JP3214856B2 - イミダゾリル−アルケン酸 - Google Patents
イミダゾリル−アルケン酸Info
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、アンジオテンシンII受容体拮抗薬であり、
アンジオテンシンIIによって誘発されたかまたは悪化し
た高血圧症の制御に有用であり、うっ血性心不全、腎不
全、および緑内障の治療に有用である、新規イミダゾリ
ル−アルケン酸に関する。また本発明は、該化合物を含
有する医薬組成物、並びにアンジオテンシンIIの拮抗
薬、うっ血性心不全、腎不全および緑内障の治療剤とし
ての該化合物の使用方法にも関する。
アンジオテンシンIIによって誘発されたかまたは悪化し
た高血圧症の制御に有用であり、うっ血性心不全、腎不
全、および緑内障の治療に有用である、新規イミダゾリ
ル−アルケン酸に関する。また本発明は、該化合物を含
有する医薬組成物、並びにアンジオテンシンIIの拮抗
薬、うっ血性心不全、腎不全および緑内障の治療剤とし
ての該化合物の使用方法にも関する。
発明の背景 アンジオテンシンとして既知である血圧上昇ペプチド
ホルモン類は、血圧上昇作用の原因であり、ヒトの高血
圧症の病因である。レニン−アンジオテンシン系の不適
当な活性は、本能性高血圧症、うっ血性心不全および同
様の腎疾患の重要因子であると考えられる。動脈および
小動脈への直接的な作用以外に、アンジオテンシンII
（A II）は、最も効果の高い内因性の欠陥収縮薬の一つ
であり、副腎皮質からのアルドステロンの分泌を刺激す
る。従って、レニン−アンジオテンシン系は、腎臓のナ
トリウム代謝の抑制に関与する為、心臓血管のホメオス
タシスにおいて重要な役割を果たしている。
ホルモン類は、血圧上昇作用の原因であり、ヒトの高血
圧症の病因である。レニン−アンジオテンシン系の不適
当な活性は、本能性高血圧症、うっ血性心不全および同
様の腎疾患の重要因子であると考えられる。動脈および
小動脈への直接的な作用以外に、アンジオテンシンII
（A II）は、最も効果の高い内因性の欠陥収縮薬の一つ
であり、副腎皮質からのアルドステロンの分泌を刺激す
る。従って、レニン−アンジオテンシン系は、腎臓のナ
トリウム代謝の抑制に関与する為、心臓血管のホメオス
タシスにおいて重要な役割を果たしている。
カプトプリル等の転換酵素阻害剤によるレニン−アン
ジオテンシン系の妨害は、高血圧症およびうっ血性心不
全の治療に臨床的に有効である［アプラムズ（Abram
s）、ダブリュー・ビー（W.B.）らによる、（1984）、
フェデレーション・プロシーディグ（Federation Pro
c.）、43、1314頁］。レニン−アンジオテンシン系阻害
の最も直接的な手段は、受容体におけるA IIの作用をブ
ロックすることである。明らかな証拠は、A IIが腎臓の
血管収縮およびナトリウムの貯留の一因でもあり、心不
全、肝硬変および妊娠合併症等の多数の疾患の特徴であ
ることを示唆している［ホーレンバーク（Hollenber
g）、エヌ・ケー（N.K.）、（1984）、ジャーナル・オ
ブ・カーディオヴァスキュラー・ファーマコロジー（J.
Cardiovas.Pharmacol.）６、S176］。更に、最近の動物
研究により、レニン−アンジオテンシン系の阻害は、慢
性腎不全の進行の休止または遅化に有効であることが示
唆されている［アンダーソン（Anderson）、エス（S.）
らによる、（1985）、ジャーナル・オブ・クリニカル・
インベスティケーション（J.Clin.Invest.）、76、612
頁］。また、最近の特許出願（南アフリカ特許出願87/0
1653号）は、A II拮抗薬が、哺乳動物の、上昇した眼圧
の降下剤および制御剤として、特に緑内障に有効である
と、特許請求している。
ジオテンシン系の妨害は、高血圧症およびうっ血性心不
全の治療に臨床的に有効である［アプラムズ（Abram
s）、ダブリュー・ビー（W.B.）らによる、（1984）、
フェデレーション・プロシーディグ（Federation Pro
c.）、43、1314頁］。レニン−アンジオテンシン系阻害
の最も直接的な手段は、受容体におけるA IIの作用をブ
ロックすることである。明らかな証拠は、A IIが腎臓の
血管収縮およびナトリウムの貯留の一因でもあり、心不
全、肝硬変および妊娠合併症等の多数の疾患の特徴であ
ることを示唆している［ホーレンバーク（Hollenber
g）、エヌ・ケー（N.K.）、（1984）、ジャーナル・オ
ブ・カーディオヴァスキュラー・ファーマコロジー（J.
Cardiovas.Pharmacol.）６、S176］。更に、最近の動物
研究により、レニン−アンジオテンシン系の阻害は、慢
性腎不全の進行の休止または遅化に有効であることが示
唆されている［アンダーソン（Anderson）、エス（S.）
らによる、（1985）、ジャーナル・オブ・クリニカル・
インベスティケーション（J.Clin.Invest.）、76、612
頁］。また、最近の特許出願（南アフリカ特許出願87/0
1653号）は、A II拮抗薬が、哺乳動物の、上昇した眼圧
の降下剤および制御剤として、特に緑内障に有効である
と、特許請求している。
本発明の化合物は、ホルモンA IIの作用を阻害し、ブ
ロックし、かつ拮抗し、従ってアンジオテンシンによっ
て誘発された高血圧症、うっ血性心不全、腎不全および
A IIの作用による他の疾患の制御および緩和に有用であ
る。本発明の化合物を哺乳動物に投与した場合、A IIに
よって上昇した血圧は降下し、A IIが媒介する他の徴候
を最小にし制御する。本発明の化合物は、利尿作用を示
すことも予期される。
ロックし、かつ拮抗し、従ってアンジオテンシンによっ
て誘発された高血圧症、うっ血性心不全、腎不全および
A IIの作用による他の疾患の制御および緩和に有用であ
る。本発明の化合物を哺乳動物に投与した場合、A IIに
よって上昇した血圧は降下し、A IIが媒介する他の徴候
を最小にし制御する。本発明の化合物は、利尿作用を示
すことも予期される。
A IIの作用をブロックし阻害する重要性の認識によ
り、A IIの拮抗薬を合成しようとする他の試みがなされ
た。以下の参照は、イミダゾール誘導体を開示するもの
であり、イミダゾール誘導体はA IIをブロックする活性
があり、降圧剤として有用であると記載されている。
り、A IIの拮抗薬を合成しようとする他の試みがなされ
た。以下の参照は、イミダゾール誘導体を開示するもの
であり、イミダゾール誘導体はA IIをブロックする活性
があり、降圧剤として有用であると記載されている。
フルカワ（Furukawa）らによる、米国特許第4340598
号は、イミダゾール−５−イル酢酸およびイミダゾール
−５−イル−プロパン酸を開示している。この開示は特
に、１−ベンジル−２−ｎ−ブチル−５−クロロイミダ
ール−４−酢酸および１−ベンジル−２−フェニル−５
−クロロイミダール−４−プロパン酸を包含している。
号は、イミダゾール−５−イル酢酸およびイミダゾール
−５−イル−プロパン酸を開示している。この開示は特
に、１−ベンジル−２−ｎ−ブチル−５−クロロイミダ
ール−４−酢酸および１−ベンジル−２−フェニル−５
−クロロイミダール−４−プロパン酸を包含している。
フルカワらによる、米国特許第4355040号は、置換イ
ミダール−５−酢酸誘導体を開示している。特に開示さ
れた化合物は、１−（２−クロロベンジル）−２−ｎ−
ブチル−４−クロロイミダゾール−５−酢酸である。
ミダール−５−酢酸誘導体を開示している。特に開示さ
れた化合物は、１−（２−クロロベンジル）−２−ｎ−
ブチル−４−クロロイミダゾール−５−酢酸である。
カリニ（Carini）らは、欧州特許第253310号におい
て、特定のイミダゾリルプロパン酸を開示している。そ
の例には、エチル−３−［１−（４−ニトロベンジル）
−２−ブチル−４−クロロイミダゾール−５−イル］プ
ロペン酸およびエチル−３−［２−ブチル−４−クロロ
−１−（４−アミノベンジル）イミダゾール−５−イ
ル］プロペン酸を包含する。
て、特定のイミダゾリルプロパン酸を開示している。そ
の例には、エチル−３−［１−（４−ニトロベンジル）
−２−ブチル−４−クロロイミダゾール−５−イル］プ
ロペン酸およびエチル−３−［２−ブチル−４−クロロ
−１−（４−アミノベンジル）イミダゾール−５−イ
ル］プロペン酸を包含する。
ウェアリング（Wareing）もまた、PCT/欧州特許86/00
297号において、特定のイミダゾリルプロパン酸を中間
体として開示している。62ページの式（CX）はエチル−
３−［１（−４−フルオロフェニル）−４−イソプロピ
ル−２−フェニル−1H−イミダゾール−５−イル］−２
−プロペン酸である。
297号において、特定のイミダゾリルプロパン酸を中間
体として開示している。62ページの式（CX）はエチル−
３−［１（−４−フルオロフェニル）−４−イソプロピ
ル−２−フェニル−1H−イミダゾール−５−イル］−２
−プロペン酸である。
本発明の記載 本発明の化合物は、アンジオテンシンII受容体のブロ
ッカーであり、次式（Ｉ）、 ［式中、R1は、アダマンチルメチル、フェニル、ビフェ
ニル、またはナフチルであって、それぞれアリール基は
未置換であるかまたはCl、Br、Ｆ、Ｉ、C1−C6アルキ
ル、ニトロ、Ａ−CO2R7、テトラゾール−５−イル、C1
−C6アルコキシ、ヒドロキシ、SC1−C6アルキル、SO2NH
R7、NHSO2R7、SO3H、CONR7R7、CN、SO2C1−C6アルキ
ル、NHSO2R7、PO（OR7）２、NR7R7、NR7COH、NR7COC1−
C6アルキル、NR7CON（R7）２、NR7COW、W,SO2Wから選択
される１ないし３個の置換基により置換されており； ｍは０または２ないし４であり； R2はC2−C10アルキル、C3−C10アルケニル、C3−C10
アルキニル、C3−C6シクロアルキル、あるいは未置換ま
たはC1−C6アルキル、ニトロ、Cl、Br、Ｆ、Ｉ、ヒドロ
キシ、C1−C6アルコキシ、NR7R7、CO2R7、CN、CONR
7R7、Ｗ、テトラゾール−５−イル、NR7COC1−C6アルキ
ル、NR7COW、SC1−C6アルキル、SO2W、またはSO2C1−C6
アルキルから選択される１ないし３個の置換基により置
換された（CH2）0-8フェニルであり； Ｘは単結合、Ｓ、NR5、またはＯであり； R3は水素、Cl、Br、Ｆ、Ｉ、CHO、ヒドロキシメチ
ル、COOR7、CONR7R7、NO2、W,CN、NR7R7、またはフェニ
ルであり； R4およびR5は別個に水素、C1−C6アルキル、あるいは
アリール基が未置換あるいはCl、Br、Ｆ、Ｉ、C1−C6ア
ルコキシ、ヒドロキシ、CO2R7、CN、NO2、テトラゾール
−５−イル、SO3H、CF3、CONR7R7、SO2NHR7、C1−C6ア
ルキル、またはNR7、R7から選択される１ないし３個の
置換基により置換されているフェニル−Ｙ−、ナフチル
−Ｙ−あるいはビフェニル−Ｙ−であるか、もしくは未
置換あるいはC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、Cl、
Br、Ｆ、Ｉ、NR7R7、CO2R7、SO2NHR7、SO3H、またはCON
R7R7、OH、NO2、Ｗ、SO2W、SC1−C6アルキル、SO2C1−C
6アルキル、NR7COH、NR7COW、またはNR7COC1−C6アルキ
ルにより置換されたメチレンジオキシ、フェノキシまた
はフェニル、チエニル−Ｙ−、フリル−Ｙ−、ピラゾリ
ル−Ｙ−、イミダゾリル−Ｙ−、ピロリル−Ｙ−、トリ
アゾリル−Ｙ−、オキサゾリル−Ｙ−、イソオキサゾリ
ル−Ｙ−、チアゾリル−Ｙ−、ピリジル−Ｙ−またはテ
