciclohexano) para obter o composto título (104 mg, 20% de rendimento).

ESI-MS [m/z]: 274,1 [M+Hf.

b) Preparação de Ter-butil éster de ácido 3-(1-benzenosulfonil-1H-pirrolo[2,3-

b]piridin-5-il)-azetidina-1-carboxílico

Ter-butil éster de ácido 3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-azetidina-1-carboxílico (56 mg, 0,2 mmol) foi dissolvido em DMA (2 ml) e resfriado a O0 C. Hidreto de sódio (16 mg, 0,37 mmol, 55%) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada por 30 minutos a O0 C. Cloreto 20 de benzenosulfonila (40 μΙ, 0,29 mmol) foi adicionado lentamente à mistura reacional. A agitação foi continuada por 3 horas. Água e acetato de etila foram adicionados à mistura reacional. A fase orgânica foi extraída três vezes com água. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica (acetato de etila:ciclohexano) para 25 obter o composto título (10 mg, 12% de rendimento).

ESI-MS [m/z]: 414,1 [M+H]+.

c) Preparação de sal de ácido fórmico de 5-azetidin-3-il-1-benzenosulfonil-1Hpirrolo[2,3-b]piridina

Ter-butil éster de ácido 3-(1-benzenosulfonil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-azetidina-1- carboxílico (7 mg, 0,02 mmol) foi dissolvido em ácido fórmico (1 ml) a O0 C. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. Subsequentemente, os compostos voláteis foram evaporados sob pressão reduzida para obter o produto (5 mg, 74% de rendimento).

ESI-MS [m/z]: 314,1 [M+H]+. 1H-NMR (500 MHz, d6-DMSO): δ = 8,45 (bs, 1 H), 8,45 (s, 1 H), 8,2 (s, 1 H), 8,1 (d, 2H), 7,9 (d, 1 H), 7,7 (t, 1 H), 7,6 (m, 2H), 6,85 (d, 1 H), 4,2 (m, 3H), 4,1 (m, 2H).

Exemplo 47 Preparação de Cloridrato de 5-azetidin-3-il-1-(3-difluormetoxi-benzenosulfonil)-1Hpirrolo[2,3- b]piridina (composto 47)

a) Preparação de Ter-butil éster de ácido 3-[1-(3-difluormetoxi-benzenosulfonil)-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-il]-azetidina-1-carboxílico

Esse composto foi preparado a partir de ter-butil éster de ácido 3-(1H-pirrolo[2,3-

b]piridin-5-il)-azetidina-1-carboxílico e cloreto de 3-difluormetoxi-benzenosulfonila pelo método traçado sob o Exemplo 46.b.

ESI-MS [m/z]: 480,1 [M+Hf.

b) Preparação de Sal cloridrato de 5-azetidin-3-il-1-(3-difluormetoxibenzenosulfonil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina

Esse composto foi preparado a partir de ter-butil éster de ácido 3-[1-(3- difluormetoxi-benzenosulfonil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il]-azetidina-1 -carboxílico por analogia ao método traçado no Exemplo 46.c e subsequentemente convertido no sal cloridrato.

ESI-MS [m/z]: 380,1 [M+H]+.

Exemplo 48

5-(Azetidin-3-il)-3-cloro-1-(3-difluormetoxifenilsulfonil)-1 H-indol (composto 48) ESIMS [m/z]: 413,1 [M+H]\

Exemplo 49

Sal de ácido trifluoracético de 5-(azetidin-3-il)-1-(8-quinolinilsulfonil)-1 H-indol (composto 49) ESI-MS [m/z]: 364,0 [M+H]+.

Exemplo 50

Sal de ácido trifluoracético de 5-(azetidin-3-il)-1-(4-fluor-3-(oxazol-4-il)fenilsulfonil)-1 H-indol (composto 50) ESI-MS [m/z]: 398,1 [M+H]+.

Exemplo 51

Sal de ácido trifluoracético de 5-(azetidin-3-il)-1-[5-(2-metiltiazol-4-il)-2-tienilsulfonil]

1 H-indol (composto 51) ESI-MS [m/z]: 416,0 [M+Hf.

Exemplo 52

5-(Azetidin-3-il)-1-[6-(morfolin-4-il)-piridin-3-ilsulfonil]-1 H-indol (composto 52) ESIMS [m/z]: 399,1 [M+H]\

Exemplo 53

Sal de ácido trifluoracético de 5-(azetidin-3-il)-1-(6-quinolinilsulfonil)-1 H-indol (composto 53) ESI-MS [m/z]: 364,1 [M+H]+.

Exemplo 54

Sal de ácido trifluoracético de 5-(azetidin-3-il)-1-(5-metilpiridin-2-ilsulfonil)-1 H-indol (composto 54) ESI-MS [m/z]: 328,1 [M+H]+.

Exemplo 55

Sal de ácido trifluoracético de 5-(azetidín-3-il)-1-(6-cloroimidazo[2,1-b]tiazol-5- ilsulfonil)-1 H-indol (composto 55) ESI-MS [m/z]: 393,1 [M+H]+.

Exemplo 56.

Sal de ácido trifluoracético de 5-(azetidin-3-il)-1-(4-metil-3,4-diidro-2H-pirido[3,2-

b][1,4]oxazin-7-ilsulfonil)-1 H-indol (composto 56) ESI-MS [m/z]: 385,2 [M+H]+.

Exemplo 57

5-(Azetidin-3-il)-1 -[2-(morfolin-4-il)-piridin-3-ilsulfonil]-1 H-indol (composto 52)

ESI-MS [m/z]: 399,1 [M+H]+.

