PL166722B1 - Sposób wytwarzania nowych kwasów imidazoliloalkenokarboksylowych PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania nowych kwasów imidazoliloalkenokarboksylowych PL PL

Info

Publication number
PL166722B1
PL166722B1 PL90301864A PL30186490A PL166722B1 PL 166722 B1 PL166722 B1 PL 166722B1 PL 90301864 A PL90301864 A PL 90301864A PL 30186490 A PL30186490 A PL 30186490A PL 166722 B1 PL166722 B1 PL 166722B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
methyl
group
compounds
acid
Prior art date
Application number
PL90301864A
Other languages
English (en)
Inventor
Joseph A Finkelstein
Joseph Weinstock
Culloch Keenan Richard Mc
Original Assignee
Smithkline Beecham Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham Corp filed Critical Smithkline Beecham Corp
Publication of PL166722B1 publication Critical patent/PL166722B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D233/58—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/70—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Polishing Bodies And Polishing Tools (AREA)
  • External Artificial Organs (AREA)

Abstract

1 . Sposób wytwarzania nowych kwasów imidazoliloalkenokarbo- ksylowych o wzorze 1, w którym R 1 oznacza rodnik fenylowy, bifenylowy, naftylowy lub adamantyiowy, z których kazdy fenylowy, bifenylowy lub naftylowy jest ewentualnie podstawiony 1-3 podstawnikami, takimi jak Cl, Br, F, J, C 1 -4alkil, nitro, Ci1 4alkoksy. hydroksy, CO2H, C02C1 -C4alkil, tetra- zol-5-il, CONH3, CN lub Cn F2n +1 ; n oznacza liczbe 1-3; R2 oznacza grupe C2 -C9 alkilowa, C3-C7alkenylowa lub(CH2)o-4fenylenowa; X oznacza pojedy- ncze wiazanie lub atom S; R3 oznacza atom H, Cl, Br, F, J lub grupe CF3, R4 oznacza atom H; R5 oznacza grupe tienylo-Y-, furylo-Y-, pirolilo-Y-, lmida- zolilo-Y- lub pirydylo-Y-, przy czym kazda z grup oznaczonych R5 jest ewentualnie podstawiona podstawnikami, takimi jak C 1-C4alkil lub C 1 -4 al- koksy; R6 oznacza grupe -Z-COOR8 lub -Z-CONH2; Z oznacza pojedyncze wiazanie, grupe -CH=CH-CH2-O-CH2-, lub -CONHCH2; Y oznacza grupe C 1 -C6,-alkilowa o lancuchu prostym lub rozgalezionym ewentualnie podsta- wiona przez fenyl; a R8 oznacza atom H, lub ich farmakologicznie dopusz czalne sole, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym R2, R3 , R5 i X maja wyzej podane znaczenie, R1 ma znaczenie podane wyzej dla R 1 z tym, ze podstawnik przy R1 nie oznacza grupy tetrazo-5-ilowej, OH, lub CO2H, a R1 oznacza grupe COCH3 lub SO2CH3, poddaje sie reakcji z zasada, korzy- stnie, taka jak 1,8-diazabicyklo /5.4.0/undecen- po czym 1 / w przypadku wytwarzania zwiazków o wzorze 1, w którym Z oznacza grupe -CH2-O-CH2-, redukuje sie otrzymany ester o wzorze 1 i nastepnie poddaje reakcji z chlo rowcooctanem C 1 -C6-alkilowym, albo II/ w przypadku wytwarzania zwiaz ków o wzorze I w którym Z oznacza grupe -C/O/NHCH2 hydrolizuje sie otrzymany ester o wzorze I, a nastepnie poddaje reakcji z odpowiednio podstawionym aminokwasem w obecnosci Srodka amidolwórczego, a naste-- pnie ewentualnie i/ w przypadku wytwarzania zwiazków o wzorze I, w którym - grupa R1 jest podstawiona grupa hydroksylowa, odszczepia sie grupy ochron ne od zwiazków o wzorze 1, w którym grupa R 1 jest podstawiona grupa C1-C4-alkoksylowa; albo ii/ w przypadku wytwarzania zwiazków o wzorze I, w którym R 1 oznacza grupe podstawiona grupa karboksylowa, hydrolizuje sie zwiazki o wzorze I , w którym grupa R1 jest podstawiona grupa CO2C1 - 4 a l k i - lowa; albo iii/ w przypadku wytwarzania zwiazków o wzorze 1, w którym grupa R1 jest podstawiona grupa tetrazol-5-ilowa, traktuje sie zwiazki o wzorze 1, w którym grupa R1 jest podstawiona grupa karboksylowa,. . . Wzór 1 PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych kwasów imidazolilo-alkenokarboksylowych.
Nowe związki wykazują właściwości antagonizujące receptory angiotensyny II i można je stosować do regulowania nadciśnienia wywołanego lub obostrzonego przez angiotensynę II, a także do leczenia niewydolności krążeniowej prawokomórkowej, niewydolności nerek i jaskry.
Klasa peptydowych hormonów podnoszących ciśnienie krwi znana jako angiotensynajest odpowiedzialna za czynność pobudzającą skurcz tkanki mięśniowej tętnic i naczyń włosowatych, włączoną do etiologii nadciśnienia u ludzi. Niewłaściwa czynność układów nerkowych angiotensyny wydaje się być kluczowym elementem w istocie nadciśnienia, niewydolności krążeniowej prawokomórkowej i w niektórych postaciach schorzeń nerek. Dodatkowo do bezpośredniego działania na tętnice i tętniczki, angiotensyna II /AII/, będąc jednym z najsilniej działających endogennych środków zwężających naczynia, działa pobudzająco na wydzielanie aldosteronu z kory nadnercza. Tak więc, nerkowy układ angiotensyny, na mocy swego udziału w kontroli nerkowego sodu, odgrywa ważną rolę w sercowonaczyniowej hemeostazie.
Przerwanie nerkowego układu angiotensyny za pomocą inhibitora przekształcającego enzym, takiego jak captopril, okazało się być klinicznie użyteczne przy leczeniu nadciśnienia i niewydolności krążeniowej prawokomórkowej /Abrams, W.B. i inni /1984/, Federation Proc., 43, 1314/. Bezpośrednia inhibicja układu nerkowego angiotensyny blokowałaby działanie AII przy receptorze. Badania wskazują, że AII przyczynia się także do nerkowego zwężenia naczyń i zatrzymywania sodu, co jest charakterystyczne w licznych schorzeniach, takich jak niewydolność serca, marskość i komplikacje ciążowe /Hollenberg, N.K., /1984/, J. Cardiovas. Pharmacol., 6, S176/. W dodatku, ostatnia badania na zwierzętach sugerują, że inhibicja układu nerkowego angiotensyny może być korzystna w zatrzymywaniu lub spowalnianiu postępów w chronicznych schorzeniach nerek /Anderson, S. i inni, /1985/, J. Clin. Invest., 76, 612/. Ponadto opis patentowy Republiki Południowej Afryki nr 87/01.653 zastrzega ostatnio, że substancje antagonizujące AII są użyteczne jako środki do zmniejszania i hamowania podwyższonego ciśnienia śródocznego, zwłaszcza jaskry, u ssaków.
Związki otrzymywane sposobem według wynalazku hamują, blokują i antagonizują działanie hormonu AII i w związku z tym, nadają się do regulowania i zmniejszania nadciśnienia wywołanego angiotensyną, niewydolności krążeniowej prawokomórkowej, schorzeń nerek i innych chorób spowodowanych przez AII. W przypadku podawania związków otrzymywanych sposobem według wynalazku ssakom, podwyższone ciśnienie krwi spowodowane przez AII obniża się, a inne objawy wynikające z działania AII ulegają zmniejszeniu i hamowaniu. Związki te wykazują więc działanie diuretyczne.
Poznanie ważności blokowania i hamowania działania AII wyzwoliło dalsze wysiłki w celu syntetyzowania substancji antagonizujących AII.
Stwierdzono, że pochodne imidazolu otrzymywane sposobem według wynalazku wykazują działanie blokujące AII i nadają się do stosowania jako środki obniżające ciśnienie.
166 722
W opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 4 340 598 Furukawa i inni opisują kwasy imidazolo-5-ylooctowe i imidazolo-5-ylopropionowe. W szczególności opisują kwas 1-benzylo-2-n-butylo-5-chloroimidazolo-4-octowy i kwas 1 -benzylo-2-fenylo-5-chloroimidazolo-4propionowy.
W opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 4 355 040 Furukawa i inni opisują podstawione pochodne kwasu imidazolo-5-octowego, w szczególności kwas 1-/2-chlorobenzylo/-2-n-butylo-4-chloroimidazolo-5-octowy.
Carini i inni w europejskim opisie patentowym nr 253 310 opisują kwasy imidazolilopropenokarboksylowe. Jako dwa związki pośrednie opisano tam ester etylowy kwasu 3-[1 -/4-nitrobenzylo/-2-butylo-4-chloroimidazol-5-ylo]-propenowego i ester etylowy kwasu
3-[2-butylo-4-chloro-1-/4-aminobenzylo/-imidazol-5-ylo]-propenowego.
Również Warening w opisie patentowym PCT/EP 86/00297 opisuje jako związki pośrednie pewne pochodne kwasów imidazolilopropenowych. Na str. 62 jako wzór (CX) wymieniony jest ester etylowy kwasu 3-11-/4-fluorofenylo/-4-izopropylo-2-fenylo-1H-imidazolo-5-ylo]-2propenowego.
Według wynalazku związki stanowiące substancje blokujące receptory angiotensyny II przedstawione są wzorem 1, w którym R1 oznacza rodnik fenylowy, bifenylowy, naftylowy lub adamantylowy, z których każdy fenylowy, bifenylowy lub naftylowy jest ewentualnie podstawiony 1-3 podstawnikami, takimi jak Cl, Br, F, J, Cj-Cąalkil, nitro, C-C4alkoksy, hydroksy, CO2H, CO2C1-C4alkil, tetrazol-5-il, CONH2, Cn lub CnF2n+1 n oznacza liczbę 1-3; R2 oznacza tienylo-Y-, furylo-Y-, pirolilo-Y-, imidazolilo-Y- lub pirydylo-Y-, przy czym każda z grup oznaczonych R5jest ewentualnie podstawiona podstawnikami, takimi jak CrCUalkil lub CrC4alkoksy; R6 oznacza grupę -Z-COOR8 lub -Z-CONH2; Z oznacza pojedyncze wiązanie, grupę -CH=CH-CH2-O-CH2-, lub CONHCH2; Y oznacza grupę CrCć-alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym ewentualnie podstawioną przez fenyl; a r8 oznacza atom H; i stanowią je także ich farmakologicznie dopuszczalne sole.
W sposobie według wynalazku związek o wzorze 2, w którym R2, R3, R5 i X mają wyżej podane znaczenie, R° ma znaczenie podane wyżej dla R1 z tym, że podstawnik przy R^nie oznacza grupy tetrazo-5-ilowej, OH, lub CO2H, a Rn oznacza grupę COCH3 lub SO2CH3, poddaje się reakcji z zasadą, korzystnie taką jak 1,8-diazabicyklo /5.4.0/-undecen -7 po czym I/ w przypadku wytwarzania związków o wzorze 1, w którym Z oznacza -CH2-O-CH2-, redukuje się otrzymany ester o wzorze 1 i następnie poddaje się reakcji z chlorowcooctanem CrCó-alkilowym, albo II/ w przypadku wytwarzania związków o wzorze 1, w którym Z oznacza grupę -C/O/NHCH2 hydrolizuje się otrzymany ester o wzorze 1, a następnie poddaje reakcji z odpowiednio podstawionym aminokwasem w obecności środka amidotwórczego, a następnie ewentualnie i/ w przypadku wytwarzania związków o wzorze 1, w którym grupa R1 jest podstawiona grupą hydroksylową, odszczepia się grupy ochronne od związków o wzorze 1, w którym grupa R1 jest podstawiona grupą CrC4-alkoksylową, albo ii/ w przypadku wytwarzania związków o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupę podstawioną grupą karboksylową, hydrolizuje się związki o wzorze 1, w którym grupa R1 jest podstawiona grupą CO2C1-4alkilową; albo iii/ w przypadku wytwarzania związków o wzorze 1, w którym grupa R1 jest podstawiona grupą tetrazol-5-ilową, traktuje się związki o wzorze 1, w którym grupa R1 jest podstawiona grupą karboksylową, środkiem chlorowcującym, a następnie poddaje konwersji do pierwszorzędowego amidu drogą reakcji z amoniakiem, odwodnieniu za pomocą chlorku oksalilu/dimetyloformamidu i reakcji z azydkiem albo iv) w przypadku wytwarzania związków o wzorze 1, w którym r6 oznacza grupę -Z-COOH, hydrolizuje się związki o wzorze 1, w którym r6 oznacza grupę -Z -COOCrCó-alkilową; albo v/ w przypadku wytwarzania związków o wzorze 1 w którym r6 oznacza grupę -Z-CONH2 traktuje się związki o wzorze 1, w którym r6 oznacza grupę -Z-COOH, środkiem chlorowcującym, a następnie poddaje reakcji z odpowiednio podstawioną aminą; po czym otrzymane związki ewentualnie przeprowadza się w farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Według wynalazku korzystnie wytwarza się związki o wzorze 1, w którym R1 oznacza rodnik fenylowy niepodstawiony lub podstawiony przez jeden do trzech podstawników, takich
166 722 jak chlor, fluor, grupa trifluorometylową, nitrowa, metylowa, metoksylowa, hydroksylowa, sulfonamidowa, karboksylowa, karbo-Ci-C4-alkoksylowa, karbamoilowa, cyjanowa lub tetrazol-3-ylowa; X oznacza pojedyncze wiązanie; R2 oznacza grupę C2-Cs-alkilową; R3 oznacza atom wodoru, chloru lub grupę trifluorometylową; R4 oznacza atom wodoru; R5 oznacza grupę tienylometylową, furylometylową, imidazolilometylową lub pirydylometylową, przy czym każda z tych grup jest ewentualnie podstawiona grupą metylową lub metoksylową, a R6 oznacza grupę COOH, COOC1-2alkilową lub CONH2, albo farmaceutycznie dopuszczalne sole tych związków.
Izomery E /stereochemia trans grup karboksylowych i imidazolowych/ są zasadniczo bardziej aktywne i w związku z tym są korzystniejsze w. porównaniu z izomerami Z /cis/.
W opisie niniejszym określenia alkil, alkenyl, alkoksy i alkinyl oznaczają łańcuchy węglowe rozgałęzione lub nierozgałęzione o długości łańcucha oznaczonej w opisie.
Jako korzystne związki otrzymywane sposobem według wynalazku, lecz nie ograniczające jego zakresu, wymienia się następujące związki:
