JPH03169813A - 細胞保護作用を有する疼痛及び炎症性疾患及び／又はレトロウイルスに起因する病気の治療用医薬並びにその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 【産業上の利用分野］ 本発明は、細胞保護作用を有する疼痛及び炎症性疾患及
び／又はレトロウイルスに起因する病気の治療用医薬並
びにその製法に関する。 ［従来の技術１ α−リポ酸は、ｌ，２−ジチアシクロペンクン−３−バ
レリアン酸である。 α−リポ酸は、Ｒ一光学的対字体の形で植物及び動物中
に広く分布している；これは多くの酵素反応で補酵素と
して作用し、多くの細菌及び原虫類の或長因子であり、
タマゴテングサ中毒（Ｋｎｏｌｌｅｎｂｌａｅｔｔｅｒ
ｐｉｌｚｖｅｒｇｉｆＬｕｎｇ）に使用される。更に、
α−リポ酸一ラセミ体は、消炎、抗癌覚（鎮痛）並びに
細胞保護特性を有する。 さて、σ−リポ酸の純粋な光学異性体（Ｒ−及びＳ一形
、即ちＲ一α−リポ酸及びＳ−ａ−リポ酸）では、ラセ
ミ体とは反対に、意外にもＲ一光学的対掌体は主として
消炎作用を有し、Ｓ一光学的対掌体は主として抗痛覚作
用を有しその際、同様に意外にもＲ一光学的対掌体の消
炎作用はラセミ体の作用の１０倍強いことが判明した。 Ｓ一光学的対字体の抗痛覚（鎮痛）作用は例えば、ラセ
ミ体の作用の５〜６倍強力である。従って、光学的対字
体は、ラセミ体に比べてはるかに特異的で強力な作用を
有する作用物質である。 α−リポ酸、即ちラセミ体に比して、特に下記の相違が
ある： Ｒ一光学的対掌体は主として消炎作用を有しＳ一光学的
対掌体は主として鎮痛作用を有しその際、α−リポ酸の
光学異性体は、これらの作用に関してσ−リポ酸のラセ
ミ体よりはるかに（例えば少なくとも５倍だけ）強力な
作用を有する。 ［発明が解決しようとする課題１ 従って、本発明の課題は、特別カ消炎及び鎮痛作用を有
する改良された医薬を提供することである。 ［課題を解決するための手段］ 本発明は、作用物質としてＲ−α−リポ酸又はＳ−σ−
リポ酸（即ち、α−リポ酸の光学異性体）又はこれらの
α−リポ酸の光学異性体の製薬的に使用可能な塩を含有
する医薬、その製法並びにα−リポ酸の光学異性体又は
その塩を相応する医薬の製造に使用することに関する。 これらの医薬は、特に疼痛状態及び炎症性疾患を克服す
るために好適である。細胞保護作用も有する。 特許請求の総囲に記載の重量は、各々α−リポ酸の純粋
な光学異性体に対するものであり、即ち塩に対するもの
ではない。塩を使用する場合には、その都度該当する用
量は各々遊離酸の量に相応させ、変化させたモル重量に
応じて高めるべきである。 有利には、α−リポ酸の光学異性体は、即ちＲ−α−リ
ポ酸及びＳ−σ−リポ酸を遊離酸として使用する。水溶
液中で有利には塩を製薬的に使用可能な造塩剤と共に使
用する。 Ｒ−σ−リポ酸及びＳ−σ−リポ酸並びにその塩の製造
は、公知方法又はそれと類似の方法で行われる。 Ｒ一σ−リポ酸又はＳ−α−リポ酸の造塩剤としては、
例えば、塩の形で生理的に認容性である、常用の塩基又
は陽イオンが挙げられる。 例えば次のものが挙げられる：アルカリー又はアルカリ
土類金属、水酸化アンモニウム、塩基性アミノ酸、例え
ばアルギン酸及びリジン、弐ＮＲＩＲ２Ｒ３　　［式中
、Ｒｌ、Ｒ２及びＲ３は同一又は異なるものであり、水
素、Ｃ１〜ｃ４−アルキル又は０１〜Ｃ４オキシアルキ
ルを表わす］のアミン、例えばモノ及びジエタノールア
ミン、１−アミノ−２−プロバノール、３−アミノー１
−プロパノール；Ｃ原千２〜６個から戒るアルキレン鎖
を有するアルキレンジアミン、例エばエチレンジアミン
又はヘキサメチレンテトラアミン、環炭素原子４〜６個
を有する飽和環状アミノ化合物、例えばピベリジン、ピ
ペラジン、ビロリジン、モルホリン；Ｎ−メチルグノレ
カミン、クレアチン、トロメタモール（Ｔｒｏ−ｍｅｔ
ｅｍｏｌ）。 Ｓ一光学的対掌体（Ｓ一α−リポ酸）は例えばマウスに
おける酢酸一ライシング（Ｗｒｉｔｈｉｎｇ）一疼痛試
験及びラッテにおけるランダル（Ｒａｎｄａｌｌ）一セ
リットー（Ｓｅｌｉｔｔｏ）一炎症疼痛試験で、α−リ
ポ酸（即ちラセミ体）の作用の少なくとも５〜６倍を上
回る（経口）鎮痛作用を示す。 即ち、例えば前記酢酸一ライシングー疼痛試験でＳ一α
−リポ酸の鎮痛作用のＥＤ，。はｌＯ．　２　ｒａｇ／
　ｋｙ経口（ラセミ体のＥＤ．．は５１．３ｍｇ／ｋｇ
経口）である。前記のランダルーセリットー試験では、
Ｓ−α−リポ酸の鎮痛作用のＥＤ，ｏは７．５ｍｙ／ｋ
ｙ経口（ラセミ体のＥＤ，。は４５．９ｍｙ／ｋｙ）で
ある。 Ｒ一光学的対掌体（Ｒ−ａ−リポ酸）は例えばラッテに
おけるカラーゲニン（　Ｃａｒｒａｇｅｅｎｉｎ）一浮
腫で、α−リポ酸の作用を少なくともｌＯ倍も越える（
経口）消炎作用を示す。 前記カラーゲニンー浮腫一試験では例えば、Ｒ一光学的
対掌体の有効ＥＤｉ。は４．９ｔａｇ／ｋｇ経口と判明
した（ラセミ体のＥＤ．。は４９．７ｍｇ／ｋｇ）。ラ
ンダルーセリットー疼痛試験で、Ｓ−α−リポ酸の最低
の既鎮痛有効用量（ｂｅｒ一ｅｉｔｓ　ａｎｔｉｐｈｌ
ｏｇｉｓｔｉｓｃｈ　ｗｉｒｋｓａｍｅ　Ｄｏｓｉｓ）
は例えばｌｍｇ／ｋｇ経口である。Ｒ−σ−リポ酸のカ
ラーゲニンー浮腫一試験で最低の既消炎有効用量は例え
ば１　＋１１９／　ｋｇ経口である。 同様に動物実験で、Ｒ一及びＳ一形に関して、既にｌＯ
Ｉ＋Ｉｇ／ｋｇ経口の用量から細胞保護作用が存在する
。 更に、Ｒ一及びＳ−ａ−リポ酸は意外にもレトロウィル
ス、特にヒトー免疫不全ウィルスＨＩＶ　（ＨＩＶ−１
