DE19954321A1 - Erleichterte Verabreichung von alpha-Liponsäure oder Derivaten derselben - Google Patents
Erleichterte Verabreichung von alpha-Liponsäure oder Derivaten derselbenInfo
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Abstract
Racemische alpha-Liponsäure oder deren Enantiomere oder pharmazeutisch akzeptable Salze, Ester oder Amide derselben können parenteral mit einer Geschwindigkeit von 50 bis 600 mg Wirkstoff, bezogen auf racemische alpha-Liponsäure, pro Minute verabreicht werden.
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Verabreichung von racemischer α-
Liponsäure oder deren Enantiomeren oder pharmazeutisch akzeptablen
Salzen, Estern oder Amiden derselben innerhalb eines bestimmten
Geschwindigkeitsbereichs.
α-Liponsäure ist ein in der Natur vorkommendes Antioxidans und ein Kofaktor
der Glucose metabolisierenden Pyruvatdehydrogenase (Packer, L. et al., Free
Radicals in Biology & Medicine 19 (2): 227-250; 1995) und wird in breitem
Umfang für die Behandlung der diabetischen Polyneuropathie (Ziegler, D. et
al., Diabetologia 38: 1425-1433; 1995) verwendet. Darüber hinaus wurde α-
Liponsäure jahrzehntelang für die Behandlung von Lebererkrankungen (Bode,
J. Ch. et al., DMW 112 (9), 349-352; 1987) und Pilzvergiftungen (Brunn, J. et
al., Internist. Prax. 19: 475-478, 1979) verwendet. Die molekulare
Wirkungsweise wurde vor kurzem als die eines diabetesspezifischen
Antioxidans charakterisiert (Nagamatsu, M. et al., Diabetes Care 18 (8): 1160-1167;
1995).
α-Liponsäure enthaltende Arzneimittel sind in Form von Tabletten für die orale
Aufnahme sowie Ampullen und Fertiginfusionsvorrichtungen für die Infusion
oder intramuskuläre Injektion erhältlich. Die i.m.-Injektion war jedoch gemäß
Standardfachinformation alpha-Liponsäure Injektionslösung, BfArM 8.3.96, Nr. Fi44002V.doc,
des Bundesinstituts für Arzneimittelprodukte (BfArM) bisher auf
niedrige Infusionsgeschwindigkeiten beschränkt und die i.v.-Injektion wurde
nicht empfohlen. Die parenteralen Produkte enthalten wasserlösliche Salze der
α-Liponsäure. Derzeit werden das Trometaminsalz, das Ethylendiaminsalz und
das Megluminsalz verwendet. Die Verträglichkeit wird als dosisabhängig
angesehen (Ziegler, et al. aao.). In der obengenannten Information des BfArM
wird der Arzt explizit davor gewarnt, die Verabreichung schneller als 50 mg α-
Liponsäure oder einer äquivalenten Menge des Salzes pro Minute
vorzunehmen.
Daraus resultierend ist die parenterale Anwendung von α-Liponsäure bis jetzt
auf klinische oder klinikähnliche Infrastrukturen in der Arztpraxis wie ein Bett
für die Infusion und technische Assistenz während der Infusionszeit
angewiesen. Die Akzeptanz des Patienten ist üblicherweise durch diese
zeitaufwendige Verabreichungsweise beeinträchtigt. Die Kosten der
Verabreichung werden durch die Notwendigkeit zusätzlicher Lösungen für die
Auflösung des Wirkstoffs oder Verdünnung konzentrierter Lösungen erhöht.
Die parenterale Anwendung der Produkte in der allgemeinmedizinischen Praxis
ist unter diesen Umständen nahezu unmöglich und bei den Verschreibungen
herrschen die oralen Formulierungen vor (Rathmann, W. et al.,
Pharmaepidemiology and Drug Safety 7: 51-57; 1998).
Diese Bevorzugung der oralen Formulierungen kann jedoch bei vielen
Patienten nur als suboptimal für den Behandlungserfolg angesehen werden,
weil die oralen Formulierungen eine kritische Bioverfügbarkeit mit hohen inter-
und intra-individuellen Schwankungen aufweisen und mit zusätzlichen
Problemen wie der In-vivo-Wechselwirkung mit Nahrungsmitteln verbunden
sind (Gleiter, C. H. et al., Eur. J. Clin. Pharmacol., 50: 513-514, 1996; Hermann,
R. et al., Eur. J. Pharm. Sci., 4: 167-174, 1996). Orale Formulierungen sind
daher aus Gründen der Bioverfügbarkeit nur zweite Wahl.
