PT94377B - Processo de preparacao de acidos imidazolilalcenoicos e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo de preparacao de acidos imidazolilalcenoicos e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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Description

MEMÔRIA DESCRITIVA presente invento refere-se ao processo de preparaçao de novos ácidos imidazolilalcenóicos que são antagonistas do receptor da angiotensina II e que são úteis na regulação da hipertensão induzida ou exacerbada pela angiotensina II, e no tratamento da insuficiência cardiaca congestiva, insuficiência renal e glaucoma. Este invento refere-se também ao processo de preparação de composições farmacêuticas contendo estes compostos e aos processos de utilização destes compostos como antagonistas da angiotensina II, como agentes anti-hipertensivos e como agentes de tratamento da insuficiência cardiaca congestiva, insuficiência renal e glaucoma.
Antecedentes do Invento
A classe de hormona peptidica pressora conhecida como angiotensina é responsável por uma acção vasopressora que está implicada na etiologia da hipertensão, no homem. A actividade inapropriada dos sistemas renina-angiotensina parece ser um elemento chave na hipertensão essencial, insuficiência cardiaca congestiva e em algumas formas de doença renal. Em adição a uma acção directa nas artérias e arteríolas, a angiotensina II (AII), sendo um dos mais potentes vasoconstritores endógenos conhecidos, exerce estimulação na libertação de aldosterona a partir do córtex adrenal. Por consequência, o sistema renina-angiotensina, devido à sua participação no controlo do processamento renal do sódio, desempenha um papel importante na hemostase cardiovascular.
A interrupção do sistema renina-angiotensina com inibidores da enzima de conversão, tais como captopril, tem provado ser clinicamente útil no tratamento da hipertensão e da insuficiência cardíaca congestiva (Abrams, W.B., et al.. (1984), Federation
Proc., 45, 1314). A aproximação mais directa relativamente à inibição do sistema reni na-angioterisi na iria bloquear a acção da AII no receptor. A prova induzida sugere que a AII contribui, também, para a vasoconstrição renal e para a retenção de sódio que é característica de um número de desordens tais como,
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-6insuficiência cardíaca, cirrose e complicações na gravidez (Hollenberg, N.K., (1984), J. Cardiovas. Pharmacol., 6, S176). Adicionalmente, estudos recentes em animais, sugerem que a inibição do sistema renina-angiotensina pode ser benéfica na paragem ou diminuição da progressão da insuficiência renal crónica (Anderson, S., et al.. (1985), J. Clin. Invest., 76, 612). Além disso, um pedido de patente recente (Pedido de Patente da África do Sul N2. 87/01653) reivindica que os antagonistas da AII são úteis como agentes de redução e controlo da pressão intraocular elevada, especialmente glaucoma, em mamíferos.
Os compostos preparados de acordo com este invento inibem, bloqueiam e antagonizam a acção da hormona AII, e são, por consequência, úteis na regulação e moderação da hipertensão induzida por angiotensina, insuficiência cardíaca congestiva, insuficiência renal e outras desordens atribuídas às acções da AII. Quando os compostos preparados de acordo com este invento, são administrados a mamíferos, a pressão sanguínea elevada, devido à AII, é reduzida e as outras manifestações baseadas na mediação da AII são minimizadas e controladas. Os compostos preparados de acordo com este invento, são também supostos exibirem actividade diurética.
O reconhecimento da importância do bloqueamento e inibição das acções da AII tem estimulado outros esforços para se sintetizarem antagonistas da AII. As referências seguintes apresentam derivados do imidazol os quais são descritos como tendo actividade bloqueadora da AII e serem úteis como agentes hipotensivos.
Furukawa et al.. Patente dos Estados Unidos 4 340 598 descreve ácidos imidazol-5-ilacéticos e ácidos imidazol-5-ilpropanóicos. 0 autor inclui, especificamente, o ácido 1-benzi1-2-n-buti1-5-cloroimidazol-4-acético e o ácido l-benzil-2-feni1-5-cloroimidazol-4-propanóico.
Furukawa et al., Patente dos Estados Unidos 4 355 040 descreve derivados do ácido imidazol-5-acélico, substituídos. Um composto especificamente descrito é o ácido 1-(2-clorobenzi1)-271 015
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-7-n-butil-4-cloroimidazol-5-acético.
Carini et al.. na EP 253 310 descreve certos ácidos imidazolilpropenóicos. Dois intermediários descritos nesta patente são o 3-[l-(4-nitrobenzil)-2-butil-4-cloroimidazol-5-i1]propenoato de etilo e o 3-[2-butil-4-cloro-l-(4-aminobenzil)imidazol-5-i1]propenoato de etilo.
Além disso, Wareing, na PCT/EP 86/00297 descreve, como intermediários, certos compostos de imidazolilpropenoato. Na página 62, Fórmula (CX), está o 3-[l-(4-fluorofenil)-4-isopropil-2-fenil-lH-imidazol-5-il)-2-propenoato de etilo.
Descrição do Invento
Os compostos, preparados de acordo com o presente invento, que são bloqueadores dos receptores da angiotensina II são representados pela Fórmula (I) seguinte:
na qual:
Rl é fenilo, bifenilo, naftilo ou adamantilmetilo, os quais estão não substituídos ou substituídos por um a três substituintes seleccionados de entre Cl, Br, F, I, alquilo C1-C4, nitro, CO2R7, tetrazol-5-ilo, alcoxi C1-C4, hidroxi, S alquilo Ci-C4, S02NHR7, NHS02R7, SO3H, C0NR7R7, CN, S02 alquilo C^-C4, ou cnF2n+l> em 9ue n é 1“3; .
R^ é alquilo θ2“θ10> alcer>il° C3—C^q, alcinilo C3-C1Q, cicloalquilo C3-C6, ou (CH2)Q_g fenilo não substituídos ou substituídos por um a três substituintes seleccionados de entre alquilo C1-C4, nitro, Cl, Br, F, I, hidroxi, alcoxi C1-C4, NR7R7, CO2R7, CN ou CONR7R7;
X é uma ligação simples, S ou 0;
R^ é hidrogénio, Cl, Br, F, I, CHO, hidroximetilo, COOR7, CONR7R7, N02, ou CnF2n+i, em que n é 1-3;
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-8R4 e R8 são, independentemente, hidrogénio, alquilo Ci-C^,, tienil-Y-, furil-Y-, pirazolil-Y-, imidazoli1-Y-, pirrolil-Y-, triazoli1-Y-, oxazolil-Y-, isoxazolil-Y-, iiazolil-Y-, piridil-You tetra2olil-Y-, com a excepção de que R4 e R8 não são ambos seleccionados de hidrogénio e alquilo Ci-C^ e, cada anel heterociclico está não substituído ou substituído por alquilo C^-C4, alcoxi Ci-C^, Cl, Br, F, I, NR7R7, CO2R7, S02NHR7, SO3H ou CONR7R7;
Y é uma ligação simples, 0, S ou alquilo C^-C^ que é linear ou ramificado ou, opcionalmente, substituído por fenilo ou benzilo, em que cada um dos grupos arilo está não substituído ou substituído por halo, NO2, CF3. alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, CN ou co2R7;
r6 é -Z-C00R8 ou -Z-CONR7R7;
é uma ligação simples, vinilo, -CH2-O-CH2-, metileno, opcionalmente, substituído por alquilo Ci~C4, um ou dois grupos benzilo, tienilmetilo ou furilmetilo, ou -C(O)NHCHR^-, em que R2 é H, alquilo C1-C4, fenilo, benzilo, tienilmetilo ou furilmetilo;
cada R7 é, independentemente, hidrogénio, alquilo C1-C4, ou (CH2)fn fenilo, em que m é 0-4; e
R8 é hidrogénio, alquilo C^-C^, ou 2-di(alquil Ci~C4)amino-2-oxoetilo; ou por um seu sal farmaceuticamente aceitável,
Preferivelmente, um de R4 e R8 é hidrogénio ou alquilo Cl-C6C’s compostos preferidos, preparados de. acordo com este invento, são representados pela Fórmula (I), quando:
R^ é fenilo não substituído ou substituído por um a três substituintes seleccionados de entre cloro, fluoro, trifluorometilo, nitro, metilo, metoxi, hidroxi, sulfonamido, carboxi, carboalcoxi C1-C4, carbamoilo, ciano ou tetrazol-5-i1 o;
X é uma ligação simples; R2 é alquilo C2~Cg;
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SBC CASE 14449-1
-9é hidrogénio, cloro, fluoro ou trifluorometilo;
é hidrogénio ou alquilo C3-C4;
r5 é tienilmetilo, furilmetilo, imidazolilmetilo ou piridilmetil, cada um dos quais está, opcionalmente, substituído por metilo ou metoxi ; e
R'6 θ COOH, COO alquilo Cj_2 ou CONH2» ou por um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Os isómeros E (estereoquimica trans dos grupos carboxilo e imidazol) são, geralmente, mais activos e assim, são preferidos em relação aos isómeros Z (cis).
Como aqui usados, os termos alquilo, alcenilo, alcoxi e alcinilo significam cadeias carbonadas as quais são ramificadas ou não ramificadas, com o comprimento da cadeia determinada pelo número que se segue ao termo.
Os compostos particulares, preparados de acordo com o invento, incluem, mas não estão limitados, os seguintes compostos:
ácido (E )-3-[2-n-butil-l-{(2-clorofenil)metil)-lH-imidazol-5-il)-2-(2-tienil)metil-2-propenõico, ácido (E)-3-[2-n-butil-l-<(2-clorofenil)metil)—lH-imidazol-5-il)-2-(2-furi1)metil-2-propenóico.
ácido (E )-3-[2-n-buti1-1-((2-clorofenil)metil)-lH-imidazol-5-il)-2-(4-piridil) meti1-2-propenóico, ácido (E)-3-[2-n-butil-l-{(2-clorofenil)metil)-lH-imidazol-5-il)-2-(3-tienil)meti1-2-propenóico, ácido (E)-3-[2-n-buti1-1-{(2-clorofenil)metil)-lH-imidazol-5-il)-2-(5-metil-2-tienil)meti1-2-propenóico, ácido (E)-3-[2-n-butil-l-((2-clorofenil)metil}-lH-imidazol-5-il)-2-(4-imidazolil)meti1-2-propenóico, ácido (E)-3-[2-n-butil-l-((4-carboxifrni1)meti1)-1H-imidazol -5-il]-2-(2-tienil )meti1-2-propenóico,
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SBC CASE 14449-1
-10ác ido (E )-3-[2-n-buti 1-1--((2-ni trofenil)metil3-lH-imida?ol-5-il]-2-(2-tienil)meti1-2-propenóico, ácido (E)-3-[2-n-butil-l-((2-cianofenil)metil)-lH-imidazol- 5- il]-2-( 2- tienil ) meti1-2-propenóico, ácido (E)-3-[2-n-butil-l-{(4-metoxi-3-metilfenil)metil}-lH- imidazol-5-i1]-2-(2-tieni1)metil-2-propenóico, ácido (E)-3-[2-n-buti1-1—((2-clorofenil)meti1}-1H-imidazol -5-i 1 ]-2-(5-metoxi-2-tienil)meti1-2-propenóico, ácido (E )-3-[2-n-buti 1-1--( (2,3-diclor of eni 1 )metil)-lH-imidazol -5-i 1]-2-(2-tienil)meti1-2-propenóico, ácido (E)-3-[2-n-butil-l--((4-carboxi-2-clorofenil )metil}-lH-imidazol-5-i1]-2-(2-tienil)meti1-2-propenóico, ácido (E)-3-[2-n-butil-l—((4-carboxi-3-clorofenil)metil>-lH-imidazol-5-il]-2-(2-tienil)meti1-2-propenóico, ácido (E)-3-[2-n-hexi1-1—((4-carboxifenil)metil}-lH-imidazol-5-i1]-2-(2-tienil)meti1-2-propenóico, ácido (E)-3-[2-n-butil-l--((4-carbometoxifenil )metil)-lH-imidazol-5-i1]-2-(2-tienil)meti1-2-propenóico, e ácido (E)-3-[2-n-buti 1-1--((2-trif luorometilfenil )metil}-lH-imidazol-5-il]-2-(2-tienil)metil-2-propenóico; ou a um seu sal farmaceuticamente aceitável.
invento refere-se também ao processo de preparação de composições farmacêuticas compreendendo um veiculo farmacêutico e uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I).
Também incluídos no presente invento estão os processos de antagonização dos receptores da angiotensina II, caracterizados por compreenderem a administração a um sujeito, em sua necessidade, de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I). Os processos de produção de actividade anti-hipertensiva e os processos de tratamento da insuficiência cardíaca congestiva, glaucoma e insuficiência renal por administração destes compostos estão também incluídos neste invento.
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Os compostos deste invento são preparadoí- por procedimentos aqui descritos e ilustrados pelos exemplos. Os reagentes, grupos protectores e funcionalidade nos fragmentos de imidazol e outros, da molécula, devem ser compatíveis com as transformações químicas propostas. Os passos, na síntese, devem scr compatíveis com os grupos funcionais e com os grupos protectores nas partes de imidazol e outras, da molécula.
Os materiais de partida, 2-R2X-imidazol, são conhecidos na arte (J. Org, Chem. 45:4038, 1980) ou são sintetizados por procedimentos conhecidos. Por exemplo, o imidazol é convertido a 2-n-butilimidazol por reacção do imidazol com ortoformato de trietilo e com ãcido p-tolueno-sulfónico para dar o i-dietoxiortoamida-imidazol e, depois, tratamento com n-butil-litio para dar o derivado de 2-litio da ortoamida e alquilação com o iodeto de n-butilo num solvente adequado, tal como tetra-hidrofurano (THF).
procedimento seguinte é útil para a preparação de compostos de Fórmula (I), particularmente, onde R1 é 2-clorofenilo, R2 é n-butilo, R^ é hidrogénio, cloro ou CF3, R4 é hidrogénio, R^ é como descrito na Fórmula (I), R^ é COOR^ e R^ é hidrogénio, metilo ou etilo.
grupo 1-r1cH2~ é incorporado no 2-R2X-imidazol por procedimentos conhecidos, por exemplo, por reacção com um haleto, mesilato ou acetato de RI-CH2, tal como brometo de 2-clorobenzilo, num solvente adequado, tal como dimetilformamida (DMF), na presença de um aceitador de ãcido adequado, tal como alquilato de sódio, carbonato de potássio ou sódio, ou um hidreto metálico, preferivelmente hidreto de sódio a uma temperatura reaccional de 252C a 1002C, preferivelmente 502C. O 1-R^CH2~2-R2X- imidazol resultante é hidroximetilado na posição 5, por exemplo, por reacção com formaldeído na presença de acetato de sódio em ácido acético para proporcionar os intermediários 1--RlCH2-2-R2X-5-hidroximeti 1 imidazol.
Alternativamente, os intermediários l-R}-CH2-2-R2-5-hidroximetilimidazol são preparados por reacção de um imido-éter, R2-C(=NH)-0-alquilo, tal como valeramidinametiléter, com di71 015
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......1·
-12-hidroxiacetona em amónia liquida sob pressão, para dar o 2-R2-5-hidroximetilimidazol. Este intermediário ê feito reagir com anidrido acético para dar o 1-aceti1-5-acetoximeti1-2-R2-imidazol. 0 intermediário de diacetato é N-alquilado, por exemplo, utilizando o triflato de 2-clorobenzilo e o 1-R^CH2~2-R2-5-acetoximetilimidazol resultante é tratado com uma base aquosa, tal como solução de hidróxido de sódio a 10¾. para dar o intermediário l-R^CH2~2-R2-5-hidroximeti1imidazol.
Alternativamente, os compostos de 2-R^S-imidazol são preparados pelo procedimento seguinte. As benzilaminas, substituídas por um a três substituintes seleccionados de entre halo, alquilo C^_4, alcoxi 0χ_4, CN, NO2, CF3, CO2 alquilo Ci_£, S alquilo Cj_4 ou SO2 alquilo Ci_4, são alquiladas com um cloroacetato de alquilo C^_^, por exemplo cloroacetato de metilo, na presença de uma base, tal como trietilamina, num solvente adequado, tal como dimetilformamida. Os compostos de éster de alquilaminoalquilo resultantes, são N-formilados com ácido fórmico na presença de um solvente adequado, tal como xilenos, seguida por C-formilação do carbono alfa para ambos os grupos amino e éster. A reacção deste intermediário com tiocianato acidico, preferivelmente, tiocianato de potássio, num solvente orgânico inerte, tal como álcool alquilico Cj_4, produz os compostos de imidazol e éster de l-RCH2“2-mercapto-5-alcanoato. 0 grupo tio livre do éster de imidazol é feito reagir com um composto halo-RlO, em que βΐθ é alquilo C2-10» alcenilo θ3-ΐθ> alcinilo c3-Cl0> cicloalquilo C3-C£, ou um (CH2)o-8p^e> opcionalmente, substituído, preferivelmente brometo de propilo, na presença de uma base adequada, tal como carbonato de sódio, num solvente apropriado, tal como acetato de etilo. 0 éster é reduzido ao intermediário hidroximetilimidazol, por redução com um reagente adequado, preferivelmente hidreto de di-isobutil-aluminio, num solvente apropriado, tal como tetra-hidrofurano, a uma temperatura ds -782C a 252C, preferivelmente inferior a -102C.
grupo hidroximetilo do intermediário acima preparado, é oxidado a aldeído por tratamento com um reagente adequado, tal
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como ácido crómico anidro-sílica gel em tetra-hidrofurano ou, preferivelmente, com dióxido de manganês activado, num solvente adequado, tal como benzeno ou tolueno, ou, preferivelmente, cloreto de metileno, a uma temperatura de 252C a 1402C, preferivelmente a 252C. Os l-R^CH2-2-R2X-imidazol-5-carboxaldeidos são feitos reagir com um fosfonato apropriado, tal como aqueles registados na Tabela I (Exemplos 2-5). Os fosfonatos são preparados, por exemplo, a partir de fosfonoacetatos de trialquilo, por alquilação com um haleto, mesilato ou acetato apropriado, na presença de uma base adequada, tal como hidreto de sódio, num solvente adequado, preferivelmente glima, a uma temperatura reaccional de 252C a 1102C, preferivelmente a 552C, para proporcionarem, por exemplo, os fosfonatos registados na Tabela I. A reacção dos imidazol-5-carboxaldeidos com os fosfonatos é realizada na presença de uma base adequada, tal como um alcóxido de metal, hidreto de lítio ou, preferivelmente, hidreto de sódio, num solvente adequado, tal como etanol, metanol, éter, dioxano, tetra-hidrofurano ou, preferivelmente, glima, a uma temperatura reaccional de 102C a 502C, preferivelmente, a 252C, para proporcionar uma mistura variável de trans e cis, e.g., (E) e (Z), l-R1CH2-2-R2X-5-CH=C(R5)(C00-alquil )imidazóis. Estes isómeros são rapidamente separados por cromatografia sobre silica gel em sistemas de solventes adequados, preferivelmente, misturas de hexano em acetato de etilo. Os ésteres são hidrolisados aos ácidos, l-R^-CH2-2-R2X-5-CH=C(R^)C00H-imidazóis, usando bases, tais como hidróxido de potássio, hidróxido de litio ou hidróxido de sódio, num sistema de solventes adequado, tais como, por exemplo, álcoois aquosos ou diglíma. As estruturas trans e cis dos ácidos são rapidamente determinadas por RMN pelo protocolo de NOE, assim como, por actividades biológicas visto que, geralmente, os ácidos isoméricos trans (E) são os isómeros mais potentes.
Alternativamente, os l-R^CH2-2-R2X-imidazol-5-carboxaldeidos são preparados pelo procedimento seguinte. Os 2-R2X-imidazol-5-carboxaldeidos de partida são feitos reagir com um agente protector, de N-alquilação, tal como pivalato de clorometilo
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(P0M-C1), na presença de uma base, tal como carbonato de potássio, num solvente adequado, tal como dimetilformamida, a uma temperatura de 202C a 502C, preferivelmente, a 252C, para dar a N-alquilação (por exemplo, a POM-derivação) no átomo de azoto menos impedido do núcleo de imidazol. 0 grupo 1-R^CH2 ê incorporado no imidazol por N-alquilação do aldeído acima preparado com um composto de halometilbenzeno, tal como 4-bromometi1-4-clorobenzoato de metilo, a uma temperatura de 802C a 1252C, preferivelmente a 1002C. 0 grupo jrotector do azoto 3 do anel imidazol é removido por hidrólise básica, por exemplo, usando uma mistura bifásica de acetato de etilo e carbonato de sódio aquoso, para dar os compostos de l-R^CH2-2-R^X-imidazol-5-carboxaldeido. Os compostos de Fórmula (I) podem ser preparados a partir destes compostos de 5-carboxaldeido pelos processos descritos acima.
Os compostos de Fórmula (I), em que R^ é COOR8, R^, R^, R^, r4 e r5 são como descritos na Fórmula (I) e R8 é H, metilo ou etilo, são também preparados pelo procedimento seguinte.