，ＨＩＶ−２）に対する或長抑制作用を有し、従ってこ
の種のウィルスに起因する病気の治療用に好適・である
。 即ち１これらＨＩＶ（ｌ及び２型）に対して良好な或長
抑制作用を有し、これは試験管内で例えば下記の”ウィ
ルス学的細胞生物学試験法により実証することができる
： ｌ．斑一減少試験 ２．ＣＰＥ一減少試験 ３．培養上澄み液中の逆転写酵素（　Ｒｅｖｅｒｓｅｎ
Ｔｒａｎｓｋｒｉｐｔａｓｅ）の測定 ４．培養上澄み液中のｐ２４抗原の測定即ち、例えば０
　．０　３　５　１１９／ＩＩ（１の１回の投与で感染
性ウィルス（例えばＨＩＶ−１）の数は、陽性対照中の
１００％から細胞培養上澄み液で０％までに減少する。 ウィルス抑制作用は、この試験方法で既に非常に低い用
量、例えば０．００１１１ｇ／＋１１２で実証すること
ができる。 この作用の一般的な用量範囲（前記と同じ実験）として
、例えば：０．００３５〜０．０９１ｗａｇ／ｔａＱ，
特に０　．０　３　５　〜０　．０　７　０　ｍｙ／ｒ
ｓＱカ挙げられる。 試験管内実験では、作用物質を、例えば溶剤としてのベ
ンジルアルコール中で使用する。 レトロウィルス、特にＨＩＶの複製挙動の試験管内試験
のためには、例えば下記の基質を使用することができる
＊ ｌ．伝染性単位２Ｘｌ０３　〜ｌＸｌ０４　　（ＰＦＩ
Ｊ）／ｍａの濃度を有するウィルス含有ＲＰＭ１１６４
０培地、例えばＩＸ液体０４１−０１　８　７　５　［
　Ｍｏｏｒｅ，　Ｇｅｒｎｅｒ及びＦｒａｎｋｌ　ｉｎ
，Ｈ．Ａ．（１９６７）、Ｊ．Ａ．Ｍ．Ａ１９９．５１
９によるＧｉｂｅｏの合戊培地］。 ２．　セルライン、Ｊｕｒｋａｔ　Ｃｌｏｎｅ　Ｅ　６
　−　１　％　ＳｕｐＴｌ及びＨｅｌａＣＴ４。 製剤は一般に１回の用量としてＲ一又はＳ−ａ−リポ酸
５０ｍｇ〜３９、有利には１００ｍｇ〜１９を含有する
。達或される作用濃度／体重ｋｇは３．５〜２００＋１
９、有利には７〜１００１１１９、特には３５〜７０ｍ
ｙ／体重ｋ９であるべきである。作用物質は製剤から徐
々に放出されるべきである。 投与は例えば、錠剤、カプセル、丸剤、糖衣錠、エアロ
ゾール又は液体の形で行うことができる。 液状の投与形としては、例えば下記が挙げられる：アル
コール性又は水性の溶液並びに懸濁剤及び乳剤。 有利な適用形式は例えば、活性物質ｌＯＯｒＲｇ〜２ｇ
を含有する錠剤又は活性物質１０＋ｘｇ〜０．２ｇ／液
体を含有する溶液である。 式Ｉの作用物質の１回の用量は例えば次の通りである： ａ）経口医薬形１００１ｍｇ〜３９、有利には２００Ｉ
Ｉｇ〜ｌｇ． ｂ）腸管外医薬形（例えば静脈内、筋肉）１００ｍｓ〜
１２ｇ、有利には２００ｍｇ〜６ｇ。 Ｃ）吸入用の医薬形（溶液又はエーロゾル）１００１１
９　〜１２９、有利には２００ｍｇ〜ｌｇ。 ａ）からＣ）による用量を例えば１日に１から６回、有
利にはｌから４回投与してもよいし、持続注入として例
えばインフソニアーテン（Ｉｎｆｕｓｏｎｉａｔｅｎ）
を用いて投与してもよい。インフソニアーテンとは、溶
解させた作用物質の正確な時間投与のための注入装置で
ある。ヒトにおけるｌ日のＲ一又はＳ−ａ−リポ酸の用
量は例えば、体重１ｋｇ当り７０〜８０ｍｇである；１
回の用量は例えば体重１７２９当り１６〜２０ｍｇであ
り、その際、この用量を有利には１日４回投与する。有
利には１日の用量は４〜６　ｇである：従って、この医
薬はガレヌス調剤中にＲ一又はＳ−σ−リポ酸１−１．
５ｇを含有し、その際この種の用量を有利には４回投与
する。 治療用に、例えば、作用物質５０ｍｇ〜２ｇを含有する
錠剤１〜４錠又は例えば静脈内注射では１日１〜４回作
用物質２００ｒｎｇ〜６ｇを含有する内容１〜５００ｍ
Ｃのアンプル／注射瓶が推奨される。経口投与では１日
の最小用量は例えば３００ｍｇである；経口投与で１日
の最大用量は１２ｇを越えてはならない。 この医薬はヒトの医学で、単独でか又はその他の薬理学
的作用物質との混合物として使用することができる。作
用物質Ｒ一又はＳ−α−リポ酸はその他のレトロウィル
ス、特にＨＩＶに対して作用を有するその他の任意の薬
剤、例えばジデソキシイノシン、ジデソキシシチジンと
しかし特にはσ−インターフェロン及び／又はアジドチ
ミジン（Ａ　Ｚ　Ｔ）と組み合わせることもできる。 −前記用量は、常にＲ一又はＳ一α−リポ酸の遊離酸に
関するものである。これらをその塩の形で使用する場合
には、記載の用量／用量範囲をより高いモル重量に相応
して高めるべきである。 その他のレトロウィルス作用物質（戊分ｂ）と組み合わ
せる場合には、或分ｂとして１種類のみを使用してもよ
いし、しかし２種類又は数種（有利には２種類）の作用
物質を使用することもでき、その際、最後の場合にはこ
こでもこのために記載の用量は、常にその都度存在する
抗レトロウィルス作用物質の合計に関する。 「用量単位」という表現は、常に１日当りに数回投与す
ることのできる１回の用量に関する。用量が酵素単位の
形で記載される場合には、１日全部の用量に該当するも
のであり、その際この種の用量を１回でか又は有利には
１日にわたって分けて（例えば注射の形で）投与する。 酵素単位での用量投与は特にα−インターフェロンに該
当する。 Ｒ一又はＳ一α−リポ酸を戊分ｂ１例えばＡＺＴと組み
合わせるために、両方の或分を各々例えば作用物質の等
モル分に対して１対１００〜１００対１の比で、特に１
対１０〜１０対ｌの比、有利には１対３〜３対ｌの比で
混合することができる。 Ｒ一又はＳ−σ−リポ酸及びσ−インター７エロンの組
合せの場合には、両方の戊分は、例えば次の比であって
よい：Ｒ一又はＳ一σ−リポ酸（１′Ｒ分ａ）５０ＩＩ