II. Investigações Biológicas

Deslocamento de radioligantes se ligando aos seguintes receptores humanos clo

nados

1. Preparação de membranas por tratamento ultrassônico e centrifugação diferencial

As células de linhagens celulares clonais estáveis expressando o receptor correspondente (receptores 5-HT6, ^-adrenérgico, de dopamina D2 ou de histamina H1) foram Ia15 vadas com PBS (água/óleo Ca+\ Mg++) e cultivadas em PBS com EDTA a 0,02%. As células foram coletadas por centrifugação a 500 g por 10 min a 4o C, lavadas com PBS e centrifugadas (500 g, 10 min, 4o C). Os peletes foram armazenados a -80° C até o uso. Para preparação da membrana, o pelete de célula descongelado foi ressuspenso em tampão de sacarose gelado (sacarose a 0,25 M, Hepes a 10 mM (pH 7,4), fluoreto de fenilmetilsulfonila 20 (PMSF) em DMSO, 5 pg/ml de Pepstatina-A, EDTA a 3 mM, Bacitracina a 0,0025%) e homogeneizado com um Sonicador Branson W-250 (Configurações: Temporizador 4, Controle de Saída 3, Constante de Ciclo de Trabalho, 2 a 3 ciclos). O rompimento da célula foi verificado com o auxílio de um microscópio. As células que permaneceram intactas foram peletizadas a 1.000 g por 10 min a 4o C. O sobrenadante de tampão de sacarose foi então centri25 fugado a 60.000 g por 1 hora a 4o C (Beckman Ultrazentrifuge XL 80). O pelete foi ressuspenso em 30 ml de tampão Tris congelado (TRIS a 20 mM (pH 7,4), 5 pg/ml de Pepstatina A, PMSF a 0,1 mM, EDTA a 3 mM) por pipetagem através de uma pipeta sorológica de 10 ml e centrifugado por 1 hora a 4o C a 60.000 g. Uma ressuspensão final foi executada em um pequeno volume de tampão Tris gelado (ver acima) pressionando através de uma pipeta 30 sorológica seguida por tratamento ultrassônico com um Sonicador Branson W-250 (Configurações: Temporizador 1, Controle de Saída 3, Constante de Ciclo de Trabalho, 1 ciclo). A concentração de proteína foi determinada (Kit-BCA, Pierce) e alíquotas armazenadas a -80° C ou em nitrogênio líquido para armazenamento a longo prazo.

2. Experimentos de Ligação a Receptor

Todos os experimentos de ligação a receptor foram executados no tampão de en

saio correspondente em um volume total de 200 μΙ na presença de várias concentrações de composto teste (10'5 Ma 10'9 M, diluição serial dez vezes, determinações de duplicatas). Os ensaios foram terminados por filtração em Placas Unifiltro Packard pré-remolhada com poIietilenimina (PEI 0,1% ou 0,3%) (GF/C ou GF/B) com um colheitadeira de placa com 6 cavidades Tomtec Machlll U. Após as placas terem sido secas por 2 h a 55° C em um coquetel de cintilação de câmara de secagem (BetaPIate Scint, PerkinEImer) foi adicionado. A radioa5 tividade foi medida em um Microbeta Trilux duas horas após a adição da mistura de cintilação. Os dados derivados de contagem de cintilação líquida foram analisados por análise de regressão não linear iterativa com o uso do Sistema de Análise Estatística (SAE): um programa similar a “LIGAND” como descrito por Munson e Rodbard (Analytical Biochemistry 107, 220 a 239 (1980)).

a) Ensaio de ligação a receptor 5-HT6

As células HEK293 expressando estavelmente o receptor h-5-HT6 (Seqüência de Referência NCBI XM001435) foram cultivadas em meio RPM11640 suplementado com HEPES a 25 mM, soro fetal de bezerro a 10% e glutamina a 1-2 mM. A preparação da membrana foi executada como descrito na seção 1. Para essas membranas, um K0 de 1,95 nM para [3H]-LSD (Dietilamida de Ácido Lisérgico, Amersham, TRK1038) foi determinado por meio de experimentos de ligação de saturação. No dia do ensaio, as membranas foram descongeladas, diluídas em tampão de ensaio (Tris-HCI a 50 mM, CaCI2 a 5 mM, ácido ascórbico a 0,1%, pargilina a 10 μΜ, pH 7,4) a uma concentração de 8 μg de proteína/ensaio e homogeneizadas por vórtice delicado. Para estudos de inibição, [3H]-Dietilamida de Ácido Lisérgico a 1 nM foi incubado na presença de várias concentrações do composto teste em tampão de ensaio. A ligação não específica foi definida com metiotepina a 1 μΜ. A reação de ligação foi executada por 3,5 h em temperatura ambiente. Durante a incubação, as placas foram agitadas em um agitador de placas a 100 rpm e terminadas por filtração em placas de Unifiltro Packard GF/C (PEI a 0,1%), seguida por 2 ciclos de lavagem com Tris-HCI gelado a 50 mM, CaCI2 a 5 mM.