Os materiais de 2-R^X-imidazol de partida, são feitos reagir com cloreto de trimetilsililetoximetilo (SEM) para dar o 1-(trimetilsilil)etoximetil-2-R2-imidazol. A reacção é realizada, por exemplo, na presença de hidreto de sódio num solvente tal como dimetilformamida. Os derivados de 5-tributiltino são preparados por litiação com, por exemplo, butil-litio num solvente adequado, preferivelmente éter etilico, seguida por tratamento do derivado de imidazol-lítio com um haleto de tributi1 ti no, preferivelmente cloreto de N-butiltino, a -102C até 352C, preferivelmente, a 252C. 0 l-SEM-2-R^-5-tributi1 tinimidazol é acoplada a um éster de .ácido a,β-insaturado tendo um grupo que se despede ri2 posição β, tal como um grupo haleto ou trifluorometano-sulfoni1oxilo, por exemplo, BrCR^=c(R8)(COO alquil), na presença de um ligando de fosfina, tal como bis(difenilfosfino)propano ou trifenilfosfina e um composto de paládio (II), ou, preferivelmente, tetraquis(trifenilfosfina)paládio(O), com ou sem uma base, tal como tributilamina, a uma temperatura de 502C a 1502C, preferivelmente a 1202C. Ambos os is-ómeros olefínicos (E)
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-15e (Z) são preparados por este procedimento, e os ésteres isorriéricos são rapidamente separados por cromatograf ia sobre sílica gel. 0 grupo 1-SEM dos isómeros (E) e (Z) é hidrolísado com ácido, por exemplo, ácido clorídrico aquoso, num solvente alcoólico adequado, tal como metanol ou etanol e os derivados de imidazol não substituídos em 1- são convertidos nos 1-t-butoxicarboni1 imidazòis (t-BOC) com dicarbonato de di-t-butilo (Hoppe-Seyler’s Z. Physiol. Chem., (1976), 557, 1651). Os ésteres de t-BOC são alquilados e hidrolisados com, por exemplo, 0-triflato de 2-clorobenzilo na presença de uma base adequada, preferivelmente, di-isopropiletilamina, num solvente adequado, preferivelmente, cloreto de metileno, para proporcionar os derivados (ésteres) de l-(2-clorofenil)metilimidazol. Os isómeros (E) e (Z) são hidrolisados nos ácidos (E) e (Z) pelo processo descrito acima.
Os compostos de Fórmula (I) são, também, preparados pelo procedimento seguinte. Os l-RlcH2-2-R^X-imidazol-5-carboxaldeidos, preparados como descrito acima, são feitos reagir com um hemi-ácido substituído, um derivado hemi-éster de um malonato, tal como 2-carboxi-3-(2-tienil)propionato de etilo, na presença de uma base, tal como piperidina, num solvente adequado, tal como tolueno, a uma temperatura de 802C a 1102C, ) preferivelmente a 1002C. Os 1-R^CH2~2-r2x-5-CH=C(R8)C00alqui1imidazóis resultantes, são hidrolisados nos compostos de ácido de Fórmula (I) correspondentes por hidrólise alcalina como descrito acima.
Os compostos de Fórmula (I) nos quais R^ é 2-clorofenilo, é n-butilo, R^ ê H, Cl ou CF3, R^ é metilo, R8 é como descrito na Fórmul2 (I), R^ é C00R8 e os outros parâmetros são como descritos acima, são preparados como se segue. Os l-R^-CH2-2-R^X-imidazol-5-carboxaldeidos, preparados como descrito acima, são convertidos nos álcoois correspondentes com um derivado or ganornetál ico ou com um reagente de Grignard, preferivelmente metil-litio, num solvente adequado, tal como tetra-hidrofurano. 0 álcool é oxidado, por exemplo, usando dióxido de manganês para dar a cetona. Os ésteres olefinicos são preparados a partir da cetona
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-16por reacção com fosfonatos apropriados para dar os isómeros (E) e/ou (Z) que são rapidamente separados. Os ácidos são preparados a partir dos ésteres por hidrólise alcalina como descrito acima.
Os compostos de Fórmula (I) nos quais é H, Cl, CH20H ou CF3 são preparados como se segue. Os l-RÍ-CH2-2-R2x-imidazol-5-carboxaldeidos são tratados com o derivado de litio de um éster de etilo ou metilo substituído. Estes derivados de litio são preparados a partir da reacção da diisopropilamida-1itio num solvente adequado, preferivelmente, tetr <>-hidrof urano, com um éster ácido, tal como R00C-CH2-Y~(2-tienil), para produzir os derivados de α-litio a -782C até -102C, preferivelmente, a -782C, os quais são, então, tratados com o imidazol-carboxaldeido. 0 grupo β-hidroxilo intermediário do éster de imidazol é convertido num mesilato ou num acetato, e o mesilato, ou preferivelmente, o acetato, é aquecido num solvente adequado, tal como tolueno, com um a dois equivalentes de 1,8-diazobiciclo[5.4.0]undec-7-eno, a 502C até 1102C, preferivelmente, a 802C, para proporcionar os compostos de éster de Fórmula (I) tais como ésteres de ácido 3-(imidazol-5-il)-2-(2-tienil)metil-2-propenóico. 0 isómero (E) é o isómero olefínico predominante. Os ácidos são preparados a partir dos ésteres pelo processo descrito acima.
Os compostos de Fórmula (I), em que R^ é 2-clorofenilo, R^ é n-butilo, R·^ é H, Cl, CF3 ou CHpOH, R4 é H, R^ é um grupo heterocíclico ou um grupo heterociclico substituído como descrito na Fórmula (I) e é COOH, podem ser preparados por aquecimento dos l-R1-CH2-2-R2x-imidazol-5-carboxaldeidos a 502C até 1802C, preferivelmente, a 1402C, com um ácidc heterociclicoacético substituído, apropriado, e com anidrido acético e carbonato dc potássio, para proporcionar ácidos insaturados de Fórmula (I), tais como o ácido 3-[2-n-butil-l-(2-clorofenil)metil-lH-imidazol- 5-i 1 ]-2-R^-2-propenóico. 0 ácido olefimco trans é o produto pr incipal.
Os compostos de Fórmula (I) nos quais é Z-COOR^ onde Z é um grupo metileno, opcionalmente, substituído, são preparados por redução dos isómeros trans ou (E) dos ésteres de ácido 371 015
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-(imidazol-5-i1 )-2-propenóico (preparados como descrito acima) com um reagente de hidreto apropriado, proferivelmente, hidreto de diisobutilaiuminio, num solvente adequado, tal como tetra-hidrofurano, para proporcionar os compostos
Estes compostos são feitos reagir com de álcool, cloroformato insaturados.
de etilo, por exemplo, com uma base, preferivelmente trietilamina, num solvente adequado, tal como tetra-hidrofurano, para dar os 5-Et00C0CH2CR3=CR^-imidazóis que são feitos reagir com monóxido de carbono na presença de ur?; ligando de fosfina, preferivelmente, trifenilfosfina com acetato de paládio (II), num solvente adequado, preferivelmente, tetra-hidrofurano, a uma temperatura de 252C a 1002C, preferivelmente, a 402C, para dar os 5-Et00CCH2CR3=CR^-imidazóis. Os ácidos correspondentes são preparados a partir destes ésteres de etilo por hidrólise básica como descrito acima.
Os compostos de Fórmula (I) nos quais Z é -CH2COOR® tendo uma substituição adicional no carbono α do grupo carboxilato são preparados por conversão dos 5-EtOOCH2CR3=CR^-imidazóis no derivado de litio do éster com uma dialquilamida-litio, preferivelmente diisopropilamida-litio, e, depois, tratamento com um agente alquilante, tal como haleto de metilo, brometo de benzilo ou haleto de metilo heterociclico, para proporcionar os compostos produto monoalquilados ou os compostos produto dialquilados. Os compostos de ácido são preparados a partir dos ésteres por hidrólise básica.
Os compostos de Fórmula (I) nos quais R^ é Z-COOR^ onde Z é -CH2-0-CH2-, são preparados a partir de corpostos insaturados de álcool que foram obtidos pela redução dos ésteres de ácido propenóico de Fórmula (I). 0 álcool é feito reagir com um reagente de hidreto apropriado, tal como hidreto de sódio, num solvente adequado, tal como glima, seguida por reacção com um reagente alquilante, tal como bromoacetato de metilo, para dar os f>-MeO0CCH2-0-CH2CR^ = CR^-imidazóis. Os ácidos correspondentes são preparados a partir destes ésteres por hidrólise básica, descrito acima.
como
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-18Os compostos de Fórmula (I) nos quais R^ é Z-COOR8 onde Z é —C(0)NHCHR^-, são preparados a partir dos compostos de ácido propenóico de Fórmula (I). Estes ácidos são feitos reagir com um aminoácido adequadamente substituído, ta] como cloridrato de glicinametiléster ou cloridrato de fenilalaninametiléster, na presença de um reagente formador de amida, tal como N-hidroxi-succinimida e diciclo-hexilcarbodiimida, na presença de uma base, por exemplo trietilamina, num solvente adequado, tal como tetra-hidrofurano, a uma temperatura de 202C até 502C, preferivelmente, a 352C. Os 5-alquiloCi_400CCHR^NHC(0)CH2CR8=CR4-imidazóis são convertidos nos seus ácidos correspondentes por hidrólise básica como descrito acima.
Os compostos de Fórmula (I) nos quais o substituinte R1 está substituído por hidroxilo, são formados a partir dos compostos de Fórmula (I) nos quais o grupo R1 está substituído por alcoxi C1-C4 usando um reagente clivante de éter, tal como tribrometo de boro ou ácido bromidrico.
Os compostos de Fórmula (I) nos quais o substituinte R1 está substituído por carboxi são preparados a partir dos compostos de Fórmula (I) nos quais o grupo R1 está substituído por C02 alquilo C1-C4, usando a hidrólise básica, tal como hidróxido ds sódio ou potássio aquosos, em metanol ou etanol, ou usando a hidrólise acidica, tal como ácido clorídrico aquoso.
Os compostos de Fórmula (I) nos quais o substituinte R1 está substituído por um grupo tetrazol-5-ilo são preparados a partir dos compostos de carboxi correspondentes. Por exemplo, os compostos de ácido de Fórmula (I) são feitos reagir com um agente halogenante, tal como cloreto de tionilo, num solvente adequado, por exemplo benzeno, para dar os compostos de haleto de ácido correspondentes. Os haletos de ácido são, então, convertidos nos compostos de amida primária numa reacção com amónia concentrada. A subsequente desidratação das amidas com cloreto de oxalilo/dimetilformamida em acetonitrilo/dimetilformamida, dá os compostos de nitri lo, que são os precursores imediatos dos compostos de tetrazol de Fórmula (I). A formação do tetrazol é r71 015
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-19realizada por reacção dos nitrilos com a2ida, preferivelmente, azida de alumínio preparada in situ pela reacção da azida de sódio com cloreto de alumínio, num solvente adequado, por exemplo, tetra-hidrofurano. Os compostos de Fórmula (I) nos quais R’6 é -Z-CO2H são preparados a partir destes compostos de éster de tetrazol de Fórmula (I), por hidrólise básica como descrito acima.
Os sais de adição de ácido, farmaceuticamente aceitável, dos compostos de Fórmula (I), são formados com ácidos orgânicos ou inorgânicos, apropriados, por processos conhecidos na arte. Por exemplo, a base é feita reagir com um ácido inorgânico ou orgânico adequado, num solvente miscível com água, tal como etanol, com isolamento do sal por remoção do solvente, ou num solvente não miscível com água quando o ácido é solúvel nele, tal como éter etilico ou clorofórmio, com o sal desejado separado directamente ou isolado por remoção do solvente.
representativos de ácidos adequados são os ácidos fumárico, benzóico, ascõrbico, pamóico, succínico, bismetileno-salicilico, metano-sulfónico, etanodi-sulfónico, acético, propiónico, tartárico, salicilico, cítrico, glucónico, aspártico, esteárico, palmítico, itacónico, glicólico, p-aminobenzóico, glutâmico, benzeno, sulfónico, clorídrico, bromidrico, sulfúrico, ciclo-hexilsulfâmico, fosfórico e nítrico.
Exemplos maleico,
Os sais de adição de base, farmaceuticamente aceitáveis, dos compostos de Fórmula (I) nos quais é H são preparados, por processos conhecidos, a partir de bases orgânicas e inorgânicas, incluindo bases de metal alcalino e de metal alcalino-terroso não tóxicas, por exemplo, hidróxidos de cálcio, litio, sódio e potássio; hidróxido de amónio e bases orgânicas não tóxicas, tais como trietilamina, butilamina, piperazina e (tri-hidroximetil)metilamina.
A actividade antagonista da angiotensina II dos. compostos de Fórmula (I) é avaliada por processos in vitro e in vivo. A actividade antagonista in vitro é determinada pela capacidade dos compostos para competirem com a ^-^^I-angiotensi na II na ligação
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-20dos receptores da angiotensina II vascular para antagonizarem a resposta contráctil aorta de coelho isolada. A actividade i n eficácia dos compostos para inibirem a angiotensina II exógena, em ratazanas baixarem a pressão sanguínea num modelo de são dependente da renina.
e pela sua capacidade ã angiotensina II na vivo é avaliada pela resposta pressora à conscientes, e para ratazana de hipertenLigação ensaio de ligação a radioligando ê uma modificação de um método previamente descrito em detalhe (Gunther et al.. Circ. Res. 47=278, 1980). Uma fracção particular das artérias mesentéricas de ratazana é incubada em tampão Tris com 80 pM de 125j_ -angiotensina II, com ou sem antagonistas da angiotensina II, durante 1 hora a 252C. A incubação é terminada por filtração rápida, e a 12^1-angiotensina II ligada ao receptor retida no filtro é quantificada com um contador gama. A potência dos antagonistas da angiotensina II é expressa como a IC5Q que é a concentração de antagonista necessária para deslocar 50% da angiotensina II ligada especificamente, total. A IC5Q exemplificativa dos compostos preparados de acordo com o invento (isómeros E) é de cerca de 0,1 nM a cerca de 100 uM.
Aor ta
A capacidade dos compostos para antagonizarem a vasoconstrição induzida por angiotensina II é examinada na aorta de coelho. Os segmentos em anel são cortados da aorta torácica do coelho e suspensos em banhos de órgão contendo solução salina fisiológica. Os segmentos em anel são montados sobre suportes metálicos e ligados para forçar o deslocamento dos transdutores que estão ligados a um registador. As curvas de resposta à concentração cumulativa, para a angiotensina II são realizadas na ausência de antagonista ou, a seguir a uma incubação de 30 minutos com antagonista. As constantes de dissociação do antagonista (Kg) são calculadas pelo processo de razão de doses, usando as concentrações médias eficazes. 0 Kg exemplificativo dos compostos preparados de acordo com o invento (isómeros E) é de
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-21cerca de 0,1 nM a cerca de 30 uM.
Inibição da resposta pressora à angiotensina II em ratazanas conscientes
As ratazanas são preparadas com a introdução de cateteres na artéria e veia femorais e de um tubo no estômago (Gellai et al., Kidney Int. 15:419, 1979). Dois a três dias a seguir à cirurgia as ratazanas são colocadas num aparelho que restringe os movimentos e a pressão sanguínea é controlada continuamente por monitor a partir do cateter arterial com um transdutor de pressão e registada num polígrafo. A mudança na pressão arterial média em resposta a injecções intravenosas de 250 mg/kg de angiotensina II é comparada a vários tempos, imediatamente antes e a seguir à administração dos compostos intravenosamente ou oralmente em, doses de 0,1 a 300 mg/kg. A dose de composto necessária para produzir 50% de inibição da resposta de controlo à angiotensina II (IC5Q) é usada para calcular a potência dos compostos. A IC5Q do ácido (E)-3-[2-n-butil-l-/(2-clorofenil)metil>-lH-imidazol-5-il)-2-(2-tienil)metil-2-propenóico é de 3,60 mg/kg i.v. e de 44,00 mg/kg oralmente.
Actividade anti-hipertensiva
A actividade anti-hipertensiva dos compostos é medida pela sua capacidade para reduzir a pressão arterial média em ratazanas conscientes tornadas hipertensas por dependência da renina, por ligação da artéria renal esquerda (Cangiano et al.. J. Pharmacol. Exp. Ther. 208:310. 1979). As ratazanas com artéria renal ligada são preparadas com a introdução de cateteres, como descrito acima. Sete a oito dias a seguir à ligação da artéria renal, o tempo no qual os níveis plasmãticos de renina são os mais elevados, as ratazanas conscientes são colocadas em aparelhos que restringem os movimentos e a pressão arterial média é registada continuamente, imediatamente antes e a seguir à administração dos compostos, intravenosamente ou oralmente. A dose de composto necessária para reduzir a pressão arterial média em 30 mm Hg (IC30) é usada como uma estimativa da potência. A IC3Q do ácido (E)-3-[2-n-buti1-1-/(2-clorofeni1)metil}-lH-imidazol-5-i1)-2-(271 015
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-tienil)metil-2-propenóico é de 1,80 mg/kg i.v. e de 8,0 mg/kg oralmente.
Os efeitos de redução da pressão inti aocular , empregues neste invento, podem ser medidos pelo procedimento descrito por Watkins, et al.. J. Ocular Pharmacol.. 1 (2):161-168 (1985).
Os compostos de Fórmula (I) são incorporados em formas de dosagem convenientes, tais como preparações injectãveis, ou para os compostos activos oralmente, cápsulas ou comprimidos. São empregues veículos farmacêuticos sólidos ou líquidos. Os veículos sólidos incluem amido, lactose, sulfato de cálcio di-hidratado, terra alba, sacarose, talco, gelatina, ágar, pectina, acácia, estearato de magnésio e ácido esteárico. Os veículos líquidos incluem xarope, óleo de amendoim, azeite, solução salina e água. Similarmente, o veiculo ou diluente pode incluir qualquer material de libertação prolongada, tal como monoestearato de glicerilo ou diestearato de glicerilo, sozinho ou com uma cera. A quantidade de veiculo sólido varia amplamente mas será, preferivelmente, de cerca de 25 mg a cerca de 1 g por unidade de dosagem. Quando é usado um veículo líquido, a preparação estará na forma de um xarope, elixir, emulsão, cápsula de gelatina mole, liquido estéril injectável, tal como uma ampola, ou uma suspensão liquida aquosa ou não aquosa.
Para administração oftalmológica tópica, as composições farmacêuticas adaptadas incluem soluções, suspensões, unguentos e insertos sólidos. Os veículos farmaceulicamente aceitáveis, típicos, são, por exemplo, água, misturas de água e solventes misciveis com água tais como alcanóis inferiores ou óleos vegetais, e polímeros não tóxicos oftalmologicamente aceitáveis solúveis em água, por exemplo, derivados c:a celulose tais como metilcelulose. A preparação farmacêutica pode conter, também, substâncias auxiliares não-tóxicas lais como agentes emulsionantes, conservantes, molhantes e espessantes, como, pot exemplo, polietileno-glicóis; componentes anti-bacterianos, tais como compostos de amónio quaternário; ingredientes tamponantes, tais como cloreto de metal alcalino; anti-oxidantes, tais como
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-23metabissulfito de sódio; e outros ingredientes convencionais, tais corno monolaurato de sorbitano.
Adicionalmente, podem ser usados veiculos oftálmicos adequados como meios portadores para o presente fim, incluindo sistemas portadores de tampão fosfato, convencionais.
A preparação farmacêutica pode estar também na forma de um inserto sólido. Por exemplo, pode-se usar um polímero sólido solúvel em água, como o veiculo para o medicamento. Podem, também, ser utilizados insertos sólidos insolúveis em água, tais como aqueles preparados a partir de copolímero de acetato de etilenovinilo.
As preparações farmacêuticas são feitas seguindo as técnicas convencionais da química farmacêutica, envolvendo a mistura, granulação, e compressão, quando necessário, para formas em comprimido, ou mistura, enchimento e dissolução dos ingredientes, como apropriado, para dar os produtos orais, parentéricos ou tópicos desejados.
As doses dos compostos de Fórmula (I), numa unidade de dosagem farmacêutica, como descrita acima, serão uma quantidade não tóxica, eficaz, seleccionada a partir da gama de 0,01-200 mg/kg de composto activo, preferivelmente, 1-100 mg/kg. A dose seleccionada é administrada a um paciente humano com necessidade de antagonismo do receptor da angiotensina II de 1 a 6 vezes ao dia, oralmente, rectalmente, topicamente, por injecção ou, continuamente, por infusão. As unidades de dosagem oral para administração a humanos contêm, preferivelmente, de 1 a 500 mg de composto activo. Preferivelmente, são usadas dosagens mais baixas para administração parentérica. Contudo, pode também ser usada, quando segura e conveniente para o paciente, a administração oral a dosagens mais elevadas. As formulações tópicas contêm o composto activo numa quantidade seleccionada a partir de 0,0001 a 0,1 (¾ p/v), preferivelmente de 0,0001 a 0,01. É aplicada ao olho humano, como uma forma unitária de dosagem tópica, uma quantidade de composto activo de entre 50 ng a 0,05 mg, preferivelmente 50 ng a 5 wg.
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processo de antagoni2ação dos receptores da angiotensina II em mamíferos, incluindo humanos, deste invento, compreende a administração a urn sujeito com necessidade de um tal antagonismo, de urna quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I). 0 processo de produção de actividade anti-hipertensiva e o processo de tratamento da insuficiência cardíaca congestiva, glaucoma e insuficiência renal deste invento, compreendem a administração de um composto de Fórmula (I) a um sujeito em sua necessidade, numa quantidade eficaz para produzir a dita actividade.
Os equivalentes aos compostos de Fórmula (I), contemplados, são, por outro lado, compostos correspondentes a eles, nos quais foram adicionados substituintes em qualquer uma das posições não substituídas dos compostos de Fórmula (I), desde que, tais compostos, tenham a utilidade farmacêutica dos compostos de Fórmula (I).
Os exemplos seguintes ilustram a preparação dos compostos e das composições farmacêuticas deste invento. Os exemplos não têm a intenção de limitar o âmbito deste invento, como definido acima e como reivindicado abaixo.