＋９〜６ｇ対の一インターフェロン８Ｘｌ０６〜ＩＸ１
０５酵素単位、特に戊分ａ０．５〜３ｇ対α−インター
フェロンｌ〜４Ｘ１０６酵素単位。 Ｒ一又はＳ−σ−リポ酸及びｂ）によるその他の戒分か
ら或る組合せ中で、両方の戊分は混合物として存在する
ことができる。しかし一般に、戒分は相互に別々にガレ
ヌス調剤中に存在し、その際、ここでは、このために公
知のガレヌス調剤が挙げられる：例えば、一方の戒分を
錠剤又は被覆錠剤として、他の戊分を粉末として、両方
を１つのカプセル中に及びその逆；一方の戊分を丸剤の
形で、他を粉末、糖衣錠又は錠剤及びその逆、その際、
両方の形は例えば１つのカプセル中に存在する：又は多
層又は被覆錠剤の形。これに関しては、例えばカール　
トーマ（　Ｋａｒｔ　Ｔｈｏｍａ）　著“アルッナイミ
ッテルスタビリテート（Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｓｔ
ａｂｉｌｉｔａｔ）”　（７ランク７ルト、ｌ９７８午
）例えば２０７頁以降を参照にされたい。 しかし本発明による組合せは、各々両方の一つ一つの作
用物質が完全に相互に分かれた調剤として存在する一つ
の製剤であってもよく、その際、別々にか又は時間的に
段階を分けて投与することができるように、特に成分ｂ
が［しかし両方の或分（成分ａ及びｂ）も］アンプル及
び／又は注射瓶中に含有されている。 この種の完全に別々の調剤が存在する場合には、これは
相互に調和させてあり、各々の作用物質を投与単位中に
、それらが組み合わされた混合物中に存在しうると同じ
量及び相応する重量比で含有する。 分けて使用するための製剤では、両方の組合せ戊分を同
時に投与しないことも可能である。 このような場合には、例えばＲ一又はＳ一α一リポ酸を
持続注入として投与することができ（用量は例えば１日
当り２〜５ｇ）、他の戊分ｂを同時に（用量例えば５０
〜８００ｍｇ又は１〜８Ｘｌ０６酵素単位、有利には筋
肉）か又は持続注入として１日当り、又はＲ一又はＳ−
σ−リポ酸を例えば１日４回投与することができ（１回
の用量例えば０．５〜２ｇ）、かつ他の成分ｂを同時に
（用量例えば５０〜２００ｍｇ又は０．５〜３Ｘｌ０６
酵素単位）投与することができる。次いで、例えば或分
ｂの１〜３のその他の成分ｂ（例えば５０〜２００　Ｉ
＋Ｉｇ又は０．５〜３×１０６酵素単位）を各々６及び
／又は１２時間間隔で行うことができる。 本発明による調剤／製剤は、有利には付加的にビタミン
、特にビタミンＢ１及び／又はビタミンＥを含有するこ
とができる。 レトロウィルス、特にＨＩＶウィルスに起因する病気を
治療するために、相応する医薬を１回又は数回の適用で
体中に３．５〜２００　＋＋ｌｇ／体重ｋ９、有利には
７〜ｌＯＯｍｇ、特に３５〜７０　１１９／体重ｋ９の
作用濃度が存在するような量で投与すべきである。 鎮痛作用のためのＳ一σ−リポ酸の一般的用量範囲とし
ては、例えば下記が挙げられる：ｌ〜ｌ　Ｏ　Ｏ　ｍｙ
／ｋ９経口。 消炎作用のためのＲ−ａ−リポ酸の一般的用量範囲とし
ては、例えば下記が挙げられる：ｌ〜ｌＯＯ＋＋ｌｇ／
ｋｇ経口。 Ｓ−α−リポ酸は、抗痛覚（鎮痛）作用の主作用の他に
、消炎及び細胞保護作用を有するがその程度は僅かであ
る。 Ｒ−α−リポ酸も消炎又は抗関節症作用の主作用他に、
抗痛覚及び細胞保護作用を有するがその程度は僅かであ
る。 ａ−リポ酸の光学異性体は例えば次の試験モデルで良好
な鎮痛、消炎、抗関節症及び細胞保護作用を有する： ＧＹＩＲＥＳその他によるマウスにおけるＭｇＳＯ４一
ライシングー試験［　Ａｒｃｈ．　ｉｎｔ　ｐｈａｒｍ
ａｃｏｄｙｎＬｈｅｒａｐ．第２６７巻、１３１−１４
０頁（１９８４年）］ ＮＥＷＢＯＵＬＤによるラッテにおける補薬一関節炎［
Ｂｒｉｔ．　Ｊ．　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．第２１巻、１
２７−１３６頁（１９６３年）］ ＹＵＯＮＧその他によるＴＰＡ一又はアラキドン酸誘発
マウス耳浮ｔｌｉ　［　Ｊ．　Ｉｎｖｅｓｔ．　Ｄｅｒ
ｍａｔｏｌ．第８０巻、４８〜５２頁（１９８３年）］
ＫＡＬＢＩ｛ＥＮによるラッテ又はニワトリにおけるＮ
ａ−モノヨードアセテートー誘発関節症：“アルスロシ
ス　デホルマンス（Ａｒｔｈｒｏｓｉｓ　ｄｅｆｏｒ−
ｍａｎｓ）　”　　（　Ｅｕｌａｒ−Ｖｅｒｌａｇ，バ
ーセル／スイス１９８２年） ＷＥＩＳＣＨＥＲによるラッテにおけるＴＰＡ一誘発関
節症［エイジエンツ　アンド　アクションズ（Ａｇｅｎ
ｔｓ　ａｎｄ　Ａｃｔｉｏｎｓ）第２３巻、ｌ／２　（
１９８８年）］ ＤＥＬ　ＳＱＬＤＡＴＯによるラッテにおける腸潰瘍形
或［エイジェンツ　アンド　アクションズ第１６巻、３
９３〜３９６頁（１９８５午）］ＷＥＩＳＣＨＥＲその
他によるラッテにおける結腸炎モデル［エイジエンフ　
ァンド　アクションズ第２６巻、ｌ／２、２２２〜２２
３頁（１９８９年）］ ラッチにおけるエタノールーＵｌｋｕｓ−モデル［例え
ば細胞保護作用のための検出］ σ−リポ酸の光学異性体は例えば急性の炎症及び炎症痛
を抑制し、例えば特異的な細胞保護作用を有する。 適応症として例えば下記のものが挙げられる炎症性、変
性関節及び関節外リウマチ病、非リウマチ性炎症及び腫
脹状態、変形性関節炎、軟骨症、動脈周囲炎、炎症及び
非炎症性皮膚疾患、例えば神経皮膚炎及び乾せん、炎症
性及び非炎症性胃腸管の疾患、例えば胃炎、胃潰瘍、回
腸炎、−二指腸炎、空腸炎、結腸炎、糖尿病性、アルコ
ール性肝臓及び***による多発性神経病、肝実質変性
、肝炎、脂肪肝及び脂肪硬変並びに慢性肝臓病、炎症性