b) Ensaio de Ligação a receptor de Dopamina D2

As células HEK293 expressando estavelmente o receptor de dopamina D2 (Seqüência de Referência NCBI NM_000795) foram cultivadas em meio RPM11640 suplementado com HEPES a 25 mM, soro fetal de bezerro a 10% e glutamina a 1-2 mM. A prepara30 ção da membrana foi executada como descrito na seção 1. Para essas membranas, um K0 de 0,22 nM para [125l]-iodospiperona (PerkinEImer Life Sciences, NEX284) foi determinado por meio de experimentos de ligação de saturação. No dia do ensaio, as membranas foram descongeladas, diluídas em tampão de ensaio (Tris-HCI a 50 mM, NaCI a 120 mM, MgCI2 a 5 mM, KCI a 5 mM, CaCI2 a 1,5 mM, pH 7,4) a uma concentração de 15 pg de proteí35 na/ensaio e homogeneizadas por vórtice delicado. Para estudos de inibição, [125I]iodospiperona a 0,01 nM (PerkinEImerLife Sciences, NEX284) foi incubado na presença de várias concentrações do composto teste em tampão de ensaio. A ligação não específica foi definida com haloperidil a 1 μΜ. A reação de ligação foi executada por 1 h em temperatura ambiente e terminada por filtração em placas de Unifiltro Packard GF/B (PEI a 0,1%), seguida por 6 ciclos de lavagem com solução de polietilenoglicol a 7% gelado.

c) Ensaio de Ligação a Receptor σΐ-adrenérgico

As células CHO-Ki expressando estavelmente o receptor σΐ-adrenérgico (Seqüên

cia de Referência NCBI NM_033303) foram cultivadas em meio RPMI1640 suplementado com HEPES a 25 mM, soro fetal de bezerro a 10% e glutamina a 1-2 mM. A preparação da membrana foi executada como descrito na seção 1. Para essas membranas, um K0 de 0,12 nM para [3H]-prazosina (PerkinEImer Life Sciences, NET823) foi determinado por meio de 10 experimentos de ligação de saturação. No dia do ensaio, as membranas foram descongeladas, diluídas em tampão de ensaio (Tris-HCI a 50 mM, pH 7,4) a uma concentração de 4 μς de proteína/ensaio e homogeneizadas por vórtice delicado. Para estudos de inibição, [3H]prazosina a 0,1 nM (PerkinEImer Life Sciences, NET823) foi incubado na presença de várias concentrações do composto teste em tampão de ensaio. A ligação não específica foi defini15 da com fentolamina a 1 μΜ. A reação de ligação foi executada por 1 h em temperatura ambiente e terminada por filtração em placas de Unifiltro Packard GF/C (PEI a 0,1%), seguida por 3 ciclos de lavagem com tampão de ensaio gelado.

d) Ensaio de ligação a receptor H1

As células CHO-K1 expressando estavelmente o receptor H1 de histamina (Euroscreen-ES-390-C, Seqüência de Referência NCBI NM_000861) foram cultivadas em meio RPMI1640 suplementado com HEPES a 25 mM, soro fetal de bezerro a 10% e glutamina a 1-2 mM. A preparação da membrana foi executada como descrito na seção 1. Para essas membranas, um K0 de 0,83 nM para [3H]-pirilamina (PerkinEImer Life Sciences, NET594) foi determinado por meio de experimentos de ligação de saturação. No dia do ensaio, as membranas foram descongeladas, diluídas em tampão de ensaio (Na2HPO4 a 50 mM, KH2PO4 a 50 mM, pH 7,4) a uma concentração de 6 μg de proteína/ensaio e homogeneizadas por vórtice delicado. Para estudos de inibição, [3H]-pirilamina a 1 μΜ (PerkinEImer Life Sciences, NET594) foi incubado na presença de várias concentrações do composto teste em tampão de ensaio. A ligação não específica foi definida com pirilamina a 1 μΜ. A reação de ligação foi executada por 50 minutos em temperatura ambiente e terminada por filtração em placas de Unifiltro Packard GF/C (PEI a 0,3%), seguida por 2 ciclos de lavagem com tampão de ensaio gelado.

3. Análise dos Dados

Os dados derivados de contagem de cintilação líquida foram analisados por análise de regressão não linear iterativa com o uso do Sistema de Análise Estatística (SAE): um programa similar a “LIGAND” como descrito por Munson e Rodbard (Anal. Biochem. 1972, 48, 317 a 338). Os valores IC50, nH e Ki foram expressos como média geométrica. Para receptores com uma baixa afinidade pelo composto teste, onde a maior concentração do composto testado inibiu menos de 30% da ligação a radioligante específico, os valores Ki foram determinados de acordo com a equação de Cheng e Prusoff (Biochem. Pharmacol. 1973, 22, 2099 a 2108) e expressos como maior que (>).

Os resultados dos estudos de ligação a receptor são expressos como constantes

de ligação a receptor Kj(5-HT6), Ki(D2), Ki(oi-adrenérgico) e Ki(Hi), respectivamente, como descrito aqui anteriormente e dado na tabela I.

Nesses testes, os compostos de acordo com a invenção exibem afinidades muito boas para o receptor 5-HT6 (Ki < 250 nM ou < 50 nM ou < 10 nM e frequentemente < 5 nM).

Ademais, aqueles compostos se ligam seletivamente ao receptor 5-HT6, se comparado à afinidade para Os receptores D2, H1 ou aradrenérgico. Esses compostos exibem poucas afinidades para os receptores D2, H1 ou σ-ι-adrenérgico (Ki > 250 nM ou > 1000 nM e frequentemente > 10000 nM).