Exemplo 1
Ácido (E )-3~Γ2-n-buti 1-1-< (2-cI orof enil )met i imidazol-5-i I
-2-(2-tieniI)metiI-2-propenóico ( i ) 2-n-buti1-1-(2-clorofeni1)metil-lH-imidazol imidazol foi convertido no derivado de l-dietoxiortoamida pelo processo de Curtis e Brown, J. Or g, Chem.. (1980), 45, 20.
imidazol (12,8 g, 0,19 mol) e 118,4 g (0,8 mol) de ortoformato de trietilo foram feitos reagir, na presença de 1 g de ácido p-tolueno-sulfónico, para dar 20,6 g (61%), p.e. 65-702C (0,1 mm) de l-dietoxiortoamidaimidazol. Este produto (24,0 g, 0,14 mol) foi dissolvido em tetra-hidrof urano seco (250 rnl ), arrefecido a -402C e foi adicionado n-butil-litio (0,14 mol, 56,4 ml de 2,5 M em hexano), a -402C até -352C. Passados 15 minutos, foi adicionado iodeto de. n-butilo (31,1 g, 0,169 mol), a -402C, e a mistura reaccional foi agitada durante a noite à temperatura
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-25ambiente. A mistura reaccional sofreu partição entre éter e ácido clorídrico 0,3 N, e a fase orgânica foi repetidamente extractada com ácido clorídrico diluído. Os extractos aquoso;
foram neutralizados com solução de bicarbonato de metileno, secos sobre sulfato de Uma destilação flash num aparelho combinados de sódio, extractadas com cloreto magnésio e concentrados
Kugelrohr proporcionou 14,8 (85%) de 2-n-butilimidazol.
2-n-butilimidazol (9,7 g, 0,078 mol) foi dissolvido em metanol (50 ml) e adicionado, gota-a-gota, a uma solução de metõxido de sódio (a partir de hidreto de sódio (2,31 g, 0,0934 mol) em metanol (250 ml)). Passada uma hora, a solução foi evaporada até à secura, e o sal de sódio foi dissolvido em dimetilformamida (150 ml) e foi adicionado brometo de 2-clorobenzilo (16,3 g, 0,079 mol). A mistura foi aquecida a 502C durante 17 horas sob árgon, vertida em água gelada e o produto foi extraído com acetato de etilo. 0 extracto foi lavado, seco e concentrado para dar 18,5 g de produto bruto que foi cromatografado sobre silica-gel com acetato de etilo/hexano a 2:1, para proporcionar 11,9 g (61%) de 2-n-butil-l-(2-clorofenil)metil-lH-imidazol como um óleo. A cromatografia em camada fina sobre silica gel com acetato de etilo/hexano a 4:1 deu um valor de Rf de 0,59.
(ii) 2-n-butil-l-(2-clorofenil)metil-5-hidroximetil-lH-imidazol
Processo 1
Uma mistura de 2-n-butil-l-(2-clorofeni1)meti1-lH-imidazol (95,5 g, 0,384 mol), formaldeido a 37% (500 ml), acetato de sódio (80 g) e ácido acético (60 ml) foi aquecida ao refluxo durante 40 horas sob argon. A mistura reaccional foi concentrada in vacuo e o resíduo foi agitado com 500 ml de solução de hidróxido de sódio a 20% durante 4 horas, diluído com água e extractado com cloreto de metileno. 0 extracto foi lavado, seco e concentrado. 0 produto bruto (117 g) foi cromatografado em flash sobre 600 g de silica gel com um gradiente de acetato de etilo para 10% de metanol em acetato de etilo, para dar 8,3 g de material de partida, 24,5 g
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-26de uma mistura de material de partida e produto, e 44 g (41¾) de 2-n-buti1-1-(2-clorofenil)metil-5-hidroximetil-lH-imidazol; p.f. 86-882C (a partir de acetato de etilo). A eluição posterior proporcionou o derivado de bis(4,5-hidroximetil); p.f. 138-1402C (a partir de acetato de etilo).
Processo 2
9, em à
pressão, e, depois, Deixou-se evaporar a
Uma mistura de cloridrato de valeramidina metiléter (250 1,66 mol) e di-hidroxiacetona (150 g, 0,83 mol) dissolvida amónia liquida, foi deixada permanecer durante a noite temperatura ambiente, num recipiente sob aquecida a 652C durante 4 horas a 375 psi amónia, e o residuo foi dissolvido em metanol (3 1). A pasta resultante foi refluxada com o acetonitrilo adicionado (11). A solução foi decantada a partir do cloreto de amónio sólido, enquanto quente. Repetiu-se este procedimento, e os extractos de acetonitrilo combinados foram tratados com carvão, filtrados a quente e o filtrado foi concentrado em vácuo para dar o óleo escuro, 2-n-butil-5-hidroximetilimidazol (253 g, 1,63 mol, 98¾).
Este álcool bruto (253 g) foi tratado com anidrido acético (400 ml) a -152C e, depois, foi deixado aquecer ã temperatura ambiente com agitação, e depois agitado durante 19 horas adicionais. 0 anidrido acético foi evaporado a pressão reduzida, o residuo dissolvido em cloreto de metileno e a fase orgânica foi lavada com solução de bicarbonato de sódio a 5¾ e água. 0 extracto foi seco sobre sulfato de sódio e concentrado para dar 323 g (83¾) de l-acetil-4-acetoximetil-2-n-butilimidazol.
Este diacetato foi N-alquilado pelo procedimento seguinte. A uma solução de anidrido triflico (120 ml, 0,71 mol) em cloreto de metileno (200 ml) a -782C sob árgon, foi adicionada uma solução de di-isopropiletilamina (128 ml, 0,73 mol) e álcool 2-clorobenzilico (104 g, 0,72 mol) em cloreto de metileno (350 ml) durante um período de 20 minutos. Após ser agitada durante 20 minutos adicionais, a -782C, esta solução foi, então, tratada com l-acetil-4-acetoximetil-2-n-butilimidazol (146 g, 0,61 mol) dissolvido em cloreto de metileno (300 ml) durante um intervalo
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-27de 20 minutos. A mistura foi então agitada à temperatura ambiente durante 18 horas e os solventes foram evaporados. 0 2-n-butil-5-acet oxirneti 1-1 - (2-clorof eni 1 )metí 1 -ΙΗ-imidazol residual, foi utilizado sem purificação para a hidrólise do grupo acetato.
Uma solução de 2-n-butil-5-acetoximetil-l-(2-clorofenil)me~ til-lH-imidazol bruto (250 g) em metanol (200 ml) foi tratada com solução de hidróxido de sódio a 10% (700 ml) e a mistura foi aquecida num banho de vapor durante 4 horas·. Após arrefecimento, foi adicionado cloreto de metileno e a fase orgânica foi separada, lavada com água, seca e concentrada. 0 resíduo foi dissolvido em éter, arrefecido e semeado para dar o produto bruto. A recristalização a partir de acetato de etilo deu «í76 g de 2-n-butil-l-(2-clorofenil)metil-5-hidroximetil-lH-imidazol; p. f. 138-1402C. Este material é idêntico em todos os aspectos ao produto preparado pelo Processo 1.
(iii) 2-n-buti1-1-(2-clorofeni1)meti1-lH-imidazo1-5-carboxaldeído
Uma solução de 2-n-butil-l-(2-clorofenil)metil-5-hidroximeti1-lH-imidazol (5,4 g, 0,0194 mol) em tolueno (25 ml) foi adicionada a uma suspensão de dióxido de manganês activado (27 g) em cloreto de metileno (325 ml). A suspensão foi agitada ã temperatura ambiente durante 17 horas. Os sólidos foram filtrados e o filtrado concentrado e cromatografado em flash sobre silica gel com hexano/acetato de etilo a 6:4 para dar 4,16 g (78%) de 2-n-butil-l-(2-clorofenil )meti 1-lH-imidazol-5-carboxaldeido , corno um óleo. A RMN e ο IV eram compatíveis com a estrutura.
(iv) ácido (E)-3-[2-n-butil-l~((2-clorofenil)metilj-lK-imidazol-5-il]-2-(2-tienil)meti1-2-propenóico
Processo A (a) 3-(2-tienil )-2-fosfonopropionato de trirnetilo
A uma solução de 2-tiofenometanol (2,28 g, 0,02 mol) em tetracloreto de carbono (25 ml), foi adicionada trifenilfosfina (6,81 g, 0,026 mol) e a solução foi mantida ao refluxo durante 3 horas. A mistura reaccional arrefecida foi diluída com hexano (60
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-28ml), gelada e filtrada. 0 filtrado concentrado (4,6 g) foi cromatografado em flash sobre silica gel com hexano/acetato de etilo a 7:3 para proporcionar o 2-clorometiltiofeno (1,52 g, 57%) como um óleo.
Uma suspensão de hidreto de sódio (0,271 g, 11,3 mmol) em glima seca (40 ml), sob árgon, foi tratada, gota-a-gota, com fosfonoacetato de trimetilo (1,87 g, 10,3 mmol) em glima (5 ml), fi mistura resultante foi agitada ã temperatura ambiente durante 1,5 horas. Depois foi adicionado 2-clorometiltiofeno (1,5 g, 11,3 mmol) e a mistura foi agitada a 652C durante 18 horas. A mistura reaccional sofreu partição entre ãgua e acetato de etilo, e a fase orgânica foi lavada com ãgua e salmoura, seca com sulfato de magnésio anidro e concentrada a 1,9 g de um óleo. Este foi cromatografado sobre silica gel com acetato de etilo/hexano a 4:1 para proporcionar 800 mg (28%) de 3-(2-tieriil )-2-fosfonopropionato de trimetilo.
(b) (E)-3-[2-n-butil-l-<(2-clorofenil)metil}-lH-imidazol-5-il]-2-(2-tienil)metil-2-propenoato de metilo
A uma suspensão de hidreto de sódio (69 mg, 2,87 mmol) em glima (5 ml), foi adicionada, gota-a-gota, uma solução de 3-(2-tieni1)-2-fosfonopropionato de trimetilo em glima (3 ml) sob uma atmosfera de argon. Quando a libertação de gás diminuiu a mistura foi aquecida a 502C durante 15 minutos. Foi adicionada uma solução de 2-n-butil-l-(2-clorofenil)metil-lH-imidazol-5-carboxaldeido (0,53 g, 1,92 mmol) em glima (3 ml) e a mistura foi agitada a 60-652C durante 5 horas. A mistura reaccional arrefecida sofreu partição entre água e acetato de etilo, e a fase orgânica foi lavada com água, seca, concentrada e cromatografada em flash sobre silica gel p?ra dar 336 mg (41%) de (E)-3-[2-n-butil-l-{(2-clorofenil)meti1}-1H-imidazol-5-i1]-2-(2-tienil)metil-2-propenoato de metilo como um óleo cuja RMN era inteiramente compatível com a forma trans ou (E) da olefina.
(c) ácido (E)-3-[2-n-butil-l-((2-clorofenil)metil)-lH-imidazol-5-ilj-2-(2-tienil)meti1-2-propenóico
Uma solução de (E)-3-[2-n-buti1-1-((2-clorofeni1)meti1)-1H71 015
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-29-imidazol-5-i 1 ]-2-(2-tienil )meti1-2-propenoato de metilo (336 mg, 0,783 mmol) em etanol (10 ml), foi tratada com solução de hidróxido de sódio a 10% (4 ml), e a solução foi agitada durante 3 horas a 252C. 0 pH foi ajustado a 5 e pr ecipitou um sólido, com água,
A arrefecida e filtrada para 309 mg de sólido. Uma cristalização a partir de etilo deu 195 mg (60%) de ácido (E)-3-[2-n-butil-l-{(2-clorofenil)metil}-lH-imidazol-5-il]-2- (2-tienil)metil-2-propenóico; p.f. 177-1792C.
mistura foi proporcionar acetato de diluida
Processo B (a) 3-[2-n-butil-l-((2-clorofenil)metil}-lH-imidazol-5-il]-3-hidroxi-2-(2-tienil)metilpropanoato de metilo
A. uma solução de diisopropilamina (1,96 g, 0,0194 mol) em tetra-hidrofurano seco (40 ml) mantida a -782C, sob argon, foi adicionado n-butil-1itio (7,3 ml, 0,0183 mol de 2,5 M em tolueno) e a mistura foi agitada durante 10 minutos. Depois foi adicionado 3-(2-tienil)propanoato de metilo (2,83 g, 0,0166 mol) em tetra-hidrofuramo (2 ml) e a mistura foi agitada durante 30 minutos a -782C. Foi adicionada uma solução de 2-n-butil-l-(2-clorofenil)metil-lH-imidazol-5-carboxaldeído (3 g, 0,0111 mol) em tetra-hidrofurano (4 ml) e a mistura resultante foi agitada a -782C durante 30 minutos. A mistura reaccional sofreu partição entre solução saturada de cloreto de amónio e éter, o extracto orgânico foi lavado com salmoura, seco sobre sulfato de magnésio anidro e concentrado a 6,67 g de produto bruto. Estr foi cromatografado em flash sobre 70 g de silica gel com acetato de etilo/hexano a 4:1 para proporcionar 4,03 g (81%) de 3-[2-n-butil-l-(2-clorofenil) metil-lH-imidazol-5-il]-3-hidroxi-2-(2-tienil)metilpropanoato de metilo.
(b ) 3-acetoxi-3-[2-n-buti1-l-(2-cl or ofeni1)metil-lH-imidazol-5-il]-2-(2-tienil)metilpropanoato de metilo
Uma solução de 3-[2-n-butil-l-(2~rlorofenil)metil-lH-imidazol-5-il]-3-hidroxi-2-(2-tienil)metilpropanoato de metilo
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-30(4,03 g, 9,02 mmol) em cloreto de metileno (100 ml), foi tratada com 4-dimetilaminopiridina (0,386 g, 3,16 mmol). Depois, foi adicionado à mistura agitada anidrido acético (8,5 ml, 9,02 mmol), gota-a-gota. A mistura foi agitada durante 18 horas, foi adicionada ãgua (35 ml), a mistura foi agitada durante 1 hora e, depois, diluida com éter e solução saturada de bicarbonato de sódio. A fase etérea foi lavada com salmoura, seca cora sulfato de magnésio anidro e evaporada para dar o derivado de 3-acetoxi do título, como um óleo (4,37 g, 99¾).
(c) (E )-3-[2-n-butil-l-<(2-clorofeni1)metil}-lH-imida) zol-5-i1]-2-(2-tienil)meti1-2-propenoato de metilo
Uma mistura de 3-acetoxi-3-[2-n-butil-l-(2-clorofenil)metil-lH-imida2Ol-5-il]-2-(2-tienil)metilpropanoato de metilo (4,36 g, 8,92 mmol) em tolueno seco (80 ml), foi tratada com 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) (3,2 ml, 21,4 mmol) e a solução resultante foi aquecida a 802C sob argon durante 3 horas. 0 solvente foi evaporado, o residuo triturado com éter e foi adicionado carvão activado. Após filtração, o filtrado foi concentrado a 6,29 g de um óleo que foi cromatografado sobre silica gel com hexano/acetato de etilo a 65:35 para dar 2,89 g (76¾) de (E)-3-[2-n-buti1-1-<(2-clorofenil)metil}-lH-imidazol-5-il)-2-(2-tienil)metil-2-propenoato de metilo cuja RMN e TLC ) (acetato de etilo em hexano a 50%, sobre silica gel) foram idênticas às do produto preparado pelo Processo A.
(d) Ácido (E)-3~[2-n-buti1-1-((2-clorofeni1)meti1}-1H-imidazol-5-il]-2-(2-tienil)metil-2-propenóico
A hidrólise básica deste éster (2,88 g, 6,71 mmol), de acordo com o Processo A (iii), deu 2,59 g (93¾) de ácido (E)-3-[2-n-buti1-1-{(2-clorofenil)metil)-lH-imidazol-5-il]-2-(2-tieni1)meti1-2-propenóico; P-f- 175-1772C que era idêntico ao produto do Processo A.
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Exemplos 2-5
Na Tabela I estão registados outros exemplos de ácidos alcenóicos preparados a partir do 2-n-butil-l-(2-clorofenil)metil-lH-imidazol-5-carboxaldeído, pelos processos descritos no Exemplo 1 (Processo A). São mostrados na Tabela I os reagentes e produtos.
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-34Exemplo 6
Acido (E e Z)-3-Γ2-n-butil-l-{(2-clorofeni 1 )meti1)-lH-imidazol-5-il 1-2- (5-meti1-2-fur i I )meti 1-2-propenóico
Processo A
A uma suspensão de hidreto de sódio (0,02 mol) em glima (30 ml) é adicionado, gota-a-gota sob árgon, 3-(5-metil-2-furi1)-2-fosfonopropionato de trimetilo (0,02 mol). Após uma hora à temperatura ambiente, é adicionado 2-n-butil-l-(2-clorofenil)metil-lH-imidazol-5-carboxaldeido (0,0137 nol) e a mistura é • agitada a 402C durante uma hora. A reacção é interrompida com água gelada, o produto extraído com éter e o solvente evaporado para dar (E)-3-[2-n-butil-l-{(2-clorofenil)metil>-lH-imidazol-5-il]-2-(5-metil-2-furil)metil-2-propenoato de metilo. 0 éster (E) é dissolvido em etanol (4 ml) e é adicionada uma solução de hidróxido de sódio a 10¾ (0,5 ml). A solução é agitada a 252C sob árgon, durante 17 horas, é adicionada uma solução de ácido clorídrico a 10¾ até pH 3,5 e o sólido é filtrado, lavado com ãgua e seco a 402C em vácuo para dar o ácido (E)-3-[2-n-butil-l-{(2-clorofenil)metil>-lH-imidazol-5-il]-2-(5-meti1-2-furi1)meti1-2-propenóico.
Processo B ) (i) 2-n-butil-l-(trimetilsilil)etoximetilimidazol
Hidreto de sódio a 80%, lavado com hexano (1,45 g, 0,0483 rol) em dimetilformamida (80 ml), sob árgon, foi tratado, gota-a-gota, com uma solução de 2-n-butilimidazol (5,45 g, 0,0439 mol) em dimetiIformamida (14 ml), a 252C, e a mistura reaccional foi agitada durante uma hora adicional. Depois foi adicionado cloreto de 2-(trimetilsilil )etoximetilo (SFM-C1) (7,68 g, 0,0461 mol), a mistura foi agitada durante 18 horas ã temperatura ambiente e, depois, sofreu partição entre água gelada e acetato de etilo. A solução orgânica lavada, seca e concentrada foi cromatografada sobre silica gel com hexano em acetato de etilo a 1:1 para dar 10,8 g (96¾) de 2-n-buti1-1-(trimetilsilil)etoximeti1imidazol.
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( í i) 2-n-butil-5-tributiltin-l-(trimetilsilil)etoximeti1 imidazol
Uma solução de 2-n-butil-l-SEM imidazol (preparada acima) (6,37 g, 0,025 mol) em éter etilico (125 ml) foi tratada, gota-a-gota, com n-butil-litio (0,0255 mol, 10,2 ml de 2,5 M em hexano), sob argon, à temperatura ambiente. Após ser agitada durante 45 minutos adicionais, foi adicionado, gota-a-gota, cloreto de tributiltino (8,83 g, 7,4 ml, 0,026 mol). A suspensão foi agitada durante a noite, foi adicionada solução saturada cloreto de amónio e a fase etérea foi separada, lavada sulfato de sódio, concentrada de com e
cromatografada em flash sobre sílica gel com hexano/acetato de etilo a 3:1 para dar 11,3 g (83%) de 2-n-butil-5-tributiltin-1-(trimetilsilil)etoximetilimidazol.
(iii) (E e Z)-3-[2-n-butil-l-{(trimetilsilil)etoximetil}-lH-imidazol-5-il]-2-(5-meti1-2-furi1)metil-2-propenoato de etilo salmoura, seca sobre
A uma solução de n-butil-5-tributiltin-l-(trimetilsilil)etoximetilimidazol (0,0208 mol) em m-xileno (150 ml), é adicionado 3-bromo-2-(5-metil-2-furil)meti1-2-propenoato de etilo (0,0233 mole), seguido por tetraquis(trifenilfosfina)paládio(O) (0,416 mol). A mistura reaccional é aquecida a 1202C durante 18 horas, sob argon. A mistura arrefecida é lavada com água, solução de hidróxido de amónio a 10% e salmoura. A solução é tratada com carvão e sulfato de sódio, filtrada, concentrada e cromatografada sobre silica gel com hexano em acetato de etilo a 9:1 para dar (Z)-3-[2-n-butil-l-{(trimetilsilil)etoximetil)-lH-imidazol-5-il)-2-(5-meti1-2-furi1)meti1-2-propenoato de etilo.
(iv) (E e Z)-3-[2-n-butil-l-t-butoxicarbonil-lH-imidazol-5-i1]-2-(5-meti1-2-furi 1)meti1-2-propenoato de etilo
Uma solução de (E)-3-[2-n-butil-l-((trimetilsilil)etoximetil)-lH-imidazol-5-il)-2-(5-metil-2-furil)n eti1-2-propenoato de etilo (1,24 g, 3,52 mmol) em etanol (10 ml) é aquecida a 602C durante 3,5 horas com solução de ácido clorídrico a 5 N (20 ml). A mistura reaccional arrefecida é basificada com solução de
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-36hidróxido de. sódio a 10%, extractada com acetato de etilo, lavada com água, seca e concentrada. 0 residuo é dissolvido em metanol (15 ml), são adicionados trietilamina (1,5 ml, 10,6 mmol) c dicarbonato de di-terc-butilo (2,3 g, 10,5 mmol) e a mistura é agitada durante 18 horas ã temperatura ambiente. A mistura é concentrada in vacuo e cromatografada sobre silica gel com hexano/acetato de etilo a 4:1 para dar (Z)-3-[2-n-butil-l-t-butoxicarbonil-lH-imidazol-5-i1]-2-(5-metil-2-f ur i1)metil-2-propenoato de etilo, como um óleo. 0 isómero (E) foi preparado pelo mesmo procedimento descrito para o isómero (Z).
