KR20140020840A - 허혈성 손상을 치료하기 위한 리포일 화합물 및 이의 용도 - Google Patents

허혈성 손상을 치료하기 위한 리포일 화합물 및 이의 용도 Download PDF

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KR20140020840A
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알렉산더 비. 바구이시
레이니에 비우웨스
랄프 카사레
스티븐 에이. 케이트
알란 에스. 라더
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이쉐믹스 엘엘씨
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Abstract

본 발명은 다양한 구체예에서, 화학식 (I)로 표현된 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭, 및 상기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 허혈 또는 허혈-재관류 손상을 치료하기 위해 화학식 (I) 및 (Ia)의 화합물 또는 화학식 (I) 및 (Ia)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭을 포함하는 조성물을 이용하는 방법이 또한 기재된다.

Description

허혈성 손상을 치료하기 위한 리포일 화합물 및 이의 용도{LIPOYL COMPOUNDS AND THEIR USE FOR TREATING ISCHEMIC INJURY}
관련 출원
본 출원은 2010년 11월 18일 출원된 미국 가특허출원 제61/415,240호; 2010년 11월 18일 출원된 미국 가특허출원 제61/415,241호; 2011년 4월 22일 출원된 미국 가특허출원 제61/478,310호; 및 2011년 6월 24일 출원된 미국 가특허출원 제61/500,974호의 이익을 주장한다. 상기 출원의 전체 내용은 본원에 참조로서 포함된다.
발명의 배경
관상동맥심질환은 전 세계적인 사망 및 상해의 가장 중요한 원인이다. 급성 심근경색증 (MI) 이후에, 혈류의 조기 복구는 MI의 크기를 줄이는 가장 효과적인 전략이다. 역설적으로, 감소된 흐름에 이환된 심장 영역에 혈류를 복구시키는 것은 그 자체로 유해할 수 있다. 이것이 소위 재관류 손상이며, 일부 추정에 따르면, MI의 최종 크기의 50%까지에 대한 원인일 수 있다 (Yellon D. M., Hausenloy D. J., Myocardial reperfusion injury. New England Journal of Medicine 2007, 357:1121). MI의 최종 크기는 궁극적으로 심장이 심장 발작 이후에 얼마나 잘 기능할 수 있을지를 결정한다.
심근 허혈-재관류 손상은 허혈 에피소드 후에 관상 혈류의 복구에 의해 야기된 손상과 합쳐진 허혈성 손상에 의해 야기된 심근 손상으로서 정의된다. 허혈-재관류 손상은 허혈 사건 동안 칼슘 이온의 유입 및 산소의 고갈 이후에, 재관류 동안 재산소화 및 반응성 산소 종의 생성에 의해 매개된다 (Piper, H. M., Abdallah, C., Schafer, C., The first minutes of reperfusion: a window of opportunity for cardioprotection. Annals of Thoracic Surgery 2003, 75:644; Yellon, D. M., Hausenloy, D. J., Myocardial reperfusion injury. New England Journal of Medicine 2007, 357:1121). 칼슘의 유입 및 자유 라디칼의 증가는 세포 사멸, 또는 프로그래밍된 세포 사멸을 촉발시키는 것으로 가정된다 (Chen, X., Zhang, X., Hubo, H., et al., Ca2 + influx-induced sarcoplasmic reticulum Ca2 + overload causes mitochondrial-dependent cell death in ventricular myocytes. Circ Res 2005, 97:1009; Lopes-Neblina, F., Toledo, A.H., Toledu-Pereyra, L.H. Molecular biology of apoptosis in ischemia and reperfusion. J Invest Surg 2005, 18:335). 그러나, 칼슘의 유입을 차단하는 길항제 또는 반응성 산소 종의 스캐빈저로 급성 심근경색증 환자를 치료하는 것은 실망스러운 임상 결과를 산출하였다 (Yellon, D. M., Hausenloy, D. J., Myocardial reperfusion injury. New England Journal of Medicine 2007, 357:1121).
허혈-재관류 손상을 감소시키는 또 다른 전략은 허혈 전처치(ischemic preconditioning)라고 불린다. 허혈 이후 재관류의 짧은 반복적인 운동은 허혈의 지속 운동(prolonged bout)에 견디도록 심근을 조절할 것이다 (Otani, H., Ischemic preconditioning: From molecule mechanisms to therapeutic opportunities. Antioxidants & Redox Signaling, 2008, 10:207). 그러나, 고의로 폐색시킨 환자의 관상 동맥은 과도한 위험과 관련되어 바람직하지 않다.
따라서, 심혈관 질환 및 그 밖의 병상에서 초래된 허혈 및 허혈-재관류 손상의 치료를 위한 신규하고도 더욱 효과적인 요법 및 치료제가 상당히 필요하다.
발명의 개요
본원에 기재된 본 발명은 심근 허혈을 포함하는 허혈, 허혈성 손상 및 허혈-재관류 손상을 치료할 필요를 다룬다. 특히, 본 발명은 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭을 포함하는 조성물, 및 허혈, 허혈성 손상, 허혈-재관류 손상, 및 관련 병상을 치료하기 위해 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭을 사용하는 방법에 관한 것이다.
(S)-리포일 입체이성질체(들) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭으로부터 실질적으로 분리된 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭은 하기 화학식 (I)로 표현된다:
Figure pct00001
상기 식에서, R은 (C1-C18)알킬, (C6-C18)아릴 또는 (C6-C18)아릴(C1-C18)알킬이고, -CO2H, -SO3H, -PO3H2, -OSO3H, -OPO3H2, -B(OH)2 및 -NHOH로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 산성 치환기로 치환되며, 여기서 (C6-C18)아릴 또는 (C6-C18)아릴(C1-C18)알킬의 아릴은 히드록시, 할로, (C1-C3)알킬, 할로(C1-C3)알킬, 시아노, 니트로, (C1-C3)알콕시 및 티오(C1-C3)알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 추가로 치환되거나 치환되지 않으며;
R'은 수소 또는 (C1-C18)알킬이고, 여기서 (C1-C18)알킬은 -CO2H, -SO3H, -PO3H2, -OSO3H, -OPO3H2, -B(OH)2 및 -NHOH로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 산성 치환기로 치환되거나 치환되지 않으며;
X는 부재하거나 아미노산이고, 여기서 아미노산은
Figure pct00002
와 아미드 결합을 형성하도록 배향되며, 단, 화학식 (I)의 화합물은 N-(R)-리포일-글루타밀알라닌, N-(R)-리포일-아미노에틸포스폰산, 또는 (R)-5-(5-(1,2-디티올란-3-일)펜탄아미도)-2-히드록시벤조산이 아니다.
본 발명은 또한 유효량의 하기 화학식 (Ia)로 표현된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭을 이를 필요로 하는 피검체에게 투여하는 것을 포함하는, 피검체에서 허혈성 손상 또는 허혈-재관류 손상을 치료하는 방법을 제공한다:
Figure pct00003
상기 식에서, R은 (C1-C18)알킬, (C6-C18)아릴 또는 (C6-C18)아릴(C1-C18)알킬이고, -CO2H, -SO3H, -PO3H2, -OSO3H, -OPO3H2, -B(OH)2 및 -NHOH로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 산성 치환기로 치환되며, 여기서 (C6-C18)아릴 또는 (C6-C18)아릴(C1-C18)알킬의 아릴은 히드록시, 할로, (C1-C3)알킬, 할로(C1-C3)알킬, 시아노, 니트로, (C1-C3)알콕시 및 티오(C1-C3)알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 추가로 치환되거나 치환되지 않으며;
R'은 수소 또는 (C1-C18)알킬이고, 여기서 (C1-C18)알킬은 -CO2H, -SO3H, -PO3H2, -OSO3H, -OPO3H2, -B(OH)2 및 -NHOH로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 산성 치환기로 치환되거나 치환되지 않으며;
X는 부재하거나 아미노산이고, 여기서 아미노산은
Figure pct00004
와 아미드 결합을 형성하도록 배향되며, 단, 화학식 (Ia)의 화합물은 N-리포일-글루타밀알라닌, N-리포일-아스파르틸글리신, N-리포일-글루타밀글리신 또는 5-(5-(1,2-디티올란-3-일)펜탄아미도)-2-히드록시벤조산이 아니다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 유효량의 화학식 (I) 및/또는 (Ia)로 표현된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭을 피검체에게 투여하는 것을 포함하는, 피검체에서 세포 사멸을 억제하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 유효량의 화학식 (I) 및/또는 (Ia)로 표현된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭을, 허혈을 겪었거나 과도하거나 원치않는 세포 사멸을 초래하는 그 밖의 병상 또는 질병을 경험한 세포, 조직 또는 기관에 투여하는 것을 포함하는, 상기 세포, 조직 또는 기관에서 세포 사멸을 억제하는 방법에 관한 것이다.
또한 피검체에서 허혈성 손상 또는 허혈-재관류 손상을 치료하기 위한 화학식 (I) 및/또는 (Ia)로 표현된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭의 용도가 본 발명에 포함된다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 피검체에서 세포 사멸을 억제하기 위한 화학식 (I) 및/또는 (Ia)로 표현된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 피검체에서 허혈성 손상 또는 허혈-재관류 손상을 치료하는 약제를 제조하기 위한 화학식 (I) 및/또는 (Ia)로 표현된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭의 용도를 포함한다.
본 발명은 또한 피검체에서 세포 사멸을 억제하는 약제를 제조하기 위한 화학식 (I) 및/또는 (Ia)로 표현된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭의 용도를 포함한다.
본 발명의 화합물 (본원에서 "기재된 화합물"로도 지칭됨), 조성물 및 방법은 허혈 및 허혈-재관류 손상을 포함하는 허혈성 손상으로부터 초래된 조직 손상을 치료하는데 효과적이다.
발명의 상세한 설명
정의
기재된 화합물은 달리 명시되지 않는 한 다양한 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. "입체이성질체"는 이들의 공간 배열만이 상이한 화합물이다. "거울상이성질체"는 가장 일반적으로 이들이 카이랄 중심으로서 작용하는 비대칭적으로 치환된 탄소 원자를 함유함에 기인한, 포갤 수 없는 서로의 거울상인 입체이성질체의 쌍이다.
"부분입체이성질체"는 가장 일반적으로 이들이 2개 이상의 비대칭적으로 치환된 탄소 원자를 함유함에 기인한 거울상과 관련이 없는 입체이성질체이다. "R" 및 "S"는 하나 이상의 카이랄 탄소 원자 주위에 치환기의 배치를 나타낸다.
본원에서 사용된 "라세미체" 또는 "라세믹 혼합물"은 화합물의 등몰량의 2개의 거울상이성질체를 함유하는 혼합물을 지칭한다. 그러한 혼합물은 광학 활성을 나타낸다 (즉, 이들은 편광면을 회전시키지 않는다).
거울상이성질체 과량 (ee) 퍼센트는 각각의 거울상이성질체의 몰 분획간의 절대차에 100%를 곱한 것으로서 정의되며 하기 방정식으로 표현될 수 있다:
Figure pct00005
상기 식에서 R 및 S는 R + S = 1이 되도록 하는 혼합물 중 각각의 거울상이성질체의 개별적인 분획을 나타낸다. 단일 거울상이성질체가 구조에 의해 명명되거나 묘사될 때, 묘사되거나 명명된 거울상이성질체는 적어도 또는 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90%, 약 95%, 약 98%, 약 99% 또는 약 99.9%의 ee로 존재한다.
부분입체이성질체 과량 (de) 퍼센트는 각각의 부분입체이성질체의 몰 분획간의 절대차에 100%를 곱한 것으로서 정의되며 하기 방정식으로 표현될 수 있다:
Figure pct00006
상기 식에서 D1 및 (D2 + D3 + D4…)는 D1 + (D2 + D3 + D4…) = 1이 되도록 하는 혼합물 중 각각의 부분입체이성질체의 개별적인 분획을 나타낸다. 단일 부분입체이성질체가 구조에 의해 명명되거나 묘사될 때, 묘사되거나 명명된 부분입체이성질체는 적어도 또는 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90%, 약 95%, 약 98%, 약 99% 또는 약 99.9%의 de로 존재한다.