トラゾリル−Ｙ−により置換されているフェニル−Ｙ
−、ナフチル−Ｙ−またはビフェニル−Ｙ−であるが、
ただしR4およびR5がともに水素からは選択されないもの
とし； Ｙは単結合、Ｏ、Ｓ、もしくは直鎖または分枝の、あ
るいは所望により個々のアリール基が未置換またはハロ
ゲン、NO2、CF3、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、
CNまたはCO2R7により置換されているフェニルまたはベ
ンジルにより置換されているC1−C6アルキルであり； R6は−Ｚ−COOR8または−Ｚ−CONR7R7であり； Ｚは単結合、ビニル、−CH2−Ｏ−CH2−、所望により
C1−C6アルキル、１または２個のベンジル基、チエニル
メチル、またはフリルメチルにより置換されているメチ
レン基、あるいはR9がＨ、C1−C6アルキル、フェニル、
ベンジル、チエニルメチルまたはフリルメチルである−
Ｃ（Ｏ）NHCHR9; Ｗはｎが１ないし３であるCnF2n+2であり； Ａは−（CH2）ｍ−、−CH＝CH−、−Ｏ（CH2）ｎ−ま
たは−Ｓ（CH2）ｎであり； R7はそれぞれ別個に水素、C1−C6アルキル、またはｍ
が０ないし４である（CH2）ｍフェニルであり； R8は水素、C1−C6アルキルまたは２−ジ（C1−C6アル
キル）−アミノ−２−オキソエチルを意味する］ で示される化合物もしくはその医薬上許容される塩であ
る。
ッカーであり、次式（Ｉ）、 ［式中、R1は、アダマンチルメチル、フェニル、ビフェ
ニル、またはナフチルであって、それぞれアリール基は
未置換であるかまたはCl、Br、Ｆ、Ｉ、C1−C6アルキ
ル、ニトロ、Ａ−CO2R7、テトラゾール−５−イル、C1
−C6アルコキシ、ヒドロキシ、SC1−C6アルキル、SO2NH
R7、NHSO2R7、SO3H、CONR7R7、CN、SO2C1−C6アルキ
ル、NHSO2R7、PO（OR7）２、NR7R7、NR7COH、NR7COC1−
C6アルキル、NR7CON（R7）２、NR7COW、W,SO2Wから選択
される１ないし３個の置換基により置換されており； ｍは０または２ないし４であり； R2はC2−C10アルキル、C3−C10アルケニル、C3−C10
アルキニル、C3−C6シクロアルキル、あるいは未置換ま
たはC1−C6アルキル、ニトロ、Cl、Br、Ｆ、Ｉ、ヒドロ
キシ、C1−C6アルコキシ、NR7R7、CO2R7、CN、CONR
7R7、Ｗ、テトラゾール−５−イル、NR7COC1−C6アルキ
ル、NR7COW、SC1−C6アルキル、SO2W、またはSO2C1−C6
アルキルから選択される１ないし３個の置換基により置
換された（CH2）0-8フェニルであり； Ｘは単結合、Ｓ、NR5、またはＯであり； R3は水素、Cl、Br、Ｆ、Ｉ、CHO、ヒドロキシメチ
ル、COOR7、CONR7R7、NO2、W,CN、NR7R7、またはフェニ
ルであり； R4およびR5は別個に水素、C1−C6アルキル、あるいは
アリール基が未置換あるいはCl、Br、Ｆ、Ｉ、C1−C6ア
ルコキシ、ヒドロキシ、CO2R7、CN、NO2、テトラゾール
−５−イル、SO3H、CF3、CONR7R7、SO2NHR7、C1−C6ア
ルキル、またはNR7、R7から選択される１ないし３個の
置換基により置換されているフェニル−Ｙ−、ナフチル
−Ｙ−あるいはビフェニル−Ｙ−であるか、もしくは未
置換あるいはC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、Cl、
Br、Ｆ、Ｉ、NR7R7、CO2R7、SO2NHR7、SO3H、またはCON
R7R7、OH、NO2、Ｗ、SO2W、SC1−C6アルキル、SO2C1−C
6アルキル、NR7COH、NR7COW、またはNR7COC1−C6アルキ
ルにより置換されたメチレンジオキシ、フェノキシまた
はフェニル、チエニル−Ｙ−、フリル−Ｙ−、ピラゾリ
ル−Ｙ−、イミダゾリル−Ｙ−、ピロリル−Ｙ−、トリ
アゾリル−Ｙ−、オキサゾリル−Ｙ−、イソオキサゾリ
ル−Ｙ−、チアゾリル−Ｙ−、ピリジル−Ｙ−またはテ
トラゾリル−Ｙ−により置換されているフェニル−Ｙ
−、ナフチル−Ｙ−またはビフェニル−Ｙ−であるが、
ただしR4およびR5がともに水素からは選択されないもの
とし； Ｙは単結合、Ｏ、Ｓ、もしくは直鎖または分枝の、あ
るいは所望により個々のアリール基が未置換またはハロ
ゲン、NO2、CF3、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、
CNまたはCO2R7により置換されているフェニルまたはベ
ンジルにより置換されているC1−C6アルキルであり； R6は−Ｚ−COOR8または−Ｚ−CONR7R7であり； Ｚは単結合、ビニル、−CH2−Ｏ−CH2−、所望により
C1−C6アルキル、１または２個のベンジル基、チエニル
メチル、またはフリルメチルにより置換されているメチ
レン基、あるいはR9がＨ、C1−C6アルキル、フェニル、
ベンジル、チエニルメチルまたはフリルメチルである−
Ｃ（Ｏ）NHCHR9; Ｗはｎが１ないし３であるCnF2n+2であり； Ａは−（CH2）ｍ−、−CH＝CH−、−Ｏ（CH2）ｎ−ま
たは−Ｓ（CH2）ｎであり； R7はそれぞれ別個に水素、C1−C6アルキル、またはｍ
が０ないし４である（CH2）ｍフェニルであり； R8は水素、C1−C6アルキルまたは２−ジ（C1−C6アル
キル）−アミノ−２−オキソエチルを意味する］ で示される化合物もしくはその医薬上許容される塩であ
る。
好ましくは、R4またはR5の１つが水素またはC1−C6ア
ルキルとする。
ルキルとする。
本発明の好ましい化合物は以下の場合に式（Ｉ） ［式中R1が未置換または塩素、フッ素、トリフルオロメ
チル、ニトロ、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、スルフ
ァミル、カルボキシ、カルボC1−C6アルコキシ、カルバ
モイル、シアノ、またはテトラゾール−５−イルから選
択される１ないし３個の置換基により置換されており； ｍは０または２であり； Ｘは単結合またはＳであり； R2はC2−C8アルキルであり； R3は水素、塩素、フッ素、またはトリフルオロメチル
であり； R4は水素またはC1−C6アルキルであり； R5はチエニルメチル、フリルメチル、イミダゾリルメ
チル、またはピリジルメチルであり、それらのそれぞれ
が所望によりCl、Br、Ｆ、NO2、OCH3、OH、CF3、NR
7R7、またはメチレンジオキシから選択される１ないし
３個の置換基により置換されているベンジルであり； R6はCOOH、COOC1-2アルキル、またはCONH2であり； R7はそれぞれ別個にＨまたはCH3を意味する］ で示される化合物あるいはその医薬上許容される塩であ
る。
チル、ニトロ、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、スルフ
ァミル、カルボキシ、カルボC1−C6アルコキシ、カルバ
モイル、シアノ、またはテトラゾール−５−イルから選
択される１ないし３個の置換基により置換されており； ｍは０または２であり； Ｘは単結合またはＳであり； R2はC2−C8アルキルであり； R3は水素、塩素、フッ素、またはトリフルオロメチル
であり； R4は水素またはC1−C6アルキルであり； R5はチエニルメチル、フリルメチル、イミダゾリルメ
チル、またはピリジルメチルであり、それらのそれぞれ
が所望によりCl、Br、Ｆ、NO2、OCH3、OH、CF3、NR
7R7、またはメチレンジオキシから選択される１ないし
３個の置換基により置換されているベンジルであり； R6はCOOH、COOC1-2アルキル、またはCONH2であり； R7はそれぞれ別個にＨまたはCH3を意味する］ で示される化合物あるいはその医薬上許容される塩であ
る。
Ｅ異性体（カルボキシおよびイミダゾールのトランス
体の立体異性体）は一般的により活性があり、したがっ
て、Ｚ異性体（シス体）よりも好ましい。
体の立体異性体）は一般的により活性があり、したがっ
て、Ｚ異性体（シス体）よりも好ましい。
本明細書中で使用される用語、アルキル、アルケニ
ル、アルコキシおよびアルキニルは、分枝または非分枝
状であって、その鎖長はその語の前の記述によって限定
される炭素鎖を意味する。
ル、アルコキシおよびアルキニルは、分枝または非分枝
状であって、その鎖長はその語の前の記述によって限定
される炭素鎖を意味する。
本発明の特別な化合物は、以下のものを包含するが、
これらに限定するものではない。（Ｅ）−３−［２−ｎ
−ブチル−１−｛４−カルボキシフェニル｝−1H−イミ
ダゾ−５−イル］−２−（２−チエニル）メチル−２−
プロペン酸および（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−
｛（４−カルボキシフェニル）エチル｝−1H−イミダゾ
−５−イル］−２−（２−チエニル）メチル−２−プロ
ペン酸、または医薬的に許容されるそれらの塩である。
これらに限定するものではない。（Ｅ）−３−［２−ｎ
−ブチル−１−｛４−カルボキシフェニル｝−1H−イミ
ダゾ−５−イル］−２−（２−チエニル）メチル−２−
プロペン酸および（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−
｛（４−カルボキシフェニル）エチル｝−1H−イミダゾ
−５−イル］−２−（２−チエニル）メチル−２−プロ
ペン酸、または医薬的に許容されるそれらの塩である。
また本発明は、製薬担体および有効量の式（Ｉ）の化
合物から成る医薬組成物にも関する。
合物から成る医薬組成物にも関する。
また本発明は式（Ｉ）の化合物の有効量を、それを必
要とする対照への投与からなる、アンジオテンシンII受
容体を拮抗する方法を包含する。抗高血圧作用を形成す
る方法、並びにこれらの化合物の投与によるうっ血性心
不全、緑内障、および腎不全の治療方法も本発明は包含
する。
要とする対照への投与からなる、アンジオテンシンII受
容体を拮抗する方法を包含する。抗高血圧作用を形成す
る方法、並びにこれらの化合物の投与によるうっ血性心
不全、緑内障、および腎不全の治療方法も本発明は包含
する。
本発明の化合物の調製方法を、本発明に記載し、実施
例によって説明する。試薬、イミダゾールの保護基およ
び官能基並びに分子上の他のフラグメントは、設定した
化学的な成分置換と両立する必要がある。合成の工程
は、イミダゾールの官能基および保護基並びに分子上の
他の部分と適合可能である必要がある。
例によって説明する。試薬、イミダゾールの保護基およ
び官能基並びに分子上の他のフラグメントは、設定した
化学的な成分置換と両立する必要がある。合成の工程
は、イミダゾールの官能基および保護基並びに分子上の
他の部分と適合可能である必要がある。
出発物質である２−R2X−イミダゾールは、従来技術
［ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（J.
Org.Chem.）45:4038、1980］より既知であり、または既
知の方法によって合成される。例えばイミダゾールとト
リエチルオルトホルメートおよびｐ−トルエンスルホン
酸との反応によって、１−ジエトキシオルトアミドイミ
ダゾールを得、次いでｎ−ブチルリチウムによって処理
してオルトアミドの２−リチウム誘導体を得、テトラヒ
ドロフラン（THF）等の適当な溶媒中でヨウ化ｎ−ブチ
ルによってアルキル化し、２−ｎ−ブチルイミダゾール
にする。
［ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（J.