kwas /E/-3-[2-n-butylo-1-{/2-chlorofenylo/-metylo}-1H-imidazol-5-ylo]-2-/2-tienylo/metylo-2-propenowy, kwas /E/-3-[2-n-butylo-1-{/2-chlorofenylo/-metylo}-1H-imidazol-5-ylo]-2-/2-furylo/metylo-2-propenowy, kwas /E/-3-[2-n-butylo-1 - {/2-chlorofenyło/-metylo} -1 H-imidazol-5-ylo]-2-/4-pirydylo/metylo-2-propenowy, kwas /E/-3-[2-n-butylo-1 - {/2-chlorofenyloZ-melylo} -1 H-imiidazol-5-ylo]-2-/3-uenylo/metylo-2-propenowy, kwas /E/-3-[2-n-butylo-1 - {/2-chlorofenylo/-metylo} -1 H-imidazol-5-ylo]-2-/5-metylo-2tienylo/-metylo-2-propenowy, kwas /E/-3-[2-n-butylo-1- {/2-chlorofenylo/-metylo} -1 H-imidazol-5-ylo]-2-/4-imidazoli lo/-metylo-2-propenowy, kwas /E/-3-[2-n-butylo-1 - {/4-karboksy feny lo/-mety lo} -1 H-imidazol-5-ylo]-2-/2-tienylo/-metylo-2-propenowy, kwas/E/-3-[2-n-butylo-1-{/2-nitrofenylo/-metylo}-1H-imidazol-5-ylo]-2-/2-tienylo/-metylo-2-propenowy, kwas /E/-3-[2-n-butylo-1-{/2-cyjanofenylo/-metylo}-1H-imidazol-5-ylo]-2-/2-tienylo/metylo-2-propenowy, kwas /E/-3-[2-n-butylo-1-{/4-metoksy-3-metylofenylo/-metylo} -1H-imidazol-5-ylo]-2/2-tienylo/-metylo-2-propenowy, kwas /E/-3-[2-n-butylo-1-{/2-chlorofenylo/-metylo}-1H-imidazol-5-ylo]-2-/5-metoksy2-tienylo/-metylo-2-propenowy kwas /E/-3-[2-n-butylo-1-{/2,3-dichlorofenylo/-metylo}-1H-imidazol-5-ylo]-2-/2-tienylo/-metylo-2-propenowy, kwas /E/-3-[2-n-butylo-1-{/4-karboksy-2-chlorofenylo/-metylo}-1H-imidazol-5-ylo]-2/2-tienylo/-metylo-2-propenowy, kwas /E/-3-[2-n-butylo-1 - {/4-karboksy-3-chlorofeny lo/-mety lo} -1 H-imidazol-5-ylo]-2/2-tienylo/-metylo-2-propenowy, kwas /E/-3-[2-n-heksylo-1 - {4-karboksyfenylo/-metylo} -1 H-imidazol-5-ylo]-2-/2-tienylo/-metylo-2-propenowy, kwas /E/-3-[2-n-butylo- 1-{/4-karbometoksyfenylo/-metylo} -1 H-imidazol-5-ylo]-2-/2tienylo/-metylo-2-propenowy, kwas /E/-3-[2-n-butylo- 1-{/2-trifluo romety lofen y lo/- mety lo} -1 H-imidazol-5-ylo]-2-/2tienylo/-metylo-2-propenowy; albo ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Związki otrzymywane sposobem według wynalazku można przerabiać na kompozycje farmaceutyczne zawierające farmaceutyczny nośnik i efektywną ilość związku o wzorze 1.
Nowe związki można stosować do antagonizowania receptorów angiotensyny II, a w związku z tym, że wykazują one działanie przeciw nadciśnieniu, związki te nadają się do leczenia niewydolności krążeniowej prawokomorowej, jaskry i schorzeń nerkowych.
166 722
Według wynalazku związki o wzorze 1 wytwarza się metodami tu opisanymi i zilustrowanymi w przykładach. Reagenty, grupy ochronne i funkcyjne w imidazolu i w innych fragmentach cząsteczki muszą być zgodne z proponowanymi chemicznymi transformacjami. Etapy syntezy muszą odpowiadać grupom funkcyjnym i grupom ochronnym w imidazolu i w innych częściach cząsteczki.
Materiały wyjściowe, to jest 2-R2X-imidazole, są znane /J. Org. Chem. 45:4038, 1980/, albo można je wytwarzać znanymi sposobami. Na przykład, imidazol przeprowadza się w 2-n-butyloimidazol drogą reakcji imidazolu z ortomrowczanem trietylowym i kwasem p-toluenosulfonowym, uzyskując 1-dietoksyortoamid imidazolu i następnie drogą traktowania n-butylolitem, uzyskując pochodną 2-litową ortoamidu i alkilowania za pomocą jodku n-butylu w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran /THF/.
Następujący sposób stosuje się do wytwarzania związków o wzorze 1, zwłaszcza gdy Ri oznacza 2-chlorofenyl, r2 oznacza rodnik n-butylowy, r3 oznacza wodór, chlor albo grupę CF3, r4 oznacza wodór, r5 ma znaczenie podane przy omawianiu związków o wzorze 1, R6 oznacza grupę COOR8, a R8 oznacza wodór.
Grupę 1^0¾ - wprowadza się do 2-R2X-imidazolu znanymi sposobami, na przykład drogą reakcji z R*-CH2-halogenkiem, mezylanem lub octanem, takim jak bromek 2-chlorobenzylu, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak dimetyloformamid /DMF/, w obecności odpowiedniego środka wiążącego kwas, takiego jak związek alkilowy sodu, potasu albo węglan sodu, albo wodorek metalu, korzystnie wodorek sodu, w temperaturze 25-100°C, zwłaszcza 50°C. Otrzymany 1-R1-CH2 -2-R2X-imidazol hydroksymetyluje się w pozycji 5, na przykład za pomocą formaldehydu w obecności octanu sodu, otrzymując l-R’CH2-2-R2X-5-hydroksymetyloimidazolowe związki pośrednie.
Pośrednie związki 1-R'CH2-2-R2-5-hydroksy[netyloimidazolowe można też wytwarzać drogą reakcji imidoeteru o wzorze R2-C/=NH/-O-alkil, takiego jak eter metylowy waleroamidyny, z dihydroksyacetonem w ciekłym amoniaku pod ciśnieniem, uzyskując 2-R2-5-hydroksymetyloimidazol. Ten związek pośredni poddaje się reakcji z bezwodnikiem octowym, otrzymując 1-acetylo-5-acetyIo-5-acetoksymetylo-2-R2 -imidazol. Dioctanowy związek pośredni poddaje się N-alkilowaniu, stosując np. trifluorometanosulfonian 2-chlorobenzylowy, a otrzymany 1-R'CH2-2-R2-5-acetoksymetyloimidazol traktuje się wodnym roztworem zasady, takim jak 10%o roztwór wodorotlenku sodu, otrzymując l-R'CH2-2-R2-5-hydroksymetyloimidazolowy związek pośredni.
Związki 2-R'S-imidazolowe można też wytwarzać w następujący sposób. Benzyloaminy podstawione przez jeden do trzech podstawników, takich jak chlorowiec, rodnik Ci-4-alkilowy, grupa C14-alkoksylowa, CN, NO2, CF3, CO2C1-6-alkilowa, SCMalkilowa lub SO2C|.4alkilowa, alkalizuje się za pomocą chlorooctanu C16alkilowego, np. chlorooctanu metylowego, obecności zasady, takiej jak trietyloamina, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak dimetyloformamid.
Otrzymane estry alkiloaminoalkilowe poddaje się N-formylowaniu za pomocą kwasu mrówkowego w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak ksyleny, a następnie C-formylowaniu węgla alfa do grupy aminowej i estrowej. W wyniku reakcji tego związku pośredniego z kwaśnymi tiocyjanianami, korzystnie z tiocyjanianem potasu, w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak alkohol C14-alkilowy, otrzymuje się ester imidazolowy kwasu 1-RCH2-2-merkapto-5-alkanokarboksylowego. Wolną grupę tioestru imidazolu poddaje się reakcji ze związkiem chlorowiec-R, gdzie r1° oznacza rodnik C2-ioalkilowy, C3-Cioalkenylowy, C3-Cioalkinylowy, C3-C6-cykloalkilowy albo ewentualnie podstawiony /CH2/o-8Ph, korzystnie bromek propylu, w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak węglan sodu, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak octan etylu. Ester redukuje się do hydroksymetyloimidazolowego związku pośredniego drogą redukcji za pomocą odpowiedniego reagentu, korzystnie wodorku diizobutyloglinowego, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, w temperaturze -78°C do 25°C, korzystnie niższej niż -10°C.
Grupę hydroksymetylową powyższego związku pośredniego utlenia się do grupy aldehydowej przez działanie odpowiednim odczynnikiem, takim jak bezwodny kwas chromowy-żel krzemionkowy w tetrahydrofuranie, albo korzystnie aktywowanym dwutlenkiem manganu, w
166 722
Ί odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak benzen lub toluen, albo korzystnie chlorek metylenu, w temperaturze 25-14O°C, korzystnie 25°C. Estry hydrolizuje się do kwasów, 1-R1cH-2-R2X5-CH=C/R5/COOH-imidazoli, stosując zasady, takie jak wodorotlenek potasu, wodorotlenek litu lub wodorotlenek sodu, w odpowiednim układzie «rozpuszczalników, takim jak np. wodny roztwór alkoholu lub eter dimetylowy glikolu dwuetylenowego. Struktury trans i cis tych kwasów określa się za pomocą NMR zgodnie z umową NOE, jak również drogą aktywności biologicznej, gdyż zasadniczo izomeryczne kwasy trans /E/ są bardziej aktywne.
-R1CH2-2-R2X-imidazolo-5-karboksyaldehydy można też wytwarzać w następujący sposób. Wyjściowe 2-R2X-imidazolo-5-karboksyaldehydy poddaje się reakcji z N-alkilującym reagentem ochronnym, takimjak piwalan chlorometylowy /POM-Cl/, w obecności zasady, takiej jak węglan potasu, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak dimetyloformamid, w temperaturze 20-50°C, zwłaszcza 25°C, uzyskując N-alkilowanie /np. otrzymanie pochodnej POM/ przy ostatnim atomie azotu z przeszkodą przestrzenną pierścienia imidazolu. Grupę 1-R*CH2 wprowadza się do imidazolu przez N-alkilowanie wyżej otrzymanego aldehydu za pomocą związków chlorowcometylobenzenowych, takich jak 4-bromometylo-3-chlorobenzoesan metylu, w temperaturze 80-125°C, zwłaszcza 100°C. Grupę ochronną przy 3-azocie pierścienia imidazolu usuwa się drogą zasadowej hydrolizy, stosując np. dwufazową mieszaninę octanu etylu i wodnego roztworu węglanu sodu, otrzymując 1-R'CH2-2-R2X-imidazolo-5-karboksyaldehydy.
Związki o wzorze 1, w którym R3 oznacza atom wodoru, chloru, grupę CF3wytwarza się w sposób następujący. 1-R1-CH2-2-R2X-imidazolo-5-karboksyaldehydy traktuje się pochodną litową podstawionego estru etylowego lub metylowego. Te pochodne litowe wytwarza się drogą reakcji diizopropyloamidku litu w odpowiednim rozpuszczalniku, korzystnie tetrahydrofuranie, z estrem kwasowym, takim jak związek ROOC-CH2-Y-/2-tienylowy/, uzyskując pochodne alfalitowe w temperaturze -78°C do -10°C, zwłaszcza -78°C, które następnie traktuje się imidazolo-karboksyaldehydami. Przejściową grupę beta-hydroksylową estru imidazolu przeprowadza się w mezylan, albo octan i mezylan, albo korzystnie octan, ogrzewa się w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak toluen, z jednym do dwóch równoważników 1,8-diazo-bicyklo/5.4.0/undecenu-7, w temperaturze 50-110°C korzystnie 80°C, uzyskując estry o wzorze 1, takie jak estry kwasu 3-/imidazol-5-ylo/-2-/2-tienylo/-metylo-2-propenowego. Izomer /E/ jest dominującym izomerem olefinowym. Kwasy wytwarza się z estrów metodą wyżej opisaną.
Związki o wzorze 1, w którym r6 oznacza grupę Z-COOR8, gdzie Z oznacza ewentualnie podstawioną grupę metylenową, wytwarza się drogą redukcji izomeru trans lub /E/ estru kwasu
3-/imidazol-5-ylo/-2-propenowego /wytworzonego w sposób wyżej opisany/ za pomocą odpowiedniego wodorku, korzystnie wodorku diizobutyloglinowego, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, otrzymując nienasycony alkohol. Związek ten poddaje się reakcji z chloromrówczanem etylu, na przykład w obecności zasady, korzystnie trójetyloaminy, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, uzyskując 5-EtOOCOCH2CR5=CR4-imidazole, które poddaje się reakcji z tlenkiem węgla w obecności ligandu fosfinowego, korzystnie trifenylofosfiny w obecności octanu palladu /II/, w odpowiednim rozpuszczalniku, zwłaszcza tetrahydrofuranie, w temperaturze 25-100°C, korzystnie 40°C, otrzymując 5-EtOOCCH2CR5=CR4-imidazole. Odpowiednie kwasy wytwarza się z tych estrów etylowych drogą zasadowej hydrolizy, jak wyżej opisano.
Związki o wzorze 1, w którym r6 oznacza grupę Z-COOR8, gdzie Z oznacza grupę -CH2-O-CH2-, wytwarza się z nienasyconych alkoholi, które otrzymuje się przez redukcję estrów kwasu propenowego o wzorze 1. Alkohol poddaje się reakcji z odpowiednim wodorkiem, takim jak wodorek sodu, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak eter dimetylowy glikolu etylenowego, po czym produkt poddaje się reakcji ze środkiem alkilującym, takim jak bromooctan metylu, otrzymując 5-MeOOCCH2-CH2CR5=CRt-imidazole. Odpowiednie kwasy wytwarza się z tych estrów drogą zasadowej hydrolizy, jak wyżej opisano.
Związki o wzorze 1, w którym r6 oznacza grupę Z-COOR8, gdzie Z oznacza grupę -C/O/NHCHR9 - wytwarza się z kwasów propenowych o wzorze 1. Kwasy te poddaje się reakcji z odpowiednio podstawionym aminokwasem, takim jak chlorowodorek estru metylowego glicyny lub chlorowodorek estru metylowego fenyloalaniny, w obecności odczynnika amidotwórczego, takiego jak N-hydroksysukcynimid i dicykloheksylokarbodiimid, w obecności zasa8
166 722 dy, na przykład trietyloaminy, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, w temperaturze 20-50°C, zwłaszcza 35°C. 5-C1-4alkiio-OOCCHR9/O/-CH2CR5=CR4-imidazole przeprowadza się w odpowiednie kwasy drogą zasadowej hydrolizy, jak wyżej opisano.
Związki o wzorze 1, w którym podstawnik Ri jest podstawiony grupą hydroksylową, wytwarza się ze związków o wzorze 1, w którym grupa Ri jest podstawiona grupą Ci-C4-alkoksylową, stosując reagent rozszczepiający etery, taki jak tribromek boru lub kwas bromowodorowy.
Związki o wzorze 1, w którym podstawnik R 1 jest podstawiony grupą karboksylową, wytwarza się ze związków o wzorze 1, w którym grupa Ri jest podstawiona przez grupę CO2Ci-C4-alkilową, stosując zasadową hydrolizę, na przykład wodny roztwór wodorotlenku sodu lub potasu w metanolu lub etanolu, albo stosując hydrolizę kwasową, na przykład wodny roztwór kwasu chlorowodorowego.
Związki o wzorze 1, w którym podstawnik Ri jest podstawiony grupą tetrazol-5-ylową, wytwarza się z odpowiednich związków karboksylowych. Na przykład kwasy o wzorze 1 poddaje się reakcji ze środkiem chlorowcującym, takim jak chlorek tionylu, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak benzen, uzyskując odpowiednie halogenki kwasowe. Te halogenki kwasowe przeprowadza się w amidy pierwszorzędowe w reakcji ze stężonym amoniakiem. W wyniku następnej dehydratacji amidów za pomocą chlorku oksalilu/dimetyloformamidu w acetonitrylu/dimetyloformamidzie otrzymuje się związki nitrylowe, które są bezpośrednimi prekursorami tetrazolowych związków o wzorze 1. Ugrupowanie tetrazolowe wytwarza się drogą reakcji nitryli z azydkiem, korzystnie z azydkiem glinu wytworzonym in situ przez reakcję azydku sodu z chlorkiem glinu, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran. Związki o wzorze 1, w którym R6 oznacza grupę -Z-CO2H, wytwarza się z tych estrów tetrazolowych o wzorze 1 drogą zasadowej hydrolizy, jak wyżej opisano.
Farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami związków o wzorze 1 wytwarza się z odpowiednimi kwasami organicznymi lub nieorganicznymi w znany sposób. Na przykład zasadę poddaje się reakcji z odpowiednim kwasem nieorganicznym lub organicznym w rozpuszczalniku mieszającym się z wodą, takim jak etanol i wyodrębnia sól przez usuwanie rozpuszczalnika, albo w rozpuszczalniku nie mieszającym się z wodą, gdy kwas jest w nim rozpuszczalny, takim jak eter etylowy lub chloroform, przy czym żądaną sól wydziela się bezpośrednio, albo wyodrębnia się ją usuwając rozpuszczalnik. Jako przykłady odpowiednich kwasów wymienia się kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas benzoesowy, kwas askorbinowy, kwas bursztynowy, kwas bismetylenosalicylowy, kwas metanosulfonowy, kwas etanodisulfonowy, kwas octowy, kwas propionowy, kwas winowy, kwas salicylowy, kwas cytrynowy, kwas glukonowy, kwas asparaginowy, kwas stearynowy, kwas palmitynowy, kwas itakonowy, kwas glikolowy, kwas p-aminobenzoesowy, kwas glutaminowy, kwas benzenosulfonowy, kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas cykloheksylosulfaminowy, kwas fosforowy i kwas azotowy.
Farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z zasadami związków o wzorze 1, w którym R8 oznacza atom wodoru, wytwarza się znanymi metodami z organicznych i nieorganicznych zasad, takich jak nietoksyczne zasady metali alkalicznych i metali ziem alkalicznych, na przykład wodorotlenki wapnia, litu, sodu i potasu; wodorotlenek amonu, oraz nietoksyczne zasady organiczne, takie jak trietyloamina, butyloamina, piperazyna i /trihydroksymetylo/-metyloamina.
Aktywność związków o wzorze 1 jako antagonistów antogiotensyny II została potwierdzona metodami in vitro i in vivo. Aktywność antagonistyczną in vitro tych związków określa się przez zdolność tych związków do konkurowania z 125J-angiotensyną II w wiązaniu naczyniowych receptorów angiotensyny II i przez ich zdolność do antagonizowania kurczliwość wywołanej przez angiotensynę II w izolowanej aorcie królika. Aktywność in vivo ocenia się przez zdolność tych związków do hamowania czynnika podnoszącego ciśnienie krwi wywołanego przez pochodzącą z zewnątrz angiotensynę II u nieuśpionych szczurów i do obniżania ciśnienia krwi u szczurów z nadciśnieniem pochodzenia nerkowego.
Test z wiązaniem radioligandu stanowi modyfikację metody już opisanej /Gunther i inni, Circ. Res. 47: 278, 1980/. Określoną frakcję krezkowej tętnicy szczura inkubuje się w buforze
166 722
Tris z 80 pM ^J-angiotensyny II w obecności lub bez obecności antagonistów angiotensyny II w ciągu 1 godziny w temperaturze 25°C. Inkubację kończy się szybkim sączeniem i receptor związany f25J-angiotensyną II osadzony na filtrze określa się ilościowo za pomocą licznika gamma. Moc antagonisty angiotensyny II wyraża się jako IC50, co stanowi stężenie antagonisty potrzebne do wyparcia 50% całej specyficznie związanej angiotensyny II. IC50 związków otrzymywanych sposobem według wynalazku /izomerów E/ wynosi przykładowo około 0,1 nM do około 100 μΜ.
Aorta. Zdolność badanych związków do antagonizowania wywołanego przez angiotensynę II zwężenia naczyń bada się na aorcie królika. Z pierścieniowej aorty królika wycina się pierścieniowe segmenty i zawiesza w kąpieli do narządów zawierającej roztwór soli fizjologicznej. Pierścieniowe segmenty umieszcza się na metalowych podporach i łączy z przewodami wysokiego napięcia, które są połączone z przyrządem rejestrującym. Krzywe skumulowanego stężenia angiotensyny II przeprowadza się w nieobecności antagonisty albo po 30 minutowej inkubacji z antagonistą. Stałą dezasocjacji antagonisty /Kb/ oblicza się metodą stosunku dawek, stosując średnie efektywne stężenia. Wielkość Kb dla związków otrzymywanych sposobem według wynalazku /izomery E/ wynosi przykładowo około 0,1 nM do około 30 μΜ.
Hamowanie wywołanego przez angiotensynę II czynnika podwyższającego ciśnienie krwi u nieuśpionych szczurów. Szczury preparuje się przy użyciu stałych udowych cewników tętniczych i żylnych oraz sondy żołądkowej /Gellai i inni, Kidney Int. 15:419, 1979/. W dwa do trzech dni po operacji szczury umieszcza się w zamkniętym pomieszczeniu i monitoruje w sposób ciągły ciśnienie krwi z ceownika tętniczego za pomocą przewodu ciśnieniowego i rejestruje na poligrafie. Zmianę średniego ciśnienia tętniczego w odpowiedzi na dożylną iniekcję 250 mg/kg angiotensyny II porównuje się przy użyciu różnych czasów przed i po podaniu związków dożylnie lub doustnie w dawkach 0,1-300 mg/kg. Dawkę związku potrzebną do 50% zahamowania reakcji wywołanej przez angiotensynę II /IC50/ stosuje się do określenia mocy związku. Wielkość IC50 kwasu /E/-3-[2-n-butylo-1{/2-chlorofenylo/-metylo}-1H-imidazol-5ylo]-2-/2-tienylo/-metylo-2-propenowego wynosi 3,60 mg/kg dożylnie i 44,00 mg/kg doustnie.
Aktywność przeciw nadciśnieniu. Aktywność przeciw nadciśnieniu badanych związków mierzy się ich zdolnością do obniżenia średniego ciśnienia tętniczego u nieuśpionych szczurów, u których wywołano nadciśnienie pochodzenia nerkowego przez podwiązanie lewej tętnicy nerkowej /Cangiano i inni, J. Pharmacol. Exp. Ther. 208:310, 1979/. Szczury z podwiązaną tętnicą nerkową preparuje się przy użyciu stałych ceowników, jak wyżej opisano. W siedem do ośmiu dni po podwiązaniu tętnicy nerkowej, w czasie, gdy poziomy nerkowej plazmy są najwyższe, nieuśpione szczury umieszcza się w pomieszczeniu zamkniętym i w sposób ciągły rejestruje średnie ciśnienie tętnicze przed i po podaniu związków dożylnie i doustnie. Dawkę związku potrzebną do obniżenia średniego ciśnienia tętniczego o 30 mm Hg /IC30 stosuje się do określenia mocy związku. Wielkość IC30 dla kwasu /E/-3-[2-n-butylo-l-{/2-chlorofenylo/-metylo}-1H-imidazol-5-ylo]-2-/2-tienylo/-metylo-2-propenowego wynosi 1,80 mg/kg dożylnie i 8,0 mg/kg doustnie.
Efekt obniżania ciśnienia śródocznego zgodnie z wynalazkiem można mierzyć sposobem opisanym przez Watkinsa i innych, J. Ocular Pharmacol., 1 /2/: 161-168 /1985/.
Związki o wzorze 1 przerabia się na konwencjonalne postacie do dawkowania, takie jak preparaty do iniekcji, albo do podawania doustnego, jak kapsułki lub tabletki. W preparatach tych stosuje się stałe lub ciekłe nośniki farmaceutyczne. Jako stałe nośniki stosuje się skrobię, laktozę, dwuwodzian siarczanu wapniowego, siarczan wapnia, sacharozę, talk, żelatynę, agar, pektynę, gumę arabską, stearynian magnezu i kwas stearynowy. Jako ciekłe nośniki wymienia się syrop, olej archaidowy, oliwę, roztwór soli i wodę. Nośnik lub rozcieńczalnik może również zawierać substancję o przedłużonym działaniu, taką jak monostearynian gliceryny lub distearynian gliceryny, sam lub z woskiem. Ilość stałego nośnika może się zmieniać w szerokim zakresie, lecz korzystnie wynosi około 25 mg do 1 g na dawkę jednostkową. W przypadku, gdy stosuje się ciekły nośnik, preparaty występują w postaci takiej, jak syrop, eliksir, emulsja, miękka kapsułka żelatynowa, sterylny ciekły preparat do iniekcji, np. ampułka, albo wodna lub niewodna zawiesina.
166 722
Do miejscowego podawania oftalmologicznego jako kompozycje farmaceutyczne stosuje się roztwory, zawiesiny, maści i stałe wkładki. Typowymi farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami są np. woda, mieszaniny wody i rozpuszczalników mieszających się z wodą, takich jak niższe alkanole, lub oleje roślinne, a także rozpuszczalne w wodzie, oftalmologicznie dopuszczalne nietoksyczne polimery, na przykład pochodne celulozy, takie jak metyloceluloza. Preparaty farmaceutyczne mogą również zawierać nietoksyczne substancje pomocnicze, takie jak substancje emulgujące, konserwujące, zwilżające, zagęszczające, jak np. glikole polietylenowe, substancje przeciwbakteryjne, jak czwartorzędowe związki amoniowe, substancje buforowe, jak chlorki metali alkalicznych, przeciwutleniacze, jak pirosiarczyn sodu, a także inne konwencjonalne składniki, takie jak monolaurynian sorbitanu.
Ponadto jako nośniki można stosować odpowiednie podłoża oftalmiczne, takie jak konwencjonalne układy buforów fosforanowych.
Preparat farmaceutyczny może również występować w postaci stałej wkładki. Można np. stosować jako nośnik leku stały polimer rozpuszczalny w wodzie. Można także stosować wkładki stałe nierozpuszczalne w wodzie np. wytwarzane z kopolimeru etylenu i octanu winylu.
Preparaty farmaceutyczne wytwarza się drogą konwencjonalnych technik chemii farmaceutycznej, takich jak mieszanie, granulowanie i wyciskanie, gdy niezbędne, w postać tabletek, albo mieszanie, napełnianie i rozpuszczanie składników w celu uzyskania żądanych postaci do stosowania doustnego, pozajelitowego lub miejscowego.
Dawki związków o wzorze 1 w dawce jednostkowej stanowią efektywną, nietoksyczną ilość substancji czynnej w zakresie 0,01-200 mg/kg, korzystnie 1-100 mg/kg. Wybraną dawkę podaje się pacjentom 1-6 razy dziennie, doustnie, doodbytniczo, miejscowo, drogą iniekcji, albo w sposób ciągły przez infuzję. Doustne dawki jednostkowe do podawania ludziom zawierają korzystnie 1-500 mg substancji czynnej. Korzystnie niższe dawki stosuje się do podawania pozajelitowego. Doustnie można też podawać wyższe dawki, jeśli to bezpieczne i wygodne dla pacjenta. Preparaty miejscowe zawierają substancję, czynną w ilości 0,0001-0,1% /wag./obj./, korzystnie 0,0001-0,01. Dla oka ludzkiego podaje się miejscową dawkę jednostkową w ilości 50 ng do 0,05 mg substancji czynnej, korzystnie 50 ng do 5 gg.
Za pomocą związków o wzorze 1 można antagonizować receptory angiotensyny II u ssaków, włącznie z człowiekiem, przy czym podaje się w razie potrzeby takiego antagonizowania efektywną ilość związku o wzorze 1. Nowe związki wykazują aktywność przeciw nadciśnieniu i w związku z tym można je stosować do leczenia niewydolności krążeniowej prawokomorowej, jaskry i schorzeń nerek.
Równoważnikami związków o wzorze 1 są związki im odpowiadające, zawierające dodatkowe podstawniki w niepodstawionych pozycjach związków o wzorze 1 z założeniem, że związki takie wykazują farmaceutyczną użyteczność związków o wzorze 1. Następujące przykłady ilustrują sposób według wynalazku, nie ograniczając jego zakresu.
Przykład I. Kwas /E/-3-/-2-n-butylo-l-{/2-chlorofenylo/-metylo}-1H-imidazol-5ylo/-2-/2-tienylo/-metylo-2-propenowy.
a) Ester metylowy kwasu 3-/2-n-butylo-1 -{/2-chlorofenylo/-metylo} -1 H-imidazol-5-ylo/3-hydroksy-2-/2-tienylo/-metylopropionowego.
Do roztworu 1,96 g /0,0194 mola/ diizopropyloaminy w suchym tetrahydrofuranie w ilości 40 ml utrzymywanego w temperaturze -78°C w atmosferze argonu dodaje się 7,3 ml /0,0183 mola 2,5 M w toluenie,/ n-butylolitu i mieszaninę miesza się przez 10 minut. Następnie dodaje się 2,83 g /0,0166 mola/ estru metylowego kwasu 3-/2-tienylo/-propionowego w 2 ml tetrahydrofuranu i mieszaninę miesza się w ciągu 30 minut w temperaturze -78°C. Dodaje się roztwór 3 g /0,0111 mola/2/n-butylo-172-chlorofenylo/-metylo-1H/imidazolo/5-karboksyaldehydu w 4 ml tetrahydrofuranu i uzyskaną mieszaninę miesza się w temperaturze -78°C przez 30 minut. Mieszaninę rozdziela się pomiędzy nasycony roztwór chlorku amonu i eter, ekstrakt organiczny przemywa się solanką, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatęża, otrzymując 6,67 g surowego produktu. Produkt ten poddaje się chromatografii na 70 g żelu krzemionkowego przy użyciu octanu etylu/heksanu 4:1 i otrzymuje się 4,03 g /81%/ estru metylowego kwasu 3-[2-nbutylo-1 /chlorofenylo/-metylo-1 H-imid£Zol-5-ylo]-3-hydroksy-2-[2-tienylo]-me-ylo-poopino nowego.
166 722
b) Ester metylowy kwasu 3-acetoksy-3-—-n-butyIo-1-—-chlorofenyIo/-metylo-1H-imidazol-5-ylo/-2-/2-tienylo/-metylopropionowego.
Do roztworu estru metylowego kwasu 2-/2-n-butylo-1-/2-chlorofenylo/-metylo-1H-imidazol-5-ylo/-3-hydroksy-2-/2-tienylo/-metylopropionowego w ilości 4,03 g /9,02 mmoli/ w 100 ml chlorku metylenu wprowadza się 0,386 g /3,16 mmoli/ 4-dimetyloaminopirydyny. Następnie do mieszanej mieszaniny wkrapla się 8,5 ml /9,02 mmoli/ bezwodnika octowego. Mieszaninę miesza się przez 18 godzin, dodaje się 35 ml wody, mieszaninę miesza się przez 1 godzinę, po czym rozcieńcza eterem i nasyconym roztworem kwaśnego węglanu sodu. Warstwę eterową przemywa się solanką, suszy bezwodnym siarczanem magnezu i odparowuje, otrzymując tytułową pochodną 3-acetoksylową w postaci oleju w ilości 4,37 g /99%/.
c) Ester metylowy kwasu /E/-372-n-buty!o-1-{/2-chiorofenylo/-metylo)-1H-imidazol-5ylo/-2-/2-tienylo/-metylo-2-propenowego.
Mieszaninę 4,36 g /8,92 mmoli/ estru metylowego kwasu 3-acetoksy-3-[2-n-butylo-1-/2chlorofenylo/-metylo-1H-imidazol-5-ylo]-2-[2-tienylo]-metylopropionowego w 80 ml suchego toluenu traktuje się 3,2 ml /21,4 mmoli/ 1,8-diazabicyklo/5.4.0./undecenu-7 /DBU/ i uzyskany roztwór ogrzewa się w temperaturze 80°C w temperaturze argonu przez 3 godziny. Rozpuszczalnik odparowuje się, pozostałość rozciera z eterem i dodaje węgiel aktywny. Następnie sączy się, a przesącz zatęża, uzyskując 6,29 g oleju, który poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym przy użyciu heksanu/octanu 65:35 i otrzymuje 2,89 g /76%/ estru metylowego kwasu /E/3-/2-n-butyIo-1 -{/2-chlorofenylo/-metylo} -1 H-imidzso-55-ylo/-2-/2ttinnylo/-metylo2-propenowego, którego NMR i TIC /50% octanu etylu w heksanie na żelu krzemionkowym/ są identyczne z produktem wytworzonym według metody A.
d) kwas/E//3-//-n-buty lo- 1-{—-chlorofenylo/-metylo} -1 H-imidaz.ol - 5--llo/-2--2-tien-lIo/metylo//-propenowy.
W wyniku zasadowej hydrolizy 2,88 g /6,11 mmoli/estru według metody A iii/ otrzymuje się 2,59 g /93%/ kwasu -E/-3-—-n-butylo-1-{—-chlorofenyIo/-metyIo}-1H-imidazol-5-ylo////2/t-enylo/-metylo-2/propenowego o temperaturze topnienia 175-177°C.
Przykład II. Kwas /E/-3/—-n-butylo-l-{—-chloro-fenylo//metylo}-lH-imidazol-5ylo--//-4/pirydylo-/metylo///propenowy.
i) ester metylowy kwasu 3/[2-n-butylo-1 -—-chloro-1 H-imidazol^-ylo]^hydroksy-///4-pirydylo-/metylopropionowego.