기재된 화합물이 입체화학을 나타내지 않는 구조에 의해 묘사되거나 명명되고 화합물이 하나의 카이랄 중심을 지닐 때, 그 명칭 또는 구조는 상응하는 광학 이성질체로부터 실질적으로 분리된 화합물의 하나의 거울상이성질체, 화합물의 라세믹 혼합물 및 하나의 거울상이성질체의 상응하는 광학 이성질체에 비해 하나의 거울상이성질체가 풍부한 혼합물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
기재된 화합물이 입체화학을 나타내지 않는 구조에 의해 묘사되거나 명명되고 화합물이 2개 이상의 카이랄 중심을 지닐 때, 그 명칭 또는 구조는 다른 부분입체이성질체로부터 실질적으로 분리된 부분입체이성질체, 다른 부분입체이성질체 쌍으로부터 실질적으로 분리된 부분입체이성질체의 쌍, 부분입체이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체 쌍의 혼합물, 하나의 부분입체이성질체가 다른 부분입체이성질체(들)에 비해 풍부한 부분입체이성질체의 혼합물 및 하나의 부분입체이성질체 쌍이 다른 부분입체이성질체 쌍(들)에 비해 풍부한 부분입체이성질체 쌍의 혼합물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
"(R)-리포일"은 리포일 모이어티에서의 입체중심이 (R) 배치로 존재하는 리포일 모이어티를 함유하는 화합물을 지칭한다. (R)-리포일 모이어티는 다음과 같이 묘사된다:
Figure pct00007
.
(R)-리포일 화합물의 예는 다음과 같이 도시된다:
Figure pct00008
.
"(S)-리포일"은 리포일 모이어티에서의 입체중심이 (S) 배치로 존재하는 리포일 모이어티를 함유하는 화합물을 지칭한다. (S)-리포일 모이어티는 다음과 같이 묘사된다:
Figure pct00009
.
(S)-리포일 화합물의 예는 다음과 같이 도시된다:
Figure pct00010
.
"알킬"은 명시된 수의 탄소 원자를 지니는 포화된 지방족 분지형 또는 직쇄 일가 탄화수소 라디칼을 의미한다. 따라서, "(C1-C6)알킬"은 선형 또는 분지형 배열로 1-6개의 탄소 원자를 지니는 라디칼을 의미한다. "(C1-C6)알킬"은 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, t-부틸, 2차-부틸, 펜틸 및 헥실을 포함한다. 전형적으로, 알킬은 1 내지 20개, 1 내지 15개, 1 내지 10개, 1 내지 5개 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 지닌다.
알킬기의 하나 이상의 수소 원자는 치환기로 대체될 수 있다. 적합한 치환기는 히드록시, 티오, 할로, 할로(C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시 및 티오(C1-C3)알킬을 포함한다. 바람직한 알킬 치환기는 히드록시 및 할로를 포함한다. 알킬은 또한 -CO2H, -SO3H, -PO3H2, -OSO3H, -OPO3H2, -B(OH)2 및 -NHOH로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 산성 치환기로 치환될 수 있다.
용어 "알콕시"는 -O-알킬을 의미하고, 여기서 알킬은 상기 정의된 바와 같다.
용어 "할로겐"은 F, Cl, Br 또는 I를 의미한다.
용어 "아릴"은 카르보사이클릭 방향족 고리를 의미한다. "(C6-C14)아릴"은 페닐, 나프틸, 인데닐, 및 안트라세닐을 포함한다. 전형적으로, 아릴은 6 내지 20개, 6 내지 14개, 6 내지 10개, 6 내지 9개, 또는 6개의 탄소 원자를 지닌다.
본원에서 사용된 대로, "실질적으로 분리된" 또는 "실질적으로 순수한"은 묘사되거나 명명된 화합물의 ee 또는 de가 약 50% 이상인 것을 의미한다. 예를 들어, "실질적으로 분리된" 또는 "실질적으로 순수한"은 묘사되거나 명명된 거울상이성질체의 ee 또는 de가 적어도 또는 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90%, 약 95%, 약 98%, 약 99% 또는 약 99.9%임을 의미할 수 있다. 한 구체예에서, 실질적으로 분리되거나 실질적으로 순수하다는 것은 묘사되거나 명명된 화합물의 ee 또는 de가 적어도 또는 약 75%임을 의미한다. 특수한 구체예에서, 실질적으로 분리되었다는 것은 묘사되거나 명명된 화합물의 ee 또는 de가 적어도 또는 약 90%임을 의미한다. 보다 특수한 구체예에서, 실질적으로 분리되었다는 것은 묘사되거나 명명된 화합물의 ee 또는 de가 적어도 또는 약 95%임을 의미한다. 보다 특수한 구체예에서, 실질적으로 분리되었다는 것은 묘사되거나 명명된 화합물의 ee 또는 de가 적어도 또는 약 99%임을 의미한다. 또 다른 특수한 구체예에서, 실질적으로 분리되었다는 것은 묘사되거나 명명된 화합물의 ee 또는 de가 적어도 또는 약 99.9%임을 의미한다.
본원에서 사용된 대로, 용어 "아미노산"은 아민기, 카르복실산기 및 상이한 아미노산들 간에 변화되는 측쇄를 함유하는 분자를 의미하고 천연 발생 아미노산 및 비천연 발생 아미노산 둘 모두를 포함한다. 한 구체예에서, "아미노산"은 천연 발생 아미노산을 지칭하기 위해 이용된다.
본원에서 사용된 대로, 용어 "천연 발생 아미노산"은 화학식 NH2-CHR-COOH로 표현되는 화합물을 의미하고, 여기서 R은 하기 표에서 열거되거나 명명된 아미노산과 같은 천연 발생 아미노산의 측쇄이다. "천연 발생 아미노산"은 D- 및 L-배치 둘 모두를 포함한다. 아미노산이 입체화학을 나타내지 않는 구조에 의해 묘사되거나 명명되고 하나 이상의 카이랄 중심을 지닐 때, 그 명칭 또는 구조는 하나의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체가 다른 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체(들)에 비해 풍부한, 다른 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로부터 실질적으로 분리된 단일 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체(들)의 라세믹 또는 부분입체이성질체 혼합물 및 상응하는 광학 이성질체 또는 다른 부분입체이성질체(들)에 비해 하나의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체가 풍부한 혼합물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
일반적인 천연 발생 아미노산의 표
Figure pct00011
"비천연 아미노산"은 핵산 코돈이 없는 아미노산을 의미한다. 비천연 아미노산의 예는 비천연 측쇄를 지니는 천연 α-아미노산 (예컨대, 표 2에서 기재 6 및 7); β-아미노산 (예컨대, β-알라닌); γ-아미노산 (예컨대, γ-아미노부티르산)을 포함한다.
본원에서 사용된 대로, "유효량"은 투여 조건하에 이를 필요로 하는 피검체에서 요망되는 치료적 또는 예방적 효과를 달성하기에 충분한 양, 예컨대, 예를 들어 피검체에서 허혈 및 허혈-재관류 손상을 억제 (예컨대, 예방, 지연)하기에 충분한 양 (예컨대, 피검체에서 하나 이상의 이환된 세포의 세포 사멸을 억제함에 의해)이다. 요법의 유효성은 당업자에게 공지된 적합한 방법에 의해 측정될 수 있다. 유효량은 피검체에서 치료하고자 하는 질병 또는 질환 (예컨대, 허혈 또는 허혈-재관류 손상)의 개시를 막거나, 증상을 완화시키거나, 진행을 중단시키는 화합물 (예컨대, 화학식 (I) 및/또는 (Ia)의 화합물)의 임의의 양을 포함한다.
용어 "치료하는"은 치료하고자 하는 질병 또는 질환의 개시를 막거나, 증상을 완화시키거나, 진행을 중단시키기에 충분한 유효량의 화합물 (예컨대, 화학식 (I) 및/또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭)을 이를 필요로 하는 피검체에게 투여하는 것으로서 정의된다.
본원에서 사용된 대로, 용어 "피검체"는 포유동물을 지칭한다. 바람직한 구체예에서, 피검체는 인간이다.
본 발명의 화합물
본 발명은 한 구체예에서 화학식 (I) 및/또는 (Ia)로 표현되는 화합물에 관한 것이다.
R은 (C1-C18)알킬, (C6-C18)아릴 또는 (C6-C18)아릴(C1-C18)알킬이고, -CO2H, -SO3H, -PO3H2, -OSO3H, -OPO3H2, -B(OH)2 및 -NHOH로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 산성 치환기로 치환되며, 여기서 (C6-C18)아릴 또는 (C6-C18)아릴(C1-C18)알킬의 아릴은 히드록시, 할로, (C1-C3)알킬, 할로(C1-C3)알킬, 시아노, 니트로, (C1-C3)알콕시 및 티오(C1-C3)알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 추가로 치환되거나 치환되지 않는다.
한 구체예에서, R은 (C1-C18)알킬이다. 또 다른 구체예에서, R은 (C1-C3)알킬이다. 추가의 구체예에서, R은 (C3)알킬이다. 추가의 구체예에서, R은 (C2)알킬이다. 대안적으로, R은 (C1)알킬이다.
또 다른 구체예에서, R은 (C6-C18)아릴이다. 추가의 구체예에서, R은 (C6)아릴이다.
또 다른 구체예에서, R은 (C6-C18)아릴(C1-C18)알킬이다. 추가의 구체예에서, R은 (C6)아릴(C1-C3)알킬이다. 대안적으로, R은 (C6)아릴(C1-C2)알킬이다.
또 다른 구체예에서, R은 (C6)아릴(C2)알킬이다. 추가의 구체예에서, R은 (C6)아릴(C1)알킬이다.
적어도 하나의 산성 치환기는 -CO2H, -SO3H, -PO3H2, -OSO3H, -OPO3H2, -B(OH)2 및 -NHOH로 구성된 군으로부터 선택된다. 한 구체예에서, 적어도 하나의 산성 치환기는 -CO2H, -SO3H, -PO3H2, -OSO3H 및 -OPO3H2로 구성된 군으로부터 선택된다.
R은 -CO2H, -SO3H, -PO3H2, -OSO3H, -OPO3H2, -B(OH)2 및 -NHOH로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 산성 치환기로 치환된다. 한 구체예에서, R은 1, 2 또는 3개의 산성 치환기로 치환된다. 추가의 구체예에서, R은 1개 또는 2개의 산성 치환기로 치환된다.
아릴은 히드록시, 할로, (C1-C3)알킬, 할로(C1-C3)알킬, 시아노, 니트로, (C1-C3)알콕시 및 티오(C1-C3)알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 추가로 치환되거나 치환되지 않는다. 한 구체예에서, 아릴은 1, 2 또는 3개의 치환기로 추가로 치환된다. 또 다른 구체예에서, 아릴은 하나의 치환기로 치환된다. 대안적으로, 아릴은 치환되지 않는다. 추가의 구체예에서, 아릴은 히드록실 및 할로로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 추가로 치환된다.
R'은 수소 또는 (C1-C18)알킬이고, 여기서 상기 (C1-C18)알킬은 -CO2H, -SO3H, -PO3H2, -OSO3H, -OPO3H2, -B(OH)2 및 -NHOH로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 산성 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다. 한 구체예에서, R'는 수소이다.
한 구체예에서, R'는 (C1-C18)알킬이다. 또 다른 구체예에서, R'는 (C1-C3)알킬이다. 추가의 구체예에서, R'는 (C3)알킬이다. 추가의 구체예에서, R'는 (C2)알킬이다. 대안적으로, R'는 (C1)알킬이다.