Org.Chem.）45:4038、1980］より既知であり、または既
知の方法によって合成される。例えばイミダゾールとト
リエチルオルトホルメートおよびｐ−トルエンスルホン
酸との反応によって、１−ジエトキシオルトアミドイミ
ダゾールを得、次いでｎ−ブチルリチウムによって処理
してオルトアミドの２−リチウム誘導体を得、テトラヒ
ドロフラン（THF）等の適当な溶媒中でヨウ化ｎ−ブチ
ルによってアルキル化し、２−ｎ−ブチルイミダゾール
にする。
以下の方法は、特に式中、R1が２−クロロフェニルま
たは４−カルボキシフェニルであり、R2がｎ−ブチルま
たはｎ−プロピルであり、Ｘが単結合またはＳであり、
R3が水素、塩素またはCF3であり、R4が水素であり、R5
が式（Ｉ）で示され、R6がCOOR8であり、R8が水素、メ
チルまたはエチルである式（Ｉ）の化合物の調製に有効
である。
たは４−カルボキシフェニルであり、R2がｎ−ブチルま
たはｎ−プロピルであり、Ｘが単結合またはＳであり、
R3が水素、塩素またはCF3であり、R4が水素であり、R5
が式（Ｉ）で示され、R6がCOOR8であり、R8が水素、メ
チルまたはエチルである式（Ｉ）の化合物の調製に有効
である。
反応温度25℃ないし100℃、好ましくは50℃におい
て、ジメチルホルムアミド（DMF）のごとき適切な溶媒
の存在下にて、アルキル化ナトリウム、炭酸カリウム、
炭酸ナトリウム、金属水素化物、好ましくは水素化ナト
リウムのごとき適切な酸受容体の存在下、既知の方法、
例えばハロゲン化R1−CH2、メシレートまたは酢酸と臭
化２−クロロベンジルを反応させることにより、１−R1
（CH2）ｍ基を２−R2X−イミダゾール上に取り込ませ
る。得られた１−R1（CH2）ｍ−２−R2Xイミダゾール
を、例えば酢酸中、酢酸ナトリウムの存在下、ホルムア
ミドと反応させることにより、５位においてヒドロキシ
メチル化させ、１−R1（CH2）ｍ−２−R2−５−ヒドロ
キシメチルイミダゾール中間体を生成させる。
て、ジメチルホルムアミド（DMF）のごとき適切な溶媒
の存在下にて、アルキル化ナトリウム、炭酸カリウム、
炭酸ナトリウム、金属水素化物、好ましくは水素化ナト
リウムのごとき適切な酸受容体の存在下、既知の方法、
例えばハロゲン化R1−CH2、メシレートまたは酢酸と臭
化２−クロロベンジルを反応させることにより、１−R1
（CH2）ｍ基を２−R2X−イミダゾール上に取り込ませ
る。得られた１−R1（CH2）ｍ−２−R2Xイミダゾール
を、例えば酢酸中、酢酸ナトリウムの存在下、ホルムア
ミドと反応させることにより、５位においてヒドロキシ
メチル化させ、１−R1（CH2）ｍ−２−R2−５−ヒドロ
キシメチルイミダゾール中間体を生成させる。
別法として、１−R1（CH2）ｍ−２−R2−５−ヒドロ
キシメチルイミダゾール中間体を、バレルアミジンメチ
ルエーテルのごときイミドエーテル、R2−Ｃ（＝NH）−
Ｏ−アルキルとジヒドロキシアセトンを減圧下、液体ア
ンモニア中で反応させ、２−R5−５−ヒドロキシメチル
イミダゾールを生成させる。この中間体は無水酢酸と反
応し、１−アセチル−５−アセトキシメチル−２−R2−
イミダゾールを生じる。該ジアセテート中間体を、例え
ば２−クロロベンジルトリフレートを用いてＮ−アルキ
ル化し、生じた１−R1（CH2）ｍ−２−R2−５−アセト
キシ−メチルイミダゾールを、10％水酸化ナトリウム溶
液のごとき水性の塩基で処理し、１−R1（CH2）ｍ−２
−R2−５−ヒドロキシメチル−イミダゾール中間体を得
る。
キシメチルイミダゾール中間体を、バレルアミジンメチ
ルエーテルのごときイミドエーテル、R2−Ｃ（＝NH）−
Ｏ−アルキルとジヒドロキシアセトンを減圧下、液体ア
ンモニア中で反応させ、２−R5−５−ヒドロキシメチル
イミダゾールを生成させる。この中間体は無水酢酸と反
応し、１−アセチル−５−アセトキシメチル−２−R2−
イミダゾールを生じる。該ジアセテート中間体を、例え
ば２−クロロベンジルトリフレートを用いてＮ−アルキ
ル化し、生じた１−R1（CH2）ｍ−２−R2−５−アセト
キシ−メチルイミダゾールを、10％水酸化ナトリウム溶
液のごとき水性の塩基で処理し、１−R1（CH2）ｍ−２
−R2−５−ヒドロキシメチル−イミダゾール中間体を得
る。
別法として、以下の方法により２−R1S−イミダゾー
ル化合物の調製する。ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−
C6アルコキシ、CN、NO2、CF3、CO2C1−C6アルキル、SC1
−C6アルキルまたはSO2C1−C6アルコキシから選択され
る１ないし３個の置換基で置換されたベンジルアミン
を、ジメチルホルムアミドのごとき適切な溶媒中、トリ
エチルアミンのごとき塩基の存在下、例えばメチルクロ
ロ酢酸のごときC1−C6アルキルクロロ酢酸と反応させ
る。生じたアルキルアミノアルキルエステルを、キシレ
ンのごとき適切な溶媒の存在下、ギ酸によりＮ−結合さ
せ、次いで、α−炭素をアミノおよびエステル基に対し
てＣ−結合させる。不活性溶媒、例えばC1-4アルキルア
ルコール中における酸性チオシアネートによる該中間体
の反応は、１−RCH2−２−メルカプト−５−アルカン酸
エステルイミダゾール化合物を生じる。酢酸エチルのご
とき適当な溶媒中、炭酸ナトリウムのごとき適当な塩基
の存在下、R10がC2-10アルキル、C3-10アルケニル、C3
−C10アルキニル、C3−C6シクロアルキル、または所望
により置換された（CH2）0-8フェニル、好ましくは臭化
プロピルであるハロゲン化されたR10化合物とエステル
イミダゾールの遊離のチオ基が反応する。テトラヒドロ
フランのごとき適当な溶媒の存在下、反応温度−78℃〜
25℃、好ましくは−10℃以下において、適当な溶媒、好
ましくは水素化ジイソブチルアルミニウムにより、エス
テルをヒドロキシメチルイミダゾール中間体にまで還元
する。
ル化合物の調製する。ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−
C6アルコキシ、CN、NO2、CF3、CO2C1−C6アルキル、SC1
−C6アルキルまたはSO2C1−C6アルコキシから選択され
る１ないし３個の置換基で置換されたベンジルアミン
を、ジメチルホルムアミドのごとき適切な溶媒中、トリ
エチルアミンのごとき塩基の存在下、例えばメチルクロ
ロ酢酸のごときC1−C6アルキルクロロ酢酸と反応させ
る。生じたアルキルアミノアルキルエステルを、キシレ
ンのごとき適切な溶媒の存在下、ギ酸によりＮ−結合さ
せ、次いで、α−炭素をアミノおよびエステル基に対し
てＣ−結合させる。不活性溶媒、例えばC1-4アルキルア
ルコール中における酸性チオシアネートによる該中間体
の反応は、１−RCH2−２−メルカプト−５−アルカン酸
エステルイミダゾール化合物を生じる。酢酸エチルのご
とき適当な溶媒中、炭酸ナトリウムのごとき適当な塩基
の存在下、R10がC2-10アルキル、C3-10アルケニル、C3
−C10アルキニル、C3−C6シクロアルキル、または所望
により置換された（CH2）0-8フェニル、好ましくは臭化
プロピルであるハロゲン化されたR10化合物とエステル
イミダゾールの遊離のチオ基が反応する。テトラヒドロ
フランのごとき適当な溶媒の存在下、反応温度−78℃〜
25℃、好ましくは−10℃以下において、適当な溶媒、好
ましくは水素化ジイソブチルアルミニウムにより、エス
テルをヒドロキシメチルイミダゾール中間体にまで還元
する。
ベンゼンまたはトルエン、あるいは好ましくは塩化メ
チレンのごとき適切な溶媒中、反応温度25℃〜140℃、
好ましくは25℃において、テトラヒドロフラン中無水ク
ロム酸シリカゲル、好ましくは二酸化マンガンのごとき
適当な試薬で処理することにより、上述のごとく調製さ
れた中間体のヒドロキシメチル基をアルデヒドにまで酸
化する。１−R1（CH2）ｍ−２−R2X−イミダゾール−５
−カルボキシアルデヒドを、表Ｉ（実施例２〜５）に示
した適当なホスホネート反応させる。ホスホネートは、
例えば、適当な溶媒、好ましくはグリム中、水素化ナト
リウムのごとき適当な塩基の存在下、反応温度25℃〜11
0℃、好ましくは55℃において、ホスホノ酢酸トリメチ
ルからのアルキル化により調製され、例えば表Ｉに示し
たホスホネート類を生じる。エタノール、メタノール、
エーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、または好
ましくはグリムのごとき適当な溶媒中、金属アルコキシ
ド、水素化リチウムまたは好ましくは水素化ナトリウム
のごとき適当な塩基の存在下、反応温度10℃〜50℃、好
ましくは25℃において、ホスホネートとイミダゾール−
５−カルボキシアルデヒドとの反応を行い、例え（Ｅ）
および（Ｚ）の１−R1（CH2）ｍ−２−R2X−５−CH＝Ｃ
（R5）−（COOアルキル）イミダゾールを生じる。適当
な溶媒、好ましくは酢酸エチル中ヘキサンの混合物中、
シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、これらの異
性体を容易に分離できる。例えば水性ルコールまたはグ
リムのごとき適当な溶媒系において、水酸化カリウム、
水酸化リチウム、または水酸化ナトリウムのごとき塩基
を用いて、エステルを酸にまで加水分解する。NOEプロ
トコールによるNMRによってのみならず、一般的にトラ
ンス（Ｅ）異性体の酸はより活性が高い異性体であると
いう理由で、生物学的活性によっても、酸のシスおよび
トランス構造は容易に決定される。
チレンのごとき適切な溶媒中、反応温度25℃〜140℃、
好ましくは25℃において、テトラヒドロフラン中無水ク
ロム酸シリカゲル、好ましくは二酸化マンガンのごとき
適当な試薬で処理することにより、上述のごとく調製さ
れた中間体のヒドロキシメチル基をアルデヒドにまで酸
化する。１−R1（CH2）ｍ−２−R2X−イミダゾール−５
−カルボキシアルデヒドを、表Ｉ（実施例２〜５）に示
した適当なホスホネート反応させる。ホスホネートは、
例えば、適当な溶媒、好ましくはグリム中、水素化ナト
リウムのごとき適当な塩基の存在下、反応温度25℃〜11
0℃、好ましくは55℃において、ホスホノ酢酸トリメチ
ルからのアルキル化により調製され、例えば表Ｉに示し
たホスホネート類を生じる。エタノール、メタノール、
エーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、または好
ましくはグリムのごとき適当な溶媒中、金属アルコキシ
ド、水素化リチウムまたは好ましくは水素化ナトリウム
のごとき適当な塩基の存在下、反応温度10℃〜50℃、好
ましくは25℃において、ホスホネートとイミダゾール−
５−カルボキシアルデヒドとの反応を行い、例え（Ｅ）
および（Ｚ）の１−R1（CH2）ｍ−２−R2X−５−CH＝Ｃ
（R5）−（COOアルキル）イミダゾールを生じる。適当
な溶媒、好ましくは酢酸エチル中ヘキサンの混合物中、
シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、これらの異
性体を容易に分離できる。例えば水性ルコールまたはグ
リムのごとき適当な溶媒系において、水酸化カリウム、
水酸化リチウム、または水酸化ナトリウムのごとき塩基
を用いて、エステルを酸にまで加水分解する。NOEプロ
トコールによるNMRによってのみならず、一般的にトラ
ンス（Ｅ）異性体の酸はより活性が高い異性体であると
いう理由で、生物学的活性によっても、酸のシスおよび
トランス構造は容易に決定される。