Do roztworu 3,58 ml —5,6 mmoli/ diizopropyloaminy w 50 ml tetrahydrofuranu w temperaturze -78°C w atmosferze argonu dodaje się 10,2 ml /25,6 mmoli 2,5 M w toluenie/ n-butylolitu i mieszaninę miesza się przez 10 minut. Następnie dodaje się 4,22g —5,6 mmoli/ 2/-4-pirydylo/propionianu metylu (otrzymanego przez reakcję 4-pirydynokarboksaldehydu z fosfonooctanem trimetylowym w obecności wodorku sodu w eterze dimetylowym glikolu etylenowego i katalityczne uwodornienie podwójnego wiązania za pomocą 10% palladu na węglu przy 3 atmosferach wodoru w 98% roztworze octanu etylu, uzyskując nasycony ester) w 40 ml tetrahydrofuranu i mieszaninę miesza się przez,30 minut w temperaturze -78°C. Następnie dodaje się roztwór 5,9 g —1,3 mmoli/ /-n-butylo-1-—/chlorofenyIo/-metyIo-1H-imidazolo/5/ karboksyaldehydu w 10 ml tetrahydrofuranu i miesza dalej w ciągu 30 minut w temperaturze -78°C. Mieszaninę rozdziela się pomiędzy nasycony roztwór chlorku amonu i eter, ekstrakt organiczny przemywa się solanką, suszy nad siarczanem magnezu, zatęża i poddaje chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą 5% metanolu w octanie etylu, uzyskując 3,32 g /30%/ estru metylowego kwasu 3/[//n-butylo-1-—/chlorofenylo/-metylo-1H/imidazol-5-ylo]-3/hydroksy/2--4/pirydylo-/metylopropionowego. TLC na żelu krzemionkowym za pomocą 5% metanolu w octanie etylu wykazuje produkt jednorodny o wartości Rf 0,79.
ii) ester metylowy kwasu 3-acetoksy/3-[/-n/butylo-1-—-chlorofenylo//metylo-1H/imidazol/5/ylo]-///4/pirydylo-/propionowego.
Roztwór 3,32 g /7,5 mmoli/ estru metylowego kwasu 3-[/-n-butylo-1/—/chlorofenylo// metylo-1H-imidazol-5-ylo]-3-hydroksy-/-/4-pirydyίo/-metyko-propionowego, 50 ml chlorku metylenu, 150 mg /1,3 mmoli/ 4-dimetyloaminopirydyny i 7,1 ml /75 mmoli/ bezwodnika octowego miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 18 godzin. Dodaje się 5 ml wody, mieszaninę miesza w ciągu 2 godzin, po czym rozcieńcza chlorkiem metylenu i 5% roztworem
166 722 kwaśnego węglanu sodu. Fazę organiczną przemywa się 5% roztworem kwaśnego węglanu sodu i solanką, suszy i zatęża, otrzymując 4 g surowego związku tytułowego. TLC na żelu krzemionkowym przy użyciu 5% metanolu w octanie etylu wykazuje zasadniczo jednorodny produkt o wartości Rf 0,86. Nie wykazano obecności materiału wyjściowego. Produkt ten nie był dalej oczyszczany.
iii) ester metylowy kwasu /E/-3-/2-n-butylo- 1-{/2-chlorofenyIo/-metylo}- 1H-imidazol-5ylo/-2-/4-pirydylo/-metylo-2-propenowego.
Mieszaninę 7,5 mmoli estru metylowego kwasu 3-acetoksy-3-/2-n-butylo-1-/2-chlorofenylo/-metylo-1H-imidazol-5-ylo/-2-/4-pirydylo/-propenowego, 50 ml toluenu i 3,4 ml /22,5 mmoli/ 1,8-diazabicyklo/5,4,0/-undecenu-7 /DBU/ ogrzewa się w temperaturze 90°C w ciągu 18 godzin w atmosferze argonu. Ochłodzoną mieszaninę rozcieńcza się eterem, przemywa solanką, suszy i zatęża, otrzymując 3,1 g /97%/ związki tytułowego. Widmo NMR wykazuje, że izomer trans lub E był podstawowym produktem.
iv) kwas /E/-3-/2-n-butylo-1 -{/2-chlorofenylo/-metylo} -1 H-imidazol-5-ylo/22-/4-pirydylo/-metylo-2-propenowy.
Roztwór 3,1 g /7,3 mmoli/ estru metylowego kwasu -E/-3l/2ln-butylo-1-{/2-chlorofenyl lo/metylo} -1 Hlimidazol-5-ylo/-2-/4-pirydylo/-metylOl2lpropenowego w 16 ml etanolu traktuje się 10% roztworem wodorotlenku sodu i mieszaninę miesza się przez 18 godzin w temperaturze 25°C. Roztwór zatęża się w próżni, dodaje wody, doprowadza wartość pH do 6,5 i uzyskaną substancję stałą sączy się, przemywa wodą i krystalizuje z metanolu/eteru, otrzymując 0,48 g kwasu /E ^-^-n-butylo-1 - {/2lchlorofenylo/-metylo} -1 Hl-midazol-5lylo/l2-/4-pirydylo/lmetyl lo^-propenowego o temperaturze topnienia 178-182°C (rozkład).
Przykłady III-VIII. W tabeli 1 zebrane są inne przykłady kwasów alkenokarboksylowych otrzymanych metodami opisanymi w przykładzie II (i-iv). Substancje wyjściowe i produkty uwidocznione są także w tabeli 1.
Tabela 1
Przykład Związki wyjściowe R3 Produkt wzór 15 (R5)a Temperatura topnienia
III wzór 17 (II) wzór 16 H wzór 9 184-185°C
IV II wzór 3 H wzór 10 156-160°C (rozkład)
V II wzór 4 H wzór 11 161-164°C
VI II wzór 5 H wzór 12 169-170°C
VII II wzór 6 H wzór 13 173,5-175°Cb
VII wzór 7 wzór 8 Cl wzór 14 175-176°Cb
a = produkt wytworzony w 4 etapie syntezy opisanej w przykładzie II. Przedostatni ester olefinowy oczyszcza się, jeśli to potrzebne, drogą chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą octanu etylu/heksanu albo metanolu/octanu etylu b = chlorowodorek
Przykład VIII. Kwas/E/-3-/2lbutylo-1l{/2-chloro-fenyIo/-metylo}-4-fluoro-1Hlimil dazoll5-ylo/l2l/2ltienylo/-metylol2lpropenowy.
20,5 g /0,562 mola/ bezwodnego chlorowodoru wprowadza się do mieszanego roztworu 31,8 g /40,0 ml, 0,383 mola/ waleronitrylu w 13,47 g /18 ml, 0,421 mola/ metanolu, chłodzonego w kąpieli lodowo/acetonowej. Mieszaninę przykrywa się szczelnie i przechowuje przez noc w temperaturze 10°C. Do tej stałej mieszaniny w temperaturze 10°C w atmosferze argonu dodaje się 100 ml eteru IIIlrz.butylo-metylowego. Po utworzeniu krystalicznej mieszaniny substancję stałą oddziela się i przemywa 400 ml eteru III-rz. butylo-metylowego. Substancję stałą natychmiast umieszcza się w eksykatorze próżniowym nad bezwodnikiem kwasu fosforowego i wodorotlenku sodu, otrzymując 55,50 g /96%/ chlorowodorku eteru metylowego waleroamidyny o temperaturze topnienia 103-105°C.
Postępuje się według W. Lwosski, Synthesis, 263 (1971). Do mieszaniny 37,91 g /0,25 mola/ chlorowodorku eteru metylowego waleroamidyny i 50% wodnego roztworu 13,53 g /25
166 722 ml, 0,322 mol! cyjanamidu ochłodzonej w kąpieli lodowej dodaje się porcjami 12,01 g/0,0846 mola/ bezwodnego fosforanu dwusodowego. Po zakończeniu dodawania usuwa się kąpiel lodową i wówczas olej i substancja stała zaczynają wydzielać się z roztworu. Mieszaninę miesza się w ciągu 30 minut i olej dekantuje znad substancji stałej. Substancję stałą rozdziela się pomiędzy wodę i eter duetylowy, a olej rozpuszcza w eterze dietylowym. Połączone ekstrakty organiczne przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodu, po czym suszy bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usuwa się w próżni i otrzymuje 33,06 g /94%/ eteru metylowego walerocyjanoamidyny.
Do roztworu 33,06 g /0,236/ wyżej otrzymanego eteru metylowego amidyny w 225 ml absolutnego etanolu dodaje się w jednej porcji 33,39 g /0,236 mola/ 2-chlorobenzyloaminy. Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin, po czym rozpuszczalnik usuwa się w próżni i otrzymuje 55,4 g /94%/ substancji stałej, której widmo NMR wykazuje nieobecność funkcjonalnej grupy eteru metylowego.
Drugorzędową aminę alkiluje się, stosując następujący sposób. Mieszaninę 35,0 /0,14 mola/ wyżej otrzymanego produktu i 67,72 g /0,49 mola/ węglanu potasu w 200 ml dimetyloformamidu miesza się w atmosferze argonu w temperaturze 60°C w ciągu 15 minut. Do mieszaniny tej dodaje się w ciągu 10 minut 24,56 g /0,143 mola/ bromooctanu etylu. Po zakończeniu dodawania temperatura mieszaniny wzrasta do 75-80°C. Po upływie 30 minut mieszaninę sączy się. Przesącz zatęża się w próżni. Pozostałość rozdziela się pomiędzy octan etylu i wodę. Ekstrakt organiczny przemywa się pięciokrotnie wodą i raz nasyconym roztworem chlorku sodu. Ekstrakt organiczny suszy się bezwodnym siarczanem sodu, po czym rozpuszczalnik usuwa w próżni. Surowy produkt chromatografuje się na żelu krzemionkowym, eluując octanem etylu w heksanie i otrzymuje 37,15 g /79%/ oleju.
2-n-butylo-l-[/2-chlorofenylo/-metylo]-4-amino-5-karboetoksyimidazol wytwarza się w sposób następujący. 2,54 g /0,110 g-atomu/ metalicznego sodu rozpuszcza się w absolutnym etanolu w atmosferze argonu. Do roztworu tego dodaje się roztwór 37,07 g /0,110 mola/ wyżej otrzymanego produktu w 175 ml absolutnego etanolu w ciągu 15 minut. Po zakończeniu dodawania mieszaninę miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Uzyskaną substancję stałą oddziela się, przemywa wodą i suszy na powietrzu, otrzymując 25 g produktu o temperaturze topnienia 120-121°C.
Związek 4-aminowy flouruje się metodą K.L.Kirk i L.J.Cohen, JACS, 95 (14), 4619 (1973). 150 ml /48%/ kwasu fluoroborowego dodaje się do 10,75 g /0,032 mola/ 2-n-butylo-1[/2-chlorofenylo/-metylo]-4-amino-5-karboetoksyimidazolu w kwarcowej kolbie. Uzyskaną stałą masę miesza się energicznie do wytworzenia zawiesiny. Zawiesinę tę chłodzi się do temperatury 0°C, po czym powoli dodaje 2,80 /0,0406 mola/ azotynu sodu w 5 ml wody. Kąpiel lodową usuwa się i mieszaninę reakcyjną naświetla w ciągu 20 godzin 450-watową rtęciową lampą próżniową umieszczoną w kwarcowym pojemniku zanurzeniowym, chłodzonym krążącą w obiegu wodą. Mieszaninę chłodzi się do temperatury -20°C i wartość pH doprowadza do 6,4 za pomocą 50% wodnego roztworu wodorotlenku sodowego. Produkt ekstrahuje się trzykrotnie octanem etylu, a połączone ekstrakty przemywa się wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu. Ekstrakt organiczny suszy się bezwodnym siarczanem sodu i zatęża, otrzymując 8,43 g surowego produktu, który chromatografuje się na żelu krzemionkowym, eluując chloroformem i otrzymuje 4,31 g 2-n-butylo-1 -[/2-chlorofenylo/-metylo]-4-fluoro-5-karboetoksyimidazoIu.
Związek karboetoksylowy przeprowadza się w odpowiednią pochodną 5-formylową.
2-n-butylo- 1-[/2-chlorofenylo/-metylo]-4-fluoro-5-formyloimidazol przeprowadza się w kwas E-3-[2-n-butylo-1 - {/2-chlorofenylo/-metylo} -4-fl uoro-1 H-imidazol-5-ylo]-2-/2-tienylo/metylo-2-propenowy o temperaturze topnienia 126-127° postępując w sposób opisany w przykładzie II (i-iv), zastępując ester metylowy kwasu 3-/4-pirydylo/-propionowego estrem metylowym kwasu 3-/2-tienylo/-propionowego.
Przykład X. Kwas 3[1-/2(1-adamantylo-etylo/-2-n-butylo-1H-imidazol-5-ylo]-2-/2tienylo/-metylo-2-propenowy.
Mieszaninę 10,7 g 2-/1-adamantylo/-etanolu i 11 ml diizopropyloetyloaminy w 70 ml chlorku metylenu wprowadza się do 16,75 g bezwodnika kwasu trifluorometanosulfonowego w 70 ml chlorku metylenu w temperaturze -78° w atmosferze argonu. Mieszaninę miesza się w temperaturze -78°C w ciągu 45 minut dodaje 1-acetylo-2-n-butylo-5-/acetoksymetylo/imidazol
166 722 w 50 ml chlorku metylenu i mieszaninę pozostawia w temperaturze pokojowej na okres 4 dni, po czym zatęża i ogrzewa na łaźni parowej z 250 ml 10%o roztworu wodorotlenku sodu, rozcieńcza 300 ml wody, ekstrahuje chlorkiem metylenu, suszy, sączy i zatęża, uzyskując olej. W wyniku chromatografii na żelu krzemionkowym z zastosowaniem metanolu-chloroformu otrzymuje się 5-acetoksymetylo-1 -/2-/1 -adamantylo/-etylo/-2-n-butyloimidazol.
5,4 g wyżej otrzymanego związku miesza się w temperaturze pokojowej z 5,2 g wodorotlenku potasu w 200 ml etanolu w ciągu 1 godziny. Mieszaninę zatęża się, wprowadza do wody, miesza i sączy, otrzymując 1-/2-/1-adamantylo/-etylo/2-n-Butylo-5-hydroksymetyloimidazol. Grupę hydroksymetylową utlenia się ogrzewając pod chłodnicą zwrotną 51,1 g związku imidazolowego z 20,3 g dwutlenku manganu w 200 ml toluenu i otrzymuje 1-/2-/1-adamantylo/etylo/-2-n-Butylo-imidazolo-5-karboksy-aldehyd.
0,563 g diizopropyloaminy pokrywa się 5 ml tetrahydrofuranu i dodaje 2 ml 2,5 M n-Butylolitu w heksanie w temperaturze -78°C. Mieszaninę miesza się w ciągu 15 minut, po czym dodaje 0,89 g estru metylowego kwasu 3-/2-tienylo/-propenowego w 3 ml tetrahydrofuranu. Po upływie 20 minut dodaje się 1,04 g 1-/2-/5-adamantylo/-etylo/-2-n-butylo-imidazolo5-karboksyaldehydu w 3 ml tetrahydrofuranu i mieszaninę miesza w ciągu 30 minut w temperaturze -78°C. Mieszaninę wprowadza się do 40 ml nasyconego roztworu chlorku amonu w wodzie, ekstrahuje eterem, suszy nad siarczanem magnezu, sączy, zatęża i chromatografuje na żelu krzemionkowym, eluując 70% octanu etylu i 30% heksanu i otrzymuje się ester metylowy kwasu 3-[1-/2-/1-adamantylo/-etylo/-2-n-butylo-1H-imidazol-5-ylo]-3-hydroksy-2-/2-tienylometylo/-propionowego. Do 1,27 g tego związku w 25 ml chlorku metylenu dodaje się 1,25 g
4- dimetyloaminopirydyny, po czym wkrapla 2,75 g bezwodnika octowego. Mieszaninę miesza się przez 1 godzinę, po czym przenosi do wody i poddaje obróbce, otrzymując 3-acetoksy-3-[1/2-1-adamantylo/-etylo/-2-n-butylo-1H-imidazol-5-ylo]-2-/2-tienylometylo/-propionian.
1,2 g wyżej otrzymanego związku ogrzewa się z 1 ml 1,8-diazabicyklo/5.4.0./undecenu-7 w 20 ml toluenu w temperaturze 80°C, mieszając w ciągu 1 godziny. Mieszaninę zatęża się i miesza z eterem. Warstwę eterową dekantuje się i suszy, sączy, zatęża i chromatografuje, otrzymując ester metylowy kwasu 3-[1-/2-/1-adamantylo/-etylo/-2-n-Butylo-1H-imidazol-5ylo]-2-/2-tienylometylo/2-propenowego.
0,63 g tego estru hydrolizuje się w 10 ml etanolu za pomocą 0,18 g wodorotlenku potasu i otrzymuje związek tytułowy o temperaturze topnienia 218-220°C.
Przykład XI. Kwas /E/-3-/2-n-butylo-1 {/4-karboksyfenylo/-metylo}-1H-imidazol5- ylo/-2-/2-tienylo/-metylo-2-propenowy.
Związek tytułowy o temperaturze topnienia 250-253°C otrzymuje się zgodnie z przykładem I, stosując alkohol 4-karBometoksybenzylowy zamiast alkoholu 2-chloroBenzylowego.
Wytwarzanie monometanosulfonianu
Do reaktora oszklonego o pojemności 75,7 litra (20 galonów) wprowadza się 54 litry 2-propanolu i dodaje 3600 g związku tytułowego. Do intensywnie mieszanej zawiesiny dodaje się szybko 2448 g kwasu metanosulfonowego. Substancja wyjściowa rozpuszcza się szybko z otrzymaniem klarownego roztworu w czasie 20 minut.