呼吸器系病、例えば気管支喘息、類肉腫、ＡＲＤＳ　（
急性呼吸器困難症候群）。 鎮痛又は細胞保護又は消炎作用のだめの本発明による服
用形式のｌ日の用量は、例えばＲ−σ−リポ酸又はＳ−
ａ−リポ酸０−１〜６００ｍｇ、有利には１５〜４００
＋＋ｌｇ及び特に５０〜２００ｍｇからなる。 本発明によれば、α−リポ酸の光学異性体（各々Ｒ一又
はＳ一形）の１日の用量１０〜６０Ｏｍｇ、例えば２５
〜４００＋＋ｌｇ又は１０〜２００肩９を投与する。細
胞゛保護作用並びに疼痛一及び炎症状態の治療のための
１日の最高用量は６００ｍｇを越えてはならない。１日
の用量は全量を１回で投与する形で使用してもよいし、
１日当り１〜６、特にｌ〜４回の部分用量に分けて使用
してもよい。一般に１日当り１〜４回、特に１〜３回の
投与が有利である。 例えば有利なｌ日の用量はＲ一α−リポ酸に関してもＳ
−α−リポ酸に関しても有利には腸管外適用形で８０ｍ
ｇであり、経口適用形では２００１１９である。特に腸
管外適用形の１日の用量は５０ｍｇであり、経口適用形
では１５０ｍｇである。 有利には医薬は経口投与する。 Ｒ−α−リポ酸及びＳ一α−リポ酸は特に溶液の形で、
例えば経口、局所、腸管外（静脈内、関節内、筋肉内、
皮下）、吸入、直腸、経皮又は膣に投与することができ
る。 作用物質としてＲ−α−リポ酸又はＳ−α−リポ酸を含
有する医薬は、例えば錠剤、カプセル、丸剤又は糖衣錠
、顆粒、ペレット、硬膏、溶液又はエマルジョンの形に
調合することができ、その際、作用物質は各々場合によ
り相応する助剤又は賦形剤と組み合わせる。溶液の場合
には、これらはα−リポ酸の光学異性体（各々Ｒ一形又
はＳ一形）０．５〜２０重量％、有利にはｌ−１・Ｏ重
量％を含有する。 α−リポ酸の光学異性体又は治療に使用するこのできる
その塩（各々Ｒ一又はＳ一形）を有する医薬の用量単位
は、例えば下記を含有することができる： ａ）経口医薬形： α−リポ酸の光学異性体１０〜６００ｍｇ、有利には２
０−４００ｍｇ、特に５０−２００ｍｇ。 この用量を例えば１日１〜６回、有利にはｌ〜４回、特
に１〜３回投与することができる。しかし、細胞保護作
用のために及び疼痛一及び炎症状態の治療用に、１日当
り６００ｍｇの全用量を越えてはならない。これと同じ
ことが下記でｂ）からｅ）に記載の医薬形にも当てはま
る。 ｂ）腸管外医薬形（例えば静脈内、筋肉内又は関節内）
： α−リポ酸の光学異性体ｌＯ〜３００＋Ｉｌｇ、有利に
は１５〜２００＋ＩＩｇ、特に２０〜１０Ｃｌｍ９。 この用量を例えば１日１〜６回、有利には１〜４回、特
に１〜３回投与することができる。 Ｃ）皮膚及び粘膜に適用するための医薬形（例えば溶液
、ローション、乳剤、軟膏、硬膏等）： Ｒ一α−リポ酸又はＳ−σ−リポ酸１０〜５００ｍｇ、
有利には４０−２５０ｍｇ、特に５０〜２００＋Ｘ９。 この用量を例えば１日１〜６回、有利には１〜４回、特
にｌ〜３回投与することができる。 ｄ）吸入用の医薬形（溶液又はエーロゾル）：Ｒ一α−
リポ酸又はＳ−σ−リポ酸０．１〜３００ｍｇ、有利に
は０．２５〜１５０ｍｇ、特に０．５〜８０ｍｇ。この
用量を例えば１日１〜６回、有利には１〜４回、特に１
〜３回投与することができる。 溶液を使用する場合には、ａ−リポ酸の光学異性体を有
利には塩の形で使用する。 もちろん、前記用量単位２〜６倍を含有するガレヌス製
剤を製造することもアきる。特に、錠剤又はカプセルは
、２０〜５　０　０　ｒａｙ、丸剤、粉末又は顆粒は２
０〜４００ｍｇ、座薬は２０〜３００＋ＩＩｇのＲ−α
−リポ酸又はＳ一α−リポ酸を含有する。 レトロウィルス（例えばＡＩＤＳ）を撲滅するためＩこ
、ＩＦ３の用量は例えば４〜６ｇである。 従って、相応する医薬は、有利にはＲ−α−リポ酸又は
Ｓ−α−リポ酸を１回の用量（用量単位）中に例えば６
００ＩＩｌｇ〜１　．５ｇの量で含有する。 前記用量は常にσ−リポ酸の遊離光学異性体に関する。 ａ−リポ酸の光学異性体を塩の形で使用する場合には、
記載の用量／用量範囲をより高いモル重量により相応し
て高める必要がある。 Ｒ一α−リポ酸又はＳ一α−リポ酸のマウスにおける急
性毒性（ＬＤ，。ＩＩｌｇ／ｋｇとして表して；方法リ
ッチ７イールド（Ｌｉｔｃｈｆｉｅｌｄ）及びウィルコ
キンン（Ｗｉｌｃｏｘｏｎ）　、Ｊ．　Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌ．　ＥｘｐＴｈｅｒ．第９５巻、９９頁（１９４９
年）】は、例えば経口投与では１　０　０　ｍｇ／　ｂ
ｙより上であるα−リポ酸の光学異性体を動物で使用す
る場合には、特に次の適応が挙げられる：肝臓症、変形
性関節症、関節炎及び皮膚炎。 動物の治療には例えば次の用量（Ｒ一形でもＳ一形でも
）が挙げられる： ネコの治療用には、１回の経口用量は一般に約２〜５０
１１９／体重ｈｇであり、腸管外用量は約０．５〜４０
踵ｇ／体重ｋ９である。 ウマ及び家畜の関節症の治療のためには、１回の経口用
量は一般に約２〜１　０　０　ｍｙ／体重ｋ９であり、
腸管外用量は約０．５〜５０ｍ９７体重ｋｇである。 ａ−リポ酸の光学異性体は製薬的組成物及び製剤を製造
するために好適である。製薬的組戒物又は医薬は、ａ−
リポ酸の光学異性体を作用物質として、場合によりその
他の薬理学的又は製薬的作用物質との混合物として含有
する。医薬の製造は、公知方法で行われ、その際、公知
で常用の製薬的助剤並びにその他の常用の賦形剤及び希
釈剤を使用することができる。この種の賦形剤及び助剤
としては、例えば下記文献で薬学、化粧及び類似分野の
ための助，剤として推奨又は記載されている様な物質が