別法として、以下の方法で、１−R1（CH2）ｍ−２−R
2X−イミダゾール−５−カルボキシアルデヒドを調製す
る。出発物質２−R2X−イミダゾール−５−カルボキシ
アルデヒドを、ジメチルホルムアミドのごとき適当な溶
媒中、反応温度20℃〜50℃、好ましくは25℃において、
ピバル酸クロロメチル（POM−Cl）のごときＮ−アルキ
ル化保護試薬と反応させ、少なくともイミダゾール核の
奥まった窒素原子上でＮ−アルキル化（例えばPOM−誘
導体化）を起こさせる。反応温度80℃〜125℃、好まし
くは100℃において、メチル４−ブロモエチル−３−ク
ロロ安息香酸のごときハロメチルベンゼン化合物によ
り、上で調製されたアルデヒドをＮ−アルキル化するこ
とにより、Ｎ−１−R1（CH2）ｍ基をイミダゾール上に
取り込ませる。例えば酢酸エチルおよび炭酸ナトリウム
の２相系混合物を用いて、イミダゾール環の３位の窒素
上の保護基を除去し、１−R1CH2−２−R2X−イミダゾー
ル−５−カルボキシアルデヒド化合物を得る。上記方法
により、これらの５−カルボキシアルデヒド化合物から
式（Ｉ）の化合物を調製することができる。
2X−イミダゾール−５−カルボキシアルデヒドを調製す
る。出発物質２−R2X−イミダゾール−５−カルボキシ
アルデヒドを、ジメチルホルムアミドのごとき適当な溶
媒中、反応温度20℃〜50℃、好ましくは25℃において、
ピバル酸クロロメチル（POM−Cl）のごときＮ−アルキ
ル化保護試薬と反応させ、少なくともイミダゾール核の
奥まった窒素原子上でＮ−アルキル化（例えばPOM−誘
導体化）を起こさせる。反応温度80℃〜125℃、好まし
くは100℃において、メチル４−ブロモエチル−３−ク
ロロ安息香酸のごときハロメチルベンゼン化合物によ
り、上で調製されたアルデヒドをＮ−アルキル化するこ
とにより、Ｎ−１−R1（CH2）ｍ基をイミダゾール上に
取り込ませる。例えば酢酸エチルおよび炭酸ナトリウム
の２相系混合物を用いて、イミダゾール環の３位の窒素
上の保護基を除去し、１−R1CH2−２−R2X−イミダゾー
ル−５−カルボキシアルデヒド化合物を得る。上記方法
により、これらの５−カルボキシアルデヒド化合物から
式（Ｉ）の化合物を調製することができる。
R6がCOOR8、R1,R2,R3,R4およびR5である式（Ｉ）で示
される化合物は式（Ｉ）に記載され、R8がＨ、メチルま
たはエチルであるものも以下の方法により調製される。
される化合物は式（Ｉ）に記載され、R8がＨ、メチルま
たはエチルであるものも以下の方法により調製される。
出発物質２−R2X−イミダゾールは、トリメチルシリ
ルエトキシメチル（SEM）クロリドと反応させて１−
（トリメチルシリル）エトキシメチル−２−R2X−イミ
ダゾールを得る。反応は、例えば水素化ナトリウムの存
在下において、例えばジメチルホルムアミド等の溶媒中
において行う。５−トリブチルスズ誘導体を、例えばブ
チルリチウムによって適当な溶媒中における、好ましく
はジエチルエーテル中におけるリチウム化、およびその
後のリチオイミダゾール誘導体のトリブチルスズハライ
ドによる、好ましくはトリ−Ｎ−ブチルスズクロリドに
よる、−10℃〜35℃における、好ましくは25℃における
処理によって調製する。ビス（ジフェニル−ホスフィ
ノ）プロパンまたはトリフェニルホスフィンおよびパラ
ジウム（II）化合物、あるいは好ましくはテトラキス
（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）のごと
きホスフィン配位子の存在下、トリブチルアミンのごと
き塩基は存在していても、していなくてもよく、反応温
度50℃〜150℃、好ましくは120℃において、１−SEM−
２−R2X−５−トリブチルスズイミダゾールを、例え
ば、BrCR4＝Ｃ（R5）（COOアルキル）のようなハライド
またはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基のごとき
脱離基を有するα，β−不飽和酸エステルと反応させ
る。（Ｅ）および（Ｚ）異性体からの１−SEM基を、
酸、例えば塩酸によって、メタノールまたはエタノール
等の適当なアルコール溶媒中にて加水分解する。１−未
置換イミダゾール誘導体は、ジ−ｔ−ブチルジカーボネ
ートによって１−ｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−BOC）
イミダゾールにする［ホッペ−ザイラー（Hoppe−Seyle
r）による、ツェット・フィジオル・ヒェム（Z.Physio
l.Chem.）、（1976）、357、1651頁］。ｔ−BOCエステ
ルのアルキル化および加水分解を、例えば２−クロロベ
ンジル−Ｏ−トリフレートによって、適当な塩基、好ま
しくはジイソプロピルエチルアミンの存在下において、
適当な溶媒、好ましくは塩化メチレン中にて行い、１−
（２−クロロフェニル）メチルイミダゾール誘導体（エ
ステル）を得る。上記方法により（Ｅ）および（Ｚ）異
性体を加水分解し、（Ｅ）および（Ｚ）の酸を得る。
ルエトキシメチル（SEM）クロリドと反応させて１−
（トリメチルシリル）エトキシメチル−２−R2X−イミ
ダゾールを得る。反応は、例えば水素化ナトリウムの存
在下において、例えばジメチルホルムアミド等の溶媒中
において行う。５−トリブチルスズ誘導体を、例えばブ
チルリチウムによって適当な溶媒中における、好ましく
はジエチルエーテル中におけるリチウム化、およびその
後のリチオイミダゾール誘導体のトリブチルスズハライ
ドによる、好ましくはトリ−Ｎ−ブチルスズクロリドに
よる、−10℃〜35℃における、好ましくは25℃における
処理によって調製する。ビス（ジフェニル−ホスフィ
ノ）プロパンまたはトリフェニルホスフィンおよびパラ
ジウム（II）化合物、あるいは好ましくはテトラキス
（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）のごと
きホスフィン配位子の存在下、トリブチルアミンのごと
き塩基は存在していても、していなくてもよく、反応温
度50℃〜150℃、好ましくは120℃において、１−SEM−
２−R2X−５−トリブチルスズイミダゾールを、例え
ば、BrCR4＝Ｃ（R5）（COOアルキル）のようなハライド
またはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基のごとき
脱離基を有するα，β−不飽和酸エステルと反応させ
る。（Ｅ）および（Ｚ）異性体からの１−SEM基を、
酸、例えば塩酸によって、メタノールまたはエタノール
等の適当なアルコール溶媒中にて加水分解する。１−未
置換イミダゾール誘導体は、ジ−ｔ−ブチルジカーボネ
ートによって１−ｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−BOC）
イミダゾールにする［ホッペ−ザイラー（Hoppe−Seyle
r）による、ツェット・フィジオル・ヒェム（Z.Physio
l.Chem.）、（1976）、357、1651頁］。ｔ−BOCエステ
ルのアルキル化および加水分解を、例えば２−クロロベ
ンジル−Ｏ−トリフレートによって、適当な塩基、好ま
しくはジイソプロピルエチルアミンの存在下において、
適当な溶媒、好ましくは塩化メチレン中にて行い、１−
（２−クロロフェニル）メチルイミダゾール誘導体（エ
ステル）を得る。上記方法により（Ｅ）および（Ｚ）異
性体を加水分解し、（Ｅ）および（Ｚ）の酸を得る。
式（Ｉ）の化合物は、以下の方法によっても調製でき
る。上記のごとく調製した１−R1（CH2）ｍ−２−R2X−
イミダゾール−５−カルボキシアルデヒドを、トルエン
のごとき適当な溶媒中、ピペリジンのごとき適当な塩基
の存在下、反応温度80℃〜110℃、好ましくは100℃にお
いて、２−カルボキシ−３−（２−チエニル）プロピオ
ネートのごとき置換ハーフ・アシッド（half−acid）、
ハーフ・エステル（half−ester）と反応させる。上述
のごとくアルカリ加水分解により、生じた１−R1（C
H2）ｍ−２−R2X−５−CH＝Ｃ（R5）COOアルキルイミダ
ゾールを加水分解して、対応する式（Ｉ）の酸化合物と
する。
る。上記のごとく調製した１−R1（CH2）ｍ−２−R2X−
イミダゾール−５−カルボキシアルデヒドを、トルエン
のごとき適当な溶媒中、ピペリジンのごとき適当な塩基
の存在下、反応温度80℃〜110℃、好ましくは100℃にお
いて、２−カルボキシ−３−（２−チエニル）プロピオ
ネートのごとき置換ハーフ・アシッド（half−acid）、
ハーフ・エステル（half−ester）と反応させる。上述
のごとくアルカリ加水分解により、生じた１−R1（C
H2）ｍ−２−R2X−５−CH＝Ｃ（R5）COOアルキルイミダ
ゾールを加水分解して、対応する式（Ｉ）の酸化合物と
する。
式中、R1が２−クロロフェニル、R2がｎ−ブチルまた
はｎ−プロピル、Ｘが単結合またはＳ、R3がＨ、Cl、ま
たはCF3、R4がメチル、R5が式（Ｉ）に記載され、R6がC
OOR8である式（Ｉ）の化合物および上記の他のパラメー
ターを以下のようにして調製する。上述のごとく調製さ
れた１−R1（CH2）ｍ−２−R2X−イミダゾール−５−カ
ルボキシアルデヒドを、テトラヒドロフランのごとき適
当な溶媒中、有機金属誘導体またはグリニヤール試薬、
好ましくはメチルリチウムにより変換し、対応するアル
コールとする。例えば二酸化マンガンにより、アルコー
ルを酸化し、ケトンを得る。適当なホスホネトーによ
り、ケトンからオレフィンエステルを調製し、容易に分
離できる（Ｅ）および／または（Ｚ）異性体を得る。上
述の塩基性加水分解により、エステルから酸を調製す
る。
はｎ−プロピル、Ｘが単結合またはＳ、R3がＨ、Cl、ま
たはCF3、R4がメチル、R5が式（Ｉ）に記載され、R6がC
OOR8である式（Ｉ）の化合物および上記の他のパラメー
ターを以下のようにして調製する。上述のごとく調製さ
れた１−R1（CH2）ｍ−２−R2X−イミダゾール−５−カ
ルボキシアルデヒドを、テトラヒドロフランのごとき適
当な溶媒中、有機金属誘導体またはグリニヤール試薬、
好ましくはメチルリチウムにより変換し、対応するアル
コールとする。例えば二酸化マンガンにより、アルコー
ルを酸化し、ケトンを得る。適当なホスホネトーによ
り、ケトンからオレフィンエステルを調製し、容易に分
離できる（Ｅ）および／または（Ｚ）異性体を得る。上
述の塩基性加水分解により、エステルから酸を調製す
る。
式中R3がＨ、Cl、CH2OHまたはCF3である式（Ｉ）の化
合物を以下のようにして調製する。１−R1（CH2）ｍ−
２−R2X−イミダゾール−５−カルボキシアルデヒド
を、置換エチルまたはメチルエステルのリチウム誘導体
で処理する。適当な溶媒中、好ましくはテトラヒドロフ
ラン中で、ROOC−CH2−Ｙ−（２−チエニル）のごとき
酸エステルと共に、反応温度−78℃〜−10℃、好ましく
は−78℃において、リチウムイソプロピルアミドの反応
から、これらのリチオ（lithio）誘導体を調製し、ａ−
リチオ誘導体を生成させて、次いで、イミダゾール−カ
ルボキシアルデヒドで処理する。イミダゾールエステル
の中間体のβ−水酸基をメシレートまたはアセテートに
変換し、そのメシレートまたは好ましくはアセテート
を、１ないし２当量の1,8−ジアゾ−ビシクロ［5,4,0］
ウンデク−７−エンとともに、トルエンのごとき適当な
溶媒中で、50℃〜110℃、好ましくは80℃に加熱し、３
−（イミダゾール−５−イル）−２−（２−チエニル）
メチル−２−プロペン酸エステルのごとき式（Ｉ）のエ
ステル化合物を得る。（Ｅ）異性体が主なオレフィン異