Obserwuje się słabą reakcję egzotermiczną w temperaturze około 11°C w czasie dodatkowych 3 minut rozpoczyna się wydzielanie z roztworu miałkiej substancji stałej barwy białej. Zawiesinę miesza się w temperaturze 3°C w czasie 5,5 godziny i substancję stałą zbiera się przez odwirowanie. Po przemyciu 10 litrami 2-propanolu, produkt suszy się pod próżnią w temperaturze 45° C do uzyskania stałego ciężaru wagowego wynoszącego 4,21 kg (94% wydajności, nie korygowano).
Surowy produkt w ilości 4,20 kg w postaci stałej wprowadzono do 12,6 litra lodowatego kwasu octowego umieszczonego w oszklonym reaktorze o pojemności 37,85 l (10 galonów) podczas mieszania. Zawiesinę ogrzewano do temperatury 80°C, otrzymując homogeniczny roztwór. Roztwór przesączano na ciepło przez filtr liniowy i reaktor i filtr przemyto dodatkowo
4,2 l kwasu octowego. Połączone roztwory kwasu octowego mieszano powoli chłodząc do temperatury 25°C w oddzielnym oszklonym reaktorze o pojemności 37,85 l (10 galonów). Wytrącanie osadu rozpoczęło się w temperaturze około 45°C. Po 2,5 godzinach zawiesinę rozcieńczono 42 l octanu etylu, dodanego w dwóch'porcjach z 1-godzinną przerwą pomiędzy dodawaniem. Zawiesinę mieszano w czasie dodatkowych 18 godzin dla zakończenia wytrącania.
166 722
Stały produkt zbierano przez odwirowanie i przemywano Dl octanu etylu. Po osuszeniu, w celu osiągnięcia stałego ciężaru wagowego, pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C otrzymano 3,80 kg produktu o temperaturze topnienia 25ł-252°C (90,4%, próbka nie korygowana).
Przykład XII. Kwas /E/-3-/2-n-butylo-1-{2/-chlorofenylo/-metylo}-1H-imidazol-5ylo/-2-/ 1-fenylo-1 -/2-tienylo/-fenylometylo/-2-propenowy.
Związek tytułowy o temperaturze topnienia 204-206°C wytwarza się w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie I z zastosowaniem estru metylowego kwasu 3-fenylo-3-/2-tienylo/-propenowego otrzymanego według Tetra, 44(7)2055(1988).
Przykład XIII. Kwas /E/-3-/2-n-butylo-1-{/2-chlorofenylo/-metylo}-1H-imidazol-5ylo/-2-./2-:f^n^l(^^ 1 -/2-tienylo/-etylo/-2-propenowego.
Związek tytułowy o temperaturze topnienia 200-202°C wytwarza się w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie I z zastosowaniem estru metylowego kwasu 3-benzylo-3-2-tienylo/propenowego otrzymanego według Tetra, 44(7)2055(1988).
Przykład XIV. Kwas /E/-3-/2-n-butylo-1-{/2-chlorofenylo/metylo}-1H-imidazol-5ylo/2-2- {1 -/2-tienylo/pentylo} -2-propenowy.
Związek tytułowy o temperaturze topnienia 161-163°C wytwarza się w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie I z zastosowaniem estru metylowego kwasu 3-/2-tienylo/heptanowego.
Przykład XV. Kwas /E/-3-/2-n-butylo-1-{/3karboksyfenylo/-metylo} 1H-imidazol5-ylo/-2-/2-tienylo/metylo-2-propenowy.
Związek tytułowy o temperaturze topnienia 243-244°C wytwarza się w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie I stosując 2-n-butylo-1-[/4-karbometoksyfenylo/metylo]imidazolo-5-aldehyd i ester metylowy kwasu 3-/2-tienylo/propenowego.
Przykład XVI. /E/-3-/2-n-butylo-1-{/4-karbamoilofenylo/-metylo)-1H-imidazol-5ylo/-2-/2-tienylo/-metylo-2-propenamid.
Kwas /EJ -3-/2-n-butylo- 1-{/4-karboksyfenylo/-metylo} 1 H-imidazol-5-ylo/-2-/2-tienyIo/metylo-2-propenowy traktuje się chlorkiem tionylu, a następnie wodorotlenkiem amonu, otrzymując związek tytułowy o temperaturze topnienia 204-206°C.
Przykład XVII. Kwas /E/-3-/2-n-butylo-1-{/3,4-dikarboksyfenylo/metylo}4H-imidazol-5-ylo/-2-/2-tienylo-2-propenowy. '
Związek tytułowy o temperaturze topnienia 204-205°C wytwarza się w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie I zastępując ester metylowy kwasu 3-/4-pirydylo/propenowego estrem metylowym kwasu 3-/2-tienylo/propenowego i 2-n-butylo-1-/2-chlorofenylo/metylo1 H-imidazol-5-karboksyaldehyd 2-n-butylo-1 -/3,4-dikarbometyloksyfenylo/metylo-1 H-imidazol-5-karboksyaldehydem.
Przykład XVIII. Kwas /E/-3-/2-n-butylo-1-{/4-karboksyfenylo/metylo}-1H-imidazol-5-ylo/-2-/2-tienylo/metylo-2-propenowego.
Związek tytułowy o temperaturze topnienia 244-246°C (rozkład) wytwarza się w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie I zastępując ester metylowy kwasu 3-/4-pirydylo/-propenowego estrem metylowym kwasu 4-/2-tienylo/butenowego i 2-n-butylo-1 -/2-chlorofenylo/metylo-1H-imidazolo-5-karboksyaldehyd 2-n-butylo-l-/4-karbometoksyfenylo/ metylo-1 H-imidazolo-5-karboksyaldehydem.
Przykład XIX. Kwas /E/-3-/2-n-butylo-1-{/4-karboksy-3-hydroksyfenylo/metylo}1H--m-dazol-5-ylo/-2-/2-tienylo/metylo-2-propenowy.
(i) Ester metylowy kwasu 4-metylosaIicylowego
Do zawiesiny 10 g (0,0651 mola) kwasu 4-metylosalicylowego w 150 ml metanolu dodaje się 50 ml estrowego roztworu kwasu chlorowodorowego. Mieszaninę utrzymuje się w temperaturze 60°C w czasie 60 godzin. Rozpuszczalnik usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem. Po dodaniu heksanu-octanu etylu uzyskany stały osad odsącza się, a przesącz odparowuje z otrzymaniem D,2 g (94%) produktu w postaci oleju.
(ii) Ester metylowy kwasu 2-metoksymetoksy-4-metylobenzoesowego.
Do zawiesiny 1,62 g (0,0675) wodorku sodu w 90 ml dimetyloformamidu wkrapla się roztwór estru metylowego kwasu 4-metylosalicylowego (10,2 g, 0,0614 mola) w 20 ml eteru dietylowego. Po mieszaniu przez 15 minut, dodaje się roztwór eteru chlorometylowego (5,6 ml,
166 722
0,0737 mola) w 10 ml eteru Oietęlowegg. Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w czasie 18 godzin, po czym rozdziela na warstwę wody i eteru Oietęlowego. Warstwę wodną ekstrahuje się dodatkowo trzykrotnie eterem diptęlgwęm. Połączone ekstrakty przemywa się solanką, suszy siarczanem magnezu i zatężapoO próżnią, otrzymując 14,5 g produktu w postaci oleju. Produkt oczyszcza się chromatografią rzutową na żelu krzemionkowym, eluując 10-15% octanem etylu w heksanie. Otrzymuje się 9,41 g (73%) produktu w postaci oleju.
(iii) Ester metylowy kwasu 4-bromgmetęlo-2-mptoksymetoksybenzoesowego.
Do roztworu 9,41 g /0,0448 mola/ estru metylowego kwasu 2-mptgksymetoksę-4-mptęlobenzoesowego w 150 ml tetrachlorku węgla dodaje się 7,97 g (0,0448 mola) N-bromosukręnimidu i 0,45 g (0,002 mola) nadtlenku benzoilu. Mieszaninę utrzymuje się w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w czasie 18 godzin. Osad odsącza się, a przesącz zatęża pod próżnią, otrzymując 13,2 g produktu w postaci oleju. Produkt oczyszcza się chromatografią rzutową na żelu krzemionkowym, eluując 20% octanem etylu w heksanie. Otrzymuje się 10,2 g (79%) produktu w postaci oleju.
(iv) 2-n-butylg-1-/4-karbomptoksy-3-mptgksymetgksyfenylormetylg-4-chlorg-1H-imidazolo-5-karboksęaldphęd.
Do roztworu 2,0 g (10,7 mmola) 2-n-butęlg-4-rgloro-1H-imidazolo-5-karboksęal0phędu w 25 ml dimetyloformamidu dodaje się 1,78 g (12,9 mmola) węglanu potasu. Zawiesinę miesza się w temperaturze 45°C przez 15 minut, po czym dodaje ester metylowy kwasu 4-brgmomptęlo-2-metoksęmptgksębpnzgesowego. Mieszaninę miesza się w temperaturze 60°C w czasie 24 godzin, po czym rozdziela na warstwę wody lodowej i octanu etylu. Warstwę wodną ekstrahuje się dwukrotnie octanem etylu. Połączone ekstrakty organiczne przemywa się solanką, suszy siarczanem magnezu i zatęża pod próżnią. Produkt oczyszcza się chromatografią rzutową na żelu krzemionkowym, eluując 30% octanem etylu w heksanie. Otrzymuje się 3,28 g (78%) produktu w postaci oleju.
(v) 2-n-butylg-1/4-karbometgksę-3-mptgksęmptgksyfenylg/metylo-1H-imidazgl-5-kcrboksęaldehęd.
Do zawiesiny 0,32 g 10% palladu na węglu w 15 ml metanolu zawierającego octan potasu (0,813 g, 8,28 mmola) dodaje się roztwór 3,27 g (8,28 mmola) 2-n-butylo-1-/4-karbgmρtgkaę3-mptoksęmptgksęfenęlg/metylo-4-chloro-1H-imi0czglg-5-karboksyalciehędu w 60 ml metanolu. Uwodornienie prowadzi się pod ciśnieniem 27,56-103 Pa w czasie 40 minut. Osad odsącza się, a przesącz zatęża pod próżnią. Pozostałość rozdziela się na warstwę eteru dietęlgwpgg i wody. Warstwę wodną doprowadza się do wartości pH 7,6 za pomocą 5% roztworu węglanu sodu. Warstwy rozdziela się. Warstwę organiczną przemywa się solanką i suszy siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usuwa się pod próżnią, otrzymując 2,59 g (87%) produktu w postaci oleju.
(vi) Ester metylowy kwasu /E/-3-/2-n-butylg-1-{/4-karbometoksy-3-metoksęmρtoksęfρnęlg/-metylg} -1 H-imidazol-5-ęlg/-272-tipnylg/mρtęlg-2-nrgppngwpgo.
Związek tytułowy w postaci oleju- wytwarza się w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie I z zastosowaniem 2-n-butylo-1 -/4-karbgmptgksę-3-mptoksymptgksyfenylg/-metylo-1 H-imidazolg-5-karboksęaldehędu.
(vii) Ester metylowy kwasu /E/-3-/2-n-butęlg-1-{/4-karbometoksy-3-hydrokaęfpnęlg/metylo} -1H-i midazo l^-ylo/©-^-! ien ylo/melylo-2-propenowego.
Do roztworu 2,1 g (4,1 mmola) estru metylowego kwasu ^/-3-/2-0^1710-1-(/-4^^metoksę-3-mρtoksymetoksyfenylo/-metylo}-1H-imi0azg]-5-ęlo/-2-/2-tienęlo/metęlo-2-prope' nowego w 40 ml metanolu dodaje się około 0,1 ml stężonego kwasu solnego. Mieszaninę utrzymuje się w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w czasie 5 godzin, po czym zatęża pod próżnią.
Pozostałość rozdziela się na warstwę octanu etylu i nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu.
Warstwę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu, a rozpuszczalnik oddziela się pod próżnią, otrzymując 1,76 g (92%) produkt w postaci oleju.
(viii) Związek tytułowy o temperaturze topnienia 192,5-194°C wytwarza się w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie I.
166 722
Przykład XX. Kwas /E//3-/2/n/butylo/3- {karboksybifenyl/5/ylo/metylo} -1 H-imidazol/5/ylo/-2//2-tienylo/metylo/2/propenowy.
Związek tytułowy o temperaturze topnienia 158-161°C (sól kwasu chlorowodorowego) wytwarza się w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie XIX, zastępując ester metylowy kwasu 4-bromometylo/2/fenyIobenzoesowego estrem metylowym kwasu 4/bromometylo/2/ metoksy/metoksybenzoesowego.
Przykład XXI. Kwas /Έ,E/-5/[2/n-butylo-1 - {/2-chlorofeny yoZ-mety lo} -1 H-imidazol5/ylo]/4-/2/tienylo//metylo/2,4/pentadienowy.
(i) /E/^-^-n-butylo-1 -{/2/chlorofenylo//metylo-1 H/imidazol-5-ylo]-272-tienylo/-metylo^-propanol
Do roztworu 2,60 g (6,06 mmoli) estru metylowego kwasu /E//3/[2/n/butylo-1/{/2/chlorofenylo/-metylo}-1H-imidazol/5/ylo]/2//2/tienylo/-metylo-2-propenowego wytworzonego w przykładzie I w 35 ml tetrahydrofuranu w temperaturze -78°C w atmosferze argonu dodaje się roztwór 1,5 M, 8,9 ml (13,3 mmoli) wodorku diizobutyloglinowego. Po zakończeniu dodawania mieszaninę reakcyjną pozostawia się do ogrzania do temperatury pokojowej, po czym miesza dalej w ciągu 1 godziny. Do mieszaniny powoli dodaje się metanol, następnie lodowaty kwas octowy, a potem 4 krople 10% roztworu wodnego kwasu solnego. Dodaje się 10 ml wody i mieszaninę miesza przez noc w temperaturze pokojowej. Produkt ekstrahuje się trzykrotnie porcjami po 75 ml octanu etylu po dodaniu do mieszaniny 40 ml wody. Połączone ekstrakty suszy się bezwodnym siarczanem magnezu, a rozpuszczalniki usuwa w próżni. Pozostałość rozciera się z eterem dwuetylowym. Otrzymaną substancję stałą odsącza się, otrzymując 1,72 g (71%) produktu o temperaturze topnienia 114-115°C.
ii/ aldehyd /E/^-^-n-butyio-1 - {/2-chlorofenylo/-metylo} -1 H-imidazo--5-yoo]-2-/2-tienylo//metylO/2-propionowy
Do zawiesiny 8,0 g dwutlenku manganu w 80 ml benzenu dodaje się 1,61 g (4,02 mmoli) /E//3/[2-n-butylo-1-{/2/Chlorofenylo/-metylo}/1H-imidazo--5-ylo]-2/22t-ienylo/-mtyylo22-propenolu. Mieszaninę miesza się energicznie w ciągu 0,5 godziny. Osad odsącza się i przemywa octanem etylu. Przesącz zatęża się prawie do sucha i pozostałość rozciera z heksanem. Otrzymany osad odsącza się, otrzymując 0,669 g produktu o temperaturze topnienia 163,5-164,6°C.
Placek filtracyjny ogrzewa się z octanem etylu przez 10 minut i odsącza osad. Przesącz chłodzi się w wodzie z lodem, a otrzymany osad odsącza się, otrzymując 0,712 g dodatkowego produktu o temperaturze topnienia 163,5-164,5°C.
iii/ ester etylowy kwasu /E,E//5/[2-n-butylo-1 - {/2-ch łorofeny yoo--mety lo} -1 H-imidazol-5ylo]/4-/2-tienylo//metylo/2,4/pentadienowego
Do zawiesiny /E//3/[2-n-butylo-1 - {/2/chlorofenylo/-metylo} -1 H-imid;zol-5-ylo]-2-/2tienylo/-metylo/2/propionaldehydu w 8 ml toluenu dodaje się /karboetoksymetylo//trifenylofo/ sforowodór. Mieszaninę ogrzewa się przez noc w temperaturze 40°C. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej osad odsącza się, otrzymując 0,181 mg surowego produktu. W wyniku chromatografii na żelu krzemionkowym eluując heksanem/octanem etylu 6:4 otrzymuje się 0,2345 g (50%) związku tytułowego w postaci oleju.
iv/ kwas /E^/^-P-n-butylo-l - {/2-chlorofenylo/-metylo}-1H/im-dazol/5/ylo]-4l/2-tie/ nylo//metylo/2,4/pentadienowy
Związek tytułowy o temperaturze topnienia 191-192,5°C wytwarza się z otrzymanego estru etylowego na drodze utleniania, a następnie reakcji z (karboetoksymetylo)trifenylofosforanem.
166 722
CH?-R1 RÓ n^cr4=c r2-X-< T ^r5
N-\3 r
Wzór 1
R1-CH2 OR11 , Ń _ĆH-CHCOOCi-C6alkil RX\,X R5
N^r3
Wzór 2
Wzór 3
CH2CH2COOMe
Wzór 4
CH3XsVcH2CH2COOMi
Wzór 5 dCH3 sz CH2CH2COOMe
Wzór 6
166 722
O-C^C^COOMe Wzór 8
Wzór 9
Wzór 10 Wzór 11
-CH2~^3-CH3 Wzór 12
-CH2-O
Wzór 13
Wzór 14
166 722
Wzór 15
O-CH2CH2CH2C02Me Wzór 16
Wzór 17
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 1,00 zł.