R'는 -CO2H, -SO3H, -PO3H2, -OSO3H, -OPO3H2, -B(OH)2 및 -NHOH로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 산성 치환기로 치환된다. 한 구체예에서, R'는 1, 2 또는 3개의 산성 치환기로 치환된다. 또 다른 구체예에서, R'는 1개 또는 2개의 산성 치환기로 치환된다. 추가의 구체예에서, R'는 하나의 산성 치환기로 치환된다. 대안적으로, R'는 치환되지 않는다.
X는 부재하거나 아미노산이고, 여기서 아미노산은
Figure pct00012
와 아미드 결합을 형성하도록 배향된다. 예를 들어, N-리포일-글루타밀알라닌에서의 모이어티는 하기 화학식에 도시된 대로 배향된다:
Figure pct00013
.
한 구체예에서, X는 존재하지 않는다. 대안적으로 X는 아미노산이다. 추가의 구체예에서, X는 천연 발생 아미노산이다. 추가의 구체예에서, X는 아스파르트산, 티로신, 글루탐산 또는 알라닌이다.
화학식 (I) 및/또는 (Ia)의 화합물은 N-(R)-리포일-글루타밀알라닌, N-리포일-아스파르틸글리신, N-리포일-글루타밀글리신, N-(R)-리포일-아미노에틸포스폰산, 또는 (R)-5-(5-(1,2-디티올란-3-일)펜탄아미도)-2-히드록시벤조산이 아니다.
화학식 (I) 및/또는 (Ia)의 화합물은 N-리포일-글루타밀알라닌, N-리포일-아스파르틸글리신, N-리포일-글루타밀글리신, N-리포일-글루타민, N-리포일-글리신 또는 5-(5-(1,2-디티올란-3-일)펜탄아미도)-2-히드록시벤조산이 아니다.
또한, 특수한 구체예에서, 화학식 (I) 및/또는 (Ia)의 화합물은 N-리포일-아스파르틸알라닌이 아니다.
첫 번째 특수한 구체예에서, 화합물은 화학식 (I) 및/또는 (Ia)로 표현되며, 변수들의 값 및 대안적인 값은 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 첫 번째 특수한 구체예의 제 1 양태에서, 화학식 (I) 또는 (Ia)로 표현된 화합물의 (R)-리포일 입체이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭은 (S)-리포일 입체이성질체(들) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭으로부터 실질적으로 분리된다. 나머지 변수들에 대한 값 및 대안적인 값은 화학식 (I) 또는 (Ia) 또는 첫 번째 특수한 구체예에서 상기 기재된 바와 같다.
본 발명의 첫 번째 특수한 구체예의 제 2 양태에서, R'는 H이다. 나머지 변수들에 대한 값 및 대안적인 값은 화학식 (I) 또는 (Ia) 또는 첫 번째 특수한 구체예 또는 이의 제 1 양태에서 상기 기재된 바와 같다.
본 발명의 첫 번째 특수한 구체예의 제 3 양태에서, R'는 H이고 X는 천연 발생 아미노산이다. 나머지 변수들에 대한 값 및 대안적인 값은 화학식 (I) 또는 (Ia) 또는 첫 번째 특수한 구체예 또는 이의 제 1 및 제 2 양태에서 상기 기재된 바와 같다.
본 발명의 첫 번째 특수한 구체예의 제 4 양태에서, R 및 R'는 각각 -CO2H, -SO3H, -PO3H2, -OSO3H 및 -OPO3H2로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 산성 치환기로 치환된 (C1-C3)알킬이다. 나머지 변수들에 대한 값 및 대안적인 값은 화학식 (I) 또는 (Ia) 또는 첫 번째 특수한 구체예 또는 이의 제 1 내지 제 3 양태에서 상기 기재된 바와 같다.
본 발명의 첫 번째 특수한 구체예의 제 5 양태에서, R'는 H이고 X는 존재하지 않는다. 나머지 변수들에 대한 값 및 대안적인 값은 화학식 (I) 또는 (Ia) 또는 첫 번째 특수한 구체예 또는 이의 제 1 내지 제 4 양태에서 상기 기재된 바와 같다.
본 발명의 첫 번째 특수한 구체예의 제 6 양태에서, R은 -CO2H, -SO3H, -PO3H2, -OSO3H 및 -OPO3H2로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 산성 치환기로 치환된 (C1-C3)알킬이다. 나머지 변수들에 대한 값 및 대안적인 값은 화학식 (I) 또는 (Ia) 또는 첫 번째 특수한 구체예 또는 이의 제 1 내지 제 5 양태에서 상기 기재된 바와 같다.
본 발명의 첫 번째 특수한 구체예의 제 7 양태에서, R은 -CO2H, -SO3H, -PO3H2, -OSO3H 및 -OPO3H2로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 산성 치환기로 치환된 (C6)아릴(C1-C3)알킬이다. 나머지 변수들에 대한 값 및 대안적인 값은 화학식 (I) 또는 (Ia) 또는 첫 번째 특수한 구체예 또는 이의 제 1 내지 제 6 양태에서 상기 기재된 바와 같다.
본 발명의 첫 번째 특수한 구체예의 제 8 양태에서, R은 -CO2H, -SO3H, -PO3H2, -OSO3H 및 -OPO3H2로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 산성 치환기로 치환된 (C2)알킬이다. 나머지 변수들에 대한 값 및 대안적인 값은 화학식 (I) 또는 (Ia) 또는 첫 번째 특수한 구체예 또는 이의 제 1 내지 제 7 양태에서 상기 기재된 바와 같다.
본 발명의 첫 번째 특수한 구체예의 제 9 양태에서, R은 -CO2H, -SO3H, -PO3H2, -OSO3H 및 -OPO3H2로부터 선택되는 하나의 산성 치환기로 치환된 (C6)아릴이다. 나머지 변수들에 대한 값 및 대안적인 값은 화학식 (I) 또는 (Ia) 또는 첫 번째 특수한 구체예 또는 이의 제 1 내지 제 8 양태에서 상기 기재된 바와 같다.
본 발명의 첫 번째 특수한 구체예의 제 10 양태에서, 화학식 (I) 및/또는 (Ia)로 표현된 화합물은 N-리포일-글루타밀알라닌, N-리포일-아스파르틸글리신, N-리포일-글루타밀글리신 또는 5-(5-(1,2-디티올란-3-일)펜탄아미도)-2-히드록시벤조산이 아니다. 나머지 변수들에 대한 값 및 대안적인 값은 화학식 (I) 또는 (Ia) 또는 첫 번째 특수한 구체예 또는 이의 제 1 내지 제 9 양태에서 상기 기재된 바와 같다.
본 발명의 첫 번째 특수한 구체예의 제 11 양태에서, 화학식 (I) 및/또는 (Ia)로 표현된 화합물은 N-리포일-글루타밀알라닌, N-리포일-아스파르틸글리신, N-리포일-글루타밀글리신, N-리포일-글루탐산, N-리포일-아스파르트산, N-리포일-글리신 또는 5-(5-(1,2-디티올란-3-일)펜탄아미도)-2-히드록시벤조산이 아니다. 나머지 변수들에 대한 값 및 대안적인 값은 화학식 (I) 또는 (Ia) 또는 첫 번째 특수한 구체예 또는 이의 제 1 내지 제 10 양태에서 상기 기재된 바와 같다.
본 발명의 첫 번째 특수한 구체예의 제 12 양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 N-(R)-리포일-글루타밀알라닌, N-(R)-리포일-아스파르틸글리신, N-(R)-리포일-아미노에틸포스폰산, 또는 (R)-5-(5-(1,2-디티올란-3-일)펜탄아미도)-2-히드록시벤조산이 아니다. 나머지 변수들에 대한 값 및 대안적인 값은 화학식 (I) 또는 (Ia) 또는 첫 번째 특수한 구체예 또는 이의 제 1 내지 제 11 양태에서 상기 기재된 바와 같다.
본 발명의 첫 번째 특수한 구체예의 제 13 양태에서, 화합물은 화학식 (I)로 표현되며, 값 및 대안적인 값은 화학식 (I) 또는 (Ia) 또는 첫 번째 특수한 구체예 또는 이의 제 1 내지 제 12 양태에서 상기 기재된 바와 같다.
본 발명의 첫 번째 특수한 구체예의 제 14 양태에서, 화합물은 화학식 (Ia)로 표현되며, 값 및 대안적인 값은 화학식 (I) 또는 (Ia) 또는 첫 번째 특수한 구체예 또는 이의 제 1 내지 제 13 양태에서 상기 기재된 바와 같다.
두 번째 특수한 구체예에서, 화합물은 하기 화학식들 중 하나로 표현된다:
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
나머지 변수들에 대한 값 및 대안적인 값은 화학식 (I) 또는 (Ia) 또는 첫 번째 특수한 구체예 또는 이의 양태들에서 상기 기재된 바와 같다.
본 발명의 두 번째 특수한 구체예의 제 1 양태에서, 화학식 (I) 또는 (Ia)로 표현된 화합물의 (R)-리포일 입체이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭은 (S)-리포일 입체이성질체(들) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭으로부터 실질적으로 분리된다. 나머지 변수들에 대한 값 및 대안적인 값은 화학식 (Ia), 첫 번째 특수한 구체예 또는 이의 양태들, 또는 두 번째 특수한 구체예에서 상기 기재된 바와 같다.
본 발명은 또한 본 발명에 기재된 화합물의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 알칼리 금속염을 형성하고 유리 염기의 부가염을 형성하는데 일반적으로 사용되는 염들을 포함한다. 염이 약제학적으로 허용되는 경우, 염의 특성은 중요하지 않다.
본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 염기 부가염을 포함한다. 본 발명의 화합물의 적합한 약제학적으로 허용되는 염기 부가염은 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 포타슘, 소듐 및 아연으로부터 제조된 금속염 또는 N,N'-디벤질에틸렌-디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, N-메틸글루카민, 리신 및 프로카인으로부터 제조된 유기염을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다. 이러한 염들은 모두, 예를 들어 표 1-5의 화합물을 적절한 산 또는 염기로 처리함에 의해 본 발명의 상응하는 화합물로부터 통상적인 수단에 의해 제조될 수 있다.
한 구체예에서, 약제학적으로 허용되는 염은 일가 또는 이가 양이온을 포함한다. 본원에서 사용된 대로, "양이온"은 양성 전하를 지니는 원자 또는 분자를 지칭한다. 양이온은, 예를 들어 금속 또는 아민일 수 있다. 특정 구체예에서, 양이온은 금속 양이온, 예컨대 소듐 양이온이다.
본원에서 사용된 대로, "아민 염"은 양자화된 아미노기를 함유하는 양이온에 관한 것이다. 아민 염은 리신 염과 같은 아미노산 염을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 양이온은 아민이고 약제학적으로 허용되는 염은 아민 염이다. 특정 구체예에서, 약제학적으로 허용되는 염은 리신을 포함한다.
염은 카이랄일 수 있다. 기재된 염이 하나 이상의 카이랄 중심을 갖고 입체화학을 나타내지 않는 구조에 의해 묘사되거나 명명될 때, 그 명칭 또는 구조는 상응하는 입체이성질체(들) 또는 거울상이성질체가 없는 화합물의 하나의 입체이성질체 또는 거울상이성질체, 화합물의 라세믹 혼합물, 또는 하나의 입체이성질체의 상응하는 입체이성질체(들) 또는 거울상이성질체에 비해 하나의 입체이성질체 또는 거울상이성질체가 풍부한 혼합물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명은 또한 본 발명에 기재된 화합물의 약제학적으로 허용되는 프로드럭에 관한 것이다.