性体である。上述の方法で、エステルから酸を調製す
る。
合物を以下のようにして調製する。１−R1（CH2）ｍ−
２−R2X−イミダゾール−５−カルボキシアルデヒド
を、置換エチルまたはメチルエステルのリチウム誘導体
で処理する。適当な溶媒中、好ましくはテトラヒドロフ
ラン中で、ROOC−CH2−Ｙ−（２−チエニル）のごとき
酸エステルと共に、反応温度−78℃〜−10℃、好ましく
は−78℃において、リチウムイソプロピルアミドの反応
から、これらのリチオ（lithio）誘導体を調製し、ａ−
リチオ誘導体を生成させて、次いで、イミダゾール−カ
ルボキシアルデヒドで処理する。イミダゾールエステル
の中間体のβ−水酸基をメシレートまたはアセテートに
変換し、そのメシレートまたは好ましくはアセテート
を、１ないし２当量の1,8−ジアゾ−ビシクロ［5,4,0］
ウンデク−７−エンとともに、トルエンのごとき適当な
溶媒中で、50℃〜110℃、好ましくは80℃に加熱し、３
−（イミダゾール−５−イル）−２−（２−チエニル）
メチル−２−プロペン酸エステルのごとき式（Ｉ）のエ
ステル化合物を得る。（Ｅ）異性体が主なオレフィン異
性体である。上述の方法で、エステルから酸を調製す
る。
式中、R1が２−クロロフェニルまたは４−カルボキシ
フェニルであり、R2がｎ−ブチルまたはｎ−プロピルで
あり、Ｘが単結合またはＳであり、R3がＨ、Cl、CF3ま
たはCH2OHであり、R4がＨであり、R5が式（Ｉ）で示さ
れるヘテロ環または置換ヘテロ環であり、R6がCOOHであ
る式（Ｉ）の化合物を、50℃〜180℃、好ましくは140℃
にて、適当な置換ヘテロ環酢酸ならびに無水酢酸および
炭酸カリウムとともに１−R1（CH2）ｍ−２−R2X−イミ
ダゾール−５−カルボキシアルデヒドを加熱することに
より調製し、３−［２−ｎ−ブチル−１−（２−クロロ
フェニル）メチル−1H−イミダゾール−５−イル］−２
−R5−２−プロペン酸のごとき式（Ｉ）の不飽和酸を得
る。トランス体のオレフィン酸が主生成物である。
フェニルであり、R2がｎ−ブチルまたはｎ−プロピルで
あり、Ｘが単結合またはＳであり、R3がＨ、Cl、CF3ま
たはCH2OHであり、R4がＨであり、R5が式（Ｉ）で示さ
れるヘテロ環または置換ヘテロ環であり、R6がCOOHであ
る式（Ｉ）の化合物を、50℃〜180℃、好ましくは140℃
にて、適当な置換ヘテロ環酢酸ならびに無水酢酸および
炭酸カリウムとともに１−R1（CH2）ｍ−２−R2X−イミ
ダゾール−５−カルボキシアルデヒドを加熱することに
より調製し、３−［２−ｎ−ブチル−１−（２−クロロ
フェニル）メチル−1H−イミダゾール−５−イル］−２
−R5−２−プロペン酸のごとき式（Ｉ）の不飽和酸を得
る。トランス体のオレフィン酸が主生成物である。
Ｚが所望によりメチレン基で置換されているＺ−COOR
8で示されるR6を式中に有する式（Ｉ）の化合物を、テ
トラヒドロフランのごとき適当な溶媒中、適当なヒドリ
ド試薬、好ましくは水素化ジイソブチルアルミニウムと
ともに、３−（イミダゾール−５−イル）−２−プロペ
ン酸エステル（上記のごとく調製）のトランスまたは
（Ｅ）異性体を還元することにより調製し、不飽和アル
コール化合物を得る。テトラヒドロフランのごとき適当
な溶媒中で、例えば塩基、好ましくはトリエチルアミン
とともに、これらの化合物をクロロぎ酸エチルで処理
し、５−EtOOCOCH2CR5＝CR4−イミゾールを得、好まし
くはテトラヒドロフラン中、ホスフィン配位子、好まし
くは酢酸パラジウム（II）を伴ったトリフェニルホスフ
ィンの存在下、反応温度25℃〜100℃、好ましくは40℃
において、一酸化炭素と反応させ、５−EtOOCCH2CR5＝C
H4−イミダゾールを得る。これらのエチルエステルから
塩基性加水分解により対応する酸を調製する。
8で示されるR6を式中に有する式（Ｉ）の化合物を、テ
トラヒドロフランのごとき適当な溶媒中、適当なヒドリ
ド試薬、好ましくは水素化ジイソブチルアルミニウムと
ともに、３−（イミダゾール−５−イル）−２−プロペ
ン酸エステル（上記のごとく調製）のトランスまたは
（Ｅ）異性体を還元することにより調製し、不飽和アル
コール化合物を得る。テトラヒドロフランのごとき適当
な溶媒中で、例えば塩基、好ましくはトリエチルアミン
とともに、これらの化合物をクロロぎ酸エチルで処理
し、５−EtOOCOCH2CR5＝CR4−イミゾールを得、好まし
くはテトラヒドロフラン中、ホスフィン配位子、好まし
くは酢酸パラジウム（II）を伴ったトリフェニルホスフ
ィンの存在下、反応温度25℃〜100℃、好ましくは40℃
において、一酸化炭素と反応させ、５−EtOOCCH2CR5＝C
H4−イミダゾールを得る。これらのエチルエステルから
塩基性加水分解により対応する酸を調製する。
式中、Ｚが付加的な置換をカルボキシレート基に対す
る炭素ａ上に有する−CH2COOR8で表される式（Ｉ）の化
合物を、リチウムジアルキルアミド、好ましくはリチウ
ムジイソプロピルアミドにより５−EtOOCH2CR5＝CH4−
イミダゾールを、そのエステルのリチウム誘導体に変換
さることにより調製し、次いでハロゲン化メチル、臭化
ベンジルまたはヘテロ環ハロゲン化メチルのごときアル
キル化試薬で処理し、モノアルキル化合物またはジアル
キル化合物を得る。これらのエステルから塩基性加水分
解により酸化合物を得る。
る炭素ａ上に有する−CH2COOR8で表される式（Ｉ）の化
合物を、リチウムジアルキルアミド、好ましくはリチウ
ムジイソプロピルアミドにより５−EtOOCH2CR5＝CH4−
イミダゾールを、そのエステルのリチウム誘導体に変換
さることにより調製し、次いでハロゲン化メチル、臭化
ベンジルまたはヘテロ環ハロゲン化メチルのごときアル
キル化試薬で処理し、モノアルキル化合物またはジアル
キル化合物を得る。これらのエステルから塩基性加水分
解により酸化合物を得る。
Ｚが−CH2−Ｏ−CH2−であるＺ−COOR8で表されるR6
を式中に有する式（Ｉ）の化合物を、式（Ｉ）のプロペ
ン酸エステルの還元により得た不飽和アルコール化合物
から調製する。グリムのごとき適当な溶媒中、水素化ナ
トリウムのごとき水素化試薬と該アルコールを反応さ
せ、次いで、ブロモ酢酸メチルのごときアルキル化試薬
と反応させ、５−MeOOCCH2−Ｏ−CH2CR5＝CR4−イミダ
ゾールを得る。上記の塩基性加水分解により、これらの
エステルから対応する酸を調製する。
を式中に有する式（Ｉ）の化合物を、式（Ｉ）のプロペ
ン酸エステルの還元により得た不飽和アルコール化合物
から調製する。グリムのごとき適当な溶媒中、水素化ナ
トリウムのごとき水素化試薬と該アルコールを反応さ
せ、次いで、ブロモ酢酸メチルのごときアルキル化試薬
と反応させ、５−MeOOCCH2−Ｏ−CH2CR5＝CR4−イミダ
ゾールを得る。上記の塩基性加水分解により、これらの
エステルから対応する酸を調製する。
Ｚが−Ｃ（Ｏ）NHCHR9であるＺ−COOR8で表されるR6
を式中に有する式（Ｉ）の化合物を、式（Ｉ）のプロペ
ン酸化合物から調製する。テトラヒドロフランのごとき
適当な溶媒中、例えばトリエチルアミンのごとき塩基の
存在下、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドおよびジシクロ
ヘキシルカルボジイミドのごときアミド生成試薬の存在
下、反応温度20℃〜50℃、好ましくは35℃にて、これら
の酸を、塩酸グリシンメチルエステルまたは塩酸フェニ
ルアラニンメチルエステルのごとき適当な置換アミノ酸
と反応させる。５−C1-4アルキル−OOCCHR9NHC（Ｏ）−
CH2CR5＝CR4−イミダゾールを上記のアルカリ加水分解
により、それらの対応する酸に変換する。
を式中に有する式（Ｉ）の化合物を、式（Ｉ）のプロペ
ン酸化合物から調製する。テトラヒドロフランのごとき
適当な溶媒中、例えばトリエチルアミンのごとき塩基の
存在下、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドおよびジシクロ
ヘキシルカルボジイミドのごときアミド生成試薬の存在
下、反応温度20℃〜50℃、好ましくは35℃にて、これら
の酸を、塩酸グリシンメチルエステルまたは塩酸フェニ
ルアラニンメチルエステルのごとき適当な置換アミノ酸
と反応させる。５−C1-4アルキル−OOCCHR9NHC（Ｏ）−
CH2CR5＝CR4−イミダゾールを上記のアルカリ加水分解
により、それらの対応する酸に変換する。
式中、R1置換基が、水酸基によって置換されているか
またはＺ基が水酸基である式（Ｉ）の化合物を、式中R1
基がC1−C4アルコキシ基によって置換されている式
（Ｉ）の化合物から、三臭化ボロンまたはヒドロブロム
酸等のエーテル開裂試薬を用いて形成する。
またはＺ基が水酸基である式（Ｉ）の化合物を、式中R1
基がC1−C4アルコキシ基によって置換されている式
（Ｉ）の化合物から、三臭化ボロンまたはヒドロブロム
酸等のエーテル開裂試薬を用いて形成する。
式中、R1置換基がカルボキシル基によって置換されて
いるかまたはＺ基がカルボキシル基である式（Ｉ）の化
合物は、式中R1基がCO2C1−C4アルキル基によって置換
されている式（Ｉ）の化合物から、塩基性加水分解によ
って、例えばメタノールまたはエーテル中の水性の水酸
化ナトリウムまたはカリウムを用いて、あるいは酸性加
水分解によって、例えば塩酸を用いて形成する。
いるかまたはＺ基がカルボキシル基である式（Ｉ）の化
合物は、式中R1基がCO2C1−C4アルキル基によって置換
されている式（Ｉ）の化合物から、塩基性加水分解によ
って、例えばメタノールまたはエーテル中の水性の水酸
化ナトリウムまたはカリウムを用いて、あるいは酸性加
水分解によって、例えば塩酸を用いて形成する。
式中、R1置換基がテトラゾール−５−イル基によって
置換されている式（Ｉ）の化合物は、対応するカルボキ
シ化合物から調製する。例えば、式（Ｉ）の酸化合物
を、ハロゲン化剤、例えば塩化チオニルによって、適当
な溶媒、例えばベンゼン中にて反応させ、対応する酸ハ
ライド化合物を得る。酸ハライドは、次いで、濃アンモ
ニアとの反応において、第一アミド化合物にする。その
後の、アセトニトリル／ジメチルホルムアミド中の塩化
オキサリル／ジメチルホルムアミドによるアミドの脱水
によって、ニトリル化合物が得られ、これは式（Ｉ）の
テトラゾール化合物の直接的な前駆体である。テトラゾ
ール構造を、適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中
において、アジド、好ましくはナトリウムアジドと塩化
アルミニウムとの反応よりその場で調製されたアルミニ
ウムアジドによるニトリルの反応によって形成する。式
中R6が−Ｚ−CO2Hである式（Ｉ）の化合物を、上記の塩
基性加水分解により、これらの式（Ｉ）のテトラゾール
エステル化合物から調製する。
置換されている式（Ｉ）の化合物は、対応するカルボキ
シ化合物から調製する。例えば、式（Ｉ）の酸化合物
を、ハロゲン化剤、例えば塩化チオニルによって、適当
な溶媒、例えばベンゼン中にて反応させ、対応する酸ハ
ライド化合物を得る。酸ハライドは、次いで、濃アンモ
ニアとの反応において、第一アミド化合物にする。その
後の、アセトニトリル／ジメチルホルムアミド中の塩化
オキサリル／ジメチルホルムアミドによるアミドの脱水
によって、ニトリル化合物が得られ、これは式（Ｉ）の
テトラゾール化合物の直接的な前駆体である。テトラゾ
ール構造を、適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中