Claims (4)

Zastrzeżenia patentowe
1. Sposób wytwarzania nowych kwasów imidazoliloalkenokarboksylowych o wzorze 1, w którym R1 oznacza rodnik fenylowy, bifenylowy, naftylowy lub adamantylowy, z których każdy fenylowy, bifenylowy lub naftylowy jest ewentualnie podstawiony 1-3 podstawnikami, takimi jak Cl, Br, F, J, C1 -talkil, nitro, Ct^alkoksy, hydroksy, CO2H, CO2C1-C4alkil, tetrazol-5-il, CONH3, CN lub CnF2n+1 n oznacza liczbę 1-3; r2 oznacza grupę C2-C9alkilową, C3-C?alkenylową lub (CH2)o-4fenylenową; X oznacza pojedyncze wiązanie lub atom S; R3 oznacza atom H, Cl, Br, F, J lub grupę CF3; Rt oznacza atom H; R5 oznacza grupę tienylo-Y-, furylo-Y-, pirolilo-Y-, imidazolilo-Y- lub pirydylo-Y-, przy czym każda z grup oznaczonych r5 jest ewentualnie podstawiona podstawnikami, takimi jak ć-C4alkil lub C-C4alkoksy; R6 oznacza grupę -Z-COOR8 lub -Z-CONH2; Z oznacza pojedyncze wiązanie, grupę -CH=CH-CH2-0-CH2-, lub -CONHCH2; Y oznacza grupę CrCe-alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym ewentualnie podstawioną przez fenyl; a R8 oznacza atom H, lub ich farmakologicznie dopuszczalne sole, znamienny tym, że związek o wzorze 2, w którym R2, R3, r5 i X mają wyżej podane znaczenie, R1 ma znaczenie podane wyżej dla R1 z tym, że podstawnik przy R1 nie oznacza grupy tetrazo-5-ilowej, OH, lub CO2H, a Rn oznacza grupę COCH3 lub SO2 CH3, poddaje się reakcji z zasadą, korzystnie, taką jak 1,8-diazabicyklo /5.4.0/undecen- po czym I/ w przypadku wytwarzania związków o wzorze 1, w którym Z oznacza grupę -CH2-O-CH2-, redukuje się otrzymany ester o wzorze 1 i następnie poddaje reakcji z chlorowcooctanem CrC6-alkilowym, albo II/ w przypadku wytwarzania związków o wzorze 1, w którym Z oznacza grupę -C/O/NHCH2 hydrolizuje się otrzymany ester o wzorze 1, a następnie poddaje reakcji z odpowiednio podstawionym aminokwasem w obecności środka amidotwórczego, a następnie ewentualnie i/ w przypadku wytwarzania związków o wzorze 1, w którym grupa R1 jest podstawiona grupą hydroksylową, odszczepia się grupy ochronne od związków o wzorze 1, w którym grupa R1 jest podstawiona grupą CrCt-alkoksylową; albo ii/ w przypadku wytwarzania związków o wzorze 1, w którym R1 toT^ns^^j^a grapę podstawioną grupą karboksylową, hydrolizuje się związki o wzorze 1, w którym grupa R ‘jest podstawiona grupa CO2C1-4alkilową; albo iii/ w przypadku wytwarzania związków o wzorze 1, w którym grupa R‘ jest podstawiona grupą tetrazol-5-ilową, traktuje się związki o wzorze 1, w którym grupa R1 jest podstawiona grupą karboksylową, środkiem chlorowcującym, a następnie poddaje konwersji do pierwszorzędowego amidu drogą reakcji z amoniakiem, odwodnieniu za pomocą chlorku oksalilu/dimetyloformamidu i reakcji z azydkiem albo iv) w przypadku wytwarzania związków o wzorze 1, w którym R6 oznacza grupę -Z-COOH, hydrolizuje się związki o wzorze 1, w którym r6 oznacza grupę -Z-COOC1 ^-alkilową; albo v/ w przypadku wytwarzania związków o wzorze 1 w którym r6 oznacza grupę -Z-CONH2 traktuje się związki o wzorze 1, w którym r6 oznacza grupę -Z-COOH, środkiem chlorowcującym, a następnie poddaje reakcji z odpowiednio podstawioną aminą; po czym otrzymane związki ewentualnie przeprowadza się w farmaceutycznie dopuszczalną sól.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związki o wzorze 2, w którym r1 oznacza rodnik fenylowy niepodstawiony albo podstawiony przez jeden do trzech podstawników, takich jak chlor, fluor, grupa trifluorometylowa, nitrowa, metylowa, metoksylowa, hydroksylowa, X oznacza pojedyncze wiązanie, r2 oznacza rodnik C2-C8-alkilowy, r3 oznacza atom wodoru, chloru, fluoru lub grupę trifluorometylową, przy czym wytwarza się związek o wzorze 1, w którym R1 ma znaczenie podane dla R1, X, R2 i r3 mają wyżej podane znaczenie, a R4 oznacza atom wodoru, R5 oznacza grupę tienylometylową, furylometylową, imidazolilometylową lub pirydylometylową, przy czym każda z tych grup jest ewentualnie podstawiona grupą metylową lub metoksylową, a r6 oznacza grupę CO2H, CObCrCS-alkilową lub CONH2.
166 722
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 2, w którym R1 oznacza grupę adamantylometylową lub naftylową ewentualnie podstawioną 1-3 podstawnikami, takimi jak grupa CO2C1-C4alkilowa, tetrazol-5-ylowa, CONH2, CN lub C„F2n+1, n oznacza liczbę 1-3, X oznacza atom S, a R2 i R3 ma znaczenie podane w zastrz. 1, przy czym wytwarza się związek o wzorze 1, w którym R1 ma znaczenie podane wyżej dla R1, r2, r3 i X mają wyżej podane znaczenie, aR5 oznacza grupę pirolilo-Y lub imidazolilo-Y, R6 oznacza grupę -Z-COOH lub -Z-CONH2, w której Z oznacza grupę -CH2-O-CH2 lub -CONHCH2-, Y oznacza grupę alkilową podstawioną grupę fenylową.
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że ester metylowy kwasu 3-acetoksy-3-[2n-butylo-1 - {/4-karbometoksy-fenylo/-metylo} -1 H-imidazol-5-ylo/-2-/2-tienylo/-metylo-pOp ionowego poddaje się działaniu 1,8-diazabicyklo/5.4.0/udecenu-7, otrzymując kwas /E/-3-[2n-butylo-1 - {/-karboksyfenylo/-metylo} -1 H-imidazol-5-ylo/-2-propenowy.
PL90301864A 1989-06-14 1990-06-12 Sposób wytwarzania nowych kwasów imidazoliloalkenokarboksylowych PL PL PL166722B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US36607989A 1989-06-14 1989-06-14
US50641290A 1990-04-06 1990-04-06