한 구체예에서, 본 발명은 화학식 (I) 및/또는 (Ia)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 각각의 산성 작용기 (예컨대, -COOH, -SO3H, -OSO3H, -PO(OH)2, -OPO(OH)2)의 수소는 가수분해가능한 기로 임의로 그리고 독립적으로 대체된다. 본 발명은 또한 상기 가수분해가능한 기를 포함하는 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
본원에서 사용된 대로, 용어 "가수분해가능한 기"는 본 발명의 분자에 존재하는 경우, 가수분해시 카르복실산 또는 그의 염을 생성하는 모이어티를 말한다. 가수분해는, 예를 들어 생리적 환경 (예컨대, 혈액, 대사적으로 활성인 조직, 예를 들어 간, 신장, 폐, 뇌)에서 산성 또는 염기성 조건 하에 자발적으로 일어날 수 있거나, 효소(들) (예컨대, 에스테라제, 펩티다제, 하이드롤라제, 옥시다제, 데하이드로게나제, 리아제 또는 라이가제)에 의해 촉매화될 수 있다. 가수분해가능한 기는 본 발명의 화합물에 대해 생체내에서 유리한 특성, 예를 들어 개선된 수용해성, 혈액 중에서의 개선된 순환 반감기, 개선된 흡수, 개선된 작용 지속시간, 또는 개선된 작용 개시를 부여할 수 있다.
한 구체예에서, 가수분해가능한 기는 화합물의 생물학적 활성을 파괴하지 않는다. 대안적인 구체예에서, 가수분해가능한 기를 갖는 화합물은 생물학적으로 불활성일 수 있지만, 생체내에서 생물학적으로 활성인 화합물로 전환될 수 있다.
가수분해가능한 기를 포함하는 본 발명의 화합물은 프로드럭으로서 작용할 수 있다. 본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "프로드럭"은 생물학적 조건 하에서 가수분해되거나, 산화되거나, 대사되거나 또는 달리 반응하여 본 발명의 화합물을 제공할 수 있는 화합물을 의미한다. 프로드럭은 생물학적 조건 하에서 상기 반응시 활성이 될 수 있거나, 또는 그의 미반응된 형태로 활성을 가질 수 있다. 프로드럭은 생리적 조건 하에서 (예컨대, 가수분해가능한 기의 존재로 인해) 감소된 대사를 겪을 수 있으며, 그럼으로써 (예컨대, 혈액 중에서) 프로드럭의 개선된 순환 반감기로 이어질 수 있다. 프로드럭은 전형적으로 문헌[Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery (1995) 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff ed., 5th Ed)]에 기재된 것들과 같은 널리 공지된 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
한 구체예에서, 가수분해가능한 기는 (C1-C10)알킬, (C2-C10)알케닐, (C2-C10)알키닐, (C1-C10)알콕시(C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시(C1-C10)알콕시(C1-C10)알킬, 아릴 및 아릴(C1-C10)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 각각은 할로, 니트로, 시아노, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, 디(C1-C6)알킬아미노, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알콕시, 모르폴리노, 페닐, 및 벤질로 구성된 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다.
또 다른 구체예에서, 가수분해가능한 기는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2차-부틸, 이소부틸, 3차-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 알릴, 에톡시메틸, 메톡시에틸, 메톡시에톡시메틸, 메톡시에톡시에틸, 벤질, 펜타플루오로페닐, 2-N-(모르폴리노)에틸, 디메틸아미노에틸 및 파라-메톡시벤질로 구성된 군으로부터 선택된다.
방법
또 다른 구체예에서, 본 발명은 유효량의 화학식 (I) 및/또는 (Ia)의 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭을 이를 필요로 하는 피검체에게 투여하는 것을 포함하는, 피검체에서 허혈 또는 허혈-재관류 손상을 치료하는 방법에 관한 것이고, 단, 화학식 (I)의 화합물은 N-(R)-리포일-글루타밀알라닌, N-(R)-리포일-아미노에틸포스폰산, 또는 (R)-5-(5-(1,2-디티올란-3-일)펜탄아미도)-2-히드록시벤조산이 아니고 화학식 (Ia)의 화합물은 N-리포일-글루타밀알라닌, N-리포일-아스파르틸글리신, N-리포일-글루타밀글리신 또는 5-(5-(1,2-디티올란-3-일)펜탄아미도)-2-히드록시벤조산이 아니다. 일부 구체예에서, 약제학적으로 허용되는 염은 리신 염이다. 한 구체예에서, 염은 L-리신 염이다. 특정 구체예에서, 허혈 또는 허혈-재관류 손상은 심근 허혈 또는 허혈-재관류 손상이다. 또 다른 구체예에서, 화합물은 본 발명의 하나 이상의 화합물을 포함하는 조성물로서 투여된다.
본원에서 사용된 대로, "허혈에서 비롯된 손상", "허혈에 의해 야기된 손상" 및 "허혈성 손상"은 허혈, 또는 (예컨대, 차단된 동맥으로 인한) 불충분한 혈액 공급, 및 이에 따라 불충분한 산소 공급에 의해 야기되는 세포, 조직 또는 기관에 대한 손상을 말하며, 이 손상은 조직 또는 기관의 손상 또는 기능장애로 이어진다 (문헌[Piper, H. M., Abdallah, C., Schafer, C., Annals of Thoracic Surgery 2003, 75:644]; 문헌[Yellon, D. M., Hausenloy, D. J., New England Journal of Medicine 2007, 357:1121]). 허혈에서 비롯된 손상은 다양한 조직 및 기관을 이환시킬 수 있다. 그러한 손상은 본 발명의 화합물 및 방법에 의해 치료될 수 있으며, 그러한 손상에는 예를 들어 심혈관 허혈, 뇌혈관 허혈, 신장 허혈, 간 허혈, 허혈성 심근병증, 피부 허혈, 장관 허혈, 장 허혈, 위 허혈, 폐 허혈, 췌장 허혈, 골격근 허혈, 복근 허혈, 사지 허혈, 허혈성 결장염, 장간막 허혈 및 무증후성 허혈에 의해 야기되는 손상이 포함된다. 따라서, 허혈에서 비롯된 손상은, 예를 들어 심장, 신장, 간, 뇌, 근육, 장, 위, 폐 또는 피부를 이환시킬 수 있다.
특정 구체예에서, 허혈에서 비롯된 손상은 심근 허혈의 결과이다. 심근 허혈로부터 발생되는 손상은, 예를 들어 피검체에서의 심근 경색 (예컨대, 급성 심근 경색)으로부터 비롯될 수 있다.
또 다른 구체예에서, 허혈에서 비롯된 손상은 피검체에서 뇌 허혈 (예컨대, 뇌졸중)로부터 비롯된 손상이다.
또 다른 구체예에서, 허혈에서 비롯된 손상은 신장 허혈로부터 비롯된 손상이다. 신장 허혈로부터 비롯된 손상은, 예를 들어 일반적으로 피검체에서 혈관의 기능 수축 또는 실제 폐색 (예컨대, 급성 신경색증)으로 인한 신장 또는 신장단위 중 하나 또는 둘 모두에서의 혈액의 결핍으로부터 초래될 수 있다.
또 다른 구체예에서, 허혈에서 비롯된 손상은 허혈-재관류 손상이다. 본원에서 사용된 대로, 용어 "허혈-재관류 손상"은 허혈성 사건으로 인한 혈류 결핍을 이미 경험한 조직 또는 기관 부위로의 혈류의 복구로부터 발생되는 손상을 말한다. 재관류와 관련된 산화적 스트레스는 이환된 조직 또는 기관에 손상을 야기시킬 수 있다. 허혈-재관류 손상은 생화학적으로 허혈 사건 동안의 산소의 고갈 이후에, 재산소화 및 이에 수반되는 재관류 동안의 반응성 산소 종의 발생을 특징으로 한다 (문헌[Piper, H. M., Abdallah, C., Schafer, C., Annals of Thoracic Surgery 2003, 75:644]; 문헌[Yellon, D. M., Hausenloy, D. J., New England Journal of Medicine 2007, 357:1121]).
허혈-재관류 손상은 예를 들어 자연적 사건 (예컨대, 심근 경색 후의 혈류의 복구), 외상, 또는 혈액 공급 감소를 겪었던 조직 또는 기관에 혈류를 복구시키는 하나 이상의 외과적 시술 또는 다른 치료적 개입(therapeutic intervention)에 의해 야기될 수 있다. 그러한 외과적 시술에는 예를 들어 관상동맥 우회로 조성술, 관상 동맥 형성술, 기관 이식 수술 등이 포함된다. 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물 및 방법은 허혈 또는 허혈-재관류 손상에 의해 야기되는 수술전후 심장 손상(peri-operative cardiac damage)을 치료하는 데 유용하다.
치료적 개입, 예를 들어 외과적 시술에 의해 야기되는 허혈성 손상 및 허혈-재관류 손상의 치료를 위해서는, 본 발명의 화합물이 치료적 개입 (예컨대, 심장 수술, 기관 이식) 전에 치료를 받고 있는 피검체에게 투여되는 것이 바람직하다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 치료를 받고 있는 피검체에게, 예를 들어 치료적 개입 약 1시간 전, 약 2시간 전, 약 3시간 전, 약 4시간 전, 약 5시간 전, 약 12시간 전, 약 24시간 전, 또는 약 48시간 전에 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 치료를 받고 있는 피검체에게, 예를 들어 치료적 개입 약 5분 전, 약 10분 전, 약 15분 전, 약 20분 전, 약 30분 전 또는 약 45분 전에 투여될 수 있다.
대안적으로 또는 추가적으로, 본 발명의 화합물은 치료적 개입시에 또는 그 도중에 치료를 받고 있는 피검체에게 투여될 수 있다. 예를 들어, 화합물은 치료적 개입 과정 동안에 일정한 간격 (예컨대, 15분 간격)으로 1회 이상 투여될 수 있다. 대안적으로, 화합물은 치료적 개입의 지속시간 내내 연속해서 투여될 수 있다.
게다가, 본 발명의 화합물은 치료를 받고 있는 피검체에게 치료적 개입 후에 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 치료를 받고 있는 피검체에게, 예를 들어 치료적 개입 약 1시간 후, 약 2시간 후, 약 3시간 후, 약 4시간 후, 약 5시간 후, 약 12시간 후, 약 24시간 후, 또는 약 48시간 후에 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 치료를 받고 있는 피검체에게, 예를 들어 치료적 개입 약 5분 후, 약 10분 후, 약 15분 후, 약 20분 후, 약 30분 후 또는 약 45분 후에 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 치료적 개입 전에 생체외 세포, 조직 또는 기관(예컨대, 이식 시술에서 사용되는 조직, 기관 이식술에서 사용되는 기관)에 대한 허혈 또는 허혈-재관류 손상을 억제하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 기관을 숙주 개체에 이식하기 전에 (예컨대, 멸균 환경 내에서 기관의 저장 또는 수송 동안), 기관은 본 발명의 화합물과 접촉되어 (예컨대, 본 발명의 화합물을 포함하는 용액 중에 입욕되어) 허혈 또는 허혈-재관류 손상을 억제할 수 있다.
본원에 기재된 바와 같이, 허혈에서 비롯된 병상, 및 허혈 또는 허혈-재관류에 의해 야기되는 손상은 이환된 세포, 조직 또는 기관에서 세포 사멸 (예컨대, 아폽토틱 세포 사멸)을 유도할 수 있으며, 이는 손상 및 기능장애로 이어진다. 따라서, 본 발명의 화합물은 또한 과도하거나 원하지 않는 세포 사멸로 이어지는 허혈 또는 다른 병상 또는 장애를 경험한 세포, 조직 또는 기관 (예컨대, 이식 조직 또는 기관, 또는 개체 내의 세포, 조직 또는 기관)에서의 세포 사멸을 억제하는 방법에 있어서 유용성을 갖는다. 상기 방법은 유효량의 화학식 (I) 및/또는 (Ia)의 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭을 이를 필요로 하는 세포, 조직 또는 기관과 접촉시키거나, 이를 필요로 하는 피검체에게 투여하는 것을 포함한다.
한 구체예에서, 본 발명은 유효량의 화학식 (I) 또는 (Ia)로 표현된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭을 피검체에게 투여하는 것을 포함하는, 피검체에서 세포 사멸 (예컨대, 아폽토틱 세포 사멸)을 억제하는 방법에 관한 것이다.