(v) (E e Z)-3-[2-n-butil-l-<(2-clorofenil)metil}-lH-imidazol-5-il ]-2-(5-rnetil-2-f uril )metil-2-propenoato de etilo
A uma solução agitada de anidrido trifluorometano-sulfónico (387 mg, 1,37 mmol) em cloreto de metileno (1 ml) mantida a -752C, sob argon, é adicionada uma solução de álcool 2-clorobenzilico (196 mg, 1,37 mmol) e diisopropiletilamina (177 mg, 1,37 mmol) em cloreto de metilemo (4 ml). Após agitação durante 20 minutos a -752C, é adicionada, gota-a-gota, durante 10 minutos, uma solução de (Z)-3-[2-n-butil-l-t-butoxicarbonil-lH-imidazol-5-il]-2-(5-metil-2-furil)metil-2-propenoato de etilo em cloreto de metileno (2 ml) e a mistura foi agitada durante a noite a 252C. É adicionada com agitação, uma solução de solução de bicarbonato de sódio a 5% e as fases são separadas, lavadas e secas. A mistura reaccional é evaporada até à secura, o residuo triturado com hexano/acetato de etilo a 1:1, o sólido filtrado e o filtrado é concentrado e cromatografado sobre sílica gel com hexano/acetato de etilo a 7:3 para proporcionar o composto do titulo. 0 isómero (E) do título é preparado pelo mesmo procedimento descrito para o isómero (Z).
(vi) ácido (Z)-3-[2-n-buti1-1-{(2-clorofeni1)meti1)-1H-imidazol-5-il]-2-(5-metil-2-f uril)met i1-2-propenóic o
Os compostos do titulo são preparados por hidrólise básica dos ésteres de etilo correspondentes de aco~do com o procedimento descrito no Exemplo 6, Processo A.
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Exemplo J7
Ácido (E )-3-Γ2-n-buti 1-1-<(2-clorofeni 1 )metil7-lH-imidazol-5-ill-2-(3-ti enil ~)meti I-2-butenòico ( i ) 2-n-buti1-1-(2-clorofenil)metil-5-(α-hidroxi)etil-lH-imidazol
Uma solução de 2-n-butil-l-(2-clorofenil)metil-lH-imidazolcarboxaldeido (Exemplo l(iii) (1,1 g, 3,97 mmol) foi dissolvida em tetra-hidrofurano seco (15 ml), arrefecida a -782C, sob árgon, e foi adicionada gota-a-gota uma solução de metil-litio (3,64 ml de 1,2 M em éter etílico, 4,57 mmol). A mistura foi agitada durante 1,5 horas, a reacção foi interrompida com solução de cloreto de amónio, aquecida à temperatura ambiente e extractada com acetato de etilo. 0 produto lavado, seco e concentrado foi cromatografado em flash sobre sílica gel com acetato de etilo para dar 1,07 g (92%) de 2-n-butil-l-(2-clorofenil)metil-5-(a-hidroxi)eti1-lH-imidazol.
(ii) [2-n-buti1-1—((2-clorofenil)metil}—lH-imidazol-5-il]metilcetona
Uma mistura de 2-n-butil-l-(2-clorofeni1)metil-5-(a-hidroxi)etil-lH-imidazol (1,07 g, 3,65 mmol), dióxido de manganês activado (6 g) e tolueno (75 ml) foi aquecido a 90 até 1002C sob um ligeiro vácuo com um separador de água de Dean Stark, durante 17 horas. Os resíduos inorgânicos foram filtrados, o filtrado concentrado foi aplicado a uma coluna de silica gel de cromatografia em flash, e o produto foi eluído com hexano/acetato de etilo a 3^7, para dar 0,628 g (59%) de [2-n-butil-l-<(2-clorofenil )metil>-lH-imidazol-5-il]metiIcetona.
(iii) (E)-3-[2-n-buti1-1—((2-clorofenil)meti1)-lH-imidazol-5-il]-2-(3-tienil)meti1-2-butenoato de metilo
A etanol absoluto (3 ml) é adicionado sódio recentemente cortado (55 mg). Depois, são adicionados 3-(3-tienil)-2-fosfonopropionato de trimetilo (2,16 mmol) e [2-n-butil-l-<(2-clorofenil)metil}-lH-imidazol-5-i1]metilcctona (0,628 g, 2,16 mmol) e a mistura é agitada a 702C durante 17 horas. A mistura
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-38reaccional é concentrada, sofre partição entre acetato de etilo e água, e a fase orgânica é lavada com água, seca, concentrada e cr ornatogr atada para proporcionar o composto do título.
(iv) ácido (E)-3-[2-n-butil-l-((2-clorofenil)metil)~lH-imidazol-5-il)-2-(3-tienil)meti1-2-butenóico
O composto do titulo é preparado de acordo com o Exemplo 1 (Processo A, iii) por utilização do (E)-3-[2-n-butil-l-((2-clorofenil)metil)-lH-imidazol-5-il]-2-(3-tieriil)meti 1. - 2-butenoato de metilo em vez do (E)-3-[2-n-buti1-1-((2-clorofeni1)meti1}-1H-imida2ol-5-il]-2-(2-tienil)metil-2-propenoato de metilo.
Exemplo 8
Ácido (Ε)-3-Γ2-n-butil-l-((2-cloro-6-fluorofenil )metiI~)-lH-ifnidazol-5-i1)-2-(2-tienil)metil-2-propenóico (i ) 2-n-buti1-1-(2-clorο-6-fluorofenil)metil-lH-imidazol
Uma solução de 2-n-butilimidazol (3,75 g, 0,03 mol) em dimetilformamida seca (4 ml), foi adicionada a hidreto de sódio (0,95 g) em dimetilformamida (18 ml). Após a diminuição da libertação de gás, a mistura foi agitada durante uma hora, sob árgon, e foi adicionado cloreto de 2-cloro-6-fluorobenzilo (5,5 g, 0,031 mol) em dimetilformamida (7 ml) para produzir uma reacção exotérmica. A mistura foi agitada durante 17 horas à temperatura ambiente, diluída com água gelada e extractada com acetato de etilo. A fase orgânica lavada, seca e concentrada proporcionou 7,63 g (94%) do composto do título cuja RMN foi compatível com a estrutura. Este material foi usado sem purificação posterior.
(ii) 2-n-buti1-1-(2-clorO-6-f1uorofeni1)met i1-lH-imidazol-5-carboxaldeido
Foram usados os procedimentos do Exemplo 1 (ii-iii). A partir de 7,63 g de 2-n-butil-l-(2-cloro-6-fluorofenil)metil-lH-imidszol bruto e de quantidades proporcionais de outros reagentes foram obtidos 2,8 g de 2-n-butil-l-(2-cloro-6-fluorofeni 1 )meti 1-5-hidroximetil-lH-irnidazol após cromatograf ia sobre
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-39silica gel com 3% ds metanol em cloreto de metileno, p.f. 106-1032C (a partir de acetato de etilo). Este material foi oxidado com dióxido de manganês e trabalhado como descrito acima para dar 0,88 g (63%) de 2-n-butil-2-(2-cloro-6-fluorofenil)metil-lH-imidazol-5-carboxaldeido; p.f. 88-902C (a partir de acetato de etilo) .
(iii) ácido (E)-3-[2-n-butil-l-((2-cloro-6-fluorofenil)meti1}-1H-imidazol-5-il]-2-(2-tienil)meti1-2-propenóico
C usado o procedimento do Exemplo 1, Processo A. O 2-n-buti1-1-(2-cloro-6-fluorofenil)metil-lH-imidazol-5-carboxaldeído, o 3-(2-tienil)-2-fosfonopropionato de trimetilo, o hidreto de sódio e a glima são mantidos a 602C durante 1 hora para dar, após cromatografia sobre silica gel com 50% de hexano em acetato de etilo, o (E )-[2-n-butil-l-((2-cloro-6-fluorofenil)metil}-lH-imidazol-5-il]-2-(2-tienil)meti1-2-propenoato de metilo e o correspondente isómero cis ou (Z). 0 isómero (E) é hidrolisado para proporcionar o ácido (E )-3-[2-n-buti1-l-((2-cloro-6-fluorofeni1)meti1}-1H-imidazol-5-i1)-2-(2-tienil)metil-2-propenóico.
Exemplo 9
Ácido (E )-3~r2-n-buti 1-1-<(2-clorof enil )metil~)~lH-imidazoI-5-il )-2-(2-tienil)-2-propenóico
Uma mistura de 2-n-butil-l-(2-clorofenil)metil-lH-imidazol-5-carboxaldeido (2 mmol), ácido 2-tienilacético (2,3 mmol), carbonato de potássio (0,91 mmol) e anidrido acético (1 ml) é aquecida gradualmente a 1402C e mantida a esta temperatura durante 6 horas. A mistura reaccional arrefecida é diluída com água e o sólido é separado, triturado várias vezes com éter e o sólido é cristalizado para dar o composto do titulo.
Exemplo 10
Acido (E)-3-[2-n-bu tj 1-1-< (2-clorof eni 1 )meti I~{ - 1H-imidazol-5-i 1 ] -2-(2-furil)-2-propenóico
Este composto é preparado de acordo com o Exemplo 9, usando o ácido 2-furilacético em vez do ácido 2-tienilacético.
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-40Exernplo 11
Ácido (E)-3~r2-n-buti 1-1-((2-clorofenil )metilT-lH-imidazol-5-il]-2-(2-tienil)metil-2-heptenóico (i) 3-trifluorometano-sulfoniloxi-2-heptenoato de etilo )
3-ceto-heptanoato de etilo (2,07 g, 12 mmol) foi dissolvido em dimetilformamida (60 ml) sob árgon e foi adicionado hidreto de sódio (357 mg, 14,4 mmol). Após 30 minutos á ambiente foi adicionada a N-feniltrifluorometanosólida (Tetra. Letters, (1983), 24, 979) (4,97 g,
A mistura reaccional foi agitada durante 2 horas, diluida com éter/ãgua e o procedimento usual deu, após cromatografia com éter/hexano a 5:95, 3,45 g (94%) de 3-trifluorometano-sulfoniloxi-2-heptenoato de etilo.
(ii) (E)-3-[2-n-butil-l-{(trimetilsilil)etoximetil}-lH-imidazol-5-il]-2-(2-tienil)metil-2-heptenoato de etilo temperatura sulfonamida 13,8 mmol).
Uma solução de 2-n-butil-5-tributiltin-l-(trimetilsilil)etoximeti1imidazol (Exemplo 6, Processo B (ii)) (3,63 mmol) e 3-trifluorometano-sulfoniloxi-2-(2-tienil)meti1-2-heptenoato de etilo (3,62 mmol) em tetra-hidrofurano (5 ml), é adicionada a uma mistura de cloreto de litio (11,1 mmoles) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio(O) (0,076 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml). A mistura reaccional é aquecida ao refluxo, sob árgon, durante 5 horas, arrefecida, diluida com éter e a fase etérea é lavada com água, solução de hidróxido de amónio a 10% e salmoura. 0 extracto é seco com sulfato de sódio e concentrado. 0 produto é cromatografado sobre silica gel com um gradiente de hexano em acetato de etilo para dar o composto do titulo.
(iii ) (E)-3-[2-n-butil-l-<(2-clorofenil )metil)-lH-irnidazol-5-i1]-2-(2-tieni1)meti1-2-heptenoato de etilo
É seguido o procedimento do Exemplo 6, Processo B (iv, v), usando (E)-3-[2-n-buti1-l-<(trimeti1 si 1i1)etoximetil}-lH-imidazol-5-i1]-2-(2-tieni1)metil-2-heptenoato de etilo em vez do (E)-3-[2-n-buti1-1-((trimetilsilil)etoximeti1}-1H-imidazol-5-i1]-2-(5-metil-2-furil)metil-2-heptanoato de etilo para dar o composto
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do titulo.
(iv) ãcido (E )-3-[2-n-buti1-1-((2-clorofeni1)meti3)-1H-imidazol-5-il)-2-( 2-tienil)metil-2-hep tencicc éster de etilo, preparado acima, é dissolvido em etanol e é adicionada uma solução de hidroxido de sódio a 10¾. Ê adicionado, incrementalmente, durante várias horas, 1 ml adicional de base e a mistura ê agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura reaccional arrefecida foi adicificada a pH 5 com solução de ácido clorídrico diluida, extractada com cloreto de metileno e o residuo resultante é triturado com éter/hexano para dar o composto do titulo.
Exemplo 12
Ácido (Ε)-3~Γ2-n-buti1-1-((2-clorofenil )me til~)-lH-imidazol-5-ill-4-(3-tienil)-2-butenóico ( i ) 4-(3-tienil )-3-tr ifluorometano-sulfoniloxi-2-butenoato de etilo
Este composto foi preparado de acordo com o Exemplo 11 (i) usando o 4-(3-tienil)-3-cetobutanoato de etilo em vez do 3-ceto-heptanoato de etilo.
(í i ) (E)-3-[2-n-buti1-1-((trimetilsililjetoximetil}-lH-imidazol-5-il]-4-(3-tieni1)-2-butenoato de etilo
A uma solução de 2-n-butil-l-SEM-imidazol (Exemplo 6, Processo B (i)) (5,32 mmol) em éter etilico (16 ml) é adicionado n-butil-lítio em hexano (6,5 mmol), a uma velocidade lenta. Após uma hora adicional de agitação a 252C, é adicionada uma solução de cloreto de zinco em éter (6,5 ml de 1,0 M), seguida por tetra-hidrofurano (15 ml). Após 75 minutos, adicionais, de agitação, a solução de aducto de imidazol e cloreto de zinco é transferida, sob árgon, para uma solução de 4-(3-1ieni1 )-3-tri~ f1uorometano-sulfoniloxibutenoato de etilo (6,41 mmol) e tetraquis(trifeni1fosfina)paládio(0) (317 mg) em tetra-hidrofurano (30 ml). A mistura reaccion?l é agitada a 252C durante 20 horas e trabalhada como no Exemplo 12 (ii) p2ra dar o
(Ε )-3-[2-n-buti1-1-((trimetilsi lil)etoximetil}-lH-imidazol-5-il]-4-(3-tienil)-2-butenoato de etilo.
(iii ) (E)-3-[2-n-buti1-1-((2-clorofenil)metil}-lH-imidazol-5-i1]-4-(3-tienil)-2-butenoato de etilo
O composto do titulo é preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 6, Processo B (iv, v) usando (E)-3-[2-n-butil-l-((trimetilsilil)etoximetil)-lH-imidazol-5-il]-4-(3tienil)-2-butenoato de etilo em vez do (E)-3-[2-n-buti1-1-((trimetilsilil)etoximetil}-lH-imidazol-5-il]-2-(5-metil-2-furil)meti1-2-propenoato de etilo. 0 composto do titulo é um óleo.
(iv) ácido (E)-3-[2-n-butil-l-(2-clorofenil)metil}-lH-imidazol-5-il]-4-(3-tienil)-2-butenóico
O éster de etilo acima (520 mg) é dissolvido em etanol (5 ml) e solução de ácido clorídrico a 5 N (40 ml) e a solução é, lentamente, aquecida a 1002C com evaporação do álcool. Após ter sido aquecida a 1002C durante 6 horas, a mistura reaccional é arrefecida e o precipitado branco é recolhido seco ao ar e, depois, triturado com éter/metanol para dar o cloridrato do ácido (E)-3-[2-n-buti1-1-((2-clorofenil)metil}-lH-imidazol-5-i1]-4-(3-tienil)-2-butenóico.
Exemplo 13
Acido (E)-4-f2-n-buti1-1-((2-clorof enil )metil~>-lH-imidazol-5-il Ί-3-(5-metil-2-furil)metiI-3-butenóico (i) (E)-3-[2-n-buti1-1-((2-clorofenil)metil)-lH-imidazol-5-il]-2-(5-metil-2-furil)meti1-2-propenol
Uma solução de (E)-3-[2-n-butil-l-((2-clorofenil)metil}-lH-imidazol-5-il)-2-(5-metil-2-furi1)metil-2-propenoato de metilo (Exemplo 6, Processo A) (1,5 mmol) em tetra-hidrofurano seco (10 ml), mantida a -782C, sob árgon, é tratada,, gota-a-gota, com uma solução de hidreto de di-isobutilaiuminio em tolueno (3,30 mmol, 2,2 ml de 1,5 Μ). A mistura é deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante 17 horas adicionais. 0 excesso de agente redutor é eliminado com metanol e água, é adicionado ácido
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acético diluído e cloreto de metileno, e a fase orgânica é lavada com solução de bicarbonato de sódio, seca e concentrada para dar o composto do titulo.
(ii ) (E)-3-[2-n-buti1-1-{(2-clorofeni1)metil}-lH-imida2ol-5-il)-2-(5-metil-2-furi1)metil-2-propenilcarbonato de etilo
A uma solução de (E)-3-[2-n-butil-l-{(?-clorofenil )metil}-lH-imidazol-5-il]-2-(5-metil-2-furil)meti1-2-propenol (6,86 mmol) em cloreto de metileno (20 ml) e trietilamina (12,4 mmol) arrefecida a 02C sob argon, é adicionado, gota-a-gota cloroformato de etilo (1,34 g, 1,18 ml, 12 mmol). A mistura reaccional é, então, agitada à temperatura ambiente durante a noite. É adicionado acetato de etilo, o precipitado filtrado e o filtrado concentrado é cromatografado em flash sobre sílica gel com hexano/acetato de etilo a 3:7 para dar o composto do titulo.
(iii ) (E )-4-[2-n-buti1-1-{(2-clorofenil)metil}-lH-imidazol-5-il]-3-(5-metil-2-furil)meti1-3-butenoato de etilo
Uma solução de (E)-3-[2-n-butil-l-{(2-clorofenil)metil)-lH-imidazol-5-il]-2-(5-metil-2-furil)meti1-2-propenilcarbonato de etilo (3,77 mmol) em tetra-hidrofurano (12 ml) sob uma atmosfera de monóxido de carbono, é tratada com trifenilfosfina (0,188 mmol) e diacetato de paládio, e a mistura é aquecida a 402C durante 2 % horas. A mistura reaccional concentrada é aplicada a uma coluna de cromatografia em flash de silica gel e eluida com hexano/acetato de etilo a 1:1 para dar o composto do titulo.
(iv) ácido (E)-4-[2-n-butil-l-{(2-clorofeni1)metil}-lH-imidazol-5-il]-3-(5-metil-2-furil)metil-3-butenóico
O composto é preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 1, Processo A (iii) usando o éster de etilo preparado acima em vez do (E)-3-[2-n-butil-l-{(2-clorofeni1)meti1)-1H-imidazol-5-il]-2-(2-tienil)meti1-2-propenoato de etilo.
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-44F xemplo 14
Ácido (E )-4-f2-n-buti1-1-((2-clorofeni1)meti1)-lH-imi dazol-5-i I1-2-metil- e -2,2-dimeti1-5-(2-tieniI)meti1-3-butenóico (i ) (E)-4-[2-n-buti1-1-{(2-clorofenil)metil}-lH-imidazol-5—i1]-2-meti1-3-(2-tieni1)meti1-3-butenoato de etilo
A di-isopropilamida de litio (0,85 mmol, 1 M em tetra-hidrofurano) é arrefecida a -789 sob argon, e é adicionada uma solução de (E)-4-[2~n-butil-l-{(2-clorofenil)metil)-lH-imidazol-5-i1]-3-(2-tienil)metil )-3-butenoato de etilo (0,709 mmol), preparada como no Exemplo 13, usando (E)-3-[2-n-butil-l-{(2-clorofenil)metiimidazol-5-il]-2-(2-tieni1)meti1-2-propenoato de metilo (Exemplo 1), em tetra-hidrofurano (5 ml). Passados 10 minutos é adicionado iodeto de me'tilo (0,71 mmol). A mistura é então agitada à temperatura ambiente durante a noite, diluída com cloreto de amónio a 10¾ e extractada com acetato de etilo. 0 produto seco e concentrado ê cromatografado sobre silica gel com hexano/acetato de etilo a 6:4 para dar o composto do título.
(ii) ácido (E)-4-[2-n-butil-l-{(2-clorofenil)metil}-lH-imidazol-5-il]-2-meti1-3-(2-tieni1)metil-3-butenóico
Uma solução do éster de etilo preparado acima, em etanol é aquecida ao refluxo com solução de hidróxido de sódio a 10¾ durante 2 horas. 0 etanol é evaporado, é adicionada água e a fase aquosa é extractada com éter. A fase aquosa é acidificada a pH 1 com solução de ãcido clorídrico diluída, extractada com acetato de etilo, seca e concentrada a um sólido. A trituração com éter proporciona o sal de cloridrato do composto do título.
(iii) ãcido (E )-4-[2-n-buti1-1-{(2-clorofeni1)meti1)-lH-ini· dazol-5-i1]-2,2-dimetil-3-(2-tieni1)metil-3-butenóico
Este composto é preparado de acordo com o procedimento do Fxemplo 14 (i, ii) usando dois equivalentes de iodeto de metilo.