Tabela I

Exemplo Kí(5-HT6) Ki(D2) Ki^-adrenérgico) Ki(H1) Composto 2 ++++ --- --- Composto 3 + --- n.d. n.d. Composto 4 ++ - - n.d. Composto 5 ++++ - - Composto 6 + --- n.d. n.d. Composto 7 ++++ --- --- Composto 8 + --- n.d. n.d. Composto 19 ++++ --- - Composto 20 ++++ - --- Composto 21 ++++ - --- Composto 25 ++++ - - Composto 26 ++++ --- - Composto 27 ++++ --- - Composto 28 +++ --- n.d. n.d. Composto 29 +++ --- n.d. n.d. Composto 23 ++++ --- --- Composto 24 +++ --- n.d. n.d. Composto 30 ++++ --- ~ Composto 46 +++ --- --- Na tabela I, “n.d.” significa não determinado; “++++” — Ki < 5 nM; “+++” — Ki < 10

nM; “++” = Ki < 50 nM; “+” = Ki < 250 nM; = Ki > 250 nM; Ki > 1000; “ = Ki < 10000 nM.

Claims (54)

1. Compostos de fórmula (I) <formula>formula see original document page 61</formula> CARACTERIZADOS pelo fato de que: A é alquila C1-C6, haloalquila C1-C61 hidroxialquila C1-C6, alquenila C2-C6, haloalquenila C2-C6, cicloalquila C3-C6, aril-C-rC^alquila, aril-C2-C4-alquenila, arila ou hetarila, onde cicloalquila e as porções arila e hetarila nos 5 últimos radicais mencionados podem ser não substituídas ou podem carregar 1, 2 ou 3 substituintes Ra1 onde Ra é selecionado a partir do grupo que consiste de halogênio, CN1 NO2l alquila C1- C6, haloalquila C1-C6l hidroxialquila C1-C6, alcóxi CrC6-alquila C1-C4l alquenila C2-C6l haloalquenila C2-C6l cicloalquila C3-C6l halocicloalquila C3-C6, alcóxi C1-C6, hidroxialcóxi C1-C6, alcóxi CrCe-alcóxi C1-C4, haloalcóxi C1-C6, alquíltio C1-C6l haloalquíltio C1-C6, alquilsulfinila C1-C6, haloalquilsulfinila C1-C6, haloalquilcarbonila C1-C6, alquilcarbonilamino C1-C6, haloalquilcarbonilamino C1-C6, carbóxi, NH-C(O)-NR3R4, NR3R4, NR3R4-alquileno C1-C6, O-NR3R4, onde R3 e R4 nos últimos 4 radicais mencionados são independentemente um do outro hidrogênio, alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, alcóxi C1-C6, ou juntos com o átomo de nitrogênio formam um heterociclo saturado de 5 a 7 membros ligado a N, que pode conter um heteroátomo adicional selecionado a partir de O, S e N como membro do anel, um anel heterocíclico de 3 a 7 membros insaturado, fenila, benzila, fenilsulfonila, fenóxi e benzilóxi, onde o anel heterocíclico de 3 a 7 membros compreende como membros de anel 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados a partir de N, O e S e podem carregar 1, 2, ou 3 substituintes selecionados a partir de hidróxi, halogênio, alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, e alcóxi C1-C6 e onde o radical fenila em fenila, benzila, fenilsulfonila, fenóxi e benzilóxi é não substituído ou pode carregar 1, 2, ou 3 substituintes selecionados a partir de halogênio, CN1 NO2, alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, alcóxi C1-C6, haloalcóxi C1-C6, alquilcarbonila C1-C6, haloalquilcarbonila C1-C6, alquilcarbonilamino C1-C6, haloalquilcarbonilamino C1-C6, carbóxi, NH-C(O)-NR5R6, NR5R6, NR5R6- alquileno C1-C6, O-NR5R6, onde R5 e R6 são independentemente um do outro hidrogênio, alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, alcóxi C1-C6l ou juntos com o átomo de nitrogênio formam um heterociclo saturado de 5 a 7 membros ligado a N1 que pode conter um heteroátomo adicional selecionado a partir de O, S e N como membro do anel; é uma ligação simples ou uma ligação dupla; X1 e X2 são independentemente um do outro N ou CRx1, se é uma ligação dupla, ou NRx2 ou CRx3Rx4, se é uma ligação simples, onde Rx1, Rx3 e Rx4 são independentemente um do outro selecionados a partir de hidrogênio, halogênio, CN, NO2, alquila CrC6, alcóxi C1-C6, alquilcarbonila C1-C6, haloalquila C1- C6, haloalcóxi C1-C6, haloalquilcarbonila C1-C6, hidroxialquila C1-C6, cicloalquila C1-C6, fenila, fenóxi, e benzilóxi, onde os quatro últimos radicais mencionados podem ser não substituídos ou podem carregar 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir de halogênio, CN1 NO2, alquila C1-C4, fluoralquila Ci-C4, alcóxi C1-C4, ou fluoralcóxi C1-C4, ou dois radicais geminais Rx3 e Rx4 juntos com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados podem formam um grupo carbonila ou um anel anulado em espiro heterocíclico ou carbocíclico de 3 ou 6 membros, que pode ser não substituído ou pode carregar 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionados a partir de halogênio, CN, NO2, alquila C1-C4, fluoralquila C1- C4, alcóxi C1-C4, ou fluoralcóxi C1-C4, e Rx2 é hidrogênio, alquila C1-C6, alquilcarbonila C1-C6, haloalquila C1-C6, haloalquilcarbonila Ci-C6, hidroxialquila C1-C6, cicloalquila C1-C6, ou fenila, onde os dois últimos radicais mencionados podem ser não substituídos ou podem carregar 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir de halogênio, CN, NO2, alquila C1-C4, fluoralquila C1-C4, alcóxi C1-C4, ou fluoralcóxi C1-C4, ou dois radicais vizinhos selecionados a partir de Rx1, Rx2, Rx3 e Rx4juntos com X1 e X2 formam um anel fundido heterocíclico ou carbocíclico com cinco ou seis membros, que podem ser não substituídos ou podem carregar 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados a partir de halogênio, CN, NO2, alquila C1-C4, fluoralquila C1-C4, alcóxi C1-C4, ou fluoralcóxi C1- C4, Y1, Y2 e Y3 são independentemente um do outro N ou CRy, onde Ry é hidrogênio, halogênio, CN1 NO2, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, alquilcarbonila C-r C6, haloalquila C1-C6, haloalcóxi C1-C6, haloalquilcarbonila C1-C6, hidroxialquila C1-C6, cicloalquila C1-C6, fenila, fenóxi, ou benzilóxi, onde os quatro últimos radicais mencionados podem ser não substituídos ou podem carregar 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir de halogênio, CN, NO2, alquila C1-C4, fluoralquila C1-C4, alcóxi C1-C4, ou fluoralcóxi C1-C4, onde um máximo de 3 das porções X1, X2, Y1, Y2 e Y3 são NRx1 ou N; e onde R1 é hidrogênio, alquila C1-C6, hidroxialquila C1-C6l haloalquila C1-C6, alcóxi C1-C6 alquila C1-C4, haloalcóxi C1-C6 - alquila C1-C4, cicloalquila C3-C6, halocicloalquila C3-C6, cicloalquila C3-C6 - alquila C1-C4, aril-alquila C1-C4, hetaril-alquila Ci-C4, alquenila C3-C6, haloalquenila C3-C6, formila, alquilcarbonila C1-C4, ou alcóxicarbonila C1-C4; R2 é alquila C1-C4, ou haloalquila Ci-C4; N é 0, 1 ou 2; e os sais com adição de ácido fisiologicamente tolerados e os N-óxidos desses.