세포 사멸을 평가하는 방법은 당 분야에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 세포 사멸을 가시화하기 위한 (예컨대, 크로마틴 응축 및 세포질 수축과 같은, 세포 사멸과 관련된 형태학상 변화를 검출함에 의해) 현미경 분석 (예컨대, 광학현미경, 전자 현미경, 공초점 현미경, 레이저-스캐닝 현미경)이 세포 사멸을 연구하는데 통상적으로 이용된다.
아가로스 겔에서의 DNA 단편화 연구가 또한 아폽토틱 세포 사멸을 나타내는 것으로 고려된다. 다수의 기법이 단편을 표지화하고 이에 따라 아폽토틱 세포의 비율을 정량하기 위해 DNA 단편화를 이용한다. 각각의 DNA 단편은 3'-OH 말단 부분을 지닌다. 이러한 말단 단편은 다양한 방식으로 표지화될 수 있어서 (예를 들어, 변형된 말단 데옥시뉴클레오티딜 트랜스퍼라제의 도움을 받아) 표지화 속도는 DNA 단편화의 정도에 비례한다.
특히, TdT-매개된 dUTP Nick-말단 표지화, 또는 TUNEL은 아폽토틱 과정에서 거의 최종 단계에 일어나는, 단편화 DNA를 검출하는 기법이다. 아폽토틱 세포의 단편화된 DNA는 효소 말단 데옥시뉴클레오티딜 트랜스퍼라제 (TdT)를 이용하여 DNA 말단의 3'-OH 측에 플루오레세인-dUTP를 혼입시킬 수 있고, 이는 TUNEL 검정의 원리를 이용하여 중합성 테일을 형성한다. 그 후 표지화된 DNA는 형광 현미경에 의해 직접 가시화되거나 유세포 계수법에 의해 정량될 수 있다.
일부 현행 기법은 아폽토틱 세포에서 초기에 발생하는 막 인지질에서의 변화를 이용한다. 아폽토틱 세포에 의해 외부 환경에 노출된 음으로 하전된 막 인지질은 형광색소-컨쥬게이션된 분자로 표지되고, 형광 세포의 백분율은 용이하게 정량될 수 있다.
아폽토시스는 또한 형광-컨쥬게이션된 아넥신(Annexin) V를 이용하여 검출될 수 있다. 아넥신 V는 음으로 하전된 인지질에 우선적으로 결합하는 항응고 단백질이다. 아폽토틱 과정에서의 초기 단계는 포스파티딜세린 (PS)을 세포질 막의 외엽상에 노출시키는 막 인지질 비대칭의 붕괴이다. 형광 컨쥬게이션된 아넥신 V를 이용하여 살아 있는 무손상 세포상에서 포스파티딜세린의 이러한 외부화를 검출할 수 있다. 프로피듐 아이오다이드는 괴사 세포를 검출하기 위해 종종 제 2 형광색소로서 조합된다. 아폽토시스의 유도는 프로카스파제-3 단백질분해 절단을 발생시켜 활성 18 kDa 카스파제-3 단편을 생성하고, 이것은 이어서 절단을 위해 폴리-ADP-리보스 폴리머라제 및 다른 카스파제를 포함하는 아폽토틱 경로의 중요한 조절제를 표적화한다. 아폽토틱 세포에서 그 밖의 활성 카스파제를 검출하는 검정은 당 분야에 알려져 있다 (예컨대, 카스파제-Glo® 검정, Promega).
아폽토틱 세포는 또한 활성 18 kDa 카스파제-3 단편을 마커로서 이용하여 검출될 수 있다. 아폽토시스의 유도는 프로카스파제-3 단백질분해 절단을 발생시켜 활성 18 kDa 카스파제-3 단편을 생성하고, 이것은 이어서 절단을 위해 폴리-ADP-리보스 폴리머라제 및 다른 카스파제를 포함하는 아폽토틱 경로의 중요한 조절제를 표적화한다. 활성 18 kDa 단편만을 인지하는 여러 항체는 상업적 공급처로부터 입수가능하다 (예컨대, BD Biosciences, Chemicon, Cell Signaling Technology, Trevigen).
또한, 유세포 계수 검정을 이용하여 아폽토틱 세포와 관련된 핵 변화를 모니터하고 정량할 수 있다.
본 발명의 화합물 및 방법에 의해 치료할 수 있는 원치않고/않거나 과도한 세포 사멸과 관련된 병상은 과도한 세포 사멸과 관련된 신경변성 질환 (예컨대, 파킨슨병, 알츠하이머병, 근위축성측삭경화증, 망막색소변성증, 간질), 과도한 세포 사멸과 관련된 혈액학적 질환(예컨대, 재생불량성 빈혈, 골수형성이상 증후군, T CD4+ 림프구감소증, G6PD 결핍), 과도한 아폽토시스와 관련된 조직 손상 (예컨대, 심근 경색, 뇌혈관 사고, 허혈성 신장 손상, 다낭성 신장병), AIDS, 및 자간전증을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
본 발명은 또한 약제학적 허용가능한 담체 또는 희석제 및 기재된 화합물 중 하나 이상, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 본원에 기재된 조성물은 표준 절차에 따라 제조되고, 치료하고자 하는 병상을 감소, 예방, 제거, 또는 진행을 지연 또는 정지시키도록 선택되는 투여량으로 투여된다. 예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Remington, J.P., Easton, PA, Mack Publishing Company, 2005] 및 문헌[Goodman and Gilman's The Pharmaceutical Basis of Therapeutics, 12th ed., Brunton, L. et. als., eds., New York, McGraw-Hill, 2010]을 참조하며, 이의 내용은 인간을 치료하기 위해 다양한 작용제를 투여하는 방법에 대한 전반적 설명을 위해 본원에 참조로서 포함된다. 본 발명의 조성물은 제어된 시스템 또는 서방성 전달 시스템 (예컨대, 캡슐, 생체부식성 매트릭스)을 이용하여 전달될 수 있다. 본 발명의 조성물의 투여에 적합할 약물 전달을 위한 예시적인 지연 방출 전달 시스템이 미국 특허 제5,990,092호(Walsh에게 등록됨); 제5,039,660호(Leonard에게 등록됨); 제4,452,775호(Kent에게 등록됨); 및 제3,854,480호(Zaffaroni에게 등록됨)에 개시되어 있다.
본 발명의 조성물은 총괄적으로 본원에서 "담체" 물질로서 지칭되는 하나 이상의 무독성, 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 희석제 및/또는 애쥬번트 및/또는 부형제와 함께, 화학식 (I) 및/또는 (Ia)의 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭, 및 임의로 그 밖의 활성 성분을 포함한다. 조성물은 투여 방법에 따라 약 0.01 중량% 내지 약 99 중량%의 활성 성분을 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물로부터 조성물을 제조하기 위한 약제학적으로 허용되는 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 형태 제조물은 분말, 정제, 알약, 캡슐, 샤쉐, 좌제, 및 분산가능한 과립을 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 전달시에 재구성되기 위한 분말 형태일 수 있다. 고체 담체는 희석제, 풍미제, 용해제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 보존제, 정제 붕해제, 또는 캡슐화 물질로도 작용할 수 있는 하나 이상의 물질일 수 있다. 분말에서, 담체는 미세하게 분할된 활성 성분과의 혼합물로 존재하는 미세하게 분할된 고체이다.
정제에서, 활성 성분은 필요한 결합 특성을 지니는 담체와 적합한 비율로 혼합되고 요망되는 형상 및 크기로 압축된다.
분말 및 정제는 바람직하게는 약 1 내지 약 70%의 활성 성분을 함유한다. 적합한 담체는 마그네슘 카르보네이트, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 당류, 락토스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 저융점 왁스, 코코아 버터 등이다. 정제, 분말, 샤쉐, 로젠지, 고속-용해 스트립, 캡슐 및 알약은 경구 투여에 적합한 활성 성분을 함유하는 고체 투여 형태로서 사용될 수 있다.
액체 형태 제조물은 용액, 현탁액, 정체 관장제, 및 에멀젼, 예를 들어 물 또는 물 프로필렌 글리콜 용액을 포함한다. 비경구 주입을 위해, 액체 제조물은 수성 폴리에틸렌 글리콜 중의 용액으로 제형화될 수 있다.
경구 투여에 적합한 수용액은 물에 활성 성분을 용해시키고 요망에 따라 적합한 착색제, 풍미제, 안정화제, 및 증점제를 첨가시킴에 의해 제조될 수 있다. 경구 투여용 수성 현탁액은 미세하게 분할된 활성 성분을 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 및 그 밖의 널리 공지된 현탁제와 같은 점성 물질을 지니는 물에 분산시킴에 의해 제조될 수 있다.
대안적으로, 본 발명의 화합물 또는 조성물은 전달시에 재구성되기 위한 분말 형태일 수 있다.
조성물은 바람직하게는 단위 투여량 형태이다. 그러한 형태에서, 조성물은 적절한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 용량으로 세분된다. 단위 투여량 형태는 패키징된 제조물일 수 있고, 패키지는 바이알 또는 앰풀에서 분리된 양의, 예를 들어 정제, 분말, 및 캡슐을 함유한다. 또한, 단위 투여량 형태는 그 자체가 정제, 샤쉐, 캡슐 또는 로젠지일 수 있거나, 이것은 패키징된 형태의 이들 중 임의의 것의 적절한 양일 수 있다. 단위 용량 제조물 중의 활성 성분의 양은 약 0.1 mg 내지 약 1000 mg, 바람직하게는 약 0.1 mg 내지 약 100 mg (예컨대, 정맥내 투여의 경우) 또는 약 1.0 mg 내지 약 1000 mg (예컨대, 경구 투여의 경우)으로 다양하거나 조정될 수 있다. 그러나, 투여량은 피검체의 요건, 치료하려는 병상의 중증도, 화합물 및 이용되는 투여 경로에 따라 변화될 수 있다. 특정 상황에 대한 적절한 투여량의 결정은 당업자의 기술범위 내에 있다. 한 구체예에서, 투여량은 약 0.01 mg/kg 내지 약 100 mg/kg이다.
일반적으로, 본 발명에 기재된 화합물 및 약제학적 조성물을 생체내 전달하는 방법은 작용제를 전달하기 위한 당 분야에 인지된 프로토콜을 활용하며, 단지 실질적인 절차적 변형은 당 분야에 인지된 프로토콜에서의 약물을 기재된 화합물 중 어느 하나로 표현된 화합물로 치환시키는 것이다.
본 발명의 화합물은 임의의 경로에 의해, 바람직하게는 그러한 경로에 알맞은 조성물의 형태로 투여될 수 있고, 이는 치료하려는 병상에 의존적일 것이다. 화합물 및 조성물은, 예를 들어, 정맥내, 근내, 피하, 복막내, 심장내, 경구 또는 국소적으로 투여될 수 있다. 하기 투여량 형태가 본 발명의 화합물 또는 화합물의 상응하는 약제학적으로 허용되는 염을 활성 성분으로서 포함할 수 있음이 당업자에게 자명할 것이다. 본 발명의 화합물에 대한 바람직한 투여 방법은 정맥내 투여 및 경구 투여를 포함한다.
경구 투여를 위한 조성물은, 예를 들어, 정제, 캡슐, 현탁액 또는 액체의 형태일 수 있다. 조성물은 바람직하게는 유효량의 활성 성분을 함유하는 투여량 단위의 형태로 제조된다. 그러한 투여량 단위의 예는 정제 및 캡슐이다. 치료 목적을 위해, 정제 및 캡슐은 활성 성분 외에 통상적인 담체, 예컨대 결합제, 예를 들어 아카시아 검, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 소르비톨, 또는 트라가칸트; 충전제, 예를 들어 칼슘 포스페이트, 글리신, 락토스, 옥수수-전분, 소르비톨, 또는 수크로스; 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 실리카, 또는 탈크; 붕해제, 예를 들어 감자 전분, 풍미 또는 착색제, 또는 허용가능한 습윤제를 함유할 수 있다. 일반적으로 수성 또는 유성 용액, 현탁액, 에멀젼, 시럽 또는 엘릭서 형태의 경구 액체 제조물은 현탁제, 에멀젼화제, 비수성제, 보존제, 착색제 및 풍미제와 같은 통상적인 첨가제를 함유할 수 있다. 액체 제조물용 첨가제의 예는 아카시아, 아몬드유, 에틸 알코올, 분별 코코넛유, 젤라틴, 글루코스 시럽, 글리세린, 수소화된 식용 지방, 레시틴, 메틸 셀룰로스, 메틸 또는 프로필 파라-히드록시벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 소르비톨, 또는 소르브산을 포함한다.