挙げられる：ウルマンス　エンシク口ペディー　デル　
テヒニツシエン　ヒエミ−（　Ｕｌｌｍａｎｎｓ　Ｅｎ
ｚｙｋｌｏｐａ−ｅｄｉｅ　ｄｅｒ　ｔｅｃｈｎｉｓｃ
ｈｅｎ　Ｃｈｅｍｉｅ）　、第４巻（１９５３午）１〜
３９頁；ジャーナル　オブ　ファーマツォーティカル　
サイエンシズ（　Ｊｏｕｒｎａｌｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃ
ｅｕｔｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）第５２巻（１９６
３午）９ｌ８頁以降、Ｈ．ｖ．チェンシューリンデンワ
ルト（　Ｃｚｅｔｓｃｈ−Ｌｉｎｄｅｎｗａｌｄ）　、
ヒルフシュトッ７エ　ヒュア　ファルマツィーウント　
アングレンツェンデ　ゲビーテ（Ｈｉｌｆ−ｓ−ｓｔｏ
ｆｆｅ　　ｆｕｅｒ　　Ｐｈａｒｍａｚｉｅ　　ｕｎｄ
　　ａｎｇｒｅｎｚｅｎｄｅ　　Ｇｅｂｉｅｔｅ）　；
　７アルマツォーテイッシェ　インドゥストリー（　Ｐ
ｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅ　Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅ）
第２号（　１　９’６　１年）、７２頁以降；Ｈ．Ｐ．
フィードレル（　Ｆｉｅｄｌｅｒ）博士、レキシコン　
デル　ヒルフシュトッフェ　ヒュア　ファルマツィーウ
ント　アングレンツエンデ　ゲビーテ（Ｌｅ−ｘｉｋｏ
ｎ　ｄｅｒ　　Ｈｉｌｆｓｓｔｏｆｆｅ　ｆｕｅｒ　　
Ｐｈａｒｍａｚｉｅｕｎｄａｎｇｒｅｎｚｅｎｄｅ　Ｇ
ｅｂｉａｔｅ）　、Ｃａｎｔｏｒ　ＫＧ，　Ａｕｌｅｎ
ｄｏｒＬ　ビュッテンベルク（１９８９午）。 Ｒ一又はＳ−α−リポ酸の製薬的及びガレヌス処理は、
常用の標準方法により行われる。例えば、Ｒ一又はＳ−
ａ−リポ酸及び助剤又は賦形剤を撹はんするか又は均質
化することにより（例えば常用の混合装置を用いて）よ
く混合し、その際、一般に温度２０〜５０℃、有利には
２０〜４０℃で、特に室温で操作する。その他は下記の
規格を参照にされたい：　ＳｕｃｋｅｒｓＦｕｃｈｓ、
Ｓｐｅｉｓｅｒ　、Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅ　
Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅ　，Ｔｈｉｅｍｅ　−　Ｖｅｒ
ｌａｇシュッッッガルト（１９７８年）。 Ｒ一又はＳ一σ−リポ酸又は医薬の適用は、皮膚又は粘
膜又は体内に、例えば、経口、腸内、肺、鼻、舌、静脈
内、動脈内、心臓内、筋内、腹腔内、皮内、皮下に行う
ことができる。 腸管外調剤形には特に無菌又は滅菌製剤が該当する。 Ｒ一又はＳ−α−リポ酸をその塩の形で使用する場合に
は、造塩剤を過剰に使用することもできる。即ち、等モ
ルより多い量で使用することができる。 賦形剤及び助剤の例は、ゼラチン、天然糖、例えばシヨ
糖又は乳糖、レシチン、ペクチン、澱粉（例えばトウモ
ロコシ澱粉又はアミローゼ）、シクロデキストリン及び
シクロデキストリン誘導体、デキストラン、ポリビニル
ビロリドン、ポリビニルアセテート、アラビャゴム、ア
ルギン酸、チロース（　Ｔｙｌｏｓｅ）　、滑石、石松
子、珪Ｍ（例えばコロイド状）、セルロース、セルロー
ス誘導体（例えば、セルロースーヒドロキシ基が部分的
に低級不飽和脂肪族アルコール及び／又は低級飽和脂肪
族オキシアルコールでエーテル化されているセルロース
エーテル、例えばメチル才キシプロビルセルロース、メ
チルセルロース、ヒドロキシブ口ピルメチルセルロース
、ヒドロキシプ口ビルメチルセルロース７タレート）；
脂肪酸並びに、特に飽和（例えばステアリン酸の）、Ｃ
［子１２〜２２個を有する脂肪酸のマグネシウムー　カ
ルシウムー又はアルミニウム塩、乳化剤、油及び脂肪、
特に植物性（例えば落下生油、ひまし油、オリーブ油ゴ
マ油、綿実油、とうもろこし油、小麦胚芽油、ヒマワリ
油、タラ肝油、各々水素添加されたものも）；グリセリ
ンエステル及び飽和脂肪酸Ｃ　Ｉ２８　２４０　２〜Ｃ
　１８Ｈ　３６０　２からのポリグリセリンエステル及
びその混合物、その際、グリセリンーヒドロキシ基は完
全にか又は部分的にエステル化されている（例えば、七
ノー　ジー及びトリグリセリド）；製薬的に認容性のｌ
価又は多価のアルコール及びポリグリコール、例えばポ
リエチレングリコール（分子量範囲、例えば３００〜ｌ
　５　０　０”）並びにその誘導体、ポリエチレンオキ
シド、脂肪族飽和又は不飽和脂肪酸（Ｃ原子２〜２２個
、特に１０〜ｌ８個）の１価の脂肪族アルコール（Ｃ原
子２０個まで）又は多価アルコール、例えばグリコール
、グリセリン、ジエチレングリコーノレ、べ冫タエリス
リット、ソルビット、マンニット等とのエステル（これ
は場合によりエーテル化されていてもよい）、クエン酸
の第一アルコールとのエステル、酢酸、尿素、安息香酸
ベンジル、ジオキソラン、グリセリンホノレマーレ、テ
トラヒド口フルフリールアルコール、０１〜Ｃ１２−ア
ルコールを有するポリグリコールエーテル、ジメチルア
セトアミド、ラクトアミド、ラクテート、炭酸エチル、
シリコーン（特に中粘度のポリジメチルシロキサン）、
炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、燐酸カルシウム、燐
酸ナトリウム、炭酸マグ不シウム等である。 その他の助剤としては、分解を起こす物質（いわゆる砕
解剤）も挙げられる：例えば、交叉架橋ポリビニルピロ