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SBC CASE 14449-1
-45Exemplo 15
Acido (E)-4-[2-n-buti!-!-<(2-clorofenil )metiI>-lH-imidazol-5-in-2-(2-tienil )metil-3-(2-tienil )meti1-3-butenóico
Este composto é preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 14 (i, ii) usando menos do que um equivalente de 2-clorometi1tiofeno em vez do iodeto de metilo.
Exemplo 16
Acido (E)-4~r2-n-butil-l-<(2-clorofeni1 )metil~>-lH-imidazol-5-il1-2-benzil-3-(2-tienil)metil-3-butenóico
Este composto é preparado de acordo com o Exemplo 14 (i, ii) mas usando menos do que um equivalente de brometo de benzilo numa maior diluição de solvente.
Exemplo 17
Acido (E,E)-5~r2-n-butil-l-<(2-clorofeni1)metil>-lH-imidazol-5-il~]-4-(2-tienil)metil-2.4-pentadienóico (i ) (E)-3-[2-n-butil-l-<(2-clorofenil)metil}-lH-imidazol-5-il]-2-(2-tieni1)meti1-2-propenol
A uma solução de (E)-3-[2-n-butil-l-<(2-clorofenil)metil}-lH-imidazol-5-il]-2-(2-tienil)meti1-2-propenoato de metilo, preparado no Exemplo 1, (2,60 g, 6,06 mmol) em 35 ml de tetra-hidrofurano a -782C, sob argon, foi adicionada uma solução de hidreto de di-isobutil-aluminio (1,5 M, 8,9 ml, 13,3 mmol). Após a adição estar completa, a mistura reaccional foi deixada aquecer até à temperatura ambiente, sendo a agitação mantida por uma hora. A mistura reaccional foi trabalhada pela adição lenta de metanol, seguida pela adição de ácido acético glacial e, depois, por quatro gotas de solução aquosa de ácido clorídrico a 10%. Foi adicionada água (10 ml) e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. 0 produto foi extraido com acetato de etilo (3 x 75 ml), após terem sido adicionados à mistura 40 ml de água. Os extractos combinados foram secos com sulfato de magnésio anidro e os solventes foram removidos in 0 residuo foi triturado com éter etilico. 0 sólido vacuo.
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resultante foi filtrado para dar 1,72 g (71%) de produto; p.f. 114-1152C.
(ii) (E)-3-[2-n-butil-l-{(2-clorofenil)metil}-lH-imidazol-5-il]-2-(2-tienil)metil-2-propionaldeido
A uma suspensão de 8,0 g de dióxido de manganês em 80 ml de benzeno, foi adicionado (E)-3-[2-n-butil-l-<(2-clorofenil)metil>-lH-imidazol-5-il]-2-(2-tienil)metil-2-propenol (1,61 g, 4,02 mmol). A mistura reaccional foi agitada vigorosamente durante 0,5 horas. Os sólidos foram filtrados e lavados com acetato de etilo. 0 filtrado foi concentrado até próximo da secura e, depois, o residuo foi triturado com hexano. 0 sólido resultante foi filtrado para dar 0,669 g de produto; p.f. 163,5-164,620.
bolo filtrado foi aquecido com acetato de etilo durante 10 minutos e os sólidos foram filtrados. 0 filtrado foi arrefecido em gelo/água e o sólido resultante foi filtrado para dar 0,712 g de produto adicional; p.f. 163,5-164,520.
(iii) (E,E)-5-[2-n-butil-l—((2-clorofenil)metil>-lH-imidazol-5-il]-4-(2-tienil)metil-2,4-pentadienoato de etilo
A uma suspensão de (E)-3-[2-n-butil-l-<(2-clorofenil)metil>-lH-imidazol-5-il]-2-(2-tienil)metil-2-propionaldeido em 8 ml de tolueno, foi adicionado (carboetoximetil)trifenilfosforano. A mistura reaccional foi aquecida durante a noite a 4020. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, os sólidos foram filtrados para dar 0,181 mg de produto bruto. A cromatografia sobre sílica gel eiuindo com hexano/acetato de etilo (6:4) deu 0,2345 g (50%) do composto do titulo, como um óleo.
(iv) ácido (Ε,E)-5-[2-n-butil-l-<(2-clorofeni1)metil>-lH-imidazol-5-il]-4-(2tienil)metil-2,4-pentadienóico composto do título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 1 (IV), Processo A (c) usando o éster de etilo preparado acima; sal de ácido clorídrico, p.f. 191-192,520.
Alternativamente, o sal de sódio do ácido é directamente isolado a partir da mistura reaccional, imediatamente antes da
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-47neutralização. A solução reaccional básica bruta é aplicada a uma coluna de cromatografia em flash de fase inversa equilibrada com água. Os produtos inorgânicos são lavados da coluna com água (3 volumes vazios) e, depois, o produto é eluido com uma mistura de acetonitrilo em água a 50:50. 0 acetonitrilo é removido in vacuo e, depois, o sal de sódio desejado é obtido após liofilização.
Exemplo 18
Éster de 2-(N,N-dietiIamino)-2-oxoetilo do ácido (Έ)-3-Γ2-η-butil-1—f(2-clorofenil )metil~)-lH-imidazol-5-ill~2-(2-tienil )meti 1-2-propenóico
Uma solução de ácido (E)-3-[2-n-butil-l-{(2-clorofenil)metil}-lH-imidazol-5-il]-2-(2-tienil)meti1-2-propenóico (Exemplo 1) (5 mmol) em dimetilformamida seca (10 ml) foi tratada com 2-cloro-N,N-dietilacetamida (5,51 mmol), seguida por carbonato de potássio em pó. Esta mistura, foi aquecida a 702C durante 7 horas, diluida com água e extractada com acetato de etilo. 0 produto lavado com água, seco e concentrado solidifica e, após, trituração com éter/hexano proporciona o éster do titulo; p.f. 139-1402C.
Exemplo 19
Acido (Ε)-3-Γ2-n-buti!-!-<(2-clorofenil)metil-4-hidroximetil)-lH-imidazol-5-il1-2-(2-tieniI)meti1-2-propenóico (i) 2-n-buti1-1-(2-clorofenil)meti1-4-(t-butildimetilsi1i1oxi)metil-lH-imidazol-5-carboxaldeido
Uma solução de 2-n-buti1-1-(2-clorofeni1)meti1-4,5bis(hidroxi)metil-lH-imidazol (Exemplo 1 (ii)) (310 mg, 1 mmol) em cloreto de metileno (5 ml), foi tratada com 4-dimetilaminopiridina (5,2 mg), trietilamina (1,5 mmol) e cloreto de t-butildimeti1 si 1ilo (192 mg, 1,24 mmol). A mistura foi agitada a 252C durante 20 horas, diluida com água e a fase orgânica foi bem lavada com água, seca, concentrada e cromatografada sobre silica gel com um gradiente de acetato de etilo/metanol para
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-48proporcionar 127 mg (24%) do bis(4,5-t-butildimetilsilil)éter e 252 mg (59%) de 2-n-butil-l-(2-clorofenil)meti1-4-t-butildimetilsililoximetil-5-hidroximetil-lH-imidazol. Este monoéter (252 mg) foi oxidado ao 5-carboxaldeido usando dióxido de manganês como descrito no Exemplo 1 (iii) para dar 170 mg de 2-n-buti1-1-(2-clorofenil)meti1-4-(t-butildimetilsililoxi)metil-lH-imidazol-5-carboxaldeido, como um óleo.
(ii) (E)-3-[2-n-buti1-1-{(2-clorofenil)meti1-4-(t-buti1dimeti lsi li loxi )metil}-lH-imidazol-5-il]-2-(2-tienil)metil-2-propenoato de etilo
É adicionado, em tetra-hidrofurano (80 ml), n-butil-lítio (15,5 mmol em hexano) e, a -782C sob árgon, é, então, adicionada a di-isopropilamina (2,4 ml, 17,1 mmol). Ê adicionado o 3-(2-tienil)propanoato de metilo puro (15,3 mmol) durante 5-6 minutos, e a mistura foi agitada durante 30 minutos adicionais a -782C. É adicionada, através de uma cânula, uma solução de 2-n-buti1-1-(2-clorofenil)meti1-4-(t-butildimetilsililoxi)metil-lH-imidazol-5-carboxaldeido (10,2 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml), e a mistura reaccional é agitada durante 15 minutos. A mistura reaccional sofre partição entre cloreto de amónio saturado e éter, e a fase etérea é lavada com água, seca e concentrada para dar o produto bruto. Este é cromatografado sobre silica gel com 20-50% de acetato de etilo em hexano para dar uma mistura de produtos de β-hidroxiéster isoméricos. Uma solução desta mistura (8,54 mmol) em cloreto de metileno (100 ml), é tratada com 4-dimetilaminopiridina (3 mmol) seguida por anidrido acético (84 mmol) e a solução é agitada à temperatura ambiente durante 5 horas. A mistura reaccional é deitada em água, agitada durante 20 minutos e o produto é extraído com éter. Os extractos etéreos são lavados com solução de ácido clorídrico diluída, água, solução de bicarbonato de sódio e salmoura. A mistura seca, concentrada dos produtos de β-acetoxiéster é usada directamente na reacção de eliminação. A uma solução do produto de β-acetoxiéster (4,5 mmol) em tolueno (60 ml) é adicionado 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) (10,9 mmol) e a mistura é aquecida a 902C durante 24 horas. A mistura reaccional é
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-49concentrada a 10 ml, diluída com éter e filtrada em flash através de um bloco de 14 x 3 cm de silica gel, com lavagens com éter para proporcionar o produto olefínico bruto. A cromatografia sobre silica gel com um gradiente de acetato de etilo em hexano dã o (E)-3-[2-n-buti1-1-{(2-clorofeni1)meti1-4-t-butildimetilsi1iloximetil>-lH-imidazol-5-il]-2-(2-tienil)metil-2-propenoato de etilo homogéneo. A eliminação do acetato com DBU produz, predominantemente, o isomero trans (E).
(iii) ácido (E)-3-[2-n-butil-l-{(2-clorofenil)metil-4-hidroximetil)-lH-imidazol-5-il)-2-(2-tienil)metil-2-propenóico
Uma solução de (E)-3-[2-n-butil-l-{(2-clorofenil)metil-4-t-butildimetilsililoximetil}-lH-imidazol-5-il)-2-(2-tienil)metil-2-propenoato de etilo (0,287 mmol) em etanol absoluto (3 ml) é tratada em porções, a intervalos de 6 horas, com solução de hidróxido de sódio a 10¾ (3 x 1 ml). Após ser agitada durante a noite a 252C, a mistura reaccional é aquecida a 502C durante 4 horas e, depois, concentrada in vácuo. O produto residual é dissolvido em água, acidificado a pH 5-6 e extractado com cloreto de metileno. 0 produto isolado, seco e concentrado é triturado com metanol/éter para proporcionar o composto do titulo.
Exemplo 20
Acido (E)-3~Γ2-n-buti 1-1—f(2-clorofeni 1 )metil)-lH-imidazol-5-i1)-2-(4-pi r idi1)metiΙ-2-propenóico (i ) 3-[2-n-buti1-1-(2-clorofeni1)metil-3H-imidazol-5-il]-3-hidroxi-2-(4-piridi1)metilpropanoato de metilo
A uma solução de di-isopropilamina (3,58 ml, 25,6 mmol) em tetra-hidrofurano seco (50 ml), mantida a -782C sob árgon, foi adicionado n-buti1-1ítio (10,2 ml, 25,6 mmol de 2,5 M em tolueno) e a mistura foi agitada durante 10 minutos. Depois, foi adicionado em tetra-hidrofurano (40 ml) o 3-(4-piridi1)propanoato de metilo (4,22 g, 25,6 mmol) (preparado por reacção do 4-piridinacarboxaldeido com o fosfonoacetato de trimetilo na presença de hidreto de sódio em etileno-glicoldimeti1 éter,
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seguida por hidrogenação catalítica da dupla ligação com paládio em carbono a 10%, a 3 atmosferas de hidrogénio, numa solução de acetato de etilo (98%) para dar o éster saturado) e esta mistura foi agitada durante 30 minutos a -782C. Foi adicionada uma solução de 2-n-butil-l-(2-clorofenil)metil-lH-imidazol-5-carboxaldeido (5,9 g, 21,3 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) e a agitação continuou durante 30 minutos a -782C. A mistura reaccional sofreu partição entre solução saturada de cloreto de amónio e éter, o extracto orgânico foi lavado com salmoura, seco sobre sulfato de magnésio, concentrado e croma tografado em flash sobre silica gel com metanol em acetato de etilo a 5% para proporcionar 3,32 g (30%) de 3-[2-n-butil-l-(2-clorofenil)meti1-lH-imidazol-5-i1]-3-hidroxi-2-(4-piridil)metilpropanoato de metilo. A TLC sobre silica gel com metanol em acetato de etilo a 5% mostrou um produto homogéneo com um Rf de 0,79.
(ii) 3-acetoxi-3-[2-n-buti1-1-(2-clorofenil)metil-lH-imidazol-5-il]-2-(4-piridil)propanoato de metilo
Uma solução de 3-[2-n-butil-l-(2-clorofenil)metil-ÍH-imidazol-5-il]-3-hidroxi-2-(4-piridil)metilpropanoato de metilo (3,32 g, 7,5 mmol), cloreto de metileno (50 ml), 4-dimetilaminopiridina (150 mg, 1,3 mmol) e anidrido acético (7,1 ml, 75 mmol), foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. Foi adicionada ãgua (5 ml), a mistura foi agitada durante 2 horas e, depois, diluída com cloreto de metileno e solução de bicarbonato de sódio a 5%. A fase orgânica foi lavada com solução de bicarbonato de sódio a 5% e salmoura, seca e concentrada para dar 4 g do composto do titulo, bruto. A TLC sobre silica gel com metanol em acetato de etilo a 5% mostrou, essencialmente, um material de identificação com um Rf de 0,86. Não foi detectado qualquer material de partida. Este material não foi purificado posteriormente .
(iii) (E)-3-[2-n-butil-l-<(2-clorofenil)metil)-lH-imidazol-5-il]-2-(4-piridil)metil-2-propenoato de metilo
Uma mistura de 3-acetoxi-3-[2-n-butil-l-(2-clorofenil)metil~ -lH-imidazol-5-il]-2-(4-piridil)propenoato de metilo (7,5 mmol),
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tolueno (50 ml) e 1,8 diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) (3,4 ml, 22,5 mmol), foi aquecida a 902C durante 18 horas sob argon. A mistura arrefecida foi diluida com éter e lavada com salmoura, seca e concentrada a 3,1 g (97%) do composto do titulo. A RMN mostrou que o isómero trans ou (E) era o produto principal.
(iv) ácido (E)-3-[2-n-butil-l—((2-clorofenil)metil}-lH-imidazol-5-il]-2-(4-piridil)metil-2-propenóico
Uma solução de (E)-3-[2-n-butil-l-{(2-clorofenil)metil}-lH-imidazol-5-il]-2-(4-piridil)metil-2-propenoato de metilo (3,1 g, 7,3 mmol) em etanol (16 ml), foi tratada com solução de hidróxido de sódio a 10% e a mistura foi agitada durante 18 horas a 252C. A solução foi concentrada in vacuo. foi adicionada água, o pH foi ajustado a 6,5 e o sólido resultante foi filtrado, lavado com água e cristalizado a partir de metanol/éter para proporcionar 0,48 g de ácido (E)-3-[2-n-butil-l—((2-clorofeni1)metil>-ÍH-imidazol-5-il]-2-(4-piridil)metil-2-propenóico; p.f. 178—1822C (d).
Exemplos 21-26
Na Tabela II estão registados outros exemplos de ácidos alcenóicos preparados pelos processos descritos no Exemplo 20 (i-iv). São mostrados na Tabela II os materiais de partida e produtos.
SEGUE TABELA II
Produto preparado pela via sintética de 4 passos descrita no Exemplo 20. 0 penúltimo ester olefinico é purificado, se necessário, por cromatografia sobre silica gel com misturas de acetato de etilo/hexano ou metanol/acetato
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-53Exemplo 27
Pelo procedimento do Exemplo 20 (i-iv) usando em vez do 3-(4-piridil)propanoato de metilo, o seguinte:
3-(4-tiazoli1)propanoato de metilo,
3-(1,2,3,4-tetrazol-5-il)propanoato de metilo, e
3-(1-tosilpirazol-3-i1 )propanoato de met.ilo; os produtos são:
ácido 3-[2-n-butil-l-{(2-clorofenil)metil}-lH-imidazol~5~
-il]-2-(4-tiazolil)metil-2-propenóico, ácido 3-[2-n-butil-l--£(2-clorof enil )metil}-lH-imidazol-5-il]-2-(l,2,3,4-tetrazol-5-il)metil-2-propenóico, e ácido 3-[2-n-butil-l-<(2-clorofenil)metil}-lH-imidazol-S-il]-2-(3-pirazolil)metil-2-propenóico.
Exemplo 28
Acido (Ε )-3-f 2-n-buti 1-1-< ( 2-clorof enil )metil~>-4-f luoro-lH-imidazol-5-il1-2-(2-tienil)meti1-2-propenóico
Foi borbulhado ácido clorídrico anidro (20,5 g, 0,562 mol) numa solução agitada de valeronitrilo (31,8 g, 40,0 ml, 0,383 mol) em metanol (13,47 g, 17 ml, 0,421 mol) que foi arrefecida num banho de gelo/acetona. A mistura reaccional hermeticamente fechada e, depois, armazenada a 102C durante a noite. A esta mistura sólida, a 102C, sob árgon, foram adicionados 100 ml de t-butilmetiléter. Uma vez formada uma mistura cristalina que flui livremente, o sólido foi recolhido e lavado com 400 ml de t-butilmetiléter. 0 sólido foi imediatamente colocado num exsicador de vácuo sobre anidrido fosfórico e hidróxido de sódio para dar 55,50 g (96%) de cloridrato de valeramidinametiléter; p.f. 103-10S2C.
Foi segundo o procedimento de W. Lwosski, Synthesis, 263 (1971). A uma mistura de cloridrato de valeramidinametiléter (37,91 g, 0,25 mol) e cianamida aquosa a 50% (13,53 g, 25 ml, 0,322 mol), arrefecida num banho de gelo, foi adicionado, em porções, fosfato dissódico anidro (12,01 g, 0,0846 mol). Após a adição estar completa, o banho de gelo foi removido e começaram a
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precipitar da solução um óleo e um sólido. Após agitação durante 30 minutos adicionais, o óleo foi decantado do sólido. 0 sólido sofreu partição entre ãgua e éter etílico e o óleo foi, também, dissolvido em éter etilico. Os extractos orgânicos combinados foram lavados com solução saturada de cloreto de sódio e, depois, secos com sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi removido in vacuo para dar 33,06 g (94¾) de valeracianamidinametiléter.
A uma solução da amidinametiléter preparada acima (33,06 g, 0,236 mol) em 225 ml de etanol absoluto, foi adicionada, de uma ) só vez, a 2-clorobenzilamina (33,39 g, 0,236 mol). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas e, depois, o solvente foi removido in vacuo para dar 55,4 g (94¾) de um sólido, cuja RMN indicou a ausência da funcionalidade de metiléter.
A amina secundária foi alquilada usando o procedimento seguinte. Uma mistura do produto preparado acima (35,0 g, 0,14 mol) e carbonato de potássio (67,72 g, 0,49 mol) em 200 ml de dimetilformamida foi agitada sob argon a 602C durante 15 minutos. A esta mistura foi adicionado, durante 10 minutos, bromoacetato de etilo (24,56 g, 0,143 mol). Após estar completa a adição, a temperatura da reacção foi aumentada para 75-802C. Passados 30 j minutos, a mistura reaccional foi filtrada. 0 filtrado foi concentrado in vacuo. 0 residuo sofreu partição entre acetato de etilo e água. 0 extracto orgânico foi lavado com água (5 X) e solução saturada de cloreto de sódio. 0 extracto orgânico foi seco com sulfato de sódio anidro e, depois, o solvente foi removido in vacuo. 0 produto bruto foi cromatografado sobre silica gel eluindo com acetato de etilo em hexano para dar 37,15 g (79¾) de um óleo.
O 2-n-butil-l-{(2-clorofeni1)metil}-4-amino-5-carboetoxiimidazol foi preparado pelo procedimento seguinte. Foi dissolvido sódio metálico (2,54 g, 0,110 g-átomo) em etanol absoluto sob argon. A esta solução foi adicionada uma solução do produto acima preparado (37,07 g, 0,110 mol) em 175 ml de etanol absoluto durante um periodo de 15 minutos. Após estar completa a adição, a
-55mistura reaccional foi agitada durante uma hora à temperatura ambiente. 0 sólido resultante foi recolhido, lavado com água e seco ao ar para dar 25 g de produto; p.f. 120-1212C.
O produto de 4-amino foi fluorado usando o procedimento de K.L. Kirk e L.J. Cohen, JACS, 95, (14), 4619 (1973). Foi adicionado ácido fluorobórico (48%, 150 ml) ao 2-n-butil-l-<(2-clorofenil )metil}-4-amino-5-carboetoxiimidazol (10,75 g, 0,032 mol) num balão de quartzo. A massa sólida resultante foi sonicada e agitada vigorosamente para formar uma suspensão. Esta suspensão foi arrefecida a 02C e depois foi, lentamente, adicionado nitrilo de sódio (2,80 g, 0,0406 mol) em 5 ml de água. 0 banho de gelo foi removido e, depois, a mistura reaccional foi irradiada durante 20 horas com uma lâmpada de vapor de mercúrio de 450 watts colocada numa cavidade de imersão de quartzo arrefecida por ãgua circulante. A mistura reaccional foi arrefecida a -202C e o pH foi ajustado a 6,4 com hidróxido de sódio aquoso a 50¾. 0 produto foi extraido com acetato de etilo (3 X) e os extractos combinados foram lavados com água e solução saturada de cloreto de sódio. O extracto orgânico foi seco com sulfato de sódio anidro e concentrado para dar 8,43 g de um produto bruto, que foi cromatografado sobre silica gel eluindo com clorofórmio para dar 4,31 g de 2-n-butil-l-f(2-clorofenil)metil}-4-fluoro-5-carboetoxiimidazol.