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL166722B1 true PL166722B1 (pl) 1995-06-30

Family

ID=27003220

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL90285591A PL165609B1 (pl) 1989-06-14 1990-06-12 Sposób wytwarzania nowych kwasów imidazoliloalkenokarboksylowych PL PL
PL90301864A PL166722B1 (pl) 1989-06-14 1990-06-12 Sposób wytwarzania nowych kwasów imidazoliloalkenokarboksylowych PL PL
PL90301863A PL166669B1 (pl) 1989-06-14 1990-06-12 S p o só b wytw arzania now ych kw asów im idazoliloalkenokarboksylow ych PL PL

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL90285591A PL165609B1 (pl) 1989-06-14 1990-06-12 Sposób wytwarzania nowych kwasów imidazoliloalkenokarboksylowych PL PL

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL90301863A PL166669B1 (pl) 1989-06-14 1990-06-12 S p o só b wytw arzania now ych kw asów im idazoliloalkenokarboksylow ych PL PL

Country Status (26)

Country Link
EP (2) EP0403159B1 (pl)
JP (1) JPH0768223B2 (pl)
KR (1) KR0165837B1 (pl)
CN (2) CN1027504C (pl)
AT (2) ATE190051T1 (pl)
CA (1) CA2018438C (pl)
CY (1) CY2232B1 (pl)
DE (3) DE69034103T2 (pl)
DK (2) DK0403159T3 (pl)
ES (2) ES2142789T3 (pl)
FI (1) FI102610B (pl)
GR (1) GR3033452T3 (pl)
HK (2) HK1012384A1 (pl)
HU (1) HU208537B (pl)
IE (2) IE902140A1 (pl)
IL (1) IL94698A (pl)
LU (1) LU90562I2 (pl)
MA (1) MA21896A1 (pl)
NL (1) NL300006I2 (pl)
NO (1) NO175977C (pl)
NZ (1) NZ233997A (pl)
PH (1) PH27592A (pl)
PL (3) PL165609B1 (pl)
PT (1) PT94377B (pl)
SG (1) SG52330A1 (pl)
ZW (1) ZW9490A1 (pl)