조성물은 또한, 예를 들어 주입을 통해 비경구적으로 투여될 수 있다. 비경구 투여용 제형은 수성 또는 비수성 등장성 살균 주입 용액 또는 현탁액의 형태일 수 있다. 이러한 용액 또는 현탁액은 경구 투여용 제형에 사용하기 위해 언급된 담체들 중 하나 이상을 지니는 살균 분말 또는 과립으로부터 제조될 수 있다. 화합물은 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 에탄올, 옥수수유, 벤질 알코올, 소듐 클로라이드, 및/또는 다양한 완충제에 용해될 수 있다.
전달은 또한 환자의 뇌 또는 체강으로의 주입에 의해 또는 타임드 릴리즈(timed release) 또는 서방성 매트릭스 전달 시스템을 이용하여, 또는 미셀(micelle), 겔 및 리포좀을 이용한 온사이트(onsite) 전달에 의해서일 수 있다. 분무 장치, 분말 흡입기, 및 에어로졸화된 용액은 이러한 제조물을 기도에 투여하는데 이용될 수 있는 대표적인 방법이다. 전달은 시험관내, 생체내 또는 생체외일 수 있다.
허혈, 허혈성 손상 또는 허혈-재관류 손상을 본 발명의 화합물 및/또는 조성물로 치료하기 위한 투여 섭생은 피검체의 유형, 연령, 체중, 성별 및 의학적 상태, 허혈-재관류 손상의 중증도, 투여 경로 및 빈도, 사용된 특정 화합물 및 조성물을 포함하는 다양한 요인에 따라 선택된다. 일반적으로, 투여량은 허혈-재관류 손상-관련 질병을 치료하기 위한 정확한 투여량을 최적화하는 표준 실시에 따라 결정된다.
피검체에게 제공되는 본 발명의 화합물의 투여량은 환자의 요건, 치료하려는 병상의 중증도, 투여 경로 및 이용된 화합물에 따라 변화될 수 있다. 특정 상황에 대한 적절한 투여량의 결정은 당업자의 기술범위 내에 있다. 예를 들어, 인간에게 투여하기 적합한 투여량은 동물 (예컨대, 랫트) 모델에서 수행된 실험에서 수득된 데이터로부터 추론될 수 있다. 비인간 동물 모델 투여량 데이터에서 인간 투여량을 추론하기 위한 지침은, 예를 들어 문헌[FDA Draft Guidance : Estimating the Safe Starting Dose in Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers (2005)]에서 찾아볼 수 있다.
예를 들어, 본 발명의 화합물의 적합한 정맥내 투여량은 치료당 약 0.001 mg/kg 내지 약 100 mg/kg, 약 0.01 mg/kg 내지 약 100 mg/kg, 약 0.01 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 0.01 mg/kg 내지 약 1 mg/kg(체중)일 수 있다. 특정 작용제, 환자 및 허혈 또는 허혈-재관류 손상에 대한 투여량 및 투여 경로의 결정은 충분히 당업자의 능력범위 내에 있다. 바람직하게는, 투여량은 부작용을 야기하기 않거나 최소의 부작용을 발생시킨다.
유효량의 본 발명의 화합물은 단독으로, 또는 하나 이상의 다른 치료제와 함께 투여될 수 있다. 허혈 손상을 치료하는데 유용한 본 발명의 화합물과 함께 투여될 수 있는 적합한 치료제는 칼슘 채널 차단제, 베타 차단제, 니트로글리세린, 아스피린, 항-염증제, 나트륨이뇨인자, 혈관확장제, 혈전용해제 및 항혈전제(antithrombolic agent)를 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.
따라서, 본 발명의 화합물은 조합 요법 (예컨대, 하나 이상의 다른 치료제와 함께)의 일부로서 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 하나 이상의 다른 치료제 이전, 이후 또는 이와 동시에 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제는 분리된 제형으로서 또는 공동 제형으로서 동시에 (예컨대, 동반하여) 공동-투여될 수 있다. 대안적으로, 작용제는 숙련된 임상의가 결정한 적절한 시간틀 내에서 (예컨대, 요법의 약제학적 효과의 중첩을 허용하기에 충분한 시간) 분리된 조성물로서 순차적으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 다른 치료제는 요망되는 치료 효과 (예컨대, 관절염의 감소 및/또는 억제; 허혈의 감소 및/또는 억제, 허혈성 손상의 감소 및/또는 억제; 허혈-재관류 손상의 감소 및/또는 억제)를 달성하기에 적합한 순서대로 그러한 스케쥴에 따라 단일 용량 또는 다수의 용량으로 투여될 수 있다. 적합한 투여량 및 투여 섭생은 임상의에 의해 결정될 수 있고 선택된 작용제(들), 약제학적 제형 및 투여 경로, 다양한 환자 요인 및 그 밖의 고려사항에 의존적이다.
당업자는 측정하려는 파라메터(들)에 대한 표준 검정을 이용하여 피검체의 치료 전과 후에 피검체에서 생화학적 또는 생리학적 파라메터를 측정함에 의해 허혈성 손상 또는 허혈-재관류 손상을 치료하는 화합물의 효능을 용이하게 평가할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 효능은 허혈성 손상 또는 허혈-재관류 손상 이전과 이후에 다양한 시점에서 피검체로부터 수득된 혈액 샘플 중 특정 심장 효소 (예컨대, 크레아틴 키나제 (CK-MB), 트로포닌-T, 트로포닌-I)를 포함하는 대용 심장 바이오마커의 수준을 분석함에 의해 결정될 수 있고, 이 때 효소 수준에서의 통계적으로 현저한 감소는 손상을 치료하는데 있어서 화합물이 효능을 지님을 나타낸다. 예시적인 평가에서, 하나 이상의 혈액 샘플을 손상 전에 (예컨대, 손상시키기 약 6 내지 약 48시간 전) 피검체로부터 회수하고 CK-MB 및 트로포닌-T 수준에 대해 분석하였다. 그 후 혈액 샘플을 손상시킨 후 다양한 시점에 (예컨대, 손상시킨지 6.0, 12.0, 18.0, 및 24.0시간 후) 피검체로부터 수득하고 이러한 샘플들 중 하나 이상에서 트로포닌-T 수준을 분석하였다.
본 발명의 화합물의 효능은 또한 심전도 (ECG) 모니터링에 의해 측정될 수 있다. 예를 들어, 복용 전에 (예컨대, 복용하기 약 5분 전) 피검체를 전자 자료 저장소를 갖는 연속 12-lead ECG 모니터링 장치에 핏팅시킨 후 표준 연속 12-lead ECG 모니터링을 수행할 수 있다. 이어서 손상 전과 후의 ECG 판독치를 수득할 수 있다 (예컨대, 손상시킨 지 약 24시간 후까지). 비정상 ECG 트레이스에서 정상 ECG 트레이스로의 변화 (예컨대, 상승된 ST 세그먼트의 감소)는 손상을 치료하는데 있어서 화합물이 효능을 지님을 나타낸다.
추가로, 본 발명의 화합물의 효능은 또한 당 분야에 공지된 방법에 따라 위험한 허혈 면적 (AR)에 대한 심근경색 면적 (MI)의 비를 측정함에 의해 평가될 수 있고, 이 때 MI/AR 비의 통계적으로 유의한 감소는 손상을 치료하는데 있어서 화합물이 효능을 지님을 나타낸다.
실시예
본 발명은 일반적으로 기재되었고, 본 발명자들을 하기 실시예를 이용하여 본 발명을 설명한다. 이러한 실시예는 단지 본 발명의 특정 구체예를 설명하는 것이며 예시된 구체예로 제한하는 것이 아니다.
실시예 1. 본 발명의 선택된 화합물의 대표적인 합성방법
RLip-Tau의 합성. R리포산 (RLip-OH, 10.0 g)을 아세톤 (100 mL, 10 mL/g)에 용해시켰다. 반응 플라스크를 포일로 덮어 용액을 직사광으로부터 보호하였다 N,N-디숙신이미딜카르보네이트 (15.5 g, 1.25 당량) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (DIEA, 10.5 mL, 1.25 당량)을 연속하여 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 실온에서 통기 교반시켜 동일반응계내에서 Lip-OSu를 형성하였다. 타우린 (7.0 g, 1.15 당량)을 아세톤 중 Lip OSu의 용액에 첨가한 다음 물 (50 mL) 및 DIEA (19.4 mL, 2.3 당량)를 첨가하였다. 합친 용액을 밤새 교반시켰다. 미정제 반응 혼합물의 대략 3분의 1을 회전 증발기로 옮기고 약 절반 부피로 감소시켰다. 남아 있는 반응 혼합물을 반-분취용 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 시스템상에 여러 회 직접 주입시키고 생성물을 물 (0.5% 아세트산) 중 증가하는 아세토니트릴 (0.5% 아세트산)의 구배를 이용하여 YMC Pack Pro C18 역상 컬럼상에서 분리시켰다. 생성물-함유 분획을 분석 HPLC에 의해 동정하고, 동결시키고, 냉동 건조시켜 95%를 초과하는 HPLC 순도의 2.16 g의 Lip-Tau을 (220 nm에서 면적 퍼센트) 고무질 고체로서 수득하였다. 생성물 1H NMR은 지정된 구조와 일치하였고 생성물은 312 (M-1)의 관찰된 질량을 지녔는데, 계산치는 313이었다.
RLip-Tau 리신 염의 합성. 반-분취용 역상 크로마토그래피에 의해 분리되고 냉동 건조된 RLip-Tau (2.16 g)을 70 mL의 에탄올에 용해시켰다. 물 (3.0 mL)을 에탄올성 용액에 첨가한 다음 L-리신 (1.33g, 1 당량)을 첨가하였다. 용액을 밤새 진탕시키고, 여과하고, 15 mL의 에탄올로 2회 세정하였다. 분리된 생성물을 진공하에 건조시켜 95%를 초과하는 HPLC 순도를 갖는 3.1 g의 RLip-Tau 리신 염을 수득하였다 (220 nm에서의 면적 퍼센트). 생성물 1H NMR은 지정된 구조와 일치하였다.
본 발명의 예시적인 화합물의 화학명 및 구조를 표 A에 개시한다. 표 B는 표 A의 화합물에 대한 핵자기 공명 (NMR) 데이터, 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 데이터 및 질량 분광학 데이터를 포함한다.
표 A. 본 발명의 예시적인 화합물의 화학명 및 구조
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
표 B. 표 A의 화합물의 NMR 데이터, HPLC 데이터, 및 질량 분광학 데이터
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
실시예 2. MI/AR 손상의 랫트 모델에서 본 발명의 선택된 리포일 화합물의 효능
물질 및 방법
표 1-5의 화합물이 심장-보호성 (예컨대, 심근 허혈-재관류 손상에 대해)인지를 결정하기 위해 MI/AR 손상의 랫트 모델을 생체내 스크린으로서 이용하였다. 이러한 모델은 관상 폐색 및 관상동맥 우회로 조성술 (CABG)과 같은 심장외과 수술 이후에 심장 환자에서 관찰되는 허혈-재관류 손상과 유사하다 (Matsui, T., Tao, J., del Monte, F., Lee, K.-H. et al., Akt Activation Preserves Cardiac Function and Prevents Injury After Transient Cardiac Ischemia In vivo , Circulation 2001, 104:330, 이의 교시는 그 전문이 본원에 참조로서 포함된다).