において、アジド、好ましくはナトリウムアジドと塩化
アルミニウムとの反応よりその場で調製されたアルミニ
ウムアジドによるニトリルの反応によって形成する。式
中R6が−Ｚ−CO2Hである式（Ｉ）の化合物を、上記の塩
基性加水分解により、これらの式（Ｉ）のテトラゾール
エステル化合物から調製する。
医薬的に許容される式（Ｉ）の化合物の酸が付加した
塩を、適当な有機酸または無機酸を用いて、従来の技術
より既知である方法によって形成する。例えば塩基を適
当な有機酸または無機酸と、水混和性の溶媒中で、例え
ばエタノール中で反応させ、溶媒の除去によって塩を単
離するか、または酸が非水混和性の溶媒に溶解可能であ
る場合は、非水混和性の溶媒中で、例えばエチルエーテ
ルまたはクロロホルム中において反応させ、所望する塩
を直接分離するかまたは溶媒の除去によって単離する。
適当な酸代表例は、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、
アスコルビン酸、パーモ酸、コハク酸、ビスメチレンサ
リチル酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、酢
酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グ
ルコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン
酸、イタコン酸、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、
グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、塩酸、臭化水素
酸、硫酸、クロロヘキシルスルファミン酸、リン酸およ
び硝酸である。
塩を、適当な有機酸または無機酸を用いて、従来の技術
より既知である方法によって形成する。例えば塩基を適
当な有機酸または無機酸と、水混和性の溶媒中で、例え
ばエタノール中で反応させ、溶媒の除去によって塩を単
離するか、または酸が非水混和性の溶媒に溶解可能であ
る場合は、非水混和性の溶媒中で、例えばエチルエーテ
ルまたはクロロホルム中において反応させ、所望する塩
を直接分離するかまたは溶媒の除去によって単離する。
適当な酸代表例は、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、
アスコルビン酸、パーモ酸、コハク酸、ビスメチレンサ
リチル酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、酢
酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グ
ルコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン
酸、イタコン酸、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、
グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、塩酸、臭化水素
酸、硫酸、クロロヘキシルスルファミン酸、リン酸およ
び硝酸である。
医薬的に許容されるカルボキシル基を有する、式中R8
がＨである式（Ｉ）の塩基が付加した塩は、既知の方法
によって、有機塩基または無機塩基から調製し、これら
の塩基には、毒性の無いアルカリ金属またはアルカリ土
類金属の塩基、例えばカルシウム、リチウム、ナトリウ
ム、およびカリウムの水酸化物、水酸化アンモニウム、
並びに毒性の無い有機塩基、例えばトリエチルアミン、
ブチルアミン、ピペラジン、メグルミン、コリン、ジエ
タノールアミン、およびトロメタミンを包含する。
がＨである式（Ｉ）の塩基が付加した塩は、既知の方法
によって、有機塩基または無機塩基から調製し、これら
の塩基には、毒性の無いアルカリ金属またはアルカリ土
類金属の塩基、例えばカルシウム、リチウム、ナトリウ
ム、およびカリウムの水酸化物、水酸化アンモニウム、
並びに毒性の無い有機塩基、例えばトリエチルアミン、
ブチルアミン、ピペラジン、メグルミン、コリン、ジエ
タノールアミン、およびトロメタミンを包含する。
式（Ｉ）の化合物のアンジオテンシンII拮抗作用は、
インビトロおよびインビボにおいて評価する。インビト
ロでの拮抗作用は、切除したウサギの大動脈における
125IアンジオテンシンIIに競合する化合物の血管性アン
ジオテンシンII受容体への結合能、およびアンジオテン
シンIIに対する収縮応答を拮抗する効力によって測定し
た。インビボでの作用は、化合物な、意識のあるラット
における外因性アンジオテンシンIIに対する昇圧応答を
阻害する効力、およびレニン依存性高血圧症のラットモ
デルにおける血圧を降下させる効力よって評価した。
インビトロおよびインビボにおいて評価する。インビト
ロでの拮抗作用は、切除したウサギの大動脈における
125IアンジオテンシンIIに競合する化合物の血管性アン
ジオテンシンII受容体への結合能、およびアンジオテン
シンIIに対する収縮応答を拮抗する効力によって測定し
た。インビボでの作用は、化合物な、意識のあるラット
における外因性アンジオテンシンIIに対する昇圧応答を
阻害する効力、およびレニン依存性高血圧症のラットモ
デルにおける血圧を降下させる効力よって評価した。
結合 放射リガンド結合検定は、既に詳述された方法［ギュ
ンター（Gunther）らによる、サーキュレーション・リ
サーチ（Circ.Res.）、47:278、1980］の変形である。
ラットの腸間動脈からの所定の分画を、80pMの125Iアン
ジオテンシンIIを含有し、アンジオテンシンII拮抗薬を
含有するまたは含有しないトリス緩衝液で、25℃におい
て１週間インキュベートした。インキュベーションは、
迅速な濾過により終了し、フィルター上でトラップした
125IアンジオテンシンIIと結合した受容体をガンマーカ
ウンターで定量した。アンジオテンシンII拮抗薬の有効
性は、IC50として示す。IC50は、アンジオテンシンIIと
の特異的な全結合の50％を置き換えるのに必要な拮抗薬
の濃度である。（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−
｛４−カルボキシフェニル｝−1H−イミダゾ−５−イ
ル］−２−（２−チエニル）メチル−２−プロペン酸の
IC50は、約250.0nMである。
ンター（Gunther）らによる、サーキュレーション・リ
サーチ（Circ.Res.）、47:278、1980］の変形である。
ラットの腸間動脈からの所定の分画を、80pMの125Iアン
ジオテンシンIIを含有し、アンジオテンシンII拮抗薬を
含有するまたは含有しないトリス緩衝液で、25℃におい
て１週間インキュベートした。インキュベーションは、
迅速な濾過により終了し、フィルター上でトラップした
125IアンジオテンシンIIと結合した受容体をガンマーカ
ウンターで定量した。アンジオテンシンII拮抗薬の有効
性は、IC50として示す。IC50は、アンジオテンシンIIと
の特異的な全結合の50％を置き換えるのに必要な拮抗薬
の濃度である。（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−
｛４−カルボキシフェニル｝−1H−イミダゾ−５−イ
ル］−２−（２−チエニル）メチル−２−プロペン酸の
IC50は、約250.0nMである。
大動脈 化合物の、アンジオテンシンIIによって誘導された血
管収縮を拮抗する効力を、ウサギの大動脈で試験した。
ウサギの胸大動脈から環状の切片を切り取り、生理的食
塩水を入れたオーガン・バスにつるした。環状の切片を
金属の支持体上にのせ、レコーダーに接続した力変換ト
ランスデューサーを取り付けた。拮抗薬の非存在下にお
いて、または拮抗薬によるその後30分間のインキュベー
ションにおいて、アンジオテンシンIIに対す累積濃度応
答カーブを描かせる。拮抗薬の解離定数（KB）は、線量
率法によって平均実効濃度を用いて計算する。（Ｅ）−
３−［２−ｎ−ブチル−１−｛４−カルボキシフェニ
ル｝−1H−イミダゾ−５−イル］−２−（２−チエニ
ル）メチル−２−プロパン酸のKB値は、約25nMである。
管収縮を拮抗する効力を、ウサギの大動脈で試験した。
ウサギの胸大動脈から環状の切片を切り取り、生理的食
塩水を入れたオーガン・バスにつるした。環状の切片を
金属の支持体上にのせ、レコーダーに接続した力変換ト
ランスデューサーを取り付けた。拮抗薬の非存在下にお
いて、または拮抗薬によるその後30分間のインキュベー
ションにおいて、アンジオテンシンIIに対す累積濃度応
答カーブを描かせる。拮抗薬の解離定数（KB）は、線量
率法によって平均実効濃度を用いて計算する。（Ｅ）−
３−［２−ｎ−ブチル−１−｛４−カルボキシフェニ
ル｝−1H−イミダゾ−５−イル］−２−（２−チエニ
ル）メチル−２−プロパン酸のKB値は、約25nMである。
意識のあるラットにおけるアンジオテンシンIIに対する
昇圧応答の阻害 ラットに、大腿部の動脈および静脈の留置カテーテル
および胃管を取り付けた［ゲライ（Gellai）らによる、
キドニー・インターナショナル（Kidney Int.）15:41
9、1979］。手術２〜３日後、ラットを固定台に固定
し、血圧トランスデューサーを用いて、血圧を動脈カテ
ーテルから連続的にモニターし、ポリグラフに記録し
た。アンジオテンシンII 250mg/Kgの静脈注射に対する
応答における、動脈の平均血圧の変化を、化合物の投与
量0.1〜300mg/Kgの静脈投与または経口投与の前後にわ
たって種々の時間で比較した。アンジオテンシンIIに対
する制御応答の50％阻害に必要な化合物の投与量（I
C50）を化合物の有効性の評価に用いた。
昇圧応答の阻害 ラットに、大腿部の動脈および静脈の留置カテーテル
および胃管を取り付けた［ゲライ（Gellai）らによる、
キドニー・インターナショナル（Kidney Int.）15:41
9、1979］。手術２〜３日後、ラットを固定台に固定
し、血圧トランスデューサーを用いて、血圧を動脈カテ
ーテルから連続的にモニターし、ポリグラフに記録し
た。アンジオテンシンII 250mg/Kgの静脈注射に対する
応答における、動脈の平均血圧の変化を、化合物の投与
量0.1〜300mg/Kgの静脈投与または経口投与の前後にわ
たって種々の時間で比較した。アンジオテンシンIIに対
する制御応答の50％阻害に必要な化合物の投与量（I
C50）を化合物の有効性の評価に用いた。
抗高血圧作用 化合物の抗高血圧作用を、左腎動脈結さくによってレ
ニン依存性高血圧症にした意識のあるラットにおける平
均動脈血圧降下能によって測定した［カンジアノ（Cang
iano）らによる、ジャーナル・オブ・ファーマコロジー
・アンド・イクスペリメンタル・セラピューニクス（J.
Pharmacol.Exp.Ther.）、208:310、1979］。腎動脈を結
さくしたラットに、上記と同様に留置カテーテルを取り
付けた。腎動脈結さくから７〜８日後、プラズマレニン
のレベルが最も高い時、意識のあるラットを固定台に固
定し、動脈の平均血圧を、化合物の動脈投与または経口
投与の前後にわたって連続的に記録した。動脈の平均血
圧を30mmHg降下させるのに必要な化合物の投与量（I
C30）を、有効性の評価に用いた。
ニン依存性高血圧症にした意識のあるラットにおける平
均動脈血圧降下能によって測定した［カンジアノ（Cang
iano）らによる、ジャーナル・オブ・ファーマコロジー
・アンド・イクスペリメンタル・セラピューニクス（J.