リドン、ナトリウムカルポキシメチル澱粉、ナトリウム
力ルポキシメチルセルロース又は微品性セルロース。同
様に公知被膜剤を使用することもできる。この種のもの
としては、例えば次のものが挙げられる：アクリル酸及
び／又はメタクリル酸及び／又はそのエステルから戊る
重合体並びに共重合体；僅かな含分のアンモニウム基を
有するアクリル酸一及びメタクリル酸のエステルから或
る共重合体［ヮえばオードゥジッ｝　（　Ｅｕｄｒａｇ
ｉｔ■２，）］、アクリル酸一及びメタクリル酸エステ
ル及びトリメチノレアンモニウムメタクリレートから或
る．　　■ 共重合体（例えばオードラシット　ＲＬ）　　；ボリ酢
酸ビニル：脂肪：油、ワックス、脂肪アルコール；ヒド
ロキシプロビルメチルセルロースフタレート又はーアセ
テートスクシネート；セルロースーアセトフタレート澱
粉−アセトフタレート並びにポリビニルアセテートフタ
レート；カルポキシメチルセルロース；メチルセルロー
スフタレート、メチルセルローススクシネート−フタレ
ートスクシネート並びにメチルセルロース−７タル酸半
エステル：ゼイン；エチルセルロース並びにエチルセル
ローススクシネート：シエラック、グルテン；エチルカ
ルボキシエチルセルロース；エタクリレート−無水マレ
イン酸一共重合体；無水マレイン酸−ビニルメチルエー
テルー共重合体；スチレンーマレイン酸一共重合体；２
−エチルーヘキシルーアクリレートマレイン酸アンヒド
リド；クロトン酸一酢酸ビニルー共重合体；グルタミン
酸／グルタミン酸エステルー共重合体；カルポキシメチ
ルエチルーセルロースグリセリンモノオクタノエート：
セルロースアセテートスクシネート；ポリアルニギン。 被膜物質用の可塑剤としては、次のものが挙げられる： クエン酸一及び酒石酸エステル（アセチルトリエチルシ
トレート、アセチルトリプチルートリエチルーシトレー
ト）；グリセリン及びグリセリンエステル（グリセリン
ジアセテート、一トリアセテート、アセチル化モノグリ
セリドひまし油）；フタル酸エステル（ジブチルージア
ミルー　ジエチルー　ジメチルー　ジブロピル−７タレ
ート）、ジー（２−メトキシー又は２−エトキシエチル
）−７タレート、エチルフタリルグリコレート、プチル
フタリルエチルグリコレート及びプチルグリコレート；
アルコール（プロピレングリコール、種々の鎖長のポリ
エチレングリコール）、アジペート（ジエチルーアジペ
ート、ジー（２−メトキシー又は２−エトキシエチル）
一アジペート）；ベンゾフェノン；ジェチルー及びジブ
チルセバセートジブチルスクシネート、ジブチルタルト
レート：ジエチレングリコールジプロビオネート：エチ
レングリコールジアセテート、一ジブチレート、一ジプ
ロビオネート；トリブチルホスフェート、トリブチリン
：ポリエチレングリコールソルビタンモノオレエート（
ポリソルベート、例えばＰｏｌｙｓｏｒｂａｔ　８　０
　）　；ソルビタンモノオレエート。 溶液及び懸濁液を製造するために、例えば水又は生理的
に認容性の有機溶剤が挙げられる；例えば、アルコール
（エタノール、プロバノール、インプロパノール、１．
２−プロピレングリコール、ポリグリコール及びその誘
導体、脂肪アルコール、グリセリンの部分エステル）、
油（例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油、偏桃油、ひ
まわり油、大豆油、ひまし油、牛足油）、バラフィン、
ジメチノレスルホキシト、トリグリセリド等。 注射可能な溶液又は懸濁液を得るためには、例えば非毒
性の腸管外認容性の希釈剤又は溶剤が使用される：例え
ば、水、１．３−ブタンジオール、エタノール、１．２
−プロピレングリコール、ポリグリコール（水との混合
物で）、グリセロール、リンゲル溶液、等張食塩水又は
合或の七ノー又はジグリセリドを包含する硬化油又は脂
肪酸、例えばオレイン酸。 製剤を製造するために、公知の常用の溶解助剤又は乳化
剤を使用することができる。溶解助剤及び乳化剤として
は、例えば次のものが挙げられる：ボリビニノレビロリ
ドン、ソノレビタンＢ旨肪酸エステル、例えばソルビタ
ントリオレエート、リン脂質、例えばレシチン、アカシ
ア、トラガント、ポリオキシエチル化ソルビタンモノオ
レエート及びソルビタンのその他のエトキシル化脂肪酸
エステル、ポリオキシエチル化脂肪、ポリオキシエチル
化オレオトリグリセリド、リノール化オレオトリグリセ
リド、脂肪アルコールのポリエチレンオキシドー縮合生
戊物、アルキルフェノール又は脂肪酸又はｌ−メチル−
３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリドンー（２）
。その際、ポリエチル化とは、該当物質が、その重合度
が一般に２〜４０及び特にｌＯ〜２０であるポリオキシ
エチレン鎖を有することを意味する。この種のポリオキ
シエチレン化物質は、例えばヒドロキシル基含有の化合
物（例えば七ノー又はジグリセリド又は不飽和化合物、
例えばオレイン酸基を含有するようなもの）をエチレン
オキシドと反応させることによって得ることができる（
例えば、グリセリドｌモル当りエチレンオキシド４０モ
ノレ）。 オレオトリグリセリドの例は、オリーブ油、落花生油、
ひまし油、ごま油、綿実油、とうもろこし油である。 ここでも、Ｈ．Ｐ．フィードレル（　Ｆｉｅｄｌｅｒ）
　博士著“レキシコンデル　ヒルフシュトツフエ　ヒュ
ア　ファルマツィー　ウント　アングレンツエンデ　ゲ
ビーテ”１９１−１９５頁（１９７ｌ午）を参照にされ
たい。 更に保存剤、安定化剤、緩衝物質、矯味剤、甘味剤、色