Este composto de carboetoxilo foi convertido no derivado de 5-formilo correspondente seguindo o procedimento do Exemplo 17 (i e ii ).
2-n-butil-l—((2-clorofenil)metil>-4-fluoro-5-formilimidazol foi convertido no ácido (E)-3-[2-n-butil-l-{(2-clorofenil)metil}-4-fluoro-1H-imidazol-5-i1]-2-(2-tieniljmeti1-2-propenóico seguindo o procedimento do Exemplo 20 (i-iv) substituindo o 3-(4-piridil)propanoato de metilo pelo 3-(2-tienil)propanoato de metilo; p.f. 126-1272C.
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Exernplo 29
Ácido (Ε)-3~Γ2-n-buti!-!-<(2-clorofenil)metil>-4-bromo-lH-imidazol -5-i1)-2-(2-tienil)meti1-2-propenóico composto do titulo é preparado pelo procedimento do Exemplo 28 usando o material de partida de 4-bromo, correspondente, (preparado pelo processo descrito na Patente dos Estados Unidos N2. 4 340 598).
Exemplo 30
Acido (Ε)-3-Γ2-n-butil-l-<(2-clorofenil jmetil)—4-trif1uorometil-lH-imidazol-5-il1-2-(2-tienil)metil-2-propenóico
Usando o 2-n-butil-l-(2-clorofenil)metil-4-trifluorometil-lH-imidazol-5-carboxaldeido (preparado por tratamento do composto de 4-bromo correspondente com iodeto de trifluorometilo e cobre) no procedimento do Exemplo 20, obtemos o composto do titulo.
Exemplo 31
Pelo procedimento do Exemplo 1, usando em vez de brometo de 2-clorobenzilo, o seguinte:
brometo de 2-metilbenzilo, brometo de 4-metoxibenzilo, e brometo de 4-fenilbenzilo;
e usando o fosfonopropionato do Exemplo 1, (Me0)2P(0)CH(CH2~2-tienil)C00Me, são obtidos os produtos seguintes:
ácido (E )-3-[2-n-butil-l-<(2-metilfenil)metil>-lH-imidazol-5-il]-2-(2-tienil)meti1-2-propenóico, ácido (E)-3-[2-n-butil-l-{(4-metoxifenil)metil>-lH-imidazol-5-il]-2-(2-tieni1)metil-2-propenóico, e ácido (E)-3~[2-n-butil-l-{(4-fenilfenil)metil>-lH-imidazol-5-il]-2-(2-tienil)meti1-2-propenóico.
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Exemplo 32 éster de metilo de um propenoato, seguinte, é preparado como no Exemplo 31:
(E)-3-[2-n-butil-l-{(4-metoxifenil)metil}-lH~imidazol-5-il]-2-(2-tienil)meti1-2-propenoato de metilo.
Este é tratado com tribrometo de boro em cloreto de metileno à temperatura ambiente durante seis horas e, depois, a mistura reaccional é condensada e tratada com uma mistura de acetato de etilo e ãgua. A fase de acetato de etilo lavada dá após evaporação:
ácido (E)-3-[2-n-butil-l-<(4-hidroxifenil)metil}-lH-imidazol-5-il]-2-(2-tienil)metil-2-propenóico
Exemplo 33
Acido (Ε)-3~Γ2-( 1-butenil )-!-<( 2-clorof eni l)metil~y-lH-imidazol-5-il]-2-(2-tienil)meti1-2-propenóico
Uma mistura de 2-n-butil-l-(2-clorofenil)metil-lH-imidazol-5-carboxaldeido e N-bromosuccinimida em tetracloreto de carbono foi irradiada para dar o 2-(1-bromobutil)imidazol que foi desidrobromado por tratamento do 1,8-diazabiciclo[4.5.0]undec-l-eno em tetra-hidrofurano para dar o 2-(l-butenil)-1-(2-clorofenil)metil-lH-imidazol-5-carboxaldeído.
intermediário preparado acima e o 3-(2-tienil)propenoato do Exemplo 1 são usados no procedimento do Exemplo 1 para dar o composto do titulo, p.f. 224-2262C.
Exemplo 34
Acido (E)-3~Γ2-feni!-!-<(2-clorofeni1)metiI>-lH-imidazol-5-ill-2-(2-tieniI)meti1-2-propenóico
2-fenil-5-hidroximetilimidazol é preparado e convertido no 2-feni1-1-(2-clorofenil)metil-5-hidroximetil-lH-imidazol, pelo procedimento do Exemplo 1 (ii), Processo 2, usando benzamidinametiléter em vez de valeramidinametiléter. 0 grupo de 5-hidroximetilo é oxidado, usando dióxido de manganês, pelo
-5871 015
SBC CASE 14449-1 procedimento do Exemplo 1 (iii). 0 2-fenil-l-(2-clorofenil)metil-lH-imidazol-5-carboxaldeido resultante é usado no procedimento do Exemplo 21, com 3-(2-tienil)propanoato de metilo, para dar o composto do titulo.
Exemplo 35
Pelo procedimento do Exemplo 34, usando os amidinameti1éteres seguintes:
Ci0H2iC=NH(0CH3) e
C2H5C=NH(0CH3);
são obtidos os produtos seguintes:
ácido (E)-3-[2-decil-l—((2-clorofenil)metil}-lH-imidazol-5—i1]-2-(2-tieni1)meti1-2-propenóico e ácido (E)-3-[2-etil-l-((2-clorofenil)metil}-lH-imidazol-5-il)-2-(2-tienil)meti1-2-propenóico.
Exemplo 36
Ácido (E)-3~r2-n-butil-l-<(2-clorofenil)metil>-4-formil-lH-imidazol-5-i1)-2-(2-tienil)meti1-2-propenóico □ composto do titulo é preparado por hidrólise, com ácido clorídrico diluído, do grupo 4-t-butildimetilsililoxilo do 3-[2-n-bu ti 1-1--(( 2-clorof enil )meti 1)-4-( t-butildimetilsililoxi)meti1)-lH-imidazol-5-il)-2-(2-tienil)metil-2-propenoato de etilo, preparado como no Exemplo 20 (ii), seguida por oxidação, com dióxido de manganês, do grupo 4-hidroximetilo a carboxaldeído.
Exemplo 37
Acido 3-Γ1-(2-(1-adamantil)etil)-2-n-butil-lH-imidazol-5-il)-2-(2-tienil)meti1-2-propenóico
Foi adicionada uma mistura de 2-(1-adamantil)etanol (10,7 g) e diisopropiletilamina (11 ml) em cloreto de metileno (70 ml) a anidrido triflico (16,75 g) em cloreto de metileno (70 ml) a -782C, sob argon. Após agitação da mistura a -782C durante 45 minutos, foi adicionado l-acetil-2-n-butil-5-(acetoximetil)imida71 015
SBC CASE 14449-1
-59zol em cloreto de metileno (50 ml ) e a mistura foi deixada permanecer à temperatura ambiente durante 4 dias, depois, concentrada e aquecida num banho de vapor com hidróxido de sódio a 10¾ (250 ml), diluída com 300 ml de água, extractada com cloreto de metileno, seca, filtrada e concentrada para dar um óleo. A cromatografia (silica-gel) em metanol-clorofórmio dá o 5-acetoximetil-l-[2-(1-adamantil)etil]-2-n-butilimidazol.
composto preparado acima (5,4 g) foi agitado à temperatura ambiente com hidróxido de potássio (5,2 g) em etanol (200 ml) durante uma hora. A mistura foi concentrada, deitada em água, agitada e filtrada para dar o l-[2-(1-adamantil)etil]-2-n-butil-5-hidroximetilimidazol. 0 grupo hidroximetilo foi oxidado por refluxo do composto de imidazol (51,1 g) com dióxido de manganês (20,3 g) em tolueno (200 ml) para dar o l-[2-(l-adamantil)etil]-2-n-buti1-imidazol-5-carboxaldeído.
A diísopropilamina (0,563 g) foi coberta com 5 ml de tetra-hidrofurano e foram adicionados, a -782C, 2 ml de n-butil-litio a 2,5 M em hexano. A mistura foi agitada durante 15 minutos, depois, foi adicionado 3-(2-tienil)propenoato de metilo (0,89 g) em 3 ml de tetra-hidrofurano. Passados 20 minutos foram adicionados 1,04 g de l-[2-(l-adamantil)etil]-2-n-butilimidazol-5-carboxaldeido em 3 ml de tetra-hidrofurano e a mistura foi agitada durante 30 minutos a -782C. A mistura foi deitada em 40 ml de cloreto de amónio saturado em água, extractada com éter, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada, concentrada e cromatografada sobre silica gel eluindo com acetato de etilo 70¾ e hexano 30¾. para dar o 3-[l-(2-(l-adamantil)etil)-2-n-butil-lH-imidazol-5-il]-3-hidroxi-2-(2-tienilmetil)propanoato de metilo. A 1,27 g deste composto, em cloreto de metileno (25 ml), foi adicionada a 4-dimetilaminopiridina (1,25 g), depois foi adicionado, gota-a-gota, anidrido acético (2,75 g). A mistura foi agitada durante uma hora, depois deitada em água e trabalhada para dar o 3-acetoxi-3-[l-(2-(l-adamantil)etil)-2-n-butil-lH-imidazol-5-il]-2-(2-tienilmetil)propanoato.
composto preparado acima (1,2 g) foi aquecido com 1,871 015
SBC CASE 14449-1
-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (1 ml) em tolueno (20 ml) a 802C com agitação, durante uma hora. A mistura foi concentrada, depois agitada com éter. A fase etérea foi decantada e seca, filtrada, concentrada e cromatografada para dar o 3-[l-(2-(l-adamantil)etil)-2-n-butil-lH-imidazol-5-il]-2-(2-tienilmetil)-2-propenoato de metilo.
Este éster (0,63 g) foi hidrolisado em etanol (10 ml) usando hidróxido de potássio (0,18 g) para dar o composto do título; 218-2202C.
Exemplo 38
Acido (E)-3-r2-n-butil-l~r(2-clorofenil)metin-4-carboxi-lH-imidazol-5-il1-2-(2-tienil)metil-2-propenóico ácido (E)-3-[2-n-butil-l-[(2-clorofenil)metil]-4-hidroximeti1-1H-imidazol-5-il]-2-(2-tienil)metil-2-propenóico, preparado como no Exemplo 19, é esterificado com o álcool 4-metoxibenzílico para dar o propenoato de p-metoxibenzilo. O grupo 4-hidroximetilo, em acetona, é oxidado usando uma solução aquosa acidica contendo ácido crómico (reagente de Jones) e o éster é hidrolisado, usando hidróxido de sódio a 10%, para dar o composto do titulo.
Exemplo 39
Ácido (E)-3-r2-n-butil-l~r(2-clorofenil)metil1-4-carbamoil-lH-imidazol-5-i11-2-(2-tienil)metil-2-propenóico (E)-3-[2-n-butil-l-[(2-clorofenil)metil]-4-carboxi-lH-imidazol-5-il]-2-(2-tienil)metil-2-propenoato de 4-metoxibenzilo, preparado como no Exemplo 38, é tratado com cloreto de oxalilo em cloreto de metileno a 02C para dar o haleto de ácido que é tratado com hidróxido de amónio, e o éster é hidrolisado para dar o composto do titulo.
Exemplo 40
Ácido_(E)-5~r2-n-butil-l-r(2-clorofenil)metil1-4-dimetiIcarbamoil-ΙΗ-imidazol-5-il1-2-(2-tienil)metil-2-propenóico tratamento do 4-cloroformilimidazol, preparado como no
-6171 015
SBC CASE 14449-1
Exemplo 39, com dimetilamina em vez de hidróxido de amónio, dã o composto do titulo.
Exemplo 41
Acido (E)-3-f2-n-butil-l-<(4-carboxifenil)metil>-lH-imidazol-5-il1—2—(2-tienil)metil-2-propenõico composto do titulo foi preparado pelo procedimento do Exemplo 1 [(ii) Processo 2, (iii) e (iv) Processo B] usando o álcool 4-carbometoxibenzílico em vez do álcool 2-clorobenzilico; p.f. 250-2532C.
Exemplo 42
Acido (E)-3-Γ2-n-buti1-1-<(4-carboxi-2-clorofenil)metil>-lH-imidazol-5-i11-2-(2-tienil)metil-2-propenóico
Uma suspensão de 2-butilimidazol-5-aldeido (16,92 g, 0,111 mol, preparado por oxidação do álcool, preparado no Exemplo 1, Processo 2, com dióxido de manganês), pivalato de clorometilo (21,77 g, 0,145 mol) e carbonato de potássio (20,07 g, 0,145 mol) em 200 ml de dimetilformamida, foi agitada à temperatura ambiente sob argon durante quatro dias. Os sólidos foram removidos por filtração e lavados com éter. Os filtrados combinados sofreram partição entre éter etilico e água. A fase etérea foi lavada, sucessivamente, com água e salmoura, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob vácuo para dar 23,6 g de 2-n-butil-l-pivaliloximetilimidazol-5-aIdeido.
Uma mistura de 4-bromometil-3-clorobenzoato de etilo (5,28 g, 0,020 mol, Patente dos Estados Unidos N2. 4 837 333) e 2-n-butil-l-pivaloiloximetilimidazol-5-aldeido (4,45 g, 0,0167 mol) foi aquecida a 1002C sob argon durante 18 horas. A trituração repetida, com éter, deu 6,38 g de um sal cristalino. Uma suspensão deste sal em 100 ml de acetato de etilo foi agitada durante 0,5 horas com 100 ml de carbonato de sódio aquoso a 5%. As fases foram separadas, a fase aquosa lavada com acetato de etilo e as fases orgânicas combinadas lavadas com água, secas sobre sulfato de magnésio e concentradas para dar um óleo. A cromatografia deste óleo, sobre silica gel, eluindo com acetato
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SBC CASE 14449-1 de etilo/hexano (1:1) deu 1,02 g de 2-n-butil-l-[(4-carboetoxi-2-clorofenil)metil]imidazol-5-aldeido.
2-carboxi-3-(2-tienil)propionato de etilo (14 g, 0,061 mol) foi preparado por agitação de uma solução de 2-tienilmalonato de dietilo (16,8 g, 0,0655 mol) e hidróxido de potássio (4,41 g, 0,0786 mol) em 200 ml de etanol, sob argon à temperatura ambiente durante 12 dias e, depois, purificação por solvente sob vácuo, dissolução do resíduo em ãgua, remoção do lavagem da fase aquosa com ácido clorídrico aquoso e com éter etilico.
Uma solução deste hemi-ácido, hemi-éster (1,05 g, 4,62 mmol) em 5 ml de tolueno, foi adicionada a uma solução em refluxo de 2-n-butil-l-[(4-carboetoxi-2-clorofenil)imidazol-5-aldeido (1,03 g, 3,08 mmol) e piperidina (0,26 g, 3,08 mmol) em 60 ml de tolueno. Foi adicionado, duas vezes, em intervalos de 1 hora, 1 g adicional do hemi-ácido, hemi-éster e a solução foi, então, mantida ao refluxo durante 17 horas. A evaporação do tolueno e a cromatografia do resíduo sobre silica gel, usando acetato de etilo-hexano 2=3, para eluição, deu 0,39 g do diéster do produto do titulo. Este foi hidrolisado em etanol-água 2=1 com 5 equivalentes de hidróxido de potássio durante 18 horas e trabalhado de uma maneira usual para dar 0,260 g de produto final; p.f. 234-2362C. A RMN deste produto estava de acordo com a ) sua estrutura.
Exemplo 43
Ácido (E)-3-Γ2-n-buti!-!-<(4-sulfonamidofenil)metil>-lH-imidazol-5-il1-2-(2-tienil)meti1-2-propenóico
É seguido o procedimento do Exemplo 42, usando a 4-bromometilbenzeno-sulfonamida (Braselton, et al., Anal. Chem.. 48, 1386 (1976)) em vez do 4-bromometil-3-clorobenzoato de metilo, para dar o composto do título.
015
SBC CASE 14449-1
-63Exemplo 44
Acido (E)-3-r2-n-butil-l-<(4-carboxi-2-nitrofenil)metil>-lH-imidazol -5-il 1-2-(2- tieni 1 )metil-2-propenóico
É seguido o procedimento do Exemplo 42, usando 4-bromometil-3-nitrobenzoato de metilo (preparado a partir do ácido 4-metil-3-nitrobenzóico, por esterificação com ácido clorídrico gasoso-metanol seguida por metilbromação com N-bromosuccinimida) para dar o composto do titulo.
Exemplo 45
Acido (E)-3~r2-n-butil-l-<(4-carboxi-3-clorofenilImetill-lH-imidazol-5-il1-2-(2-tienil)metil-2-propenóico
Foi seguido o procedimento do Exemplo 42, usando 4-bromometil-2-clorobenzoato de etilo (Patente dos Estados Unidos N2. 4 837 333) em vez do 4-bromometil-3-clorobenzoato de etilo, para dar o composto do titulo; 245-2462C.
Exemplo 46
Acido (Ε)-3-Γl-<(2-clorofenil)metil>-2-propiltio-ΙΗ-imidazol-5-il1-2-(2-tienil)metil-2-propenóico (i ) 5-carboximeti1-1-(2-clorofenil)metil-2-tio-lH-imidazol
Uma solução de 2-clorobenzilamina (14,2 g, 0,1 mol) e trietilamina (13,9 ml, 0,1 mol), em dimetilformamida (100 ml), com cloroacetato de metilo (10,9 g, 0,1 aquecida a 502C durante 3,5 horas.
foi tratada mistura foi mol) e a A mistura reaccional arrefecida foi diluida com éter, os sólidos filtrados e o filtrado concentrado foi cromatografado em flash sobre silica gel com hexano em acetato de etilo 6:5, para dar 15,3 g (71%) de 2-[N-(2-clorofenil)metil]aminoacetato de metilo homogéneo. Este produto (15,2 g, 0,071 mol), em xilenos misturados (100 ml), foi tratado com ácido fórmico a 98% (2,74 ml, 0,0711 mol) e a mistura foi mantida ao refluxo durante 2,5 horas com um separador de água Dean-Stark. A evaporação deu 17,1 g (99%) de 2-[N-(2-clorofenil)metil-N-formil]aminoacetato de metilo. Este produto formilado (17,0 g, 0,071 mol) foi dissolvido em formato de metilo (13,3 ml,
015
SBC CASE 14449-1
0,216 mol) e adicionado, gota-a-gota, a uma mistura de metóxido de sódio, preparada por adição de sódio metálico (1,79 g, 0,0778 g-ãtomo) a tetra-hidrofurano (325 ml), seguida por adição lenta de metanol (3,15 ml, 0,0778 mol). A mistura combinada foi agitada ã temperatura ambiente durante 18 horas, depois evaporada até à secura. Este produto bruto foi dissolvido em metanol aquoso a 50% (200 ml), tratado com carvão, filtrado e a solução foi arrefecida em gelo. Foi adicionado ácido clorídrico concentrado, seguido por uma solução de tiocianato de potássio (8,6 g, 0,0885 mol) em água (20 ml). A mistura foi aquecida num banho de óleo mantido a 902C, durante 2,5 horas, depois, arrefecida a 102C. O sólido precipitado foi filtrado, lavado com etanol frio-água e seco a 602C para dar 14,7 g (74%) de 5-carboximetil-l-(2-clorofenil)metil-2-tio-lH-imidazol; p.f. 72-742C.
(ii) l-(2-clorofeni1)metil-5-carboximetil-2-propiltio-lH-imidazol
Uma mistura de 5-carboximetil-l-(2-clorofenil)metil-2-tio-ÍH-imidazol (2 g, 7,08 mmol), acetato de etilo (20 ml), solução de carbonato de sódio a 5% (40 ml) e brometo de propilo (4 ml, 44 mmol), foi aquecida a 602C durante 18 horas. A fase orgânica foi separada, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada, a 2,23 g de produto bruto. A trituração com éter deu 1,63 g (71%) de 5-carboximetil-l-(2-clorofenil)meti1-2-propiltio-ΙΗ-imidazol; p.f. 68-712C (a partir do hexano).
(iii) ácido (E)-3-[l-(2-clorofenil)metil-2-propiltio-lH-imidazol-5-il]-2-(2-tieni1)metil-2-propenóico
Uma solução de 5-carboximetil-l-(2-clorofenil)metil-2-propiltio-lH-imidazol (3,74 g, 11,5 mmol) em tetra-hidrofurano seco (50 ml), foi arrefecida a -782C sob argon e foi adicionada, gota-a-gota, uma solução de hidreto de di-isobutilaluminio em tolueno (30 ml de 1 Μ). A mistura foi agitada a -782C durante 1,5 horas, depois deixada aquecer, lentamente, até ã temperatura ambiente. A reacção foi terminada deitando-se em cima ácido acético diluído, gelado, o produto foi extraído com cloreto de metileno e os extractos orgânicos foram lavados com água, solução de carbonato
015
SBC CASE 14449-1
-65de sódio a 5% e salmoura. 0 produto seco e concentrado era um sólido de cor bronze, clara (3,32 g). A cristalização a partir de etanol/água deu o l-(2-clorofenil)metil-5-hidroximetil-2-propiltio-lH-imidazol; p.f. 98-1012C.
composto do titulo foi preparado pelo procedimento do Exemplo 1 (iii e iv) usando o l-(2-clorofeni1)meti1-5-hidroximetil-2-propiltio-lH-imidazol em vez do 2-n-butil-l-(2-clorofenil)metil-5-hidroximetil-lH-imidazol; p.f. 161-1622C.