Ziel der Erfindung ist es, ein Verfahren zu schaffen, das gleichermaßen in der
ärztlichen Praxis leicht durchzuführen und für den Patienten verträglich ist
sowie eine optimalen Bioverfügbarkeit sicherstellt.
Überraschenderweise wurde gefunden, daß das Trometaminsalz der
racemischen α-Liponsäure mit einer Infusions- oder Injektionsgeschwindigkeit
von mehr als 50 mg/min. 100 mg/min oder 200 mg/min und sogar bis zu 600 mg/min,
jeweils bezogen auf α-Liponsäure, ohne Beeinträchtigung der
allgemeinen oder lokalen Verträglichkeit verabreicht werden kann. Diese
Geschwindigkeiten entsprechen einer Erhöhung der Geschwindigkeit der
parenteralen Verabreichung auf das bis zu zwölffache, ohne daß eine
Verdünnung der Lösung erforderlich ist. Die obigen Ergebnisse können ohne
weiteres auf racemische α-Liponsäure oder deren Enantiomeren oder weitere
pharmazeutisch akzeptable Salze, Ester oder Amide übertragen werden.
Das Produkt kann so auf einfache Weise als direkte intravenöse Injektion
innerhalb von weniger als zwölf, besser noch sechs oder drei Minuten, ja sogar
innerhalb einer Minute verabreicht werden. Klinische oder klinikähnliche
Infrastrukturen sind nicht mehr erforderlich. Kostenintensive Infusionssets und
Verdünnungslösungen sind ebenfalls entbehrlich. Es wird eine optimale
Verabreichung von α-Liponsäure bei deutlich reduzierten Kosten erreicht, die
mehr Patienten als bisher zugute kommen kann. Denn die Verabreichung kann
jetzt in jeder Arztpraxis erfolgen und die Patienten lassen sich bereitwilliger
darauf ein.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann bevorzugt durch direkte manuelle i.v.-
Injektion aber auch durch schnelle Infusion mit einer Infusionsvorrichtung oder
unter Verwendung einer automatischen Infusionspumpe, z. B. eines Perfusors,
ausgeübt werden, die auch mit einer Schmetterlingsnadel (Flügelnadel)
versehen sein können.
Die erfindungsgemäß verwendete Infusions- oder Injektionslösung kann mit
Spritzen aus Ampullen oder Fertiginfusions- oder -injektionsflaschen
entnommen werden, wobei für die Entnahme aus Flaschen auch eine
Schmetterlingsnadel (Flügelnadel) verwendet werden kann.
Die Ampullen oder Flaschen weisen ein Volumen von 4 bis 120 ml,
vorzugsweise 4 bis 24 ml auf, wobei Ampullen eher im unteren Bereich liegen
und Flaschen im oberen, und enthalten 25 bis 1200 mg Wirkstoff,
vorzugsweise 200 bis 1200 mg Wirkstoff, bezogen auf α-Liponsäure.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
250 g racemische α-Liponsäure werden zusammen mit 352,3 g Trometamin (2-
Amino-2-(hydroxymethyl)-1,3-propandiol) in einer Mischung aus 9 Liter Wasser
für Injektionszwecke und 200 g 1,2-Propylenglykol unter Rühren gelöst. Die
Lösung wird mit Wasser für Injektionszwecke auf 10 Liter aufgefüllt und
anschließend durch ein Membranfilter der Porenweite 0,2 µm mit
Glasfaservorfilter filtriert. Das Filtrat wird unter aseptischen Bedingungen zu 10 ml
in sterilisierte 10 ml Ampullen abgefüllt.
Eine Ampulle enthält in 10 ml Injektionslösung 250 mg racemische α-
Liponsäure als Trometaminsalz.
In einer Studie mit 12 freiwilligen, gesunden Testpersonen (6 männlich und 6
weiblich) wurden 24 ml der obigen Infusionslösung, die 952,8 mg des
Trometaminsalzes der α-Liponsäure (entspricht 600 mg α-Liponsäure) enthielt,
intravenös innerhalb von 6, 3 bzw. 1 min. d. h. mit einer
Infusionsgeschwindigkeit von 100 mg/min. 200 mg/min bzw. 600 mg/min,
verabreicht. Dabei wurden folgende Ergebnisse erhalten:
- 1. Alle verwendeten Infusionsgeschwindigkeiten, auch die deutlich oberhalb des bisherigen Grenzwerts von 50 mg/min liegenden, wurden von den Testpersonen ausgezeichnet vertragen.