Pharmacol.Exp.Ther.）、208:310、1979］。腎動脈を結
さくしたラットに、上記と同様に留置カテーテルを取り
付けた。腎動脈結さくから７〜８日後、プラズマレニン
のレベルが最も高い時、意識のあるラットを固定台に固
定し、動脈の平均血圧を、化合物の動脈投与または経口
投与の前後にわたって連続的に記録した。動脈の平均血
圧を30mmHg降下させるのに必要な化合物の投与量（I
C30）を、有効性の評価に用いた。
本発明において適用した眼圧降下効果は、ワトキンス
（Watkins）らによる、ジャーナル・オブ・オキュラー
・ファーマコロジー（J.Ocular Pharmacol.）、１
（２）:161−168（1985）に記載の方法によって測定し
た。
（Watkins）らによる、ジャーナル・オブ・オキュラー
・ファーマコロジー（J.Ocular Pharmacol.）、１
（２）:161−168（1985）に記載の方法によって測定し
た。
式（Ｉ）の化合物は、投与に便利な形態、例えば注射
用製剤、または経口で作用する化合物の場合は、カプセ
ルあるいは錠剤にする。固体または液体の製薬担体を使
用する。固体担体には、澱粉、ラクトース、硫酸カルシ
ウム二水和物、白土、ショ糖、タルク、ゼラチン、寒
天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウ
ム、およびステアリン酸を包含する。液体担体には、シ
ロップ、ピーナツ油、オリーブ油、生理食塩水、および
水を包含する。同様に、担体または希釈剤は、単独また
はワックスと共に。任意の持効性製薬材、例えばグリセ
リンモノステアレートまたはグリセリンジステアレート
を含有してよい。固体担体の量は、広範囲に変化する
が、投与単位当たり約25mg〜約1gが好ましい。液体担体
を使用する場合、製剤はシロップ、エリキシル、エマル
ジョン、ゼラチン軟カプセル無菌注射用液剤、例えばア
ンプル、あるいは水性または非水性の懸濁液の形態にす
る。
用製剤、または経口で作用する化合物の場合は、カプセ
ルあるいは錠剤にする。固体または液体の製薬担体を使
用する。固体担体には、澱粉、ラクトース、硫酸カルシ
ウム二水和物、白土、ショ糖、タルク、ゼラチン、寒
天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウ
ム、およびステアリン酸を包含する。液体担体には、シ
ロップ、ピーナツ油、オリーブ油、生理食塩水、および
水を包含する。同様に、担体または希釈剤は、単独また
はワックスと共に。任意の持効性製薬材、例えばグリセ
リンモノステアレートまたはグリセリンジステアレート
を含有してよい。固体担体の量は、広範囲に変化する
が、投与単位当たり約25mg〜約1gが好ましい。液体担体
を使用する場合、製剤はシロップ、エリキシル、エマル
ジョン、ゼラチン軟カプセル無菌注射用液剤、例えばア
ンプル、あるいは水性または非水性の懸濁液の形態にす
る。
医局用の眼科学的な投与の為の、適合した医薬組成物
は、溶液、懸濁物、軟膏、および固体挿入物を包含す
る。典型的な医薬的に許容される担体は、例えば水、水
と水混和性の溶媒との混合物、例えば低級アルカノール
または植物性油との混合物、および水溶性の眼科学的に
許容される毒性のないポリマー、例えばメチルセルロー
ス等のセルロース誘導体である。眼科学的な組成物は、
毒性のない助剤、例えば乳化剤、防腐剤、湿潤剤、およ
びポリエチレングリコール等のボディー剤、第四アンモ
ニウム化合物等の抗菌剤、アルカリ金属の塩化物等の緩
衝化成分、ナトリウムメタビスルフィト等の抗酸化剤、
並びに他の従来の成分、例えばソルビタンモノステアレ
ート等も含有してよい。
は、溶液、懸濁物、軟膏、および固体挿入物を包含す
る。典型的な医薬的に許容される担体は、例えば水、水
と水混和性の溶媒との混合物、例えば低級アルカノール
または植物性油との混合物、および水溶性の眼科学的に
許容される毒性のないポリマー、例えばメチルセルロー
ス等のセルロース誘導体である。眼科学的な組成物は、
毒性のない助剤、例えば乳化剤、防腐剤、湿潤剤、およ
びポリエチレングリコール等のボディー剤、第四アンモ
ニウム化合物等の抗菌剤、アルカリ金属の塩化物等の緩
衝化成分、ナトリウムメタビスルフィト等の抗酸化剤、
並びに他の従来の成分、例えばソルビタンモノステアレ
ート等も含有してよい。
更に、適当な眼科的な賦形剤を、担体溶液としてこの
用途に使用してよく、従来のリン酸緩衝剤賦形系を包含
する。
用途に使用してよく、従来のリン酸緩衝剤賦形系を包含
する。
医薬組成物は、固体挿入物の形態であってもよい。例
えば固体の水溶性ポリマーを薬物の担体として使用して
よい。固体の水溶性挿入物、例えばエチレンビニルアセ
テートコポリマーから調製したものも使用してよい。
えば固体の水溶性ポリマーを薬物の担体として使用して
よい。固体の水溶性挿入物、例えばエチレンビニルアセ
テートコポリマーから調製したものも使用してよい。
医薬組成物は、製薬化学の以下の従来の技術によっ
て、錠剤には混合、顆粒化、および圧縮を必要に応じ
て、または混合、充填および成分の溶解を適当に用い
て、望ましい経口、非経口、または医局用の製剤を得
る。
て、錠剤には混合、顆粒化、および圧縮を必要に応じ
て、または混合、充填および成分の溶解を適当に用い
て、望ましい経口、非経口、または医局用の製剤を得
る。
医薬製剤としての上記の投与単位における、式（Ｉ）
の化合物の投与は、効果のある、毒性のない量であり、
活性物質0.01〜200mg/Kgの範囲から選択し、１〜100mg/
Kgの範囲が好ましい。選択した投与量は、アンジオテン
シンII受容体拮抗薬を必要とするヒトの患者に毎日１〜
６回、経口で、直腸内に、局所的に、注射によって、ま
たは輸液によって連続的に投与する。ヒトへの経口投与
単位は、１〜500mgの活性物質を含有することが好まし
い。非経口の投与には、より少ない投与量を用いること
が好ましい。しかし、より高い投与量の経口投与も、患
者に対して安全かつ便利である場合は可能である。局所
的な処方は、0.0001〜0.1w/v％の選択した量の活性物質
を含有し、0.0001〜0.01w/v％が好ましい。局所的な投
与量の単位形態として、50ng〜0.05mgの活性物質の量
を、好ましくは50ng〜5mgの量をヒトの眼に適用する。
の化合物の投与は、効果のある、毒性のない量であり、
活性物質0.01〜200mg/Kgの範囲から選択し、１〜100mg/
Kgの範囲が好ましい。選択した投与量は、アンジオテン
シンII受容体拮抗薬を必要とするヒトの患者に毎日１〜
６回、経口で、直腸内に、局所的に、注射によって、ま
たは輸液によって連続的に投与する。ヒトへの経口投与
単位は、１〜500mgの活性物質を含有することが好まし
い。非経口の投与には、より少ない投与量を用いること
が好ましい。しかし、より高い投与量の経口投与も、患
者に対して安全かつ便利である場合は可能である。局所
的な処方は、0.0001〜0.1w/v％の選択した量の活性物質
を含有し、0.0001〜0.01w/v％が好ましい。局所的な投
与量の単位形態として、50ng〜0.05mgの活性物質の量
を、好ましくは50ng〜5mgの量をヒトの眼に適用する。
ヒトを含めた哺乳動物においてアンジオテンシンII受
容体を拮抗する本発明の方法は、そのような拮抗作用を
必要とする対象に対する、有効量の式（Ｉ）の化合物の
投与からなる。抗高血圧作用を形成する本発明の方法、
およびうっ血性心不全、緑内障並びに腎不全の治療方法
は、式（Ｉ）の化合物の、それを必要とする対象への、
該作用の形成に効果的な量の投与からなる。
容体を拮抗する本発明の方法は、そのような拮抗作用を
必要とする対象に対する、有効量の式（Ｉ）の化合物の
投与からなる。抗高血圧作用を形成する本発明の方法、
およびうっ血性心不全、緑内障並びに腎不全の治療方法
は、式（Ｉ）の化合物の、それを必要とする対象への、
該作用の形成に効果的な量の投与からなる。
式（Ｉ）の化合物の設定された等価体は、そのような
化合物が式（Ｉ）の化合物の医薬的な有用性を有してい
るのであれば、式（Ｉ）の化合物の任意の未置換の位置
に置換基を付加した化合物またはそれに対応するもので
ある。
化合物が式（Ｉ）の化合物の医薬的な有用性を有してい
るのであれば、式（Ｉ）の化合物の任意の未置換の位置
に置換基を付加した化合物またはそれに対応するもので
ある。
以下の実施例は、本発明の化合物および医薬組成物の
調製を説明するものである。該実施例は、前記で定義し
た、および以下の請求の範囲に記載した本発明の範囲を
限定するものではない。
調製を説明するものである。該実施例は、前記で定義し
た、および以下の請求の範囲に記載した本発明の範囲を
限定するものではない。
実施例１ （Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−｛４−カルボキシ
フェニル｝−1H−イミダゾ−５−イル］−２−（２−チ
エニル）メチル−２−プロペン酸 カーチス（Curtis）およびブラウン（Brown）、ジャ
ーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（J.Org.Ch
em.）、（1980）、45、20の方法により、イミダゾール
を１−ジエトキシオルトアミド誘導体に変換した。1gの
ｐ−トルエンスルホン酸の存在下、イミダゾール（12.8
g、0.19mol）および118.4g（0.8mol）のオルトぎ酸トリ
エチルを反応させ、20.6g（61％）、融点65〜70℃（0.1
mm）の１−ジエトキシオルトアミドイミダゾールを得
た。該生成物（24.0g、0.14mol）を乾テトラヒドロフラ
ン（250mL）中に溶解し、−40℃に冷却し、−40℃〜−3
5℃にてｎ−ブチルリチウム（0.14mol、ヘキサン中2.5M
溶液を56.4mL）を添加した。15分後、よう化ｎ−ブチル
（31.1g、0.169mol）を−40℃にて添加し、室温で反応
物を一晩撹拌した。反応物をエーテルおよび0.3N塩酸中
に分配し、有機層を希塩酸で繰り返し抽出した。合一し
た水層を炭酸ナトリウム溶液で中和し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥させ、次いで濃縮した。クーゲル管（Kugelroh
r）装置によるフラッシュ蒸留で14.8g（85％）の２−ｎ
−ブチルイミダゾールを得た。
フェニル｝−1H−イミダゾ−５−イル］−２−（２−チ
エニル）メチル−２−プロペン酸 カーチス（Curtis）およびブラウン（Brown）、ジャ
ーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（J.Org.Ch
em.）、（1980）、45、20の方法により、イミダゾール
を１−ジエトキシオルトアミド誘導体に変換した。1gの
ｐ−トルエンスルホン酸の存在下、イミダゾール（12.8
g、0.19mol）および118.4g（0.8mol）のオルトぎ酸トリ
エチルを反応させ、20.6g（61％）、融点65〜70℃（0.1
mm）の１−ジエトキシオルトアミドイミダゾールを得
た。該生成物（24.0g、0.14mol）を乾テトラヒドロフラ
ン（250mL）中に溶解し、−40℃に冷却し、−40℃〜−3
5℃にてｎ−ブチルリチウム（0.14mol、ヘキサン中2.5M
溶液を56.4mL）を添加した。15分後、よう化ｎ−ブチル
（31.1g、0.169mol）を−40℃にて添加し、室温で反応
物を一晩撹拌した。反応物をエーテルおよび0.3N塩酸中
に分配し、有機層を希塩酸で繰り返し抽出した。合一し
た水層を炭酸ナトリウム溶液で中和し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥させ、次いで濃縮した。クーゲル管（Kugelroh
r）装置によるフラッシュ蒸留で14.8g（85％）の２−ｎ
−ブチルイミダゾールを得た。
100mLのジメチルスルホキシド中の２−ｎ−ブチルイ
ミダゾール（12.42g、0.10mol）および４−フルオロベ
ンゾエート（19.0g、0.113mol）ならびに炭酸カリウム
（27.64g、0.20mol）を、アルゴン下、135℃で16時間撹
拌した。混合物を冷却し、ジエチルエーテルで希釈し、
次いで濾過した。合一した有機抽出物を水およびブライ
ン（brine）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥さ
せた。溶媒を減圧下で除去し、16.10gの粗生成物を得
た。生成物をシリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラ
フィーに供し、ヘキサン／酢酸エチル（80/20〜60/40）
で溶出し、7.82g（29％）の２−ｎ−ブチル−１−（４
−カルボエトキシフェニル）−1H−イミダゾールを得
た。
ミダゾール（12.42g、0.10mol）および４−フルオロベ
ンゾエート（19.0g、0.113mol）ならびに炭酸カリウム
（27.64g、0.20mol）を、アルゴン下、135℃で16時間撹
拌した。混合物を冷却し、ジエチルエーテルで希釈し、
次いで濾過した。合一した有機抽出物を水およびブライ
ン（brine）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥さ
せた。溶媒を減圧下で除去し、16.10gの粗生成物を得
た。生成物をシリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラ
フィーに供し、ヘキサン／酢酸エチル（80/20〜60/40）
で溶出し、7.82g（29％）の２−ｎ−ブチル−１−（４
−カルボエトキシフェニル）−1H−イミダゾールを得
た。
２−ｎ−ブチル−１−（４−カルボエトキシフェニ
ル）−1H−イミダゾール（3.39g、0.0124mol）、37％ホ
ルムアミド（11.5mL、0.153mol）、酢酸ナトリウム（1.
82g、0.0222mol）および酢酸（1.36mL）の混合物を、ア
ルゴン下、40時間還流下で加熱した。反応物を減圧濃縮
し、残渣を500mLの20％水酸化ナトリウム溶液中、４時
間撹拌し、水で希釈し、塩化メチレンで抽出した。抽出
物を洗浄し、乾燥し、次いで、濃縮した。粗生成物をシ
リカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィーに供し、
酢酸エチルから酢酸エチル中10％メタノールへのグラジ
エント溶出により、0.81gの２−ｎ−ブチル−１−（４
−カルボエトキシフェニル）−５−ヒドロキシメチル−
1H−イミダゾールを得た。
ル）−1H−イミダゾール（3.39g、0.0124mol）、37％ホ
ルムアミド（11.5mL、0.153mol）、酢酸ナトリウム（1.