Exemplo 47
Acido (Ε)-3-Γ(l-(2-clorof enil )metil~>-2-propeniltio-lH-imidazol-5-il1-2-(2-tienil)metil1-2-propenóico composto do titulo é preparado seguindo o procedimento do Exemplo 46, usando brometo de alilo em vez de brometo de propilo.
Exemplo 48
Acido (E)-3-f<l-(2-clorofenil)metil>-2-pentiltio-lH-imidazol-5-i11-2-(2-tienil)meti1-2-propenóico
O composto do titulo é preparado seguindo o procedimento do Exemplo 46, usando 1-bromopentano em vez de brometo de propilo.
Exemplo 49 ) Acido (Ε)-3~Γ<l-(2-clorofenil)metil>-2-benziltio-lH-imidazol-5-il1-2-(2-tienil)metil-2-propenóico composto do titulo é preparado seguindo o procedimento do Exemplo 46, usando brometo de benzilo em vez de brometo de propilo.
Exemplo 50
Acido (E)-3-|~ <l-(2-clorofenil)metil}-2-ciclo-hexi1tio-lH-imidazol-5-il1-2-(2-tienil)meti1-2-propenóico composto do titulo é preparado seguindo o procedimento do Exemplo 46, usando brometo de ciclo-hexilo em vez de brometo de propilo.
015
SBC CASE 14449-1
-66Exemplo 51
Acido (Ε)-3-Γ{!-(2-clorofenil)metil>-2-heptiltio-lH-imidazoI-5-il1-2-(2-tienil)meti1-2-propenóico composto do titulo é preparado seguindo o procedimento do Exemplo 46, usando 1-bromo-heptano em vez de brometo de propilo.
Exemplo 52
Acido (Ε)-3-Γ<1-(2-clorofenil)metil>-2-hexeniltio-lH-imidazol-5-il1-2-(2-tienil)metiI-2-propenóico i
composto do título é preparado seguindo o procedimento do Exemplo 46, usando 6-bromo-l-hexeno em vez de brometo de propilo.
Exemplo 53
Acido (Ε1-5-Γ<l-(2-clorofenil)metil>ciclopropiltio-lH-imidazol-5-il1-2-(2-tienil)meti1-2-propenóico composto do título é preparado seguindo o procedimento do Exemplo 46, usando brometo de ciclopropilo em vez de brometo de propilo.
Exemplo 54
Acido (E)-3-r2-n-butil-l-<r2-cloro-4-(lH-tetrazol-5-ilIfenillme) til>-lH-imidazol-5-il1-2-(2-tienil)meti1-2-propenóico
É segundo o procedimento do Exemplo 42 usando 4-bromometi1-3-clorobenzoato de t-butilo (preparado a partir do ácido 3-cloro-4-metilbenzóico por esterificação com 2-metilpropeno, na presença de ácido sulfúrico concentrado, seguida por metilbromação com N-bromosuccinimida) em vez de 4-bromometil-3-clorobenzoato de etilo, para dar o (E)-3-[2-n-butil-l-{[2-cloro-4-(carbo-t-butoxi)feni1]metil}-lH-imidazol-5-il]-2-(2-tieni1 )metil-2-propenoato de etilo. 0 éster de t-butilo é convertido no composto de ácido correspondente usando ácido trifluoroacético.
A uma suspensão de (E)-3-[2-n-butil-l-{(2-cloro-4-carboxifenil)metil}-lH-imidazol-5-il]-2-(2-tienil)metil-2-propenoato de etilo em benzeno é adicionado cloreto de tionilo. A mistura resultante é aquecida a 502C durante 90 minutos, depois,
-6771 015
SBC CASE 14449-1 evaporada para um residuo oleoso. 0 residuo é dissolvido em hexano e evaporado outra vez. 0 cloreto de ácido é tratado com hidróxido de amónio concentrado e, depois, a mistura reaccional é agitada durante 16 horas ã temperatura ambiente. 0 sólido é filtrado, lavado com água, e seco a 502C sob vácuo para dar o derivado de amida, primária.
A uma solução de dimetilformamida em acetonitrilo, é adicionado cloreto de oxalilo a OQC sob argon. Passados 3 minutos, é adicionada, através de uma cânula, uma solução da amida preparada acima em dimetilformamida. Cinco minutos mais tarde, é adicionada piridina; a mistura reaccional é agitada durante 5 minutos adicionais a OQC, depois, sofre partição entre acetato de etilo e cloreto de amónio aquoso a 50%. A fase de acetato de etilo é lavada com água e salmoura. 0 extracto de acetato de etilo é seco com sulfato de sódio anidro e evaporado para dar o derivado de nitrilo correspondente.
É adicionado tetra-hidrofurano, sob argon, com agitação, a uma mistura do nitrilo preparado acima e cloreto de aluminio. A azida de sódio é adicionada de uma só vez, seguida/^lavagem com tetra-hidrofurano e a mistura reaccional é aquecida a 652C durante 22 horas, depois, arrefecida até à temperatura ambiente. A mistura reaccional é diluida com acetato de etilo e tratada com solução de ácido clorídrico a 10%, com agitação vigorosa durante 5 minutos. A fase de acetato de etilo é lavada com água e salmoura. A fase de acetato de etilo é seca com sulfato de sódio anidro e evaporada para dar o (E)-3-[2-n-butil-l-([2-cloro-4-(lH-tetrazol-5-il)feni1Jmeti1}-1H-imidazol-5-i1]-2-(2-tieni1)meti1-2-propenoato de etilo.
composto de ácido propenóico do título é preparado a partir do éster de etilo acima, por hidrólise básica usando base aquosa em metanol.
015
SBC CASE 14449-1
-68Exemplo 55
Acido (E)-r2-n-butil-l-<(2-nitrofenil )metiI)-lH-imidazol-5-i11-2-(2-tienil)meti1-2-propenóico
O composto do título foi preparado seguindo o procedimento do Exemplo 1 usando brometo de 2-nitrobenzilo em vez de brometo de 2-clorobenzilo; p.f. 205-2062C.
Exemplo 56
Acido (E)-Γ2-n-buti1-1-<(3-ni trofenil)metil)-lH-imidazol-5-i11-2-(2-tienil)meti1-2-propenóico
O composto do título foi preparado seguindo o procedimento do Exemplo 1 usando álcool 3-nitrobenzílico em vez de álcool 2-clorobenzilico; p.f. 182-1842C.
Exemplo 57
Acido (E )-f2-n-buti!-!-<(4-nitrofenil)meti1>-1H-imidazol-5-il1-2-(2-tienil)meti1-2-propenóico
O composto do titulo foi preparado seguindo o procedimento do Exemplo 42 usando brometo de 4-nitrobenzilo em vez de 4-bromometil-3-clorobenzoato de etilo; p.f. 198-2002C.
Exemplo 58
Ácido (E)-r2-n-butil-l-<(2-trifluorornetilfenil)meti i>-lH-imidazol-5-il1-2-(2-tienil)meti1-2-propenóico composto do titulo foi preparado seguindo o procedimento do Exemplo 1 usando álcool 2-trifluorometilbenzilico em vez de álcool 2-clorobenzilico; p.f. 202-2032C.
Exemplo 59
Ácido ( E 2-n-buti 1-1- f (2,5-diclorofenil)metil~>-lH-imidazol-5-111-2-(2-tienil)meti1-2-propenóico composto do titulo foi preparado seguindo o procedimento do Exemplo 1 usando álcool 2,3-diclorobenzilico em vez de álcool 2-clorobenzi1ico; p.f. 184-1852C.
015
SBC CASE 14449-1
-69Exemplo 60
Ãcido (E )~Γ2-n-buti1-1-<(3-metoxi-2-ni trofeni1)meti1>-1H-imidazol-5-il 1-2-( 2-tienil )meti1-2-propenóico composto do titulo foi preparado seguindo o procedimento do Exemplo 42, usando brometo de 3-metoxi-2-nitrobenzilo em vez de 4-bromometil-3-clorobenzoato de etilo; p.f. 213-2152C.
Exemplo 61
Ãcido (Ε)-Γ2-n-buti!-!-<(2-cianofenil)metil>-lH-imidazol-5-il]-2-(2-tienil)meti1-2-propenóico composto do titulo foi preparado seguindo o procedimento do Exemplo 1, usando brometo de 2-cianobenzilo em vez de 4-bromometi1-3-clorobenzoato de etilo; p.f. 210-2122C.
Exemplo 62
Ácido (E)-f2-n-butil-l-{(4-metoxi-3-metilfenil)metiI>-lH-imidazol -5-il1-2-(2-tienil)meti1-2-propenóico composto do titulo foi preparado seguindo o procedimento do Exemplo 42, usando brometo de 4-metoxi-3-metilbenzilo em vez de 4-bromometil-3-clorobenzoato de etilo; p.f. 140-1412C.
Exemplo 65
Ãcido (E)-Γ 2-n-buti1-1-<(5-metoxi fenil)metil)-lH-imidazol-5-il]-2-(2-tienil )metil-2-propenóico
O composto do titulo foi preparado seguindo o procedimento do Exemplo 1, usando álcool 3-metoxibenzilico em vez de álcool 2-clorobenzilico; p.f. 170-1712C.
Exemplo 64
Ácido (E )~Γ2-n-butil-l-f (2-metoxifenil )metil)-lH-imidazol-5-il ]_-2-(2-tienil )meti1-2-propenóico
O composto do título foi preparado seguindo o procedimento do Exemplo 1, usando álcool 2-metoxibenzilico e anidrido metano-sulfónico em vez de álcool 2-clorobenzilico e anidrido triflico; p.f. 186-1872C.
015
SBC CASE 14449-1
-70Exemplo 65
Acido (Ε)-Γ2-n-buti1-1-f(2-hidroxifenil)metil>-lH-imidazol-5-il]-2-(2-tienil)meti1-2-propenóico composto do titulo foi preparado a partir do composto de 2-metoxilo preparado no Exemplo 64, usando tribrometo de boro em cloreto de metileno, 181-1832C.
Exemplo 66
Acido (Ε)-Γ2-n-buti1-1-((2-clorofenil)metil>-lH-imidazol-5-il1-2-(5-metoxi-2-tienil)metil-2-propenôico composto do título foi preparado pelo procedimento do Exemplo 1, usando 3-(5-metoxi-2-tienil)-2-fosfonopropionato em vez de 3-(2-tienil)-2-fosfonopropionato; p.f. 184-185,52C.
Exemplo 67
Acido (Ε2-n-buti1-1-((2-clorofeni1)metil>-lH-imidazol-5-il1-2-(4-metoxi-2-tienil)metil-2-propenóico composto do titulo foi preparado pelo procedimento do Exemplo 1, usando 3-(4-metoxi-2-tienil)-2-fosfonopropionato em vez de 3-(2-tienil)-2-fosfonopropionato; p.f. 170-1712C.
Exemplo 68
Ácido (E)-3-r2-n-hexil-l-((4-carboxifenil)metil>-lH-imidazol-5-il1~2-(2-tienil)meti1-2-propenóico composto do titulo foi preparado seguindo o procedimento do Exemplo 1, usando cloridrato de caproilamidinametiléter em vez de cloridrato de valeramidinametilêter e usando álcool 4-carbometoxibenzilico em vez de álcool 2-clorobenzilico; P-f210-2122C.
015
SBC CASE 14449-1
-71Exemplo 69
Acido_(E)-3-r2-n-propil-l-<(2-nitrofenil )metil~)—lH-imidazol-5-il]-2-(2-tienil )metil-2-propenóico
O composto do titulo foi preparado seguindo o procedimento do Exemplo 1, usando cloridrato de butiramidinametiléter em vez de cloridrato de valeramidinametiléter e álcool 2-nitrobenzílico em vez de álcool 2-clorobenzilico; p.f. 2232C.
Exemplo 70
Acido (Ε)-3-Γ2-n-buti!-!-<(2-clorofenil)metil>-lH-imidazol-5-in-2-Γ 1-f eni 1-1-(2-tienil )fenilmetilΊ-2-propenóico composto do titulo foi preparado usando o procedimento do Exemplo 1 (i, ii, iii, iv [Processo B]) substituindo o 3-(2-tienil)propanoato de metilo pelo 3-fenil-3-(2-tienil)propanoato de metilo [preparado como em Tetra. 44 (7) 2055 (1988)]; p.f. 204-2062C.
Exemplo 71
Acido (Ε)-3-Γ2-n-buti1-1-<(2-clorofenil)metilT-ΙΗ-imidazol-5-il]-2-[2-feni1-1-(2-tienil)etil]-2-propenóico composto do titulo foi preparado usando o procedimento do Exemplo 1 (i, ii, iii, iv [Processo B]) substituindo o 3-(2-tieni1)propanoato de metilo pelo 3-benzil-3-(2-tienil)propanoato de metilo [preparado seguindo o procedimento descrito em Tetra. 44 (7) 2055 (1988)]; p.f. 200-2022C.
Exemplo 72
Acido (E)-3-r2-n-butil-l-<(2-clorofenil)metil>-lH-imidazol-5-ill-2-<l-(2-tienil)pentil>-2-propenóico composto do titulo foi preparado usando o procedimento do Exemplo 1 (i, ii, iii, iv (Processo B]) substituindo o 3-(2-tienil)propanoato de metilo pelo 3-(2-tienil)heptanoato de metilo; p.f. 161-1632C.
015
SBC CASE 14449-1
-72Exemplo 73
Acido (E)-3-r2-n-butil-l-<(2-carboxifenil )fnetil>-lH-imidazol-5-il1-2-(2-tienil )meti1-2-propenóico composto do titulo foi preparado usando o procedimento do Exemplo 42 substituindo o 4-bromometil-3-clorobenzoato de etilo pelo 2-bromometilbenzoato de etilo; 201-2022C.
Exemplo 74
Acido (E)-3-r2-n-butil-l-<(3-carboxifenil)metil>-lH-imidazol-5-il1-2-(2-tienil)meti1-2-propenóico
O composto do titulo foi preparado pelo procedimento do Exemplo 1 (iv, Processo B) usando o 2-n-butil-l-[(4-carbometoxifenil)metil]imidazol-5-aldeido (preparado pelo processo descrito para a preparação do 2-n-butil-l-[(4-carboetoxi-2-clorofenil)metil]imidazol-5-aldeido, no Exemplo 42) e o 3-(2-tienil)propanoato de metilo; p.f. 243-2442C.
Exemplo 75
Acido (Ε1-3-Γ2-n-buti1-1-<(4-hidroxi-3-metilfenil1metil>-lH-imidazol-5-il1-2-(2-tienil)meti1-2-propenóico composto do título foi preparado por desmetilação do ácido (E)-2-n-butil-l-<(4-metoxi-3-metilfenil)metil>-lH-imidazol-5-il]-2-(2-tieni1)metil-2-propenóico, preparado no Exemplo 62, usando tribrometo de boro em cloreto de metileno; p.f. 150-1522C.
Exemplo 76
Ácido (Ε)-3-Γ2-n-buti1-1—f(4-carbometoxifenil)metil>-lH-imidazol-5-il1-2-(2-tienil1metil-2-propenõico composto do titulo foi preparado usando o 2-n-butil-l-[(4-carbometoxifenil)metil]imidazol-5-aldeido (preparado pelo processo descrito para a preparação do 2-n-butil-l-[(4-carboetoxi-2-clorofenil )metil]imidazol-5-aldeído no Exemplo 42) e o 3-(2-tieni1)propanoato de t-butilo pelo procedimento do Exemplo 1 (iv, Processo B), com a excepção de, em vez da hidrólise básica do éster de t-butilo, foi empregue a hidrólise com ácido
015
SBC CASE 14449-1
-73trifluoroacético; p.f. 217-2202C.
Exemplo 77
Ácido (E )-3~Γ2-n-buti1-1-((4-cianofenil)metil'>-lH-imidazol-5-in-2-(2-tienil)metil-2-propenóico
O composto do titulo foi preparado usando o 2-n-butil-[(4-cianofenil )metil]imidazol-5-aldeido (preparado pelo processo do Exemplo 42 que descreve a preparação do 2-n-butil-l-[(4-carboetoxi-2-clorofenil)meti1]imidazol-5-aldeído) e o 3-(2-tienil)propanoato de metilo pelo procedimento do Exemplo 1 (iv, Processo B), com a excepção de, em vez da hidrólise básica do éster com hidróxido de sódio, foi empregue a hidrólise com carbonato de potássio; p.f. 190-1922C.
Exemplo 78
Ácido (E)-3-f2-n-buti1-1-((4-carbamoilfeni1)metil>-lH-imidazol-5-il1-2-(2-tienil)meti1-2-propenóico (E)-3-[2-n-buti1-1-((4-cianofenil )metil}-lH-imidazol-5-il]—2—(2—tienil)metil-2—propanoato de metilo, preparado no Exemplo 77, foi sujeito a hidrólise com ácido clorídrico concentrado para dar o composto do titulo; p.f. 210-2122C.
Exemplo 79
Ácido (E1-3-Γ2-n-buti1-1-(Γ4-( lH-tetrazol-5-il )fenil1metil}-lH-imidazol-5-il1-2-(2-tienil)meti1-2-propenóico composto do titulo foi preparado a partir do (E)-3-[2-n-buti 1-1-((4-cianofenil)metil}-lH-imidazol-5-il]-2-(2-tienil)metil-2-propanoato de metilo, preparado no Exemplo 77, usando o procedimento descrito no Exemplo 54; p.f. 246-2482C.
Exemplo 30
Ácido (E)-5-r2-n-propil-l-<(4-carboxifeni1)metil>-lH-imidazol-5-il1-2-(2-tienil 1metil-2-propenóico
O composto do titulo foi preparado usando o procedimento do Exemplo 1, substituindo o cloridrato de valeramidinametiléter por cloridrato de butiramidinametiléter e substituindo o álcool 271 015
SBC CASE 14449-1
-74-clorobenzilico por álcool 4-carbometoxibenzilico; p.f. 2502C (d).
Exemplo 81
Ácido_(Ε)-3~Γ 2-n-propi1-1—f (2-clorofeni1 )metil~)—lH-imidazol-5-il1-2-Ç 2-tieni1)meti1-2-propenóico composto do título foi preparado usando o procedimento do Exemplo 1, substituindo o cloridrato de valeramidinametiléter por cloridrato de butiramidinametiléter; p.f. 2002C.
Exemplo 82
Acido (E)-3~r2-n-hexi!-!-<(2-clorofenil)metil>-lH-imidazol-5-ill-2-(2-tienil)metil-2-propenóico composto do titulo foi preparado usando o procedimento do Exemplo 1, substituindo o cloridrato de valeramidinametiléter por cloridrato de caproilamidinametiléter; p.f. 161-1632C.
Exemplo 83
Ácido (E)-3~r2-n-butil-l-<(4-carboxi-2,3-diclorofenil)metil>-lH-imidazol-5-i11-2-(2-tienil)metil-2-propenóico □ composto do titulo é preparado usando o procedimento do Exemplo 42, substituindo o 4-bromometil-3-clorobenzoato de etilo pelo 4-bromometil-2,3-diclorobenzoato de metilo (preparado por oxidação do 2,3-dicloro-p-xileno com ácido nítrico, seguida por esterificação com metanol/ácido clorídrico e metilbromação com N-bromo-succinimida).
Exemplo 84
Ácido (E )-3~r2-n-butil-l--f ( 4-carboxi-2,5-di clor of enil Imeti 17-1H-imidazol-5-i11-2-(2-tienil)metil-2-propenóico composto do titulo é preparado usando o procedimento do Exemplo 42, substituindo o 4-bromometil-3-clorobenzoato de etilo pelo 4-bromometil-3,6-diclorobenzoato de metilo (preparado por oxidação do 2,5-dicloro-p-xileno com ácido nítrico, seguida por esterificação com metanol/ácido clorídrico e metilbromação com N-bromo-succinimida).
015
SBC CASE 14449-1
-75Exemplo 85
Acido (E)-3-r2-n-butil-l-<(4-carboxinaf til )metil>-lH-imidazol-5-i11-2-(2-tieni1)meti1-2-propenóico composto do titulo é preparado usando o procedimento do Exemplo 42, substituindo o 4-bromometil-3-clorobenzoato de etilo pelo 4-bromometilcarbometoxinaftaleno (preparado pela oxidação do 1,4-dimetilnaftaleno com ácido nítrico, seguida por esterificação com metanol/ácido clorídrico e metilbromação com N-bromo-succinimida).
Exemplo 86 (E )-3-r2-n-butil-l-<(2,3-diclorof enil ~)metil>-lH-imidazol-5-il 1-2-(2-tienil)metil-2-propenamida
O ácido (E)-3-[2-n-butil-l-<(2,3-diclorofenil)metil>-lH-imidazol-5-il]-2-(2-tienil)metil-2-propenóico, preparado no Exemplo 59, foi tratado com cloreto de tionilo e, depois, com hidróxido de amónio, como descrito no Exemplo 54, para dar o composto do titulo; p.f. 185-1872C.