일반적인 방법
좌관동맥 (LCA)의 휘돌이 가지를 라이게이션시켜 좌심실 질량에서 국소 허혈을 일시적으로 유도한 후, 형광 미소구체를 주입시켜 허혈 영역을 묘사하였다. 라이게이션하기 15분 전에 (폐색-전, 허혈-전 에피소드), 표 1-5로부터의 화합물을 동물에게 투여하였다. 표 1-5에 열거된 화합물의 용량은 1-20 mg/kg의 범위였다. 재관류시킨 지 약 24시간 후에 동물을 희생시키고, 심장을 절제하고, 절개하고, 트리페닐테트라졸륨으로 염색하였다. 심근경색 면적 (MI), 위험한 허혈 면적 (AR) 및 좌심실 면적 (LV)을 측정함에 의해 약리적 개입의 직접적인 영향을 측정하였다. AR에 관한 MI (MI/AR 비)의 감소를 비히클 대조군에 대한 약물 효능의 첫 번째 척도로서 이용하였다. 결과를 표 1-5에 기록하였다.
표 1. 산성 작용기를 함유하는 디-아미노산
Figure pct00024
표 2. 산성 작용기를 함유하는 단일 아미노산
Figure pct00025
표 3. 알킬 산
Figure pct00026
표 4. 알킬 비스 -산
Figure pct00027
표 5. 방향족 산
Figure pct00028
상세한 절차
300 내지 350g의 수컷 스프라그-돌리 랫트를 이들 실험에 사용하였다. 유도실 내에서 3 내지 4% 이소플루란을 사용하여 마취를 유도하였다. 유도 후, 1.5 내지 2.0% 이소플루란(경구적으로 기관 내로 도입된 16게이지 혈관카테터(angiocatheter)를 통해 설치류 호흡기(Rodent Ventilator)에 의해 투여됨)을 사용하여 수술면(surgical plane)에서 마취를 유지하였다. 호흡기를 분당 60 내지 65 호흡수의 속도에서 2.5cc로 설정하여 수술 동안 호흡을 유지하였다. 직장 프로브 및 온도 제어기에 부착된 가열 램프를 사용하여 동물의 심부 온도(core temperature)를 모니터링하고 37℃로 유지하였다.
좌전 개흉술(left anterior thoracotomy)을 실시하고, 수직 심막절개술(vertical pericardotomy)을 사용하여 심장을 노출시켰다. 11mm 바늘에 심혈관용 7.0 모노필라멘트 봉합사를 사용하여, 좌관동맥(LCx)의 휘돌이 가지를 대동맥으로부터 약 4mm 되는 곳에서 라이게이션시켜 좌심실에서 허혈을 유도하였다.
라이게이션한 지 10 내지 20분 후에 형광 미소구체(300μL)를 좌심실강 내로 주입시켜 허혈 영역을 묘사하였다. 라이게이션 30분 후에 봉합사를 제거하여 허혈 영역을 재관류시키고 허혈 영역을 재관류에 대하여 체크하였다.
이어서, 근육층용 흡수성 봉합사(Dexon 5-0)를 사용하여 가슴을 층 봉합(close in layers)하고, 모노필라멘트 Nylon 5-0 봉합사를 사용하여 피부층을 봉합하였다. 동물을 회복시키고, 이어서 집단으로 되돌려 보냈다.
재관류시킨 지 24시간 후에, 케타민 하이드로클로라이드를 사용하여 마취를 유도하고, 개흉하였다. 15% 염화칼륨 수용액(w/v)을 LV 강 내로 주입하여 동물을 희생시켜 확장기에 심장을 정지시켰다. 심장을 대동맥 판막의 원위부에서 절제하고, 식염수로 세척하여 혈액을 제거하였다. 심실의 기저(base)와 심첨(apex) 사이에서 심장의 시상방향 슬라이스(sagittal slice)를 얻었다. 심장 조직의 5개의 슬라이스를 얻었으며, 각각은 두께가 2mm였다. 이들 슬라이스를 식염수 용액 중의 1% 2,3,5-트리페닐-2H-테트라졸륨 클로라이드(TTC) 중에 침지시키고, 이어서 암실에서 30분 동안 저장하여 염색시켰다.
(TTC 염색을 관찰하기 위하여) 명시야 하에서, 그리고 (미소구체를 관찰하기 위하여) 형광 하에서 슬라이스의 영상을 얻었다. 미소구체의 부재에 의해 위험 면적을 측정하였으며, TTC 염색의 부재에 의해 경색 면적을 측정하였다.
결과
정맥내 주입으로서 투여된 표 1-5의 화합물은 위험 면적 (AR)에 비해 심근경색 (MI) 크기를 효과적으로 감소시켰다. 심장 손상의 면적에서의 현저한 감소가 표 1-5의 화합물로 치료한 후에 심근 조직 섹션에서 관찰되었다.
실시예 3. 허혈-유도된 신장 손상의 PAC 랫트 모델에서 본 발명의 선택된 리포일 화합물의 효능
물질 및 방법
RLip-EA-OH (기재 1), RLip-Cya-OH (기재 10), RLip-Tau (기재 13), 및 RLip-아미노에틸포스폰산 (기재 15)이 신장-보호성 (예컨대, 신장 허혈-재관류 손상에 대해)인지를 결정하기 위해 허혈-유도 신장 손상의 부분적 대동맥 클램핑 (PAC) 랫트 모델을 생체내 스크린으로서 이용하였다. 이러한 모델은 허혈-유도 신부전 이후에 신장 환자에서 관찰되는 허혈-재관류 손상을 자극한다 (Molitoris, B.A., Dagher, P.C., Sandoval, R.M., Campos, S.B., Ashush, H., Fridman, E., Brafman, A. Faerman, A., Atkinson, S.J., Thompson, J.D., Kalinski, H., Skaliter, R., Erlich, S., Feinstein, E. "siRNA Targeted to p53 Attenuates Ischemic and Cisplatin-Induced Acute Kidney Injury." J Am Soc Nephrol, 2009, vol. 20, 1754-1764, 이의 교시는 그 전문이 본원에 참조로서 포함된다). 혈청 크레아티닌 농도 (SCr)는 전형적으로 신장 허혈로 인해 상승하고 효과적인 치료는 혈청 크레아티닌 농도에서의 감소를 나타내야 한다. 신장 허혈 유도 후 혈청 크레아티닌 농도에서의 감소는 투여된 화합물이 보호 효과를 지니고 허혈-유도 신장 손상을 감소시키는데 효과적임을 나타낸다.
일반적인 절차
콩팥 동맥 바로 밑의 복부 대동맥을 단리시키고 일시적으로 라이게이션시켜 대동맥 클램프를 이용한 국소 허혈을 유도하였다. 초기혈 샘플을 기저 크레아티닌 측정을 위해 연구 착수시에 뽑고 신장 손상의 중증도의 기능적 평가를 위해 수술한지 24시간 후에 뽑았다. 재관류시킨 지 약 24시간 후에 동물을 희생시켰다.
상세한 절차
200 내지 250g의 수컷 스프라그-돌리 랫트를 이들 실험에 사용하였다. 5% 할로탄으로 마취를 유도하고 페이스 마스크를 통해 산소-풍부한 공기에서 1-1.5% 할로탄과 함께 유지시켰다. 절차 동안 랫트를 가온 담요상에서 유지시켜 체온을 37℃로 유지시켰다. 랫트의 복부를 면도한 후에, 피부 및 근조직을 통해 중선 절개를 수행하고 복부강을 노출시켜 대동맥 혈류를 정량하였다.
콩팥 동맥 바로 밑의 복부 동맥을 아래대정맥으로부터 무딘 박리에 의해 단리시키고, 초음파 프로브 (2.0-mm 직경, Transit Time Perivascular Flowmeter TS420)를 정위시키고 고정시켰다. 그 후 상복부 동맥을 무딘 박리에 의해 단리시키고 복강 동맥과 위창자간막동맥 사이의 대동맥을 노출시키기 위해 주변 조직으로부터 해방시켰다.
이어서 2개의 4-mm 길이의 폴리에틸렌 튜브 (PE-100, 0.86-mm 직경)를 포함하는 대동맥 클램프를 대동맥 주위에 정위시켜 신장 허혈을 유동하였다. 하나의 클램프를 대동맥 주위에 정위시키고 다른 하나를 10-in. 3.0 실크 봉합사를 통해 가변 장력을 발휘하도록 정위시켰다. 그 후 실크사를 묶고 실의 두 끝 상의 장력을, 초음파 프로브 판독기 상에서 측정시 초기 (ABF) 속도의 90% 감소가 있을 때까지 증가시켰다. 10% 기저 혈류를 30분의 기간 동안 유지시켰다.
10 mg/kg의 RLip-EA-OH (기재 1); 3 mg/kg의 RLip-Cya-OH (기재 10); 3 mg/kg의 RLip-Tau (기재 13); 및 10 mg/kg, 3mg/kg, 및 1 mg/kg의 RLip-아미노에틸포스폰산을 대퇴 정맥을 통해 볼루스(bolus) 용량으로서 허혈시키기 15분 전에 정맥내 투여하였다. 0.15-mL의 정맥혈 샘플을 기저 크레아티닌 측정을 위해 연구 착수시에 뽑고 신장 손상의 중증도의 기능적 평가를 위해 수술한 지 24시간 후에 뽑았다. 그 후 혈청 크레아티닌 농도를 크레아티닌 분석기 2 상에서 측정하였다. RLip-EA-OH 및 RLip-Tau의 효능을 블라인드 시험으로 비히클-처리 동물의 결과에 대해 측정하였다. 2-테일 t-시험을 이용하여 치료들간의 차이를 결정하였다.
결과
정맥으로 투여된 RLip-EA-OH (기재 1), RLip-Cya-OH (기재 10), RLip-Tau (기재 13), 및 RLip-아미노에틸포스폰산 (기재 15)은 표 6에 제시된 대로 대조 동물에 비해 혈청 크레아티닌 농도를 효과적으로 감소시켰다. 치료 후 SCr에서의 이러한 감소는 RLip-EA-OH, RLip-Cya-OH, RLip-Tau, 및 RLip-아미노에틸포스폰산이 보호 효과를 지니고 신장 허혈성 손상을 최소화시킴을 나타낸다. 표 6의 마지막 컬럼에 기록된 심장 손상에서의 감소에 대한 데이터는 실시예 2에 기재된 절차를 이용하여 수득되었다.
표 6. PAC 랫트 모델에서 신장 허혈-재관류 손상 및 LCA 랫트 모델에서 심장 허혈-재관류 손상에 대한 화합물의 효과
Figure pct00029
본원에 인용된 모든 특허, 공개된 출원 및 참조문헌의 관련 교시는 그 전문이 참조로서 포함된다.
본 발명은 이의 예시적인 구체예를 언급하며 구체적으로 도시되고 기재되었으나, 형식 및 세부사항에서의 다양한 변경이 첨부된 청구범위에 의해 포함된 본 발명의 범위를 벗어나지 않으며 그 안에서 이루어질 수 있음이 당업자에 의해 이해될 것이다.

Claims (54)

  1. (S)-리포일 입체이성질체(들) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭으로부터 실질적으로 분리된 하기 화학식 (I)로 표현된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭:
    Figure pct00030

    상기 식에서, R은 (C1-C18)알킬, (C6-C18)아릴 또는 (C6-C18)아릴(C1-C18)알킬이고, -CO2H, -SO3H, -PO3H2, -OSO3H, -OPO3H2, -B(OH)2 및 -NHOH로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 산성 치환기로 치환되며, 여기서 (C6-C18)아릴 또는 (C6-C18)아릴(C1-C18)알킬의 아릴은 히드록시, 할로, (C1-C3)알킬, 할로(C1-C3)알킬, 시아노, 니트로, (C1-C3)알콕시 및 티오(C1-C3)알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 추가로 치환되거나 치환되지 않으며;
    R'은 수소 또는 (C1-C18)알킬이고, 여기서 (C1-C18)알킬은 -CO2H, -SO3H, -PO3H2, -OSO3H, -OPO3H2, -B(OH)2 및 -NHOH로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 산성 치환기로 치환되거나 치환되지 않으며;
    X는 부재하거나 아미노산이고, 여기서 아미노산은
    Figure pct00031
    와 아미드 결합을 형성하도록 배향되며, 단, 화학식 (I)의 화합물은 N-(R)-리포일-글루타밀알라닌, N-(R)-리포일-아미노에틸포스폰산, 또는 (R)-5-(5-(1,2-디티올란-3-일)펜탄아미도)-2-히드록시벤조산이 아니다.