Families Citing this family (96)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5210079A (en) * 1988-01-07 1993-05-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Treatment of chronic renal failure with imidazole angiotensin-II receptor antagonists
US5185351A (en) * 1989-06-14 1993-02-09 Smithkline Beecham Corporation Imidazolyl-alkenoic acids useful as angiotensin II receptor antagonists
US5449682A (en) * 1990-02-13 1995-09-12 Merck & Co., Inc. Angiotensin II antagonists incorporating a substituted benzyl element
DE122010000024I1 (de) * 1990-02-19 2010-07-08 Novartis Ag Acylverbindungen
CA2085584C (en) * 1990-06-22 2003-02-11 David John Carini Treatment of chronic renal failure with imidazole angiotensin-ii receptor antagonists
NZ238688A (en) * 1990-06-28 1992-05-26 Smithkline Beecham Corp Substituted histidines: pharmaceutical compositions, preparation and uses thereof
NZ239161A (en) * 1990-07-31 1994-01-26 Smithkline Beecham Corp Substituted [1h-imidazol-5-yl] alkanoic acid derivatives; medicaments,
GB9027197D0 (en) * 1990-12-14 1991-02-06 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB9027210D0 (en) * 1990-12-14 1991-02-06 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB9027212D0 (en) * 1990-12-14 1991-02-06 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB9027199D0 (en) * 1990-12-14 1991-02-06 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB9027200D0 (en) * 1990-12-14 1991-02-06 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB9027211D0 (en) * 1990-12-14 1991-02-06 Smithkline Beecham Plc Medicaments
US6028091A (en) * 1990-12-14 2000-02-22 Smithkline Beecham Plc Medicament
GB9027201D0 (en) * 1990-12-14 1991-02-06 Smithkline Beecham Plc Medicaments
US5656650A (en) * 1990-12-14 1997-08-12 Smithkline Beecham Corp. Angiotensin II receptor blocking compositions
GB9027198D0 (en) * 1990-12-14 1991-02-06 Smithkline Beecham Plc Medicaments
US6034114A (en) * 1990-12-14 2000-03-07 Smithkline Beecham Plc Medicament
GB9027208D0 (en) * 1990-12-14 1991-02-06 Smithkline Beecham Plc Medicaments
JP3214856B2 (ja) * 1990-12-14 2001-10-02 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション イミダゾリル−アルケン酸
DE10399008I1 (de) * 1990-12-14 2006-06-08 Smithkline Beecham Corp Angiotensin-II-Rezeptor blockierende Zusammensetzungen
GB9027209D0 (en) * 1990-12-14 1991-02-06 Smithkline Beecham Plc Medicaments
US6025380A (en) * 1990-12-14 2000-02-15 Smithkline Beecham Plc Medicament
US5236928A (en) * 1991-03-19 1993-08-17 Merck & Co., Inc. Imidazole derivatives bearing acidic functional groups at the 5-position, their compositions and methods of use as angiotensin II antagonists
EP0505098A1 (en) * 1991-03-19 1992-09-23 Merck & Co. Inc. Imidazole derivatives bearing acidic functional groups as angiotensin II antagonists
US5187179A (en) * 1991-03-22 1993-02-16 Merck & Co., Inc. Angiotensin II antagonists incorporating a substituted imidazo [1,2-b][1,2,4]triazole
US5128327A (en) * 1991-03-25 1992-07-07 Merck & Co., Inc. Angiotensin II antagonists incorporating a nitrogen containing six membered ring heterocycle
US5177074A (en) * 1991-03-26 1993-01-05 Merck & Co., Inc. Angiotensin ii antagonists incorporating a substituted thiophene or furan
US5252574A (en) * 1991-04-26 1993-10-12 Merck & Co., Inc. Angiotensin II antagonists incorporating a substituted thiophene or furan
US5198438A (en) * 1991-05-07 1993-03-30 Merck & Co., Inc. Angiotensin ii antagonists incorporating a substituted thiophene or furan
GB9110532D0 (en) * 1991-05-15 1991-07-03 Smithkline Beecham Corp Chemical compounds
US5447949A (en) * 1991-05-15 1995-09-05 Smithkline Beecham Corporation N-(heteroaryl) imidazolyl-alkenoic acids having angiotension II receptor antagonist activity
GB9110636D0 (en) * 1991-05-16 1991-07-03 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US5175164A (en) * 1991-06-05 1992-12-29 Merck & Co., Inc. Angiotensin ii antagonists incorporating a substituted indole or dihydroindole
DE4132633A1 (de) * 1991-10-01 1993-04-08 Bayer Ag Cyclisch substituierte imidazolyl-propensaeurederivate
DE4132631A1 (de) * 1991-10-01 1993-04-08 Bayer Ag Imidazolyl-propensaeurederivate
DE4132632A1 (de) * 1991-10-01 1993-04-08 Bayer Ag Substituierte imidazolyl-propensaeurederivate
GB9121463D0 (en) * 1991-10-10 1991-11-27 Smithkline Beecham Corp Medicament
US5322950A (en) * 1991-12-05 1994-06-21 Warner-Lambert Company Imidazole with angiotensin II antagonist properties
US5389661A (en) * 1991-12-05 1995-02-14 Warner-Lambert Company Imidazole and 1,2,4-triazole derivatives with angiotensin II antagonist properties
US5308853A (en) * 1991-12-20 1994-05-03 Warner-Lambert Company Substituted-5-methylidene hydantoins with AT1 receptor antagonist properties
US5240953A (en) * 1992-01-30 1993-08-31 Ortho Pharmaceutical Corporation Substituted triazoles as angiotensin ii inhibitors
FR2687674B1 (fr) * 1992-02-07 1995-05-19 Roussel Uclaf Nouveaux derives de la pyridone, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
DE4206042A1 (de) * 1992-02-27 1993-09-02 Bayer Ag Sulfonylbenzyl-substituierte imidazopyridine
DE4206043A1 (de) * 1992-02-27 1993-09-02 Bayer Ag Sulfonylbenzyl-substituierte imidazole
DE4206045A1 (de) * 1992-02-27 1993-09-02 Bayer Ag Sulfonylbenzyl substituierte pyridone
DE4206041A1 (de) * 1992-02-27 1993-09-02 Bayer Ag Sulfonylbenzyl-substituierte imidazolylpropensaeurederivate
US5364869A (en) * 1992-03-09 1994-11-15 Abbott Laboratories Heterocycle-substituted benzyaminopyridine angiotensin II receptor antagonists
FR2689508B1 (fr) * 1992-04-01 1994-06-17 Fournier Ind & Sante Derives de l'imidazole, leur procede de preparation et leur application en therapeutique.
DE4210787A1 (de) * 1992-04-01 1993-10-07 Bayer Ag Cycloalkyl- und Heterocyclyl substituierte Imidazolylpropensäurederivate
DE4212796A1 (de) * 1992-04-16 1993-10-21 Bayer Ag Propenoyl-imidazolderivate
DE4215588A1 (de) * 1992-05-12 1993-11-18 Bayer Ag Biphenylmethyl-substituierte Pyridone
DE4215587A1 (de) * 1992-05-12 1993-11-18 Bayer Ag Sulfonylbenzyl-substituierte Benzo- und Pyridopyridone
DE4319041A1 (de) * 1992-10-23 1994-04-28 Bayer Ag Trisubstituierte Biphenyle
EP0757685B1 (en) * 1994-04-29 2004-07-21 Pfizer Inc. Novel acyclic and cyclic amides as neurotransmitter release enhancers
US20030004202A1 (en) 1997-04-28 2003-01-02 Smithkline Beecham Corporation Endothelin receptor antagonists
JPH10505085A (ja) * 1994-09-02 1998-05-19 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション エンドセリン受容体拮抗薬
DE69624253T2 (de) * 1995-10-06 2003-08-07 Novartis Ag Ati-rezeptorantagonisten zur verhinderung und behandlung des postischemischen nervenversagens und zum schutze ischemischer nieren
JP2000502104A (ja) * 1995-12-21 2000-02-22 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション エンドセリン受容体アンタゴニスト
JP4369994B2 (ja) 1996-02-29 2009-11-25 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト アポトーシスの刺激のためのａｔ▲下１▼レセプターアンタゴニスト
AR011126A1 (es) 1997-02-14 2000-08-02 Smithkline Beecham Corp Procedimiento para preparar eprosartano y compuestos intermediarios.
JP2002520385A (ja) 1998-07-18 2002-07-09 バイエル アクチェンゲゼルシャフト イミドアミド誘導体
US6465502B1 (en) 1998-12-23 2002-10-15 Novartis Ag Additional therapeutic use
TR200200764T2 (tr) 1998-12-23 2002-07-22 Novartis Ag At-1 veya at-2 reseptörlerindeki artışın neden olduğu hastalıkların tedavisi için at-1 reseptör antagonisti veya at-2 reseptör modülatörünün kullanımı
CN101011390A (zh) 1999-01-26 2007-08-08 诺瓦提斯公司 血管紧张素ⅱ受体拮抗剂在治疗急性心肌梗塞中的应用
SE9903028D0 (sv) 1999-08-27 1999-08-27 Astra Ab New use
PE20020617A1 (es) 2000-08-22 2002-08-05 Novartis Ag Composicion que comprende un antagonista del receptor at1 y un potenciador de la secrecion de insulina o un sensibilizante a la insulina
US8168616B1 (en) 2000-11-17 2012-05-01 Novartis Ag Combination comprising a renin inhibitor and an angiotensin receptor inhibitor for hypertension
US7732162B2 (en) 2003-05-05 2010-06-08 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase for treating neurodegenerative diseases
US20060276523A1 (en) * 2003-07-31 2006-12-07 Nicoletta Almirante Nitoroxy derivatives of losartan, valsatan, candesartan, telmisartan, eprosartan and olmesartan as angiotensin-II receptor blockers for the treatment of cardiovascular diseases
GB0327839D0 (en) 2003-12-01 2003-12-31 Novartis Ag Organic compounds
GB0402262D0 (en) 2004-02-02 2004-03-10 Novartis Ag Process for the manufacture of organic compounds
TW200605867A (en) 2004-03-17 2006-02-16 Novartis Ag Use of organic compounds
JP2008515903A (ja) 2004-10-08 2008-05-15 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 拡張機能障害または拡張期心不全の予防または処置のためのレニン阻害剤の使用
MX2007005129A (es) 2004-10-27 2007-09-11 Daiichi Sankyo Co Ltd Compuesto de benceno que tiene 2 o mas sustituyentes.
ZA200905537B (en) 2007-03-01 2010-10-27 Probiodrug Ag New use of glutaminyl cyclase inhibitors
JP5667440B2 (ja) 2007-04-18 2015-02-12 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼ阻害剤としてのチオ尿素誘導体
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
US20100120694A1 (en) 2008-06-04 2010-05-13 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of Guanylate Cyclase Useful for the Treatment of Gastrointestinal Disorders, Inflammation, Cancer and Other Disorders
EP2527360B1 (en) 2007-06-04 2015-10-28 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
RU2453536C2 (ru) * 2007-10-22 2012-06-20 Оркид Рисерч Лабораториз Лимитед Ингибиторы гистондезацетилазы
AR072477A1 (es) * 2008-07-11 2010-09-01 Solvay Pharm Bv Formulacion farmaceutica de eprosartan. uso.
ES2624828T3 (es) 2008-07-16 2017-07-17 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros
WO2011004384A2 (en) 2009-06-05 2011-01-13 Glochem Industries Limited Process for the preparation of eprosartan
US8486940B2 (en) 2009-09-11 2013-07-16 Probiodrug Ag Inhibitors
WO2011107530A2 (en) 2010-03-03 2011-09-09 Probiodrug Ag Novel inhibitors
KR101790806B1 (ko) 2010-03-10 2017-11-20 프로비오드룩 아게 글루타미닐 사이클라제(ｑｃ, ｅｃ 2.3.2.5)의 헤테로사이클릭 억제제
WO2011131748A2 (en) 2010-04-21 2011-10-27 Probiodrug Ag Novel inhibitors
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
ES2570167T3 (es) 2011-03-16 2016-05-17 Probiodrug Ag Derivados de benzimidazol como inhibidores de glutaminil ciclasa
WO2013090196A1 (en) 2011-12-15 2013-06-20 Takeda Pharmaceuticals U.S.A., Inc. Combinations of azilsartan and chlorthalidone for treating hypertension black patients
CN102584628B (zh) * 2011-12-30 2015-04-22 浙江外国语学院 一种n-羧甲基戊脒的合成方法
WO2014151206A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
WO2014151200A2 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
US10011637B2 (en) 2013-06-05 2018-07-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Ultra-pure agonists of guanylate cyclase C, method of making and using same
DK3461819T3 (da) 2017-09-29 2020-08-10 Probiodrug Ag Inhibitorer af glutaminylcyklase

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5671073A (en) * 1979-11-12 1981-06-13 Takeda Chem Ind Ltd Imidazole derivative
JPS5671074A (en) * 1979-11-12 1981-06-13 Takeda Chem Ind Ltd 1,2-disubstituted-4-halogenoimidazole-5-acetic acid derivative
JPS58157768A (ja) * 1982-03-16 1983-09-19 Takeda Chem Ind Ltd ４−クロロ−２−フエニルイミダゾ−ル−５−酢酸誘導体
US4668794A (en) * 1985-05-22 1987-05-26 Sandoz Pharm. Corp. Intermediate imidazole acrolein analogs
CA1334092C (en) * 1986-07-11 1995-01-24 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles
US4835154A (en) * 1987-06-01 1989-05-30 Smithkline Beckman Corporation 1-aralykyl-5-piperazinylmethyl-2-mercaptoimidazoles and 2-alkylthioimidazoles and their use as dopamine-βhydroxylase inhibitors
US4798843A (en) * 1987-07-09 1989-01-17 Smithkline Beckman Corporation 2-mercaproimidazole dopamine-β-hydroxylase inhibitors
CA1338238C (en) * 1988-01-07 1996-04-09 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles and combinations thereof with diuretics and nsaids

Also Published As

Publication number Publication date
NL300006I1 (nl) 2000-07-03
CN1079649A (zh) 1993-12-22
SG52330A1 (en) 1998-09-28
LU90562I2 (fr) 2000-06-05
CA2018438A1 (en) 1990-12-14
DE69034103D1 (de) 2003-10-30
ATE190051T1 (de) 2000-03-15
CN1048038A (zh) 1990-12-26
EP0403159A2 (en) 1990-12-19
PT94377A (pt) 1991-03-20
FI102610B1 (fi) 1999-01-15
NZ233997A (en) 1991-04-26
ATE250587T1 (de) 2003-10-15
NL300006I2 (nl) 2000-10-02
EP0955294B1 (en) 2003-09-24
NO902632D0 (no) 1990-06-13
IE20000297A1 (en) 2000-12-13
DK0403159T3 (da) 2000-08-14
PH27592A (en) 1993-08-31
EP0955294A2 (en) 1999-11-10
HU208537B (en) 1993-11-29
DE69034103T2 (de) 2004-07-15
AU5690190A (en) 1991-01-10
NO175977C (no) 1995-01-11
IE902140L (en) 1990-12-14
DK0955294T3 (da) 2004-02-02
HK1025315A1 (en) 2000-11-10
PL285591A1 (en) 1991-03-25
KR910000658A (ko) 1991-01-29
EP0403159A3 (en) 1991-12-27
ES2142789T3 (es) 2000-05-01
HU903847D0 (en) 1990-11-28
GR3033452T3 (en) 2000-09-29
IE902140A1 (en) 1991-01-02
FI902970A0 (fi) 1990-06-13
DE69033469D1 (de) 2000-04-06
DE69033469T2 (de) 2000-09-07
FI102610B (fi) 1999-01-15
IL94698A0 (en) 1991-04-15
HK1012384A1 (en) 1999-07-30
CY2232B1 (en) 2003-04-18
NO902632L (no) 1990-12-17
EP0403159B1 (en) 2000-03-01
AU633322B2 (en) 1993-01-28
PL166669B1 (pl) 1995-06-30
CA2018438C (en) 2000-08-08
PT94377B (pt) 1997-02-28
JPH0768223B2 (ja) 1995-07-26
IL94698A (en) 1994-07-31
CN1048159C (zh) 2000-01-12
NO175977B (no) 1994-10-03
EP0955294A3 (en) 2000-04-19
PL165609B1 (pl) 1995-01-31
JPH03115278A (ja) 1991-05-16
DE10075018I1 (de) 2000-09-21
ES2207091T3 (es) 2004-05-16
MA21896A1 (fr) 1991-04-01
HUT55011A (en) 1991-04-29
ZW9490A1 (en) 1990-10-31
KR0165837B1 (ko) 1999-02-18
CN1027504C (zh) 1995-01-25
DE10075018I2 (de) 2001-08-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL166722B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych kwasów imidazoliloalkenokarboksylowych PL PL
US5185351A (en) Imidazolyl-alkenoic acids useful as angiotensin II receptor antagonists
EP0425211B1 (en) Substituted 5-((tetrazolyl)alkenyl)-imidazoles
US5312828A (en) Substituted imidazoles having angiotensin II receptor blocking activity
US5565480A (en) Substituted histidines
NZ233996A (en) Imidazolyl-alkenoic acid compounds and pharmaceutical compositions
EP0427463B1 (en) Substituted N-(imidazolyl)alkyl alanine derivatives
EP0563238B1 (en) Imidazolyl-alkenoic acids
US5929249A (en) Substituted imidazolyl-alkyethio-aldanoic acids
EP0559755A1 (en) Substituted 5-aryl imidazoles
US5248689A (en) Substituted N-(imidazolyl)alkyl alanine derivatives
US5418250A (en) Imidazolyl-alkenoic acids useful as angiotensin II receptor antagonists
US5177096A (en) Substituted 5-((tetrazolyl)alkenyl)imidazoles and pharmaceutical methods of use thereof
US5728842A (en) Substituted imidazolyl-alkylthio-alkanoic acids