2. Compostos, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADOS pelo fato de que A é arila mono- ou bicíclica ou hetarila mono- ou bicíclica, onde o radical cíclico A é não substituído ou pode carregar 1, 2 ou 3 substituintes Ra, como definido na reivindicação 1.

3. Compostos, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADOS pelo fato de que A é fenila, naftila, tienila, piridila, pirimidila, imidazolila, isoxazolila, tiazolila, triazolila, tiadiazolila, quinolinila, isoquinolinila, tetraidroisoquinolinila, benzofuranila, benzotiofenila, benzoxazinila, benzotiazolila, benzoxadiazolila, benzotiadiazolila, benzomorfolinila, imidazo[2,1-b]tiazolila, pirido[3,2-b][1,4]oxazinila, 3,4-diidropirido[3,2-b][1,4]oxazinila ou indanila, onde o radical cíclico A é não substituído ou pode carregar 1, 2 ou 3 substituintes Ra como definido na reivindicação 1.

4. Compostos, de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADOS pelo fato de que A é fenila, que é não substituído ou pode carregar 1, 2 ou 3 substituintes Ra como definido na reivindicação 1.

5. Compostos, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADOS pelo fato de que A é fenila, que é não substituída ou pode carregar 1, 2 ou 3 substituintes Ra como definido na reivindicação 1, onde os substituintes Ra são ligados ao anel fenila na posição ortoe/ou meta- em relação à posição de ligação.

6. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, CARACTERIZADOS pelo fato de que A carrega 1, 2 ou 3 radicais Ra que são independentemente um do outro selecionados a partir de halogênio, CN, alquila CrC4, haloalquila C1- C4, alcóxi C1-C4, haloalcóxi C1-C4, cicloalquila C3-C6, oxazolila, fenila e fenóxi, onde o radical fenila nos 2 últimos radicais mencionados é não substituído ou pode carregar1,2 ou 3 substituintes selecionados a partir de halogênio, CN, NO2, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcóxi C1-C4, haloalcóxi C1-C4.

7. Compostos, de acordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADOS pelo fato de que A carrega 1, 2 ou 3 radicais Ra que são independentemente um do outro selecionados a partir de halogênio, CN, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcóxi C1-C4, haloalcóxi C1-C4, cicloalquila C3-C6.

8. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 7, CARACTERIZADOS pelo fato de que A é selecionado a partir do grupo que consiste de fenila, 2-fluorfenila, 3-fluorfenila, 2,3-difluorfenila, 2,4-difluorfenila,2,5-difluorfenila, 2,6- difluorfenila, 3,4-difluorfenila, 3,5-difluorfenila, 2-clorofenila,3-clorofenila, 2,3-dicloro-fenila, 3,4-diclorofenila, 3,5-dicloro-fenila, 2-tolila,3-tolila, 2-isopropilfenila, 3-isopropilfenila, 2- difluormetilfenila, 3-difluormetilfenila, 2-trifluormetilfenila,3-trifluormetilfenila, bifenil-2-ila, bifenil-3-ila, 2-metoxifenila, 3-metoxifenila, 2-difluormetoxifenila,3-difluormetoxifenila, 2- trifluormetoxifenila, 3-trifluormetoxifenila, 2-fenoxifenila,3-fenoxifenila,4-(oxazol-5-il)fenila, 3- (pirrolidin-l-il)fenila, 1-naftila, 2-naftila, piridin-2-ila, piridin-3-ila, piridin-4-ila, 2-(pirrolidin-1- il)piridin-4-ila, 6-morfolinilpiridin-3-ila, 6-fenoxipiridin-3-ila, tien-2-ila, 5-metiltien-2-ila, 5- (piridin-2-il)tien-2-ila, 2-metiltiazol-5-ila, 2,4-dimetil-tiazol-5-ila,4-metiltiazol-2-ila, 5- metiltiazol-2-ila, 3,5-dimetilisoxazol-4-ila, 1-metilimidazol-4-ila, benzotiazol7-ila, 4- metilbenzomorfolin-8-ila, quinolin-8-ila, 5-metilpiridin-2-ila, 2-morfolin4-ilpiridin-3-ila, 4-fluor-3-(oxazol-4-il)fenila, quinolin-6-ila, 6-cloroimidazo[2,1-b]tiazol-5-ila, 4-metil-3,4- diidropirido[3,2-b][1,4]oxazin-7-ila, isoquinolin-4-ila, 2,1,3-benzoxadiazol4-ila.

9. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, CARACTERIZADOS pelo fato de que Rx1, Rx3 e Rx4 são independentemente um do outro selecionados a partir de hidrogênio, halogênio, CN, NO2, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcóxi C1-C4, e haloalcóxi C1-C4.

10. Compostos, de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADOS pelo fato de que Rx1, Rx3 e Rx4 são independentemente um do outro selecionados a partir de hidrogênio, halogênio e CN.

11. Compostos, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADOS pelo fato de que Rx1, Rx3 e Rx4 são hidrogênio.

12. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, CARACTERIZADOS pelo fato de que Rx2 é hidrogênio ou alquila C1-C4.

13. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, CARACTERIZADOS pelo fato de que Ry é hidrogênio, halogênio, CN, NO2, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcóxi C1-C4, e haloalcóxi C1-C4.

14. Compostos, de acordo com a reivindicação 13, CARACTERIZADOS pelo fato de que Ry é hidrogênio ou halogênio.

15. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, CARACTERIZADOS pelo fato de que R1 é hidrogênio, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4 ou cicloalquila C3-C6.

16. Compostos, de acordo com a reivindicação 15, CARACTERIZADOS pelo fato de que R1 é hidrogênio.

17. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, CARACTERIZADOS pelo fato de que n é 0.

18. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, CARACTERIZADOS pelo fato de que -^-^é uma ligação simples.

19. Compostos, de acordo com a reivindicação 18, CARACTERIZADOS pelo fato de que são selecionados a partir dos compostos de fórmulas I.A.1 a I.A.6. <formula>formula see original document page 65</formula> onde os radicais A, R11 R21 n e Rx2 têm um dos significados dados em qualquer uma das reivindicações anteriores, Rx3 e Rx3 independentemente um do outro têm um dos significados dados para Rx3 em qualquer uma das reivindicações anteriores, Rx4 e Rx4 independentemente um do outro têm um dos significados dados para Rx4 em qualquer uma das reivindicações anteriores e Ry, Ry e Ry" independentemente uns dos outros têm um dos significados dados para Ry em qualquer uma das reivindicações anteriores.

20. Compostos, de acordo com a reivindicação 19, CARACTERIZADOS pelo fato de que são de fórmula I.A. 1.

21. Compostos, de acordo com a reivindicação 19 ou 20, CARACTERIZADOS pelo fato de que A é fenila, que é não substituída ou pode carregar 1, 2 ou 3 substituintes Ra como definido na reivindicação 1.

22. Compostos, de acordo com a reivindicação 21, CARACTERIZADOS pelo fato de que A é fenila, que é não substituída ou pode carregar 1, 2 ou 3 substituintes Ra como definido na reivindicação 1, onde os substituintes Ra são ligados ao anel fenila na posição orto- e/ou meta- em relação à posição de ligação.

23. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 a 22, CARACTERIZADOS pelo fato de que A carrega 1, 2 ou 3 radicais Ra que são independentemente um do outro selecionados a partir de halogênio, CN, alquila Ci-C4, haloalquila C1- C4, alcóxi C1-C4, haloalcóxi C1-C4, cicloalquila C3-C6, oxazolila, fenila e fenóxi, onde o radical fenila nos 2 últimos radicais mencionados é não substituído ou pode carregar1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir de halogênio, CN, NO2, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcóxi C1-C4, haloalcóxi C1-C4.

24. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 a 23, CARACTERIZADOS pelo fato de que A carrega 1, 2 ou 3 radicais Ra que são independentemente um do outro selecionados a partir de halogênio, CN, alquila C1-C4, haloalquila C1- C4, alcóxi C1-C4, haloalcóxi C1-C4, cicloalquila C3-C6.

25. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 a 24, CARACTERIZADOS pelo fato de que Ry, R^e Rv são hidrogênio.

26. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 a 25, CARACTERIZADOS pelo fato de que Rx2, Rx3, Rx4, Rx3 e Rx4 são hidrogênio.

27. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 a 26, CARACTERIZADOS pelo fato de que R1 é hidrogênio, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4 ou cicloalquila C3-C6.

28. Compostos, de acordo com a reivindicação 27, CARACTERIZADOS pelo fato de que R1 é hidrogênio.

29. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 a 28, CARACTERIZADOS pelo fato de que n é 0.

30. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, CARACTERIZADOS pelo fato de que JL2L1 é uma ligação dupla.

31. Compostos, de acordo com a reivindicação 21, CARACTERIZADOS pelo fato de que são selecionados a partir dos compostos de fórmulas I.B.1 a I.B.8. <formula>formula see original document page 67</formula> onde os radicais A, R11 R2 e n têm um dos significados dados em qualquer uma das reivindicações anteriores, Rx1 e Rx1 independentemente um do outro têm os significados dados para Rx1 em qualquer uma das reivindicações anteriores e Ry1 Ry e Ry independentemente uns dos outros têm um dos significados dados para Ry em qualquer uma das reivindicações anteriores.