料、酸化防止剤及び錯化剤等の添加も可能である。 錯化剤としては、例えば次のものが挙げられる：キレー
ト化剤、例えばエチレンジアミノ一四酢酸、ニトリロ三
酢酸、ジエチレントリアミン五酢酸並びにその塩。 更に、錯化剤としては、Ｒ一又はＳ一α−リポ酸を中空
体中に封入するようなものが挙げられる。このための例
は、尿素、チオ尿素、シクロデキストリン、アミロース
である。場合により、作用物質分子を安定化するために
、生理的に認容性の塩基又は緩衝剤を用いてｐＨ範囲を
約６〜９に調整する。一般に、できる限り中性から弱塩
基性（ｐＨ８までの）のｐＨ値が有利である。 酸化防止剤としては、例えば亜硫酸ナトリウム、亜硫酸
水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビ
ン酸、アスコルビンパルミテート、一ミリステート、一
ステアレート、没食子酸、没食子酸一アルキルエステル
、プチルヒドロキシアニソール、ノルジヒドログアヤレ
−トＭ、｝．＝＋フェロール並びにシネルギスト（Ｓｙ
ｎｅｒｇｉｓｔ　：重金属を錯化により結合する物質、
例えばレシチン、アスコルビン酸、燐酸、エチレンジア
ミノテトラ酢酸、クエン酸、酒石酸）を使用する。シネ
ルギストの添加は酸化防止剤の酸化防止作用を著しく高
める。 保存剤としては、例えばソルビン酸、ｐ−ヒドロキン安
息香酸エステル（例えば低級アルキルエステル）、安息
香酸、安息香酸ナトリウムトリクロルイソブチルアルコ
ール、フェノール、クレゾール、ペンズエトニウムクロ
リド、クロルヘキシジン及びホルマリン誘導体が挙げら
れる。 本明細書中に記載の試験方法を簡単に説明する： ランダルーセリットー試験（ラッテにおける炎症痛） ランダル及びセリットーの方法［Ｌ．Ｏ．−ｙ冫ダル及
びＪ．セリットー著、Ａｒｃｈ．　ｉｎｔ．　Ｐｈ−ａ
ｒｍａｃｏｄｙｎ　．第１１１巻、４０９−４１８頁（
１９５７年）］に基づき、ラッチの右後足裏（旧ｎｔｅ
ｒｐｆｏｔｅ　ｓｕｂｐｌａｎｔａｒ）に２０％の（脱
塩水中の）褐色酵母懸濁液を注入する。２１７２時間後
、試験物質を投与し、３０分後、痛覚限界値を市販のア
ルゲジーメーター（　Ａｌｇｅｓｉｅｍｅｔｅｒ）を用
いて炎症を起こした足に対する圧力（９）として測定す
る。基準として、足を引き抜き及び／又は実験者の手か
ら逃れでる動物の拒絶反応が該当する。未処理対照群に
対する痛覚限界値の高まりから、物質の作用を測定する
。実験経過は、最初の方法とは、物質を浮腫後２１７２
時間後に初めて及びこれと同時には投与しないというこ
とによって、相違する。このようにして、浮腫発現を可
能な消炎作用により抑制し、痛覚脱失が重複するか又は
偽装されることを阻止すべきである。 ＨＤ，．は一次回帰法により測定する。その際ＨＤ，。 は計算上の５０％鎮痛作用があるｍｇ／ｋｇにおける用
量である。 マウスにおける酢酸一試験（ライジングー試験）方法＝ コスターその他による酢酸試験［Ｆｅｄ．　Ｐｒｏｃ．
第ｌ８巻、４１２頁（１９５９午）］では痛覚刺激をｌ
％の酢酸の腹腔内注射により起こす。 疼痛反応は、酢酸注射後不規則な長時間の時間間隔で止
まる、動物の特異的な伸び［“身もだえ症候群（　Ｗｒ
ｉｔｈｉｎｇ　ｓｙｎｄｒｏｍｅ）　″］　として現れ
る。未処理対照群に対す伸び運動の頻度の、用量に依存
した抑制を鎮痛作用として％で表す。評価はＥＤ，。の
測定により実施する（線形回帰法）。ＥＤ．。は“身も
だえ症候群”の５０％の抑制が存在するような用量ｍｙ
／　７２９である。 酢酸試験は強力な中枢作用性の鎮痛薬だけでなく、主と
して抹消作用性の鎮痛薬一解熱剤及び消炎作用を有する
薬剤、例えばフェニルブタゾン、インドメタシン等の作
用によっても実証可能であることにより卓越している。 それによって、鎮痛薬の抹消戊分への実験における作用
が示唆される。 消炎作用に対するカラゲーニン浮腫一試験試験はメルス
ドルフ（　Ｍｏｅｒｓｄｏｒｆ）及び共同研究者の方法
［Ａｒｃｈ．　ｉｎｔ．　Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ．第
ｌ９２巻、ｉｌｌ−１２７頁（１９７１午）］によりラ
ッテの足のカラゲーニンー浮腫に対して行う。消炎作用
は例えば、浮腫抑制を未処理対照群に対する％で記載す
る。実験では全て経口又は腹腔内に投与する。物質は炎
症発現後１時間後に経口又は腹腔内に投与する。Ｅ　Ｄ
　ｓ。は足浮腫の５０％抑制が存在する用量（　ｍｙ／
　ｋｙ）である。 ［実施例］ 例 例ｌ：Ｓ一又はＲ−α−リポ酸を有する錠剤Ｓ−ａ−リ
ポ酸２５０　ｇを微品性セルロース７５０ｇと均一に磨
砕する。混合物をふるいにかけた後、澱粉（澱粉１５０
０／コロルコン）２５０ｇ、乳糖７３２．５ｇ、ステア
リン酸マグネシウム１５ｇ及び高分散二酸化珪素２．５
　ｇを混合し、混合物を重量４００．０１１１９の錠剤
に圧縮成形する。 錠剤はＳ−α−リポ酸５０ｍｇを含有する。 Ｓ一σ−リポ酸２５０　ｇの代わりに同量のＲ一α−リ
ポ酸を使用すると、同様にしてＲ−α−リポＭ　５　０
　１９を有する錠剤を製造することができる。 場合により、錠剤は常用の方法により胃液で可溶性であ
るか又は胃液で浸透性の被覆を具備することができる。 例２：２ｍＱ中にトロメタモール塩としてＳ一又はＲα
−リポ酸を有するアンプル Ｓ一α−リポ酸２５０　９をトロメタモール［２−アミ
ノー２−（ヒドロキシメチル）−１．３−プロパンジオ
ール１３５２．３９と一緒番こ注射用の水９ａ及び１．
２−プロピレングリコール２００　ｇから或る混合物中
に撹はん下で溶かす。溶液を注射用水で補充して１（Ｍ