Exemplo 87 (E)-3-Γ2-n-buti!-!-<(4-carbamoilfenil )metil1--lH-imidazol-5-il 1-2-(2-tienil)meti1-2-propenamida ácido (E)-3-[2-n-butil-l—((4-carboxifenil)metil>-lH-imidazol-5-il]-2-(2-tienil)metil-2~propenóico, preparado no Exemplo 41, foi tratado com cloreto de tionilo e, depois, hidróxido de amónio, como descrito no Exemplo 54, para dar o composto do titulo; p.f. 204-2062C.
Exemplo 88 (E )-3-Γ2-n-butil-l-<(2-nitrofenil )metil~y-lH-imidazol-5-il 1-2-(2-tienil)metil-2-propenamida ácido (E)-3-[2-n-butil-l-<(2-nitrofenil)metil>-lH-imidazol-5-il]-2-(2-tienil)metil-2-propenóico, preparado no Exemplo 55, foi tratado com cloreto de tionilo e, depois, com hidróxido de amónio, como descrito no Exemplo 54, para dar o composto do
015
SBC CASE 14449-1
-76titulo; p.f. 183-1852C.
Exemplo 89
Ácido (E )-3-(2-n-buti1-1-f(2-clorofenil)metil>-lH-imidazol-5-i1 )-2-(2-tienil)metil-2-propenoxiacético
A uma suspensão de hidreto de sódio (53 mg, 2,3 mmol) em 5 ml de glima, foi adicionado, em porções, o (E)-3-[2-n-butil-l-<(2-clorofenil)metil>-lH-imidazol-5-il]-2-(2-tienil)meti1-2-propenol (0,802 mg, 2,0 mmol, preparado como descrito no Exemplo 17). Após agitação durante 30 minutos, foi adicionado, gota-a-gota bromoacetato de metilo (3,35 mg, 2,2 mmol). A mistura reaccional foi agitada durante a noite à temperatura ambiente e, depois, a mistura foi deitada em água gelada. 0 produto foi extraído com acetato de etilo (3 X). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com água e salmoura e secos com sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi removido in vacuo. 0 residuo foi cromatografado sobre sílica gel eluindo com hexano/acetato de etilo (4=6) para dar 2,44 mg (26¾) do éster do composto do título, como um óleo.
'1 t
éster foi saponificado por uma base como Exemplo 1, iv, Processo A (c); p.f. 141-1422C etilo/metanol).
descrito (acetato no de
Exemplo 90 (Ε)-5-Γ 2-n-buti1-1-<(2-clorofenil)metil>-lH-imidazol-5-il1-2-(2-tienil)meti1-2-propenil-glicina
A uma solução de ácido (E)-3-[2-n-butil-l-<(2-clorofenil )metil>-lH-imidazol-5-il]-2-(2-tieni1)metil-2-propenóico (0,5 g, 1,2 mmol preparado no Exemplo 1) em tetra-hidrofurano (12 ml), foi adicionada N-hidroxisuccinimida (0,153 g, 1,33 mmol), seguida pela diciclo-hexilcarbodiimida (0,249 g, 1,2 mmol) em 5 ml de tetra-hidrofurano. A mistura reaccional foi aquecida a 352C durante uma hora e, depois, foram adicionados cloridrato de glicinametiléster (0,197 g, 1,57 mmol) e trietilamina (0,22 ml, 1,57 mmol). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi diluida com 20 ml de
015
SBC CASE 14449-1
-77acetato de concentrado silica gel 0,258 g (44%) etilo e os sólidos foram filtrados. 0 filtrado até ã secura e o resíduo foi cromatografado eluindo com acetato de etilo/hexano (4:6) para do éster-amida, como um óleo.
foi sobre dar éster foi saponificado, no composto de ãcido do titulo, por uma base, como descrito no Exemplo 1 (iv, Processo A (c)); p.f. 175-1772C.
Exemplo 91 (E)-3~r2-n-buti1-1-((2-clorofenil)metil>-lH-imidazol-5-i11-2-(2-tienil) meti1-2-propenamida ácido (E)-3-[2-n-butil-l—((2-clorofenil)metil>-lH-imidazol-5-il]-2-(2-tienil)meti1-2-propenóico, preparado no Exemplo 1,
foi tratado com cloreto de tionilo e, depois, com hidróxido de
amónio, como ' descrito no Exemplo 54, para dar o composto do
título; p.f. 184-1852C.
Exemplo 92
(Ε )-3-Γ 2-n-buti!-!-<(2-trifluorometilfenil)metil>-lH-imidazol-5-i11-2-(2-tienil)meti1-2-propenamida □ ácido (E)-3-[2-n-butι1-1-((2-trifluorometilfenil)metil-ÍH-imidazol-5-il]-2-(2-tienil)metil-2-propenóico, preparado no Exemplo 58, foi tratado com cloreto de tionilo e, depois, com hidróxido de amónio, como descrito no Exemplo 54, para dar o composto do titulo; p.f. 207-2082C.
Exemplo 93 (E )-3-f 2-n-buti 1-1-( ( 4-carbome toxif eni 1 )metil)--lH-imidazoI-5-il1-2-(2-tienil)metil-2-propanoato de etilo composto do titulo foi preparado seguindo o procedimento do Exemplo 1 (iv, Processo B) usando o 2-n-butil-l-[(4-carbometoxifenil)metil]imidazol-5-aldeido, preparado pelo processo descrito para a preparação do 2-n-butil-l-[(4-carboetoxi-2-clorofeni1)metil]imidazol-5-aldeido, no Exemplo 42, e o 3-(2-tienil)propanoato de etilo; p.f. 130-1322C.
015
SBC CASE 14449-1
-78Exemplo 94
Uma forma de dosagem oral para administração dos compostos de Fórmula (I) oralmente activos, é produzida pela peneiração, mistura e enchimento, em cápsulas de gelatina dura, dos ingredientes em proporções, por exemplo, como mostrado abaixo.
Ingredientes Quantidades ácido (E)-3-[2-n-butil-l—((4-carboxifenil)metil}-lH-imidazol-5-i1]-2-(2-tienil)meti1-2-propenóico estearato de magnésio lactose
100 mg mg 100 mg
Exemplo 95
A sacarose, o sulfato de cálcio di-hidratado e os compostos de Fórmula (I) oralmente activos, são misturados e granulados com uma solução de gelatina a 10%. Os grânulos húmidos são peneirados, secos, misturados com amido, talco e ácido esteárico, peneirados e comprimidos num comprimido.
Ingredientes Quantidades ácido (E)-3-[2-n-buti1-1—((4-carboxi-2-clorofenil)metil>-lH-imidazol-5-il]-2-
-(2-tienil)metil-2-propenóico 75 mg
sulfato de cálcio di-hidratado 100 mg
sacarose 15 mg
amido 8 mg
talco 4 mg
ácido esteárico 2 mg
Exemplo 96 ácido (E)-3-[2-n-butil-l-<(4-carboxi-3-clorofenil )metil}-lH-imidazol-5-il]-2-(2-tienil)metil-2-propenóico, 50 mg, é disperso em 25 ml de solução salina normal para preparar uma preparação injectável.
015
SBC CASE 14449-1
-79Exemplo 97
Uma solução oftalmológica tópica para administração dos compostos de Fórmula (I) é produzida pela mistura, sob condições estéreis, dos ingredientes em proporções, por exemplo, como mostrado abaixo.
Ingredientes ãcido (E)-3-[2-n-buti1-1-{2-clorofeni 1 )metil}-lH-imidazol-5-il]-2-(2-tienil)metil-2-propenóico fosfato de sódio dibásico fosfato de sódio monobásico clorobutanol hidroxipropanol-metilcelulose água estéril hidróxido de sódio 1,0 N
Quantidades (mg/ml)
1,0
10,4
2,4
5,0
5,0
q.s.ad 1,0 ml
q.s.ad pH 7,4
Deve-se observar que o invento não está limitado às concretizações ilustradas acima e que está reservado o direito às concretizações ilustradas e a todas as modificações dentro do âmbito das reivindicações seguintes.

Claims (13)

  1. REIVINDICAÇOES
    1 - Processo de preparação de um composto de fórmula (I):
    na qual:
    r! é fenilo, bifenilo, naftilo ou adamantilmetilo, que estão não substituídos ou substituídos por um a três substituintes seleccionados de entre Cl, Br, F, I, alquilo C1-C4, nitro, CO2R7, tetrazol-5-ilo, alcoxi C1-C4, hidroxi, S-alquilo C1-C4, S02NHR7, NHS02R7, SO3H, C0NR7R7, CN, S02 alquilo C1-C4, ou CnF2n+i, em que n é 1-3;
    r2 é alquilo C2-C^q, alcenilo C3-C1Q, alcinilo C3-C1Q, cicloalquilo C3-C6, ou (CH2)q_q fenilo não substituídos ou substituídos por um a três substituintes seleccionados de entre alquilo C1-C4, nitro, Cl, Br, F, I, hidroxi, alcoxi C1-C4, NR7R7, CO2R7, CN ou CONR7R7;
    ) X é uma ligação simples, S ou 0;
    R^ é hidrogénio, Cl, Br, F, I, CHO, hidroximetilo, COOR7, C0NR7R7, N02, ou CnF2n+l, onde n é 1-3;
    r4 e r5 são, independentemente, hidrogénio, alquilo Cj-C^, tienil-Y-, pirazolil-Y-, imidazolil-Y-, tiazolil-Y- furil-Y-, pirrolil-Y-, triazolil-Y-, oxazolil-Y-, isoxazoli1-Y-, piridil—Y—, ou tetrazolil-Y-, com a excepçâo de R^ e R^ não serem ambos
    seleccionados de entre hidrogénio e alquilo C^-C^ e cada anel heterociclico está não substituído ou substituído por alquilo C1-C4, alcoxi ou CONR7R7; cl“c4 , Cl, Br, F, I, NR7R7, C02R7, S02NHR7, SO3H
    Y é uma ligação simples, S, 0 ou alquilo C|-C^ que é linear
    71 015
    SBC CASE 14449-1
    -81'i ou ramificado ou que está, opcionalmente, substituído por fenilo ou benzilo, em que cada um dos grupos arilo estã não substituído ou substituído por halo, N02, CF3, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, CN ou co2r7;
    r6 é -z-COOR8 ou -Z-C0NR7R7;
    Z é uma ligação simples, vinilo, -CH2~O-CH2-, metileno, opcionalmente, substituído por alquilo C1-C4, um ou dois grupos benzilo, tienilmetilo ou furilmetilo, ou -C(O)NHCHR^-, em que R^ é H, alquilo C1-C4, fenilo, benzilo, tienilmetilo ou furilmetilo;
    cada R7 é, independentemente um do outro, hidrogénio, alquilo C1-C4, ou (CH2)m fenilo, em que m é 0-4; e
    R8 é hidrogénio, alquilo C|-C^, ou 2-di(alquil C^-C4)amino-2-oxoetilo; ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado por compreender:
    a) a reacção de um composto de fórmula (II):
    1’
    CH-R1 na qual R?, r3 e χ são definidos como anteriormente, e Rl é r! definido como anteriormente, com a excepção de os substituintes no grupo R1’ não incluírem tetrazol-5-ilo, OH ou C02H, com (alcoxi Ci-C4)2P(0)CH(R8)C00-alquilo θ1~θ6> efn Aue R^ ® definido como anteriormente, na presença de uma base; ou
    b) a reacção de um composto de fórmula (III):
    t-C4Hg0C=0
    Ύ,
    CR =ÇCOO-alquilo C.-C
    R· (III)
    71 015
    SBC CASE 14449-1
    -82na qual R^, r\ r4, anteriormente, com um r5 e X são definidos como composto de fórmula (IV):
    (W),
    CH20S02CF3 (IV) na qual W é Cl, Br, F, I, alquilo C1-C4, nitro, C02-alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, S-alquilo C1-C4, CN, S02 alquilo (^-04, SO2NHR7, NHSO2 alquilo C1-C4 ou θηρ2η+1> n ® 1~3, P ê 0-3, e R7 é hidrogénio, alquilo C^_4 ou (CH2)Q_4~fenilo; ou
    c)
    d) a reacção de um composto de fórmula (II), definido como anteriormente, com um composto de fórmula (V):
    COOH
    R5-CH (V)
    COOalquilo C^-C^ na qual R^ é definido como anteriormente, na presença de uma base; ou a reacção de um composto de fórmula (VI):
    R2X
    CH2 OR
    CH— ^HCOO-alquilo C^-Cg (VI) na qual R^. r3, r5 e χ são definidos como anteriormente, rI’ é r! definido como anteriormente, com a excepção de os substituintes no grupo Ri’ não incluirem tetrazol-5-ilo, OH ou CO2H e rU é COCH3 ou S02CH3, com uma base; ou
    e) a reacção de um composto de fórmula (II), definido como anteriormente, com um ácido heterociclicoacético apropriado em anidrido acético na presença de
    71 015
    SBC CASE 14449-1
    -83uma base;
    e, subsequentemente:
    (i) para os compostos de fórmula (I) em que Z é -CH2-O-CH2-, a redução do éster de fórmula (I) preparado, como anteriormente, seguida por reacção com um haloacetato de alquilo C^-C^ ou;
    (ii) para os compostos de fórmula (I) em que Z è -C(O)NHCHR^-, onde R^ é H, alquilo 0^-04, fenilo, benzilo, tienilmetilo ou furilmetilo, a hidrólise dos compostos de éster de fórmula (I) preparados como anteriormente, seguida por reacção com um aminoácido apropriadamente substituido, na presença de um reagente formador da amida; ou (iii) para os compostos de fórmula (I) em que Z é um grupo metileno, a redução dos compostos de éster de fórmula (I) preparados como anteriormente, seguida por reacção com um cloroformato de alquilo C^-C^ e, depois, a reacção com monóxido de carbono na presença de um ligando de fosfina; ou (iv) para os compostos de fórmula (I) em que Z é um grupo metileno substituido por alquilo C1-C4, benzilo, tienilmetilo, ou furilmetilo, a reacção dos compostos de éster de fórmula (I) em que Z é um grupo metileno, preparados como anteriormente, com uma dialquilamida de litio seguida por reacção com um agente alquilante;
    e, subsequentemente, quando necessário:
    (i) para os compostos de fórmula (I) em que o grupo RÍ está substituido por hidroxi, a desprotecção dos compostos de fórmula (I) em que o grupo r! está substituido por alcoxi C1-C4; ou (ii) para os compostos de fórmula (I) em que o grupo R1 está substituido por carboxi, a
    71 015
    SBC CASE 14449-1
    -84hidrólise dos compostos de fórmula (I) em que o grupo r! está substituído por CO2 alquilo Ci_4; ou (iii) para os compostos de fórmula (I) em que o grupo r! está substituído por um grupo tetrazol-5-ilo, o tratamento do composto de fórmula (I) em que o grupo Rl está substituído por carboxi, com um agente halogenante, seguido por conversão na amida primária, numa reacção com amoníaco, desidratação com cloreto de oxalilo/dimetilformamida e reacção com azida; ou (iv) para os compostos de fórmula (I) em que é
    -Z-COOH, hidrólise dos compostos de fórmula (I) em que R^ é -Z-COO alquilo C^-C^; ou (v) para os compostos de fórmula (I) em que R^ é -Z-CONR7R7, onde R7 é hidrogénio, alquilo Cj-C4 ou (CH2)o~4~fsnilo, o tratamento dos compostos de fórmula (I) em que R^ é -Z-COOH, com um agente halogenante, seguido por reacção com uma amina apropriadamente substituída;
    e, depois, opcionalmente, a formação de um sal farmaceuticamente aceitável.
    )
  2. 2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto no qual:
    Rl é fenilo não substituído ou substituído por um a três substituintes seleccionados de entre cloro, fluoro, trifluorometilo, nitro, metilo, metoxi, hidroxi, sulfonamido, ciano, carboxi, carboalcoxi C1-C4, carbamoilo ou tetrazol-5-ilo;
    X é uma ligação simples;
    R2 é alquilo C2~Cg;
    R^ é hidrogénio, cloro, fluoro ou trifluorometilo;
    R4 é hidrogénio ou alquilo Ci-C4;
    RS é tienilmetilo, furilmetilo, imidazolilmetilo ou piridilJF*'
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    SBC CASE 14449-1
    -85T, metilo, cada um dos quais está opcionalmente, substituído por metilo ou metoxi, e é CO2H, C02-alquilo C
  3. 3-C2 ou C0NH23 - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 ou 2, caracterizado por se preparar um composto que ê o isômero E (trans).
  4. 4 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto preparado ser o ácido (E)-3-[2-n-butil-l-((4-carboxifenil)metil>-lH-imidazol-5-i1)-2-(2-tienil)meti1-2-propenóico ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  5. 5 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto preparado ser o ácido (E)-3-[2-n-butil-l-((4-cai— boxi-3-clorofeni1)metil>-lH-imidazol-5-i1)-2-(2-tienil)metil-2-propenóico ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  6. 6 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto preparado ser um dos compostos seguintes:
    ácido (E)-3-[2-n-butil-l-((2-clorofenil)metil}-lH-imidazol-5-il)-2-(2-tienil)metil-2-propenóico;
    ácido (E)-3-[2-n-buti1-1-((4-carboxi-2-clorofenil)metil}-lH-imidazol-5-il)-2-(2-tienil)meti1-2-propenóico;
    ácido (E)-3-[2-n-buti1-1-((4-carbometoxifenil)metil}-lH-imidazol-5-il)-2-(2-tienil)metil-2-propenóico;
    ácido (E)-3-[2-n-hexil-l-((4-carboxifenil)metil}-lH-imidazol-5-il)-2-(2-tienil)meti1-2-propenóico;
    ácido (E)-3-[2-n-propi1-1-((4-carboxifenil)metil>-lH-imidazol-5-il)-2-(2-tienil)metil-2-propenóico;
    ácido (E)-3-[2-n-buti1-1-((2-nitrofenil)metil}-lH-imidazol-5-il)-2-(2-tienil)metil-2-propenóico;
    ácido (E)-3-[2-n-butil-l-((2-clorofenil)metil}-lH-imidazol-5-il]-2-(2-furil)metil-2-propenóico;
    ácido (E)-3-[2-n-butil-l-((2-clorofenil)metil}-lH-imidazol-
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    -86-5-il]-2-(4-imidazolil)metil-2-propenóico;
    ácido (E)-3-[2-n-buti1-1-((2-clorofeni1)meti1}-1H-imidazol-5-il]-2-(3-tienil)metil-2-propenóico;
    ácido (E)-3-[2-n-butil-l-<(2-clorofenil)metil}-lH-imidazol-5-il]-2-(5-metil-2-tienil)metil-2-propenóico;
    .) ácido (E)-3-[2-n-buti1-1-{2-cianofenil)metil>-lH-imidazol-5-il]-2-(2-tienil)metil-2-propenóico;
    ácido (E)-3-[2-n-butil-l-{(4-metoxi-3-metilfenil)metil>-lH-imidazol-5-il]-2-(2-tieni1)metil-2-propenóico;
    ácido (E)-3-[2-n-butil-l-{(2-clorofenil)metil>-lH-imidazol-5-il]-2-(4-piridil)metil-2-propenóico;
    ácido (E)-3-[2-n-buti1-1-{(2-clorofenil)metil}-lH-imidazol-5-il]-2-(5-metoxi-2-tienil)metil-2-propenóico;
    ácido (E)-3-[2-n-butil-l-{(2,3-diclorofenil)metil}-lH-imidazol-5-il]-2-(2-tienil)metil-2-propenóico; ou ácido (E)-3-[2-n-buti1-1—((2-trifluorornetilfenil)metil>-ÍH-imidazol-5-il]-2-(2-tienil)metil-2-propenõico; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  7. 7 - Processo de preparação do ácido (E)-3-[2-n-butil-l-{(4-carboxifenil)metil>-lH-imidazol-5-il]-2-(2-tienil)metil-2-propenóico, caracterizado por compreender o tratamento do 3-acetoxi-3-[2-n-buti1-1-{(4-carbometoxifenil)metil>-lH-imidazol-5-i1]-2-(2-tieni1 )metilpropanoato de metilo com 1,8~diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, seguido da hidrólise do éster.
  8. 8 - Processo de preparação do ácido (E)-3-[2-n-butil-l-{(4-carboxi-3-clorofenil)metil}-lH-imidazol-5-i1]-2-(2-tienil)metil-2-propenóico, caracterizado por compreender a reacção do 2-n-butil-l-[(4-carboetoxi-3-clorofenil)metil]-lH-imidazol-5-aldeido com o 2-carboxi-3-(2-tienil)propionato de etilo na presença de piperidina, seguida da hidrólise do éster.
  9. 9 - Processo de preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por compreender associar um composto da fórmula (I)
    71 015
    SBC CASE 14449-1
    -87ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, preparado de acordo com a reivindicação 1, e um transportador farmaceuticamente acei tável.
  10. 10 - Processo de preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de doenças nas quais é um factor o antagonismo do receptor da angiotensina II, caracterizado por compreender associar um composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, preparado de acordo com a reivindicação 1, e um transportador farmaceuticamente aceitável.
    j
  11. 11 - Processo de preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento da hipertensão, caracterizado por compreender associar um composto de Fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, preparado de acordo com a reivindicação 1, e um transportador farmaceuticamente aceitável.
  12. 12 - Processo de preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento da insuficiência cardíaca congestiva, caracterizado por compreender associar um composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, preparado de acordo com a reivindicação 1, e um transportador farmaceuticamente aceitável.
  13. 13 - Processo de preparação de uma composição farmacêutica ) para o tratamento da insuficiência renal, caracterizado por compreender, associar um composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, preparado de acordo com a reivindicação 1, e um transportador farmaceuticamente aceitável.
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