- 2. Bei den drei Infusionsschemata wurden Peakplasmakonzentrationen (Cmax) von 60.2, 76.2 bzw. 63.0 µg/ml für die Infusionsgeschwindigkeiten von 100, 200 bzw. 600 mg/min erreicht. Bei der bisher als Grenze für die Verträglichkeit angesehenen Geschwindigkeit stellt sich ein Wert von 20-25 µg/ml ein. Die Erfindung zeigt, daß auch bei Cmax-Werten im Bereich bis etwa 80 µg/ml, also deutlich oberhalb des genannten Wertes von 20-25 µg/ml, die Sicherheit und Verträglichkeit bei der klinischen Anwendung von α-Liponsäure nicht eingeschränkt wird.
- 3. Während der Vergleich der vorliegenden Studie mit früheren Versuchen zeigt, daß bei Infusionsgeschwindigkeiten zwischen 17 und 100 mg/min die maximale Plasmakonzentration (Cmax) fortschreitend zur Infusionsgeschwindigkeit ansteigt, ist dies überraschenderweise bei einer weiteren Erhöhung der Infusionsgeschwindigkeit von 100 auf 600 mg/min nicht mehr der Fall. Denn die gemessenen Cmax-Werte für 100 und 600 mg/min unterscheiden sich nicht wesentlich (60.2 vs. 63.0 µg/ml).
Auf der Basis der Ergebnisse der Studie müssen die bisherigen Annahmen
über die intravenöse Anwendung von α-Liponsäure revidiert werden.
Möglicherweise läßt sich die unter Punkt 1 und 2 beschriebene unerwartet gute
Verträglichkeit zumindest teilweise durch die pharmakokinetische Beobachtung
unter Punkt 3 erklären.
Claims (13)
1. Verfahren zur Verabreichung von racemischer α-Liponsäure oder deren
Enantiomeren oder pharmazeutisch akzeptablen Salzen, Estern oder Amiden
derselben als Wirkstoff, bei dem eine zur parenteralen Verabreichung
vorbereitete Zubereitung mit einer Geschwindigkeit von 50 bis 600 mg
Wirkstoff, bezogen auf racemische α-Liponsäure, pro Minute verabreicht wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem die Geschwindigkeit 100 bis 600 mg
pro Minute beträgt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem die Geschwindigkeit 200 bis 600 mg
pro Minute beträgt.
4. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem die Zubereitung in Form einer Ampulle
oder Fertiginfusions- oder -injektionsflasche verabreicht wird.
5. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem die Zubereitung über eine
Infusionsvorrichtung oder einen Perfusor verabreicht wird.
6. Verfahren nach Anspruch 5, bei dem die Infusionsvorrichtung oder der
Perfusor mit einer Schmetterlingsnadel (Flügelnadel) versehen ist.
7. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem die Zubereitung i.v. über eine Spritze
verabreicht wird.
8. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem eine Zubereitung mit einem Volumen
von 4 bis 120 ml verabreicht wird.
9. Verfahren nach Anspruch 8, bei dem die verabreichte Zubereitung 25 bis
1200 mg Wirkstoff, bezogen auf α-Liponsäure enthält.
10. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem eine Zubereitung mit einem Volumen
von 4 bis 24 ml verabreicht wird.
11. Verfahren nach Anspruch 10, bei dem die verabreichte Zubereitung 200 bis
1200 mg Wirkstoff, bezogen auf α-Liponsäure enthält.
12. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem die verabreichte Zubereitung ein
Arzneimittel darstellt.
13. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem die verabreichte Zubereitung ein
Nahrungsergänzungsmittel für die parenterale Ernährung darstellt.
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| DE3840076A1 (de) * | 1987-12-04 | 1989-06-15 | Asta Pharma Ag | Injizierbare loesung des thioctsaeuresalzes mit trometamol und/oder basischen aminosaeuren |
| DE4002706A1 (de) * | 1989-02-09 | 1990-08-16 | Asta Pharma Ag | Arzneimittel enthaltend als wirkstoff dihydroliponsaeure |
| DE4035442A1 (de) * | 1989-11-09 | 1991-05-16 | Asta Pharma Ag | Arzneimittel enthaltend als wirkstoff r-(alpha)-liponsaeure oder s-(alpha)-liponsaeure |
| DE4218572A1 (de) * | 1992-06-05 | 1993-12-09 | Asta Medica Ag | Synergistische Kombination von Arzneimitteln enthaltend als Wirkstoff alpha-Liponsäure, Dihydroliponsäure, deren Metaboliten sowie die oxidierten und reduzierten Enantiomere der alpha-Liponsäure wie die R-alpha-Liponsäure oder S-alpha-Liponsäure sowie Metaboliten der alpha-Liponsäure mit den Vitaminen A, B1-6, B12, C und E |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
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