32. Compostos, de acordo com a reivindicação 22, CARACTERIZADOS pelo fato de que são de fórmula I.B.1.

33. Compostos, de acordo com a reivindicação 31 ou 32, CARACTERIZADOS pelo fato de que A é fenila, que é não substituída ou pode carregar 1, 2 ou 3 substituintes Ra como definido na reivindicação 1.

34. Compostos, de acordo com a reivindicação 33, CARACTERIZADOS pelo fato de que A é fenila, que é não substituída ou pode carregar 1, 2 ou 3 substituintes Ra como definido na reivindicação 1, onde os substituintes Ra são ligados ao anel fenila na posição orto- e/ou meta- em relação à posição de ligação.

35. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 31 a 34, CARACTERIZADOS pelo fato de que A carrega 1, 2 ou 3 radicais Ra que são independentemente um do outro selecionados a partir de halogênio, CN, alquila CrC4, haloalquila C1- C4, alcóxi C1-C4, haloalcóxi C1-C4, cicloalquila C3-C6, oxazolila, fenila e fenóxi, onde o radical fenila nos 2 últimos radicais mencionados é não substituído ou pode carregar 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir de halogênio, CN, NO2, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcóxi C1-C4, haloalcóxi C1-C4.

36. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 31 a 35, CARACTERIZADOS pelo fato de que A carrega 1, 2 ou 3 radicais Ra que são independentemente um do outro selecionados a partir de halogênio, CN, alquila C1-C4, haloalquila C1- C4, alcóxi C1-C4, haloalcóxi C1-C4, cicloalquila C3-C6.

37. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 31 a 36, CARACTERIZADOS pelo fato de que Ry, Ry^e R^ são hidrogênio.

38. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 31 a 37, CARACTERIZADOS pelo fato de que Rx1 é hidrogênio e Rx1 é hidrogênio ou halogênio.

39. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 31 a 38, CARACTERIZADOS pelo fato de que R1 é hidrogênio, alquila Ci-C4, haloalquila C1-C4 ou cicloalquila C3-C6.

40. Compostos, de acordo com a reivindicação 39, CARACTERIZADOS pelo fato de que R1 é hidrogênio.

41. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 31 a 40, CARACTERIZADOS pelo fato de que n é 0.