  2. 제 1항에 있어서, R이 (C1-C3)알킬인 화합물.
  3. 제 1항에 있어서, R이 (C6)아릴인 화합물.
  4. 제 1항에 있어서, R이 (C6)아릴(C1-C3)알킬인 화합물.
  5. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, X가 아미노산이고 R'가 수소인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭.
  6. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, X가 아스파르트산, 티로신, 글루탐산 또는 알라닌인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭.
  7. 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, R이 -CO2H, -SO3H, -PO3H2, -OSO3H 및 -OPO3H2로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 산성 치환기로 치환된 (C1-C3)알킬인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭.
  8. 제 1항에 있어서, X가 존재하지 않고 R'가 수소인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭.
  9. 제 8항에 있어서, R이 -CO2H, -SO3H, -PO3H2, -OSO3H 및 -OPO3H2로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 산성 치환기로 치환된 (C1-C3)알킬인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭.
  10. 제 8항에 있어서, R이 -CO2H, -SO3H, -PO3H2, -OSO3H 및 -OPO3H2로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 산성 치환기로 치환된 (C6)아릴(C1-C3)알킬이고, 아릴이 할로 및 히드록시로 치환되거나 치환되지 않은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭.
  11. 제 8항에 있어서, R이 -CO2H, -SO3H, -PO3H2, -OSO3H 및 -OPO3H2로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 산성 치환기로 치환된 (C2)알킬인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭.
  12. 제 8항에 있어서, R이 -CO2H, -SO3H, -PO3H2, -OSO3H 및 -OPO3H2로부터 선택되는 하나의 산성 치환기로 치환된 (C6)아릴인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭.
  13. 제 1항에 있어서, R'가 (C1-C3)알킬인 화합물.
  14. 제 1항, 제 2항 또는 제 13항에 있어서, X가 존재하지 않고 R 및 R'가 각각 -CO2H, -SO3H, -PO3H2, -OSO3H 및 -OPO3H2로부터 선택되는 하나의 산성 치환기로 치환된 (C1-C3)알킬인 화합물.
  15. 제 1항 내지 제 14항 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 염이 일가 양이온 또는 이가 양이온을 포함하는 화합물.
  16. 제 1항 내지 제 14항 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 염이 아민을 포함하는 화합물.
  17. 제 1항 내지 제 14항 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 염이 리신을 포함하는 화합물.
  18. 제 1항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 중 하나로 표현되는 화합물:
    Figure pct00032

    Figure pct00033

    Figure pct00034
  19. 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제 및 제 1항 내지 제 18항 중 어느 한 항의 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭을 포함하는 조성물.
  20. 유효량의 제 19항의 조성물을 피검체에게 투여하는 것을 포함하는, 허혈성 손상 또는 허혈-재관류 손상의 치료가 필요한 피검체에서 허혈성 손상 또는 허혈-재관류 손상을 치료하는 방법.
  21. 유효량의 하기 화학식 (Ia)로 표현되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭을 피검체에게 투여하는 것을 포함하는, 허혈성 손상 또는 허혈-재관류 손상의 치료가 필요한 피검체에서 허혈성 손상 또는 허혈-재관류 손상을 치료하는 방법.
    Figure pct00035

    상기 식에서, R은 (C1-C18)알킬, (C6-C18)아릴 또는 (C6-C18)아릴(C1-C18)알킬이고, -CO2H, -SO3H, -PO3H2, -OSO3H, -OPO3H2, -B(OH)2 및 -NHOH로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 산성 치환기로 치환되며, 여기서 (C6-C18)아릴 또는 (C6-C18)아릴(C1-C18)알킬의 아릴은 히드록시, 할로, (C1-C3)알킬, 할로(C1-C3)알킬, 시아노, 니트로, (C1-C3)알콕시 및 티오(C1-C3)알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 추가로 치환되거나 치환되지 않으며;
    R'은 수소 또는 (C1-C18)알킬이고, 여기서 (C1-C18)알킬은 -CO2H, -SO3H, -PO3H2, -OSO3H, -OPO3H2, -B(OH)2 및 -NHOH로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 산성 치환기로 치환되거나 치환되지 않으며;
    X는 부재하거나 아미노산이고, 여기서 아미노산은
    Figure pct00036
    와 아미드 결합을 형성하도록 배향되며, 단, 화학식 (Ia)의 화합물은 N-리포일-글루타밀알라닌, N-리포일-아스파르틸글리신, N-리포일-글루타밀글리신 또는 5-(5-(1,2-디티올란-3-일)펜탄아미도)-2-히드록시벤조산이 아니다.
  22. 제 21항에 있어서, 화합물이 (S)-리포일 입체이성질체(들) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭으로부터 실질적으로 분리된 화학식 (Ia)로 표현되는 화합물의 (R)-리포일 입체이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭인 방법.
  23. 제 21항 또는 제 22항에 있어서, R이 (C1-C3)알킬인 방법.
  24. 제 21항 또는 제 22항에 있어서, R이 (C6)아릴인 방법.
  25. 제 21항 또는 제 22항에 있어서, R이 (C6)아릴(C1-C3)알킬인 방법.
  26. 제 21항 내지 제 25항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이, X는 아미노산이고 R'는 수소인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭인 방법.
  27. 제 21항 내지 제 26항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이, X는 아스파르트산, 티로신, 글루탐산 또는 알라닌인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭인 방법.
  28. 제 21항 내지 제 27항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이, R은 -CO2H, -SO3H, -PO3H2, -OSO3H 및 -OPO3H2로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 산성 치환기로 치환된 (C1-C3)알킬인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭인 방법.
  29. 제 21항 또는 제 22항에 있어서, 화합물이, X는 존재하지 않고 R'는 수소인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭인 방법.
  30. 제 29항에 있어서, 화합물이, R은 -CO2H, -SO3H, -PO3H2, -OSO3H 및 -OPO3H2로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 산성 치환기로 치환된 (C1-C3)알킬인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭인 방법.
  31. 제 29항에 있어서, 화합물이, R은 -CO2H, -SO3H, -PO3H2, -OSO3H 및 -OPO3H2로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 산성 치환기로 치환된 (C6)아릴(C1-C3)알킬이고, 아릴은 할로 또는 히드록시로 치환되거나 치환되지 않은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭인 방법.
  32. 제 29항에 있어서, 화합물이, R은 -CO2H, -SO3H, -PO3H2, -OSO3H 및 -OPO3H2로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 산성 치환기로 치환된 (C2)알킬인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭인 방법.
  33. 제 29항에 있어서, 화합물이, R은 -CO2H, -SO3H, -PO3H2, -OSO3H 및 -OPO3H2로부터 선택되는 하나의 산성 치환기로 치환된 (C6)아릴인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭인 방법.
  34. 제 21항 또는 제 22항에 있어서, R'가 (C1-C3)알킬인 방법.
  35. 제 21항, 제 22항, 제 23항 또는 제 34항에 있어서, X가 존재하지 않고 R 및 R'가 각각 -CO2H, -SO3H, -PO3H2, -OSO3H 및 -OPO3H2로부터 선택되는 하나의 산성 치환기로 치환된 (C1-C3)알킬인 방법.
  36. 제 21항 내지 제 35항 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 염이 일가 양이온 또는 이가 양이온을 포함하는 방법.
  37. 제 21항 내지 제 35항 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 염이 아민을 포함하는 방법.
  38. 제 21항 내지 제 35항 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 염이 리신을 포함하는 방법.
  39. 제 21항 또는 제 22항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 중 하나로 표현되는 방법:
    Figure pct00037

    Figure pct00038

    Figure pct00039
  40. 제 21항 내지 제 39항 중 어느 한 항에 있어서, 허혈-재관류 손상이 뇌혈관 허혈-재관류 손상(cerebrovascular ischemia-reperfusion injury), 신장 허혈-재관류 손상(renal ischemia-reperfusion injury), 간 허혈-재관류 손상(hepatic ischemia-reperfusion injury), 허혈-재관류 심근병증(ischemia-reperfusion cardiomyopathy), 피부 허혈-재관류 손상(cutaneous ischemia-reperfusion injury), 장관 허혈-재관류 손상(bowel ischemia-reperfusion injury), 장 허혈-재관류 손상(intestinal ischemia-reperfusion injury), 위 허혈-재관류 손상(gastric ischemia-reperfusion injury), 폐 허혈-재관류 손상(pulmonary ischemia-reperfusion injury), 췌장 허혈-재관류 손상(pancreatic ischemia-reperfusion injury), 골격근 허혈-재관류 손상(skeletal muscle ischemia-reperfusion injury), 복근 허혈-재관류 손상(abdominal muscle ischemia-reperfusion injury), 사지 허혈-재관류 손상(limb ischemia-reperfusion injury), 허혈-재관류 결장염(ischemia-reperfusion colitis), 장간막 허혈-재관류 손상(mesenteric ischemia-reperfusion injury) 및 무증후성 허혈-재관류 손상(silent ischemia-reperfusion injury)으로 구성되는 군으로부터 선택되는 방법.
  41. 제 21항 내지 제 39항 중 어느 한 항에 있어서, 허혈성 손상이 심근 허혈성 손상인 방법.
  42. 제 21항 내지 제 39항 중 어느 한 항에 있어서, 허혈성 손상이 심혈관 허혈, 뇌혈관 허혈, 신장 허혈, 간 허혈, 허혈-재관류 심근병증, 피부 허혈, 장관 허혈, 장 허혈, 위 허혈, 폐 허혈, 췌장 허혈, 골격근 허혈, 복근 허혈, 사지 허혈, 허혈-재관류 결장염, 장간막 허혈 및 무증후성 허혈로 구성되는 군으로부터 선택되는 허혈에서 비롯되는 방법.
  43. 제 21항 내지 제 39항 중 어느 한 항에 있어서, 허혈-재관류 손상이 심근 허혈-재관류 손상인 방법.
  44. 제 43항에 있어서, 심근 허혈-재관류 손상이 심근경색증에서 비롯되는 방법.
  45. 제 44항에 있어서, 심근경색증이 급성 심근경색증인 방법.
  46. 제 21항 내지 제 39항 중 어느 한 항에 있어서, 허혈-재관류 손상이 뇌 허혈-재관류 손상인 방법.
  47. 제 46항에 있어서, 뇌 허혈-재관류 손상이 뇌졸중에서 비롯되는 방법.
  48. 제 21항 내지 제 39항 중 어느 한 항에 있어서, 허혈성 손상 또는 허혈-재관류 손상이 수술전후 심장 손상(peri-operative cardiac damage)을 포함하는 방법.
  49. 제 21항 내지 제 39항 중 어느 한 항에 있어서, 허혈-재관류 손상이 신장 허혈-재관류 손상인 방법.
  50. 제 21항 내지 제 39항 중 어느 한 항에 있어서, 허혈성 손상 또는 허혈-재관류 손상이 치료적 개입(therapeutic intervention)에서 비롯되는 방법.
  51. 제 21항 내지 제 39항 중 어느 한 항에 있어서, 치료적 개입이 관상동맥 우회로 조성술, 관상 동맥 형성술, 이식 수술 또는 심장폐 우회로 조성술로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  52. 제 21항 내지 제 39항 중 어느 한 항에 있어서, 피검체가 인간인 방법.
  53. 제 21항 내지 제 39항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 피검체에게 경구로 투여되는 방법.
  54. 제 21항 내지 제 39항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 피검체에게 정맥내 투여되는 방법.
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