ｌにし、引き続き、ガラス繊維前７イルターを有する孔
寸法０．２μｍの膜濾過器により濾過する。濾液を無菌
条件下で滅菌２ｒａＱアンプル中に２ＴＩＮＱ充填する
。 アンプル１個は注射溶液２ｍＱ中にトロメタモール塩と
してＳ−ａ−リポ酸５０１ｍｇを含有する同様にして、
Ｓ一σ−リポ酸２５０ｇの代わりに同量のＲ−ａ−リポ
酸を使用すると、Ｒ−σ−リポ酸を有するアングルを製
造することができる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、作用物質としてＲ−α−リポ酸又はその製薬的に使
   用可能な塩を含有することを特徴とする、細胞保護作用
   を有する疼痛及び炎症性疾患及び／又はレトロウィルス
   に起因する病気の治療用医薬。 ２、Ｒ−α−リポ酸又はＳ−α−リポ酸を常用の製薬的
   賦形剤、助剤及び／又は希釈剤と一緒に含有することを
   特徴とする、請求項１に記載の医薬。 ３、作用物質としてＲ−α−リポ酸又はＳ−α−リポ酸
   を含有する溶液、安定化剤及び／又は溶解助剤を含有す
   ることを特徴とする、請求項２に記載の医薬。 ４、安定化剤又は溶解助剤として下記物質：ヒドロキシ
   ル基１、２又は３個を有する脂 肪族Ｃ＿２〜Ｃ＿４−アルコール、分子量２００〜６０
   ０を有するポリエチレングリコール；常用の生理的に認
   容性の有機アミド、天然のα−アミノ酸、脂肪族アミン
   、ヒドロキシエチルテオフィリン、トロメタモール、ジ
   エチレングリコールモノメチルエーテルを使用すること
   を特徴とする、請求項３に記載の医薬。 ５、Ｒ−α−リポ酸又はＳ−α−リポ酸が各々０．１ｍ
   ｇ〜６ｇの量で存在することを特徴とする、前記請求項
   のいずれかに記載の医薬。 ６、鎮痛、消炎並びに細胞保護作用を有することを特徴
   とする、前記請求項のいずれかに記載の医薬。 ７、レトロウィルスの撲滅に好適であることを特徴とす
   る、前記請求項のいずれかに記載の医薬。 ８、Ｒ−α−リポ酸又はＳ−α−リポ酸又はその製薬的
   に使用可能な塩を常用の製薬的賦形剤及び／又は希釈剤
   又はその他の助剤と一緒に製剤に加工するか又は治療に
   使用可能な形にすることを特徴とする、医薬の製法。 ９、Ｒ−α−リポ酸又はＳ−α−リポ酸又はその製薬的
   に使用可能な塩を、常用の製薬的賦形剤及び／又は希釈
   剤又はその他の助剤と一緒に、温度０〜１２０℃で混合
   するか又は均質化し、場合によりこうして得られた混合
   物を、投与単位中にα−リポ酸の光学異性体又はα−リ
   ポ酸の光学的異性体の製薬的に使用可能な塩を０．１〜
   ６ｇを含有する製剤を製造するために、相応する大きさ
   の中空セルに注ぐか、錠剤に圧縮成形するか又は相応す
   る大きさのカプセルに充填するか又は顆粒状にし、次い
   で場合によりその他の助剤の添加下で錠剤に圧縮成形す
   るか又はカプセル中に充填することを特徴とする、医薬
   の製法。 １０、Ｒ−α−リポ酸又はＳ−α−リポ酸又はその製薬
   的に使用可能な塩を次の物質：澱粉、シクロデキストリ
   ン、尿素、セルロース、乳糖、ホルマリン−カゼイン、
   変性澱粉、ステアリン酸マグネシウム、燐酸水素カルシ
   ウム、珪酸、滑石：と混合し、得られた混合物を場合に
   より成分として少なくともゼラチン、澱粉、ポリビニル
   ピロリドン、ビニルピロリドン−酢酸ビニル−共重合体
   及び／又はポリオキシエチレンソルビタンモノオレエー
   トを含有する水溶液と一緒に顆粒状にし、顆粒を場合に
   より一種又は数種の前記助剤と均質化し、混合物を錠剤
   に圧縮成形するか又はカプセル中に充填し、その際、錠
   剤又はカプセルが投与単位中にＲ−α−リポ酸又はＳ−
   α−リポ酸又はその塩を各々０．１ｍｇ〜６ｇ含有する
   ことを特徴とする、医薬の製法。 １１、Ｒ−α−リポ酸又はＳ−α−リポ酸又はその製薬
   的に使用可能な塩を、温度２０〜１２０℃で０．００１
   〜１重量部（Ｒ−又はＳ−α−リポ酸の１重量部に対し
   て）の酸化防止剤の存在でか又はそれなしに及び／又は
   一種又は数種の乳化剤及び／又は錯化剤の存在でか又は
   それなしに、下記物質：水、グリセリン、パラフィン、
   ワセリン、Ｃ原子１２〜２５個を有する脂肪族アルコー
   ル、Ｃ原子１５〜２０個を有する脂肪族モノカルボン酸
   、ソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレンポ
   リオール脂肪族エステル、１価又は多価の低分子脂肪族
   アルコール、脂肪酸グリセリド、ワックス、シリコーン
   、ポリエチレングリコール、ポリエチレノキシド：少な
   くとも１種類と均質化するか又は乳化させることを特徴
   とする、医薬の製法。 １２、Ｒ−α−リポ酸又はＳ−α−リポ酸又はその製薬
   的に使用可能な塩を、温度２０〜１００℃で０．００１
   〜１重量部（Ｒ−又はＳ−α−リポ酸１重量部に対して
   ）の酸化防止剤の存在でか又はそれなしに並びに錯化剤
   及び／又は乳化剤の存在でか又はそれなしに水、生理的
   に無害のアルコール、油又はジメチルスルホキシド又は
   その混合物中に溶かし、こうして得られた溶液を場合に
   より、最終溶液、最終懸濁液又は乳液が作用物質Ｒ−α
   −リポ酸又はＳ−α−リポ酸０．５〜２０重量％を含有
   するような量の水、アルコール、ジメチルスルホキシド
   又は油を加えることを特徴とする、医薬の製法。