42. Compostos, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADOS pelo fato de que são selecionados a partir do grupo que consiste de . 5-Azetidin-3-il-1-(4-difluormetoxibenzenosulfonil)-1 H-indol,5-Azetidin-3-il-1 -benzenosulfonil-1 H-indol, 5-Azetidin-3-il-1 -(4-oxazol-5-il-benzenosulfonil)-1 H-indol,1 -(4-Difluormetoxi-benzenosulfonil)-5-(1 -propil-azetidin-3-il)-1 H-indol, 1 -Benzenosulfonil-5-(1-propilazetidin-3-il)-1 H-indol, 1 -(4-Oxazol5-il-benzenosulfonil)-5-(1-propilazetidin-3-il)-1 H-indol, 5-Azetidin-3-il-1 -benzenosulfonil-2,3-diidro-1 H-indol,5-Azetidin-3-il-1-(4-oxazol5-il-benzenosulfonil)-2,3-diidro-1 H-indol,1-Benzenosulfonil-5-(1-propil-azetidin3-il)-2,3-diidro-1 H-indol, 1 -(4-Oxazol-5-il-benzenosulfonil)-5-(1-propil-azetidin-3-il)-2,3-diidro-1 H-indol, Ter-butil éster de ácido 3-[1-(4-isopropil-benzenosulfonil)-1H-indol-5-il]-azetidina-1- carboxílico, Ter-butil éster de ácido 3-[1-(4-oxazol-5-ilbenzenosulfonil)-1H-indol5-il]-azetidina-1 -carboxílico, Ter-butil éster de ácido 3-[1-(3-trifluormetilbenzenosulfonil)-1H-indol5-il]-azetidina-1-carboxílico, Ter-butil éster de ácido 3-[1-(3-trifluormetoxibenzenosulfonil)-1H-indol5-il]azetidina-1 -carboxílico, Ter-butil éster de ácido 3-[1-(3-difluormetoxibenzenosulfonil)-1H-indol5-il]azetid ina-1 -carboxílico, Ter-butil éster de ácido 3-[1-(2-trifluormetilbenzenosulfonil)-1H-indol5-il]-azetidina-1 -carboxílico, Ter-butil éster de ácido 3-[1-(2-trifluormetoxibenzenosulfonil)-1H-indol5-il]azetidina-1 -carboxílico, Ter-butil éster de ácido 3-[1-(piridina-3-sulfonil)-1H-indol-5-il]-azetidina-1- carboxílico, 5-Azetidin-3-il-1-(3-trifluormetii-benzenosulfonil)-1 H-indol,5-Azetidin-3-il-1 -(3-trifluormetoxibenzenosulfonil)-1 H-indol, 5-Azetidin-3-il-1 -(3-difluormetoxibenzenosulfonil)-1 H-indol, 5-Azetidin-3-il-1 -(2-trifluorometilbenzenosulfonil)-1 H-indol5-Azetidin-3-il-1 -(2-trifluormetoxibenzenosulfonil)-1 H-indol, Azetidin-3-il-1-(piridina-3-sulfonil)-1 H-indol,5-(1-Propil-azetidin3-il)1-(3-trifluormetilbenzenosulfonil)-1 H-indol, 5-(1-Propilazetidin-3-il)1-(3-trifluormetoxibenzenosulfonil)-1 H-indol,5-(1 -Propilazetidin-3-il)1-(3-difluormetoxibenzenosulfonil)-1 H-indol, 5-(1-Etilazetidin-3-il)1-benzenosulfonil-1 H-indol,5-(1-Metilazetidin-3-il)-1-benzenosulfonil-1 H-indol, . 5-Azetidin-3-il-1-(3-trifluormetil-benzenosulfonil)-2,3-diidro-1 H-indol, 5-Azetidin-3-il-1-benzenosulfonil)-3-cloro-1 H-indol, 4-(5-(5-(Azetidin-3-il)-1H-indazol-1-ilsulfonil)-2-fluorfenil)oxazol,5-( Azetid n-3- l)-1 -(naftaleno-2-sulfonil)-1 H-indol, 5-(Azetid n-3- l)-1-(2-fluor-benzenosulfonil)-1 H-indol, 5-(Azetid n-3- l)-1 -(3-fenoxi-benzenosulfonil)-1 H-indol, 5-( Azetid n-3- l)-1 -(3-cloro-benzenosulfonil)-1 H-indol, 5-(Azetid n-3- l)-1 -(3-fluor-benzenosulfonil)-1 H-indol, 5-(Azetid n-3- l)-1 -(3-trifluormetil-benzenosulfonil)-2,3-diidro-1 H-indol, 5-(Azetid n-3- l)-1 -(4-fluor-benzenosulfonil)-1 H-indol, 5-(Azetid n-3- I)-1 -(1 -bifenil-2-sulfonil)-1 H-indol, 5-( Azetid n-3- l)-1 -(naftaleno-1 -sulfonil)-1 H-indol, 5-( Azetid n-3- l)-1 -(3-trifluormetoxi-benzenosulfonil)-2,3-diidro-1 H-indol, 5-(Azetid n-3- l)-1 -(3-difluormetoxi-benzenosulfonil)-2,3-diidro-1 H-indol, 5-(azetid n-3- l)-1-(3-(difluormetoxi)fenilsulfonil)-1 H-indazol, 5-(azetid n-3- l)-1 -(fenilsulfonii)-l H-indazol, 5-Azetidin-3-il-1 -benzenosulfonil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina, 5-Azetidin-3-il-1-(3-difluormetoxibenzenosulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina, 5-( Azetid i n-3- l)-3-cloro-1-(3-difluormetoxifenilsulfonil)-1 H-indol, 5-( Azetid in-3- l)-1-(8-quinolinilsulfonil)-1 H-indol, 5-(Azetidin-3- l)-1-(4-fluor-3-(oxazol-4-il)fenilsulfonil)-1 H-indol, 5-( Azetid in-3- l)-1-[5-(2-metiltiazol-4-il)-2-tienilsulfonil]-1 H-indol, 5-(Azetidin-3- l)-1 -[6-(morfolin-4-il)-piridin-3-ilsulfonil]-1 H-indol, 5-( Azetid i n-3- l)-1-(6-quinolinilsulfonil)-1 H-indol, 5-(Azetidin-3- l)-1-(5-metilpiridin-2-ilsulfonil)-1 H-indol, 5-(Azetidin-3- l)-1-(6-cloroimidazo[2,1-b]tiazol-5-ilsulfonil)-1 H-indol, 5-(Azetidin-3- l)-1 -(4-metil-3,4-diidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-7-ilsulfonil)-1 H-indol, 5-( Azetid in-3- l)-1-[2-(morfolin-4-il)-piridin-3-ilsulfonil]-1 H-indol, e os sais com adição de ácido fisiologicamente tolerados e os N-óxidos desses.

43. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende ao menos um composto como reivindicado em qualquer uma das reivindicações anteriores, opcionalmente junto com ao menos um veículo fisiologicamente aceitável ou substância auxiliar.

44. Método para tratar uma desordem médica selecionada a partir de doenças do sistema nervoso central, doenças de dependência ou obesidade, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende administrar uma quantidade eficaz de ao menos um composto como reivindicado em quaisquer das reivindicações 1 a 42 a um sujeito em necessidade desse tratamento.

45. Método, de acordo com a reivindicação 44, CARACTERIZADO pelo fato de que a desordem médica é uma doença do sistema nervoso central.

46. Método, de acordo com a reivindicação 45, CARACTERIZADO pelo fato de que trata disfunções cognitivas.

47. Método, de acordo com a reivindicação 46, CARACTERIZADO pelo fato de que trata disfunções cognitivas associadas com doença de Alzheimer.

48. Método, de acordo com a reivindicação 46, CARACTERIZADO pelo fato de que trata disfunções cognitivas associadas com esquizofrenia.

49. Método, de acordo com a reivindicação 44, CARACTERIZADO pelo fato de que a desordem médica é uma doença de dependência.

50. Método, de acordo com a reivindicação 44, CARACTERIZADO pelo fato de que a desordem médica é obesidade.

51. Uso de um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 42, CARACTERIZADO pelo fato de que serve para preparar uma composição farmacêutica.

52. Uso de um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 42, CARACTERIZADO pelo fato de que serve para preparar uma composição farmacêutica para o tratamento de uma desordem médica como definido em qualquer uma das reivindicações 44 a 50.

53. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 42, CARACTERIZADO pelo fato de que serve para uso como um medicamento.

54. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 42, CARACTERIZADO pelo fato de que serve para uso como um medicamento para o tratamento de uma desordem médica como definido em qualquer uma das reivindicações 44 a 50.