82g、0.0222mol）および酢酸（1.36mL）の混合物を、ア
ルゴン下、40時間還流下で加熱した。反応物を減圧濃縮
し、残渣を500mLの20％水酸化ナトリウム溶液中、４時
間撹拌し、水で希釈し、塩化メチレンで抽出した。抽出
物を洗浄し、乾燥し、次いで、濃縮した。粗生成物をシ
リカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィーに供し、
酢酸エチルから酢酸エチル中10％メタノールへのグラジ
エント溶出により、0.81gの２−ｎ−ブチル−１−（４
−カルボエトキシフェニル）−５−ヒドロキシメチル−
1H−イミダゾールを得た。
塩化メチレン（40mL）中の２−ｎ−ブチル−１−（４
−カルボエトキシフェニル）−５−ヒドロキシメチル−
1H−イミダゾール（0.78g、0.0026mol）溶液に活性化二
酸化マンガン（2.4g）を添加した。懸濁液を室温で18時
間撹拌した。固体を濾過し、濾液を濃縮し、0.70g（91
％）の２−ｎ−ブチル−１−（４−カルボエトキシフェ
ニル）−1H−イミダゾール−５−カルボキシアルデヒド
を油状物質として得た。
−カルボエトキシフェニル）−５−ヒドロキシメチル−
1H−イミダゾール（0.78g、0.0026mol）溶液に活性化二
酸化マンガン（2.4g）を添加した。懸濁液を室温で18時
間撹拌した。固体を濾過し、濾液を濃縮し、0.70g（91
％）の２−ｎ−ブチル−１−（４−カルボエトキシフェ
ニル）−1H−イミダゾール−５−カルボキシアルデヒド
を油状物質として得た。
200mLのエタノール中のエチル２−チエニルマロネー
ト（16.8g、0.0655mol）および水酸化カルシウム（4.41
g、0.0786mol）の溶液を室温で12日間撹拌することによ
り、エチル２−カルボキシ−３−（２−チエニル）プロ
ピオネート（14g、0.061mol）を調製した。次いで、減
圧下で溶媒を除去し、残渣を水に溶解し、塩酸溶液およ
びジエチルエーテルで水層を洗浄することにより精製し
た。
ト（16.8g、0.0655mol）および水酸化カルシウム（4.41
g、0.0786mol）の溶液を室温で12日間撹拌することによ
り、エチル２−カルボキシ−３−（２−チエニル）プロ
ピオネート（14g、0.061mol）を調製した。次いで、減
圧下で溶媒を除去し、残渣を水に溶解し、塩酸溶液およ
びジエチルエーテルで水層を洗浄することにより精製し
た。
上記のごとく調製したハーフ・アシッド、ハーフ・エ
ステルの混合物（4.64g、0.0203mol）、２−ｎ−ブチル
−（４−カルボキシエトキシフェニル）イミダゾール−
５−アルデヒド（0.66g、0.0022mol）、ピペリジン（0.
56g、65mL、0.0066mol）および3.07mLのピリジンを75mL
のベンゼン中に混合し、混合物をディーン・スターク
（Dean−Stark）トラップを用いて還流させ、水を除去
した。混合物を2.5時間還流した。混合物を減圧下で濃
縮し、トルエンと共沸させることにより、痕跡程度のピ
リジンを除去した。粗生成物をシリカゲル上のフラッシ
ュ・クロマトグラフィーに供し、ヘキサン／酢酸エチル
により溶出し、次いで、生成物をクロマトグラフィー的
に分離し、クロロホルム／アセトン（97.5/2.5）にて溶
出し、0.97gのエチル（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−
１−（４−カルボエトキシフェニル）−1H−イミダゾー
ル−５−イル］−２−（２−チエニル）メチル−２−プ
ロペン酸を得た。
ステルの混合物（4.64g、0.0203mol）、２−ｎ−ブチル
−（４−カルボキシエトキシフェニル）イミダゾール−
５−アルデヒド（0.66g、0.0022mol）、ピペリジン（0.
56g、65mL、0.0066mol）および3.07mLのピリジンを75mL
のベンゼン中に混合し、混合物をディーン・スターク
（Dean−Stark）トラップを用いて還流させ、水を除去
した。混合物を2.5時間還流した。混合物を減圧下で濃
縮し、トルエンと共沸させることにより、痕跡程度のピ
リジンを除去した。粗生成物をシリカゲル上のフラッシ
ュ・クロマトグラフィーに供し、ヘキサン／酢酸エチル
により溶出し、次いで、生成物をクロマトグラフィー的
に分離し、クロロホルム／アセトン（97.5/2.5）にて溶
出し、0.97gのエチル（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−
１−（４−カルボエトキシフェニル）−1H−イミダゾー
ル−５−イル］−２−（２−チエニル）メチル−２−プ
ロペン酸を得た。
2:1のエタノール／水（15mL）中の（Ｅ）−３−［２
−ｎ−ブチル−１−（４−カルボエトキシフェニル）−
1H−イミダゾール−５−イル］−２−（２−チエニル）
メチル−２−プロペン酸および水酸化ナトリウム（0.40
g、0.01mol）の混合物を室温で18時間撹拌した。混合物
を濾過し、15mLの水で希釈し、アイスバス中で冷却し、
次いでpHを10％塩酸で4.0に調整した。生じた固体を集
め、水で洗浄し、乾燥させ、0.633g（95％）の標記化合
物を得た。融点260〜256℃（ｄ）。
−ｎ−ブチル−１−（４−カルボエトキシフェニル）−
1H−イミダゾール−５−イル］−２−（２−チエニル）
メチル−２−プロペン酸および水酸化ナトリウム（0.40
g、0.01mol）の混合物を室温で18時間撹拌した。混合物
を濾過し、15mLの水で希釈し、アイスバス中で冷却し、
次いでpHを10％塩酸で4.0に調整した。生じた固体を集
め、水で洗浄し、乾燥させ、0.633g（95％）の標記化合
物を得た。融点260〜256℃（ｄ）。
実施例２ （Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（４−カルボキ
シフェニル）エチル｝−1H−イミダゾ−５−イル］−２
−（２−チエニル）メチル−２−プロペン酸 実施例１の手順により表記化合物を調製した。融点25
6〜259℃。
シフェニル）エチル｝−1H−イミダゾ−５−イル］−２
−（２−チエニル）メチル−２−プロペン酸 実施例１の手順により表記化合物を調製した。融点25
6〜259℃。
実施例３ 経口で作用する式（Ｉ）の化合物を投与する為の経口
投与形態を、例えば下記の割合の成分のスクリーニン
グ、混合およびゼラチン硬カプセルへの充填によって製
造した。成分 使用量 （Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（４− カルボキシフェニル）エチル｝−1H−イミダ ゾ−５−イル］−２−（２−チエニル）メチル −２−プロペン酸 100mg ステアリン酸マグネシウム 10mg ラクトース 110mg 実施例４ ショ糖、硫酸カルシウム二水和物および経口で作用す
る式（Ｉ）の化合物を、10％のゼラチン溶液と混合し、
顆粒化した。湿顆粒をスクリーニングし、乾燥し、デン
プン、タルクおよびステアリン酸と混合し、スクリーニ
ングし、錠剤に打錠した。成分 使用量 （Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−｛４−カ ルボキシフェニル｝−1H−イミダゾ−５−イ ル］−２−（２−チエニル）メチル−２−プロ ペン酸 75mg 硫酸カルシウム二水和物 100mg ショ糖 15mg デンプン 8mg タルク 4mg ステアリン酸マグネシウム 10mg 実施例５ （Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（４−カルボ
キシフェニル）エチル｝−1H−イミダゾ−５−イル］−
２−（２−チエニル）メチル−２−プロペン酸50mgを、
通例の生理食塩水25mlに分散させて、注射用組成物を調
製した。
投与形態を、例えば下記の割合の成分のスクリーニン
グ、混合およびゼラチン硬カプセルへの充填によって製
造した。成分 使用量 （Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（４− カルボキシフェニル）エチル｝−1H−イミダ ゾ−５−イル］−２−（２−チエニル）メチル −２−プロペン酸 100mg ステアリン酸マグネシウム 10mg ラクトース 110mg 実施例４ ショ糖、硫酸カルシウム二水和物および経口で作用す
る式（Ｉ）の化合物を、10％のゼラチン溶液と混合し、
顆粒化した。湿顆粒をスクリーニングし、乾燥し、デン
プン、タルクおよびステアリン酸と混合し、スクリーニ
ングし、錠剤に打錠した。成分 使用量 （Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−｛４−カ ルボキシフェニル｝−1H−イミダゾ−５−イ ル］−２−（２−チエニル）メチル−２−プロ ペン酸 75mg 硫酸カルシウム二水和物 100mg ショ糖 15mg デンプン 8mg タルク 4mg ステアリン酸マグネシウム 10mg 実施例５ （Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（４−カルボ
キシフェニル）エチル｝−1H−イミダゾ−５−イル］−
２−（２−チエニル）メチル−２−プロペン酸50mgを、
通例の生理食塩水25mlに分散させて、注射用組成物を調
製した。
実施例６ 式（Ｉ）の化合物の投与の為の眼科で局所的に適用す
る溶液を、例えば下記の割合の成分の無菌条件下での混
合によって調製した。成分 使用量（mg/mL） （Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１ −｛４−カルボキシフェニル｝−１ Ｈ−イミダゾ−５−イル］−２− （２−チエニル）メチル−２−プロ ペン酸 1.0 第二リン酸ナトリウム 10.4 第一リン酸ナトリウム 2.4 クロロブタノール 5.0 ヒドロキシプロパノールメチルセル ロース 5.0 無菌水 1.0mL にする必要量 1.0N水酸化ナトリウム pH7.4 にする必要量 本発明は、前記で説明した具体例に限定されず、説明
した具体例および以下の請求の範囲の範囲内となる全て
の変更に関する権利が保有されると理解されるべきであ
る。
る溶液を、例えば下記の割合の成分の無菌条件下での混
合によって調製した。成分 使用量（mg/mL） （Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１ −｛４−カルボキシフェニル｝−１ Ｈ−イミダゾ−５−イル］−２− （２−チエニル）メチル−２−プロ ペン酸 1.0 第二リン酸ナトリウム 10.4 第一リン酸ナトリウム 2.4 クロロブタノール 5.0 ヒドロキシプロパノールメチルセル ロース 5.0 無菌水 1.0mL にする必要量 1.0N水酸化ナトリウム pH7.4 にする必要量 本発明は、前記で説明した具体例に限定されず、説明
した具体例および以下の請求の範囲の範囲内となる全て
の変更に関する権利が保有されると理解されるべきであ
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 27/06 Ａ６１Ｐ 27/06 //(Ｃ０７Ｄ 409/06 (Ｃ０７Ｄ 409/06 233:60 233:60 333:06） 333:06） (72)発明者 キーナン，リチャード・マックローチ アメリカ合衆国ペンシルベニア州19355、 マルバーン、キャロル・レーン60番 (72)発明者 ウェインストック，ジョゼフ アメリカ合衆国ペンシルベニア州19460、 フェニックスビル、ポトハウス・ロード 1234番 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 409/06 A61K 31/4178 ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (8)
- 【請求項１】（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−｛４
−カルボキシフェニル｝−1H−イミダゾ−５−イル］−
２−（２−チエニル）メチル−２−プロペン酸；または （Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（４−カルボキ
シフェニル）エチル｝−1H−イミダゾ−５−イル］−２
−（２−チエニル）メチル−２−プロペン酸またはその
医薬上許容される塩。 - 【請求項２】アンジオテンシンII受容体拮抗作用がファ
クターである疾患用の医薬として用いるための請求項１
に記載の化合物。 - 【請求項３】請求項１に記載の化合物および医薬上許容
される担体から成る、アンジオテンシンII受容体拮抗作
用がファクターである疾患の治療用医薬組成物。 - 【請求項４】請求項１に記載の化合物および医薬上許容
される担体から成る、高血圧の治療用医薬組成物。 - 【請求項５】請求項１に記載の化合物および医薬上許容
される担体から成る、うっ血性心不全の治療用医薬組成
物。 - 【請求項６】アンジオテンシンII受容体拮抗作用がファ
クターである疾患の治療用医薬の製造において請求項１
に記載の化合物またはその医薬上許容される塩を使用す
る方法。 - 【請求項７】高血圧の治療用医薬の製造において請求項
１に記載の化合物またはその医薬上許容される塩を使用
する方法。 - 【請求項８】うっ血性心不全の治療用医薬の製造におい
て請求項１に記載の化合物またはその医薬上許容される
塩を使用する方法。
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-
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